特許 6562908 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6562908

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/708 20060101AFI20190808BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/708

   A61P31/14

【請求項の数】60

【全頁数】802

(21)【出願番号】特願2016-521765(P2016-521765)

(86)(22)【出願日】2014年10月9日

(65)【公表番号】特表2016-536288(P2016-536288A)

(43)【公表日】2016年11月24日

(86)【国際出願番号】US2014059849

(87)【国際公開番号】WO2015054465

(87)【国際公開日】20150416

【審査請求日】2017年10月6日

(31)【優先権主張番号】62/016,288

(32)【優先日】2014年6月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/890,136

(32)【優先日】2013年10月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507042604

【氏名又は名称】ヤンセン バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(74)【代理人】

【識別番号】100131392

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽 武司

(74)【代理人】

【識別番号】100151596

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 俊明

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン，レオニード

(72)【発明者】

【氏名】ワン，グァンイー

(72)【発明者】

【氏名】スミス，デイビッド，バーナード

(72)【発明者】

【氏名】プラビク，マリジャ

(72)【発明者】

【氏名】ジェクレ，クリスティアン，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】デバル，ジェローム

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３７９０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１４２５２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第６１１０９０１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Applied Microbiology and Biotechnology，２００５年，Vol.66，p.612-621

【文献】 ウイルス，２００２年，Vol.52, No.1，p.1-5

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ ３１／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ピコルナウイルス科ウイルス感染症を改善または治療するための、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含有する医薬組成物であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｂ^１Ａは

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は非置換Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２Ａはハロであり；
Ｒ^５Ａは非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換Ｃ_２−６アルケニルおよび非置換Ｃ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^３Ａはハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび非置換Ｏ結合型アミノ酸からなる群から選択され；
Ｒ^４ＡはＯＨおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は独立して水素または重水素であり；
Ｒ^Ａは水素または重水素であり；
Ｒ^１Ａは水素、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは独立して、不在、水素および

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択されるか；または
Ｒ^６Ａは

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^７Ａは不在もしくは水素であり；または
Ｒ^８Ａは不在、水素、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり；
Ｒ^９ＡはＮ結合型アラニン、Ｎ結合型アスパラギン、Ｎ結合型アスパラギン酸、Ｎ結合型システイン、Ｎ結合型グルタミン酸、Ｎ結合型グルタミン、Ｎ結合型グリシン、Ｎ結合型プロリン、Ｎ結合型セリン、Ｎ結合型チロシン、Ｎ結合型アルギニン、Ｎ結合型ヒスチジン、Ｎ結合型イソロイシン、Ｎ結合型ロイシン、Ｎ結合型リジン、Ｎ結合型メチオニン、Ｎ結合型フェニルアラニン、Ｎ結合型スレオニン、Ｎ結合型トリプトファンおよびＮ結合型バリンからなる群から選択される所望により置換されたＮ結合型アミノ酸、または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり、前記所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体はＮ結合型アラニン、Ｎ結合型アスパラギン、Ｎ結合型アスパラギン酸、Ｎ結合型システイン、Ｎ結合型グルタミン酸、Ｎ結合型グルタミン、Ｎ結合型グリシン、Ｎ結合型プロリン、Ｎ結合型セリン、Ｎ結合型チロシン、Ｎ結合型アルギニン、Ｎ結合型ヒスチジン、Ｎ結合型イソロイシン、Ｎ結合型ロイシン、Ｎ結合型リジン、Ｎ結合型メチオニン、Ｎ結合型フェニルアラニン、Ｎ結合型スレオニン、Ｎ結合型トリプトファンおよびＮ結合型バリンからなる群から選択されるＮ結合型α−アミノ酸の、非置換Ｃ_１−６アルキルエステル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルエステル、所望により置換されたＣ_６アリールエステル、所望により置換されたＣ_１０アリールエステルまたは所望により置換されたベンジルエステルであり；
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して、Ｎ結合型アラニン、Ｎ結合型アスパラギン、Ｎ結合型アスパラギン酸、Ｎ結合型システイン、Ｎ結合型グルタミン酸、Ｎ結合型グルタミン、Ｎ結合型グリシン、Ｎ結合型プロリン、Ｎ結合型セリン、Ｎ結合型チロシン、Ｎ結合型アルギニン、Ｎ結合型ヒスチジン、Ｎ結合型イソロイシン、Ｎ結合型ロイシン、Ｎ結合型リジン、Ｎ結合型メチオニン、Ｎ結合型フェニルアラニン、Ｎ結合型スレオニン、Ｎ結合型トリプトファンおよびＮ結合型バリンからなる群から選択される所望により置換されたＮ結合型アミノ酸、または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり、前記所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体はＮ結合型アラニン、Ｎ結合型アスパラギン、Ｎ結合型アスパラギン酸、Ｎ結合型システイン、Ｎ結合型グルタミン酸、Ｎ結合型グルタミン、Ｎ結合型グリシン、Ｎ結合型プロリン、Ｎ結合型セリン、Ｎ結合型チロシン、Ｎ結合型アルギニン、Ｎ結合型ヒスチジン、Ｎ結合型イソロイシン、Ｎ結合型ロイシン、Ｎ結合型リジン、Ｎ結合型メチオニン、Ｎ結合型フェニルアラニン、Ｎ結合型スレオニン、Ｎ結合型トリプトファンおよびＮ結合型バリンからなる群から選択されるＮ結合型α−アミノ酸の、非置換Ｃ_１−６アルキルエステル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルエステル、所望により置換されたＣ_６アリールエステル、所望により置換されたＣ_１０アリールエステルまたは所望により置換されたベンジルエステルであり；
Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して、不在または水素であり；
Ｒ^１４ＡはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり；
Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａは各々水素であり；
Ｒ^２４Ａは水素、非置換Ｃ_１−２４アルキルおよび非置換−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ”^Ａは非置換Ｃ_１−２４アルキルであり；
ｍは０または１であり；
ｓは０、１、２または３であり；
Ｚ^１Ａ、Ｚ^２Ａ、Ｚ^３ＡおよびＺ^４Ａは各々Ｏである、
医薬組成物。

【請求項2】

ピコルナウイルス科ウイルスがアフトウイルス属、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、ヘパトウイルス属およびパレコウイルス属からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

ピコルナウイルス科ウイルスがエンテロウイルスＡ型、エンテロウイルスＢ型、エンテロウイルスＣ型、エンテロウイルスＤ型、エンテロウイルスＥ型、エンテロウイルスＦ型、エンテロウイルスＧ型、エンテロウイルスＨ型およびエンテロウイルスＪ型からなる群から選択されるエンテロウイルス属である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ピコルナウイルス科ウイルスがライノウイルスＡ型、ライノウイルスＢ型およびライノウイルスＣ型からなる群から選択されるライノウイルス属である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｒ^２ＡがＦであり；
Ｒ^３ＡがＯＨまたはＦであり；
Ｒ^４ＡがＯＨまたはＦであり；
Ｒ^５Ａがメチルまたはエチニルであり；
Ｒ^Ａが水素であり；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２が両方水素である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｂ^１Ａが

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｂ^１Ａが

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物は

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

または前述のうちのいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

または前述のうちのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物が

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

Ｂ^１Ａが

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

Ｒ^１ＡがＨである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

Ｒ^１Ａが

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^６Ａが

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａが独立して、不在または水素であり；ｍが１であり；Ｒ^１４ＡがＯ⁻またはＯＨである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項14】

Ｒ^１Ａが

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項15】

Ｒ^１Ａが

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換Ｏ−イソプロピルである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項16】

Ｒ^１Ａが

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項17】

Ｒ^１Ａが

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項18】

式（Ｉ）の化合物が

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

Ｂ^１Ａが

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

Ｒ^１ＡがＨである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

Ｒ^１Ａが

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^６Ａが

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａが独立して、不在または水素であり；ｍが１であり；Ｒ^１４ＡがＯ⁻またはＯＨである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｒ^１Ａが

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項23】

Ｒ^１Ａが

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換Ｏ−イソプロピルである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項24】

Ｒ^１Ａが

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項25】

Ｒ^１Ａが

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項26】

式（Ｉ）の化合物が

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

Ｂ^１Ａが

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

Ｒ^１ＡがＨである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項29】

Ｒ^１Ａが

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^６Ａが

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａが独立して、不在または水素であり；ｍが１であり；Ｒ^１４ＡがＯ⁻またはＯＨである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項30】

Ｒ^１Ａが

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項31】

Ｒ^１Ａが

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換Ｏ−イソプロピルである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項32】

Ｒ^１Ａが

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項33】

Ｒ^１Ａが

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項34】

式（Ｉ）の化合物が

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

Ｂ^１Ａが

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

Ｒ^１ＡがＨである、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項37】

Ｒ^１Ａが

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^６Ａが

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａが独立して、不在または水素であり；ｍが１であり；Ｒ^１４ＡがＯ⁻またはＯＨである、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項38】

Ｒ^１Ａが

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項39】

Ｒ^１Ａが

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが各々

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓが０であり；Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａが各々水素であり；Ｒ^２４Ａが非置換Ｏ−イソプロピルである、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項40】

Ｒ^１Ａが

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項41】

Ｒ^１Ａが

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^８Ａが非置換フェニルであり；Ｒ^９Ａが

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項42】

化合物が

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中Ｂ^１Ａは

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^１Ａは水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

化合物が

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中Ｂ^１Ａは

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^１Ａは水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

化合物が

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中Ｂ^１Ａは

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^１Ａは水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項45】

化合物が

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中Ｂ^１Ａは

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^Ｇ２は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^１Ａは水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項46】

化合物が

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

化合物が

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項48】

化合物が

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項49】

化合物が

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項50】

化合物が

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項51】

化合物が

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

化合物が

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項53】

化合物が

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項54】

化合物が

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項55】

化合物が

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項56】

化合物が

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項57】

化合物が

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項58】

化合物が

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項59】

化合物が

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項60】

化合物が

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

あらゆる優先権出願の参照による援用
例えば、本出願と共に提出された、アプリケーションデータシートまたは願書における、外国または国内の優先権主張が確認される全ての出願は、３７ＣＦＲ１．５７、並びにＲｕｌｅ４．１８およびＲｕｌｅ２０．６に基づいて参照によって本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

分野
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、並びにその合成法が、本明細書で開示される。また、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体を、単独で、もしくは一つまたは複数の他の作用剤との併用療法において用いて、疾患および／または状態を治療する方法が、本明細書で開示される。

【0003】

説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロおよびインビボの両方において抗ウイルス活性および抗癌活性を発揮することが示されている化合物の１クラスであり、そのことから、ウイルス感染症の治療を目的とした幅広い研究の対象となっている。ヌクレオシド類似体は、通常は治療効果を持たない化合物であり、宿主酵素またはウイルス酵素によってそれぞれの活性のある代謝拮抗剤に変換されることで、ウイルス増殖や細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、種々の機構、例えば、一つまたは複数のリン酸基の付加、および他の代謝過程、またはこれらの組合せによって引き起こされる。

【発明の概要】

【0004】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書で開示される他の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。

【0005】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、ピコルナウイルス感染症を患っていることが確認された対象に、有効量の、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩を使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。

【0006】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、ピコナウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および／または治療は、ピコナウイルスに感染した細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、前記化合物または医薬組成物は、ピコナウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることにより、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0007】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、ピコナウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記阻害は、ピコナウイルスに感染した細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、前記化合物または医薬組成物は、ピコナウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることによりピコルナウイルスの複製を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスは、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス（coxasackie virus）およびエンテロウイルスから選択され得る。

【0008】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、フラビウイルス科ウイルス感染症を患っていることが確認された対象に、有効量の、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩を使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る、一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。

【0009】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用することに関し、前記改善および／または治療は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、前記化合物または医薬組成物は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることにより、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0010】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記阻害は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、前記化合物または医薬組成物は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることによりフラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルスおよびフラビウイルス科ウイルス科に含まれる脳炎ウイルスから選択され得る。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1-1】図１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示している。

【図1-2】図１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示している。

【図1-3】図１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示している。

【図2-1】図２はヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示している。

【図2-2】図２はヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示している。

【図3-1】図３は非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示している。

【図3-2】図３は非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示している。

【図4】図４はＮＳ５Ａ阻害剤の例を示している。

【図5】図５は他の抗ウイルス剤の例を示している。

【図6-1】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-2】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-3】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-4】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-5】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-6】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-7】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-8】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-9】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-10】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-11】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-12】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-13】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-14】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-15】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図6-16】図６は、Ｒ^ＣＣ１、Ｒ^ＣＣ２、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ６、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８、Ｒ^ＣＣ９およびＢ^ＣＣ１が本明細書で定義される通りである、式（ＣＣ）の化合物およびそのα−チオ三リン酸塩の例を示している。

【図7-1】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-2】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-3】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-4】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-5】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-6】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図7-7】図７は、Ｒ^１ＡＡ、Ｒ^２ＡＡ、Ｒ^３ＡＡ、Ｒ^４ＡＡ、Ｒ^５ＡＡおよびＢ^１ＡＡが本明細書で定義された通りである、式（ＡＡ）の化合物の例を示している。

【図8-1】図８は、Ｒ^ＢＢ１、Ｒ^ＢＢ２、Ｒ^ＢＢ３、Ｒ^ＢＢ４、Ｒ^ＢＢ５、Ｒ^ＢＢ６、Ｒ^ＢＢ７、Ｒ^ＢＢ８、Ｘ^ＢＢおよびＢ^ＢＢ１が本明細書で定義された通りである、式（ＢＢ）の化合物の例を示している。

【図8-2】図８は、Ｒ^ＢＢ１、Ｒ^ＢＢ２、Ｒ^ＢＢ３、Ｒ^ＢＢ４、Ｒ^ＢＢ５、Ｒ^ＢＢ６、Ｒ^ＢＢ７、Ｒ^ＢＢ８、Ｘ^ＢＢおよびＢ^ＢＢ１が本明細書で定義された通りである、式（ＢＢ）の化合物の例を示している。

【図8-3】図８は、Ｒ^ＢＢ１、Ｒ^ＢＢ２、Ｒ^ＢＢ３、Ｒ^ＢＢ４、Ｒ^ＢＢ５、Ｒ^ＢＢ６、Ｒ^ＢＢ７、Ｒ^ＢＢ８、Ｘ^ＢＢおよびＢ^ＢＢ１が本明細書で定義された通りである、式（ＢＢ）の化合物の例を示している。

【図9-1】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-2】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-3】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-4】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-5】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-6】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-7】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-8】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-9】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-10】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-11】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-12】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-13】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-14】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-15】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-16】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-17】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-18】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-19】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-20】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-21】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-22】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-23】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-24】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-25】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-26】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-27】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-28】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-29】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-30】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-31】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-32】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-33】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-34】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-35】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-36】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-37】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-38】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-39】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-40】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-41】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-42】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-43】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-44】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-45】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-46】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-47】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-48】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-49】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-50】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-51】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-52】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-53】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-54】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-55】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-56】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-57】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-58】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-59】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-60】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-61】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-62】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-63】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-64】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-65】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【図9-66】図９は、Ｚ^１、Ｏ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｂ^１Ａ、Ｚ^１Ｂ、Ｒ^１Ｂ、Ｚ^２、Ｏ^２、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ｃ、Ｂ^１Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＲ^１Ｄが本明細書で定義された通りである、式（Ｉ）の化合物の例を示している。

【発明を実施するための形態】

【0012】

ピコルナウイルス科に含まれるウイルスは、無エンベロープの、プラス鎖の、一本鎖の、球状の、正二十面体カプシドを有するＲＮＡウイルスである。ピコルナウイルスゲノムは、およそ７〜８キロベース長であり、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）を有する。これらのウイルスは、３’末端においてポリアデニル化されており、ｃａｐの代わりに５’末端にＶＰＧタンパク質を有する。ピコルナウイルス科に含まれる属としては、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エンテロウイルス属、エルボウイルス属、ヘパトウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属（Megrivirus）、パレコウイルス属、ライノウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属が挙げられる。

【0013】

エンテロウイルスは、糞口経路を通じて、および／または呼吸器飛沫のエアロゾルを介して伝染し、高い伝染性を有する。エンテロウイルスの属としては、以下を含むいくつかの種が挙げられる：エンテロウイルスＡ型、エンテロウイルスＢ型、エンテロウイルスＣ型、エンテロウイルスＤ型、エンテロウイルスＥ型、エンテロウイルスＦ型、エンテロウイルスＧ型、エンテロウイルスＨ型エンテロウイルスＪ型、ライノウイルスＡ型、ライノウイルスＢ型およびライノウイルスＣ型。以下の血清型も前記エンテロウイルスの種に含まれる：ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルスおよびエンテロウイルス。

【0014】

ライノウイルスは感冒の原因となる。ライノウイルスは、それらの呼吸器経路を通じた伝染および鼻部内での複製から命名されている。免疫は各血清型に対して発達するため、人は生涯、多数のライノウイルスに感染する可能性がある。従って、各血清型は新しい感染症を引き起こす可能性がある。

【0015】

Ａ型肝炎感染症は、Ａ型肝炎ウイルスによる感染の結果である。ヘパトウイルスは糞口経路を通じて伝染する。伝染は、汚染した食物もしくは水の摂取により、または感染者との直接的接触を通じて、個人間で起こり得る。

【0016】

パレコウイルスとしては、ヒトパレコウイルス１型（エコーウイルス２２型）、ヒトパレコウイルス２型（エコーウイルス２３型）、ヒトパレコウイルス３型、ヒトパレコウイルス４型、ヒトパレコウイルス５型およびヒトパレコウイルス６型が挙げられる。

【0017】

フラビウイルス科に含まれるウイルスは、エンベロープを有する、プラス鎖の、一本鎖の、球状の、正二十面体形カプシドを有するＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは５’末端においてポリアデニル化されているが、３’ポリアデニル化末端を欠く。フラビウイルス科に含まれる属としては以下が挙げられる：フラビウイルス、ペスチウイルスおよびヘパシウイルス。フラビウイルス科ウイルスは主に節足動物媒介性であり、しばしば、蚊およびマダニを介して伝染する。

【0018】

フラビウイルスとしては、いくつかの脳炎ウイルス（例えば、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、セントルイス脳炎ウイルス（ＳＬＥＶ）およびダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ））、デングウイルス１〜４（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）および黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）が挙げられる。ペスチウイルス属に含まれるウイルスとしては、ウシウイルス性下痢症ウイルス１、ウシウイルス性下痢症ウイルス２、およびブタコレラウイルスが挙げられる。

【0019】

定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。

【0020】

本明細書で使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定はされないが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^６Ａ_、Ｒ^６Ｂ_、Ｒ^６Ｃ_、Ｒ^６Ｄ_、Ｒ^６Ｅ_、Ｒ^６Ｆ_、Ｒ^６Ｇ_、Ｒ^６Ｈ_、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ４は、指示原子に結合している可能性がある置換基を表す。Ｒ基は置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載された場合、これらのＲ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定はされないが、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａおよびＲ^ｂが「一緒になって」と表された場合、それは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが互いに共有結合して環：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を形成することを意味する。さらに、代わりに、２つの「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載された場合、Ｒ基は、上記で定義した可変部（variable）または置換基に限定されない。

【0021】

ある基が「所望により置換された」と記載されている場合は常に、その基は非置換であってもよいし、あるいは指示された置換基のうちの一つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換されている」と記載されている場合で、置換されている場合、置換基は一つまたは複数の指示された置換基から選択され得る。置換基が指示されていない場合、それは、指示された「所望により置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個々におよび独立して選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよいことを意味する。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の環内の炭素原子の数を指す。すなわち、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリル基の環は、「ａ」〜「ｂ」個（包括的）の炭素原子を含有し得る。従って、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−および（ＣＨ_３）_３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定されるべきである。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜２０」等の数値範囲は所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味し、ただし、本定義は数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本化合物ののアルキル基は、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」または同様の名称で称され得る。例示のみを目的として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。

【0024】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0025】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0026】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）単環式または複環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で結合され得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環内原子、または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0027】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に一つまたは複数の二重結合を含有する単環式または複環式の炭化水素環系を指し；ただし、２つ以上存在する場合、二重結合は全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない（そうでない場合、その基は、本明細書で定義されるように、「アリール」である）。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で連結され得る。シクロアルケニルは３〜１０個の環内原子または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式の芳香環系（２個の環状炭素が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基はＣ_６−Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、またはＣ_６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、一つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定はされない炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式および三環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、４〜１４個の環内原子、５〜１０個の環内原子または５〜６個の環内原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば、少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系も包含する。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式基」は、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指す。ヘテロ環は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置している、一つまたは複数の不飽和結合を所望により含有していてもよい。ヘテロ原子は炭素以外の元素、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素である。ヘテロ環は一つまたは複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有していてもよく、その結果、前記定義にはラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート等のオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、縮合様式で結合し得る。さらに、ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基内のあらゆる窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」基の例の例としては、限定はされないが、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびこれらのベンゾ縮環類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレンおよびアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、およびナフチル（アルキル）が挙げられる。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、およびそれらのベンゾ縮環類似体が挙げられる。

【0033】

「（ヘテロ脂環）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロシクリルは置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられる。

【0034】

「低級アルキレン基」は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する直鎖状−ＣＨ_２−繋留基である。例としては、限定はされないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義下に列挙される置換基で置換することにより、置換され得る。

【0035】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は式−ＯＲを指し、式中Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが非限定的に列挙される。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結された水素 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。

【0039】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されている−Ｏ−アルキル（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0040】

「スルフェニル」基は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0041】

「スルフィニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0042】

「スルホニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「ＳＯ_２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0043】

「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義されるような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0044】

用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0045】

「チオカルボニル」基は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0046】

「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである「Ｘ_３ＣＳＯ_２−」基を指す。

【0047】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、Ｒ_Ａが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である、「Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指す。

【0048】

用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ_２基を指す。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。

【0050】

「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。

【0051】

用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、−Ｎ_３基を指す。

【0052】

「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。

【0053】

「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。

【0054】

「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。

【0055】

「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。

【0056】

「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。

【0057】

「Ｓ−スルホンアミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0058】

「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲ_Ａが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0059】

「Ｏ−カルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0060】

「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲ_Ａが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0061】

「Ｏ−チオカルバミル」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0062】

「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲ_Ａが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0063】

「Ｃ−アミド」基は、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0064】

「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲ_Ａが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0065】

用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の、元素周期表第７列の放射線安定性（radio-stable）原子のいずれか１つを意味する。

【0066】

置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する、一つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基を含み得る。

【0067】

本明細書で使用される場合、いかなる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語も、特に指示がない限り、それらの通常の用法、認知されている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に従う。

【0068】

用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、ヘテロ環式塩基またはその互変異性体に結合した、例えば、プリン塩基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合した、所望により置換されたペントース部分または修飾されたペントース部分から構成される化合物を指す。例としては、限定はされないが、リボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられる。修飾されたペントース部分は、酸素原子が炭素で置換されており、および／または炭素が硫黄原子または酸素原子で置換されている、ペントース部分である。「ヌクレオシド」は、置換された塩基および／または糖部分を有し得る単量体である。さらに、ヌクレオシドは、巨大なＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリマーおよびオリゴマー内に組み込まれ得る。いくつかの場合、ヌクレオシドはヌクレオシド類似体薬剤であり得る。

【0069】

用語「ヌクレオチド」は、当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、例えば、５’位にペントース部分に結合したリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式塩基」は、所望により置換されたペントース部分または修飾されたペントース部分に結合している場合がある、所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環式塩基は、所望により置換されたプリン塩基、所望により置換されたピリミジン塩基および所望により置換されたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択され得る。用語「プリン塩基」は、当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体も包含する。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体も包含する。所望により置換されたプリン塩基の非限定的な列挙には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン塩基の例としては、限定はされないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられる。所望により置換されたトリアゾール塩基の例は１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環式塩基の他の非限定例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ^６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ^６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ^４，Ｎ^４−エタノシトシン、Ｎ^６，Ｎ^６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドシトシン、イソシトシン、イソグアニン、並びに米国特許第５，４３２，２７２号および同第７，１２５，８５５号に記載される他のヘテロ環式塩基が含まれ、前記米国特許はさらなるヘテロ環式塩基の開示という限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ヘテロ環式塩基はアミンまたはエノール保護基で所望により置換され得る。

【0071】

用語「−Ｎ連結型アミノ酸」は、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基を介して指示部分に結合したアミノ酸を指す。前記アミノ酸が−Ｎ連結型アミノ酸において結合している場合、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基の一部である水素の１つは存在せず、前記アミノ酸は窒素を介して結合している。Ｎ結合型アミノ酸は置換されていても非置換であってもよい。

【0072】

用語「−Ｎ連結型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、前記エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的な列挙には、以下の置換および非置換バージョンが含まれる：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｎ結合型アミノ酸エステル誘導体は置換されていても非置換であってもよい。

【0073】

用語「−Ｏ連結型アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して指示された部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ連結型アミノ酸において結合している場合、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素は存在せず、前記アミノ酸は酸素を介して結合している。Ｏ結合型アミノ酸は置換されていても非置換であってもよい。

【0074】

本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、あらゆるアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）、例えば、限定はされないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を指す。適切なアミノ酸の例としては、限定はされないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。

【0075】

用語「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」は、一般式

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、そのプロトン化形態（例えば、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

）およびその互変異性体（例えば、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

）を指す。

【0076】

本明細書で使用される場合、用語「ホスフェート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

）も包含する。本明細書で使用される場合、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」および「トリホスフェート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、プロトン化形態も包含する。

【0077】

用語「保護基（protecting group）」および「保護基（protecting groups）」は、本明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望まれない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加される、あらゆる原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらは共に適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。保護基部分は、ある特定の反応条件に対し安定であり、且つ当該技術分野より知られている方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的な列挙には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；炭酸（例えばメトキシメチルカーボネート）；スルホン酸（例えばトシル酸またはメシル酸）；非環式ケタール（例えばジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよび本明細書に記載のもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）が含まれる。

【0078】

用語「薬剤的に許容できる塩」は、投与された生物に対し有意な刺激作用を生じず、化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、前記塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩は、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸等の有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩等の塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、並びにアルギニンおよびリジン等のアミノ酸との塩を形成することによっても得ることができる。

【0079】

特に添付の特許請求の範囲における、本願で使用される用語および句、並びにその変形語は、特に明確な記載がない限り、限定的とは逆に、非限定的（open ended）と解釈されるべきである。上記の例として、用語「を含む（including）」は、「を含むがこれらに限定はされない（including, without limitation）」、「を含むがこれらに限定はされない（including but not limited to）」等を意味するように読まれるべきであり；用語「を含んで成る（comprising）」は、本明細書で使用される場合、「を含む（including）」、「を含有する（containing）」、または「を特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的または非限定的（open-ended）であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外せず；用語「を有する（having）」は、「を少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「を含む（includes）」は、「を含むがこれらに限定はされない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている物品の典型的な実例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙ではなく；「好ましくは（preferably）」、「好ましい（preferred）」、「所望の（desired）」、または「望ましい（desirable）」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって決定的、必須、さらには重要であることを示していると理解されるべきではなく、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または追加の特徴を単に強調する目的であると理解されるべきである。さらに、用語「を含んで成る（comprising）」は、句「を少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義であると解釈されるべきである。工程に関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記工程が少なくとも記載された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された物品群は、それら物品の各々すべてがその分類中に存在することを要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された物品群は、その群中の相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。

【0080】

本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または使用法に適切である場合、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変形することができる。明確さのために、様々な単数形／複数形の変換が本明細書に明記される場合がある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は多数性を排除するものではない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの物品の機能を果たし得る。ある特定の基準が相互に異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの基準の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる引用符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0081】

一つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学により明白に示されていない場合、各々の中心は独立してＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置またはその混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋である、鏡像異性的に濃縮されている、ラセミ混合物である、ジアステレオ異性的に純粋である、ジアステレオ異性的に濃縮されている、または立体異性体の混合物である場合がある。さらに、ＥまたはＺと定義することのできる幾何異性体を生み出す一つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物においては、各々の二重結合が独立してＥまたはＺ その混合物であり得ると理解される。

【0082】

同様に、記載されるあらゆる化合物に、全ての互変異性型も包含されることが意図されていると理解される。例えば、リン酸およびホスホロチオエート基の全ての互変異性体が包含されることが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例としては以下が挙げられる：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

さらに、当該技術分野において公知のヘテロ環式塩基の全ての互変異性体、例えば、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体が、包含されることが意図される。

【0083】

本明細書で開示される化合物が空の原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされることになっていることを理解されたい。

【0084】

本明細書に記載の化合物が同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウム等の同位元素との置換は、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要用量の減少等の、より大きな代謝的安定性から生じるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造内に示される各々の化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を包含し得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は明示されていてもよいし、化合物内に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定はされない、水素のあらゆる同位元素であり得る。従って、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって特に明示されない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0085】

本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（多形としても知られており、これは、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物、および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると見なされる。

【0086】

数値範囲が提供される場合、上限および下限、並びに各々の範囲の上限と下限の間にある数値は、実施形態に包含されるものと理解される。

【0087】

使用法
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を治療および／または改善する方法に関し、前記方法は、ピコルナウイルスに感染した対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書で開示される他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を治療および／または改善する方法に関し、前記方法は、前記ウイルス感染症を患っていることが確認された対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る。

【0088】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症の改善および／または治療のための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および/または治療は、ピコルナウイルスに感染した対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を投与することを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、ピコルナウイルスに感染した対象に有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物を投与することによりピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0089】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症の改善および／または治療のための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および／または治療は、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、ピコルナウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることによりピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0090】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記阻害は、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることによりピコルナウイルスの複製を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ピコルナウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得、従って、ＲＮＡの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスのポリメラーゼは、ピコナウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）と接触させることにより阻害され得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスは、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルスおよびパレコウイルスから選択され得る。エンテロウイルス属の中には、エンテロウイルスＡ型、エンテロウイルスＢ型、エンテロウイルスＣ型、エンテロウイルスＤ型、エンテロウイルスＥ型、エンテロウイルスＦ型、エンテロウイルスＧ型、エンテロウイルスＨ型およびエンテロウイルスＪ型を含む、エンテロウイルスのいくつかの種が存在する。それぞれのエンテロウイルス種にはいくつかの血清型が含まれる。エンテロウイルス血清型の例としては以下が挙げられる：ポリオウイルス１型、ポリオウイルス２型、ポリオウイルス３型、エコーウイルス１型、エコーウイルス２型、エコーウイルス３型、エコーウイルス４型、エコーウイルス５型、エコーウイルス６型、エコーウイルス７型、エコーウイルス９型、エコーウイルス１１型、エコーウイルス１２型、エコーウイルス１３型、エコーウイルス１４型、エコーウイルス１５型、エコーウイルス１６型、エコーウイルス１７型、エコーウイルス１８型、エコーウイルス１９型、エコーウイルス２０型、エコーウイルス２１型、エコーウイルス２４型、エコーウイルス２５型、エコーウイルス２６型、エコーウイルス２７型、エコーウイルス２９型、エコーウイルス３０型、エコーウイルス３１型、エコーウイルス３２型、エコーウイルス３３型、エンテロウイルス６８型、エンテロウイルス６９型、エンテロウイルス７０型、エンテロウイルス７１型およびビリュイスク（viluisk）ヒト脳脊髄炎ウイルス。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、エンテロウイルス感染症を改善および／または治療し得る。例えば、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を、エンテロウイルスに感染した対象に投与することにより、並びに／または、エンテロウイルスに感染した細胞を接触させることにより。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、エンテロウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、エンテロウイルスに対して有効であり得、それにより、エンテロウイルス感染症の一つまたは複数の症状を改善し得る。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＡ型であり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＢ型であり得る。さらに他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＣ型であり得る。またさらに他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＤ型であり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＥ型であり得る。さらに他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＦ型であり得る。またさらに他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＧ型であり得る。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＨ型であり得る。他の実施形態では、エンテロウイルスはエンテロウイルスＪ型であり得る。

【0092】

コクサッキーウイルスはＡ群およびＢ群に分けられる。Ａ群のコクサッキーウイルスは、弛緩性麻痺を引き起こすことが認められ、一方、Ｂ群のコクサッキーウイルスは、痙性麻痺を引き起こすことが認められた。２０種超のＡ群の血清型（ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２およびＣＶ−Ａ２３）および６種のＢ群の血清型（ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５およびＣＶ−Ｂ６）が認められている。コクサッキーウイルス感染症に対する特異的療法は、現在承認されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、コクサッキーウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、コクサッキーウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、コクサッキーウイルス感染症の一つまたは複数の症状の改善によって示されるように、コクサッキーウイルスに対して有効であり得る。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を、コクサッキーウイルスに感染した対象に投与することにより、並びに／または、コクサッキーウイルスに感染した細胞を接触させることにより、改善、治療および／または阻害され得る。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルスはコクサッキーウイルスＡ型であり得る。他の実施形態では、コクサッキーウイルスはコクサッキーウイルスＢ型であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、コクサッキーＡウイルスによって引き起こされる手、食物および口の疾患を改善および／または治療し得る。

【0093】

エンテロウイルス属に含まれるさらなる種としては、ライノウイルスＡ型、ライノウイルスＢ型およびライノウイルスＣ型が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、ライノウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、ライノウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、ライノウイルス複数の血清型に対して有効であり得る。例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２、５、１０、２０、４０、６０、８０またはそれより多いライノウイルス血清型を改善および／または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ライノウイルスに対して有効であり得、それにより、ライノウイルス感染症の一つまたは複数の症状を改善し得る。いくつかの実施形態では、ライノウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を、ライノウイルスに感染した対象に投与することにより、並びに／または、ライノウイルスに感染した細胞を接触させることにより、改善、治療および／または阻害され得る。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルスはコクサッキーウイルスＡ型であり得る。いくつかの実施形態では、ライノウイルスはライノウイルスＡ型であり得る。他の実施形態では、ライノウイルスはライノウイルスＢ型であり得る。さらに他の実施形態では、ライノウイルスはライノウイルスＣ型であり得る。

【0094】

エンテロウイルスの別の種はヘパトウイルスである。Ａ型肝炎はヘパトウイルスの１つの血清型である。Ａ型肝炎のいくつかのヒト遺伝子型、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢが知られている。遺伝子型Ｉが最も一般的である。現在のところ、Ａ型肝炎感染症を治療するための特異的療法は存在しない。むしろ、治療は事実上、支持的なものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、Ａ型肝炎ウイルス感染症等のヘパトウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、ヘパトウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス）の複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、Ａ型肝炎の遺伝子型Ｉを治療および／または改善し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２以上のＡ型肝炎遺伝子型、例えば、２、３、４、５または６つのＡ型肝炎遺伝子型に対して有効である。いくつかの実施形態では、ヘパトウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を、ヘパトウイルスに感染した対象に投与することにより、並びに／または、ヘパトウイルスに感染した細胞を接触させることにより、改善、治療および／または阻害され得る。

【0095】

パレコウイルスはエンテロウイルスの別の種である。パレコウイルスの血清型としては、ヒトパレコウイルス１型（エコーウイルス２２型）、ヒトパレコウイルス２型（エコーウイルス２３型）、ヒトパレコウイルス３型、ヒトパレコウイルス４型、ヒトパレコウイルス５型およびヒトパレコウイルス６型が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、パレコウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、パレコウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２つ以上のパレコウイルス血清型に対して有効である。いくつかの実施形態では、パレコウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を、パレコウイルスに感染した対象に投与することにより、並びに／または、パレコウイルスに感染した細胞を接触させることにより、改善、治療および／または阻害され得る。

【0096】

ピコルナウイルスの他の属としては以下が挙げられる：アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属から選択されるウイルスによって引き起こされるピコルナウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属から選択されるピコルナウイルスの複製を阻害し得る。本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属から選択されるウイルスを、有効量の本明細書に記載の化合物を前記ウイルスに感染した対象に投与することにより、および／または、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることにより、改善、治療および／または阻害し得る。

【0097】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）および／式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または有効量の一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、２つ以上のピコルナウイルス属を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、２つ以上のピコルナウイルス種を改善および／または治療するために使用され得る。一例として、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２、３、４、５、またはそれより多いエンテロウイルス種を改善および／または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、本明細書に記載の複数のピコルナウイルス血清型を治療するのに有効であり得る。例えば、本明細書に記載の化合物（一つまたは複数の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）は、２、５、１０、１５またはそれより多いコクサッキーウイルス血清型を治療するのに有効であり得る。

【0098】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療および／または改善する方法に関し、前記方法は、フラビウイルス科に感染した対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書で開示される他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療および／または改善する方法に関し、前記方法は、対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および／または治療は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を投与することを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、対象に有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物を投与することによりフラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0099】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および／または治療は、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることにより、フラビウイルス科ウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0100】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記阻害は、前記ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることにより、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）と接触させ、それにより、ＲＮＡの複製を阻害することによって、阻害され得る。

【0101】

ＨＣＶは、フラビウイルス科に含まれる、エンベロープを有するプラス鎖、ＲＮＡウイルスである。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ等の、ＨＣＶの種々の非構造タンパク質が存在する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられている。

【0102】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法に関し、前記方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造において、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を使用することに関し、前記改善および／または治療は、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることを含み得る。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）に関し、前記化合物は、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させることにより、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療するために使用され得る。

【0103】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象に、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それによって、ＨＣＶ ＲＮＡの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害し得る。

【0104】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、肝線維症、肝硬変および肝臓がんから選択される状態のうちの一つまたは複数を患う対象において、肝線維症、肝硬変および肝臓がんから選択される状態を治療する方法に関し、前記方法は、前記対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）を投与することを含み得、ここで、肝臓状態はＨＣＶ感染によって引き起こされる。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を有する対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）を投与することを含み得る、前記対象における肝機能を上昇させる方法に関する。また、ＨＣＶ感染症を有する対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）を投与することにより、前記対象におけるウイルス性肝障害をさらに低減または除去するための方法が企図される。いくつかの実施形態では、この方法は、肝疾患の進行を遅延または停止することを含み得る。他の実施形態では、前記疾患の過程が逆行され得、肝機能における均衡状態または改善が企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）と接触させることにより、肝線維症、肝硬変および／もしくは肝臓がんが治療され得；肝機能が上昇され得；ウイルス性肝障害が低減もしくは除去され得；肝疾患の進行が遅延もしくは停止され得；肝疾患の過程が逆行され得、並びに／または、肝機能が改善もしくは維持され得る。

【0105】

種々のＨＣＶ遺伝子型、および各遺伝子型に含まれる種々の亜型が存在する。例えば、現在、１１（１〜１１に番号を付けられた）の主なＨＣＶ遺伝子型が存在することが知られている。ただし、これらの遺伝子型は６つの主な遺伝子型に分類される場合もある。これらの遺伝子型のそれぞれは、さらに、亜型（１ａ〜１ｃ；２ａ〜２ｃ；３ａ〜３ｂ；４ａ〜４ｅ；５ａ；６ａ；７ａ〜７ｂ；８ａ〜８ｂ；９ａ；１０ａ；および１１ａ）に細分される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つのＨＣＶ遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、１１種全てのＨＣＶ遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、３以上、５以上、７以上、または９以上のＨＣＶ遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療よりも多数のＨＣＶ遺伝子型に対してより有効であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療よりも、特定のＨＣＶ遺伝子型に対してより有効であり得る（例えば、遺伝子型１、２、３、４、５および／または６）。

【0106】

ＨＣＶ感染症を治療するための方法の有効性を判定するための様々な指標が、当業者に知られている。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清中で検出不可になる）までの時間の短縮、治療に対する持続的ウイルス反応の速度の増加、臨床成績における罹患率または死亡率の減少、肝機能減少の速度の減少；肝機能の均衡状態；肝機能の改善；アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼおよび／または疾患応答の他の指標を含む、肝機能障害の一つまたは複数のマーカーの減少が挙げられる。同様に、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）を用いた治療の成功によって、ＨＣＶ感染対象における肝臓がんの発生率が減少され得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、ＨＣＶのウイルス力価を検出不可能なレベルまで、例えば、約１００〜約５００国際単位／ｍＬ血清まで、約５０〜約１００国際単位／ｍＬ血清まで、約１０〜約５０国際単位／ｍＬ血清まで、または約１５〜約２５国際単位／ｍＬ血清まで減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の投与前のＨＣＶのウイルス量と比較して、ＨＣＶのウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ＨＣＶのウイルス量は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の投与前に測定され、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１ヵ月後）に再度測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、ＨＣＶのウイルス量を、約２５国際単位／ｍＬ血清を下回るまで減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５対数〜約２．５対数減少、約３対数〜約４対数減少、または約５対数超の減少の範囲で、対象の血清中のＨＣＶウイルス力価の減少を達成するのに有効な量である。例えば、ＨＣＶのウイルス量は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の投与前に測定され得、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１ヵ月後）に再度測定され得る。

【0108】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１ヵ月後）に測定された場合に、対象における治療前レベルに対して、Ｃ型肝炎ウイルスの複製における少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、治療前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、または約５０〜約１００倍の範囲で、Ｃ型肝炎ウイルスの複製の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療に従って投与されるリバビリンと併用されたペグインターフェロンによって達成されるＣ型肝炎ウイルス減少の減少と比較して、１〜１．５対数、１．５対数〜２対数、２対数〜２．５対数、２．５〜３対数、３対数〜３．５対数または３．５〜４対数より多いＣ型肝炎ウイルス複製の減少の範囲で、Ｃ型肝炎ウイルス複製の減少をもたらし得、あるいは、リバビリンおよびペグインターフェロンを用いた標準的治療の６ヶ月後に達成される減少と比較して、より短い期間で、例えば、１ヵ月、２ヵ月、または３ヵ月以内で、その標準的治療と同じ減少を達成し得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、持続的ウイルス反応（例えば、検出不可能または実質的に検出不可能なＨＣＶ ＲＮＡ（例えば、約５００国際単位／ミリリットル血清未満、約２００国際単位／ミリリットル血清未満、約１００国際単位／ミリリットル血清未満、約２５国際単位／ミリリットル血清未満、または約１５国際単位／ミリリットル血清未満）が、治療中止後に少なくとも約１ヵ月間、少なくとも約２ヵ月間、少なくとも約３ヵ月間、少なくとも約４ヵ月間、少なくとも約５ヵ月間、または少なくとも約６ヶ月間、対象の血清中に見出される）を達成するのに有効な量である。

【0110】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、肝線維症のマーカーのレベルを、未処置対象またはプラセボ処置対象におけるマーカーのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、もしくは少なくとも約８０％、またはそれより多く、減少させることができる。血清マーカーを測定する方法は、当業者に公知であり、例えば、所与の血清マーカーに特異的な抗体を用いる、免疫学に基づく方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ等が含まれる。マーカーの例の非限定的な列挙には、公知の方法を用いて、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを測定することが含まれる。一般的に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位ｓ／ｌｉｔｅｒ）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲のＴＢＩＬが、正常と見なされている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の有効量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよび／またはＴＢＩＬレベルを正常レベルと見なされているレベルまで減少させるのに有効な量であり得る。

【0111】

ＨＣＶ感染症を有すると臨床により診断された対象には、「未処置の」対象（例えば、ＨＣＶの治療を以前に受けていない対象、具体的には、ＩＦＮ−αに基づく、および／またはリバビリンに基づく治療を以前に受けていない対象）およびＨＣＶに対する以前の治療が失敗している個人（「治療失敗」対象）が含まれる。治療失敗対象には、「非応答者」（すなわち、ＨＣＶ力価が以前のＨＣＶ治療、例えば、以前のＩＦＮ−α単独療法、以前のＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法、または以前のペグ化ＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法によって有意にまたは十分に減少されなかった対象（０．５対数ＩＵ／ｍＬ以下））；および「再発者」（すなわち、以前にＨＣＶを治療された対象、例えば、以前にＩＦＮ−α単独療法を、以前にＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法を、または以前にペグ化ＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法を受けた対象で、そのＨＣＶ力価が減少し、その後増加した対象）が含まれる。

【0112】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶを患う治療失敗対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶを患う非応答者対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶを患う再発者対象に投与され得る。

【0113】

ある期間の後、感染体は一つまたは複数の治療薬に対する耐性を生じる可能性がある。用語「耐性」は、本明細書で使用される場合、ウイルス株が、治療薬に対して遅延した、緩和されたおよび／または無の応答を提示することを示す。例えば、抗ウイルス剤での処置後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較して、より小さな程度までしか減少しない場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の異なる抗ＨＣＶ剤（例えば、従来の標準的治療で使用される作用剤）に対して耐性のＨＣＶ株に感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、耐性ＨＣＶ株の発生は、対象が式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩で処置された場合、他のＨＣＶ剤（例えば、従来の標準的治療で使用される作用剤）への耐性を有するＨＣＶ株の発生と比較して遅延される。

【0114】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩が、他の抗ＨＣＶ薬物治療が禁忌である対象に投与され得る。例えば、リバビリンと併せたペグインターフェロンαの投与は、異常ヘモグロビン症（例えば、重症型サラセミア、鎌状赤血球貧血）を有する対象および現行の治療法に対し血液系の副作用の危険がある他の対象には禁忌である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、インターフェロンおよび／またはリバビリンに高感受性である対象に提供され得る。

【0115】

ＨＣＶの治療を受けている対象の中には、ウイルス量リバウンド（viral load rebound）を起こす者がいる。本明細書で使用される「ウイルス量リバウンド」という用語は、治療終了前の最下点を上回る、ウイルス量の０．５対数ＩＵ／ｍＬ以上の持続的な増加を指し、ここで最下点とは、ベースラインからの０．５対数ＩＵ／ｍＬ以上の減少のことである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、ウイルス量リバウンドを起こしている対象に投与され得、または、前記対象を治療するために使用された場合にこのようなウイルス量リバウンドを防止し得る。

【0116】

ＨＣＶを治療するための標準的治療は、いくつかの副作用（有害事象）と関連してきた。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療に従ってリバビリンおよびペグインターフェロンで治療されているＨＣＶ患者において観察され得る副作用の数および／または重症度を減少させ得る。副作用の例としては限定はされないが、発熱、倦怠感、頻拍、悪寒、頭痛、関節痛、筋肉痛、疲労、感情鈍麻、食欲不振、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、易刺激性、錯乱、抑うつ、重度抑うつ、自殺念慮、貧血症、白血球数減少、および薄毛が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の他のＨＣＶ剤（例えば、従来の標準的治療で使用される作用剤）と関連している一つまたは複数の有害作用または副作用のためにＨＣＶ治療を中止した対象に提供され得る。

【0117】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、フラビウイルス感染症を改善および／または治療し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、フラビウイルスの複製を阻害し得る。

【0118】

いくつかの実施形態では、フラビウイルスは西ナイルウイルスであり得る。西ナイル感染は、西ナイル熱または重度の西ナイル疾患（西ナイル脳炎もしくは髄膜炎または西ナイルポリオ脊髄炎とも称される）をもたらし得る。西ナイル熱の症状としては、発熱、頭痛、疲労、体の痛み、悪心、嘔吐、皮膚発疹（体幹部上）およびリンパ腺の腫れが挙げられる。西ナイル疾患の症状としては、頭痛、高熱、頸部硬直、昏迷、失見当識、昏睡、振戦、痙攣、筋力低下および麻痺が挙げられる。西ナイルウイルス感染症の現在の治療は支持的であり、現在利用可能なヒトに対するワクチン接種は存在しない。

【0119】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮＶ−４等のデングウイルスを治療および／または改善し得る。デングウイルス感染症は、デング出血熱および／またはデングショック症候群を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩）は、デング出血熱および／またはデングショック症候群を治療および／または改善し得る。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、デング熱の全世界での発生率はここ数十年間で劇的に増加している。現在のところ、デングウイルス感染症に対する治療は存在しない。さらに、１つのデングウイルス血清型の感染からの回復は、その他の血清型に対しては部分的且つ一次的な免疫しか与えない。別の血清型による後の感染は、重度のデング熱（以前はデング出血熱として知られていた）を発症する可能性を増加させる。デング熱感染は、以下の症状のうちの一つまたは複数と同時に起こる、高熱（およそ１０４^ｏＦ）を伴うと疑われる：激しい頭痛、眼の奥の痛み、筋痛および関節痛、悪心、嘔吐、腺の腫れ並びに発疹。

【0120】

黄熱は急性ウイルス性出血性疾患である。ＷＨＯによって提供されているように、５０％に至る無処置重症者が黄熱により死亡している。３０，０００件の死亡を引き起こしている推定２００，０００症例の黄熱が、毎年世界中で発生している。他のフラビウイルスと同様に、黄熱に対する治療法や特異的療法は存在しておらず、リバビリンおよびインターフェロンを用いた治療は不十分である。いくつかの実施形態では、フラビウイルスは黄熱病ウイルスであり得る。黄熱感染の症状としては、発熱、顕著な背部痛を伴う筋痛、頭痛、悪寒、食欲不振、悪心、嘔吐、黄疸および出血（例えば口、鼻、眼および／または胃から）が挙げられる。

【0121】

またさらに他の実施形態では、フラビウイルスはフラビウイルス属に含まれる脳炎ウイルスであり得る。脳炎ウイルスの例としては、限定はされないが、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルスおよびダニ媒介脳炎が挙げられる。ウイルス性脳炎により脳および／または髄膜の炎症が引き起こされる。症状としては、高熱、頭痛、光に対する過敏症、頸部および背中の硬直、嘔吐、錯乱、発作、麻痺および昏睡が挙げられる。日本脳炎、セントルイス脳炎およびダニ媒介脳炎等の脳炎感染に対する特異的療法は存在していない。

【0122】

ピコルナウイルス感染症および／またはフラビウイルス科ウイルス感染症の治療法の有効性を決定するための種々の指標が当業者に知られている。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清中で検出不可）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標が挙げられる。さらなる指標としては、一つまたは複数の全体的な生活の質の健康指標、例えば、疾患期間の減少、疾患重症度の減少、正常な健康および正常な活性に戻るまでの時間の短縮、並びに一つまたは複数の症状を改善するまでの時間の短縮が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療（ＨＣＶに対する）を受けている対象または未処置対象（ピコルナウイルス、およびＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科の感染症）と比較して、前記指標のうちの一つまたは複数の減少、改善または正の徴候をもたらし得る。ピコルナウイルス感染症の影響／症状が本明細書に記載されており、例えば、限定はされないが、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽喉炎、鼻閉、鼻水、くしゃみ、咳、食欲不振、筋痛、頭痛、疲労、悪心、黄疸、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心外膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋肉痛、鼻閉、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿および筋痛が挙げられる。フラビウイルス科ウイルス感染症の影響／症状も本明細書に記載されている。

【0123】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療（ＨＣＶに対する）を受けている対象または未処置対象（ピコルナウイルス、およびＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科の感染症）と比較して、ピコルナウイルス感染症またはフラビウイルス科ウイルス感染症と関連した一つまたは複数の症状の期間および／または重症度の減少をもたらし得る。表１は、標準的治療（ＨＣＶに対する）または未処置対象（ピコルナウイルス、およびＨＣＶ以外の他のフラビウイルス科の感染症）と比較した場合の、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を用いて得られた改善の割合のいくつかの実施形態を提供している。例として以下が挙げられる：いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶに対する標準的治療を受けている非応答者の割合よりも１０％少ない非応答者の割合をもたらし；いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、黄熱病ウイルス感染症に対して未処置の対象が経験する疾患期間と比較して約１０％〜約３０％の範囲でより短い疾患期間をもたらし；いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、デングウイルス感染症に対して未処置の対象が経験する同一症状の重症度と比較して２５％より少ない症状（例えば、本明細書に記載される症状のうちの１つ）の重症度をもたらす。副作用および／または症状の重症度を定量化する方法は当業者に公知である。

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

いくつかの実施形態では、前記化合物は、Ｒ^１Ａが水素である、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩であり得る。他の実施形態では、前記化合物は、一リン酸塩、二リン酸塩、もしくは三リン酸塩、または上記の薬剤的に許容できる塩である、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物であり得る。さらに他の実施形態では、前記化合物は、チオ一リン酸塩、α−チオ二リン酸塩、もしくはα−チオ三リン酸塩、または上記の薬剤的に許容できる塩である、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス感染症を改善および／または治療するため、および／またはピコルナウイルスの複製を阻害するために使用され得る、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、段落[０１６５]〜[０２８３]に記載される実施形態のいずれかにおいて提供される実施形態のいずれかであり得る。

【0125】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察または実験の対象物である動物を指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類および、特に哺乳類等の、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定はされないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、および類人猿等の霊長類、並びに、特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0126】

本明細書で使用される場合、用語「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、「治療的（therapeutic）」、または「治療法（therapy）」は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または消滅を意味する必要はない。疾患または状態のいかなる望まれない徴候または症状の、いかなる程度のいかなる軽減も、治療および／または治療法と見なされ得る。さらに、治療は、患者の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る行為を含む場合がある。

【0127】

用語「治療有効量」および「有効量」は、指示された生物学的応答または薬剤応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、軽減または改善する、または治療中の対象の生存時間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書で開示される化合物の有効量は、投与経路、治療中の動物の種類（例えばヒト）、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。前記用量は、所望の効果を達成するよう調節することができるが、体重、食事、同時投薬および医薬分野における当業者が認知する他の要因等の要因に依存する。

【0128】

当業者であれば容易に想到できることであるが、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳類種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変化する。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである、有効投与量レベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を用いて、当業者が達成可能である。

【0129】

投与量は、所望の効果および治療指標に応じて広い範囲に亘り得る。あるいは、投与量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて算出され得る。正確な投与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する一日投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分の経口投与量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇであり得る。投与は、１回投与であってもよいし、対象が必要とする場合は１日以上に亘って与えられる一連の２回以上の投与であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間中、例えば、１週間以上または数ヶ月間または数年間、投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、標準的治療の範囲内の作用剤の投与頻度と比較してより、少ない頻度で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、１日１回投与され得る。例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＨＣＶ感染症を患う患者に１日１回投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画（treatment regime）の合計時間は、標準的治療を用いた治療計画（treatment regime）の合計時間と比較してより短くなり得る。

【0130】

化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、それらと同じ投与量、または前記確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量が使用され得る。ヒト投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬組成物の場合、適切なヒト投与量は、ＥＤ_５０値もしくはＩＤ_５０値から、または動物における毒性研究および有効性研究によって適切と認められる、インビトロ研究もしくはインビボ研究から得られる他の適切な値から、推量され得る。

【0131】

薬剤的に許容できる塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。当業者には理解されることであるが、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染を効果的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量域を上回る量で、さらには大きく上回る量で、本明細書で開示される化合物を投与する必要がある場合がある。

【0132】

投与量および投与間隔を個々に調節することで、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは化合物毎に異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％の割合で、好ましくは３０〜９０％の割合で、最も好ましくは５０〜９０％の割合で、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは関連がない場合がある。

【0133】

留意すべきことであるが、主治医であれば、毒性または臓器不全の理由から投与をいつどのように終了、中段、または調節するかが分かる。逆に、主治医であれば、臨床応答が十分でない場合に、処置をより高いレベルに調節しなければならないことも知っている（毒性の防止）。目的の障害を管理する際の投与量の規模は、治療されるべき状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって部分的に評価することができる。さらに、用量および、おそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。上記で論じた計画に類似した計画を、獣医学に用いることができる。

【0134】

本明細書で開示される化合物は、公知の方法を用いることで、有効性および毒性について評価することができる。細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロにおける毒性を決定することにより、例えば、特定の化合物の毒性学、またはある特定の化学的部分を共有する前記化合物の一部の毒性学を確立することができる。そのような研究の結果によって、動物、例えば哺乳類、またはより具体的にはヒトにおける毒性がしばしば予測される。あるいは、公知の方法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、またはサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定することができる。インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験等のいくつかの認知された方法を用いて、特定の化合物の有効性を確立することができる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、技術の現状による案内によって、適切なモデル、用量、投与経路および／または投与計画を選択することができる。

【0135】

本明細書に記載されるように、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分を有し得る。リン酸塩またはチオリン酸塩上の電荷を中和することにより、化合物の親油性増加の結果として、細胞膜の浸透が促進され得る。細胞内に吸収され取り込まれると、前記リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼおよび／または他の酵素によって容易に取り除かれ得る。いくつかの実施形態では、前記リンに結合した基は、単純な加水分解によって取り除かれ得る。細胞内において、このように放出されたリン酸塩はその後、細胞酵素によって二リン酸塩または活性三リン酸塩に代謝され得る。同様に、チオ−リン酸塩は、α−チオ二リン酸塩またはα−チオ三リン酸塩に代謝され得る。さらに、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩等の、本明細書に記載の化合物上の置換基の変化は、異性化等の望ましくない作用を低減することにより、このような化合物の有効性の維持を助け得る。

【0136】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩のチオ−一リン酸塩のリン酸化は、立体選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物のチオ−一リン酸塩は、リン酸化されることで、５’−Ｏ−亜リン酸（phosphorous）原子についての（Ｒ）または（Ｓ）ジアステレオマーに富化され得るα−チオ二リン酸塩化合物および／またはα−チオ三リン酸塩化合物を与え得る。例えば、α−チオ二リン酸塩化合物および／またはα−チオ三リン酸塩化合物の５’−Ｏ−亜リン酸原子についての（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の一方は、５’−Ｏ−亜リン酸（phosphorous）原子についての（Ｒ）または（Ｓ）立体配置の他方の量と比較して、５０％超、７５％以上、９０％以上、９５％以上または９９％以上の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩のリン酸化は、５’−Ｏ−亜リン酸（phosphorous）原子において（Ｒ）−立体配置を有する化合物の形成をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩のリン酸化は、５’−Ｏ−亜リン酸（phosphorous）原子において（Ｓ）−立体配置を有する化合物の形成をもたらし得る。

【0137】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＲＮＡ合成の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、この化合物がＲＮＡ鎖内に組み込まれるとさらなる伸長の発生が確認されなくなるような部分を２’−炭素位に含有し得る。例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルまたは所望により置換されたＣ_２−６アルキニル等の非水素２’−炭素修飾を含有し得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、増加した代謝安定性および／または血漿中安定性を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、加水分解に対してより抵抗性および／または酵素変換反応に対してより抵抗性であり得る。例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＯＨとしてＯ^１を有し、Ｒ^Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ^３ＡおよびＲ^４ＡがそれぞれＯＨである以外は構造において同一である化合物と比較して、増加した代謝的安定性、増加した血漿中安定性を有し得、加水分解に対してより抵抗性であり得、および／または、酵素変換反応に対してより抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、増加した特性を有し得る。例となる特性の非限定的な列挙には、限定はされないが、生物学的半減期の延長、生物学的利用能の増加、作用強度の増加、持続的なインビボ反応、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、病状を治療するための必要量の減少、ウイルス量の減少、セロコンバージョン（すなわち、ウイルスが患者血清中で検出不可能になる）までの時間の減少、持続的ウイルス反応の増加、臨床成績における罹患率または死亡率の減少、対象の服薬率の増加、肝臓状態（例えば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓がん）の減少、並びに他の薬物治療との適合性が含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、ＯＨとしてＯ^１を有し、Ｒ^Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ^３ＡおよびＲ^４ＡがそれぞれＯＨである以外は構造において同一である化合物よりも長い生物学的半減期を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩、ＯＨとしてＯ^１を有し、Ｒ^Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ^３ＡおよびＲ^４ＡがそれぞれＯＨである以外は構造において同一である化合物と比較して、より強力な抗ウイルス活性を有し得る。

【0139】

さらに、いくつかの実施形態では、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分の存在は、化合物の分解を阻害することによって、化合物の安定性を増加させ得る。また、いくつかの実施形態では、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分の存在は、化合物をインビボにおける切断に対してより抵抗性にし、持続的で広範な有効性を提供し得る。いくつかの実施形態では、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分は、化合物をより親油性にすることで、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物による細胞膜の浸透を促進し得る。いくつかの実施形態では、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分は、経口バイオアベイラビリティを増加させ、水溶液中での安定性を増加させ、および／または副生物に関連する毒性のリスクを減少させ得る。いくつかの実施形態では、比較を目的として、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、ＯＨとしてＯ^１を有し、Ｒ^Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ^３ＡおよびＲ^４ＡがそれぞれＯＨである以外は構造において同一である化合物と比較され得る。

【0140】

併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩等の本明細書で開示される化合物、または本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルス感染症および／またはフラビウイルス科ウイルス感染症を治療、改善および／または阻害するための一つまたは複数の追加の作用剤と併せて使用され得る。

【0141】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、単一の医薬組成物において、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。例えば、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は１つの医薬組成物中で投与され得、追加の作用剤の少なくとも１つは第二の医薬組成物中で投与され得る。少なくとも２つの追加の作用剤が存在する場合、追加の作用剤のうちの一つまたは複数は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物中に存在し得、他の追加の作用剤の少なくとも１つは第二の医薬組成物中に存在し得る。

【0142】

式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物、並びに一つまたは複数の追加の作用剤を使用する場合の投与量および投与スケジュールは、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において承認されている投与量および投与スケジュールを用いる従来の標準的治療法を行う場合、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載の有効量および投与プロトコルを用いて、その治療法に加えて、または併用療法の作用剤の１つの代わりに、投与され得る。

【0143】

一つまたは複数の追加の作用剤と併せた、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の投与の順番は変動し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の追加の作用剤と同時に投与され得る。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の投与の後に投与され得る。

【0144】

いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の組合せは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の組合せは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の組合せは、強力な相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の組合せは、拮抗的ではない。

【0145】

本明細書で使用される場合、用語「拮抗的」は、各化合物の活性が個別に（すなわち、単一の化合物として）決定された場合の、組み合わせた化合物の活性の総和と比較して、化合物の組合せの活性がより小さいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相乗効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和よりも、化合物の組合せの活性がより大きいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相加効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和と、化合物の組合せの活性がおよそ等しいことを意味する。

【0146】

一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用する潜在的利点は、一つまたは複数の追加の作用剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩無しで投与された際に、同じ治療結果を達成するのに必要な量と比較した場合の、本明細書で開示される病状（例えば、ピコルナウイルス感染症よび／またはフラビウイルス科ウイルス感染症）の治療に効果的な、一つまたは複数の追加の作用剤の必要量の減少であり得る。例えば、ＨＣＶの治療において、図１〜９における化合物（その薬剤的に許容できる塩を含む）の量は、単独療法として投与された場合に同一のウイルス量減少を達成するのに必要な、図１〜９における化合物（その薬剤的に許容できる塩を含む）の量と比較して少なくなり得る。一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用する別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与された場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生み出すことができる点である。

【0147】

上記の一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用するさらなる利点には、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤との間の交差耐性が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、並びに上記の一つもしくは複数の追加の作用剤の異なる排泄経路；式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤との間の重複する毒性が皆無かそれに近いこと；シトクロムＰ４５０に対する有意な影響が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤との間の薬物動態学的な相互作用が皆無かそれに近いこと；化合物が単独療法として投与された場合と比較して持続的ウイルス反応を達成する対象の割合がより大きいこと、並びに／または、化合物が単独療法として投与された場合と比較して持続的ウイルス反応を達成するための処置時間の減少、が含まれ得る。

【0148】

ピコルナウイルス感染症および／またはＨＣＶ以外のフラビウイルス科ウイルス感染症の治療において、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と併せて使用され得る追加の作用剤の例としては、限定はされないが、リバビリンおよびインターフェロン（例えば、本明細書に記載されるもの）が挙げられる。

【0149】

ＨＣＶの治療において、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と併せて使用され得る追加の作用剤の例としては、限定はされないが、ＨＣＶを治療するための従来の標準的治療において現在使用されている作用剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、（薬剤的に許容できる塩、および式（ＡＡ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＢＢ）の化合物（薬剤的に許容できる塩、および式（ＢＢ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＣＣ）の化合物（薬剤的に許容できる塩、および式（ＣＣ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含み得る医薬組成物を含む）、および／またはこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、１つ、２つ、３つまたはそれより多い本明細書に記載の追加の作用剤と一緒に使用され得る。式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物の組合せの例の非限定的な列挙は、表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄおよび表Ｅに提供される。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、従来の標準的治療において現在使用されている作用剤と併せて使用され得る。例えば、ＨＣＶの治療において、本明細書で開示される化合物は、ペグインターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））およびリバビリン、ペグインターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥＧ−イントロン（登録商標））およびリバビリン、ペグインターフェロン−α−２ａ、ペグインターフェロン−α−２ｂ、またはリバビリンと併せて使用され得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、従来の標準的治療において現在使用されている作用剤と置き換えられ得る。例えば、ＨＣＶの治療において、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、リバビリンの代わりに使用され得る。

【0152】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ペグインターフェロン等のインターフェロンと併せて使用され得る。適切なインターフェロンの例としては、限定はされないが、ペグインターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ペグインターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥＧ−イントロン（登録商標））、インターフェロンアルファコン−１（商標ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ペグインターフェロンλおよび／またはこれらの組合せが挙げられる。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と併せて使用され得る。例となるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的な列挙には以下が含まれる：ＶＸ−９５０（ＴＥＬＡＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ＢＯＣＥＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５、ＩＴＭＮ−１９１（ＤＡＮＯＰＲＥＶＩＲ（登録商標））および／またはこれらの組合せ。式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と併せて使用するのに適切なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤として、ＶＰ−１９７４４、ＰＳＩ−８７９、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９、ＨＣＶ−３７１、ＩＤＸ−３７５、ＧＬ−６０６６７、ＪＴＫ−１０９、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１４７９、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１８２、ＭＫ−０６０８、ＩＮＸ−８０１４、ＩＮＸ−８０１８、Ａ−８４８８３７、Ａ−８３７０９３、ＢＩＬＢ−１９４１、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−７１６、ＧＳＫ−７１１８５、ＧＳＫ−６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４２０８５（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤のその開示という限定された目的のために参照によって本明細書に援用される）において開示されるものが挙げられる。例となるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的な列挙には、図１における番号１００１〜１０１６の化合物が含まれる。

【0154】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と併せて使用され得る。いくつかの実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシド阻害剤であり得る。他の実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシド阻害剤であり得る。適切なヌクレオシド阻害剤の例としては、限定はされないが、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４’−アジドウリジン（４’−アジドウリジンの公知のプロドラッグも含む）、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４、およびＴＭＣ６４９１２８並びに／またはこれらの組合せが挙げられる。例となるヌクレオシド阻害剤の非限定的な列挙には、図２における番号２００１〜２０１２の化合物が含まれる。適切な非ヌクレオシド阻害剤の例としては、限定はされないが、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４（ＦＩＬＩＢＵＶＩＲ（登録商標））、ＶＸ−４９７および／またはこれらの組合せが挙げられる。例となる非ヌクレオシド阻害剤の非限定的な列挙には、図３における番号３００１〜３０１４の化合物が含まれる。式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と併せて使用するのに適切なさらなるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤として、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、ＥＺ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＩＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、ＶＸ−９８５、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４２０８５において開示されるものが挙げられる。

【0155】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ＮＳ５Ａ阻害剤と併せて使用され得る。ＮＳ５Ａ阻害剤の例としては、ＢＭＳ−７９００５２、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３および／またはこれらの組合せが挙げられる。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な列挙には、図４における番号４００１〜４０１２の化合物が含まれる。式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と併せて使用するのに適切なさらなるＮＳ５Ａ阻害剤として、Ａ−８３２、ＰＰＩ−１３０１およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４２０８５において開示されるものが挙げられる。

【0156】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と併せて使用され得る。他の抗ウイルス化合物の例としては、限定はされないが、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＭＩＲ−１２２阻害剤（例えば、Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ（ＳＰＣ３６４９））、シクロスポリンＡおよび／またはこれらの組み合わせが挙げられる。例となる他の抗ウイルス化合物の非限定的な列挙には、図５における番号５００１〜５０１１の化合物が含まれる。

【0157】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、式（ＡＡ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または式（ＡＡ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物（その内容がその全体において参照によって援用される、２０１２年１２月２０日に出願された米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１Ａ１号を参照）と併せて使用され得：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^ＡＡ１は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；Ｒ^ＡＡ１はＯ⁻、ＯＨ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^ＡＡ２は不在であるか、または水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリルおよび

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得、式中、Ｒ^ＡＡ６、Ｒ^ＡＡ７およびＲ^ＡＡ８は独立して不在または水素であり得、ｎ^ＡＡは０または１であり得；ただし、Ｒ^ＡＡ１がＯ⁻またはＯＨである場合、Ｒ^ＡＡ２は不在、水素または

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^ＡＡ３は水素、ハロゲン、−ＯＲ^ＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＡＡ１０から選択され得；Ｒ^ＡＡ４はハロゲン、−ＯＲ^ＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＡＡ１２から選択され得；あるいは、Ｒ^ＡＡ３およびＲ^ＡＡ４は共にカルボニル基によって連結された酸素原子であり得；Ｒ^ＡＡ５は所望により置換されたＣ_２−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルから選択され得；あるいは、Ｒ^ＡＡ４およびＲ^ＡＡ５は一緒になって−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ_１−６アルキル）−を形成し得；Ｒ^ＡＡ９およびＲ^ＡＡ１１は独立して水素または所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；Ｒ^ＡＡ１０およびＲ^ＡＡ１２は独立して所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。式（ＡＡ）の化合物の例の非限定的な列挙には、図７における番号７０００−７０２７の化合物が含まれる。

【0158】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、式（ＢＢ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または式（ＢＢ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物（その内容がそれらの全体において参照によって援用される、２０１２年６月２８日に公開された米国特許出願公開第２０１２／０１６５２８６号を参照）と併せて使用され得：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^ＢＢ１は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；Ｘ^ＢＢはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり得；Ｒ^ＢＢ１は−Ｚ^ＢＢ−Ｒ^ＢＢ９、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｚ^ＢＢはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）およびＮ（Ｒ^ＢＢ１０）から選択され得；Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３は独立して水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；あるいは、Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３は一緒になって、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたＣ_３−６アリールおよび所望により置換されたＣ_３−６ヘテロアリールから選択される基を形成し得；Ｒ^ＢＢ４は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニルおよび所望により置換されたアレニルから選択され得；Ｒ^ＢＢ５は水素または所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；Ｒ^ＢＢ６は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１２から選択され得；Ｒ^ＢＢ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１４から選択され得；Ｒ^ＢＢ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１６から選択され得；Ｒ^ＢＢ９は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^ＢＢ１０は水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^ＢＢ１１、Ｒ^ＢＢ１３およびＲ^ＢＢ１５は独立して水素または所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；Ｒ^ＢＢ１２、Ｒ^ＢＢ１４およびＲ^ＢＢ１６は独立して所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３の少なくとも一方は水素ではない。例となる式（ＢＢ）の化合物の非限定的な列挙には、図８における番号８０００〜８０１６の化合物が含まれる。

【0159】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、式（ＣＣ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または式（ＣＣ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物（その内容がそれらの全体において参照によって援用される、２０１２年３月２２日に公開された米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号を参照）と併せて使用され得：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^ＣＣ１は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；Ｒ^ＣＣ１はＯ⁻、ＯＨ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^ＣＣ２は所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリルおよび

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得、式中、Ｒ^ＣＣ１９、Ｒ^ＣＣ２０およびＲ^ＣＣ２１は独立して不在または水素であり得、ｎ^ＣＣは０または１であり得；ただし、Ｒ^ＣＣ１がＯ⁻またはＯＨである場合、Ｒ^ＣＣ２は

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^ＣＣ３ａおよびＲ^ＣＣ３ｂは独立して水素、重水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；あるいは、Ｒ^ＣＣ３ａおよびＲ^ＣＣ３ｂは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得；Ｒ^ＣＣ４は水素、アジド、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^ＣＣ５は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＣＣ１１から選択され得；Ｒ^ＣＣ６は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＣＣ１３から選択され得；Ｒ^ＣＣ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＣＣ１５から選択され得；あるいは、Ｒ^ＣＣ６およびＲ^ＣＣ７は共にであり、カルボニル基によって連結され得；Ｒ^ＣＣ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、−ＯＲ^ＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＣＣ１７から選択され得；Ｒ^ＣＣ９は水素、アジド、シアノ、所望により置換されたＣ_１−６アルキルおよび−ＯＲ^ＣＣ１８から選択され得；Ｒ^ＣＣ１０、Ｒ^ＣＣ１２、Ｒ^ＣＣ１４、Ｒ^ＣＣ１６およびＲ^ＣＣ１８は独立して水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルから選択され得；Ｒ^ＣＣ１１、Ｒ^ＣＣ１３、Ｒ^ＣＣ１５およびＲ^ＣＣ１７は独立して所望により置換されたＣ_１−６アルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＣＣ３ａ、Ｒ^ＣＣ３ｂ、Ｒ^ＣＣ４、Ｒ^ＣＣ５、Ｒ^ＣＣ７、Ｒ^ＣＣ８およびＲ^ＣＣ９が全て水素である場合、Ｒ^ＣＣ６はアジドではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＣＣ３ａが水素であり、Ｒ^ＣＣ３ｂが水素であり、Ｒ^ＣＣ４がＨであり、Ｒ^ＣＣ５がＯＨまたはＨであり、Ｒ^ＣＣ６が水素、ＯＨ、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^ＣＣ７が水素、ＯＨ、ＯＣＨ_３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^ＣＣ８が水素、ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、Ｒ^ＣＣ９がＨであり、Ｂ^ＣＣ１が所望により置換されたアデニン、所望により置換されたグアニン、所望により置換されたウラシルまたは所望により置換されたヒポキサンチンである場合、Ｒ^ＣＣ２は

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＣＣ２は

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

ではあり得ない。式（ＣＣ）の化合物の例の非限定的な列挙には、図６における番号６０００〜６０７８の化合物が含まれる。

【0160】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症および／またはフラビウイルス科ウイルス感染症を改善または治療する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法に関し、前記方法は、ＨＣＶ感染に感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。

【0161】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症および／またはフラビウイルス科ウイルス感染症を改善または治療する方法に関し、前記方法は、前記ウイルス感染症を患う対象に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を投与することを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法に関し、前記方法は、ＨＣＶ感染症を患う対象に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を投与することを含み得る。

【0162】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスおよび／またはフラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。

【0163】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスおよび／またはフラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した対象に、インターフェロン、リバビリン、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を投与することを含み得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物から選択される一つもしくは複数の作用剤、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を投与することを含み得る。

【0164】

式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と、一つまたは複数の追加の作用剤との組合せの例の非限定的な列挙は、表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに提供される。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ中のそれぞれの番号付けされたＸ化合物およびＹ化合物は、図１〜９に提供される対応する名称および／または構造を有する。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ中の番号付けされた化合物には、前記化合物の薬剤的に許容できる塩、および前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含有する医薬組成物も包含される。例えば、１００１には、１００１に対応する化合物、その薬剤的に許容できる塩、並びに化合物１００１および／またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物が包含される。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに例示される組合せは、式Ｘ：Ｙで表され、これは、化合物Ｘと化合物Ｙとの組合せを表す。例えば、表Ａで１００１：９０４４と表される組合せは、化合物１００１と化合物９０４４との組合せ（化合物１００１の薬剤的に許容できる塩および／または化合物９０４４の薬剤的に許容できる塩も含む）、並びに化合物１００１および９０４４を含む医薬組成物（化合物１００１の薬剤的に許容できる塩および／または化合物９０４４の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物も含む）を表す。従って、表Ａで１００１：９０４４と表される組合せは、Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（化合物１００１、図１に示される）と

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物９０４４、図９に示される）との組合せ（化合物１００１の薬剤的に許容できる塩および／または化合物９０４４の薬剤的に許容できる塩も含む）、並びに化合物１００１および化合物９０４４を含む医薬組成物（化合物１００１の薬剤的に許容できる塩および／または化合物９０４４の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物も含む）を表す。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに提供されるそれぞれの組合せは、１つ、２つ、３つまたはそれより多い本明細書に記載の追加の作用剤と一緒に使用され得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、作用剤の組合せが使用されることで、ウイルスおよび／またはウイルス感染症が治療、改善および／または阻害され得、ここで、前記ウイルスは、ピコルナウイルスおよび／またはフラビウイルス科ウイルスであり得、前記ウイルス感染小はピコルナウイルス感染症および／またはフラビウイルス科ウイルスであり得る。

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-27】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-28】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-29】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-30】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-31】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-32】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-27】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-28】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-29】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-30】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-31】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-32】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-27】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-28】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-29】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-30】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-31】

[この文献は図面を表示できません]

【表4-32】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-27】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-28】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-29】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-30】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-31】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-32】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-33】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-34】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-35】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-36】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-37】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-38】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-39】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-40】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-41】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-42】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-43】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-44】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-45】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-46】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-47】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-48】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-49】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-50】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-51】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-52】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-53】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-54】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-55】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-56】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-57】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-58】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-59】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-60】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-61】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-62】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-63】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-64】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-65】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0165】

化合物
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の方法および／または使用に関し、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^１Ａは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

は不在または単結合であり得、ただし、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であるか、または

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

は共に単結合であり；

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^１は不在であり得、Ｏ^１はＯＲ^１Ａであり得、Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ^４ＡはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得；

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^１は

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｏ^１はＯであり得、Ｒ^３ＡはＯであり得；Ｒ^４ＡはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２から選択され得；Ｒ^１ＢはＯ⁻、ＯＨ、−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキル、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は独立して水素または重水素であり得；Ｒ^Ａは水素、重水素、非置換Ｃ_１−３アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−３アルキニルまたはシアノであり得；Ｒ^１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２Ａは水素、ハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＨＦ_２、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２または−ＣＮであり得；Ｒ^５ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^６Ａ、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは独立して不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニル、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；あるいは、Ｒ^６Ａは

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^７Ａは不在または水素であり得；あるいは、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって、所望により置換された

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し得、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；Ｒ^９Ａは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＡＲ^３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＡはＯ−、ＯＨまたはメチルであり得；各Ｒ^１５Ａ、各Ｒ^１６Ａ、各Ｒ^１７Ａおよび各Ｒ^１８Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ^１９Ａ、Ｒ^２０Ａ、Ｒ^２２Ａ、Ｒ^２３Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^５ＢおよびＲ^６Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１ＡおよびＲ^４Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^２４ＡおよびＲ^７Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２５Ａ、Ｒ^２６Ａ、Ｒ^２９Ａ、Ｒ^８ＢおよびＲ^９Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は独立して

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択され得；Ｒ^２８Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）から選択され得；Ｒ”^Ａおよび各Ｒ”^Ｂは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得；各Ｒ”^Ｂ１および各Ｒ”^Ｂ２は独立して水素または所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；ｍ、ｖおよびｗは独立して０または１であり得；ｐおよびｑは独立して１、２または３であり得；ｒおよびｓは独立して０、１、２または３であり得；ｔは１または２であり得；ｕおよびｙは独立して３、４または５であり得；Ｚ^１Ａ、Ｚ^２Ａ、Ｚ^３Ａ、Ｚ^４Ａ、Ｚ^１ＢおよびＺ^２Ｂは独立して酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であり得る。

【0166】

式（Ｉ）の化合物はヌクレオシド、ヌクレオチド（一リン酸、二リン酸、三リン酸、チオ一リン酸、α−チオ二リン酸および／またはα−チオ三リン酸を含む）またはヌクレオチドプロドラッグであり得る。いくつかの実施形態では、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であり得、Ｚ^１は不在であり得、Ｏ^１はＯＲ^１Ａであり得、Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得る。

【0167】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、種々の置換基が式（Ｉ）の５’位に結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは所望により置換されたアシルであり得る。例えば、Ｒ^１Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９Ａであり得、式中、Ｒ^３９Ａは所望により置換されたＣ_１−１２アルキル、所望により置換されたＣ_２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ_２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、所望により置換されたＣ_５−８シクロアルケニル、所望により置換されたＣ_６−１０アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３９Ａは置換Ｃ_１−１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３９Ａは非置換Ｃ_１−１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^ａ１は水素であり得、Ｒ^ａ２は重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は共に重水素であり得る。

【0168】

さらに他の実施形態では、Ｒ^１Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得る。適切なＯ結合型アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は、構造

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４０Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４１Ａは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４０ＡおよびＲ^４１Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ^１Ａが所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である場合に、式（Ｉ）のＲ^１ＡＯ−の酸素が所望により置換されたＯ結合型アミノ酸の一部であることは、当業者により理解される。例えば、Ｒ^１Ａが

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、「^＊」と共に示される酸素は式（Ｉ）のＲ^１ＡＯ−の酸素である。

【0169】

Ｒ^４０Ａが置換されている場合、Ｒ^４０ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０Ａは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４０Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４１Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４１Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等の所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４１Ａはメチルであり得る。Ｒ^４０ＡおよびＲ^４１Ａに選択される基に応じて、Ｒ^４０ＡおよびＲ^４１Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０ＡおよびＲ^４１Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４０ＡおよびＲ^４１Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0170】

適切な

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては、以下が挙げられる：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0171】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に不在であり得る。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^６ＡおよびＲ^７Ａは不在であり得る。またさらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^６ＡおよびＲ^７Ａは水素であり得る。Ｒ^６Ａおよび／またはＲ^７Ａが不在である場合に、結合した酸素が負電荷を有することは、当業者により理解される。例えば、Ｒ^６Ａが不在である場合、Ｒ^６Ａに結合した酸素は負電荷を有する。いくつかの実施形態では、Ｚ^１ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは一リン酸であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ａはモノチオリン酸であり得る。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり得；Ｒ^６Ａは

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり得；Ｒ^７Ａは不在または水素であり得；Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＡはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得；ｍは０または１であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは０であり得、Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得る。他の実施形態では、ｍは１であり得、Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＡはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、ｍは１であり得、Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＡはＯ⁻またはＯＨであり得る。他の実施形態では、ｍは１であり得、Ｒ^７Ａ、Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４Ａはメチルであり得る。ｍが０である時、Ｒ^６Ａが、Ｚ^１Ａが酸素である場合に二リン酸であり得、あるいは、Ｚ^１Ａが硫黄である場合にα−チオ二リン酸であり得ることは、当業者により理解される。同様に、ｍが１である時、Ｒ^６Ａが、Ｚ^１Ａが酸素である場合に三リン酸であり得、あるいは、Ｚ^１Ａが硫黄である場合にα−チオ三リン酸であり得ることは、当業者により理解される。

【0173】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方は水素であり得、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの他方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方は水素であり得、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの他方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に独立して、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは独立して、以下から選択される所望により置換された基であり得る：ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル（sapienyl）、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチル（cerotyl）。

【0174】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１５Ａおよび各Ｒ^１６Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１５ＡおよびＲ^１６Ａの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^１５ＡおよびＲ^１６Ａの少なくとも一方はアルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｐは１であり得る。他の実施形態では、ｐは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｐは３であり得る。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１７Ａおよび各Ｒ^１８Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１７ＡおよびＲ^１８Ａの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｑは１であり得る。他の実施形態では、ｑは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｑは３であり得る。Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方が^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルまたは^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルである場合、前記Ｃ_１−２４アルキルはカプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択され得、前記Ｃ_２−２４アルケニルはミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択され得る。

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの他方は不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方または両方が

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ａは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２１Ａは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２１Ａは所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ａは非置換−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方または両方が

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２４Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；ｓは０、１、２または３であり得；Ｚ^４Ａは独立してＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２２ＡおよびＲ^２３Ａの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ａは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２４Ａは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２４Ａは所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２４Ａは

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ａは非置換−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^４ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^４Ａは またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、ｓは０であり得る。他の実施形態では、ｓは１であり得る。さらに他の実施形態では、ｓは２であり得る。またさらに他の実施形態では、ｓは３であり得る。いくつかの実施形態では、ｓは０であり得、Ｒ^２４Ａは

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方または両方はイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共にイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得、ビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方または両方はピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共にピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であり得、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの一方または両方が

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は独立して、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

またはＣ_２−８オルガニルカルボニル、Ｃ_２−８アルコキシカルボニルおよびＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得；Ｒ^２８Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；ｔは１または２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ａ１は

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^２７Ａ２は所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２７Ａ１は

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^２７Ａ２は所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は共に所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は共に所望により置換されたＣ_１−８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり得る。本段落に記載される実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ^２８Ａは所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２８Ａはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、ｔは１であり得る。他の実施形態では、ｔは２であり得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は所望により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。置換されている場合、置換アリールは１、２、３または４つ以上の置換基で置換されている場合がある。３つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方が置換フェニルである場合、置換フェニルはパラ置換、オルト置換またはメタ置換されたフェニルであり得る。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に所望により置換されたベンジルであり得る。置換されている場合、置換ベンジル基は１、２、３または４つ以上の置換基で置換されている場合がある。３つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ_１−６アルキル）のアリール基はパラ置換、オルト置換またはメタ置換されたフェニルであり得る。

【0182】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２５Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２５Ａは所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５ＡはＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）であり得る。いくつかの実施形態では、ｗは０であり得る。他の実施形態では、ｗは１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共にＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２６Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２６Ａは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ａは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｙは３であり得る。他の実施形態では、ｙは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｙは５であり得る。

【0184】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共に

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２９Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９ＡはＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２９Ａは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは共にジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって所望により置換された

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得る。例えば、Ｒ^１Ａは所望により置換された

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。置換されている場合、環は１、２、３または４回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、環は所望により置換されたアリール基および／または所望により置換されたヘテロアリールで置換されている場合がある。適切なヘテロアリールの一例はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって所望により置換された

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

例えば

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得、式中、Ｒ^３２Ａは所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは環式１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成し得る。

【0186】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって所望により置換された

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得、式中、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成している。所望により置換された

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａはシクロサリゲニル（シクロＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは同一であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは異なり得る。

【0188】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１Ａは酸素であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１Ａは硫黄であり得る。

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ａは不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ^９Ａは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得る。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ａは水素であり得、Ｒ^９Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。適切なＣ_１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^８Ａは水素であり得、Ｒ^９ＡはＮＲ^３０ＡＲ^３１Ａであり得、式中、Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａの一方は水素であり得、Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａの他方は所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたベンジルであり得る。

【0191】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ａは不在または水素であり得；Ｒ^９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。他の実施形態では、Ｒ^８Ａは所望により置換されたアリールであり得；Ｒ^９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^８Ａは所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ^９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ａはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体の例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ａは構造

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^３３Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^３４Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^３５Ａは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0192】

Ｒ^３４Ａが置換されている場合、Ｒ^３４ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４Ａは、本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３４Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ_１−６アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ａは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３５Ａは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３５Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａに選択される基に応じて、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0193】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｚ^２ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｚ^２ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、式（Ｉ）の化合物はホスホルアミダートプロドラッグ、例えば、アリールホスホルアミダートプロドラッグであり得る。

【0194】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａは

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは共に所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立してアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは以下の所望により置換されたバージョンであり得る：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して構造

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^３６Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^３７Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^３８Ａは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0195】

Ｒ^３７Ａが置換されている場合、Ｒ^３７ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７Ａは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３７Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ_１−６アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ａは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３８Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３８Ａは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３８Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａに選択される基に応じて、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0196】

適切な

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

基の例としては以下が挙げられる：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0197】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは同一であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは異なり得る。

【0198】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^３ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、式（Ｉ）の化合物はホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。

【0199】

ペントース環の４’位には種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。非置換Ｃ_１−４アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ_２−４アルケニル、例えば、エテニル、プロペニルおよびブテニルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ_２−４アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２Ａはハロアルキルであり得る。ハロアルキルの例は、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンおよび−ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは−（ＣＨ_２）_１−６Ｆまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｃｌであり得る。いくつかの実施形態では、ハロアルキルはフルオロメチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２Ａは−ＣＨＦ_２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２ＡはＣ_１−６アジドアルキルであり得る。例えば、Ｒ^２Ａはアジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル、アジドペンチルまたはアジドヘキシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ＡはＣ_１−６アミノアルキルであり得る。例えば、Ｒ^２Ａはアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチルまたはアミノヘキシルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２Ａはハロであり得る。例えば、Ｒ^２Ａはフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２Ａは水素であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２Ａは−ＣＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_３−６アルケニル、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_３−６アルキニルおよびシアノから選択され得る。

【0200】

ペントース環の２’位にも種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^４Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂであり得、式中、Ｒ”^Ｂは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂであり得、式中、Ｒ”^Ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^４Ａはハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＦであり得る。他の実施形態では、Ｒ^４ＡはＣｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＮ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２であり得る。例えば、Ｒ^４ＡはＮＨ_２であり得る。他の例は一置換Ｃ_１−６アルキル−アミンまたは二置換Ｃ_１−６アルキル−アミンであり得る。他の実施形態では、Ｒ^４Ａは水素（Ｈ）であり得る。

【0201】

さらに他の実施形態では、Ｒ^４Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、例えば、Ｏ結合型α−アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は構造

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４２Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４３Ａは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４２ＡおよびＲ^４３Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0202】

Ｒ^４２Ａが置換されている場合、Ｒ^４２ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２Ａは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４２Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４３Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４３Ａは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４３Ａはメチルであり得る。Ｒ^４２ＡおよびＲ^４３Ａに選択される基に応じて、Ｒ^４２ＡおよびＲ^４３Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２ＡおよびＲ^４３Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４２ＡおよびＲ^４３Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0203】

適切な

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては以下が挙げられる：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５ＡはＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^５Ａはハロ、例えば、ＦおよびＣｌであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。例えば、Ｒ^５Ａは以下の置換または非置換バージョンであり得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖または直鎖）およびヘキシル（分岐鎖または直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａはハロ置換Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｆであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_２−６アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。例えば、Ｒ^５Ａはエチニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａはヒドロキシ（ＯＨ）であり得る。

【0205】

ペントース環の１’位には種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^Ａは非置換Ｃ_１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピル）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^Ａは非置換Ｃ_２−４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル（分岐鎖または直鎖）およびブテニル（分岐鎖または直鎖））であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは非置換Ｃ_２−３アルキニル（例えば、エチニルおよびプロピニル（分岐鎖または直鎖））であり得る。他の実施形態では、Ｒ^Ａは非置換シアノであり得る。

【0206】

いくつかの実施形態では、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

は、式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有するように、共に不在であり得る。

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、３’位は種々の基を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ＡはＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３Ａはハロであり得る。例えば、Ｒ^３Ａはフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３ＡはＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａであり得、式中、Ｒ”^Ａは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａであり得、式中、Ｒ”^Ａは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、例えば、所望により置換されたＯ結合型α−アミノ酸であり得る。所望により置換されたＯ結合型アミノ酸は、構造

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４４Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４５Ａは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４４ＡおよびＲ^４５Ａは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0207】

Ｒ^４４Ａが置換されている場合、Ｒ^４４ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４Ａは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４４Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４５Ａは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４５Ａはメチルであり得る。Ｒ^４４ＡおよびＲ^４５Ａに選択される基に応じて、Ｒ^４４ＡおよびＲ^４５Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４ＡおよびＲ^４５Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４４ＡおよびＲ^４５Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0208】

適切な

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては以下が挙げられる：

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａはそれぞれ、カルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得る。

【0210】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^３Ａはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^４Ａはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^３Ａはフルオロであり得、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^４Ａはフルオロであり得、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^３Ａはフルオロであり得、Ｒ^４ＡはＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロであり得、Ｒ^３ＡはＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａであり得、Ｒ^４Ａはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡおよびＲ^５ＡはそれぞれＦであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは^＊−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン（例えば、−ＣＨ_２Ｆ）であり得、Ｒ^３ＡはＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得、Ｒ^４ＡはＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン（例えば、−ＣＨ_２Ｆ）であり得、Ｒ^３ＡはＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得、Ｒ^４ＡはＯＨであり得、Ｒ^５Ａは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３（例えば、−ＣＨ_２Ｎ_３）であり得、Ｒ^３ＡはＯＨであり得、Ｒ^４Ａはフルオロであり得る。

【0211】

いくつかの実施形態では、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

は、式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有するように、それぞれ単結合であり得る。

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^３Ａは酸素（Ｏ）であり得る。いくつかの実施形態では、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１ＢはＯ⁻またはＯＨであり得る。他の実施形態では、

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１Ｂは−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。例えば、Ｒ^１Ｂは−Ｏ−非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。

【0212】

いくつかの実施形態では、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１Ｂは

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ｂは

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。例えば、Ｒ^１Ｂはイロプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシまたはピバロイルオキシメチルオキシ基であり得る。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂは

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基は、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

基の一例である。またさらに他の実施形態では、Ｒ^１Ｂは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体、例えば、所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。

【0213】

所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体の例は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂは以下の所望により置換されたバージョンであり得る：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂは構造

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１０Ｂは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^１１Ｂは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^１２Ｂは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0214】

本明細書に記載されるように、Ｒ^１１Ｂは置換されている場合がある。置換基の例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１Ｂは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１１Ｂはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂはメチル、エチル、イソプロピルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、例えば、所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１２Ｂは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２Ｂはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂに選択される基に応じて、Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１１ＢおよびＲ^１２Ｂが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0215】

適切な

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

基の例としては以下が挙げられる：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂは

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^９Ｂは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^９Ｂは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｂは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｂは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｕは３であり得る。他の実施形態では、ｕは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｕは５であり得る。

【0217】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１Ｂは酸素（Ｏ）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１ＢはＳ（硫黄）であり得る。

【0218】

種々の所望により置換されたヘテロ環式塩基がペントース環に結合し得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基のアミン基および／またはアミノ基のうちの一つまたは複数が、適切な保護基で保護され得る。例えば、アミノ基はアミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバメートに変換することで保護され得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基または所望により置換されたヘテロ環式塩基には、化合物の溶解性を向上させる基（例えば、−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^１Ａ）_２）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基または一つもしくは複数の保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基は、以下の構造のうちの１つを有し得：

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^Ａ２は水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^Ｊ２から選択され得、式中、Ｒ^Ｊ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２から選択され得；Ｒ^Ｂ２はハロゲンまたはＮＨＲ^Ｗ２であり得、式中、Ｒ^Ｗ２は水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｍ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｎ２から選択され得；Ｒ^Ｃ２は水素またはＮＨＲ^Ｏ２であり得、式中、Ｒ^Ｏ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｑ２から選択され得；Ｒ^Ｄ２は水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^Ｅ２は水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｓ２から選択され得；Ｒ^Ｆ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｙ^２およびＹ^３は独立してＮ（窒素）またはＣＲ^Ｉ２であり得、式中、Ｒ^Ｉ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｗ^１はＮＨ、−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^１Ａ）_２であり得、式中、Ｗ^１Ａは不在 水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルから選択され得；Ｒ^Ｇ２は所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；Ｒ^Ｈ２は水素またはＮＨＲ^Ｔ２であり得、式中、Ｒ^Ｔ２は独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｕ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｖ２から選択され得；Ｒ^Ｋ２、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｍ２、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｐ２、Ｒ^Ｑ２、Ｒ^Ｒ２、Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｕ２およびＲ^Ｖ２は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、上記の構造は、一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のために提供された置換基の列挙から選択される置換基で置換することによって、修飾され得る。Ｗ^１Ａが不在である場合に、酸素原子が随伴する負電荷を有することは、当業者により理解される。いくつかの実施形態では、塩基上の置換基は式（Ｉ）の化合物の塩の形成をもたらし得る。

【0219】

いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ａは所望により置換されたプリン塩基であり得る。他の実施形態では、Ｂ^１Ａは所望により置換されたピリミジン塩基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

、例えば、

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、式中、Ｗ^１は−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^１Ａ）_２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

、例えば、

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｒ^Ｄ２は水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂ２はＮＨ_２であり得る。他の実施形態では、Ｒ^Ｂ２はＮＨＲ^Ｗ２であり得、式中、Ｒ^Ｗ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｍ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｎ２であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ａは

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0220】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ウイルス感染症を改善または治療するために使用され得、式中、Ｂ^１Ａは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

は不在または単結合であり得、ただし、

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であるか、または

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

は共に単結合であり；

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^１は不在であり得、Ｏ^１はＯＲ^１Ａであり得、Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得；

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^１は

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｏ^１はＯであり得、Ｒ^３ＡはＯであり得；Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得；Ｒ^１ＢはＯ⁻、ＯＨ、−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキル．

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２Ａはハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり得；Ｒ^５ＡはＨ、ハロ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^６Ａ、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは独立して不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニル、

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；あるいは、Ｒ^６Ａは

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^７Ａは不在または水素であり得；あるいは、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって所望により置換された

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し得、式中、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；．Ｒ^９Ａは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＡＲ^３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４Ａは不在、水素またはメチルであり得；各Ｒ^１５Ａ、各Ｒ^１６Ａ、各Ｒ^１７Ａおよび各Ｒ^１８Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ^１９Ａ、Ｒ^２０Ａ、Ｒ^２２Ａ、Ｒ^２３Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^５ＢおよびＲ^６Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１ＡおよびＲ^４Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^２４ＡおよびＲ^７Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２５Ａ、Ｒ^２６Ａ、Ｒ^２９Ａ、Ｒ^８ＢおよびＲ^９Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は独立して

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択され得；Ｒ^２８Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され；Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ”^ＡおよびＲ”^Ｂは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得；ｍ、ｖおよびｗは０または１であり得；ｐおよびｑは独立して１、２または３であり得；ｒおよびｓは独立して０、１、２または３であり得；ｔは１または２であり；ｕおよびｙは独立して３、４または５であり得；Ｚ^１Ａ、Ｚ^２Ａ、Ｚ^３Ａ、Ｚ^４Ａ、Ｚ^１ＢおよびＺ^２Ｂは独立してＯまたはＳであり得；ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされ得；ただし、フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２９２］および段落［０２９５］における化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩からは選択され得ない。

【0221】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ウイルス感染症を改善または治療するために使用され得、式中、Ｂ^１Ａは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

は不在または単結合であり得、ただし、

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であるか、または

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

は共に単結合であり；

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^１は不在であり得、Ｏ^１はＯＲ^１Ａであり得、Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得；

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^１は

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｏ^１はＯであり得、Ｒ^３ＡはＯであり得；Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２から選択され得；Ｒ^１ＢはＯ⁻、ＯＨ、−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキル．

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は独立して水素または重水素であり得；Ｒ^Ａは水素、重水素、非置換Ｃ_１−３アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−３アルキニルまたはシアノであり得；Ｒ^１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２Ａは水素、ハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３または−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２であり得；Ｒ^５ＡはＨ、ハロ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され得；Ｒ^６Ａ、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは独立して不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニル、

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；あるいは、Ｒ^６Ａは

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^７Ａは不在または水素であり得；あるいは、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって所望により置換された

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し得、式中、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；．Ｒ^９Ａは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＡＲ^３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＡはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得；各Ｒ^１５Ａ、各Ｒ^１６Ａ、各Ｒ^１７Ａおよび各Ｒ^１８Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ^１９Ａ、Ｒ^２０Ａ、Ｒ^２２Ａ、Ｒ^２３Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^５ＢおよびＲ^６Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１ＡおよびＲ^４Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^２４ＡおよびＲ^７Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２５Ａ、Ｒ^２６Ａ、Ｒ^２９Ａ、Ｒ^８ＢおよびＲ^９Ｂは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は独立して

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択され得；Ｒ^２８Ａは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ”^ＡおよびＲ”^Ｂは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得；Ｒ”^Ｂ１およびＲ”^Ｂ２は独立して水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；ｍ、ｖおよびｗは０または１であり得；ｐおよびｑは独立して１、２または３であり得；ｒおよびｓは独立して０、１、２または３であり得；ｔは１または２であり得；ｕおよびｙは独立して３、４または５であり得；Ｚ^１Ａ、Ｚ^２Ａ、Ｚ^３Ａ、Ｚ^４Ａ、Ｚ^１ＢおよびＺ^２Ｂは独立してＯまたはＳであり得；ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされ；ただし、フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２９２］、［０２９３］、［０２９４］および［０２９６］における化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩からは選択され得ない。

【0222】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり；

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｂ^１Ａが所望により置換された

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、Ｒ^ａ２が所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、Ｒ^ａ３およびＲ^ａ４が独立して水素、非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換Ｃ_３−６アルケニル、非置換Ｃ_３−６アルキニルおよび非置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され、Ｒ^ａ５がＮＨＲ^ａ８であり、Ｒ^ａ６が水素、ハロゲンまたはＮＨＲ^ａ９であり；Ｒ^ａ７がＮＨＲ^ａ１０であり；Ｒ^ａ８が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１２から選択され；Ｒ^ａ９が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１４から選択され；Ｒ^ａ１０が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１６から選択され；Ｘ^ａ１がＮまたは−ＣＲ^ａ１７であり；Ｒ^ａ１７が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され；Ｒ^ａ１１、Ｒ^ａ１２、Ｒ^ａ１３、Ｒ^ａ１４、Ｒ^ａ１５およびＲ^ａ１６が独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択される場合；Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、および所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され；Ｒ^４ＡはＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され；あるいは、Ｒ^４Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され；あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し；あるいは、Ｒ^１Ａは

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは独立して、ｓが１、２または３である

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^１Ａは

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって、所望により置換された

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり；

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合；Ｒ^４Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｒ^３ＡがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ａがハロである場合；Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｒ^４Ａがハロであり；Ｒ^５ＡがＨまたはハロである場合；Ｒ^３ＡはＨまたはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１あ不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｒ^３ＡがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ａがハロであり；Ｒ^５ＡがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ａが

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^２１Ａは独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され；あるいは、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｓは１、２または３であり；あるいは、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａの少なくとも一方は

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｓは０であり、Ｒ^２４Ａは所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｒ^３ＡがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ａがハロであり；Ｒ^５ＡがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ａが

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

である場合；Ｒ^８Ａは

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^２１Ａは独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され；あるいは、Ｒ^８Ａは

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｓは１、２または３であり；あるいは、Ｒ^８Ａは

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｓは０であり、Ｒ^２４Ａは所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルまたは

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＨであり；Ｒ^２Ａがメチルであり；Ｒ^３ＡがＯＨである場合；Ｒ^４Ａはハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^１が不在であり；Ｏ^１がＯＲ^１Ａであり；Ｒ^２Ａがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ^３ＡがＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａであり；Ｒ^４Ａがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ^５Ａがメチル、エチルまたはエテニルである場合；Ｒ^１ＡはＨ、

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得ず、式中、Ｒ^８Ａは非置換アリールであり；Ｒ^９Ａは

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｚ^２Ａは酸素である。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ^３Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ^４ＡがＯＨである場合、Ｒ^１Ａは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ^４Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ^３ＡがＯＨである場合、Ｒ^１Ａは

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、式中、Ｚ^１ＡはＯであり、Ｒ^６Ａは

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはハロゲンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａはフルオロ（Ｆ）ではない。いくつかの実施形態では、R^2Aは-CNではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは−ＣＨＦ_２ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａは水素またはハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａは−ＯＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａはハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａはフルオロ（Ｆ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａはクロロ（Ｃｌ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ１−４アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ２−４アルケニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは非置換Ｃ２−４アルキニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａがフルオロである場合、Ｒ^４Ａは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^６Ａは所望により置換されたアリールではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^６Ａは非置換アリールではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^９ＡはＮ−アラニンイソプロピルエステルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキルではない。例えば、Ｒ^５Ａは非置換Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ａは所望により置換されたウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが水素、所望により置換されたアシル、

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^６Ａは

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る）、または

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^８Ａは非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ナフチルであり、Ｒ^９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステルである）であり；Ｒ^２Ａがフルオロであり、Ｒ^３ＡがＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ^４Ａがフルオロであり；Ｒ^５ＡがＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である場合；Ｂ^１Ａは所望により置換されたピリミジン塩基、例えば、

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

にはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ａが

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^２ＡがＨであり、Ｒ^３ＡがＯＨであり、Ｒ^４ＡがＯＨまたはハロゲン（例えば、Ｆ）である場合、Ｒ^５Ａは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルまたは所望により置換されたＣ_２−６アルキニルではない。

【0223】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関し、

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^１Ｃは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得；

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

は不在または単結合であり得、ただし、

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であるか、または

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

は共に単結合であり；

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^２は不在であり得、Ｏ^２はＯＲ^１Ｃであり得、Ｒ^３ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２から選択され得、Ｒ^４ＣはＨ、ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＣおよびＲ^４Ｃは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得；

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^２は

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｏ^２はＯであり得、Ｒ^３ＣはＯであり得；Ｒ^４ＣはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得；Ｒ^１ＤはＯ⁻、ＯＨ、−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキル．

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は独立して水素または重水素であり得；Ｒ^Ｃは水素、重水素、非置換Ｃ_１−３アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−３アルキニルまたはシアノであり得；Ｒ^１Ｃは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２Ｃはハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＨＦ_２、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２または−ＣＮであり得；Ｒ^５ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７ＣおよびＲ^８Ｃは独立して不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＣＲ^１６Ｃ）_ｆ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＣＲ^１８Ｃ）_ｇ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニル、

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；あるいは、Ｒ^６Ｃは

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^７Ｃは不在または水素であり得；あるいは、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって所望により置換された

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し得、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；Ｒ^９Ｃは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＣＲ^３１Ｃ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＣはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得；各Ｒ^１５Ｃ、各Ｒ^１６Ｃ、各Ｒ^１７Ｃおよび各Ｒ^１８Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ^１９Ｃ、Ｒ^２０Ｃ、Ｒ^２２Ｃ、Ｒ^２３Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^５ＤおよびＲ^６Ｄは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１ＣおよびＲ^４Ｄは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^２４ＣおよびＲ^７Ｄは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^２５Ｃ、Ｒ^２６Ｃ、Ｒ^２９Ｃ、Ｒ^８ＤおよびＲ^９Ｄは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２７Ｃ１およびＲ^２７Ｃ２は独立して

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択され得；Ｒ^２８Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ^３０ＣおよびＲ^３１Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）から選択され得；Ｒ”^Ｃおよび各Ｒ”^Ｄは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得；各Ｒ”^Ｄ１および各Ｒ”^Ｄ２は独立して水素または所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；ｃ、ｄおよびｅは独立して０または１であり得；ｆおよびｇは独立して１、２または３であり得；ｈおよびｊは独立して０、１、２または３であり得；ｂは１または２であり得；ｋおよびｌは独立して３、４または５であり得；Ｚ^１Ｃ、Ｚ^２Ｃ、Ｚ^３Ｃ、Ｚ^４Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＺ^２Ｄは独立して酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であり得る。

【0224】

式（ＩＩ）の化合物はヌクレオシド、ヌクレオチド（一リン酸、二リン酸、三リン酸、チオ一リン酸、α−チオ二リン酸および／またはα−チオ三リン酸を含む）またはヌクレオチドプロドラッグであり得る。いくつかの実施形態では、

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

は共に不在であり得、Ｚ^２は不在であり得、Ｏ^２はＯＲ^１Ｃであり得、Ｒ^３ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、Ｒ^４ＣはＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、Ｒ^３ＣおよびＲ^４Ｃは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得る。

【0225】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、種々の置換基が式（ＩＩ）の５’位に結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは所望により置換されたアシルであり得る。例えば、Ｒ^１Ｃは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９Ｃであり得、式中、Ｒ^３９Ｃは所望により置換されたＣ_１−１２アルキル、所望により置換されたＣ_２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ_２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、所望により置換されたＣ_５−８シクロアルケニル、所望により置換されたＣ_６−１０アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３９Ｃは置換Ｃ_１−１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３９Ｃは非置換Ｃ_１−１２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^ｃ１は水素であり得、Ｒ^ｃ２は重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は共に重水素であり得る。

【0226】

さらに他の実施形態では、Ｒ^１Ｃは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得る。適切なＯ結合型アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は構造

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４０Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４１Ｃは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４０ＣおよびＲ^４１Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ^１Ｃが所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である場合に、式（ＩＩ）のＲ^１ＣＯ−の酸素が所望により置換されたＯ結合型アミノ酸の一部であることは、当業者により理解される。例えば、Ｒ^１Ｃが

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、「^＊」と共に示される酸素は式（Ｉ）のＲ^１ＣＯ−の酸素である。

【0227】

Ｒ^４０Ｃが置換されている場合、Ｒ^４０ＣはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０Ｃは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４０Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４１Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４１Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４１Ｃはメチルであり得る。Ｒ^４０ＣおよびＲ^４１Ｃに選択される基に応じて、Ｒ^４０ＣおよびＲ^４１Ｃが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４０ＣおよびＲ^４１Ｃが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４０ＣおよびＲ^４１Ｃが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0228】

適切な

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては以下が挙げられる：

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に不在であり得る。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^６ＣおよびＲ^７Ｃは不在であり得る。またさらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^６ＣおよびＲ^７Ｃは水素であり得る。Ｒ^６Ｃおよび／またはＲ^７Ｃが不在である場合に、結合した酸素が負電荷を有することは、当業者により理解される。例えば、Ｒ^６Ｃが不在である場合、Ｒ^６Ｃに結合した酸素は負電荷を有する。いくつかの実施形態では、Ｚ^１ＣはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１ＣはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは一リン酸であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ｃはモノチオリン酸であり得る。

【0230】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

であり得；Ｒ^６Ｃは

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

であり得；Ｒ^７Ｃは不在または水素であり得；Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＣはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得；ｅは０または１であり得る。いくつかの実施形態では、ｅは０であり得、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得る。他の実施形態では、ｅは１であり得、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＣはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、ｅは１であり得、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４ＣはＯ⁻またはＯＨであり得る。他の実施形態では、ｅは１であり得、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり得；Ｒ^１４Ｃはメチルであり得る。ｅが０である時、Ｒ^６Ｃが、Ｚ^１Ｃが酸素である場合に二リン酸であり得、あるいは、Ｚ^１Ｃが硫黄である場合にα−チオ二リン酸であり得ることは、当業者により理解される。同様に、ｅが１である時、Ｒ^６Ｃが、Ｚ^１Ｃが酸素である場合に三リン酸であり得、あるいは、Ｚ^１Ｃが硫黄である場合にα−チオ三リン酸であり得ることは、当業者により理解される。

【0231】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方は水素であり得、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの他方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方は水素であり得、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの他方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたＣ_２−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは独立して以下から選択される所望により置換された基であり得る：ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチル。

【0232】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は^＊−（ＣＲ^１５ＣＲ^１６Ｃ）_ｆ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に^＊−（ＣＲ^１５ＣＲ^１６Ｃ）_ｆ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１５Ｃおよび各Ｒ^１６Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１５ＣおよびＲ^１６Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^１５ＣおよびＲ^１６Ｃの少なくとも一方はアルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｆは１であり得る。他の実施形態では、ｆは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｆは３であり得る。

【0233】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は^＊−（ＣＲ^１７ＣＲ^１８Ｃ）_ｇ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に^＊−（ＣＲ^１７ＣＲ^１８Ｃ）_ｇ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^１７Ｃおよび各Ｒ^１８Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１７ＣおよびＲ^１８Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｇは１であり得る。他の実施形態では、ｇは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｇは３であり得る。Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方が^＊−（ＣＲ^１５ＣＲ^１６Ｃ）_ｆ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルまたは^＊−（ＣＲ^１７ＣＲ^１８Ｃ）_ｇ−Ｏ−Ｃ_２−２４アルケニルである場合、前記Ｃ_１−２４アルキルはカプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択され得、前記Ｃ_２−２４アルケニルはミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択され得る。

【0234】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得；Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの他方は不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。

【0235】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方または両方が

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^１９ＣおよびＲ^２０Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２１Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１９ＣおよびＲ^２０Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１９ＣおよびＲ^２０Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ｃは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２１Ｃは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２１Ｃは所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１Ｃは非置換−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0236】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方または両方が

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^２２ＣおよびＲ^２３Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ^２４Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得；ｈは０、１、２または３であり得；Ｚ^４Ｃは独立してＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２ＣおよびＲ^２３Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２２ＣおよびＲ^２３Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ｃは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２４Ｃは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２４Ｃは所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２４Ｃは

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２４Ｃは非置換−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^４ＣはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^４Ｃは またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、ｈは０であり得る。他の実施形態では、ｈは１であり得る。さらに他の実施形態では、ｈは２であり得る。またさらに他の実施形態では、ｈは３であり得る。いくつかの実施形態では、ｈは０であり得、Ｒ^２４Ｃは

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方または両方はイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共にイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得、ビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方または両方はピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共にピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であり得、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。

【0237】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの一方または両方が

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^２７Ｃ１およびＲ^２７Ｃ２は独立して

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

またはＣ_２−８オルガニルカルボニル、Ｃ_２−８アルコキシカルボニルおよびＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得；Ｒ^２８Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；ｂは１または２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ｃ１は

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^２７Ｃ２は所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２７Ｃ１は

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、Ｒ^２７Ｃ２は所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ｃ１およびＲ^２７Ｃ２は共に所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２７Ｃ１およびＲ^２７Ｃ２は共に所望により置換されたＣ_１−８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり得る。本段落に記載される実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ^２８Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２８Ｃはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、ｂは１であり得る。他の実施形態では、ｂは２であり得る。

【0238】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。置換されている場合、置換アリールは１、２、３または４つ以上の置換基で置換されている場合がある。３つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方が置換フェニルである場合、置換フェニルはパラ置換、オルト置換またはメタ置換されたフェニルであり得る。

【0239】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に所望により置換されたベンジルであり得る。置換されている場合、置換ベンジル基は１、２、３または４つ以上の置換基で置換されている場合がある。３つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ_１−６アルキル）のアリール基はパラ置換、オルト置換またはメタ置換されたフェニルであり得る。

【0240】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２５Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２５Ｃは所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５ＣはＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）であり得る。いくつかの実施形態では、ｄは０であり得る。他の実施形態では、ｄは１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共にＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。

【0241】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２６Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２６Ｃは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６Ｃは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、lは３であり得る。他の実施形態では、lは４であり得る。さらに他の実施形態では、lは５であり得る。

【0242】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共に

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^２９Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９ＣはＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２９Ｃは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは共にジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。

【0243】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって所望により置換された

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得る。例えば、Ｒ^１Ｃは所望により置換された

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。置換されている場合、環は１、２、３または４回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、環は所望により置換されたアリール基および／または所望により置換されたヘテロアリールで置換されている場合がある。適切なヘテロアリールの一例はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって所望により置換された

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

例えば、

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得、式中、Ｒ^３２Ｃは所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは環式１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成し得る。

【0244】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって所望により置換された

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し得、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成している。所望により置換された

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては、

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃはシクロサリゲニル（シクロＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。

【0245】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは同一であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは異なり得る。

【0246】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１Ｃは酸素であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１Ｃは硫黄であり得る。

【0247】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ｃは不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ^９Ｃは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルから選択され得る。

【0248】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ｃは水素であり得、Ｒ^９Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。適切なＣ_１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^８Ｃは水素であり得、Ｒ^９ＣはＮＲ^３０ＣＲ^３１Ｃであり得、式中、Ｒ^３０ＣおよびＲ^３１Ｃは独立して水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３０ＣおよびＲ^３１Ｃの一方は水素であり得、Ｒ^３０ＣおよびＲ^３１Ｃの他方は所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_２−６アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたベンジルであり得る。

【0249】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８Ｃは不在または水素であり得；Ｒ^９Ｃは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。他の実施形態では、Ｒ^８Ｃは所望により置換されたアリールであり得；Ｒ^９Ｃは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^８Ｃは所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ^９Ｃは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｃはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体の例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｃは構造

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^３３Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^３４Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^３５Ｃは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0250】

Ｒ^３４Ｃが置換されている場合、Ｒ^３４ＣはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４Ｃは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３４Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ_１−６アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３３Ｃは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３５Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３５Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３５Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃに選択される基に応じて、Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３４ＣおよびＲ^３５Ｃが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0251】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｚ^２ＣはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｚ^２ＣはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、式（Ｉ）の化合物はホスホルアミダートプロドラッグ、例えば、アリールホスホルアミダートプロドラッグであり得る。

【0252】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃは

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは共に所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは独立してアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは以下の所望により置換されたバージョンであり得る：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは独立して構造

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^３６Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^３７Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^３８Ｃは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0253】

Ｒ^３７Ｃが置換されている場合、Ｒ^３７ＣはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７Ｃは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３７Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ_１−６アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖および直鎖）、およびヘキシル（分岐鎖および直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３６Ｃは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３８Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３８Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３８Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃに選択される基に応じて、Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^３７ＣおよびＲ^３８Ｃが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0254】

適切な

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

基の例としては以下が挙げられる：

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは同一であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは異なり得る。

【0256】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３ＣはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^３ＣはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、式（Ｉ）の化合物はホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。

【0257】

ペントース環の４’位には種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。非置換Ｃ_１−４アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ_２−４アルケニル、例えば、エテニル、プロペニルおよびブテニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ_２−４アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２Ｃはハロアルキルであり得る。ハロアルキルの例は−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンおよび−ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは−（ＣＨ_２）_１−６Ｆまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｃｌであり得る。いくつかの実施形態では、ハロアルキルはフルオロメチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２Ｃは−ＣＨＦ_２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^２ＣはＣ_１−６アジドアルキルであり得る。例えば、Ｒ^２Ｃはアジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル、アジドペンチルまたはアジドヘキシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得る。他の実施形態では、Ｒ^２Ｃはクロロであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^２Ｃは−ＣＮであり得る。

【0258】

ペントース環の２’位にも種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＣはＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^４Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄであり得、式中、Ｒ”^Ｄは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄであり得、式中、Ｒ”^Ｄは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^４Ｃはハロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＣはＦであり得る。他の実施形態では、Ｒ^４ＣはＣｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＣはＮ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＣはＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２であり得る。例えば、Ｒ^４ＣはＮＨ_２であり得る。他の例は一置換Ｃ_１−６アルキル−アミンまたは二置換Ｃ_１−６アルキル−アミンであり得る。

【0259】

さらに他の実施形態では、Ｒ^４Ｃは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、例えば、Ｏ結合型α−アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は構造

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４２Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４３Ｃは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４２ＣおよびＲ^４３Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0260】

Ｒ^４２Ｃが置換されている場合、Ｒ^４２ＣはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２Ｃは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４２Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４３Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４３Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４３Ｃはメチルであり得る。Ｒ^４２ＣおよびＲ^４３Ｃに選択される基に応じて、Ｒ^４２ＣおよびＲ^４３Ｃが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４２ＣおよびＲ^４３Ｃが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４２ＣおよびＲ^４３Ｃが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0261】

適切な

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては以下が挙げられる：

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５ＣはＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^５Ｃはハロ、例えば、ＦおよびＣｌであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。例えば、Ｒ^５Ｃは以下の置換または非置換バージョンであり得：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐鎖または直鎖）およびヘキシル（分岐鎖または直鎖）。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃはハロ置換Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｆであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_２−６アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。例えば、Ｒ^５Ｃはエチニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃはヒドロキシ（ＯＨ）であり得る。

【0263】

いくつかの実施形態では、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

は、式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有するように、共に不在であり得る。

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、３’位は種々の基を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ＣはＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３Ｃはハロ、例えば、フルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^３ＣはＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃであり得、式中、Ｒ”^Ｃは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃであり得、式中、Ｒ”^Ｃは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３Ｃは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、例えば、Ｏ結合型α−アミノ酸であり得る。所望により置換されたＯ結合型アミノ酸は構造

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^４４Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^４５Ｃは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^４４ＣおよびＲ^４５Ｃは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0264】

Ｒ^４４Ｃが置換されている場合、Ｒ^４４ＣはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４Ｃは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４４Ｃはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４５Ｃは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４５Ｃは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４５Ａはメチルであり得る。Ｒ^４４ＣおよびＲ^４５Ｃに選択される基に応じて、Ｒ^４４ＣおよびＲ^４５Ｃが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４４ＣおよびＲ^４５Ｃが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^４４ＣおよびＲ^４５Ｃが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0265】

適切な

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

の例としては以下が挙げられる：

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ＣおよびＲ^４Ｃはそれぞれカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し得る。

【0267】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^３Ｃはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^４Ｃはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^３Ｃはフルオロであり得、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^４Ｃはフルオロであり得、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^３Ｃはフルオロであり得、Ｒ^４ＣはＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロであり得、Ｒ^３ＣはＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃであり得、Ｒ^４Ｃはフルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＣおよびＲ^５ＣはそれぞれＦであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは^＊−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン（例えば、−ＣＨ_２Ｆ）であり得、Ｒ^３ＣはＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得、Ｒ^４ＣはＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン（例えば、−ＣＨ_２Ｆ）であり得、Ｒ^３ＣはＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得、Ｒ^４ＣはＯＨであり得、Ｒ^５Ｃは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３（例えば、−ＣＨ_２Ｎ_３）であり得、Ｒ^３ＣはＯＨであり得、Ｒ^４ＣはＦであり得る。

【0268】

いくつかの実施形態では、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

は、式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有するように、それぞれ単結合であり得る。

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^３Ｃは酸素（Ｏ）であり得る。いくつかの実施形態では、

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１ＤはＯ⁻またはＯＨであり得る。他の実施形態では、

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１Ｄは−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。例えば、Ｒ^１Ｄは−Ｏ−非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。

【0269】

いくつかの実施形態では、

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｒ^１Ｄは

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１Ｄは

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。例えば、Ｒ^１Ｄはイロプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシまたはピバロイルオキシメチルオキシ基であり得る。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｂは

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基は、

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

基の一例である。またさらに他の実施形態では、Ｒ^１Ｄは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。

【0270】

所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体の例は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｄはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｄは以下の所望により置換されたバージョンであり得る：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｄは構造

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１０Ｄは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ^１１Ｄは水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；Ｒ^１２Ｄは水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり得；あるいは、Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。

【0271】

本明細書に記載されるように、Ｒ^１１Ｄは置換されている場合がある。置換基の例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１Ｄは本明細書に記載されるもの等の非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１Ｄは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１１Ｄはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｄはメチル、エチル、イソプロピルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、例えば、所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｄは所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ_３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２Ｄは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１２Ｄは所望により置換されたＣ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２Ｄはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄは一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄに選択される基に応じて、Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ^１１ＤおよびＲ^１２Ｄが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。

【0272】

適切な

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

基の例としては以下が挙げられる：

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｄは

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｄは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^９Ｄは所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^９Ｄは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｄは所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９Ｄは非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｋは３であり得る。他の実施形態では、ｋは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｋは５であり得る。

【0274】

ペントース環の１’位には種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^Ｃは非置換Ｃ_１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピル）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^Ｃは非置換Ｃ_２−４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル（分岐鎖または直鎖）およびブテニル（分岐鎖または直鎖））であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは非置換Ｃ_２−３アルキニル（例えば、エチニルおよびプロピニル（分岐鎖または直鎖））であり得る。他の実施形態では、Ｒ^Ｃは非置換シアノであり得る。

【0275】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１Ｄは酸素（Ｏ）であり得る。他の実施形態では、Ｚ^１ＤはＳ（硫黄）であり得る。

【0276】

種々の所望により置換されたヘテロ環式塩基がペントース環に結合し得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基のアミン基および／またはアミノ基のうちの一つまたは複数が、適切な保護基で保護され得る。例えば、アミノ基はアミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバメートに変換することで保護され得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基または所望により置換されたヘテロ環式塩基には、化合物の溶解性を向上させる基（例えば、−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^２Ｃ）_２）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロ環式塩基または一つもしくは複数の保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基は、以下の構造のうちの１つを有し得：

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ＡＡ２は水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^ＪＪ２から選択され得、式中、Ｒ^ＪＪ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＫＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＬＬ２から選択され得；Ｒ^ＢＢ２はハロゲンまたはＮＨＲ^ＷＷ２であり得、式中、Ｒ^ＷＷ２は水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＭＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＮＮ２から選択され得；Ｒ^ＣＣ２は水素またはＮＨＲ^ＯＯ２であり得、式中、Ｒ^ＯＯ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＰＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＱＱ２から選択され得；Ｒ^ＤＤ２は水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｒ^ＥＥ２は水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＳＳ２から選択され得；Ｒ^ＦＦ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｙ^４およびＹ^５は独立してＮ（窒素）またはＣＲ^ＩＩ２であり得、式中、Ｒ^ＩＩ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され得；Ｗ^２はＮＨ、−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^２Ｃ）_２であり得、式中、Ｗ^２Ｃは不在 水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルから選択され得；Ｒ^ＧＧ２は所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり得；Ｒ^ＨＨ２は水素またはＮＨＲ^ＴＴ２であり得、式中、Ｒ^ＴＴ２は独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＵＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＶＶ２から選択され得；Ｒ^ＫＫ２、Ｒ^ＬＬ２、Ｒ^ＭＭ２、Ｒ^ＮＮ２、Ｒ^ＰＰ２、Ｒ^ＱＱ２、Ｒ^ＲＲ２、Ｒ^ＳＳ２、Ｒ^ＵＵ２およびＲ^ＶＶ２は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、上記の構造は、一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のために提供された置換基の列挙から選択される置換基で置換することによって、修飾され得る。Ｗ^２Ｃが不在である場合に、酸素原子が随伴する負電荷を有することは、当業者により理解される。いくつかの実施形態では、塩基上の置換基は式（ＩＩ）の化合物の塩の形成をもたらし得る。

【0277】

いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ｃは所望により置換されたプリン塩基であり得る。他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは所望により置換されたピリミジン塩基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

、例えば、

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、式中、Ｗ^２は−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^２Ｃ）_２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

、例えば、

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。他の実施形態では、Ｒ^ＤＤ２は水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＢＢ２はＮＨ_２であり得る。他の実施形態では、Ｒ^ＢＢ２はＮＨＲ^ＷＷ２であり得、式中、Ｒ^ＷＷ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＭＭ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＮＮ２であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ｃは

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0278】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃがハロ（例えば、フルオロ）であり；

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｂ^１Ｃは所望により置換された

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、Ｒ^ａ２が所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、Ｒ^ａ３およびＲ^ａ４が独立して水素、非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換Ｃ_３−６アルケニル、非置換Ｃ_３−６アルキニルおよび非置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され、Ｒ^ａ５がＮＨＲ^ａ８であり、Ｒ^ａ６が水素、ハロゲンまたはＮＨＲ^ａ９であり；Ｒ^ａ７がＮＨＲ^ａ１０であり；Ｒ^ａ８が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１２から選択され；Ｒ^ａ９が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１４から選択され；Ｒ^ａ１０が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１６から選択され；Ｘ^ａ１がＮまたは−ＣＲ^ａ１７であり；Ｒ^ａ１７が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択され；Ｒ^ａ１１、Ｒ^ａ１２、Ｒ^ａ１３、Ｒ^ａ１４、Ｒ^ａ１５およびＲ^ａ１６が独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択される場合；Ｒ^３ＣはＨ、ハロおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され；Ｒ^４ＣはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２から選択され；あるいは、Ｒ^４Ｃは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^３ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸から選択され；あるいは、Ｒ^１Ｃは

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは独立して、ｈが１、２または３である

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^１Ｃは

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって所望により置換された

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃがハロ（例えば、フルオロ）であり；

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合；Ｒ^４Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロである場合；Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロである場合；Ｒ^３ＣはＨまたはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ｃが

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^２１Ｃは独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され；あるいは、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｈは１、２または３であり；あるいは、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃの少なくとも一方は

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｈは０であり、Ｒ^２４Ｃは所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３であり；

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ｃが

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

である場合；Ｒ^８Ｃは

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^２１Ｃは独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され；あるいは、Ｒ^８Ｃは

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｈは１、２または３であり；あるいは、Ｒ^８Ｃは

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ｈは０であり、Ｒ^２４Ｃは所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルまたは

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＨであり；Ｒ^２Ｃがメチルであり；Ｒ^３ＣがＯＨである場合；Ｒ^４Ｃはハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^２Ｃがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ^３ＣがＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃであり；Ｒ^４Ｃがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ^５Ｃがメチル、エチルまたはエテニルである場合；Ｒ^１ＣはＨ、

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得ず、式中、Ｒ^８Ｃは非置換アリールであり；Ｒ^９Ｃは

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｚ^２Ｃは酸素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃがハロ（例えば、Ｆ）であり、Ｒ^３ＣがＯＨであり、Ｒ^４ＣがＮＨ_２であり、Ｒ^４Ｃが非置換Ｃ_１−６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｒ^１ＣはＨにはなり得ず。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^６Ｃが

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^８Ｃが所望により置換されたアリールであり、Ｒ^９Ｃが所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステルである場合；Ｒ^５ＣはＨ、ハロ、所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_２−６アルケニルである。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ^３Ｃがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ^４ＣがＯＨである場合、Ｒ^１Ｃは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒ^４Ｃがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ^３ＣがＯＨである場合、Ｒ^１Ｃは

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、式中、Ｚ^１ＣはＯであり、Ｒ^６Ｃは

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはフルオロ（Ｆ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−ＣＮではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−ＣＨＦ_２ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは水素またはハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｃはハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｃはフルオロ（Ｆ）ではない。他の実施形態では、Ｒ^４Ｃはクロロ（Ｃｌ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ１−４アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ２−４アルケニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは非置換Ｃ_２−４アルキニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃはハロゲン（例えば、フルオロ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃがフルオロである場合、Ｒ^４Ｃは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_２−６アルキニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_２−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルから選択されない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃが所望により置換されたＣ_２−６アルキニルである場合、Ｒ^２Ｃは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは−ＯＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｃは水素（Ｈ）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＮ_３ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４ＡはＮＨ_２ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^６Ｃは所望により置換されたアリールではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^６Ｃは非置換アリールではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^９ＣはＮ−アラニンイソプロピルエステルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキルではない。例えば、Ｒ^５Ｃは非置換Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｂ^１Ｃは所望により置換されたウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが水素、所望により置換されたアシル、

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^６Ｃは

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る）、または

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^８Ｃは非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換されたナフチルであり、Ｒ^９Ｃは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステルである）であり；Ｒ^２Ｃがフルオロであり、Ｒ^３ＣがＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ^４Ｃがフルオロであり；Ｒ^５ＣがＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である場合；Ｂ^１Ｃは所望により置換されたピリミジン塩基、例えば、

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

にはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ^１Ｃが

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^２ＣがＨであり、Ｒ^３ＣがＯＨであり、Ｒ^４ＣがＯＨまたはハロゲン（例えば、Ｆ）である場合、Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルまたは所望により置換されたＣ_２−６アルキニルではない。

【0279】

式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0280】

式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩のさらなる例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0281】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0282】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0283】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0284】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0285】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0286】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0287】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0288】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、以下から選択され得る：

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩。

【0289】

いくつかの実施形態では、ウイルスがＨＣＶである場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２８１］〜［０２８８］の化合物から選択され得ない。いくつかの実施形態では、ウイルスがＨＣＶである場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２８４］〜［０２８８］の化合物から選択され得ない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２８１］〜［０２８８］の化合物から選択され得ない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、段落［０２８４］〜［０２８８］の化合物から選択され得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩は、国際公開第２０１３／０９２４８１号（２０１２年１２月１７日に出願）、Ｕ．Ｓ．２０１３／０１６４２６１（２０１２年１２月２０日に出願）、国際公開第２０１４／１００５０５号（２０１３年１２月１９日に出願）、国際公開第２０１３／０９６６７９号（２０１２年１２月２０日に出願）、国際公開第２０１３／１４２５２５号（２０１３年３月１９日に出願）、もしくは米国特許出願公開第１４／３１２９９０号（２０１４年６月２４日に出願）における化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩ではない。

【0290】

医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、上記の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の単一のジアステレオマーを含み得る（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、９９％超の濃度で医薬組成物中に存在する）。他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、５０％超、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９８％以上の、ある濃度の１つのジアステレオマーを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）および／もしくは式（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の２つのジアステレオマーの１：１混合物を含む。

【0291】

用語「医薬組成物」は、一つまたは複数の本明細書で開示される化合物の、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸または有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図される投与経路に適合される。医薬組成物はヒトおよび／または動物への適用に適している。

【0292】

用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体、希釈剤または賦形剤を定義する。

【0293】

本明細書で使用される場合、「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0294】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」とは、薬理活性を有さないが、薬剤的に必要または望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さすぎる、効力のある薬剤の嵩を増加させるために、使用され得る。注射、摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のために、希釈剤は液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定はされないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水等の緩衝水溶液である。

【0295】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、限定はされないが、嵩、粘度（consistency）、安定性、結合性、潤滑性、崩壊性等を医薬組成物に与えるために医薬組成物に添加される、不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。

【0296】

本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または医薬組成物の形態で、ヒト患者に投与するこができ、医薬組成物においては、併用療法等での他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せと混合される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤および投与の手法は、当業者に公知である。

【0297】

本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖剤化工程、研和工程、乳化工程、カプセル封入（encapsulating）工程、封入（entrapping）工程または錠剤化工程によって、製造され得る。さらに、活性成分は、その使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される薬剤的組合せで使用される化合物の多くは、薬剤的に融和性の対イオンとの塩として提供され得る。

【0298】

化合物を投与する複数の手法が当該技術分野には存在し、限定はされないが、経口、経直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。

【0299】

例えば、しばしばデポーもしくは徐放性製剤の形態での、感染部位への直接的な化合物の注射によって、全身的にではなく局所的に、化合物を投与することもできる。さらに、標的化された薬剤送達系で、例えば、組織特異的な抗体で被膜されたリポソームで、化合物を投与することもできる。リポソームは器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。

【0300】

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ装置の形態で提供され得る。パックは、例えば、ブリスター包装等の金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局が定める形態での、容器に付随する通知も伴う場合があり、その通知は、ヒトまたは動物への投与に対する、前記薬剤の前記形態の前記機関による承認を表すものである。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認された標識、または承認された製品添付書であり得る。融和性の医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物はまた、適応症状の治療のために、調製され、適切な容器内に入れられ、標識され得る。

【0301】

合成
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、並びに本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物への通常の合成経路、並びに式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、スキーム１、２、３および４に示され、本明細書に記載される。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。

【0302】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の種々の方法を用いて調製することができる。方法の例がスキーム１、２、３および４に示される。適切なリン含有前駆物質は、市販されているか、または当業者に公知の合成法で調製することができる。リン含有前駆物質の一般構造の例がスキーム１、２、３および４に示され、クロロリン酸塩およびチオクロロリン酸塩が挙げられる。適切なクロロリン酸塩およびチオクロロリン酸塩は市販されている、および／または合成により調製することができる。

【0303】

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１に示されるように、４’位がハロアルキルである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製され得る。スキーム１において、Ｒ^ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、およびＢ^１ａは、それぞれ、式（Ｉ）および（ＩＩ）について本明細書に記載されるＲ^Ａ／Ｒ^Ｃ、Ｒ^３Ａ／Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ａ／Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ａ／Ｒ^５Ｃ、およびＢ^１Ａ／Ｂ^１Ｃと同じであり得、ＰＧ^１が適切な保護基である。ヒドロキシアルキル基は当業者に公知の適切な条件を用いてペントース環の４’位に形成され得る。ヒドロキシアルキルを形成するのに適した条件の例としては、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）含水ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。式（Ｂ）の化合物は、適切な作用剤を用いてハロアルキルに変換され得、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を用いてヨウ化物に；ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いてフルオロに；またはトリフェニルホスフィンおよびジクロロエチレン中の四塩化炭素（ＤＣＥ）を用いてクロロに変換され得る。

【0304】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^２Ａ／Ｒ^２ＣがＣ_１−６アジドアルキルである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製され得る。スキーム２において、Ｒ^ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａおよびＢ^１ａは、それぞれ、式（Ｉ）および（ＩＩ）について本明細書に記載されるＲ^Ａ／Ｒ^Ｃ、Ｒ^３Ａ／Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ａ／Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ａ／Ｒ^５ＣおよびＢ^１Ａ／Ｂ^１Ｃと同じであり得、ＰＧ^２は適切な保護基であり得、ＬＧ^２は適切な脱離基であり得る。ヌクレオシドの５’位は、当業者に公知の方法を用いてアルデヒドに酸化され得る。適切な酸化条件としては、限定はされないが、モファット酸化、スワーン酸化およびコーリー・キム酸化が挙げられ；適切な酸化剤としては、限定はされないが、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、スワーン酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、および／またはＰＤＣ（重クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、コリン試薬、硝酸アンモニウムセリウムＣＡＮ、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７水溶液、セライト上のＡｇ_２ＣＯ_３、水性グリム中の熱ＨＮＯ_３、Ｏ_２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４−ピリジンおよび過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ_２が挙げられる。ヒロドキシメチル基が、アルデヒドのアルコールへの還元とともに、ペントース環の４’位に付加され得る。ヒロドキシメチル基が、ホルムアルデヒドおよび水酸化ナトリウム等の塩基を用いた縮合反応を介して付加され得る。ヒロドキシメチル基の付加後、４’−ヒロドキシメチル基を有する中間化合物の還元が、還元試薬を用いて行われ得る。適切な還元剤の例としては、限定はされないが、ＮａＢＨ_４およびＬｉＡｌＨ_４が挙げられる。トリフル酸等の適切な脱離基が、４’位に結合したヒロドキシメチル基の水素の置換によって形成され得、５’位に結合した酸素が、適切な保護基により（例えば、塩基による環化、Ｂ^１ａ、または別の保護基によって）保護され得る。前記脱離基が、金属アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを用いてアジド基と置換され得る。４’位のＣ_１−６アジドアルキルが、Ｃ_１−６アミノアルキルに還元され得る。当業者に公知の種々の還元剤／条件が利用可能である。例えば、前記アジド基は、水素付加（例えば、Ｈ_２−Ｐｄ／ＣまたはＨＣＯ_２ＮＨ_４−Ｐｄ／Ｃ）、シュタウディンガー反応、ＮａＢＨ_４／ＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ、Ｆｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌを介してアミノ基に還元され得る。

【0305】

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

ペントース環の５’位に結合したリン含有基を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の種々の方法を用いて調製され得る。方法の例がスキーム３およびスキーム４に示される。スキーム３およびスキーム４において、Ｒ^ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａおよびＢ^１ａは、それぞれ、式（Ｉ）および（ＩＩ）について本明細書に記載さえるＲ^Ａ／Ｒ^Ｃ、Ｒ^２Ａ／Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ａ／Ｒ^３Ｃ、Ｒ^４Ａ／Ｒ^４Ｃ、Ｒ^５Ａ／Ｒ^５ＣおよびＢ^１Ａ／Ｂ^１Ｃと同じであり得る。リン含有前駆物質が、ヌクレオシド、例えば、式（Ｂ）の化合物に共役され得る。リン含有前駆物質の共役後、いかなる脱離基も、加水分解等の適切な条件下で切断され得る。さらに、リン含有基が、当業者に公知の方法を用いて、例えばピロリン酸を用いて付加され得る。所望であれば、一つまたは複数の塩基が各リン含有基の付加の間に使用され得る。適切な塩基の例は本明細書に記載されている。

【0306】

いくつかの実施形態では、アルコキシドが、グリニャール試薬等の有機金属試薬を用いて式（Ｃ）の化合物から作製され得る。前記アルコキシドが、前記リン含有前駆物質に共役され得る。適切なグリニャール試薬は当業者に公知であり、例えば、限定はされないが、アルキルマグネシウムクロリドおよびアルキルマグネシウムブロミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な塩基が使用され得る。適切な塩基の例としては、限定はされないが、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン））、所望により置換されたピリジン（例えばコリジン）および所望により置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール））が挙げられる。あるいは、リン含有前駆物質が前記ヌクレオシドに付加されて、亜リン酸塩が形成され得る。前記亜リン酸塩が当業者に公知の条件を用いてリン酸塩に酸化され得る。適切な条件には、限定はされないが、酸化剤としてのメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）およびヨウ素、並びに酸素ドナーとしての水が含まれる。

【0307】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が硫黄であるＺ^１Ａ／Ｚ^１Ｃ、Ｚ^２Ａ／Ｚ^２ＣまたはＺ^３Ａ／Ｚ^３Ｃを有する場合、前記硫黄は当業者に公知の種々の様式で付加され得る。いくつかの実施形態では、前記硫黄は、前記リン含有前駆物質の一部、例えば、

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。あるいは、前記硫黄は硫化試薬を用いて付加され得る。適切な硫化剤は当業者に公知であり、例えば、限定はされないが、硫黄元素、ローソン試薬、環状八硫黄（cyclooctasulfur）、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド（ボカージュ（Beaucage）試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が挙げられる。

【0308】

本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａ並びに／またはＲ^３ＣおよびＲ^４Ｃはそれぞれ、カルボニル基によって連結された酸素原子であり得る。−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基は当業者に公知の方法を用いて形成され得る。例えば、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａが共にヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理され得る。

【0309】

いくつかの実施形態では、ペントース環の２’位および／または３’位は、結合された所望により置換された−Ｏ−アシル基、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^”Ａを有し得る。所望により置換された−Ｏ−アシル基は、当業者に公知の種々の方法を用いて２’位および／または３’位に形成され得る。一例として、２’位および３’位のそれぞれが結合されたヒドロキシ基を有する式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物が、アルキル無水物（例えば、無水酢酸および無水プロピオン酸）またはアルキル酸塩化物、（例えば、塩化アセチル）で処理され得る。所望であれば、反応を促進するために触媒が使用され得る。適切な触媒の例は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。あるいは、所望により置換された−Ｏ−アシル基は、カルボジイミドまたは共役試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸およびプロピオン酸）と反応させることにより、２’位および３’位に形成され得る。カルボジイミドの例としては、限定はされないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が挙げられる。

【0310】

副生成物の形成を減少させるため、ペントース環に結合した一つもしくは複数の前記基が一つもしくは複数の適切な保護基で保護され得、並びに／またはＢ^１ａ上に存在するあらゆる−ＮＨおよび／もしくはＮＨ_２基が一つまたは複数の適切な保護基で保護され得る。一例として、２’位および／または３’位がヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、トリアリールメチル基および／またはシリル基等の適切な保護基で保護され得る。トリアリールメチル基の例としては、限定はされないが、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェイルメチル（p-tolyldipheylmethyl）、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−プレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエンオキシトリチルが挙げられる。適切なシリル基の例が本明細書に記載されており、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｒｉ−イソ−プロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられる。あるいは、Ｒ^３Ａおよび／またはＲ^４Ａは、単一のアキラルまたはキラルな保護基によって、例えば、オルトエステル、環式アセタールまたは環式ケタールを形成することによって、保護され得る。適切なオルトエステルとしては、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル １，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびα−メトキシベンジリデンオルトエステルが挙げられ；適切な環式アセタールとしては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが挙げられ；適切な環式ケタールとしては、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが挙げられる。

【実施例】

【0311】

追加の実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示され、いかなる場合も、それらは特許請求の範囲の限定を意図しない。

【0312】

実施例１
化合物１

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（７５０ｍＬ）中の１−１（１００．０ｇ、３７８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１６４．９ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、この混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、イミダゾール（４４．３ｇ、６５０．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１．９ｇ、６０９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として得た。この粗生成物（２３６．４ｇ、３４７．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１−２（１３１．２ｇ、９１．９％）を淡黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 802 [M + H]⁺.

【0313】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１２００ｍＬ）中の１−２（１３１．２ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１２１．２ｇ、４３２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を３時間還流した後、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、未精製アルデヒド（１２１．３ｇ）を黄色固体として得た。このアルデヒドを１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中に溶解させた。３７％ＣＨ_２Ｏ（８１．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５３．８ｍＬ、５０７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。この溶液に、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（５１．２ｇ、１．３５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、１−３（５１．４ｇ、３８．９％）を白色固体として得た。

【0314】

無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１−３（５１．４ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（４９．１ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１４時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、モノＤＭＴｒ保護中間体を黄色気泡（５７．４ｇ、６２．９％）として得た。この中間体（５７．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中に溶解させ、イミダゾール（８．４ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（３４．１ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去して、残渣（７２．４５ｇ）を白色固体として得た。残渣を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、１−４（３７．６ｇ、８４．２％）を白色固体として得た。

【0315】

無水ジクロロメタン中の１−４（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（９１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽和した炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮して、未精製アルデヒドを得て、これを精製無しで次の段階に使用した。無水ＴＨＦ中のＭｅＰＰｈ_３Ｂｒ（３．８８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（９．８１ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を１時間かけて室温に温めた。１時間かけて０℃に冷却した後、ＴＨＦ中のアルデヒド（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィで精製して、１−５（１６７ｍｇ、３０％）を得た。

【0316】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−５（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ_２（バルーン）下で室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、未精製の１−６（４４０ｍｇ、９７．１％）を白色固体として得た。

【0317】

無水ＭｅＣＮ中の１−６（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏでクエンチし、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−７（２００ｍｇ、６３％）を得た。

【0318】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−７（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１２時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物１（８１ｍｇ、６３．３％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 291.8 [M + H]⁺.

【0319】

実施例２
化合物２

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ中の２−１（２．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＩ（６．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、２−２（１．７ｇ、９４％）を黄色固体として得た。

【0320】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−２（１．７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ）を０℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物をｐＨ＝７に調整し、減圧下で濃縮した。この混合物をＤＣＭおよび水に分配した。ＤＣＭ層を高真空で乾燥させて、２−３（１．２ｇ、６８％）を白色固体として得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0321】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−３（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＣＯＯＨ（６５０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下、室温で１．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０．５％ＴＥＡおよび１％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−４（５４５ｍｇ、６２％）を得た。ESI-MS: m/z 361.2 [M + 23]⁺.

【0322】

化合物２−４を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０℃で１８時間維持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）と同時蒸発させた。残渣を水（３ｍＬ）中に溶解させ、濃縮し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。２０℃で２時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ中５〜５０％メタノール勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、精製化合物２（１４ｍｇ）を白色固体として得た。

【0323】

実施例３
化合物４

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時濃縮した。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のこの混合物の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで７０℃に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ：１５／１〜３／１）で精製して、４−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色気泡として得た。

【0324】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−２（１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（８．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびコリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＭＥ＝２０／１〜８／１）で精製して、４−３（１０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。

【0325】

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−プロピオニトリル（３．５１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−３（８．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）で精製して、４−４（４．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。

【0326】

化合物４−４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時濃縮した。無水ピリジン（３０ｍＬ）中の４−４の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１）で精製して、４−５（１．４ｇ、７３％）を白色固体として得た。

【0327】

アセトン（６０ｍＬ）中の４−５（４．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液でクエンチした後、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１）で精製して、４−６（４ｇ、７３％）を白色固体として得た。

【0328】

無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−６（４．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）で精製して、４−７（２ｇ、６１％）を白色固体として得た。

【0329】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−７（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ_２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、未精製の４−８（２５０ｍｇ、未精製）を黄色固体として得た。

【0330】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の未精製の４−８（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（７９５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、４−９（３００ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。

【0331】

無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の未精製の４−９（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン（crown）−５（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２日間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、この溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製して、未精製の４−１０（５５０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。

【0332】

未精製の４−１０（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１〜２０／１）で精製して、４−１１（６２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 598.0 [M + H]⁺.

【0333】

８０％ギ酸（０．５ｍＬ）中の４−１１（１２ｍｇ）の溶液を室温で３．５時間放置し、次いで濃縮した。残渣をバイアル内でＭｅＯＨ／トルエンと４回同時蒸発させ、次いで４０℃のＥｔＯＡｃで研和した。ＥｔＯＡｃ溶液をピペットで除去し、研和段階を数回繰り返した。残った固体をＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液を濃縮し、乾燥させて、化合物４（４．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS: m/z 326.6 [M + H]⁺.

【0334】

実施例４
化合物５

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−１（１．２ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８２０ｍｇ；１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ；３０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を次にメタノール性アンモニアで中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製により、５−２（１．１８ｇ、８７％）を得た。

【0335】

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−２（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソ−プロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリド酸試薬（２．２ｇ；２．５当量）の溶液を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。この混合物を次に水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２つの層を分割した。有機層を水、ＮａＨＣＯ_３半飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ｉＰｒＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、５−３のＲｐ／Ｓｐ−混合物（１．５９ｇ；９３％）を得た。

【0336】

５−３（１．４５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）および８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製により、化合物５のＲｐ／Ｓｐ混合物（９５０ｍｇ；７０％）を得た。³¹P-NMR (DMSO-d₆): δ 3.52, 3.37. MS: m/z = 544 [M-1].

【0337】

実施例５
化合物６

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３２−１（５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと同時蒸発させた。無水ピリジン（１５ｍＬ）中の３２−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（３．４３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。化合物６−１（６．３５ｇ、１００％）は次の段階に直接使用した。

【0338】

アセトン（３００ｍＬ）中の６−１（３１．７７ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応物をＬＣＭＳで確認した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜６％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、６−２（１１．５ｇ、３８％）を白色固体として得た。

【0339】

無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６−２（１１．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１２．８７ｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、６−３（５．５ｇ、５４％）を白色固体として得た。

【0340】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−３（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ_２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液加えた。反応物を３時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させて、未精製の６−４（４２０ｍｇ、６６％）を得た。

【0341】

無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の未精製の６−４（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液中のＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を低圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣで精製して、未精製の６−５（１５０ｍｇ、４６％）を得た。

【0342】

無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の未精製の６−５（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．５９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２日間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を低圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣで精製して、６−６（２１０ｍｇ、３２．４％）を得た。ESI-MS: m/z: 900.4 [M + H]⁺.

【0343】

６−６（２５ｍｇ）およびＢｕＮＨ_２（０．８ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、６−７（１５ｍｇ、９１％）を得た。

【0344】

ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣＬ／ジオキサン（１９μＬ）中の６−７（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、蒸発させた。未精製残渣をＭｅＣＮで処理し、固体を濾過して、化合物６（７ｍｇ）を得た。MS: m/z = 314 [M-1].

【0345】

実施例６
化合物７

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

７−１（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（７Ｎ；３ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１１％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、７−２（１００ｍｇ、９０％）を得た。

【0346】

化合物７−２をピリジン、次いでトルエンと同時蒸発することにより無水にした。アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルイミダゾール（１７μＬ、５当量）の溶液に、ホスホロクロリド酸（５０ｍｇ、３．５当量）を２回に分けて６時間間隔で加えた。この混合物を室温で１日間撹拌し、蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上の精製により、７−３（１０ｍｇ、２８％）を得た。

【0347】

８０％ギ酸中の７−３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（５〜１５％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物７（３ｍｇ、５０％）を得た。MS: m/z = 624 [M-1].

【0348】

実施例７
化合物８

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−１（８０ｍｇ；０１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のホスホロクロリド酸試薬（０．１６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。この混合物を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２つの層を分割した。有機層を水、ＮａＨＣＯ_３半飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ溶媒系（２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、８−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１０２ｍｇ；８０％）を得た。

【0349】

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の８−２（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下で１．５時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物８のＲｐ／Ｓｐ混合物（５２ｍｇ、７４％）を得た。MS: m/z = 584 [M-1].

【0350】

実施例８
化合物９

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（０．８２ｇ、１当量）、およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、３０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、白色固体を濾去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、８０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理した。この混合物を４５分間室温に維持した後、蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（２５ｇカラム）上で精製して、９−２（１．１８ｇ、８７％）を得た。

【0351】

化合物９−３（１３７ｍｇ、７５％）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ）を用いて、９−２（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（３〜１０％勾配）を用いて精製を行った。

【0352】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の９−３（１３７ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次いで少量の少量のＥｔ_３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと同時蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上の精製により、化合物９（１００ｍｇ、７７％）を得た。MS: m/z = 1175 [2M-1].

【0353】

実施例９
化合物１０

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１０−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１０−１の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０％〜４０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１０−２（４８．０ｇ、収率：８８．７％）を黄色気泡として得た。ESI-MS: m/z 628 [M + H]⁺.

【0354】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１０−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で少量ずつ加えた。この混合物をＮ_２下、室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。この混合物を濾過し、フィルターをＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、未精製の１０−３（６８ｇ、９８％）を得た。ESI-MS: m/z 900.1 [M + H]⁺.

【0355】

ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、室温にゆっくりと温めた。化合物１０−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターし、この混合物を低圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１０−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 598 [M + H]⁺.

【0356】

化合物１０−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１０−４の氷冷溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳで確認した（約７０％が所望の生成物であった）。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、未精製の１０−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 752 [M + H]⁺.

【0357】

アセトン（１５０ｍＬ）中の１０−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を加え、一晩還流した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、粗生成物を得た。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の前記粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、この溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１０−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 580 [M + H]⁺.

【0358】

無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１０−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応が完了した後、反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１０−７（７．２ｇ、７２．０％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 726 [M + H]⁺.

【0359】

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の未精製の１０−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１０−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 934 [M + H]⁺.

【0360】

無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で３６時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、未精製の１０−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 928 [M + H]⁺.

【0361】

化合物１０−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンを３回同時蒸発させ、室温のＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１０−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 616 [M + H]⁺.

【0362】

化合物１０−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を、０℃のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリド酸試薬（３３８．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。この混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１０−１１（２４０ｍｇ、５３．３％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 925 [M + H]⁺.

【0363】

化合物１０−１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜３％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、化合物１０（８７．６ｍｇ、５１．７％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 653 [M + H]⁺.

【0364】

実施例１０
化合物１２

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩ_２（４１．３ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、１４時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ／ＥＡ（１／１）（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して純粋な１２−２（２３ｇ、７９％）を白色固体として得た。

【0365】

無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１２−２（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＣＨ_３（１０．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、ドライアイスでクエンチした。固体が沈殿し、これを濾去した。濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１％〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）上で精製して、１２−３（１３．１ｇ、９２．５％）を白色の気泡固体（foam solid）として得た。

【0366】

無水ＣＨ_３ＣＮ中の１２−３（１２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１０．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌し、室温にゆっくりと温めた。この混合物をさらに３０分間撹拌した。固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄して、１２−４（１４ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 373.0 [M + H]⁺.

【0367】

ピリジン（１００ｍＬ）中の１２−４（１２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｚ_２Ｏ（２１．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、１２−５（１５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ESI-TOF-MS: m/z 581.0 [M + H]⁺.

【0368】

テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％水溶液として２８８ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４８ｍＬ）を加えることで約ｐＨ４に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１２−５（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸（３０ｇ、６０〜７０％、１２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を一晩撹拌した。有機層を分割し、ブラインで洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１２−６（７．５ｇ、６８％）を得た。

【0369】

化合物１２−６（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、この混合物を５時間撹拌した。次に、この混合物を低圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭで洗浄し、固体を濾過して、１２−７（２．１ｇ、７５％）を白色気泡として得た。ESI-MS: m/z 263.0 [M + H]⁺.

【0370】

ピリジン中の１２−７（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＤＰＳＣｌ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１２時間撹拌した。この溶液を水でクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、純粋な１２−８（１．６ｇ、４０％）を白色気泡として得た。

【0371】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１２−８（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、純粋な１２−９（１．２ｇ、８０％）を白色気泡として得た。ESI-MS: m/z 503.0 [M + H]⁺

【0372】

化合物１２−９（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させた。エチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬのシクロヘキサン中０．５Ｍ溶液）を室温で加えた。３０分後、追加のエチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間放置した後、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。生成物をＥＡで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＥＡ中のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、暗色を取り除いた。黄色化合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５ｇ）上のシリカゲルクロマトグラフィにかけた。水で飽和したＥＡを定組成溶離に使用した。各画分をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１ ｖ：ｖ）中のＴＬＣで分析した。高Ｒｆを有する異性体のみを含有する画分を濃縮して、純粋な化合物１２（１１０ｍｇ）を得た。MS: 285.1 [M-1].

【0373】

実施例１１
化合物１３

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルイミダゾール（４０μＬ）を含有する、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた。ホスホロクロリド酸試薬（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩４０℃に維持した。この混合物を水およびＥＡに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物を０％〜１５％のＤＣＭ中メタノールの勾配のシリカゲルクロマトグラフィで単離した。化合物１３を得た（４６ｍｇ、３９％）。MS: m/z 593.9 [M-1].

【0374】

実施例１２
化合物１４

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ中の１４−１（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（７．６６ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで室温にゆっくりと冷却した。濾過後、濾液を濃縮して、未精製の１４−２（４．８７ｇ、９８％）を得た。

【0375】

Ｎ_２下、−７８℃の無水ＴＨＦ中の１４−２（４．９６ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１９．５３ｍＬ、５８．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、１２時間撹拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−３（４．３７ｇ、８３％）を白色固体として得た。

【0376】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−３（４．３７ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．９５ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．９１ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（６．８０ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、未精製の１４−４（５．３ｇ、８７％）を白色固体として得た。

【0377】

酢酸（１０ｍＬ）中の１４−４（３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（４．９１ｇ、４８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、２．４１ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この溶液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−５（２．３ｇ、８１％））を白色固体として得た。

【0378】

無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（５６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および１４−５（１．１１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．２７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２．４５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を１５分間以内にゆっくりと加えた。次に、この混合物を３０分以内に室温に温めた。この混合物を６０℃で４時間加熱した。次に、この混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−６（８００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。

【0379】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４−６（８３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１．４６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（６９７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（７９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。濾過後、濾液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−７（１．３ｇ、７２．５％）を白色固体として得た。

【0380】

３−ヒドロキシルアクリル酸ニトリル（４．１３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を０℃のＮａＨ（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にゆっくりと温め、３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１４−７（９１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−８（６００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。

【0381】

０℃の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１４−８（６．２０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４．５４ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−９（６．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。

【0382】

アセトン（３０ｍＬ）中の１４−９（６．０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４．９７ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ） 、一晩還流した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−１０（５．４３ｇ、９６．４％）を白色固体として得た。

【0383】

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４−１０（５．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４．４９ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温にゆっくりと冷却した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１４−１１（３．５ｇ、８５％）を白色固体として得た。

【0384】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−１１（３．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（４．４２ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヨウ素（３．５４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、未精製の１４−１２（１．３７ｇ、３１％）を白色固体として得た。

【0385】

無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１４−１２（１．３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸ナトリウム（２．８２ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．３１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３日間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ分離で精製して、１４−１３（２５０ｍｇ、２０％）を得た。ESI-MS: m/z: 694 [M + H]⁺

【0386】

液体アンモニア中の１４−１３（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、高圧のガラス容器内で一晩室温に維持した。次に、アンモニアを蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１４−１４（１８０ｍｇ、８５％）を得た。

【0387】

化合物１４（８５ｍｇ、５６％）を、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．１１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリド酸試薬（９４ｍｇ）を用いて１４−１４（９９ｍｇ）から調製し、次いで脱保護した。MS: m/z = 627 [M+1].

【0388】

実施例１３
化合物１５

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１５−１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（７８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｉ_２（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、１５−２（１９０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。

【0389】

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１５−２（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、１５−３（７５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。

【0390】

ＭｅＣＮ（無水、４ｍＬ）中の１５−３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温で７時間撹拌した。反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１５−４（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。

【0391】

ピリジン（５ｍＬ）中の１５−４（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、反応を水でクエンチした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１５−５（３９７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。

【0392】

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１５−５（１．０５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＢｕ_４ＮＯＨ（１ｍＬ）の混合物を加え、その後、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、１５−６（４５０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。

【0393】

化合物１５−６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で５時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物１５（１２０ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。ESI-MS: m/z 279.0 [M+H]⁺.

【0394】

実施例１４
化合物１６

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

ナトリウム（６．０ｇ、２６１．２ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中に溶解させ、室温にゆっくりと温めた。化合物１４−７（３２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を０℃の新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。反応の完了後、この混合物を低圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．５％〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１６−１（２０．０ｇ、７６．６％）を白色固体として得た。

【0395】

化合物１６−１（２０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１６−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（９．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応物を２０℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．５％〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１６−２（２０．０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。

【0396】

アセトン（１００ｍＬ）中の１６−２（２０．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応物をＬＣＭＳで確認した。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．５％〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、粗生成物を得た。無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１６．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．５％〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１６−３（１２．０ｇ、７７．９％）を黄色固体として得た。

【0397】

無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６−３（１１．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（５．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３・３ＨＦ（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応が完了した後、反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１６−４（１１．０ｇ、７９．９％）を得た。

【0398】

無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１６−４（１０．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１９．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３０．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で４８時間撹拌し、ＥＡで希釈した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１６−５（８．０ｇ、８０．０％）を得た。

【0399】

化合物１６−５（６．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時蒸発させ、室温のＭｅＯＨ中ＮＨ_３（４Ｎ、５０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１６−６（４．５ｇ、８７．８％）を得た。ESI-MS: m/z 617.9 [M + H]⁺.

【0400】

アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１６−６（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（４６μＬ、８当量）の氷冷混合物に、ホスホロクロリド酸試薬（７３ｍｇ、３当量）を加え、室温で一晩撹拌した。追加量のＮＭＩ（４６μＬ）およびホスホロクロリド酸試薬（７３ｍｇ）を加え、撹拌を１日間続けた。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分割し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物１６（１８ｍｇ、４０％）を得た。MS: m/z = 655 [M+1].

【0401】

実施例１５
化合物１８

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（５ｍＬ）中の化合物１５（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１８−１（２７４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。

【0402】

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１８−１（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮＨ_４ＯＨ水溶液を室温で加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、１８−２（２５０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。

【0403】

化合物１８−２（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で５時間撹拌した。次に、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＤＣＭ）で精製して、化合物１８（９５ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。ESI-MS: m/z 278.1 [M + H]⁺.

【0404】

実施例１６
化合物２０

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２０−１（３０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液をＮ_２下、−７８℃で滴加した。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、濾過した。濾液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、２０−２（２６ｇ、８６％）を無色の油として得た。

【0405】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２０−２（２７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をＮ_２下、−２０℃で加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、Ｎ_２下で反応温度を−２５〜−２０℃に維持しながら、ＣＢｒ_４（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。シリカゲルを溶液中に加え、次いでフラッシュシリカゲルカラム分離で精製して、未精製の油生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム（２％〜２０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、２０−３（α−異性体、１７ｇ、５５％）を無色の油として得た。

【0406】

ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（１１．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＣＮ １００ｍＬ）中の２０−３（１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱した。反応を水（４０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｃｌ（５ｇ）の溶液でクエンチし、この混合物を濾過した。濾液を低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２０−４（６ｇ、４２％）を黄色固体として得た。

【0407】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２０−４（１２．５ｇ、２３．８ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、中間体（１６ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ（４．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２０−５（５．８ｇ、７７％）を黄色固体として得た。

【0408】

無水ピリジン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物をピリジン（４０ｍＬ）中の２０−５（９．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、この混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２０−６（７ｇ、６６％）を黄色固体として得た。

【0409】

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２０−６（７．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間加熱還流した。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２０−７（４．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。

【0410】

無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２０−７（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．５３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２つの異性体（約１：１）を分離した。ＮＯＥは、極性の一方が白色固体としての２０−８（０．６ｇ、１６％）であることを示した。

【0411】

無水ピリジン（１０ｍＬ）中の２０−８（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（１４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２０−９（０．６５ｇ、８１％）を白色固体として得た。

【0412】

無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０−９（０．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．７７ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ（３０ｍＬ）中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２０−１０（５００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。

【0413】

ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）中の化合物２０−１０（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２０−１１（２２０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 590.3 [M + H]⁺.

【0414】

化合物２０−１１（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の５０％ＴＦＡ中に溶解させ、この混合物を２時間室温に維持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と同時蒸発させて、微量の前記酸を除去した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に懸濁し、遠心した。沈殿物ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。化合物２０を無色の固体（２１ｍｇ、６５％ として得た。MS: m/z 316.2 [M-1].

【0415】

実施例１７
化合物２１

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２１（１５ｍｇ、１６％）を、化合物７と同様に、ホスホロクロリド酸試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）を用いて、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２１−１（５０ｍｇ）から調製した。MS: m/z = 643 [M+1].

【0416】

実施例１８
化合物２２

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２２（３０ｍｇ、３２％）を、化合物７と同様に、ホスホロクロリド酸試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）を用いて、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２２−１（５０ｍｇ）から調製した。MS: m/z = 615 [M+1].

【0417】

実施例１９
化合物２３

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃（ドライアイス／アセトン浴）のＮ−メチルイミダゾール（０．１４２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したフェニル（シクロヘキサンオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次の１時間をかけて温度を１０℃まで上昇させた。反応物を３時間１０℃に維持した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、水（５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを２５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させた。化合物をアセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、次いで凍結乾燥して、白色気泡を得た。生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、５０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、凍結乾燥して、化合物２３の２つの異性体（Ｒｐ／Ｓｐ）（６．３ｍｇ）を得た。MS m/z 586.05 [M-H].

【0418】

実施例２０
化合物２４

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃（ドライアイス／アセトン浴）のＮ−メチルイミダゾール（２３６μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、次いで、ホスホロクロリド酸（３２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦ中に溶解）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、反応温度を次の１時間の間に１０℃まで上昇させ、この溶液を次の４時間１０℃で放置した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを２５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させた。残渣をアセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、次に凍結乾燥して、化合物２４の２つの異性体の混合物（１７．５ｍｇ）を得た。MS m/z546.05 [M-H].

【0419】

実施例２１
化合物２５および化合物２６

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２５−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、２５−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。

【0420】

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２５−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を加えた。この混合物を９５℃で７２時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、２５−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0421】

ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２５−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２５−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 890.5 [M + H]⁺.

【0422】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２５−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜５℃（氷／水浴）のＮ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、次いで、２５−５（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解）の溶液を加えた。この溶液を０〜５℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜４０％ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、より早く溶出する異性体としての２５−６（８２．６ｍｇ）およびより遅く溶出する異性体としての２５−７（１０６ｍｇ）を得た。

【0423】

化合物２５−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（３５μＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、次に凍結乾燥して、化合物２５（１９．４ｍｇ）を得た。¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ 4.06 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2[M + H]⁺, 653.15 [M - H]^-.

【0424】

化合物２５−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（５０μＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０〜５℃で加えた。化合物２５を得るための手順に従って、化合物２６（３１．８ｍｇ）を得た。¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ 3.91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2[M + H]⁺, 653.1 [M - H]^-.

【0425】

実施例２２
化合物２７および化合物２８

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４−１（５０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７７．８ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。澄明な溶液が形成するまで、この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を９０〜１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥＡで希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、２７−１（３０ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。

【0426】

無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２７−１（３０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（３０ｍＬ）、ＡｇＮＯ_３（２４ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４３．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、２７−２（３５ｇ、８２％）を白色固体として得た。

【0427】

無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２７−２（３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）で精製して、２７−３（１９ｇ、８１％）を白色固体として得た。

【0428】

化合物２７−３（１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時濃縮した。無水ピリジン（１２０ｍＬ）中の２７−３の氷冷溶液に、ピリジン（４０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（６．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、反応混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製して、２７−４（１６ｇ、６７％）を黄色固体として得た。

【0429】

アセトン（１００ｍＬ）中の２７−４（１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製して、２７−５（９ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。

【0430】

無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２７−５（８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５．１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／アセトン＝４／１）で精製して、２７−６（５．７ｇ、８６％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OH, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33(m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).

【0431】

無水ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の２７−６（４．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３およびＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）で精製して、２７−７（４．４ｇ、７９．８％）を白色固体として得た。

【0432】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２７−７（５．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、２７−８（５．６ｇ、８１．３％）を白色固体として得た。

【0433】

無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２７−８（５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（７．６４ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、２７−９（３．９ｇ、７８．５％）を白色固体として得た。

【0434】

ＭｅＯＨ中のＮＨ_３中の化合物２７−９（７Ｎ、６０ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）で精製して、２７−１０（５００ｍｇ、７４．７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 626.3 [M + H]⁺.

【0435】

無水ピリジン（４ｍＬ）中の２７−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応を無水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中１０〜３０％ＥＡ）で精製して、２７−１１（３３８ｍｇ、８１．８％）を白色固体として得た。

【0436】

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２７−１１（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物をＮ_２下、室温で一晩撹拌し、完了までＴＬＣでモニターした。この混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、濾液を水、５０％クエン酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０％〜３０％のヘキサン中ＥＡ）で精製して、２７−１２（３３７ｍｇ）を得た。

【0437】

無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２７−１２（３３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ＴＢＡＦ溶液（０．６６ＭＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌した。この混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（０％〜５０％のヘキサン中ＥＡ）で精製して、２７−１３（１８８ｍｇ）を得た。

【0438】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の２７−１３（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜５℃で（氷／水浴）のＮ−メチルイミダゾール（１３２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで、フェニル（シクロヘキサンオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解）の溶液を加えた。この溶液を室温で２．５時間撹拌し、この混合物をＥＡで希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜４０％ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、より遅く溶出する異性体として２７−１４（７５．８ｍｇ）および２７−１５（１０８ｍｇ）を得た。

【0439】

化合物２７−１４（７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（４７μＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０〜５℃（氷／水浴）で加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、化合物２７（２６．６ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z = 663.3[M+H]⁺.

【0440】

化合物２７−１５（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（６７μＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０〜５℃（氷／水浴）で加えた。この混合物を室温で６０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、化合物２８（４０．３ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z = 663.2[M+H]⁺.

【0441】

実施例２３
化合物３０および化合物３１

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（３００ｍＬ）中の予めシリル化した６−Ｃｌ−グアニン（ＨＭＤＳおよび（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を使用）（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、３０−１（５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３３．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡに再溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上で精製して、純粋な３０−２（４５ｇ、７３％）を白色固体として得た。

【0442】

ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）中の３０−２（４５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中１Ｎ、３６０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、純粋な３０−３（１９ｇ、８３％）を白色固体として得た。

【0443】

ピリジン（１２０ｍＬ）中の３０−３（１９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ_２（１９．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡに再溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、純粋な３０−４（２２ｇ、６５％）を白色固体として得た。

【0444】

ＤＭＦ／ピリジン（５／１、１００ｍＬ）中の３０−４（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、塩化イソブチリル（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、ＮＨ_４ＯＨでクエンチした。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した後、有機層を乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、純粋な３０−５（１５ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0445】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３０−５（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（９．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣＣＨ（１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４４ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で１５分間、および０℃で１５分間撹拌した。この混合物を−７８℃のＴＨＦ中の未精製ケトンの溶液で処理し、−３０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、純粋な３０−６（３．１ｇ、１８％）を白色固体として得た。

【0446】

ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３０−６（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水 で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、純粋な３０−７（３．１ｇ、１８％）を白色固体として得た。

【0447】

飽和ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３０−７（４．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌し、低圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、Ｎ_２下でＡｇＮＯ_３（２７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、コリジン（２２ｍＬ）およびＭＭＴｒＣｌ（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、純粋な中間体を得た。中間体をＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１Ｎ、２０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、純粋な３０−８（３．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。

【0448】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３０−８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびＩ_２（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、未精製の３０−９（４．２ｇ、＞１００％、ＴＰＰＯを含有）を白色固体として得た。

【0449】

無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の未精製の３０−９の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。この混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、３０−１０（２．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。

【0450】

無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３０−１０（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（７７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３・３ＨＦ（５３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。完了後、この混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）で精製して、３０−１１（２．１ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。

【0451】

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の未精製の３０−１１（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜３／１）で精製して、３０−１２（２．０ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。

【0452】

無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３０−１２（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（５．１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜３／１）で精製して、３０−１３（８３０ｍｇ、４２．０％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 836.11[M + H]⁺.

【0453】

無水ｎ−ブチルアミン（４ｍＬ）中の３０−１３（８３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（０％〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムを用いて再精製して、３０−１４を紅梅色の固体（５６３ｍｇ）として得た。

【0454】

無水ピリジン（５ｍＬ）中の３０−１４（５６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７８．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応を無水ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）を加えてクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮乾固し、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（０〜２０％ヘキサン中ＥＡ）で精製して、３０−１５（３０３ｍｇ）を白色固体として得た。

【0455】

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３０−１５（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下でＭＭＴｒＣｌ（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２下、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣでモニターした。この混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、濾液を水および、５０％クエン酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０％〜３０％のヘキサン中ＥＡ）で精製して、３０−１６（３７４ｍｇ、９０％）を得た。

【0456】

無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３０−１６（３７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ＴＢＡＦ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（０％〜５０％のヘキサン中ＥＡ）で精製して、３０−１７（２６５ｍｇ）を得た。

【0457】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３０−１７（１８７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１３６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で加え、次いで、フェニル（シクロヘキサンオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解）の溶液を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、ＥＡで希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜４０％ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、（単一異性体）の３０−１８（１０８ｍｇ）を得た。後半の画分の溶出により、（単一異性体）の３０−１９（１２０ｍｇ）をガラス状固体として得た。

【0458】

化合物３０−１８（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（６７μＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０〜５℃（氷／水浴）で加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、次に凍結乾燥して、化合物３０（２６．６ｍｇ）を白色気泡として得た。¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ 4.04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.2[M + H]⁺.

【0459】

化合物３１（４４．４ｍｇ、単一異性体）を、化合物３０について記載された手順に従って、３０−１９を用いて得た。ESI-LCMS: m/z = 665.15[M+H]⁺.

【0460】

実施例２４
化合物３２

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロパンニトリル（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１０−３（２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を０℃のこの混合物で処理した。合わせた混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３２−１（９．３８ｇ、５５％）を得た。

【0461】

ＤＭＦ（４ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）中の３２−１（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を３時間かけて５０℃に加熱した。反応をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３２−２（５２０ｍｇ、８７％）を得た。

【0462】

ピリジン（１００ｍＬ）中の３２−２（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（５３．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を５時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。粗生成物をトルエンと３回同時蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の無水粗生成物（２．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルピリジン（１．０７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（１．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の黄色固体を得た。未精製の黄色固体（７．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｆ（７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を８時間かけて５０℃に加熱した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３２−３（４．８ｇ、８０％）を得た。

【0463】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３２−３（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・Ｐｙ（４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）、およびＤＣＣ（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６時間撹拌し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の前記生成物（０．２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２Ｍ）を室温で加えた。この混合物を５時間撹拌した。次に、この混合物をＮａＢＨ_４（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３２−４（１２５ｍｇ、６０％）を得た。

【0464】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３２−４（４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（９２０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を室温にゆっくりと温めた。反応物をＬＣＭＳでモニターした。この混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３２−５（３．２５ｇ、７０％）を得た。

【0465】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３２−５（５．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．５８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−ピリジン（１．８７ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（２．６３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３２−６（６．２５ｇ、８０％）を得た。

【0466】

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３２−６（４．３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．８２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３２−７（２．８９ｇ、７５％）を得た。

【0467】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３２−７（０．５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ_２Ｏ（０．２０１ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃でゆっくりと加えた。この混合物を−５℃にゆっくりと温めた。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。前記生成物の溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２５ｍＬ、１Ｎ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３２−８（２２１ｍｇ、４５％）を得た。ESI-MS: m/z 914.4 [M + H]⁺.

【0468】

化合物３２−８（２．１４ｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩 。溶媒を蒸発乾固し、残渣を２回メタノールから結晶化させた。結晶をＴＨＦおよび３６％ＨＣｌ ４：１ ｖ／ｖの混合物中に溶解させ、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、ヌクレオシドをＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで単離した。０．１％ＨＣＯＯＨを含有する０から６０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。化合物３２が得られた（３７０ｍｇ、４８％）。MS: m/z 316.2 [M-1].

【0469】

実施例２５
化合物１７

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１７−１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間室温に維持した。この混合物を濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。未精製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１７−２（８ｍｇ、５４％）を得た。

【0470】

アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１７−２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＩ（１５ｍＬ、８当量）およびホスホロクロリド酸試薬と一緒に、室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分割し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物１７（９ｍｇ、６６％）を得た。MS: m/z = 683 [M+1].

【0471】

実施例２６
化合物３５

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（５０ｍＬ）中の３２−２（５．０ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．３３ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３５−１（５．６９ｇ、８５．１％）を得た。

【0472】

ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（２．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．４９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３５−１（２．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、３５−２（２ｇ、７８．４％）を白色固体として得た。

【0473】

ジクロリドメタン（dichloride methane）（６０ｍＬ）中の３５−２（８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（５．６７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、コリジン（４．０３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（７．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。完了後、この混合物を濾過した。濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３５−３（１０ｇ、８０％）を白色固体として得た。

【0474】

メタノール（１００ｍＬ）中の３５−３（１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（１０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ中５０％ＰＥ）で精製して、３５−４を白色固体として得た（５ｇ、５９％）。

【0475】

無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の３５−４（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．６５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．２１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。濾過後、フィルターをＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）、および３７％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＮａＢＨ_４（０．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を５℃で分割して添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３５−５（２．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0476】

ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３５−５（２．２９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．５３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３５−６（１．６２ｍｇ、６２％）を得た。

【0477】

ジクロリドメタン（２０ｍＬ）中の３５−６（１．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（７１４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、コリジン（５０８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（９７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。濾過後、フィルターをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、３５−７（２ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。

【0478】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３５−７（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。ＴＬＣによって示される、全ての出発物質の消失の後、反応をドライアイスでクエンチし、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３５−８（１．３ｇ、６９％）を白色固体として得た。

【0479】

無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の３５−８（１．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（５８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣（１．４８ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温のＴＢＡＦ（３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この混合物を一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３５−９（１．２５ｇ、９６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 942.4 [M + H]⁺.

【0480】

化合物３５−９（０．５５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を氷冷した８０％ＴＦＡ（５ｍＬ）水溶液中に加え、一晩５℃に維持した。この混合物を５℃、減圧下で濃縮した。濃い油状の残渣をトルエンと数回同時蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物３５（７５ｍｇ、３６％）を得た。MS: m/z = 358 [M+1].

【0481】

実施例２７
化合物３６

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３６（８ｍｇ、１０％）を、化合物７と同様に、ホスホロクロリド酸試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１７ｍＬ）を用いて、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の化合物１５（４８ｍｇ）から調製した。精製をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜１００％Ｂ、Ａ：水中の５０ｍＭ ＴＥＡＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ中の５０ｍＭ ＴＥＡＡ）により行った。MS: m/z = 665 [M-1].

【0482】

実施例２８
化合物３８

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン（２００ｍＬ）中の３８−１（１７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３４．２７ｇ、３２９．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．８９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした。この混合物を濾過し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を濃縮して、３８−２（１９ｇ、９７％）を得た。

【0483】

無水ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の３８−２（６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（７．０５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で加えた。この混合物を１時間還流し、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、未精製の３８−３（６ｇ １００％）を黄色固体として得た。

【0484】

化合物３８−３（６ｇ ２０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解させた。３７％のＨＣＨＯ（６ｍＬ、６９ｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。この混合物をＮａＢＨ_４（１．５３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、２当量）で１０℃で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）上で精製して、３８−４（３．５ｇ、５３％）を白色固体として得た。

【0485】

無水ピリジン（６０ｍＬ）中の３８−４（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）を−３０℃で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をＭｅＯＨで処理し、低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０．５〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、３８−５（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。

【0486】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３８−５（２．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．８１６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、イミダゾール（０．５４ｇ、８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ_２雰囲気下で加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で除去し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、未精製の３８−６（３．４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。

【0487】

化合物３８−６（４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液をＭｅＯＨで処理し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、３８−７（１．２ｇ、４５％）を白色固体として得た。

【0488】

無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３８−７（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬（１．１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。この溶液を４％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の添加によりクエンチし、４％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物をさらに１５分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３８−８（０．７ｇ、７０％）を白色固体として得た。

【0489】

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．９５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、３．８当量）を窒素雰囲気下、−７０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３８−８（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。この溶液を０℃２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３８−９（０．９ｇ、７５％）を白色固体として得た。

【0490】

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３８−９（０．８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下、−７０℃で加えた。この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３８−１０（０．４ｇ、５０％）を白色固体として得た。

【0491】

無水ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３８−１０（０．４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（０．４３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、３８−１１（０．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。

【0492】

化合物３８−１１（１．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物３８（１８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 282.1 [M+H]⁺.

【0493】

実施例２９
化合物３９

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（８ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＯＭｅでクエンチし、この混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製の１，１−ジメトキシシクロペンタン（９．２ｇ）を得て、これを１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。前記溶液に、３８−１（５．０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応をＴＥＡでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、３９−１（４．７７ｇ、７６％）を白色固体として得た。

【0494】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３９−１（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を室温で１０時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をＰＥ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、固体を沈殿させた。濾過後、濾液を濃縮して、未精製の３９−２（４．７８ｇ、１００％）を気泡として得た。

【0495】

未精製の３９−２（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＣＨ_２Ｏ水溶液（３７％、３．６ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１．３ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を０℃のＮａＢＨ_４（１．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中４０％ＥＡ）上で精製して、３９−３（２．６ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。

【0496】

ピリジン（５．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３９−３（５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（８．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を−３５℃で滴加した。この混合物を０℃にゆっくりと温め、２時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を分割した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３９−４（４．５ｇ、５２％）を得た。

【0497】

３９−４（４．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を少量ずつのＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、この混合物を室温で８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、次の段階に直接使用される粗生成物を得た。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の前記粗生成物（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩進めた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、約２当量）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液およびＥＡに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３９−６（０．６ｇ、４６％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 395.0 [M+Na]⁺.

【0498】

化合物３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と同時蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ_２Ｏ（１．８２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３時間撹拌した。反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、未精製の３９−７（３．３ｇ、８０．９％）を得た。

【0499】

無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の３９−７（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（５０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。アンモニウム溶液（３．０ｍＬ）を室温で加え、この溶液を２時間撹拌した。この混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、３９−８（２５０ｍｇ、６３％）を得た。

【0500】

８０％ギ酸（３ｍＬ）中の化合物３９−８（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。この混合物を低圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、３９−９（１３０ｍｇ、６６％）を得た。

【0501】

化合物３９−９（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を６時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、この溶液を凍結乾燥して、化合物３９（１１８ｍｇ、５２％）を得た。ESI-MS: m/z 328.3 [M+H+Na]⁺.

【0502】

実施例３０
化合物４０

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と同時蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ_２Ｏ（２．０１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３時間撹拌した。この溶液を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、未精製の４０−２（３．３ｇ、８５％）を得た。

【0503】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の４０−２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。この混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４０−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た。

【0504】

８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４０−３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４０−４（５０ｍｇ、５８％）を得た。

【0505】

化合物４０−４（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１０ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を６時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、この溶液を凍結乾燥して、化合物４０（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ESI-MS: m/z 290.4 [M+H]⁺.

【0506】

実施例３１
化合物４１

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と同時蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ_２Ｏ（２．０１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を３時間撹拌した。反応を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、未精製の４１−２（３．５ｇ、８５％）を固体として得た。

【0507】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の４１−２（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、４１−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た。

【0508】

８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４１−３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。この混合物を低圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、４１−４（５０ｍｇ、５８％）を得た。

【0509】

化合物４１−４（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を６時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、この溶液を凍結乾燥して、化合物４１（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ESI-MS: m/z 675.4 [2M+H]⁺.

【0510】

実施例３２
化合物４２

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の４２−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２下で３時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ_３の溶液を加え、１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４２−２（３７０ｍｇ、６２％）を白色の気泡固体（foam solid）として得た

【0511】

メタノール性アンモニウム中の化合物４２−２（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固して、化合物４２（２００ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 275.9 [M+H]⁺.

【0512】

実施例３３
化合物４３

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．２ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（８３μＬ）から調製）の溶液に、４３−１（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ；１０当量）を加え、次いで、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２５ｇ；５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ；５当量）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、５０ｍｇ（３７％）の４３−２を得た。

【0513】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の４３−２（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で８時間加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４３（３５ｍｇ、９１％）を得た。MS: m/z = 619 [M+1].

【0514】

実施例３４
化合物４４

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４４−２を、４３−２の調製のための同様の手順に従って、４０−１から調製した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４４−２（０．４５ｇ、７５％）を得た。

【0515】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１５ｍＬ）中の４４−２（０．４０ｇ；０．６ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で８時間加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４４（０．２７ｇ、７５％）を得た。MS: m/z = 603 [M+1].

【0516】

実施例３５
化合物４５

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ／ピリジン（１５ｍＬ／２０ｍＬ）中の４５−１（３．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．６７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、４５−２（２．６ｇ、７２％）を固体として得た。

【0517】

ピリジン（８ｍＬ）中の４５−２（１．０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０〜３５℃で一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターした。反応をＭｅＯＨでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して４５−３（１．５ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0518】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１、１０ｍＬ）中の４５−３（１．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。反応をドライアイスでクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、４５−４（１．０ｇ、７９％）を得た。

【0519】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４５−４（９５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２４１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（３４４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳで判定した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0520】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。この溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、４５−６（０．６２ｇ、６５％）を得た。

【0521】

ＴＦＡ（９０％、５ｍＬ）中の４５−６（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで処理し、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４５（６０ｍｇ、３１％）を得た。ESI-MS: m/z 324.0 [M+H]⁺.

【0522】

実施例３６
化合物４６

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇのビス（ＰＯＣ）ホスフェートおよび４６μＬのＥｔ_３Ｎから調製）の溶液に、４６−１（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１０当量）を加え、次いで、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１４ｇ、５当量）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ、５当量）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（２〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４６−２（１３ｍｇ、１０％）および４６−３（９５ｍｇ、５８％）を得た。

【0523】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の４６−２および４６−３（それぞれ１３ｍｇおよび９５ｍｇ）の溶液を室温で３時間撹拌した後、蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４６を（４２ｍｇ、９４％）の収率で得た。MS: m/z=628 [M+1].

【0524】

実施例３７
化合物４７

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４７−１（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＯＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４／２／１）の混合物（７ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４７（３８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 296.9 [M+H+Na]⁺.

【0525】

実施例３８
化合物４８

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（２４０ｍＬ）中の４８−１（３０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ（５４．９８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、４８−２（５８ｇ、９９％）を得た。

【0526】

０℃の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４８−２（２０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＨＰ（３３．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．８４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、４８−３（１６ｇ、６８％）を得た。

【0527】

無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４８−３（４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（５１．８８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流した後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−４（２３．１ｇ、９６％）を得た。

【0528】

無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４８−４（２３．１ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（６．８９ｇ、１０１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０．９２ｇ、７４．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を水でクエンチし、濃縮乾固した。残渣をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、４８−５（２３ｇ、７４％）を得た。

【0529】

無水ＭｅＣＮ（５６０ｍＬ）中の４８−５（２７．５６ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８．４３ｇ、１５１．１ｍｏｌ）およびＰｈＯＣＳＣｌ（１４．５５ｇ、８４．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応を水でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中３０％ＥＡを用いて溶出されるシリカゲルカラム上で精製して、４８−６（２３ｇ、６４％）を得た。

【0530】

無水トルエン（７００ｍＬ）中の４８−６（１４．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（１．２１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＢｕ_３ＳｎＨ（１０．７３ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２をこの溶液に３０分間バブリングした。この混合物を２時間かけて１３５℃に温めた。ＣｓＦ飽和水溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を低圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、４８−７（１０．５ｇ、９７％）を得た。

【0531】

無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４８−７（２１ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（３５．３２ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−８（１４ｇ、９０％）を得た。

【0532】

ＴＦＡ・Ｐｙ（２．３７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４８−８（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．５８ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ_２雰囲気下、室温で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。３７％ホルムアルデヒド（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。ＮａＢＨ_４（１．８７ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）を５℃で分割して添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−９（２ｇ、４６％）を白色固体として得た。

【0533】

無水ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の４８−９（２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）中のピリジン（１０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（０．７９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１０（１．６ｇ、６２％）を得た。

【0534】

無水ピリジン（１６ｍＬ）中の４８−１０（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．６１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、真空濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の４８−１１（２．５５ｇ、１００％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0535】

無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４８−１１（２．５５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＣＨ_３（０．２８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で２時間撹拌し、ドライアイスを用いてｐＨ＝７までバブリングし、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１２（０．９３ｇ、４２％）を得た。

【0536】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４８−１２（０．９３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ_２Ｏ（０．６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−３０℃〜０℃で２０分間、０℃で１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の４８−１３（１．１３ｇ、１００％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0537】

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４８−１３（１．１３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．８６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４７−１（０．４２ｇ、４５％）を得た。

【0538】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の４７−１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（４８．０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９．３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（０．２ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。２８％アンモニア水（０．４ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１４（４０ｍｇ、８０％）を得た。

【0539】

化合物４８−１４（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を１０℃で１時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４８（４３ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 273.9 [M+H]⁺, 547.1 [2M+H]⁺.

【0540】

実施例３９
化合物４９

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４９−１（２０．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１９．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、その後濾過した。濾液を濃縮乾固して、ＴＢＳ保護誘導体（３６．４ｇ、９９％）を得た。ＴＢＳ保護誘導体（３６．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、次いでＡｃＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮乾固して、４９−２（３１．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。

【0541】

無水ピリジン（３００ｍＬ）中の４９−２（３１．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１１．９ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（７２．３ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（３９．９ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えて反応をクエンチし、この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、ＭＭＴｒ保護アミン誘導体（３５．２ｇ、６３％）を得た。ＭＭＴｒ保護アミン誘導体（３５．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製して、４９−３を黄色固体として得た（２８．６ｇ、８７％）。

【0542】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４９−３（１２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチした。有機層をブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させてアルデヒド（１２．６ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のアルデヒド（１２．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、その後ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、４９−４（７．５ｇ、５９％）を黄色固体として得た。

【0543】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４９−４（３．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、この溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、ＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、６６％）を黄色固体として得た。無水ピリジン（３０ｍＬ）中のＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、ＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．８ｇ、８５．１％）を固体として得た。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（３．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）で精製して、４９−５（２．２ｇ、８０％）を得た。

【0544】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４９−５（８００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（３３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、未精製のビス（トリフレート）誘導体を得た。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（トリフレート）誘導体（７９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）にＬｉＣｌ（３０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）上で精製して、４９−６（４３０ｍｇ、６１％）を得た。

【0545】

ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の４９−６（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮＨ_４Ｆ（８．１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、ジオール（２５０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ギ酸（５ｍＬ）中のジオール（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で一晩撹拌した。この溶液を乾燥濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の残渣を７０℃で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣで判定した。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物４９（５８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 333.8[M +H]⁺, 666.6 [2M +H]⁺.

【0546】

実施例４０
化合物５０

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５０−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および６−クロロプリン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンで３回同時蒸発させた。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５０−１および６−クロロプリンの撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。澄明な溶液が形成されるまで、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。この混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（６％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色気泡として得た。

【0547】

化合物５０−２（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をオートクレーブ中で４０〜６０℃で１２時間、ＭｅＯＨ（８Ｎ、２０ｍＬ）中のＮＨ_３で処理した。この混合物を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（０〜１０％のＥＡ中ＭｅＯＨ）上で精製して、５０−３（１．０ｇ、７１％）を白色気泡として得た。

【0548】

アセトン／ＤＭＦ（４／１、４０ｍＬ）中の５０−３（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３０ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を加え、この混合物を６０〜７０℃で１２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（５０％〜１００％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−４（５．０ｇ、８３％）を得た。

【0549】

ピリジン（５０ｍＬ）中の５０−４（１０．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、５０−５（８．４ｇ、６０％）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0550】

化合物５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をピリジンと同時蒸発させた。ピリジン（３５ｍＬ）中の５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（８．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２下、３０〜４０℃で１２時間で撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０％〜２０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−６（１０．８ｇ、８０％）を固体として得た。

【0551】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５０−６（１１．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４．６２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を４時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５０％〜１００％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−７（８．８ｇ、９１％）を得た。ESI-MS: m/z 604.4 [M + H]⁺.

【0552】

ジオキサン（５０ｍＬ）中の５０−７（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（４．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．４８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温にゆっくりと温め、４時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、５０−８（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0553】

ジオキサン（４０ｍＬ）中の５０−８の溶液に、水（２０ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７％、７ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＢＨ_４（１．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、３０分間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）溶液をゆっくりと加えることによりｐＨ＝７〜８に調整し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、４５−１（３．０ｇ、６５％）を得た。ESI-MS: m/z 633.9 [M + H]⁺.

【0554】

無水ピリジン（３０ｍＬ）中の４５−１（１．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をＭｅＯＨでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ上で精製して、５０−９（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。

【0555】

ピリジン（１０ｍＬ）中の５０−９（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、５０−１０（０．８３ｇ、６７％）を得た。

【0556】

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５０−１０（１．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を−７０℃で加え、１時間撹拌した。この溶液を−７０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）で処理し、この混合物を−７０〜−１０℃で２０分間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−１１（０．５８ｇ、７４％）を得た。

【0557】

無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０−１１（２００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌し、室温にゆっくりと温めた。反応の完了をＴＬＣで判定した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。未精製の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらなる精製無しで使用した。

【0558】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。未精製の５０−１３をさらなる精製無しで使用した。

【0559】

ＴＨＦ中の５０−１３（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、５０−１４（１５０ｍｇ、７２％）を得た。ESI-MS: m/z 652.3 [M + H]⁺.

【0560】

化合物５０−１４（０．２ｍｍｏｌ）をメタノール中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を一晩室温に維持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と同時蒸発させて、微量の酸を除去した。残渣をメタノール中の２０％トリエチルアミン中に溶解させ、１５分間維持し、蒸発させた。生成物をＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで単離した。ｉｎ ５０ｍＭ 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０から６０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。化合物５０を得た（４５ｍｇ、６７％）。MS: m/z 338.0 [M-1].

【0561】

実施例４１
化合物５１

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５１−１（１２．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＣｓＦ（３０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、５１−２（４．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。

【0562】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５１−２（４．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ７に中和した。この混合物をＥＡおよび水に分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、５１−３（３．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ESI-MS:m/z 379.1 [M + Na]⁺.

【0563】

化合物５１−３（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と同時蒸発させて、微量の酸を除去した。残渣をメタノール中の２０％トリエチルアミン中に溶解させ、１５分間維持し、蒸発させた。化合物５１（６８％）を５％〜２０％のＤＣＭ中メタノールの勾配のシリカゲルクロマトグラフィで単離した。MS: m/z 289.0 [M-1].

【0564】

実施例４２
化合物５２

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン（１３ｍＬ）中の５２−２（１．２ｇ；４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．６ｇ；４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。化合物５２−１（１ｇ；３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ；４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上の残渣の精製により、５２−３を無色の気泡として得た（１．１４ｇ；６４％）。

【0565】

ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（２．３ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．７５ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３２ｍＬ）から調製）の溶液に、５２−３（１．１４ｇ；１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ；２当量）を加え、次いでＢＯＰ−Ｃｌ（０．７２ｇ；１．５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３２ｇ；１．５当量）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、（１．２ｇ、７０％）の５２−４を得た。

【0566】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５２−４（１．２ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次に少量のＥｔ_３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと同時蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上の精製により、５２−５（０．９６ｇ、８５％）を得た。

【0567】

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５２−５（０．５２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；０．２９ｍＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ_２（常圧）下で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通して濾去し、濾液を蒸発させて、化合物５２をそのＨＣｌ塩（４．２ｇ；９６％）として得た。MS: m/z = 732 [M+1].

【0568】

実施例４３
化合物５３

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５３−２（０．２０ｇ、６４％）を、５２−４の調製手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（２５０ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ）を用いて、５３−１（０．１６ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．７４ｍｍｏｌ）から、同様に調製した。

【0569】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５３−２（０．２０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をトルエン、次いで少量のＥｔ_３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと同時蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上の精製の後に、Ｈ_２ＯおよびＡＣＮ（共に５０ｍＭ ＴＥＡＡ）を用いるＳｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰカラム２５０×３０ｍｍ（フェノメネクス社Ｐ／Ｎ ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上の５回のランの（in 5 runs）ＲＰ−ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は２４ｍＬ／分で２０分で２５〜７５％ＡＣＮ、２５４ｎＭ検出であった。生成物が１６．０分に溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥した。生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｈ_２ＯおよびＡＣＮのみを用いる同じカラム上に生成物を注入することにより、ＴＥＡＡを除去した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物５３（１８ｍｇ）を得た。MS: m/z = 1197 [2M+1].

【0570】

実施例４４
化合物５４

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

クロロメチルクロロホルメート（１１２ｍｍｏｌ；１０．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（ＤＭＣ）（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（９７ｍｍｏｌ；７．７ｍＬ）の氷冷溶液に加え、次いで、０℃のピリジン（９．９６ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を０．５Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、次いで水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、真空中で蒸留して、５４−２を無色の油として得た（１３．０ｇ）。

【0571】

化合物５４−２（５．７ｇ）をアセトン（４５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２１．０７ｇ）の溶液に加えた。４０℃で２．５時間、２０撹拌した後、この混合物を氷冷し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５４−３を淡黄色油の５４−３（８．５ｇ）として得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0572】

ベンジルアルコール（１３ｇ；１２．５ｍＬ）中のリン酸（結晶、２．４ｇ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ）の混合物を、リン酸が完全に溶解するまで室温で撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１７．２ｇ；１１．９４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒および過剰なトリクロロアセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を水（約２００ｍＬ）中に溶解させ、この水溶液をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥の後にベンジルリン酸（トリエチルアミン塩）を帯黄色の半固体として得た（７．１５ｇ）。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のベンジルリン酸（ＴＥＡ塩、１．６ｇ）の溶液を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００（「１５３ｍＬ」定着（settled）樹脂）で室温で１８時間処理した。樹脂を濾去し、炭酸銀粉末（１．２５ｇ）を濾液に加えた。懸濁液を８０℃で１時間加熱した後、全ての溶媒を減圧下で乾燥除去した。固体をさらなる精製無しで使用した。

【0573】

無水アセトニトリル（２５ｍＬ）をベンジルリン酸（銀塩）に加え、次いで５４−３（３．１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾去した後、生成物をヘキサン／酢酸エチル（３：１ ｖ／ｖ）を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５４−４を無色の液体として得た（８６０ｍｇ、５０％）。

【0574】

化合物５４−４（７５０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム炭素（８５ｍｇ）およびＴＥＡ（１当量）を加えた。フラスコに水素ガスを１時間充填した。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去して、５４−５（トリエチルアンモニウム塩）（５１０ｍｇ）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。

【0575】

化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および５４−５（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ；１．５ｘ）を、ピリジンと２回、およびトルエンと２回同時蒸発させた。化合物５４−５および化合物５４−６を０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６２ｍＬ；４当量）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｂｏｐ−Ｃｌ）（０．４５ｇ；２当量）、ニトロトリアゾール（０．２ｇ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で２時間維持し、次にＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を１０〜１００％勾配のヘキサン中ＥＡを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、精製された５４−７（４３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。

【0576】

精製５４−７を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、４５℃で１８時間維持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）と同時蒸発させた。残渣を０〜２０％勾配のＤＣＭ中メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、精製された化合物５４（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 9.28 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.65-5.81 (m, 5H), (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 5H), 4.22 (2H), 4.04 (1H), 3.65 (t, 4H), 3.39 (6H), 1.8 (s, 1H), 1.24 (s, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 4.09 ppm.

【0577】

実施例４５
化合物５５

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５５−２（１５８ｍｇ、５０％）を、５５−１（０．２１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８０ｍｇ）を用いて調製した。

【0578】

アセトニトリル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；８５μＬ）中の５５−２（１５８ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物５５（８５ｍｇ、７６％）を得た。MS: m/z = 656 [M+1].

【0579】

実施例４６
化合物５６

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４９−３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）中のＴｆ_２Ｏ（１３６ｍｇ、０．４８ｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。この混合物を−３０℃〜０℃で２０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、未精製の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0580】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、５６−２（２７０ｍｇ、３１％）を得た。

【0581】

無水トルエン（３０ｍＬ）中の５６−２（６００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＢｕ_３ＳｎＨ（３０７．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２で３０分間バブリングし、２時間かけて１３５℃に加熱した。この混合物をＣｓＦ飽和水溶液で処理し、次に２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、５６−３および副生成物を得た（４００ｍｇ、７２％）。

【0582】

９０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５６−３（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５６（４６ｍｇ、２７％）を得た。ESI-MS: m/z 306.1 [M+H]⁺.

【0583】

実施例４７
化合物５７

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５７−２（１２０ｍｇ、７２％）を、５７−１（０．１１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１１４ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５１ｍｇ）を用いて、５２−３からの５２−４について記載された方法を用いて同様に調製した。

【0584】

化合物５７（１４ｍｇ、７７％）を、アセトニトリル（０．１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８μＬ）中の５７−２（２５ｍｇ）から、化合物５５について記載された方法を用いて調製した。MS: m/z = 658 [M+1].

【0585】

実施例４８
化合物６０

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のウラシル（２１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＳＡ（１１０ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流した。次に、この混合物を室温に冷却し、６０−１（５５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１４５ｇ、６５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩還流した。出発物質がなくなった後、反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカカラムゲル（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、６０−２（３８ｇ、７０％）を白色の固体（sold）として得た。

【0586】

化合物６０−２（３５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を室温のＭｅＯＨ（７Ｎ、２００ｍＬ）中のＮＨ_３で処理した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄して、６０−３（１３ｇ、８１％）を白色固体として得た。

【0587】

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、およびトリメトキシメタン（８ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を２時間撹拌した。得られたものをＮａＯＭｅ（０．３８５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）でクエンチし、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、１，１−ジメトキシシクロペンタンを得た。１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の６０−３（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（５７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２．１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩かけて６０℃に加熱した。反応をトリエチルアミンでクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨで洗浄して、６０−４（３０ｇ、８２％）を得た。

【0588】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の６０−４（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（８．４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で加えた。この混合物を１２時間還流し、次に０℃に冷却した。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して、未精製の６０−５（１０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。

【0589】

未精製の６０−５（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させた。３７％ＨＣＨＯ（１０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨ＝７に調整した。この混合物を０℃でＮａＢＨ_４（４．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、６０−６（５．５ｇ、５０％）を白色固体として得た。

【0590】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６０−６（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（８．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。この溶液を０℃にゆっくりと温め、０℃で０．５時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄した。ＤＣＭ層を低圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上で精製して、６０−７（４．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。

【0591】

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６０−７（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩進めた。反応物をＨＰＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ〜２当量）を加え、この溶液を１時間撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液およびＥＡに分配した。有機層を分割し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、６０−８（０．８ｇ、４６％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 367.0 [M + H]⁺, 389.0 [M + Na]⁺.

【0592】

化合物６０−８（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と同時蒸発させて、微量の酸を除去した。残渣をメタノール中２０％トリエチルアミン中に溶解させ、１５分間維持し、蒸発させた。化合物６０（６５〜６８％）を、５％〜２０％のＤＣＭ中メタノールの勾配のシリカゲルクロマトグラフィで単離した。MS: m/z 321.0 [M-1].

【0593】

実施例４９
化合物６３

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物４５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（１８ｍｇ、１当量）、およびオルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ；３０当量）の混合物を、室温で１日撹拌した。反応物をＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、その後濾過した。濾液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および８０％ＡｃＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この溶液を室温で１時間維持し、次に蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、６３−１（３０ｍｇ、９１％）を得た。

【0594】

化合物６３−２（２８ｍｇ、５２％）を、６３−１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５６μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ）を用い、５２−３から５２−４を調製するための方法を用いて、同様に調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いる精製を行った。

【0595】

化合物６３（１５ｍｇ、６７％）を、６３−２（２４ｍｇ）から、５２−５を調製するための方法を用いて調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いる精製を行った。MS: m/z = 636 [M+1].

【0596】

実施例５０
化合物６４

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６４−１（８ｍｇ、４０％）を、化合物５０（１７ｍｇ）およびオルトギ酸トリメチル（０．１５ｍＬ）から、ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰＴＳＡ一水和物（９ｍｇ）を用いて、６３−１と同様に調製した。

【0597】

化合物６４−２（１０ｍｇ、７２％）を、６４−１（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．０３６ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（１０ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５ｍｇ）を用いて、６３−２と同様に、同様に調製した。

【0598】

化合物６４（１５ｍｇ、６７％）を、６４−２（２４ｍｇ）から、６３と同様に調製した。MS: m/z = 652 [M+1].

【0599】

実施例５１
化合物６５

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

市販のクロロメチルメチルカルボネート（５．０ｇ）をＮａＩで処理して、６５ａ（５．３８ｇ）を得た。化合物５４と同様に、ベンジルホスフェート（銀塩）および６５ａを反応させて、精製された６５ｂ（１．５ｇ）を得た。¹H-NMR (CD₃CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 3.8 (s, 6H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.47 ppm.化合物６５ｂ（４１５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を脱保護して、６５−１（トリエチルアンモニウム塩）（５１０ｍｇ）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および６５−１（５１０ｍｇ）を、精製された６５−２（４００ｍｇ）に反応させた。化合物６５−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物６５（２５０ｍｇ）を得た。前記反応は、化合物５４の調製において記載された方法を用いて行った。¹H-NMR (CDCl₃): δ9.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 4.13 ppm.

【0600】

実施例５２
化合物６６

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６６ａを１，３−ジメトキシプロパン−２−オールから調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ5.73 (s,2H) , 5.03-5.06 (m,1H), 3.59 (d,4H), 3.38 (s,6H)。無水ＡＣＮ（２５ｍＬ）をベンジルホスフェート（銀塩）（５ｍｍｏｌ）に加え、次に６６ａ（３．１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。固体を濾去した後、生成物をヘキサン／ＥＡ（３：１）を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、６６ｂを無色の液体として得た（５４０ｍｇ、５０％）。¹H-NMR (CD₃CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.61 (d, 4H), 5.10 (d, 2H), 4.97-5.01 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 8H), 3.30 (s, 6H), 3.28 (s, 6H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.42 ppm.化合物６６ｂ（５４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を脱保護して、６６−１（トリエチルアンモニウム塩）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物５４−６（２８５ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および６６−１を反応させて、精製された６６−２（３００ｍｇ）を得た。化合物６６−２（３００ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物６６（２９０ｍｇ）を得た。前記反応は、化合物５４の調製において記載された方法を用いて行った。¹H-NMR (CDCl₃): δ9.35 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.66-5.82 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.60 (d, 1/2H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.57 (s, 12H), 1.93 (s, 1H), 1.23 (s, 3H).³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 4.08 ppm.

【0601】

実施例５３
化合物６７

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

化合物６７−１（１８０ｍｇ、６２％）を、５４−６（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（アセチルオキシメチル）ホスフェート（１．０ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ）を用い、化合物４４について記載された方法を用いて、同様に調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いる精製を行った。

【0602】

化合物６７（６０ｍｇ、７８％）を、６７−１（８５ｍｇ）から、化合物４４について記載された方法を用いて調製した。MS: m/z = 1027 [2M-1].

【0603】

実施例５４
化合物６８

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の６８−１（１５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６８−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。

【0604】

化合物６８−２（２７ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、１１０℃に加熱した。この混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製の６８−３を得た。

【0605】

化合物６８−３をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、６８−４（１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。

【0606】

無水ピリジン（２００ｍＬ）中の６８−４（１５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製の６８−５を得た。

【0607】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−５の溶液に、コリジン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５％ＥＡ）で精製して、６８−６（３２ｇ、８７％）を得た。

【0608】

化合物６８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１Ｍ、４当量）中のＴＢＡＦの溶液に溶解させた。この混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３３％ＥＡ）で精製して、６８−７（２１ｇ、７９％）を得た。

【0609】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−７（２１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分割し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＢＨ_４（８．８ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、氷水を用いて、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を除去した。この混合物をＥＡで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）で精製して、６８−８（１０ｇ、５０．５％）を白色気泡として得た。

【0610】

化合物６８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエンと２回同時蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ）により、反応が完了したことが示された。この混合物をカラムクロマトグラフィ（０〜２０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、６８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色の気泡として得た。

【0611】

化合物６８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物をＴＨＦ（１Ｍ、２５ｍＬ）中のＴＢＡＦの溶液で室温で処理した。この混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦ（１Ｍ、１５ｍＬ）中のＴＢＡＦを加え、４時間撹拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、６８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を得た。

【0612】

無水ピリジン（１５ｍＬ）中の６８−１０（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５３０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５８５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、６８−１１（１．５ｇ、８４．５％）を得た。

【0613】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１１ｍＬ）中の６８−１１（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（１．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈しＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、未精製の６８−１２を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、６８−１２（１．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。

【0614】

８０％ＨＣＯＯＨ（６０ｍＬ）中の６８−１２（１．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １０％）で精製して、化合物６８（４８０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 591 [2M + H]⁺.

【0615】

実施例５５
化合物６９

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

０℃の無水ピリジン／ＤＣＭ中の６８−８（２．６３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（３．２７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、６９−１（２．６０ｇ、６７％）を得た。

【0616】

無水ＤＭＦ中の６９−１（２．６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で１時間加えた。この溶液を精製無しで次の段階で使用した。この溶液をＬｉＣｌ（４０２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で室温で処理した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の６９−２を得た。

【0617】

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６９−２（１．８１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、６９−３．（１．３４ｇ、７２％）を得た。

【0618】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６９−３（９２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（７１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３２３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を低圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、６９−４（１．０ｇ、９０％）を得た。

【0619】

無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６９−４（１．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ（３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、６９−５（１．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。

【0620】

化合物６９−５（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上で精製して、化合物６９（２６４ｍｇ、６０％）を得た。ESI-MS: m/z 311.9 [M + H]⁺.

【0621】

実施例５６
化合物７０

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

ベンジルホスフェート（銀塩）および市販のクロロメチルイソブチレート（chloromethyl isobutylrate）（５．０ｇ）により、精製された７０ａ（３．８４ｇ）を得た。¹H-NMR (CD₃CN): δ7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.09 (d, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 12H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.03 ppm.化合物７０ａ（７８０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を脱保護して７０−１（トリエチルアンモニウム塩）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７０−１を反応させて、精製された７０−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７０−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物７０（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前記反応は、化合物５４および化合物６６の調製において記載された方法を用いて行った。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 4.41 ppm.

【0622】

実施例５７
化合物７１

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７１−２（０．３４ｇ、６０％）を、アセトン（６ｍＬ）中の５２−１（０．３３ｇ）および７１−１（０．３４ｇ）から、ＮａＩ（０．１９ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ）を用いて調製した。

【0623】

化合物７１−３（０．２８ｇ、７４％）を、７１−２（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（エトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．９ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ）を用いて、同様に調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）を用いる精製を行った。

【0624】

８０％ＡｃＯＨ水溶液中の７１−３（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で４時間加熱し、次に濃縮した。残渣をトルエン、次いで少量のＥｔ_３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと同時蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上の精製により、７１−４（０．２２ｇ、８４％）を得た。

【0625】

０℃のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中の７１−４（１４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間維持した。エーテルを加えたところ、化合物７１が沈殿した。この混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、化合物７１（１００ｍｇ、７５％）を得た。前記反応は、化合物５２の調製において記載された方法を用いて行った。MS: m/z=704 [M+1].

【0626】

実施例５８
化合物３３

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンを３回同時蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を、澄明な溶液が観察されるまで０℃で３０分間撹拌した。この混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０％〜４０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、３３−２（４８．０ｇ、８８．７％）を黄色気泡として得た。ESI-MS: m/z 628 [M + H]⁺.

【0627】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３３−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつＮ_２下で加えた。この混合物をＮ_２下、室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで判定した。濾過後、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、未精製の３３−３（６８ｇ、９８％）を得た。ESI-MS: m/z 900.1 [M + H]⁺.

【0628】

ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、室温にゆっくりと温めた。化合物３３−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、３３−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 598 [M + H]⁺.

【0629】

化合物３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、Ｈ_２Ｏでクエンチした。この溶液を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、未精製の３３−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 752 [M + H]⁺.

【0630】

アセトン（１５０ｍＬ）中の３３−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を加え、この混合物を一晩還流した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、粗生成物を得た。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の前記粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、この溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、３３−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 580 [M + H]⁺.

【0631】

無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３３−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで確認した。反応が完了した後、反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、３３−７（７．２ｇ、７２．０％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 726 [M + H]⁺.

【0632】

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３３−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、３３−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 934 [M + H]⁺.

【0633】

無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３３−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で３６時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、未精製の３３−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 928 [M + H]⁺.

【0634】

化合物３３−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時蒸発させ、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で室温で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、生成物３３−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 616 [M + H]⁺.

【0635】

化合物３３−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回同時蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を、０℃のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリド酸試薬（３２６．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。この混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０％〜５０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、３３−１１（２１０ｍｇ、４７．５％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 913.0 [M + H]⁺.

【0636】

化合物３３−１１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで判定した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜３％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、化合物３３（７１．８ｍｇ、４８．７％）を固体として得た。ESI-MS: m/z 641.3 [M+H]⁺.

【0637】

実施例５９
化合物７５

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ中の１−５（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物をアンモニウム溶液で処理し、次に室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７５−１（２００ｍｇ、６３％）を得た。

【0638】

メタノール（１０ｍＬ）中の７５−１（２８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（５００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、化合物７５（７５ｍｇ、５７％）を得た。ESI-MS: m/z 289.9 [M+H]⁺.

【0639】

実施例６０
化合物７６

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７６−１（０．４４ｇ、３４％）を、５２−３（０．８８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソブチリルオキシメチル）ホスフェート（３ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．７６ｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３４ｇ）を用いて調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５〜１００％勾配）を用いる精製を行った。化合物７６−２（０．４３ｇ、８５％）を７６−１（０．４４ｇ）から調製し；化合物７６（０．１９ｇ、９８％）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７６−２（０．２２ｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１３２μＬ）を用いて、Ｈ_２雰囲気下で調製した。前記反応は、化合物５２の調製において記載された方法を用いて行った。MS: m/z = 700 [M+1].

【0640】

実施例６１
化合物７７

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（２０ｍＬ）中の７７−１（２．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．８６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。ＰｉｖＣｌ（１．７１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ_４Ｆ（１．４ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−２（２．２ｇ、８５％）を得た。

【0641】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびシクロペンタノン（６ｍＬ）の混合物中の７７−２（８．５ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（２ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（６．６３ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をトリエチルアミンでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−３（６．５ｇ、６５％）を得た。

【0642】

無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７７−３（６．０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＮａ（２．２５ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次にＨＯＡｃで中和した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−４（４．４ｇ、９２％）を得た。

【0643】

無水ピリジン（５０ｍＬ）中の７７−４（５．０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．２４ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−５（５．４４ｇ、８２％）を得た。

【0644】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７７−５（５．０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（５．０１ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）、コリジン（５ｍＬ）、およびＡｇＮＯ_３（２．７６ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加え、この混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−６（７．１ｇ、８９％）を得た。

【0645】

無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の７７−６（７．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５．０５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加え、この混合物を４時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−７（５．１ｇ、８７％）を得た。

【0646】

無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７７−７（３．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０４ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（３．２８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、アルデヒド（１．８ｇ）を得た。ジオキサン（２９．２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２．３６ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶液をＨＯＡｃで中和した。この混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（１．６６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−８（２．０１ｇ、６１％）を得た。

【0647】

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−８（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−９（１７５ｍｇ、６４％）を得た。

【0648】

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−９（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を、出発物質がなくなるまで室温で撹拌した。この混合物を低圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−１０（２５０ｍｇ、８３．３％）を得た。

【0649】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７７−１０（３００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）の溶液で室温で処理した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−１１（１７０ｍｇ、７５％）を得た。

【0650】

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７７−１１（４００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）Ｎ_２下、室温で加えた。この混合物を、出発物質がなくなるまで室温で撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−１２（４０１ｍｇ、８５％）を得た。

【0651】

化合物７７−１２（５００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２ｍＬ）でＮ_２下、室温で処理した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、７７−１３（１５０ｍｇ、４０．８％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 652.1 [M + H]⁺.

【0652】

化合物７７−１３（５０ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエンと同時蒸発させて、微量の酸を除去した。残渣をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解させ、１５分間維持し、その後蒸発させた。化合物７７（１８ｍｇ、７５％）を、０％〜１５％のＤＣＭ中メタノールの勾配のシリカゲルクロマトグラフィで単離した。MS: m/z 312.5 [M-1].

【0653】

実施例６２
化合物７８

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７８ａを市販の３−ヒドロキシオキセタン（５．０ｇ）から調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ 5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).化合物７８ｂ（８．０ｇ）を７８ａから調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ 5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).ベンジルホスフェート（銀塩）および７８ｂ（８．０ｇ）を反応させて、精製された７８ｃ（１．９２ｇ）を得た。¹H-NMR (CD₃CN): δ7.39-7.42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.56-4.60 (m, 4H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.55 ppm.化合物７８ｃを脱保護して、７８−１（トリエチルアンモニウム塩）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７８−１を反応させて、精製された７８−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７８−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物７８（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。前記反応は、化合物５４の調製において記載された方法を用いて行った。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 5.44-5.49 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 5H), 4.61-4.78 (m, 5H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.25 (s, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 4.28 ppm.

【0654】

実施例６３
化合物８３

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８３−２（７０ｍｇ、５８％）を、化合物８３−１（９０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．２ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２９ｍｇ）を用いて、化合物４４の調製において記載されるように、同様に調製した。２０〜８０％勾配を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる精製を行った。

【0655】

化合物８３（２５ｍｇ、６４％）を、アセトニトリル（０．６ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）中の８３−２（７０ｍｇ）から、化合物５５の調製において記載されるように、調製した。MS: m/z = 658 [M+1].

【0656】

実施例６４
化合物８４

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８４−２（６９ｍｇ、９０％）を、８４−１（５２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．１６ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（５１ｍｇ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２３ｍｇ）を用いて、化合物４４の調製において記載されるように、調製した。２０〜１００％勾配を有するヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる精製を行った。

【0657】

化合物８４（２７ｍｇ、６２％）を、８４−２（６５ｍｇ）から、化合物４４の調製において記載されるように調製した。MS: m/z = 626 [M+1].

【0658】

実施例６５
化合物８５

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン中の７６−２および無水酢酸の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、８５−１（１２ｍｇ、６９％）を得た。

【0659】

化合物８５（１０ｍｇ、９２％）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の８５−１（１２ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７μＬ）を用いて、Ｈ_２雰囲気下で、化合物５２と同様に調製した。MS: m/z=742 [M+1].

【0660】

実施例６６
化合物８６および化合物８７

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

新たに調製した無水ＥｔＯＨ中ＥｔＯＮａ（２Ｎ、１５０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２０−４（１３．６７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、８６−１（１０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。

【0661】

無水ピリジン（６０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（２．７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｉ_２（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ）中の８６−１（３．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、次にＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、８６−２（３．０ｇ、７５％）を黄ばんだ固体として得た。

【0662】

無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の８６−２の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間加熱還流した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、８６−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色固体として得た。

【0663】

無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の８６−３（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（０．９７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．８２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３およびＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、次に低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、８６−４（１．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0664】

無水ピリジン（１００ｍＬ）中の８６−４（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、８６−５（０．９ｇ、７８％）を白色固体として得た。

【0665】

無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の８６−５（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｍＬ）を加えた。この混合物を９５℃で７２時間撹拌した。次に、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１５％ＥＡ）で精製して、８６−６（１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。

【0666】

ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物８６−６（１．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、８６−７（０．９ｇ、９０％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 618.3 [M + H]⁺.

【0667】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の８６−７（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２．７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を０〜５℃（氷／水浴）に冷却し、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（３６．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 3782-3790の手順に従って調製）を前記混合物に加えた。この混合物を０〜５℃（氷／水浴）で１５分間撹拌し、その後Ｎ−メチルイミダゾール（２６．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより８６−７の不在が示された。ＥＡ（１００ｍＬ）、次いで水を加えた。有機層をＨ_２Ｏ、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ）を得た。

【0668】

８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６４μＬ）を０〜５℃（氷／水浴）で加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、その後凍結乾燥して、化合物８６（１．８ｍｇ）および化合物８７（１４．５ｍｇ）を得た。

【0669】

化合物８６：¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); ¹⁹F NMR (CD₃OD-d₄) δ -122.8 (s), -160.06 (s);; ³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ -7.97 (s).ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M + H]⁺; 化合物８７：¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); ³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ -5.84 (s).ESI-LCMS: m/z = 450. [M+H]⁺.

【0670】

実施例６７
化合物８８および化合物８９

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の８８−１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を０〜５℃（氷／水浴）、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 3782-3790の手順に従って調製）を加えた。この混合物を０〜５℃（氷／水浴）で１５分間撹拌し、その後Ｎ−メチルイミダゾール（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質８８−１の不在が示された。ＥＡ（１００ｍＬ）、次いで水を加えた。有機層をＨ_２Ｏ、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、８８−２ａ（１６．９ｍｇ、より早く溶出する異性体）および８８−２ｂ（７２．７ｍｇ、より遅く溶出する異性体）を得た。

【0671】

化合物８８−２ａおよび化合物８８−２ｂを、本明細書に記載される手順を用いて脱保護した。化合物８８（７．３ｍｇ、８８−２ａ（１６．５ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）からの単一異性体）および化合物８９（２９．０ｍｇ、８８−２ｂ（７２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）からの単一異性体）を得た。

【0672】

化合物８８：¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39 (s, 9H), 1.2 (s, 3H),; ¹⁹F NMR (CD₃OD-d₄) δ -120.3 (s); ³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ -5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05[M + H]⁺.化合物８９：¹H NMR (CD₃OD-d₄, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; ¹⁹F NMR (CD₃OD-d₄) δ -121.3 (s); ³¹P NMR (CD₃OD-d₄) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05[M + H]⁺.

【0673】

実施例６８
化合物９０

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の９０−１（５３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（２．０ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で加え、次に、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（０．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥＡ、次いで水（１５ｍＬ）で希釈した。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、粗生成物（７２ｍｇ）を得た。粗生成物をアセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で再精製し、次に凍結乾燥して、化合物９０（４３．６ｍｇ）を得た。MS: m/z = 395.05[M + H]⁺, 393.0 [M - H]^-, 787.05.0 [2M-H]^-.

【0674】

実施例６９
化合物９６

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

無水の５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を４２℃の浴槽温度で１５分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰＯＣｌ_３（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０〜４０分間維持した。反応をＬＣＭＳで制御し、９６の出現によってモニターした。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣにより単離を行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去し、化合物９６を得た。MS: m/z 369.0 [M-1].

【0675】

実施例７０
化合物９７および化合物９８

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

無水の５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を４２℃の浴槽温度で１５分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＳＣｌ_３（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０〜４０分間維持した。反応をＬＣＭＳで制御し、ヌクレオシド５’−チオホスフェートの出現によってモニターした。反応の完了後、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジアステレオマーの混合物としての５’−トリホスフェートを、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅと共にカラムＨｉＬｏａｄ １６／１０を用いるＡＫＴＡ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ上のＩＥクロマトグラフィで単離した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮのＮａＣｌの直線勾配において分離を行った。チオトリホスフェートを含有する画分を合わせ、濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩した。５０ｍＭ トリエチルアンモニウム緩衝液中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を、２０分間に亘る、流速１０ｍＬ／分の溶出に用いた。化合物９７および９８を集めた。分析用ＲＰ ＨＰＬＣを、０％〜２５％のアセトニトリルの直線勾配を含有する５０ｍＭ 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中で、７分間のうちに、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上で、行った。化合物９７：ＲＴ ５．５０分。³¹P NMR: δ +42.45(1P, d), -6.80 (1P, d), -23.36 (1P, q). MS: m/z 544.9 [M-1].化合物９８：ＲＴ ６．０１分。³¹P NMR: δ +41.80(1P, d), -6.57 (1P, d), -23.45 (1P, q). MS: m/z 544.9 [M-1].

【0676】

実施例７１
化合物９９

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

無水メタノール（２ｍＬ）中の９９ａ（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、この混合物を濾過し、触媒濾滓をメタノールで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去して、９９ｂを半固体（２５２ｍｇ）として得て、これをさらなる精製無しで使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 5.57 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), ³¹P NMR (CDCl₃) δ- 4.64 (s).

【0677】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリエチルアンモニウムビス（ＥＯＣ）ホスフェート（０．７ｍｍｏｌ、２１３ｍｇの９９ｂおよび０．２ｍＬのＴＥＡから調製）の溶液に、９９−１（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を白色固体まで真空濃縮して、これをシリカゲルカラム（ＣＨ_３ＯＨ：ＤＣＭ；９．５：０．５）上で精製して、９９−２（１８９ｍｇ、６６％）を得た。

【0678】

８０％ＨＣＯＯＨ（７ｍＬ）中の９９−２（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次にトルエンと３回同時蒸発させた。残渣を０〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム上で精製し、凍結乾燥（lypholization）後に化合物９９（９７．３ｍｇ）を白色気泡として得た。MS: m/z = 575.1[M+H]⁺.

【0679】

実施例７２
化合物１００

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１００ａを市販の２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（１１．５６ｍＬ）から調製した。化合物１００ａ（１３．５ｇ）を澄明な無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 5.73 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).化合物１００ｂ（９．６ｇ）を１００ａから調製し、澄明なわずかに色づいた油として得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 5.96 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).ベンジルホスフェート（銀塩）および１００ｂ（２．４ｇ）を反応させ、精製された１００ｃ（１．０２ｇ）を得た。¹H-NMR (CD₃CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.46 (t, 4H), 3.30 (s, 6H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.55 ppm.化合物１００ｃ（６２０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を脱保護して１００−１（トリエチルアンモニウム塩）を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および１００−１反応させて、精製された１００−２（２５０ｍｇ）を得た。化合物１００−２（２５０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物１００（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前記反応は、化合物５４の調製において記載された方法を用いて行った。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.64-5.79 (m, 5H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.38 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).³¹P-NMR (CDCl₃): δ - 3.90 ppm.

【0680】

実施例７３
化合物１０４

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４４（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を生理食塩液（３ｍＬ、ｐＨ７．３）に加え、３７℃のヒートブロック内に６日間保存した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）およびＡＣＮ（０．１％ギ酸）溶媒（２０分間のうちに０〜６５％勾配）を用いる、Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ カラム（フェノメネクス社、００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。前記化合物は１３．０分に溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物１０４（０．００５ｇ、６３％）を得た。MS: m/z = 487 [M+1].

【0681】

実施例７４
化合物１０２

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

１０２−１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を室温で一晩維持し、その後蒸発させた。未精製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１２％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１０２−２を無色のガラスとして得た（２０ｍｇ、５６％）。

【0682】

ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の１０２−２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３５μＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。残渣をＡＣＮで処理して、化合物１０２をオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、８０％）。MS m/z = 328 [M+1].

【0683】

実施例７５
化合物１０５

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（２００ｍＬ）中の１０５−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩進めた。この溶液を低圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色気泡（９４ｇ）として得た。

【0684】

無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５’−ＯＴＢＤＰＳエーテル（９４．０ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）おおびコリジン（２３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この混合物を０℃に冷却し、モノメトキシトリチルクロリド（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＴＢＭＥで希釈した。この溶液を１Ｍクエン酸、希釈したブラインおよび５％炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、完全に保護された中間体を黄色気泡として得た。

【0685】

この完全に保護された中間体をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を最初に飽和炭酸水素ナトリウムで、次にブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１０５−２（９１ｇ、８６．４％）を白色気泡として得た。

【0686】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０５−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（４％）および炭酸水素ナトリウム水溶液（４％）（前記溶液をｐＨ６、約１５０ｍＬに調整）の添加によりクエンチした。この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分割し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．２ｇ、１０当量）および２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温で０．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）を用いて過剰な水酸化ナトリウム水溶液を除去した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を分割し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、１０５−３（９．２ｇ、８３．６％）を白色気泡として得た。

【0687】

化合物１０５−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと２回同時蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、トリフル酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした（ＰＥ：ＥＡ＝２：１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）。完了後、反応混合物を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１０５−４（３０．０ｇ、８８．３％）を褐色の気泡として得た。

【0688】

無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０５−４（４．４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を、いかなるそれ以上のワークアップも行わずに次の段階に使用した。

【0689】

この撹拌溶液に、ＮａＮ_３（１．５ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加え、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮した有機相をさらなる精製無しで次の段階に使用した。

【0690】

無水１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の１０５−６（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、２Ｍ水溶液）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１０５−７（２．９ｇ、９３％）を白色気泡として得た。

【0691】

化合物１０５−７（５２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、室温の８０％のＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨおよびトルエンで３回処理した。ＮＨ_３／ＭｅＯＨを加え、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１０５（１２０ｍｇ、４４．４％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 302.0 [M + H]⁺ , 324.0[M + Na]⁺.

【0692】

実施例７６
化合物１０６

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０５−７（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（１．４７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．０５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、２５℃で加えた。反応物を１２時間還流した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、１０６−１（１．６ｇ、８５．１％）を白色気泡として得た。

【0693】

無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１０６−１（８００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１２時間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を黄色気泡としてシリカゲルカラム上で精製した。分取ＴＬＣによるさらなる精製によって、１０６−２（７００ｍｇ、８７．１％）を白色固体として得た。

【0694】

化合物１０６−２（３００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、室温の８０％のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。次に、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨおよびトルエン（３回）で処理した。ＮＨ_３／ＭｅＯＨを加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１０６（１２４ｍｇ、８２．６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 301.0 [M + H]⁺ , 601.0[2M + H]⁺.

【0695】

実施例７７
化合物１０８

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０８−１（２０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ_２（２５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温（ＲＴ）に温め、室温で１０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（ＥＡ）およびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液で洗浄し、水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１０８−２（２２．５ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。¹H NMR: (DMSO-d_6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).

【0696】

無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１０８−２（２４．３ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１０．６９ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で加えた。この混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残渣を無水ピリジン（２００ｍＬ）に再溶解した。この混合物に、Ａｃ_２Ｏ（８４．９ｇ、８３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を６０℃に温めた、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜５０％ＥＡ）上で精製して、１０８−３（１５ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。¹H NMR: (CDCl_3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s, 3H).

【0697】

無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１０８−３（１５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（２９．３９ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中のＩ_２（２３．５１ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分割し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−４（９．５ｇ、４３．６％）を白色固体として得た。¹H NMR: (メタノール-d_4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).

【0698】

無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１０８−４（７．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（２１．４４ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３２．７５ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−５（２．８ｇ、４０．５％）を得た。ESI-MS: m/z 444.9 [M - F + H] ⁺.

【0699】

１０８−５（４．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）および液体アンモニアの混合物を、高圧のステンレス鋼容器内で室温で一晩維持した。次に、アンモニアを蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ溶媒混合物（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（５０ｇカラム）上で精製して、化合物１０８を無色の気泡（２．０ｇ；収率８４％）として得た。ESI-MS: m/z 275.1 [M - H] ^-.

【0700】

実施例７８
化合物１０９および化合物１１０

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥させた化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）混合物中に溶解させた。この混合物を、４２℃の浴槽温度で１５分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ_３（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４５分間維持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびピロリン酸のＮ−テトラブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ）を加えた。無水ＤＭＦ（約１ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。１時間後、反応を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを有するＨｉＬｏａｄ １６／１０カラム上に充填した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮのＮａＣｌの直線勾配において分離を行った。６０％緩衝液Ｂで溶出した画分が化合物１０９を含有し、８０％緩衝液Ｂで溶出した画分が化合物１１０を含有していた。対応する画分を濃縮し、残渣をＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。化合物１０９：P³¹-NMR (D₂0): -3.76 (s); MS: 378.2 [M-1].化合物１１０：P³¹-NMR (D₂0): -9.28(d, 1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 515.0 [M-1].

【0701】

実施例７９
化合物１１２

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１１２（３６ｍｇ、６３％）を、ネオペンチルエステルホスホロクロリド酸試薬を用いて、化合物２と同様に合成した。MS: 572.6 [M-1].

【0702】

実施例８０
化合物１１６および化合物１１７

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥させた化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を４２℃の浴槽温度で１５分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＳＣｌ_３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間維持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびピロリン酸のＮ−テトラブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ）を加えた。無水ＤＭＦ（約１ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。２時間後、反応を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを有するＨｉＬｏａｄ １６／１０カラム上に充填した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１ＮのＮａＣｌの直線勾配において分離を行った。８０％緩衝液Ｂで溶出した画分が化合物１１６および化合物１１７を含有していた。対応する画分を濃縮し、残渣Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜２０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。２つのピークを集めた。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。ピーク１（より極性が高い）：³¹P-NMR (D₂O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.9.0 [M-1].ピーク２（より極性が低い）：³¹P-NMR (D₂O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs, 1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.9.0 [M-1].

【0703】

実施例８１
化合物１１８および化合物１２１

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣで分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ３０×２５０ ｍ ４ｕ粒子カラム（フェノメネクス社ＰＮ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間に亘るＨ_２Ｏ中の１０〜４３％ＡＣＮの勾配により、化合物１２１（２９．５分）および化合物１１８（３０．１分）が溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を得た。化合物１２１：³¹P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS: m/z: 544 M-1;化合物１１８：³¹P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 M-1.

【0704】

実施例８２
化合物１２０および化合物１１９

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣで分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ３０ｘ２５０ ｍ ４ｕ粒子カラム（フェノメネクス社ＰＮ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間に亘るＨ_２Ｏ中の２５〜５２％ＡＣＮの勾配により、化合物１１９（２４．８分）および化合物１２０（２５．３分）が溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を得た。化合物１１９：³¹P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 M-1.化合物１２０：³¹P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 M-1.

【0705】

実施例８３
化合物１２２、ビス−リチウム塩

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２２−１を、化合物２を調製するための同様の手順を用い、アラニンベンジルエステルヒドロクロリドを用いて、合成した。LCMS: m/z 592 [M-1]^-.

【0706】

ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１２２−１（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。この混合物を２時間水素化（バルーン）し、ＨＰＬＣでモニターした。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、アセトン中の３％過塩素酸リチウムの溶液（２５ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過分離し、アセトンでリンスし、真空下で乾燥させて、化合物１２２（ビス−リチウム塩）（７３１ｍｇ、９０％）を得た。LCMS: m/z 426 [M-1]^-.

【0707】

実施例８４
化合物１５１

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１０８（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェート（０．２１ｍｍｏｌ、８０ｍｇのビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートおよび３０μＬのＥｔ_３Ｎから調製）を、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。蒸発させた残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（７１ｍｇ、２当量）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）により、化合物１５１（１３ｍｇ、１６％）を得た。MS: m/z = 1167 [2M-1].

【0708】

実施例８５
化合物１５９

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシエチル−１）ホスフェート（０．２８ｍｍｏｌ、１００ｍｇのビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシエチル−１）ホスフェートおよび４０μＬのＥｔ_３Ｎから調製）の溶液に、１５９−１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。蒸発させた残渣を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、３当量）、次いで、ＢＯＰ−Ｃｌ（９２ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（４１ｍｇ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１５９−２（１９ｍｇ、１７％）を得た。

【0709】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１５９−２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で９０分間撹拌し、その後濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次に少量のＥｔ_３Ｎ（１滴）を含有するＭｅＯＨと同時蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製により、化合物１５９（５ｍｇ、２６％）を得た。MS: m/z = 629 [M-1].

【0710】

実施例８６
化合物１６０

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間、次いで４０℃で２０分間撹拌した。この溶液を、８０℃のＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ）中の化合物４４（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水に分配した。有機層を０．１Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１６０−１（８３ｍｇ、５０％）を無色の気泡として得た。

【0711】

ＥｔＯＨ中の１６０−１（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ；５０μＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下（常圧）で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通して濾去し、濾液を蒸発させて、化合物１６０（５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS: m/z = 702 [M+1].

【0712】

実施例８７
化合物１１３

【化477】

[この文献は図面を表示できません]

化合物５−２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間放置し、フェニル（イソプロピル−Ｌ−アラニニル）チオホスホロクロリド酸を加えた（０．３ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で一晩放置した。ＬＳＭＳ分析により、約２０％の未反応の出発物質が示された。同量のグリニャール試薬およびチオホスホロクロリド酸を加え、この混合物を３７℃で４時間加熱した。反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。生成物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油を８０％ギ酸（４ｍＬ）中に溶解させ、１時間のうちに蒸発させた。化合物１１３を、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上での３０％〜９５％の水中メタノールの勾配におけるＲＰ ＨＰＬＣで精製して、無色の固体を得た。化合物１１３（７ｍｇ、収率１２．５％）。MS: m/z = 560.0 [M-H].

【0713】

実施例８８
化合物１２５

【化478】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２５−１（１０９ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間維持し、その後蒸発させた。残渣をＮＨ_３／ＭｅＯＨで室温で１時間処理して、ホルミル含有副生成物を除去した。蒸発後、化合物１２５をメタノールを用いる結晶化で精製して、化合物１２５（５２ｍｇ、８６％）を得た。MS: 339.6 [M-1], 679.7 [2M-1].

【0714】

実施例８９
化合物１４８

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１４８−１（１５．０ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を、９０％ＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）で室温で処理した。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、この溶液をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、１４８−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。

【0715】

化合物１４８−２（１２．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中ＮＨ_３（２００ｍＬ、７Ｍ）で室温で処理した。この溶液を室温で１２時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、１４８−３（６．５ｇ、９５．０％）を白色固体として得た。

【0716】

無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１４８−３（４．３ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８．１６ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ_２（７．９１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を低圧下で除去し、残渣をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（２回）で洗浄した。水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１、２回）で抽出した。濃縮した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−４（５．１ｇ、８５．０％）を白色固体として得た。

【0717】

化合物１４８−４（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中にＮ_２下、室温で溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物をＨＯＡｃで中和し、ＥＡおよびＴＨＦの混合物（１０：１、４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、１４８−５（２４０ｍｇ、４４．９％）を白色固体として得た。

【0718】

無水ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の１４８−５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（１．１２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−６（０．９１ｇ、４８．６％）を白色固体として得た。

【0719】

無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１４８−６（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（０．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を連続的に室温で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、１４８−７（１．２ｇ、６６．２％）を白色固体として得た。

【0720】

テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２５．７８ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．３ｍＬ）でｐＨ＝４に中和し、この溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１４８−７（１．０９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｍ−ＣＰＢＡ（１．８５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら分割添加し、この混合物を１２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１４８−８（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色固体として得た。

【0721】

化合物１４８−８（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３（１０ｍＬ、７Ｍ）で室温で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物１４８（１１０ｍｇ、５３．１％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 295.1 [M+H]⁺.

【0722】

実施例９０
化合物１５０

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１５０−１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１５％ＭｅＣＮ）で精製して、１５０−２（１２ｇ、７４％）を黄色固体として得た。

【0723】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１５０−２（２２ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１７．６ｇ、１２５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１５０−３（３０ｇ、８８％）を白色気泡として得た。

【0724】

無水ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の１５０−３（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で４８時間撹拌した。沈殿物を濾去し、有機溶剤を低圧下で除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１５０−４（未精製の３ｇ、４６．１％）を油として得た。

【0725】

化合物１５０−４（３ｇ、未精製）をＭｅＯＨ中のＮＨ_３（１２０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。この混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％イソプロパノール）で精製して、１５０−５（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).

【0726】

化合物１５０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させた。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物中の１５０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１５０−Ｃ（２５５．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、下記の調製）の溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で精製して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、化合物１５０（４６．７ｍｇ、２３．３％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 618 [M + Na]⁺.

【0727】

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５０−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−オール（１．８９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。添加後、この混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノートヒドロクロリド（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌した。有機溶剤を低圧下で除去した。残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、１５０−Ｃ（１．０ｇ、２４．８％）を無色の油として得た。

【0728】

実施例９１
化合物１５２および化合物１５３

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１５０−５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（８９２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１５２−Ｃ（７３６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、下記の調製）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％〜５％ｉＰｒＯＨ）で精製して、未精製の化合物１５２（２７６ｍｇ、未精製）を得た。未精製の化合物１５２（９６ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、純粋な化合物１５２（４６ｍｇ、４７．９％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]⁺.

【0729】

無水ピリジン（６ｍＬ）中の化合物１５２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水でクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％〜３％ｉ−ＰｒＯＨ）で精製して、未精製の化合物１５３（１７２ｍｇ）を得た。未精製の化合物１５３を、分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、純粋な化合物１５３（４６ｍｇ、２３．８％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 602.3 [M - F]⁺.

【0730】

化合物１５２−Ｃ（１．０２ｇ、２３％、無色の油）を、１５０−Ｃの調製と同様の手順を用いて、１５０−Ａ（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（１．６８ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。

【0731】

実施例９２
化合物１６５

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の１６５−１（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、シクロペンタノン（５．２５ｇ、０．０６ｍｏｌ、４．５当量）およびトリメトキシメタン（６．５２ｇ、０．０６ｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＳＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．９５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１６５−２（３．８ｇ、６０％）を白色の油として得た。

【0732】

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ、無水）中の１６５−２（５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（５．３３ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．１１当量）を室温で加えた。この混合物を８０℃で５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、１６５−３（４．５ｇ、純度：９０％）を得た。

【0733】

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１６５−３（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｏ（３．６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１１．３ｍＬ、２Ｎ）を室温で加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１．４８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１６５−４（２．１ｇ、３８％）を白色の油として得た。

【0734】

ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の１６５−４（３ｇ、０．００８８ｍｏｌ）およびピリジン（３．５１ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（３．２７ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を−３５℃で加えた。この混合物を０℃にゆっくりと温めた、０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５％ＥＡ）で精製して、１６５−５（２．６５ｇ、３９％）を白色の油として得た。

【0735】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１６５−５（１２．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９７７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＬｉＣｌ（２．６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）で処理し、その後２時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、１６５−６（３．１１ｇ、４５％）を白色の油として得た。

【0736】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１６５−６（１２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（３８．８ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ）溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１６５−７（７．５８ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0737】

１６５−７（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と同時蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１６５−７（３ｇ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ_２Ｏ（２．０１ｇ、１当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５％ＥＡ）で精製して、１６５−８（３．１ｇ、８０％）を白色固体として得た。

【0738】

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ、無水）中の１６５−８（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、２当量）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。

【0739】

この混合物をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３３％、１．３３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１６５−９（８５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。

【0740】

１６５−９（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（７ｍＬ、８０％）で処理し、室温で３時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中９０％ＥＡ）で精製して、１６５−１０（５１ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0741】

１６５−１０（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３（１０ｍＬ）で−６０℃で処理した。この混合物を室温に温めた。この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、１６５（６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。

【0742】

実施例９３
化合物１６９

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（５ｍＬ）中の１０６（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌し、反応混合物をＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ で精製して、１６９−１（１５３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。

【0743】

無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６９−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（９５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌し、次にＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を充填済みセライト漏斗に通して濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３水溶液、１．０Ｍクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２５％ＥＡ〜１００％ＥＡ）で精製して、１６９−２（８３．５ｍｇ、６３．６％）を得た。

【0744】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１６９−２（８３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（０．１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、１６９−３（６６．６ｍｇ、９１％）を白色気泡として得た。

【0745】

１６９−３（６６．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトルエンおよびＴＨＦと同時蒸発させた（３回）。ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後トルエン（３回）と同時蒸発させた。この混合物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で（０〜５℃）冷却した。３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順に加えた。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１６９−４（６８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。

【0746】

１６９−４（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ中に溶解させた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。生成物を凍結乾燥して、１６９（４．８ｍｇ、１４％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 613.1[M+H]⁺, 1225.2 [2M+H]⁺.

【0747】

実施例９４
化合物１４５

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

ＡＡ−１（２．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、室温（１８℃）の８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中５０％ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、ＡＡ−２（１．０５ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。

【0748】

無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＡＡ−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（７４７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４５１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温（１６℃）で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濃縮乾固し、残渣をヘキサン中２０％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、ＡＡ−３（１．４ｇ、７９．５％）を白色固体として得た。

【0749】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２８ｍＬ）中のＡＡ−３（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．０５当量）、ＤＭＡＰ（６９１．７０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＴＥＡ（５７３．００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温（１５℃）で加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＡＡ−４（２．３ｇ、未精製）を黄色の気泡として得た。

【0750】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ−４（１．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．８２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温（１５℃）で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥＡ（８０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ−５（１．４ｇ、未精製）を白色固体として得た。

【0751】

ＡＡ−５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶解させた。この混合物を室温（１５℃）で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＥＡ（６０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ（１．５０ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 625.3 [M + Na]⁺.

【0752】

ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．０ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、イソ酪酸無水物（３１．５０ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００当量）をＮ_２雰囲気下、室温（１５℃）で一度に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥＡおよび水に分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、１４５−１（５９．００ｍｇ、７９．７７％）を白色固体として得た。

【0753】

１４５−１（５７．００ｍｇ、７６．７４μｍｏｌ、１．００当量）を８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を室温（１５℃）で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４５（２３．００ｍｇ、６８．０５％）を白色気泡として得た。ESI-MS: m/z 441.2 [M+H]⁺, 463.2[M+Na]⁺ .

【0754】

実施例９５
化合物１７０

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

１７０−１を、ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．００ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００当量）およびプロピオン酸無水物（２５．９２ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００当量）を用いて、１４５−１と同様に調製した。１７０−１（白色固体、５６．００ｍｇ、７８．６９％）。

【0755】

１７０を、１７０−１（５４．００ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、１．００当量）を用いて、１４５と同様に調製した。１７０（白色気泡、１８．００ｍｇ、５７．７８％）。ESI-MS: m/z 413.1 [M+H]⁺.

【0756】

実施例９６
化合物１７１

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

１７１−１を、ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６２．００ｍｇ、１０２．８９μｍｏｌ、１．００当量）およびペンタン酸無水物（３８．３２ｍｇ、２０５．７７μｍｏｌ、２．００当量）を用いて、１４５−１と同様に調製した。１７１−１（白色固体、６０．００ｍｇ、７５．６５％）。

【0757】

１７１を、１７１−１（７５．００ｍｇ、９７．３０μｍｏｌ、１．００当量）を用いて、１４５と同様に調製した。１７１（白色気泡、２８．００ｍｇ、６１．４３％）。ESI-MS: m/z 469.2 [M+H]⁺.

【0758】

実施例９７
化合物１４６

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

１４６−２（４０．７ｍｇ、５３％）を、１４６−１（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（６６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、１６９−４と同様に、同様に調製した。

【0759】

１４６−２（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１４６（１５．４ｍｇ、７６％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 614.15[M+H]⁺, 1227.2 [2M+H]⁺.

【0760】

実施例９８
化合物１７２

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

１７２−１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３回）、トルエン（３回）およびＣＨ_３ＣＮ（３回）と同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させた。１７２−１をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた。プロトンスポンジ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（４９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を０〜５℃で３時間撹拌して、中間体１７２−２を得た。この溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（１４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１４μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（０〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７２−３（６７ｍｇ、４３．７％）を白色固体として得た。

【0761】

１７２−３（６５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１５μＬ）を２回に分けて加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（３００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、ＣＨ_３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、１７２（９ｍｇ、２０％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 608.15[M+H]⁺, 1215.3 [2M+H]⁺.

【0762】

実施例９９
化合物１７３

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１７３−１（４．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；Villard et al., Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329の手順に従って調製）およびＥｔ_３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（N,N-diisopropylphosphorodichloridite）（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間かけて滴加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２〜２０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３−３（１．４ｇ、２６％）を得た。

【0763】

ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の１７３−２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１７３−３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（エチルチオ）テトラゾール（０．７５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＨ_３ＣＮ中０．２５Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１時間かけて室温に温めた。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中の７％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３−４（５２ｍｇ、４５％）を得た。

【0764】

ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（４５μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７３−４（５２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと同時蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３（１４ｍｇ、５１％）を得た。ESI-LCMS: m/z = 702 [M+H]⁺.

【0765】

実施例１００
化合物１７４

【化490】

[この文献は図面を表示できません]

１７４−１（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ；２００７年１２月２８日に出願された国際公開第２００８／０８２６０１号に記載される手順に従って調製）および１７３−２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジンと蒸発させることにより無水にし、その後ピリジン（３ｍＬ）中に溶解させた。塩化ピバロイル（４８μＬ）を−１５℃で滴加した。この混合物を−１５℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４−２（５０ｍｇ、２４％）を得た。

【0766】

ＣＣｌ_４（０．８ｍＬ）中の１７４−２（４３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンイソプロピルエステルヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４−３（３５ｍｇ、７５％）を得た。

【0767】

ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）およびＨＣｌ（４０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７４−３（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応をＭｅＯＨを添加することによりクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと同時蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４（１１ｍｇ、５６％）を得た。ESI-LCMS: m/z = 655 [M+H]⁺.

【0768】

実施例１０１
化合物１７５

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（０．５ｍＬ）中のＡＡ（３００．０ｍｇ、４９７．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３３７．３６ｍｇ、９９５．６６μｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温（１７℃）で加えた。この溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＰＥ中２０％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７５−１（３００ｍｇ、６６．５９％）を白色固体として得た。

【0769】

無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の１７５−１（１００．００ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．７５ｍｇ、５５．２５μｍｏｌ）、ＤＣＣ（２２．８０ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（３１．８７ｍｇ、２２１．００μｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温（１８℃）で加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＰＥ中１５％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７５−２（９８．００ｍｇ、８６．０％）を白色気泡として得た。

【0770】

１７５−２（９０．００ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ）を、室温（１６℃）の８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７５（３３．００ｍｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]⁺.

【0771】

実施例１０２
化合物１７６

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（１ｍＬ）中のＢＢ−１（５００．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３６．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２０℃で加えた。この溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、ＢＢ−２（５１０．００ｍｇ、８５．０６％）を白色固体として得た。

【0772】

無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＢＢ−２（４３０．００ｍｇ、６２５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６８．６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２．７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２６．５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（８ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ−３（５００ｍｇ、未精製）を黄色の気泡として得た。

【0773】

無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＢＢ−３（５００ｍｇ、未精製、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（１８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温で（１５℃）加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＢＢ−４（５００ｍｇ、７０．３％）を白色固体として得た。

【0774】

ＢＢ−４（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ（０．８０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 873.7 [M+1]⁺.

【0775】

無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＢ（１００．００ｍｇ、１１４．２９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２．７９ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ）、ＤＣＣ（７０．７５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（４９．４５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、室温（１８℃）で加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＰＥ中１５％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７６−１（９５．００ｍｇ、８３．０３％）を白色気泡として得た。

【0776】

１７６−１（１１０．００ｍｇ、１０９．８７μｍｏｌ）を、室温（１５℃）の８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この溶液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７６（３０．００ｍｇ、６４．０３％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]⁺.

【0777】

実施例１０３
化合物１７７

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

１７７−１を、ＢＢ（２５０．０ｍｇ、２７６．２５μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（３６０．１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３．８６ｍｇ、８２８．７５μｍｏｌ）を用いて、１４３−１と同様に調製した。１７７−１（白色気泡、２２０．０ｍｇ、７２．１２％）。

【0778】

１７７−２を、１７７−１（２３０．００ｍｇ、２０８．２９μｍｏｌ、１．００当量）を用いて、１４３−２と同様に調製した。１７７−２（白色気泡、８０．００ｍｇ、７７．６６％）。

【0779】

１７７を、１７７−２（１００．００ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、１．００当量）を用いて、１４３と同様に調製した。１７７（白色固体、５６ｍｇ、５９．５７％）。ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]⁺, 422.1[M+Na]⁺; 799.1 [2M+H]⁺, 821.2[2M+Na]⁺.

【0780】

実施例１０４
化合物１７８

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１７８−１（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で加えた。１７８−２（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解）（Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters,(2013)4(8):747-751に記載の基本手順に従って調製）を加えた。この溶液を０〜５℃で１時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、その後水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７８−３（５６．４ｍｇ、３３．７％）を白色気泡として得た。

【0781】

１７８−３（５６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１７８（２７．６ｍｇ、６９％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 685.2[M+H]⁺.

【0782】

実施例１０５
化合物１７９

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の１７９−１（１．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．４３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．２５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−２（１．４３ｇ、７１％）を白色気泡として得た。

【0783】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１７９−２（１．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴｒＣｌ（０．９９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＥＡで希釈した。この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−３（１．１３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。

【0784】

無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１７９−３（１．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（０．６１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−４（１．２２ｇ、８８％）を白色気泡として得た。

【0785】

無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１７９−４（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、１７９−５（０．５２ｇ、５６％）を白色気泡として得た。

【0786】

無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）中の１７９−５（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｆ_２Ｏ（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応を氷水でクエンチした。有機層を分割し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、１７９−６（４４２ｍｇ、未精製）を黄色の気泡として得た。

【0787】

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７９−６（４４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ_３（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−７（３５２ｍｇ、８８％）を白色気泡として得た。

【0788】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１７９−７（３５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（３９２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾去した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、未精製の１７９−８（１５１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、１７９−８（７１．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。MS: m/z 641[M+H]⁺.

【0789】

１７９−８（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートの混合物を、トルエンとの蒸発により無水にした後、、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を０．５Ｎクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中３％ｉ−ＰｒＯＨを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９−９（３８ｍｇ、４０％）を得た。

【0790】

ＣＨ_３ＣＮ（０．３ｍＬ）およびＨＣｌ（３０μＬ；４Ｎジオキサン）中の１７９−９（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１００分間撹拌した。反応をＥｔＯＨでクエンチし、この混合物を蒸発させた。未精製残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９（１０ｍｇ、５０％）を得た。ESI-LCMS: m/z = 681 [M+H]⁺.

【0791】

実施例１０６
化合物１８０

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中のＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホルアミダート（６２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ＣＨ_３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．５６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥＡ／ヘキサン（１０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１８０−１（７２ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。

【0792】

１８０−１（７２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。中間体１８０−２がＬＣＭＳにより認められた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。得られた残渣を８０％ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）に再溶解した。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。無水ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）を加えた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、１８０（１９．２ｍｇ）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 669.2 [M+H]⁺, 1337.25 [2M+H]⁺.

【0793】

実施例１０７
化合物１８１

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

１８１−１（９８ｍｇ、７２．６％）を、ＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、１６９−４と同様に、同様に調製した。

【0794】

１８１（３０．２ｍｇ、６０％）を、１４６と同様に、１８１−１（９８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から調製した。ESI-LCMS: m/z = 609.15 [M+H]⁺, 1217.3 [2M+H]⁺.

【0795】

実施例１０８
化合物１８２および化合物１８３

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８２、１８２ａａ、１８２ａｂおよび１８３を、２０１４年６月２７日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／９６６８０に記載の通りに調製した。１８２：ESI-LCMS: m/z 554.0 [M+H]⁺；１８２ａａおよび１８２ａｂ：より早く溶出するジアステレオマー−³¹P NMR 67.1, LC/MS 552 [M-1]^.より遅く溶出するジアステレオマー-³¹P NMR 67.9, LC/MS 552 [M-1].１８３：ESI-MS: m/z 576.9 [M+H]⁺.

【0796】

実施例１０９
化合物１８６〜２０１

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８６−２０１を、２０１４年６月２７日に公開されたＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／９６６８０に記載される通りに調製した。１８６：ESI-LCMS: m/z 593.0 [M+H]⁺.１８７：ESI-LCMS: m/z 614.1 [M+H]⁺.１８８：ESI-LCMS: m/z 582.1 [M+H]⁺.１８９：ESI-LCMS: m/z 596.1 [M+H]⁺.１９０：ESI-LCMS: m/z 672.0 [M+H]⁺.１９１：ESI-LCMS:m/z 589.0 [M+H]⁺.１９２：ESI-LCMS: m/z 606.0 [M+H]⁺.１９３：ESI-LCMS: m/z 604.1 [M+H]⁺.１９４：ESI-LCMS: m/z 568 [M+H]⁺, 590 [M+Na]⁺.１９５：ESI-LCMS: m/z 680 [M+H]⁺.１９６：ESI-LCMS: m/z 578.0[M+Na]⁺.１９７：ESI-MS: m/z 633.1 [M + H]⁺.１９８：ESI-LCMS: m/z 604 [M+Na]⁺, 582 [M+H]⁺.１９９：ESI-LCMS: m/z 582.0 [M+H]⁺.２００：ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]⁺.２０１：ESI-LCMS:m/z 568.1 [M+H]⁺.

【0797】

実施例１１０
化合物２０４

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０４を調製するための方法は、２００９年８月４日に出願された国際公開第２０１０／０１５６４３号に提供されている。

【0798】

実施例１１１
化合物２０６

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

２０６−１（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。無水ピリジン（９ｍＬ）中の２０６−１の氷冷溶液に、ピリジン（３ｍＬ）中のＴｓＣｌ（８０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、その後Ｈ_２Ｏでクエンチした。低圧下で濃縮した後、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、２０６−２（９８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。

【0799】

アセトン（１０ｍＬ）中の２０６−２（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１．０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、２０６−３（７００ｍｇ、７９％）を固体として得た。

【0800】

無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２０６−３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（８１７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に加熱した。この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、２０６−４（２５０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。

【0801】

無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−４（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＥｔ_３・３ＨＦ（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％アセトン）で精製して、２０６−５（１７０ｍｇ、４４％）を得た。

【0802】

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２０６−５（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１５８．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＢｚＣｌ（１３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４〜５時間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２０６−６（２９０ｍｇ、８６％）を固体として得た。

【0803】

無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２０６−６（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２０６−７（５００ｍｇ、５６％）を固体として得た。

【0804】

無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−７（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（７４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９９．６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を一晩撹拌した。次に、この混合物をＴＨＦ中のＮＨ_３（５ｍＬ）で処理し、その後さらに３０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を０．５％ＡｃＯＨ溶液で洗浄した。有機溶剤お無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％アセトン）で精製して、２０６−８（２５７ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 509 [M+H]⁺.

【0805】

２０６−８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で一晩維持し、蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化して、２０６（３０ｍｇ）を得た。母液をＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥することで、過剰な緩衝液を除去して、追加の２０６（１３ｍｇ）を得た。２０６（全収率４３ｍｇ、７３％）。MS: m/z 299.7 [M-1]^-.

【0806】

実施例１１２
化合物２０７

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

２０７−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（２００μＬ）の混合物中に溶解させた。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５日間維持した。この混合物を水およびＥＡに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ホスホロアミデートを、３％〜１０％のＤＣＭ中メタノールの勾配におけるシリカゲルクロマトグラフィで単離した。対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで再精製した。０．１％ギ酸を含有する３％〜９５％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配を溶出に使用した。２０７を、Ｒｐ異性体およびＲｓ異性体の混合物（９ｍｇ、１６％）として得た。MS: m/z 562.1[M-1]^-.

【0807】

実施例１１３
化合物２１１

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

無水トルエン（２００ｍＬ）中の２１１−１（２３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３１．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、この溶液を−７８℃で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥＡで抽出し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１１−２（１６．５ｇ、７１％）を黄色の気泡として得た。

【0808】

メタノール（１００ｍＬ）中の２１１−２（１６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（３．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、前記塩を濾去した。濾液を低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−３（５．１ｇ、６９．０％）を白色気泡として得た。

【0809】

無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２１１−３（４．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．２ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ_２（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）上で精製して、純粋な２１１−４（４．４ｇ、７７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 381.1 [M+1]⁺.

【0810】

無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２１１−４（２．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＨＯＡｃでクエンチし、２−Ｍｅ−テトラヒドロフランで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−５（１．１ｇ、６８．９％）を白色気泡として得た。

【0811】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２１１−５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（５１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（７８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌し、室温に徐々に温め、１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、純粋な２１１−６（６９５ｍｇ、５７．９％）を黄色固体として得た。

【0812】

ピリジン（３ｍＬ）中の２１１−６（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（５０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１１−７（５５０ｍｇ、６７％）を白色気泡として得た。

【0813】

テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％水溶液として９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡで約ｐＨ４に中和し（１．５ｍＬ）、この混合物をＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１１−７（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｍ−クロロ過安息香酸（９２４ｍｇ、６０〜７０％、３．７５ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら分割して添加し、この混合物を一晩撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２１１−８（２３０ｍｇ、７８．８％）を白色気泡として得た。ESI-MS: m/z 393.1 [M+1]⁺.

【0814】

２１１−８（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、５時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１５％プロパン−２−オール）上で精製して、２１１（５３ｍｇ、６０．２％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 288.8 [M+1]⁺.

【0815】

実施例１１４
化合物２１２ａおよび化合物２１２ｂ

【化505】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２１２−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、２１２−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。

【0816】

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２１２−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を加えた。この混合物を９５℃で７２時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、２１２−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0817】

ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２１２−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２１２−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 890.5 [M+H]⁺.

【0818】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２１２−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で加え、次いで、２１２−５の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解）を加えた。この溶液を０〜５℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をＨ_２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを０〜４０％ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、より早く溶出する異性体としての２１２−６（８２．６ｍｇ）およびより遅く溶出する異性体としての２１２−７（１０６ｍｇ）を得た。

【0819】

２１２−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３５μＬ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回同時蒸発させた。残渣を５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に溶解させ、アセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、その後凍結乾燥して、２１２ａ（１９．４ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z = 655.2[M+H]⁺, 653.15 [M-H]^-.

【0820】

２１２−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）を０〜５℃で加えた。２１２ａを得るための手順に従って、２１２ｂ（３１．８ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]⁺, 653.1 [M-H]^-.

【0821】

実施例１１５
化合物２１３

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ_２下、０℃の無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の前記ヌクレオシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のオキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートの塩化水素塩（９９８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）および０℃のトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を低圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、２１３（２０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]⁺.

【0822】

実施例１１６
化合物２１４

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

前記ヌクレオシド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で２時間維持し、その後前記アミンを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機層を１０％クエン酸で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、１０カラム体積にわたる０％〜１２％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、８０％ＨＣＯＯＨで室温で１時間処理した。この混合物を蒸発乾固し、ＣＨ_３ＣＮに懸濁した。沈殿物を分離し、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２１４（２７ｍｇ、５０％）を得た。MS: m/z 326.5 [M-1]^-.

【0823】

実施例１１７
化合物２１６

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２１６−１（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、この混合物を０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２１６−２（２．７ｇ、６２．７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]⁺.

【0824】

無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−６−（ヒロドキシメチル）−２−メトキシ−３ａ−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、０℃に再冷却した。２１６−２（４６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１６−３を白色気泡（２３０ｍｇ、７８％）として得た。

【0825】

２１６−３（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して粗生成物を得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）で精製して、２１６を２つのＰ異性体の混合物として得た（７５ｍｇ、３３％）。ESI-TOF-MS: m/z 583.0 [M+H]⁺.

【0826】

実施例１１８
化合物２１８

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

２１８−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（２００μＬ）の混合物中に溶解させた。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩４０℃で維持した。温度を６５℃に上昇させ、１時間加熱した。この混合物を水およびＥＡに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。アジド−ホスホルアミダートをＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の３０％〜１００％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。アジド−ホスホルアミダート（８ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ_３Ｎ（３ｍＬ、８：１ ｖ／ｖ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｓガスをこの溶液に１０分間通し、反応物を室温で１時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰ ＨＰＬＣで単離した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰な緩衝液を除去し、２１８（１．２ｍｇ）をＲｐ異性体およびＲｓ異性体の混合物として得た。MS: m/z 544.1 [M+1]⁺.

【0827】

実施例１１９
化合物２１９

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２Ｌ）中のＩＢＸ（１３３．３３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２１９−１（１００．０ｇ、２１６ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を還流し、１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮して、２１９−２を黄色の油として得た（９０．０ｇ、９０．４％）。

【0828】

２１９−２（５０．０ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。エチニルマグネシウムブロミド（８００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７３−２の溶液に−７８℃で２０分間かけて滴加した。この混合物を−７８℃で約１０分間撹拌した。出発物質が消費されたとき、氷-アセトン冷却浴を取り除いた。この混合物を、撹拌しながらＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、その後室温に温めた。この混合物をＥＡで抽出し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮して、未精製の２１９−３を濃黄色の油として得た（４８．０ｇ、収率：９０．８％）。

【0829】

２１９−３（２００．０ｇ、４１１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０００ｍＬ）中に溶解させ、その後ＤＭＡＰ（１００．４１ｇ、８２３．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２４．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を塩化ベンゾイル（１７３．４６ｇ、１．２３ｍｏｌ）で０℃で処理した。室温で１２時間撹拌した後、反応をＨ_２Ｏでクエンチした。合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固して、黒色の油を得た。この油をＰＥ中７％〜２０％ＥＡを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィで精製して、黄色の油を得た。残渣をＣＨ_３ＯＨで研和し、濾過した。濾滓を真空濃縮して、２１９−４を白色固体として得た（３０．０ｇ、３６．４％）。

【0830】

ウラシル（３４．１７ｇ、３０５．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のウラシルの撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ＢＳＡ（１２３．８６ｇ、６１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１．５時間還流し、その後室温に冷却した。２１９−４（９０ｇ、１５２．５４ｍｍｏｌ、無水トルエンと２回同時蒸発させてＨ_２Ｏを除去）を加えた。次に、ＴＭＳＯＴｆ（２３７．０５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を７０℃に加熱した後、一晩撹拌し、その後ＬＣＭＳでモニターした。この混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後低圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中１０％〜５０％ＥＡを用いて溶出されるシリカゲルカラムを用いて精製して、２１９−５を白色固体として得た（４５ｇ、５０．９％）。

【0831】

２１９−５（５０ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中ＮＨ_３（１Ｌ）で室温で処理し、その後４８時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−６（１２．６ｇ、５４．５５％）を白色固体として得た。

【0832】

ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のシクロペンタノン（１００ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＮａＯＭｅ（０．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏでクエンチし、この溶液をｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後低圧下で濃縮した。シクロペンチルジメトキシアセタールおよび２１９−６（２０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）中に溶解させ、その後ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−７（１５．４ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。

【0833】

２１９−７（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の２１９−７の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターした。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）で精製して、２１９−８（２０．０ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。

【0834】

アセトン（２００ｍＬ）中の２１９−８（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流し、ＬＣＭＳでモニターした。この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）で精製して、２１９−９（１５．０ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。

【0835】

封管内のジオキサン（６０ｍＬ）中の２１９−９（３０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）に、ＣｕＢｒ（４．９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（１３．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）および（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ（５．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物を１６時間加熱還流した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液およびブラインで洗浄した。この溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）で精製して、２１９−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色固体として得た。

【0836】

２１９−１０（１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ中のＨＣＯＯＨ（８０％）で室温で処理した。この溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−１１（５．１ｇ、５８．５５％）を白色固体として得た。

【0837】

２１９−１１（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＭｅ（４．８３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）で室温で処理した。この溶液を６０℃で３６時間撹拌した。この混合物をＣＯ_２でクエンチし、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−１２（２．３ｇ、６８．０５％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).

【0838】

無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２１９−１２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３および飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１９−１３（１．０８ｇ、４６．２％）を黄色固体として得た。

【0839】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１９−１３（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を塩化ベンゾイル（０．７９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、その後室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−１４（０．９ｇ、５９．６％）を白色固体として得た。

【0840】

Ｂｕ_４ＮＯＨ（Ｈ_２Ｏ中５５％、１３．７４ｍＬ）をＴＦＡ（ｐＨ＝３〜４に調整するため）で処理した。この混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１９−１４（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％、１．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ａｌ_２Ｏ_３カラムに通過させ、この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２１９−１５（０．２６ｇ、３５．１％）を黄色固体として得た。

【0841】

２１９−１５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７Ｍ）中に溶解させ、この混合物をＮ_２下、室温で２４時間撹拌した。この混合物を低圧下、室温で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２１９−１６（１００ｇ、６７．７５％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).

【0842】

２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物中の２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２１９−Ｃ（２１６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、反応を水でクエンチした。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２１９（３５．６ｍｇ、１９．０％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]⁺.

【0843】

無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２１９−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．２２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、その後２時間撹拌した。この溶液を−７８℃に再冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノートヒドロクロリド（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、その後２時間撹拌した。有機溶剤を低圧下で除去し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、２１９−Ｃ（０．９ｇ、２２．３％）を無色の油として得た。

【0844】

実施例１２０
化合物２２０

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

無水ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を４２℃で１５分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ_３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０〜４０分間維持し、２２０の形成についてＬＣＭＳでモニターした。反応を水でクエンチし、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで単離した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。MS: m/z 396.5 [M-1]^-.

【0845】

実施例１２１
化合物２２３

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の２２３−１（１６．７０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６．６６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（５５．６５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で２５分間かけて滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、前記トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を低圧下で濃縮し、残渣を、カウヘッド（cow-head）フラクションコレクターを用いて高真空（約１０ｍｍ Ｈｇ）下で蒸留した。２２３−２を、４５℃（蒸留ヘッド温度（distillation head temperature））の間で、無色の液体として回収した（３０．５ｇ、収率５０％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); ³¹P-NMR (162 MHz, CDCl₃) δ = 6.75 (br. s., 1 P).

【0846】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の２２７−Ａ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を−２０℃に冷却し、その後１０分間にわたる２２３−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液の滴加で処理した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後ＮＭＩ（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−２０℃で撹拌し、その後室温にゆっくりと温めた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を低圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、２２３−３（６０ｍｇ、収率：５６％）を固体として得た。

【0847】

８０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２２３−３（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣで精製して、２２３（２３ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 436.3 [M+H]⁺.

【0848】

実施例１２２
化合物２２４

【化513】

[この文献は図面を表示できません]

２２４−２を、イソ−ブタノール（２３．９ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（４９．５ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を用い、２２３−２の調製と同様の手順を用いて調製した。２２４−２（２６ｇ、収率４２％）を無色の液体として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); ³¹P-NMR (162 MHz, CDCl₃) δ = 7.06 (br. s., 1 P).

【0849】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の２２７−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を−２０℃に冷却し、その後２２４−２（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後ＮＭＩ（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−２０℃で１時間撹拌し、その後一晩かけて室温にゆっくりと温めた。この混合物をＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、２２４−３（３１０ｍｇ、収率：８４％）を固体として得た。

【0850】

８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２４−３（３１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣで精製して、２２４（７９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 464.0 [M+H]⁺.

【0851】

実施例１２３
化合物２２５

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

２２５−２を、イソプロピルアルコール（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（５３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を用い、２２３−２の調製と同様の手順を用いて調製した。２２５−２（４０．５ｇ、収率６５％）を無色の液体として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); ³¹P- NMR (162 MHz, CDCl₃) δ = 5.58 (br. s., 1 P).

【0852】

２２５−３を、２２５−２（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２２７−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、２２４−３の調製と同様の手順を用いて調製した。２２５−３（３００ｍｇ、８３％）を固体として得た。

【0853】

２２５を、８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２５−３（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用い、２２４の調製と同様の手順を用いて調製した。２２５（８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 450.0 [M+H]⁺.

【0854】

実施例１２４
化合物２２７

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７０℃の１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌した。未精製の２２７−１を得た。

【0855】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノートヒドロクロリド（２．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、未精製の２２７−１を−７０℃で加えた。ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）をこの撹拌溶液に−７０℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、ｎ−プロピルアミンでクエンチした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）で精製して、純粋な２２７−２（１．６ｇ、３５％）を得た。

【0856】

無水ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２７−２（２４０ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製して、２２７−３（３８０ｍｇ、９３％）を得た。

【0857】

２２７−３（３８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）中に溶解させ、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）で精製して、未精製の２２７を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、純粋な２２７（７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 665.1 [M+H]⁺.

【0858】

実施例１２５
化合物２２８

【化516】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で加え、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、１時間撹拌した。未精製の２２８−１溶液を得た。

【0859】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）および未精製の２２８−１溶液を−７０℃で加えた。この混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、ｎ−プロピルアミンでクエンチした。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）で精製して、純粋な２２８−２（１．８ｇ、３７％）を得た。

【0860】

無水ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２８−２（２４９ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、その後Ｈ_２Ｏでクエンチした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１を溶出剤として用いるクロマトグラフィで精製して、２２８−３（３６０ｍｇ、８７％）を得た。

【0861】

２２８−３（３６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）中に溶解させ、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターし、その後ＭｅＯでクエンチした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝１：１を溶出剤として用いるクロマトグラフィで精製して、未精製の２２８を得た。前記生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、２２８（７０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 679.2 [M+H]⁺.

【0862】

実施例１２６
化合物２２９

【化517】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で加え、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、１時間撹拌した。未精製の２２９−１溶液を得た。

【0863】

２２９を、２２９−２（２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノートヒドロクロリドおよび２２９−１から得られた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を用い、２２８の調製と同様の手順を用いて調製した。２２９（５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 615.2 [M+H]⁺.

【0864】

実施例１２７
化合物２３０

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

２３０を、２３０−２（２１４ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび２３０−１から得られた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を用い、２２８の調製と同様の手順を用いて調製した。２３０（７０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 629.2 [M+H]⁺.

【0865】

実施例１２８
化合物２３１

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

２３１を、２３１−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−シクロペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび２３１−１から得られた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を用い、２２８の調製と同様の手順を用いて調製した。２３１（６２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 641.2 [M+H]⁺.

【0866】

実施例１２９
化合物２３２

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

２３２を、２３２−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−３−ペンチル ２−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび２３２−１から得られた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を用い、２２８の調製と同様の手順を用いて調製した。２３２（４２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 643.2 [M+H]⁺.

【0867】

実施例１３０
化合物２３３

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のホスホリルトリクロリド（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および５−キノリン（９５５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液で−７８℃で処理した。この混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、その後（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（純粋なＡｃＯＥｔ）で精製して、２３３−１を無色の油として得た（５００ｍｇ、２０％）。

【0868】

無水ＣＨ_３ＣＮ（０．９ｍＬ）中の２３３−２（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（０．３ｍＬ）中の２３３−１（３８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３３％ＥＡ）で精製して、２３３−３を黄色粉末として得た（３００ｍｇ、７１．９％）。

【0869】

２３３−３（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。この混合物をＡｃＯＥｔおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２３３を黄色粉末として得た（８１ｍｇ、粗生成物）。粗生成物（８１ｍｇ）をＲＰ ＨＰＬＣで精製して、２３３を白色固体として得た（２８．７ｍｇ、１７．１％）。ESI-LCMS: m/z 694.1 [M+H]⁺.

【0870】

実施例１３１
化合物２３４

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

２３４−１を、ホスホリルトリクロリド（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（１．８８２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．５４９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を用い、２３３−１の調製と同様の手順を用いて調製した。２３４−１（６００ｍｇ、１２％）を無色の油として得た。

【0871】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の２３４−２（２３０ｍｇ ０．２６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２１２ｍｇ ２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の２３４−１（３００ｍｇ ０．７８ｍｍｏｌ）の溶液で室温で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１％〜５％のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＣＨ_３ＯＨ）で精製して、２３４−３（３００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。

【0872】

２３４−３（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＯＯＨ（８０％、５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１％〜５％のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＣＨ_３ＯＨ）で精製して、未精製の２３４（１０５ｍｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（水およびＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、２３４（４５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 693.2 [M+H]⁺.

【0873】

実施例１３２
化合物２３５

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２３５−１（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）および２３５−２（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、液滴のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液で−７８℃で処理した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後室温に徐々に温めた。有機溶剤を低圧下で除去し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、２３５−３を無色の油として得た（１ｇ、２０．９６％）。

【0874】

２３５−４（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。無水２３５−４をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）およびＮＭＩ（２４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、その後１０分間撹拌した。この混合物をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の２３５−３（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中７５％ＥＡ））上で精製して、２３５−５（３００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。

【0875】

２３５−５（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ、８０％）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中６７％ＥＡ）で精製して、未精製の２３５を得て、これをＨＰＬＣで精製した。生成物を凍結乾燥で乾燥させて、２３５（３０ｍｇ、１８．５％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 643 [M+H]⁺.

【0876】

実施例１３３
化合物２４７

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

２４７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸（３ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、水と同時蒸発させて、前記酸を除去した。残渣をメタノールおよびトリエチルアミンの混合物（３ｍＬ、４：１ ｖ：ｖ）中に溶解させた。０．５時間後、溶媒を蒸発させた。前記ヌクレオシドを水から凍結乾燥して、２４７（４０ｍｇ、９７％）を得た。MS: mz 315.5 [M-1].

【0877】

実施例１３４
化合物２４８

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の２４８−１（１５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２４８−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。

【0878】

２４８−２（２７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧下で濃縮して、未精製の２４８−３（２１．７ｇ、未精製）を淡黄色固体として得た。

【0879】

２４８−３（２１．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２４８−４（１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。

【0880】

無水ピリジン（２００ｍＬ）中の２４８−４（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧下で濃縮して、未精製の２４８−５（２１．３ｇ、未精製）を淡黄色固体として得た。

【0881】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−５（２１．３ｇ、未精製）の撹拌溶液に、コリジン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾去し、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５％ＥＡ）で精製して、２４８−６（３２ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。

【0882】

２４８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、４．０当量）に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低い手順（low procedure）で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３３％ＥＡ）で精製して、２４８−７（２１．０ｇ、７９％）を白色固体として得た。

【0883】

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−７（２１．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（２１．０ｇ）を得た。

【0884】

粗生成物（２１．０ｇ、未精製）をジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解させ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この溶液をＮａＢＨ_４（８．８ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で０．５時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。この混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）で精製して、２４８−８（１０．０ｇ、５０．５％）を白色気泡として得た。

【0885】

２４８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２回）と同時蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。０℃で、この混合物を４０分間にわたって撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）でモニターした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜４：１）で精製して、２４８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色の気泡として得た。

【0886】

２４８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解させた。ＴＨＦ（１Ｍ、２５ｍＬ）中のＴＢＡＦの溶液を室温で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、この混合物を４時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２４８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を白色固体として得た。

【0887】

２４８−１０（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、室温の８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２４８（２１０ｍｇ、５７．７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 296.9 [M + H]⁺.

【0888】

実施例１３５
化合物２５０

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ（２．０Ｌ）中の２５０−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＩＢＸ（１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流および撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過した。濾液を低圧下で濃縮乾固した。

【0889】

２５０−２（１３０ｇ、未精製、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエン（３回）と同時蒸発させた。ビニルマグネシウムブロミド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２５０−２の溶液に−７８℃で３０分間かけて滴加し、この混合物を室温で約１時間撹拌した。出発物質が消費されたことがＴＬＣによって判定されたとき、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。

【0890】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の上記残渣（１７０ｇ、未精製、０．３４６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル（１４６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を、ＰＥ中ＥＡ（１０％〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィで精製して、２５０−３（１０７ｇ、５２％）を得た。

【0891】

ウラシル（トルエンと同時蒸発（２回））およびＮＯＢＳＡ（８１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）の混合物を１．５時間撹拌して還流させた。室温に冷却した後、この混合物を２５０−３（５９ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１５５ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０〜７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液に注ぎ、固体を沈殿させた。濾過後、白色固体（４０ｇ、６９％）が得られたように、純粋な２５０−４を得た。

【0892】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２５０−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、２５０−５（６５ｇ）を得た。

【0893】

ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５００ｍＬ、ｖ：ｖ＝４：１）中の２５０−５（６５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応をＣＯ_２（固体）でクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）で精製して、２５０−６を黄色の気泡（２５ｇ、７５％）として得た。

【0894】

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２５０−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ、石油中６０％）、ＢｎＢｒ（３６．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を氷浴中で加え、室温で１２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４無水物で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中１５％ＥＡ）で精製して、２５０−７（２０ｇ、４６％）を得た。

【0895】

ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中の２５０−７（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＮＭＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ_４（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。

【0896】

ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＨＦ（ｖ：ｖ：ｖ＝１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中のジオール生成物（０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。濾過後、フィルターを次の段階に直接使用した。

【0897】

前記溶液をＮａＢＨ_４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で０℃で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ）溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ、ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）で精製して、２５０−８（１２ｇ、３段階にかけて６１％）を得た。

【0898】

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２５０−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。有機相をＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、Ｍｓ生成物（１４ｇ、９０％）を白色固体として得た。

【0899】

Ｍｓ生成物（４１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（Ａｌｆａ、ＴＨＦ中１Ｎ、５００ｍＬ）で処理し、７０〜８０℃で３日間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をｓｉｌ−ｇｅｌカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、２５０−９（９．９ｇ、２７％）を得た。

【0900】

ＣＡＮ：Ｈ_２Ｏ（ｖ：ｖ＝３：１、５２ｍＬ）中の２５０−９（６．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、２５０−１０（３．６ｇ、７１％）を黄色の油として得た。

【0901】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１０（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｎ、３０ｍＬ）を−７０℃で加え、−７０℃で２時間撹拌した。反応を−７０℃のＭｅＯＨでクエンチし、この混合物を３５℃未満の低圧下で直接濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ〜１００％ＥＡ）で精製して、２５０−１１（１．２ｇ、８６％）を得た。ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]⁺.

【0902】

ピリジン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ_３（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ_２（３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、オレンジ色になるまで室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ピリジン（５ｍＬ）中の２５０−１１（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２下、室温で１２時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、２５０−１２（１．８ｇ、５８％）を淡黄色の気泡として得た。

【0903】

ＴＨＦ：ＣＨ_３ＣＮ（ｖ：ｖ＝１０ｍＬ：５ｍＬ）中の２５０−１２（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液でｐＨ＝７〜８に調整した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２５０−１３（０．５ｇ、５５％）を得た。

【0904】

ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中の２５０−１３（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および３ＨＦ・ＴＥＡ（３３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３（飽和）溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和）溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡおよびＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、２５０−１４（１．２ｇ、８０％）を褐色の油として得た。

【0905】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｚＣｌ（１．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３（水溶液）溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２５０−１５（８５０ｍｇ、８５％）を得た。

【0906】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２５０−１５（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および１５−クラウン−５（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０〜１００℃で２４時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２５０−１６（２７５ｍｇ、３７％）を淡黄色の気泡として得た。

【0907】

ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）中の２５０−１６（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。この混合物を直接、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製し、分取ＨＰＬＣで再精製して、２５０（３３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 295.1 [M+H]⁺.

【0908】

実施例１３６
化合物１２６

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（９０ｍＬ）中の１２６−１（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．０３ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．６９ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、２５℃で加えた。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を低圧下で除去して、未精製の１２６−２（４．４９ｇ、９０％）を白色固体として得た。

【0909】

ＥＡおよびＥｔＯＨの混合物（１：１、５５ｍＬ）中の１２６−２（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（１０．７ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を３０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液を除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１２６−３（１．７５ｇ、６５％）を白色気泡として得た。

【0910】

無水ピリジン（１７ｍＬ）中の１２６−３（３．４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（４．３ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（５．５０ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（８．０２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を低圧下で除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−４（５．７６ｇ、７０％）を白色気泡として得た。

【0911】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２６−４（２．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（２．８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。この混合物を−１０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。反応を−１０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−５（０．９９ｇ、７０％）を白色気泡として得た。

【0912】

無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の１２６−５（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（３．３０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｙ・ＴＦＡ（１．０３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応を０℃の冷水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。沈殿物を濾過した。有機層をブライン（３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮して、未精製の１２６−６（３．５ｇ）を黄色の油として得た。

【0913】

ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の１２６−６（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．１ｍＬ）およびＴＥＡ（４．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（３．２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後３０分間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ〜ＰＥ中５０％ＤＣＭ）で精製して、１２６−７（１．４６ｇ、４０％）を白色固体として得た。

【0914】

ピリジン（２４ｍＬ）およびＤＣＭ（９．６ｍＬ）中の１２６−７（１．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、−３５℃で加えた。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％〜３０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、１２６−８（１．６０ｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0915】

無水ピリジン（５ｍＬ）中の１２６−８（１．０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．６５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−９（０．９３ｇ、７０％）を白色気泡として得た。

【0916】

無水ＤＣＭ（１３．４３ｍＬ）中の１２６−９（１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ_２ＣＨＣＯＯＨ（２．６９ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。有機相をカラムクロマトグラフィ（０．５％〜２％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して、１２６−１０（０．４８ｇ、６５％）を固体として得た。

【0917】

無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の１２６−１０（０．４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１７１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（１８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を−３５℃で滴加した。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、未精製の１２６−１１（０．４６ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。

【0918】

無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１２６−１１（０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％〜１５％のＰＥ中ＥＡ）上で精製して、１２６−１２（０．３１ｇ、７０％）を固体として得た。

【0919】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１２６−１２（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（０．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。この混合物をこの温度で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（０．５％〜２．５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）上で精製して、１２６−１３（１１７ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。

【0920】

１２６−１３（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１２６（１００ｍｇ、６１．３％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 325.1 [M+H]⁺.

【0921】

実施例１３７
化合物１３７

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１４６−１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０９２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で加えた。次に、フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解）の溶液を加えた（McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812に記載される基本手順に従って調製）。この溶液を０〜５℃で 時間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、その後水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１３７−１（５７．３ｍｇ、４９％）を気泡として得た。

【0922】

１３７−１（５７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１３７（２７．８ｍｇ、７２％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 571.1 [M+H]⁺, 1141.2 [2M+H]⁺.

【0923】

実施例１３８
化合物１３８

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

１３８−１（６８．４ｍｇ、４４．７％）を、１４６−１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（１２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、１６９−４と同様に調製した。

【0924】

１３８（３１．４ｍｇ、６７％）を、１３８−１（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、１４６と同様に調製した。ESI-LCMS: m/z = 627.15 [M+Na]⁺, 1219.25 [2M+H]⁺.

【0925】

実施例１３９
化合物１３９

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の１４６−１（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．８４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホルアミダート（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥＡ／ヘキサン（２０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１３９−１（１０５ｍｇ、６３．６％）を白色気泡として得た。

【0926】

１３９−１（１０５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．８ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８４μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１３９（４２．７ｍｇ、５７％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 692.15 [M+Na]⁺, 1339.30 [2M+H]⁺.

【0927】

実施例１４０
化合物１４３

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６２０．７８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢ（２５０．００ｍｇ、２８５．７３μｍｏｌ）を加えた。この混合物をピリジンおよびトルエンと同時蒸発させて、水を除去した。残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３６９．２８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＢＯＰ−Ｃｌ（３６３．６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６２．９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温（１８℃）で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１４３−１（２２０ｍｇ、未精製）を白色気泡として得た。

【0928】

１４３−１（２５０．０ｍｇ、２３２．７３μｍｏｌ）を８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この溶液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４３−２（８０．００ｍｇ、６８．８２％）を白色気泡として得た。

【0929】

１４３−２（７８．００ｍｇ、１５６．１６μｍｏｌ）を、室温（１９℃）のＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥＡ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を低圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１４３（２３ｍｇ、３１．２５％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 400.20 [M+H]⁺,799.36[2M+H]⁺ .

【0930】

実施例１４１
化合物１５４

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

１５４−１を、１５４−１の調製のその記述という限定された目的のために参照によって本明細書に援用される、Lefebre et al. J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950に記載される手順に従って調製した。

【0931】

１５４−２（０．３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１５５−６を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、１５５−５および１５４−１を用いて、調製した。１５４−２を白色固体として得た。１５５を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、１５４−２を用いて１５４（１３０ｍｇ）を調製した。¹H-NMR (CDCl₃): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); ³¹P-NMR (CDCl₃): -2.4 ppm.

【0932】

実施例１４２
化合物１５５

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の水硫化ナトリウム（４．２６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔ−ブチリル（７６．２ｍｍｏｌ；９．３５ｍＬ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。２−（２−クロロエトキシ）エタノール（５７ｍｍｏｌ；６．０ｍＬ）およびＴＥＡ（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を６０時間加熱還流した。この混合物を濾過し、その後少量になるまで濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解させ、その後水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物（１０．０ｇ）を単離し、５グラムを、ヘキサン中０〜１００％ＥＡの勾配を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、１５５−３（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を澄明な無色の油として得た。¹H-NMR ( CDCl₃): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).

【0933】

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１５５−３（４．５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（２．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、−７８℃で１時間かけて滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄しおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させて、淡黄色の油を得た。５％トリエチルアミンを含有するヘキサン中ＥＡ（０〜５％）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、１５５−４（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を澄明な無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H); ³¹P-NMR (CDCl₃): 148.0 ppm.

【0934】

１５５−５（２８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＩ（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮと２回同時蒸発させ、その後ＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＡＣＮ（４ｍＬ）中の１５５−４（７９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＴＬＣでモニターした。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中の０．５ｍＬの５．５Ｍ溶液）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中ＥＡ（０〜１００％）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、１５５−６（０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１５５−６を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）中に溶解させた。室温で３０分後、溶媒を除去し、トルエンと２回同時蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。室温で２分後、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ中メタノール（０〜１５％）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、１５５（９０ｍｇ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 4H) 1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).³¹P-NMR (CDCl₃): -1.55 ppm.

【0935】

実施例１４３
化合物１５６

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

１５６−１（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、１５５−３を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、４−クロロブタノールを用いて調製した。１５６−１を澄明な無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).

【0936】

１５６−２（２．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１５５−４を調製するために使用される手順と同様の手順を用いて調製した。１５６−２を澄明な無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H).³¹P-NMR (CDCl₃): 143.7 ppm.

【0937】

１５６−３（０．２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１５５−６を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、１５５−５および１５６−２を用いて得た。１５６−３を白色固体として得た。１５５を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、１５６−３を用いて１５６（１７０ｍｇ）を調製した。¹H-NMR (CDCl₃): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).³¹P-NMR (CDCl₃): -1.56 ppm.

【0938】

実施例１４４
化合物１６１

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

１６１−１（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、１９５ｍｇのビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェートおよび８５μＬのＥｔ_３Ｎから調製）を、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（１９０ｍｇ、２当量）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、２当量）を加え、この混合物を０℃で９０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製と、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）により、１６１（２８ｍｇ、１２％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).

【0939】

実施例１４５
化合物１５７

【化537】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５７−１を、市販の３−ヒドロキシオキセタン（５．０ｇ）から、５４−２を調製するために記載された手順を用いて調製した（５．６ｇ）。¹H-NMR (CDCl₃) δ5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).

【0940】

化合物１５７‐２を、１５７−１から、５４−３を調製するために記載された手順を用いて調製した（８．０ｇ）。¹H-NMR (CDCl₃) δ5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).

【0941】

ベンジルホスフェート（銀塩）および１５７−２（８．０ｇ）を、５４−４を調製するための記述の通りに反応させて、精製された１５７−３（１．９２ｇ）を得た。¹H-NMR (CD₃CN): δ7.39-7.42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.56-4.60 (m, 4H). ³¹P-NMR (CD₃CN): δ - 4.55 ppm.

【0942】

化合物１５７‐３（９７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有するメタノール中に溶解させた。室温で３時間後、溶媒を真空中で除去して、未精製の１５７−４を得て、これをさらなる精製無しで使用した。

【0943】

化合物１５７‐５（４００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）および１５７−４（９００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ；１．５ｘ）を、ピリジン（２回）およびトルエン（２回）と同時蒸発させ、その後０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．８２ｍＬ；４当量）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｂｏｐ−Ｃｌ）（０．６ｇ；２当量）、ニトロトリアゾール（０．２６６ｇ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で２時間維持した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を１０〜１００％勾配のヘキサン中ＥＡを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、精製された１５７−６（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。

【0944】

精製された１５７−６を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０℃で１時間維持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣トルエン（３×２５ｍＬ）と同時蒸発させた。残渣を０〜２０％勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、精製された１５７（２６ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z 589.6 [M-H]^-.

【0945】

実施例１４６
化合物１５８

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

ヌクレオシド１５８−１（ウーシーから入手）（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、トリメチルホスフェート（２ｍＬ）および無水ピリジン（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を４２℃で１５分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰＯＣｌ_３（０．０２７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で維持した。反応物を０〜５０％勾配のＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、反応が完了した。反応を２Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（２ｍＬ）、ｐＨ７．５（ＴＥＡＡ）でクエンチした。１５８−２を、５０ｍＭ ＴＥＡＡ中０〜３０％ＡＣＮの勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス社製Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ２５０ｘ２１．２ｍｍ）上で単離した。

【0946】

化合物１５８‐２（トリエチルアンモニウム塩；４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３回）との同時蒸発を繰り返すことにより乾燥させた。１５８−２を無水ピリジン（１ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を、ピリジン（４ｍＬ）中のジイソプロピルカルボジイミド（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の煮沸溶液に２．５時間かけて滴加した。この混合物を１時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、反応を２Ｍ ＴＥＡＡ緩衝液（２ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１時間維持した。この溶液を濃縮乾固し、残留ピリジンをトルエン（３×２ｍＬ）と同時蒸発させることにより除去した。１５８−３を、５０ｍＭ ＴＥＡＡ中０〜３０％ＡＣＮの勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス社製Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ２５０ｘ２１．２ｍｍ）上で、単離した。

【0947】

化合物１５８‐３（トリエチルアンモニウム塩；２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にアルゴン下で室温で、溶解させた。この撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでクロロメチルイソプロピルカーボネート（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で１８時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、残渣を０〜１５％勾配のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨを用いるシリカカラムで精製した。１５８を含有する画分をプールし、この混合物を濃縮乾固して、１５８（２．３ｍｇ）を得た。ESI-LCMS: m/z 467.5 [M-H]^-.

【0948】

実施例１４７
化合物２２１

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメトキシシクロペンタン（１９．３ｇ、１４８．５２ｍｍｏｌ）および２２１−１（１０．０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔ_３Ｎで中和し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２２１−２（８．７ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。

【0949】

化合物２２１‐２（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の２２１−２の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣでモニターした。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、この混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。この溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）で精製して、２２１−３（２０．０ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。

【0950】

アセトン（２００ｍＬ）中の２２１−３（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）で精製して、２２１−４（１５．０ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。

【0951】

化合物２２１‐４（１３．４ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ中のＨＣＯＯＨ（８０％）で室温で処理した。この溶液を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２２１−５（９．１ｇ、８０．０％）を白色固体として得た。

【0952】

無水ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１、ｖ：ｖ）中の２２１−５（５．０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（６．０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応を０℃のＨＣＯＯＨでクエンチし、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％〜７０％ＥＡ）で精製して、２２１−６（３．３ｇ、４８．１％）を白色固体として得た。

【0953】

無水ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中の２２１−６（２．１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（２．４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３および飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％〜５０％ＥＡ）上で精製して、２２１−７（１．３ｇ、３９．３％）を淡黄色固体として得た。

【0954】

無水ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の２２１−７（３．２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物をＢｚＣｌ（３．７ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、その後室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％〜３０％ＥＡ）で精製して、２２１−８（１．８ｇ、３１．６％）を白色固体として得た。

【0955】

Ｂｕ_４ＮＯＨ（８．０ｇ、１３．７４ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中５５％）を、ＴＦＡでｐＨ＝３〜４に調整し、その後室温に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２２１−８（６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ_４ＮＯＨ溶液およびｍ−ＣＰＢＡ（９１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８０％）を室温で加えた。この混合物を２５℃で４８時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を塩基性Ａｌ_２Ｏ_３カラムに直接通し、溶媒を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％〜３０％ＥＡ）で精製して、２２１−９（１２３ｍｇ、２４．３％）を白色固体として得た。

【0956】

ＥＡ／ヘキサン（２０ｍＬ、１：１、ｖ：ｖ）中の２２１−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（２００ｍｇ）をＮ_２下で加えた。この混合物をＨ_２（４０Ｐｓｉ）下、２℃で１．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液をＮ_２下でリンドラー触媒（２００ｍｇ）で処理し、Ｈ_２（４０Ｐｓｉ）下、２５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮して、未精製の２２１−１０（２８７ｍｇ）を白色固体として得た。

【0957】

化合物２２１‐１０（２８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）中に溶解させた。この混合物をＮ_２下、室温で２４時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２２１−１１（５０ｍｇ、２つの段階にかけて３４．７％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62-5.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H).

【0958】

化合物２２１‐１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＮＭＩ（３２０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物中の２２１−１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の７３−Ｃ（２５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して未精製の２２１を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２２１（４５ｍｇ、２０．１％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 538.2 [M-F]⁺ ESI-MS: m/z 580.2 [M+Na]⁺.

【0959】

実施例１４８
化合物２２２

【化540】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２２１−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、含水Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）をＮ_２下で加えた。この混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下、２５℃で１．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、その後低圧下で濃縮して、未精製の２２２−１（３０７ｍｇ）を白色固体として得た。

【0960】

化合物２２２‐１（３０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）中に溶解させた。この混合物をＮ_２下、室温で２４時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２２２−２（３０ｍｇ、２つの段階にかけて２１％）を白色固体として得た。

【0961】

化合物２２２‐２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＮＭＩ（２５４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物中の２２２−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２２２−Ｃ（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して未精製の２２２を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２２２（３０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 540.1 [M-F]⁺.

【0962】

実施例１４９
化合物２２６

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

無水Ｐｙ（４００ｍＬ）中の２２６−１（５０ｇ、２０４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ（７０．７８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中２０％ＥＡを用いるクロマトグラフィで精製して、２２６−２（１１１．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。

【0963】

無水ＣＨ_３ＣＮ（４００ｍＬ）中の２２６−２（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩還流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）でモニターした。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して、未精製の２２６−３（５０ｇ、９９％）を白色固体として得た。

【0964】

無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８０ｍＬ、２００ｍＬ）を−７８℃で滴加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後１０分間かけて室温に温めた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２２６‐３（３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、前記混合物に−７８℃で滴加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温にゆっくりと温めた。この混合物を２０分間撹拌し、その後反応を−７８℃のＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１５％ＥＡ）で精製して、２２６−４を白色固体（１４ｇ、５０％）として得た。

【0965】

化合物２２６‐４（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）中にＮ_２下で溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、１．５時間撹拌し続けた。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２２６−５を白色固体（１２ｇ、８１％）として得た。

【0966】

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２２６−５（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２２６−６（３．１ｇ、５８％）を白色固体として得た。

【0967】

無水Ｐｙ（５０ｍＬ）中の２２６−６（３．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２２６−７を白色固体として得た（５ｇ、８６％）。

【0968】

１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の２２６−７（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（６４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６７５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間還流し、その後室温に冷却した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１５％ＥＡ）で精製して、２２６−８を白色固体として得た（２．０ｇ、４３％）。

【0969】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２２６−８（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（２．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２２６−９（９４６ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。

【0970】

無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２２６−９（９４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４５３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ_２（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２２６−１０（２．１ｇ、未精製）を白色固体として得た。

【0971】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２２６−１０（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物３０分間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、酢酸で中和した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）で精製して、２２６−１１を白色固体として得た（８００ｍｇ、９０％）。

【0972】

無水ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の２２６−１１（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＥｔ_３・３ＨＦ（４８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳでモニターした。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、２２６−１２（８５０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。

【0973】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２２６−１２（８５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（４２２ｍｇ、３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４〜５時間撹拌し、反応をＬＣＭＳでモニターした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２２６−１３（９００ｍｇ、８７％）を白色気泡として得た。

【0974】

テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％水溶液として２１ｍＬ、約４２ｍｍｏｌ、２４当量）をＴＦＡで約ｐＨ４に調整し（約３．５ｍＬ）、この溶液をＤＣＭ（２１ｍＬ）中の２２６−１３（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、６０〜７０％、約８．７５ｍｍｏｌ、約５当量）を激しく撹拌しながら少しずつ加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を（ＰＥ中４０〜７０％ＥＡ）におけるカラムクロマトグラフィで精製して、２２６−１４を油として得た。残渣をＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、純粋な２２６−１４（３５０ｍｇ ５０％）を得た。

【0975】

化合物２２６‐１４（３５０ｍｇ、０．８６ｍｇ）をＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３（１５ｍＬ）で処理した。この混合物を２〜３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％イソプロパノール）で精製して、２２６−１５（２５０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD, 400 M Hz) δ = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H) .

【0976】

無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２２６−１６（３．７９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２２６−１７（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣をドライカラムクロマトグラフィ（無水ＤＣＭ）で精製して、純粋な２２６−１８を無色の油（３ｇ、５４％）として得た。

【0977】

化合物２２６‐１５（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をトルエンと３回同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。化合物２２６‐１５をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）およびＮＭＩ（５４１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で撹拌し、その後ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２２６−１８（４０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉＰｒＯＨ）で精製して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、２２６（３３ｍｇ、９％）を得た。ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]⁺.

【0978】

実施例１５０
化合物２６５および化合物２６６

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

２０００ｍＬ丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中の２６６−１（１００ｇ、３８４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で加えた。ＮａＨ（１１．８ｇ、４９１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数回に分けて加え、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（７８．９２ｇ、４６１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。この溶液をＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−２（１０５ｇ、７８％）を得た。

【0979】

１０００ｍＬ丸底フラスコ内に、２６６−２（１００ｇ、２８５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物をＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の２６６−３（６４ｇ）を淡黄色の油として得た。ESI MS m/z: 333 [M+Na]⁺.

【0980】

５０００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２６６−３（１４０ｇ、４５１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。水（１０００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１３５．２ｇ、６３２．１０ｍｍｏｌ、１．４０当量）の溶液を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、その後ＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を減圧下で乾燥器内で乾燥させて、未精製の２６６−４（９７ｇ）を黄色の油として得た。

【0981】

３０００ｍＬ丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２６６−４（１００ｇ、３５９．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で加えた。水（５００ｍＬ）を加えた。この混合物に、ＮａＯＨ溶液（６００ｍＬ、水中２Ｎ）を０℃で加え、次いでホルムアルデヒド水溶液（２４０ｍＬ、３７％）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（１５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−５（５２．５ｇ、４７％）を白色固体として得た。ESI MS m/z: 333 [M+Na]⁺.

【0982】

３０００ｍＬ丸底フラスコ内に、アセトニトリル（１５００ｍＬ）中の２６６−５（７６ｇ、２４４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で加えた。ＮａＨ（６．７６ｇ、２８１．６７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を数回に分けて０℃で加えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後（ブロモメチル）ベンゼン（４８．２ｇ、２８１．８２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−６（５０ｇ、５１％）を黄色の油として得た。ESI MS m/z: 423 [M+Na]⁺.

【0983】

２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、トルエン（１０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．６ｍＬ、２．００当量）の溶液を室温で加えた。トルエン（１２０ｍＬ）中の２６６−６（１０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。この溶液を油浴中、６０℃で３時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−７（５０００ｍｇ、５０％）を黄色の油として得た。ESI MS m/z: 425 [M+Na]⁺.

【0984】

Ｎ_２の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ内に、酢酸（８０ｍＬ）中の２６６−７（１０ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）を加えた。無水酢酸（６ｍＬ）および硫酸（０．０５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：１０〜１：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−８（６ｇ、５４％）を黄色の油として得た。ESI MS m/z: 469 [M+Na]⁺.

【0985】

パージした５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の２６６−８（４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（４ｇ）の溶液を加えた。この混合物に、約３気圧でＨ_２（ガス）を導入した。この溶液を室温で４８時間撹拌した。固体を濾取し、溶液を減圧下で濃縮して、２６６−９（０．７ｇ、２９％）を無色の油として得た。

【0986】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ピリジン（８ｍＬ）中の２６６−９（２０００ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ_２Ｏ（８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８３．２ｍｇ、０．２０当量）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。反応物は炭酸水素ナトリウム飽和溶液であった。この溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：７）を用いるシリカゲルカラムで精製して、（１５００ｍｇ、５７％）の２６６−１０を白色固体として得た。ESI MS m/z: 373 [M+Na]⁺.

【0987】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２６６−１０（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で加えた。トリメチルシランカルボニトリル（１６９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加え、次いで、テトラクロロスタンナン（２２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ（５：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−１１（１１０ｍｇ、４０％）を黄色の油として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ ppm 5.67~5.75(m, 2H), 4.25~4.78(m, 5H), 2.19(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.10(s, 3HI

【0988】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、テトラクロロメタン（５ｍＬ）中の２６６−１１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この溶液を２５０Ｗタングステンランプ上で３時間加熱還流し、その後室温に冷却した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。この溶液はＥＡ（１００ｍＬ）であり、ＮａＣｌ飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ（７：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−１２（１２０ｍｇ、４８％）を黄色の油として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ ppm 6.03(d, J=4.8Hz, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 4.29-4.30(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H).

【0989】

アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＨＭＤＳ（３ｍＬ）中のＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（５４．３ｍｇ、２．００当量）および（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（５ｍｇ）の溶液を加えた。この溶液を油浴中、１２０℃で一晩撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＥ（１ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２６６−１２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、次いでＡｇＯＴｆ（３２．５ｍｇ、１．００当量）を加えた。この溶液を１０ｍＬ封管内で８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、この溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×１０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２６６−１３（３０ｍｇ、４５％）を黄色の油として得た。ESI MS m/z: 428 [M+H]⁺.

【0990】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２６６−１３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（２８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、次いでＴＰＳＣｌ（２１２．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。未精製の２６６−１４（２００ｍｇ）を黄色の油として得た。

【0991】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＡＣＮ（３ｍＬ）およびアンモニウムオキシダニド（ammonium oxidanide）（３ｍＬ）中の２６６−１４（１４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。この溶液を油浴中、３５℃で４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ−０２０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ， １９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮを含有する水（８分間で３５．０％ＡＣＮ〜４８．０％）；検出器、ｎｍで精製して、２６６（２１．３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ESI MS m/z: 301.1 [M+1]⁺.

【0992】

２５ｍＬ丸底フラスコ内に、２６６−１３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、飽和ＮＨ_４ＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［（分取ＨＰＬＣ−０２０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ， １９^＊１５０ ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮを含有する水（８分間で３５．０％ＡＣＮ〜４８．０％）；検出器、ｎｍ］で精製して、２６５（１３．６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ESI MS m/z: 299.9 [M-1]^-.

【0993】

実施例１５１
化合物２６７

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

ヌクレオシド２６７−１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（２ｍＬ）中に溶解させ、室温で２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の１０〜６０％のＭｅＯＨの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して（３回）過剰な緩衝液を除去し、２６７（２０ｍｇ、２５％）を得た。MS: m/z 308 [M-1].

【0994】

実施例１５２
化合物２６８

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２６８‐３を、上記のスキームに従って調製した。化合物２６８は、２０１１年９月１９日に出願された米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号に記載される方法を含む、当業者に公知の方法を用いて得ることができる。

【0995】

実施例１５３
化合物２６９

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の２６９−１（ジクロロメタン中４３．６％、３４５．８７ｇ、１．１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（４００ｇ、１．１００ｍｏｌ）を−４０℃で３０分間かけて滴加した。この混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＭＢＥ（２．０Ｌ）に懸濁した。固体を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１．２％ＥＡ）上で精製して、２６９−２（１９１．３ｇ、８０．２６％）を白色気泡として得た。¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃), δ = 6.66 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.86 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

【0996】

アセトン（２．０Ｌ）中の２６９−２（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ_４（９０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を０〜５℃で少しずつ加えた。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（６００ｍＬ）を用いてクエンチした。２時間後、無色の懸濁液が形成された。固体を濾去した。濾滓をＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して、未精製の２６９−３（５０ｇ、４３．４％）を固体として得た。

【0997】

無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の２６９−３（５０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３６．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、この混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（１．０Ｌ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油として得た。無水アセトニトリル中の粗生成物に、ＴＥＭＰＯ触媒（５００ｍｇ）およびＮａＨＣＯ_３（３３．８７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を０℃で加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０〜１３％、５００ｍＬ）を０℃で２０分間かけて滴加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。有機相を濃縮し、水相をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２６９−４（５３．０ｇ、８５．４８％）を黄色の油として得た。

【0998】

無水ジオキサン（１．５Ｌ）中の２６９−４（６２．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＣｌ（１５５．４ｇ、０．５０ｍｏｌ）を２５℃で加えた。この溶液を１００℃で１０時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、２，２−ジメトキシプロパン（７００ｍＬ）、次いで濃塩酸（１２Ｎ、４２ｍＬ）で処理した。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、未精製の２６９−５を褐色の油として得て（４５．５ｇ、未精製）、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。

【0999】

未精製の２６９−５（４５．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｎ、３．０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン（３回）と同時蒸発させて、未精製の２６９−６（２４．６ｇ、未精製）を褐色の油として得て、これを次の段階に使用した。

【1000】

無水ピリジン（８００ｍＬ）中の未精製の２６９−６（２４．６ｇ、未精製）およびＤＭＡＰ（４．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８４．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）を４０分間かけてを０℃で滴加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１．５Ｌ）中に溶解させた。この溶液を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に懸濁した。濾過後、濾滓をＭｅＯＨで洗浄した。濾滓を減圧下で乾燥させて、２６９−７（４０．０ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。

【1001】

無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２６９−７（７．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２７ｍＬ、１．０Ｍ、２７．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下、−７８℃で３０分間かけて滴加した。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで希釈した。濾過後、濾液をＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムゲル（ＰＥ中５％ＥＡ）で精製して、２６９−８（６．８ｇ、９６．７％）を無色の油として得た。

【1002】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１．３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２６９−８（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、−２０℃で加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、反応温度を−２５〜−２０℃に維持しながらＮ_２流下で、ＣＢｒ_４（１．９６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加が完了した後、この混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。反応物をシリカゲルで処理した。濾過後、シリカゲルのパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液をシリカカラムゲル（２％〜２５％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、２６９−９（α−異性体、０．５ｇ、４３．４％）を無色の油として得た。

【1003】

０．２５Ｌ三つ口丸底フラスコに、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（５．５ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）、次いで無水ｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）を撹拌しながら加えた。この溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８９ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）をＮ_２流下、室温で分割して加えた。３０分後、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２６９−９（４．９２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で５分間かけて加えた。この混合物を５０℃にゆっくりと加熱し、１２時間撹拌した。この混合物を固体ＮＨ_４Ｃｌおよび水で処理し、その後短いセライトパッドに通して濾過した。このパッドをＥＡで洗浄し、濾液を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムゲル（２％〜２０％のＰＥ中ＥＡ）で精製して、２６９−１０（１．７ｇ、２８．９％）を白色気泡として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.37 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.37(d, J=19.3 Hz, 1H), 6.26-6.13 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 1.3 (d, J=20 Hz, 3 H).

【1004】

化合物２６９‐１０（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、２５℃のＭｅＯＨ中の４％ＨＣｌ（２５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２６９−１１（４０１ｍｇ、５９．２％）を白色固体として得た。

【1005】

化合物２６９‐１１（２５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、２５℃のＭｅＯＨ中７．０Ｍ ＮＨ_３（２５ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３系）で精製して、２６９（８５ｍｇ、５６．４％）を白色固体として得た。MS: m/z 315.7 [M+H]⁺, 630.5 [2M+H]⁺.

【1006】

実施例１５４
化合物２７０

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の２６９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（５０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アセトニトリル（０．１５ｍＬ）中の２７０−１（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した。反応をＥｔＯＨでクエンチし、この混合物を濃縮した。蒸発させた残渣をＥｔＯＡｃおよびクエン酸（０．５Ｎ）に分配した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）で精製して、２７０（３０ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。MS: m/z 625 [M+1].

【1007】

実施例１５５
化合物２７１

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２７１−１（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（５３．４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で加えた。基本手順（McGuigan et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5807）に従って調製した、ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させたフェニル（シクロヘキシルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、加えた。この溶液を０〜５℃で３時間撹拌した。０℃（氷／水浴）のＮ−メチルイミダゾール（５０μＬ）、次いでフェニル（シクロヘキシルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（５２ｍｇ、０．５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解）の溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈した。水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、２７１−２（９６．８ｍｇ、６４％）を気泡として得た。

【1008】

化合物２７１‐２（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（７７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３回）と同時蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（５０〜１００％勾配）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ上で精製し、凍結乾燥して、２７１（３７．７ｍｇ、５２．５％）を白色気泡として得た。ESI-LCMS: m/z = 653.2 [M+H]⁺, 1305.4 [2M+H]⁺.

【1009】

無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２７１−Ａ（５６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２１６ｍＬ、１Ｍ、０．２１６ｍｏｌ）の溶液をＮ_２下、−７８℃で３０分間かけて滴加した。この溶液を−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２７１−Ｂ（５２ｇ、９２％）を無色の油として得た。

【1010】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（４５．７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２７１−Ｂ（３４ｇ、０．０８７ｍｏｌ）をＮ_２下、−２０℃で加えた。この混合物を１５分間撹拌した。Ｎ_２流下で、温度を−２５℃〜−２０℃に維持しながら、ＣＢｒ_４（５８ｇ、０．１７４ｍｏｌ）を滴加した。次に、この混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。この混合物をシリカゲルで処理した。この溶液を冷却したシリカカラムゲルに通して濾過し、冷却した溶出液（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜４：１）で洗浄した。合わせた濾液を室温で減圧下で濃縮して、未精製の油状生成物を得た。残渣をシリカカラムゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜４：１）で精製して、２７１−Ｃ（α−異性体、２４ｇ、６１％）を無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ = 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.62 (m, 6H), 6.43 (s, 1H),5.37 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.68-4.86 (m, 3H), 1.88 (s, 3H).

【1011】

ｔ−ＢｕＯＨ（１Ｌ）中の６−Ｃｌ−グアノシン（８０．８ｇ、０．４７８ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５７ｇ、０．５０９ｍｏｌ）の混合物を、３０〜３５℃で３０分間かけて撹拌した。２７１−Ｃ（７２ｇ、０．１５９ｍｏｌ、ＭｅＣＮ中 ５００ｍＬ）を室温で加え、この混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）で精製して、２７１−Ｄ（１４ｇ、１６％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.93-8.04 (m, 4H), 7.90 (s, 1H),7.30-7.50 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H),5.35 (s, 2H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).

【1012】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２７１−Ｄ（１４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（８．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびコリジン（６．３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１２．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。濾過後、フィルターをブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製して、２７１−Ｅ（１６ｇ、８０％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 8.05-8.07 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.18-7.57 (m, 18H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.77 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 1.06 (s, 3H).

【1013】

ナトリウム（１７０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を７０℃の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。２７１−Ｅ（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。この混合物を室温で８時間撹拌した。この混合物をＣＯ_２でｐＨ７．０に中和し、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、２７１−１（０．４ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 616 [M+H]⁺.

【1014】

実施例１５６
化合物２７２

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスフェート（７ｍｍｏｌ、２．３ｇのビス（ＰＯＭ）ホスフェートおよび１ｍＬのＥｔ_３Ｎから調製）および２７２−１（１．３６ｇ；４．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２．６８ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１．２０ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒系（２〜１２％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２７２−２（２．１３ｇ、８０％）を得た。

【1015】

８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中の２７２−２（２．１３ｇ）の溶液を４５℃で８時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、数滴のＥｔ_３Ｎを含有するトルエンおよびＭｅＯＨと同時蒸発させた。蒸発させた残渣をＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２７２を白色気泡（１．１ｇ、５６％）として得た。MS: m/z = 565 [M-1].

【1016】

実施例１５７
化合物２８０

【化551】

[この文献は図面を表示できません]

４０−１（１．７８ｇ、５ｍｍｏｌ）および化合物Ａ（３．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ；国際公開第２００８／８２６０１Ａ２号に提供される手順に従って調製）をピリジンと同時蒸発させ、その後ピリジン（７０ｍＬ）中に溶解させた。塩化ピバロイル（１．２２ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴加し、この混合物を−１５℃で２時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、０．５Ｍ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８０−２（２．１ｇ、５０％）を得た。

【1017】

ＣＣｌ_４（６ｍＬ）中の２８０−２（０．５１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８０−３（０．４６ｇ、８０％）を得た。

【1018】

２８０−３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および８０％ＴＦＡ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（４〜１２％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８０（３２ｍｇ（３７％）を得た。MS: m/z = 620 [M+1]⁺.

【1019】

実施例１５８
化合物２８１

【化552】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺ−Ａｌａ−ＯＨ（１１１．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＡｒ雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。この溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応を、０〜５℃（氷／水浴）の１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡで希釈した。有機層を分割し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を４０〜９０％ＥＡ−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、２８１−１（２０２ｍｇ、７６％）を白色気泡として得た。

【1020】

無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２８１−１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、次いで４Ｎ ＨＣｌ（３１μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応の完了後、この混合物をセライトに通して濾過した。触媒残渣を無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２８１（３３．３ｍｇ、７９．７％）をオフホワイト色の気泡として得た。MS:m/z = 674.1[M+H]⁺, 1347.2[2M+H]⁺.

【1021】

実施例１５９
化合物２８２

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４０℃２時間撹拌し、次いでＡｒ雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。この溶液をＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を０〜５℃（氷／水浴）の１Ｍクエン酸（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡで希釈した。有機層を分割し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を４０〜９０％ＥＡ−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、２８２−１（２０８．５ｍｇ、７９．６％）をオフホワイト色の気泡として得た。

【1022】

無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２８２−１（７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、次いで４Ｎ ＨＣｌ（４７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をセライトに通して濾過した。触媒残渣を無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２８２（４４．３ｍｇ、７１．５％）をオフホワイト色の気泡として得た。MS:m/z = 658.05[M+H]⁺, 1317.05[M+H]⁺.

【1023】

実施例１６０
化合物２８３

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＣｌ_４（３ｍＬ）中の２８０−２（２２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（１３５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および液滴のＥｔ_３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８３−１（０．１６ｇ、６２％）を得た。

【1024】

２８３−１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および８０％ＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８３（３１ｍｇ、４６％）を得た。MS:m/z = 644 [M+1]⁺.

【1025】

実施例１６１
化合物２８４および化合物３０６

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の４０−１（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。ジベンジルクロロメチルホスフェート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。未精製の蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８４−１（５８０ｍｇ、３０％）を得た。

【1026】

ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（１．８ｍｍｏｌ、０．６０ｇのビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェートおよびＥｔ_３Ｎから調製）の溶液に、２８４−１（０．５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。蒸発させた残渣を無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＯＰ−Ｃｌ（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８４−２（０．７７ｇ、８９％）を得た。

【1027】

ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２８４−２（５０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を加え、この混合物をＨ_２（気圧）下で１時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）で３時間処理し、その後蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ中５０ｍＭ ＴＥＡＡ）で精製して、２８４（２２ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。MS:m/z = 713 [M+1]⁺.

【1028】

０℃のＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の２８４（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中０．１Ｍ ＥｔＯＮａ（０．４ｍＬ；０．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に温め、得られた白色固体を遠心した。上清を捨てた。固体をＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）で処理し、遠心して、３０６（８ｍｇ）を得た。MS:m/z = 713 [M+1]⁺.

【1029】

実施例１６２
化合物２８５

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン（４Ｌ）中の２８５−１（３００ｇ、１．８６ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５６ｍＬ）を室温で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を固体のＮａＨＣＯ_３で中和し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて２８５−２（３８１ｇ、未精製）を無色の油として得て、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。

【1030】

無水ＤＣＭ（２Ｌ）中の２８５−２（３８０ｇ、未精製、１．８８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１９１ｇ、２．８２ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５６４ｇ、３．７６ｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、その後濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２％ＥＡ）で精製して、２８５−３（５６９ｇ、２つの段階において９７％）を白色固体として得た。

【1031】

無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の２８５−３（１５０ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７１０ｍＬ、０．７１ｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を−７８℃で３時間かけて加えた。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、その後濾過した。濾液をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１１％ＥＡ）で精製して、２８５−４（１２１ｇ、８０．５％）を白色固体として得た。

【1032】

イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（４２２．８ｇ、０．９８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１Ｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３９１ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴加した。この深紅色の溶液を０℃で０．５時間維持し、ＴＨＦ（１Ｌ）中の２８５−４（２０７．５ｇ、０．６５ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチした。沈殿物した固体を濾去した。濾液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ＰＥ中１０％〜３０％ＥＡ）上でのクロマトグラフィで精製して、２８５−５（１０４．７ｇ、４７％）を無色の油として得た。

【1033】

無水ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の２８５−５（４．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（７．９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１％ＥＡ）で精製して、２８５−６（４．６ｇ、９４．８％）を無色の油として得た。

【1034】

無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２８５−６（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびジフルオロメチルフェニルスルホン（２．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．７ｍＬ）を−７８℃で滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。次に、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。有機相を分割し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中０．２５％ＥＡ）上で精製して、２８５−７（１．１ｇ、３２．１％）を無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 8.01-7.97 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 5.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (d, J=12.4 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (d, J=9.6 Hz, 6H).

【1035】

ＤＭＦ（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）中の２８５−７（４．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｇ（３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）を加え、その後ＨＯＡｃ（１３．５ｇ、２２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、濾過した。濾液をＥＡで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中０．２％ＥＡ）上で精製して、２８５−８（１．１２ｇ、３８％）を無色の油として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 5.88-5.74 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.35 (d, J=23.2 Hz, 6H), 0.90 (d, J=4.4 Hz, 9H), 0.08 (d, J=7.6 Hz, 6H).

【1036】

２８５−８（１．１２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（６ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３％ＥＡ）で精製して、２８５−９（３３２ｍｇ、４１．７％）を無色の油として得た。

【1037】

無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の２８５−９（４１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１％ＥＡ）で精製して、２８５−１０（４４１ｍｇ、７７．４％）を無色の油として得た。

【1038】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２８５−１０（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、溶液が青色に変色するまで、Ｏ_３を−７８℃でバブリングした。次に、溶液が無色になるまで、反応物をＯ_２でバブリングした。有機層を蒸発させて、２８５−１１（４３０ｍｇ、未精製）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。

【1039】

９０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中の２８５−１１（４４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２８５−１２（４０４ｍｇ、９７％）を無色の油として得た。

【1040】

無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２８５−１２（４０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１％ＥＡ）で精製して、２８５−１３（５３０ｍｇ、６６．２％）を淡黄色の気泡として得た。

【1041】

クロロベンゼン（２．６ｍＬ）中のウラシル（１９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１３０℃で３０分間撹拌し、その後周囲温度に冷却した。クロロベンゼン中の２８５−１３（５３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ_４（７７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。この混合物を３０分間加熱還流した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２８５−１４（３３６ｍｇ、６４．６％）を白色固体として得た。

【1042】

２８５−１４（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７．０Ｍ ＮＨ_３で処理した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２８５（３６ｍｇ、９０．６％）を白色固体として得た。ESI-LCMS:m/z 309.09 [M+H]⁺; 331.07 [M+Na]⁺.

【1043】

実施例１６３
化合物２８６

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

０℃のトリメチルホスフェート（４ｍＬ）中の５１（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で９０分間撹拌した。Ｌ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、撹拌を１．５時間続けた。反応を０．５Ｍ ＴＥＡＡ水溶液でクエンチし、この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ中５０ｍＭ ＴＥＡＡ）で精製して、２８６−１（７５ｍｇ）を得た。

【1044】

ＮＭＰ（１．１ｍＬ）中の２８６−１（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびイロプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨージド（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８６（１２ｍｇ、２０％）を得た。MS:m/z = 600 [M+1]⁺.

【1045】

実施例１６４
化合物２８７

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で加えた。この混合物を室温で４０時間撹拌した。この混合物を氷／水浴を用いて冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０〜９０％ＥＡ−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、２８７−１（１８７ｍｇ、６２％）を白色気泡として得た。

【1046】

無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２８７−１（６８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．４ｍｇ）を加え、その後４Ｎ ＨＣｌ（３８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をセライトに通して濾過した。触媒残渣を無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２８７（４０．１ｍｇ、７７．６％）をオフホワイト色の気泡として得た。MS:m/z = 690.1[M+H]⁺.

【1047】

実施例１６５
化合物２８８

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ（０．８４ｇ、２ｍｍｏｌ；Villard et al. Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329に従って調製）およびＥｔ_３Ｎ（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルジクロロホスホラミダイト（１８４μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を昇温させ、室温で２時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮し、ヘキサン＋１％Ｅｔ_３Ｎ：ＥｔＯＡｃ（１〜２０％Ｂ勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物Ｃ（０．３８ｇ）を得た。

【1048】

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４０−１（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ（０．１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．２５Ｍ；１．２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、−４０℃に冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（７７％；４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を昇温させ、室温で３０分間撹拌した。反応を４％ＮａＨＣＯ_３水溶液中の４％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発させた残渣の、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％Ｂ勾配）を用いるシリカゲルカラム上の精製により、２８８−１（１５０ｍｇ、８１％）を得た。

【1049】

８０％ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）中の２８８−１（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間維持した。この混合物を濃縮し、残渣をトルエンと同時蒸発させた。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８８（２５ｍｇ、３６％）を得た。MS:m/z = 691 [M+1]⁺.

【1050】

実施例１６６
化合物２８９

【化560】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＣＣ（４１２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＺ−Ｖａｌ−ＯＨ（５０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を順に加え、次いで、４４（２００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を、その元の体積の１／２になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。ＥＡを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、残渣を得た。残渣を３５〜９５％ＥＡ：ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、２８９−１（１０７ｍｇ、３１．２％）を白色気泡として得た。

【1051】

無水ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２８９−１（６８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加え、次いで４Ｎ ＨＣｌ（６７μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、触媒残渣を無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去して、２８９（４１．６ｍｇ、８２％）を淡黄色の気泡として得た。MS:m/z = 801.25 [M+H]⁺.

【1052】

実施例１６７
化合物２９０

【化561】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９０−１（４０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（２８μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をその元の体積の１／２になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を２５％ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。凍結乾燥により、２９０（１７．５ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。MS:m/z 416.1 [M+H]⁺.

【1053】

実施例１６８
化合物２９１

【化562】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２９０−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、プロパン酸（３３．４μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その後濾液を、その元の体積の１／２になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を２５％ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。凍結乾燥により、２９１（３０．２ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た。MS:m/z 390.1 [M+H]⁺, 388.05 [M-H]^-.

【1054】

実施例１６９
化合物２９２

【化563】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の７５（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（３７．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１６μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を、その元の体積の１／２になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を２５％ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏで希釈し、２５〜９５％ＣＨ_３ＣＮ：水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。凍結乾燥により、２９２（１２．１ｍｇ、３８．７％）を白色粉末として得た。MS:m/z 430.15 [M+H]⁺, 428.10 [M-H]^-.

【1055】

実施例１７０
化合物２９３

【化564】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の７５（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（３７．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、プロパン酸（１３．５μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その後濾液を、その元の体積の１／２になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を２５％ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏで希釈し、２５〜９５％ＣＨ_３ＣＮ：水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。凍結乾燥により、２９３（１４．１ｍｇ、４８％）を白色粉末として得た。MS:m/z 402.1 [M+H]⁺.

【1056】

実施例１７１
化合物２９４

【化565】

[この文献は図面を表示できません]

−７８℃のジエチルエーテル（９ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ；Qing et al. Org. Lett. (2008) 10:545-548に従って調製）およびＰＯＣｌ_３（０．５５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間のうちに室温に温めた。次に、この混合物を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、未精製の化合物Ｅを精製無しで使用した。

【1057】

−２０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の未精製の化合物ＥおよびＬ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．６７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を昇温させ、室温で２時間撹拌した。この混合物をヘキサンで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、これをＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン １：１で十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５〜５０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、化合物Ｆ（０．７８ｇ、２つの段階において３８％）を得た。

【1058】

０℃のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４０−１（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｆ（０．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分割した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカゲルカラム上での蒸発させた残渣の精製により、２９４−１（０．５０ｇ、７４％）を得た。

【1059】

８０ ＴＦＡ水溶液（４ｍＬ）中の２９４−１（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２９４−２（０．１７ｇ、６８％）を得た。

【1060】

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ；３５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の２９４−２（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ_２（気圧）下で１０５分間撹拌した。次に、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。蒸発させた残渣をＥｔ_２Ｏで処理して、２９４（５５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。MS:m/z = 589 [M+1]⁺.

【1061】

実施例１７２
化合物２９５

【化566】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ（２．０Ｌ）中の２９５−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＩＢＸ（１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流および撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過した。濾液を低圧下で濃縮し、次の段階に直接使用した。

【1062】

２９５−２（１３０ｇ、未精製、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエン（３回）と同時蒸発させて、Ｈ_２Ｏを除去した。ビニルマグネシウムブロミド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２９５−２の溶液に３０分間かけて−７８℃で滴加した。この混合物を２５℃で約１時間撹拌し、ＬＣＭＳトレースで確認した。出発物質が消費されたとき、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮して、さらなる精製無しで未精製の中間体を得た。

【1063】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のこの未精製の中間体（１７０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。塩化ベンゾイル（１４６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。室温で１２時間撹拌した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、その後ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、２９５−３（１０７ｇ、５２％）を得た。

【1064】

ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中のウラシル（トルエンで２回処理）およびＮＯＢＳＡ（８１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）の混合物を、１．５時間撹拌して還流させた。この混合物を室温に冷却した後、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２９５−３（５９ｇ、０．１ｍｏｌ、トルエンで処理）を加えた。この混合物をＴＭＳＯＴｆ（１５５ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理し、その後１２時間かけて６０〜７０℃に温めた。出発物質が残っていないことがＬＣＭＳにより示された。この混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）溶液に注いだ。所望の生成物が沈殿した。濾過後、純粋な２９５−４（４０ｇ、６９％）を白色固体として得た。

【1065】

ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２９５−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。未精製の２９５−５（６５ｇ）を得て、次の段階に直接使用した。

【1066】

ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：１、２００ｍＬ）中の２９５−５（６５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。出発物質が残っていないことがＬＣＭＳにより示された。反応をドライアイスでクエンチした。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製して、２９５−６を黄色の気泡（２５ｇ、７５％）として得た。

【1067】

ＤＭＦ中の２９５−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を氷浴においてゆっくりと加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（３６．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。出発物質が無くなったことがＴＬＣにより示された。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１〜１：１）で精製して、２９５−７（２０ｇ、４６％）を得た。

【1068】

ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（５：１、１００ｍＬ）中の２９５−７（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＮＭＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ_４（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２５℃で加え、この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。このジオール生成物残渣を次の段階に直接使用した。

【1069】

ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＨＦ（１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中のジオール生成物（０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。白色固体を濾過した後、濾液を次の段階に直接使用した。

【1070】

前記溶液をＮａＢＨ_４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で０℃で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ）溶液でクエンチし、ｐＨを７〜８に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄しブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜４：１）で精製して、２９５−８（１２ｇ、３段階にかけて６１％）を得た。

【1071】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２９５−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を２５℃で４０分間撹拌した。出発物質が残っていないことがＬＣＭＳにより示された。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この溶液をＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、Ｏｍｓ生成物（１４ｇ、９０％）を得た。

【1072】

Ｏｍｓ生成物（６．１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（Ａｌｆａ、ＴＨＦ中１Ｎ、１２０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を７０〜８０℃で３日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の５０％が所望の生成物に変換されたことが示された。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、２９５−９（１．３ｇ、２４％）を得た。

【1073】

ＣＡＮ：Ｈ_２Ｏ（ｖ：ｖ＝３：１、５２ｍＬ）中の２９５−９（６．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、２９５−１０（３．６ｇ、７１％）を黄色の油として得た。

【1074】

無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の２９５−１０（５６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（６２７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製して、２９５−１１（３００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。

【1075】

無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２９５−１１（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ_３（２．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎ）を−７０℃で加え、この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、原料が残っていないことが示された。反応を−７０℃のＭｅＯＨでクエンチし、４０℃未満で直接低圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ中に溶解させ、３回を超えてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を凍結乾燥して、２９５（９１ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ESI-LCMS:m/z 276.1 [M+H]⁺.

【1076】

実施例１７３
化合物２９６

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の２９６−１（８．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（４．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２０℃で加えた。この懸濁液を９０℃〜１００℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣である２９６−２、（８．２ｇ、未精製）をさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1077】

１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２９６−２（８．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１５．４ｍＬ、２Ｍ、３０．８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物をこの温度で１０時間撹拌した。この溶液をＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和し、その後ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（５．８ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２９６−３（５．５ｇ、６２．９２％）を白色固体として得た。

【1078】

２９６−３（４８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２回）と同時蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（６７１ｍｇ、８５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。Ｔｆ_２Ｏ（４８１ｍｇ、１８７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴加した。この混合物をこの温度で４０分間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥＡ）で精製して、２９６−４（６０２ｍｇ、８６．１％）を褐色の気泡として得た。

【1079】

無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２９６−４（６０２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３４．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌し、その後ＮａＮ_３（１．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を同じ温度の水でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣である２９６−５、（４３１ｍｇ、未精製）をさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1080】

１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の２９６−５（４３１ｍｇ、未精製）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１１４．４ｍｇ、２Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を１８℃で加えた。この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、２９６−６（４０６．０ｍｇ、４７．９％）を白色気泡として得た。

【1081】

無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２９６−６（４０６．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１９８．７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１９．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、３０℃で加えた。この溶液をこの温度で３時間撹拌した。この溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２９６−７（４０５．０ｍｇ、６５．２８％）を白色固体として得た。

【1082】

無水ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中の２９６−７（４０５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３４３．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３８．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１４．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた。この混合物をこの温度で９時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、２９６−８（４０１．０ｍｇ、未精製）を黄色の気泡として得た。

【1083】

２９６−８（３８０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２９６（１４４．０ｍｇ、８３．９３％）を白色気泡として得た。ESI-MS:m/z 319.1 [M+H]⁺; 637.2 [2M+H]⁺.

【1084】

実施例１７４
化合物２９７

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の２９７−１（３０ｇ、１２２．８５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（８６ｇ、６６０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。この混合物を７０℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２９７−２（２５ｇ、６５．６％）を白色固体として得た。

【1085】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の２９７−２（２０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１９．８５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１８時間還流した。その後、０℃に冷却した。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して、未精製の２９７−３（２０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。

【1086】

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の２９７−３（２０ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２０ｍＬ）および２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。この溶液をＮａＢＨ_４（４．９１ｇ、１２９．７４ｍｍｏｌ）で２０℃で処理した。この混合物を室温で１．０時間撹拌し、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３ ｓ ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、２９７−４（９ｇ、４０．８％）を白色固体として得た。

【1087】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２９７−４（４．５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１０．４６ｇ、１３２．２０ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（８．２１ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）上で精製して、２９７−５（５ｇ、６２．５７％）を白色固体として得た。

【1088】

無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２９７−５（５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３９６．９６ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。２９７−６の溶液をいかなる追加のワークアップも無しで次の段階で使用した。

【1089】

２９７−６（３．７５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ_３（１．５ｇ、２．５０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣である２９７−７をさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1090】

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２９７−７（２．８７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．２５ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ、水中の２．０Ｍ）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＥＡで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）上で精製して、２９７−８（２ｇ、６６．４％）を白色気泡として得た。¹H-NMR (DMSO, 400 MHz), δ = 9.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75-5.77 (m, 1H), 5.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 5.51-5.56 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 6H).

【1091】

２９７−８（２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）水溶液中に溶解させ、この混合物を２時間かけて６０℃に加熱した。この混合物を低圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＮＨ_３・Ｈ_２ＯでｐＨを７〜８に調整した。この混合物を１０分間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、２９７−９（１．４ｇ、８５．５％）を白色固体として得た。

【1092】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２９７−９（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジフェニル（１５７．４９ｍｇ、７３５．２０μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２８．０６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を１２０℃で加えた。この混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を室温に冷却し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１〜１０：１）で精製して、２９７−１０（６００．ｍｇ、６３．９％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (DMSO, 400 MHz), δ = 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H).

【1093】

Ｐｙ（２０ｍＬ）中の２９７−１０（２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（１．８１ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．６１ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、２９７−１１（３ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。

【1094】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２９７−１１（１．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、２．０Ｎ）を室温で一度に加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。水相をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、２９７−１２（１．５０ｇ、９７％）を黄色固体として得た。

【1095】

Ｐｙ（６ｍＬ）中の２９７−１２（１．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣ_２Ｏ（３ｍＬ）室温で一度に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を濃縮し、残渣を水中に溶解させた。水相をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、２９７−１３（１．５ｇ、８７．８％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ = 8.10 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 10H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).

【1096】

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２９７−１３（５００ｍｇ、７２９．２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１７８．１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（４３０．０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ_３／ＴＨＦ（２０ｍＬ、飽和（sat））を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、次に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、２９７−１４（２６０ｍｇ、４９．５％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (MeOD, 400 MHz), δ = 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56-5.69 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).

【1097】

ＮＨ_３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７Ｎ）中の２９７−１４（４４０ｍｇ、６４２．６μｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を４０℃の減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、２９７−１５（２９０ｍｇ、７５．１３％）を白色固体として得た。¹H-NMR (MeOD, 400 MHz), δ = 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H).

【1098】

８０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中の２９７−１５（１５０ｍｇ、２４９．７４μｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＭｅＯＨで処理し、６０℃の減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２９７（６５ｍｇ、７８．５％）を白色固体として得た。ESI-MS:m/z 299.1 [M+H]⁺.

【1099】

実施例１７５
化合物２９８

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（１００ｍＬ）中の２９８−１（１２ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１６．１６ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で３０分間かけて分割して加えた。この混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、出発物質が消費されたことが示された。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、その後真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、純粋なＤＭＴｒ−２９８−１（２０ｇ、７７．７％）を白色固体として得た。

【1100】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＤＭＴｒ−２９８−１（３０．００ｇ、５２．９５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１９．９５ｇ、１３２．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に、イミダゾール（９．００ｇ、１３２．２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を分割して０℃で加えた。温度を５℃未満に維持した。この混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、出発物質が消費されたことが示された。反応物を氷でクエンチし、その後ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物（３０．００ｇ、８３．２％）を白色固体として得た。

【1101】

前記段落の生成物（３０．００ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ水溶液（３００ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、その後ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製して、２９８−２（１５．５ｇ、９２．９％）を白色固体として得た。

【1102】

ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２９８−２（８．００ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（６．５１ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ_２下、２５℃で加えた。この混合物を８１℃に１時間かけて加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。このアルデヒド残渣（７．５０ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）をさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1103】

ジオキサン（８０ｍＬ）中の前記段落の前記アルデヒド（７．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（７．８５ｍＬ）の溶液に、２．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１９．５ｍＬ）を２５℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を０℃に冷却し、その後ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。この溶液をＮａＢＨ_４（４．５２ｇ、１１９．５２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、２９８−３（４．０ｇ、４９．２％）を白色固体として得た。

【1104】

ピリジン（２０ｍＬ）中の２９８−３（４．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＭＭＴｒＣｌ（３．４８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間かけて滴加した。温度を５℃未満に維持した。この混合物を２５℃に温め、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、出発物質が消費されたことが示された。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、純粋な中間体（５．００ｇ、７１．８５％）を白色固体として得た。

【1105】

ピリジン（４０ｍＬ）中の前記中間体（５．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（２．３９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．９０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴加した。この混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、出発物質が消費されたことが示された。反応を氷でクエンチし、その後ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（５．００ｇ、未精製）を８０％ＡｃＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、その後ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製して、２９８−４（２．５０ｇ、５５％）を黄色固体として得た。

【1106】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２９８−４（４００ｍｇ、６１８．３６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（３９３．４ｍｇ、９２７．５４μｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、２９８−５（３００．００ｍｇ、７５．２４％）を白色固体として得た。

【1107】

ピリジン（５ｍＬ）中の２９８−５（５００ｍｇ、７７５．３７μｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２１５．５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、４．００当量）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後２５℃に温め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、オキシム（４５０ｍｇ、収率８７．９５％）を淡黄色固体として得た。

【1108】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのオキシム（４５０．００ｍｇ、６８１．９５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０８．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１５６．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、２９８−６（４００ｍｇ、９１．４％）を淡黄色固体として得た。

【1109】

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２９８−６（４５０．０ｍｇ、７０１．１０μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７１．３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１２．８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４２４．７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（５８０．００ｍｇ、６３８．５９μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で２５℃で一度に処理した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜２５：１）で精製して、２９８−７（３５０．００ｍｇ、８５．５％）を淡黄色固体として得た。

【1110】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２９８−７（３５０．０ｍｇ、５４６．１３μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（４０５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。この混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を２５℃に冷却し、４０℃の減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、２９８を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ = 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.49 (br. s., 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 6.29 (br. s., 1 H), 6.01 (br. s., 1 H), 5.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 3.88 (br. s., 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) d ppm -116.61 (br. s., 1 F) -115.98 (br. s., 1 F).

【1111】

実施例１７６
化合物２９９

【化570】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（９６７．５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＮ_３（５５２．２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ジメトキシホスホリルプロパン−２−オン（４６５．１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２９８−５（９００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｎ_２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製して、２９９−１（８００ｍｇ、９８．２％）をオフホワイト色の固体として得た。

【1112】

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２９９−１（５００ｍｇ、７８０．２０μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９０．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３６．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４７２．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後２５℃に温め、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、０．５Ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（６５０．０ｍｇ、９１．８３％）を淡黄色のゴム質として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1113】

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の前記段落の残渣（６５０ｍｇ、７１６．４μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を２５℃で一度に加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、２９９−２（３５０ｍｇ、７６．３５％）をオフホワイト色の固体として得た。

【1114】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２９９−２（３５０．０ｍｇ、５４６．９８μｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（４０５．０ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３００〜４００メッシュシリカゲル、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、２９９（１０２ｍｇ、６４．９３％）を白色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, METHANOL-d₄), δ = 7.73 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 6.31 - 6.42 (m, 1 H), 5.95 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 4.47 (t, J=13.55 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=12.55 Hz, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 3.25 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, METHANOL-d₄), δ = -115.52 - -112.60 (m, 1 F).

【1115】

実施例１７７
化合物３００

【化571】

[この文献は図面を表示できません]

無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の３００−１（２０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（３０．９ｇ、２２０．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３００−２（３４．６ｇ、９０％）を白色固体として得た。

【1116】

３００−２（３３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を９０％ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３６０ｍＬ）中に溶解させ、１１５℃に加熱した。この混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、３００−３（２６ｇ、未精製）を白色固体として得た。

【1117】

３００−３（２１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の溶液（４００ｍＬ、１０Ｍ）中に溶解させた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、３００−４（９．４ｇ、８０．４％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400MHz) δ = 7.90-7.80 (m, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.26 (dt, J=8.2, 12.0 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.76 (dd, J =2.8, 12.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H).

【1118】

無水ピリジン（６０ｍＬ）３００−４（９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（７．７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この溶液を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解させた。この混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３００−５（１１ｇ、８５．５％）を白色固体として得た。

【1119】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の３００−５（１０．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（９．２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、コリジン（１３．１ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この混合物をセライト上で濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分割し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、３００−６（１５ｇ、８５．６％）を白色固体として得た。

【1120】

３００−６（１０．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、２５℃のＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで抽出し、合わせた層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３００−７（８．１ｇ、９３．６％）を白色気泡として得た。

【1121】

ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の３００−７（１７．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（９．７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を１００℃に加熱し、この混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却した。この混合物を濾過し、濾滓をＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣（１６ｇ、未精製）を黄色固体として得た。残渣（１６ｇ、未精製）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（１８．５ｇ、２２７．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）で２５℃で処理した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（１０ｇ、２６５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応を０℃のＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡで希釈した。有機相を分割し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、３００−８（８．１ｇ、５３．１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ =11.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.22 (m, 13H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.30 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J =8.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.83 (dd, J =5.1, 12.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).

【1122】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中の３００−８（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（３．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（３．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、１０分間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ中１５％ＥＡ）上で精製して、３００−９（２．６ｇ、７１％）を黄色の気泡として得た。

【1123】

無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３００−９（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この溶液に、ＮａＩ（３．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で濃縮して、３００−１０（１．４ｇ、未精製）を黄色固体として得た。

【1124】

３００−１０（１．４ｇ、未精製）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解させ、この混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．７ｍＬ）で０℃で処理した。この溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中４０％ＥＡ）で精製して、３００−１１（１．４ｇ、９４．９％）を得た。

【1125】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３００−１１（１．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４３４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０１ｍｇ、８８．７μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、３００−１２（１．２ｇ、９７．６％）を黄色固体として得た。

【1126】

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３００−１２（９３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２８７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６３６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この溶液を２５℃で５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ中に溶解させた。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１５％ＥＡ）上で精製して、３００−１３（９６８ｍｇ、８６．２％）を白色固体として得た。

【1127】

無水ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の３００−１３（５６８ｍｇ、８５４．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（５０４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡで抽出し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、３００−１４（４８０ｍｇ、８４．６％）を黄色の気泡として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.65 - 7.40 (m, 13H), 6.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.44 (dd, J =6.4, 9.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J =7.3 Hz, 1H), 4.76 (dd, J =9.0, 14.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J =7.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J =11.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

【1128】

３００−１４（５０１ｍｇ、７５３．２μｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）上で精製して、３００（１５１ｍｇ、７１．８％）を白色固体として得た。ESI-MS:m/z 278.11 [M+H]⁺,555.18 [2M+H]⁺.

【1129】

実施例１７８
化合物３０１

【化572】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＭｅＣＮ（２Ｌ）中の３０１−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間加熱還流および撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して３０１−２（１４２ｇ）を褐色の油として得て、これを次の段階に精製無しで使用した。

【1130】

無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の３０１−２（１４２ｇ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（８３０ｍＬ、０．８３ｍｏｌ、１Ｎ）を−７８℃で滴加し、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応を０℃のＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２Ｌ）でクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。

【1131】

無水ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のこの淡褐色の油に、ＤＭＡＰ（６３．５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７９ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１１０ｇ、０．７８ｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３Ｌ）およびブライン（１．５Ｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製して、３０１−３（１１２．７ｇ、７２．３％）を黄色の油として得た。

【1132】

無水ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中のウラシル（３６．２５ｇ、３２３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１３１．６９ｇ、６４７．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を２時間加熱還流し、その後室温に冷却した。無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の３０１−３（９５．９ｇ、１６１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、０℃で液滴のＳｎＣｌ_４（１６８．６６ｇ、６４７．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間加熱還流および撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製して、３０１−４（３３ｇ、３５％）を淡黄色の油として得た。

【1133】

３０１−４（３３ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ_３：ＭｅＯＨ（８００ｍＬ、７Ｎ）中に溶解させ、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、３０１−５（１２．６ｇ、８２．４％）を淡黄色の気泡として得た。

【1134】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３０１−５（２．５７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（８．９３ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．５８ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＢＳＣｌ（５．２８ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。残渣を氷：水（ｗ：ｗ＝１：１）（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜２：１）で精製して、３０１−６（３．６８ｇ、８０．５１％）を黄色固体として得た。

【1135】

ピリジン（３０ｍＬ）中の３０１−６（３．４８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（３．４０ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（クロロ（４−メトキシフェニル）メチレン）ジベンゼン（４．１２ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＥＡで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、分割した。有機層を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、３０１−７（４．４０ｇ、８３．０７％）を黄色の気泡として得た。

【1136】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３０１−７（４．３０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（８０１．５５ｍｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。この混合物を６８℃に加熱し、４時間撹拌した。ＬＣＭＳトレースにより、反応が完了したことが示された。この混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝３０：１：０．０５〜１０：１：０．０５）で精製して、３０１−８（３．００ｇ、９８．０４％）を白色固体として得た。

【1137】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３０１−８（３．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８４８ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（３．６３ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、２００〜３００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製して、３０１−９（６７０ｍｇ、１５．１％）を得た。

【1138】

オゾンを、−７８℃のＤＣＭ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３０１−９（５００ｍｇ、５９８．１０μｍｏｌ）の溶液に２０分間バブリングした。過剰なＯ_３をＯ_２によりパージした後、ＮａＢＨ_４（１１３．１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、３０１−１０（１６７．００ｍｇ、３３．２４％）を黄色固体として得た。

【1139】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０１−１０（２１６．７０ｍｇ、２５７．９９μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６３．０４ｍｇ、５１５．９８μｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４４．３３ｍｇ、３８６．９８μｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後２５℃に温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、メシレート中間体（１６７．００ｍｇ、７０．５１％）を黄色の気泡として得た。

【1140】

前記メシル化中間体（１６７ｍｇ）を、ＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１０ｍＬ、１Ｎ）中に溶解させ、この混合物を１２時間加熱還流した。この混合物を２５℃にゆっくりと冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。この溶液をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝５：１−２：１）で精製して、３０１−１１（８０ｍｇ、４３．８％）を得た。

【1141】

３０１−１１（８０．００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液中に溶解させ、４５℃で１．０時間撹拌した。反応をＮａ_２ＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３０１−１２（３８ｍｇ、６０％）を白色の気泡固体（foam solid）として得た。ESI-MS:m/z 570.4 [M+H]⁺.

【1142】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３０１−１２（１１３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１．０Ｎ）（１ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ緩衝液を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、３０１（２６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。

【1143】

実施例１７９
化合物３０２

【化573】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０２−１（２．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｚＣｌ（４９６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後２５℃で６．５時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３０２−２（１．２８ｇ、５４％）を白色固体として得た。

【1144】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３０２−２（６８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（４１２ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（５１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（８３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、その後ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２５％ＥＡ）で精製して、３０２−３（７５０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。

【1145】

３０２−３（６６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＮＨ_３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を封管内で２５℃で３６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３０２−４（４３０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ = 9.05 (s, 1H), 7.81-7.10 (m, 21H), 6.81 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 0.90-0.74 (m, 9H).

【1146】

ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の３０２−４（２８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、デス−マーチン（２９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（ｖ：ｖ＝１：１、３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、３０２−５（２６０ｍｇ、未精製）を黄色の固体として得て、これををさらなる精製無しで次の段階で使用した。

【1147】

無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＢｕ−ｔ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３０２−５（２６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させてライトホワイト色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、３０２−６（１３１ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ = 8.40 (s, 1H), 7.55-7.21 (m, 21H), 7.10 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.37 (dd, J=11.0, 17.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=7.2, 8.9 Hz, 1H), 5.59-5.43 (m, 2H), 5.10-4.92 (m, 2H), 3.85-3.78 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.56 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.99 - 0.77 (s, 9H).

【1148】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３０２−６（１．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、２２．５ｍＬ）をＮ_２下、２７℃で加えた。この混合物をマイクロ波で７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（７．５ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を２７℃で１．５時間激しく撹拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、３０２−７（９３０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。

【1149】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３０２−７（１．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン（１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。この混合物を２７℃で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（ｖ：ｖ＝１：１、６０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、３０２−８（１．２１ｇ、未精製）を黄色固体として得た。

【1150】

無水ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中のメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、４．４ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を２７℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３０２−８（１．２１ｇ 未精製、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を２７℃で１２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して淡黄色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１５ ＥＡ）で精製して、３０２−９（９７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。

【1151】

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３０２−９（９７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（８７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２７℃で加えた。この混合物を２７℃で１．５時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、この反応混合物を２７℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、その後ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、３０２−１０（８１０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。

【1152】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３０２−１０（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（４５５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２７℃で加えた。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、未精製の３０２（１２０ｍｇ、未精製）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、３０２（８６ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。MS:m/z =304 [M+H]⁺.

【1153】

実施例１８０
化合物３０３

【化574】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３０３−１（３０ｇ、１２２．８５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（８６ｇ、６６０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。この混合物を７０℃に加熱し、１４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、３０３−２（２５ｇ、６５．６％）を白色固体として得た。

【1154】

無水ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の３０３−２（２０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１９．８５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１８時間還流し、その後０℃に冷却した。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して、未精製の３０３−３（２０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。

【1155】

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３０３−３（２０ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２０ｍＬ）および２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。この溶液をＮａＢＨ_４（４．９１ｇ、１２９．７４ｍｍｏｌ）で２０℃で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、３０３−４（９ｇ、４０．８％）を白色固体として得た。

【1156】

無水ピリジン（８０．００ｍＬ）中の３０３−４（１５．５０ｇ、４５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（１８．５２ｇ、５４．６５ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この溶液をＭｅＯＨで処理し、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、３０３−５（１０．５９ｇ、収率３２．５６％）を黄色固体として得た。

【1157】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．００ｍＬ）中の３０３−５（２．９０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（１．１５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７６７．６０ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．８６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を低圧下で除去した。未精製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、３０３−６（２．７９ｇ、６３．１９％）を黄色固体として得た。

【1158】

３０３−６（２．７９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この溶液をＭｅＯＨで処理し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、３０３−７（０．９ｇ、４４％）を黄色固体として得た。

【1159】

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３０３−７（１．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。反応を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分割し、希釈したブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３０３−８（１．１２ｇ、収率６７．４８％）を白色固体として得た。

【1160】

無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ_３ＣＨ_３Ｂｒ（１．４９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４１ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）をＮ_２下、−７０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３０３−８（８００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下、０℃で滴加した。この混合物を２５℃２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３０３−９（５０４ｍｇ、５６．７８％）を白色固体として得た。

【1161】

無水ＣＨ_３ＣＮ（１０．００ｍＬ）中の３０３−９（５００ｍｇ、８６９．９６μｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（５２６．９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１２．５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．８３ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５．００ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥＡで抽出し、ブライン、０．１Ｍ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、３０３−１０（３０７ｍｇ、５５．３６％）を黄色固体として得た。

【1162】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３０３−１０（３０７ｍｇ、５３５．０８μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｆ（８１４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で加えた。この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この溶液を濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、３０３−１１（１３０ｍｇ、６５．２％）を白色固体として得た。

【1163】

３０３−１１（１０８ｍｇ、３２２．０５μｍｏｌ）を、ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１Ｎ）でＮ_２下、２５℃で処理した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣の水溶液を凍結乾燥して、３０３（８０．００ｍｇ 収率８７．６５％）を黄色固体として得た。ESI-MS:m/z 270 [M+H]⁺.

【1164】

実施例１８１
化合物３０４

【化575】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（２．４０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）およびＴｓＮ_３（１．３７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ジメトキシホスホリルプロパン−２−オン（１．１５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３０４−１（２．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下、２５℃で一度に加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）で精製して、３０４−２（１．５０ｇ、７５％）を白色固体として得た。

【1165】

無水ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中の３０４−２（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６３５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜０：１）、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、３０４−３（３８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。

【1166】

無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３０４−３（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（１９４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１２時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製して、３０４−４（１４０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。

【1167】

１Ｎ ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３０４−４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を４０℃未満で濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（５×２ｍＬ）で洗浄して、３０４（６１ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ESI-LCMS:m/z 268.1 [M+H]⁺.

【1168】

実施例１８２
化合物３０５

【化576】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＡＣＮ（６０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（８．０６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６．０１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４４（１４．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ−ＢＯＣ−バリンイミダゾリドの冷却溶液に加え、得られた溶液をＥｔ_３Ｎ（６．４ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。反応を０℃で１時間進めた。反応を１Ｍクエン酸でクエンチしてｐＨ２〜３（１５０ｍＬ）にし、１５分間撹拌し、ＩＰＡＣ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分割し、水および半飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（２回）で順に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、穏やかに加熱（４０℃）しながら残渣をＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中に溶解させて、標的化合物の沈殿を得た。固体を０℃で一晩熟成させ、濾過分離して、３０５−１（１８．０ｇ、９０．９％）を白色固体として得た。MS:m/z = 802 [M+1]⁺.

【1169】

ＩＰＡＣ（４５ｍＬ）中の３０５−１（２．４ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを、メタンスルホン酸（０．３９ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、この混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、メタンスルホン酸（２×０．２ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、温度を５０℃に上昇させた。５時間後、この混合物を室温に冷却した。固体を濾去し、ＩＰＡＣで洗浄し、真空下で乾燥させて、３０５（２．０ｇ、８３％）を得た。融点＝１４６℃；MS:m/z 702.2 [M+H]⁺.

【1170】

実施例１８３
三リン酸塩
無水ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この混合物を浴槽温度（４２℃）で１５分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ_３（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０〜４０分間維持した。反応物をＬＣＭＳで制御し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によりモニターした。完了後、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを有するカラムＨｉＬｏａｄ １６／１０上に充填した。５０ｍＭ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮのＮａＣｌの直線勾配において分離を行った。三リン酸塩は７５〜８０％Ｂにおいて溶出した。対応する画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ ｍｉｃｒｏｎ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ ＨＰＬＣにより脱塩を達成した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。この手順に従って作製される化合物の例が、表２に提供される。

【表7-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表7-12】

[この文献は図面を表示できません]

【1171】

実施例１８４
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
上記の合成は例であり、追加の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製するための起点として使用することができる。追加の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の例が以下に示される。これらの化合物は、本明細書に示され記載される合成スキームを含む、種々の方法で調製することができる。当業者は、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。

【化577】

[この文献は図面を表示できません]

【化578】

[この文献は図面を表示できません]

【1172】

実施例１８５
ピコルナウイルスアッセイ
ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞（シグマ−アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）を、アッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ ＧｌｕｔａＧｒｏ、および１×ＭＥＭ可欠アミノ酸を添加した、フェノールレッドもＬ−グルタミンも含有しないＭＥＭ、全てセルグロ社（Cellgro）（バージニア州マナッサス）製）中で、１．５×１０^５細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレート内に播種した。細胞を２４時間接着させた後にアッセイの組立を行った。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物を、２×最終濃度までアッセイ培地中で連続希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含有する１００μｌの培地を３連で加えた。ヒトライノウイルス１Ｂ（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）をアッセイ培地中で希釈し、１００μＬを細胞および化合物に添加した。ウイルス接種材料は、４日のうちに８０〜９０％の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染細胞を３３℃、５％ＣＯ_２で４日間インキュベートした。アッセイを展開するため、１００μＬの培地を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）と置換し、室温で１０分間インキュベートした。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー上で発光を測定した。

【1173】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は本アッセイにおいて活性である。例示的な化合物の抗ウイルス活性が表３に示され、「Ａ」は１μＭ未満のＥＣ_５０を示し、「Ｂ」は１μＭ以上１０μＭ未満のＥＣ_５０を示し、「Ｃ」は１０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ_５０を示す。

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【1174】

ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞を、透明底黒色９６ウェルプレート内に、アッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（メディアテック社（Mediatech）カタログ番号３０−００２−ＣＩ）、および１％Ｇｌｕｔａｍａｘ（ギブコ社カタログ番号３５０５０）を添加した、フェノールレッドもＬ−グルタミン（ギブコ社カタログ番号５１２００）も含有しないＭＥＭ 中で、１．５×１０^５細胞／ｍＬ（１．５×１０^４細胞／ウェル）の密度で、播種した。２４時間後、培地を除去し、アッセイ培地中の連続希釈した化合物と置換した。ＥＣ_５０測定において、細胞に、１００μＬのアッセイ培地中の、７０ＴＣＩＤ_５０のＨＲＶ−１ｂまたは等価な他のウイルス株の接種材料を感染させた。ウイルス接種材料を異なるウイルス株の間で正規化し、１０シグナル／バックグラウンド比を達成させた。４〜６日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて細胞生存率を測定した。１００μＬの培地を各ウェルから取り出し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加えた。プレートを室温で５分間インキュベートし、その後、パーキンエルマー社製マルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を測定した。ＸＬＦｉｔを用いてＥＣ_５０値を決定した。

【1175】

化合物４４および化合物１６０が、ＨＲＶ−２５、ＨＲＶ−５６、ＨＲＶ−２１、ＨＲＶ−０２、ＨＲＶ−１９、ＨＲＶ−１６、ＨＲＶ−５３、ＨＲＶ−６８、ＨＲＶ−４５、ＨＲＶ−８４、ＨＲＶ−７０、ＨＲＶ−７９およびＨＲＶ−１４を含むいくつかのヒトライノウイルス株に対して活性であり、１μＭ未満のＥＣ_５０を有することが分かった。両化合物は、ＨＲＶ−８９に対しても活性があり、化合物４４および化合物１６０はそれぞれ、１μＭ〜２μＭの範囲のＥＣ_５０を有した。対照的に、ＢＴＡ−７９８（Ｖａｐｅｎｄａｖｉｒ）は、１５種中２種の試験株に対して不活性であることが分かった。さらに、化合物４４および化合物１６０は、ＨｅＬａ ＯＨＩＯ宿主細胞系において細胞毒性を有さなかった（ＣＣ_５０＞１００μＭ（ｎ＞５））。

【1176】

実施例１８６
ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
ヒトライノウイルス１６ポリメラーゼ（ＨＲＶ１６ｐｏｌ）の酵素活性を、酸不溶性ＲＮＡ産物内へのトリチウム標識したＮＭＰの取り込みとして測定した。ＨＲＶ１６ｐｏｌアッセイ反応物は、３０Ｎｍ組換え酵素、５０Ｎｍヘテロ多量体ＲＮＡ、約０．５μＣｉトリチウム標識ＮＴＰ、０．１Μｍの競合性非放射性（ｃｏｌｄ）ＮＴＰ、４０Ｍｍトリス塩酸（Ｐｈ７．０）、３Ｍｍジチオスレイトール、および０．５Ｍｍ ＭｇＣｌ_２を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で３０℃で２．５時間インキュベートした。反応の終わりに、ＲＮＡを１０％ＴＣＡで沈殿させ、酸不溶性ＲＮＡ産物をサイズ排除９６ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたＲＮＡ産物を検出した。酵素触媒性速度が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ_５０）を、データを非線形回帰（Ｓ字形）に適合することにより算出した。

【1177】

ＩＣ_５０値がいくつかの独立した実験の平均値から得られ、これらは表４に示される。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、このアッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「Ａ」の値はＩＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、「Ｂ」の値はＩＣ_５０が１０μＭ未満であることを示し、「Ｃ」の値はＩＣ_５０値が１００μＭ未満であることを示す。

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【1178】

実施例１８７
エンテロウイルスアッセイ
細胞
ＨｅＬａ ＯＨＩＯ細胞をシグマ・アルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス）から購入し、３７℃、５％ＣＯ_２で、１０％ＦＢＳ（メディアテック社カタログ番号３５−０１１−ＣＶ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（メディアテック社カタログ番号３０−００２−ＣＩ）を添加した、Ｇｌｕｔａｍａｘ（ギブコ社カタログ番号４１０９０）を含有する、ＭＥＭ中で培養した。ＲＤ細胞を、ＡＴＣＣ（バージニア州マナッサス）から購入し、３７℃、５％ＣＯ_２で、１０％ＦＢＳ（メディアテック社カタログ番号３５−０１１−ＣＶ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（メディアテック社カタログ番号３０−００２−ＣＩ）を添加した、ＤＭＥＭ中で培養した。

【1179】

抗エンテロウイルス活性の判定
ＨＲＶ１６、ＥＶ６８、およびＣＶＢ３については、ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞を、透明底黒色９６ウェルプレート内に、アッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（メディアテック社カタログ番号３０−００２−ＣＩ）、および１％Ｇｌｕｔａｍａｘ（ギブコ社カタログ番号３５０５０）を添加した、フェノールレッドもＬ−グルタミン（ギブコ社カタログ番号５１２００）も含有しないＭＥＭ）中で、１．５×１０^５細胞／ｍＬ（１．５×１０^４細胞／ウェル）の密度で、播種した。ＥＶ７１については、ＲＤ細胞を、アッセイ培地（２％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ）中で、５×１０^４細胞／ｍＬ（５０００細胞／ウェル）の密度で、播種した。２４時間後、培地を除去し、アッセイ培地中の連続希釈した化合物と置換した。ＥＣ_５０測定において、細胞に、１００μＬアッセイ培地中で、非感染対照細胞と比較して感染対照において１０倍の細胞生存率減少を得るのに十分なウイルス接種材料を感染させた。２〜６日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて細胞生存率を測定した。ＥＶ−７１およびＣＶＢ３に感染した細胞は３７℃で培養し、一方、ＨＲＶ−１６またはＥＶ−６８に感染した細胞は３３℃で培養した。１００μＬの培地を各ウェルから取り出し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加えた。プレートを室温で５分間インキュベートし、その後、パーキンエルマー社製マルチラベルカウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を測定した。ＸＬＦｉｔを用いてＥＣ_５０値を決定した。

【1180】

化合物４４は、試験された４種全てのウイルス（ヒトライノウイルス１６（ＨＲＶ−１６）、コクサッキーＢ３（ＣＶＢ３）、エンテロウイルス−６８（ＥＶ−６８）およびエンテロウイルス−７１（ＥＶ−７１））の複製を、０．３８〜２．５２μＭの範囲（平均１．３９±１．１４μＭ）のＥＣ_５０で阻害した。比較すると、ＢＴＡ−７９８は全ての試験ウイルスに対して活性を有さず、ＣＶＢ３に対して不活性であることが分かった。本明細書に記載されるように、化合物４４は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩）のリンに結合した基を除去した後に得ることができ；従って、化合物４４のプロドラッグも、本明細書に記載のピコルナウイルスに対して活性を有する。

【1181】

実施例１８８
ＨＣＶレプリコンアッセイ
細胞
適切なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有する自己複製能を有するサブゲノムＨＣＶレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、１０％非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％可欠アミノ酸、および０．５ｍｇ／Ｍｌ Ｇ４１８を添加された、ダルベッコー変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。

【1182】

抗ＨＣＶ活性の判定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）の決定を、以下の手順により行った。最初の日に、５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェルプレート内のウェル毎に播種した。次の日、試験化合物を、所望の最終試験濃度の１００倍になるように、１００％ＤＭＳＯ中に可溶化した。次に、各化合物を９つの異なる濃度まで連続希釈（１：３）した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物は、細胞培養液で１：１０希釈することにより、１０％ＤＭＳＯまで減少される。前記化合物を細胞培地で１０％ＤＭＳＯまで希釈し、これらを９６ウェルフォーマット内のＨＣＶレプリコン細胞への投薬に使用した。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間の時点で、細胞がまだサブコンフルエントであるときに、細胞に処理を行った。ＬＵＣシグナルを減少させる化合物は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）によって決定される。対照細胞（未処理ＨＣＶレプリコン）に対する各化合物濃度における阻害率を決定して、ＥＣ_５０を算出した。

【1183】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいて活性を有する。例示的な化合物の抗ウイルス活性が表５に示され、表中、「Ａ」はＥＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、「Ｂ」はＥＣ_５０が１μＭ以上１０μＭ未満であることを示し、「Ｃ」はＥＣ_５０が１０μＭ以上１００μＭ未満であることを示す。

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【1184】

実施例１８９
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（デルタ−２１）の酵素活性を、酸不溶性ＲＮＡ産物内へのトリチウム標識したＮＭＰの取り込みとして測定した。塩基含量が２１％Ａｄｅ、２３％Ｕｒａ、２８％Ｃｙｔ、および２８％Ｇｕａである、Ｃｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３′末端からの３７７個のヌクレオチドに対応する、相補的ＩＲＥＳ（Ｃｉｒｅｓ）ＲＮＡ配列を鋳型として使用した。ＣｉｒｅｓＲＮＡを、Ｔ７ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｋｉｔ（アンビオン社（Ambion, Inc.））を用いてインビトロにおいて転写し、キアゲン社製Ｒｎｅａｓｙ ｍａｘｉ ｋｉｔを用いて精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応物は、５０Ｎｍ ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０Ｎｍ Ｃｉｒｅｓ ＲＮＡ、約０．５μＣｉ トリチウム標識ＮＴＰ、１Μｍの競合性非放射性（cold）ＮＴＰ、２０Ｍｍ ＮａＣｌ、４０Ｍｍトリス塩酸（Ｐｈ８．０）、４Ｍｍジチオスレイトール、および４Ｍｍ ＭｇＣｌ_２を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で３７℃で２時間インキュベートした。反応の終わりに、ＲＮＡを１０％ＴＣＡで沈殿させ、酸不溶性ＲＮＡ産物をサイズ排除９６ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたＲＮＡ産物を検出した。酵素触媒性速度が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ_５０）を、データを非線形回帰（Ｓ字形）に適合することにより算出した。

【1185】

ＩＣ_５０値がいくつかの独立した実験の平均値から得られ、これらは表６に示される。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、このアッセイにおいて活性を有する。下記の表中の「Ａ」の値はＩＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、「Ｂ」の値はＩＣ_５０が１μＭ以上１０μＭ未満であることを示し、「Ｃ」の値はＩＣ_５０値が１０μＭ以上１００μＭ未満であることを示す。

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【1186】

実施例１９０
デングウイルス細胞機能性試験
デングウイルス２型株ニューギニアＣ（ＮＧ−Ｃ）およびデングウイルス４型株Ｈ２４１を、ＡＴＣＣ社（バージニア州マナッサス；それぞれ、商品番号ＶＲ−１５８４およびＶＲ−１４９０）から購入した。投与の２４時間前に、Ｈｕｈ−７．５細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ＨＥＰＥＳ緩衝液、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％可欠アミノ酸を添加したＤＭＥＭ培地（全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス）中、１．５×１０^５／ｍＬの密度で、９６ウェルプレート内に播種した。感染の日に、連続希釈した化合物を細胞に加え、４時間インキュベートした。４時間のプレインキュベーション期間が終わった後、細胞にデングウイルス２型ＮＧ−Ｃまたはデングウイルス４型Ｈ２４１を感染させた。ウイルス接種材料は、５〜６日のうちの８０〜９０％の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で５日間（ＮＧ−Ｃ）〜６日間（Ｈ２４１）インキュベートした。アッセイを展開するため、１００μＬの培地を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）と置換し、室温で１０分間インキュベートした。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー上で発光を測定した。 の潜在的な化合物細胞毒性を、非感染の比較培養物を用いて決定した。

【1187】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、このアッセイにおいて活性を有する。例示的な化合物の抗ウイルス活性が表７に示され、表中、下記の表中の「Ａ」の値はＩＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、「Ｂ」の値はＩＣ_５０が１０μＭ未満であることを示し、「Ｃ」の値はＩＣ_５０値が１００μＭ未満であることを示す。

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【1188】

実施例１９１
デングウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
デングウイルスＮＳ５ポリメラーゼドメイン（ＤＥＮＶｐｏｌ、血清型２、ニューギニアＣ株）の酵素活性を、酸不溶性ＲＮＡ産物内へのトリチウム標識したＮＭＰの取り込みとして測定した。ＤＥＮＶｐｏｌアッセイ反応物は、１００ｎＭ組換え酵素、５０ｎＭヘテロ多量体ＲＮＡ、約０．５μＣｉトリチウム標識ＮＴＰ、０．３３μＭの競合性非放射性（cold）ＮＴＰ、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３ｍＭジチオスレイトール、および２ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で３０℃で３時間インキュベートした。反応の終わりに、ＲＮＡを１０％ＴＣＡで沈殿させ、酸不溶性ＲＮＡ産物をサイズ排除９６ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたＲＮＡ産物を検出した。酵素触媒性速度が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ_５０）を、データを非線形回帰（Ｓ字形）に適合することにより算出した。

【1189】

ＩＣ_５０値がいくつかの独立した実験の平均値から得られ、これらは表８に示される。式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「Ａ」の値はＩＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、「Ｂ」の値はＩＣ_５０が１０μＭ未満であることを示し、「Ｃ」の値はＩＣ_５０値が１００μＭ未満であることを示す。

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【1190】

実施例１９２
細胞に基づいたフラビウイルス免疫（ＣＦＩ）アッセイ
ＢＨＫ２１細胞またはＡ５４９細胞を、トリプシン処理し、計数し、２％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＨａｍｓ Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞用）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞用）中で２×１０^５細胞／ｍＬに希釈する。２×１０^４個の細胞を、透明９６ウェル組織培養プレート内にウェル毎に分注し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩置く。次の日、細胞に、同じ培地中で、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間、種々の濃度の試験化合物の存在下で、０．３の感染効率（ＭＯＩ）で、ウイルスを感染させる。ウイルスおよび前記化合物を含有する培地を除去し、試験化合物のみを含有する新鮮培地と置換し、３７℃、５％ＣＯ_２でさらに４８時間インキュベートする。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定して細胞を１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで室温で１時間ブロッキングする。次に、一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中１：２０〜１：１００の濃度で３時間加えた。次に、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、その後、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合型抗マウスＩｇＧ（シグマ社、１：２０００希釈）と一緒に１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０μＬの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（シグマ社）を各ウェルに２分間加える。０．５Ｍ硫酸を添加して反応を停止させる。ウイルス量定量化のために、４５０ｎｍ吸光度でプレートを読む。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次に、ヨウ化プロピジウムと一緒に５分間インキュベートする。細胞数定量化のために、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅプレートリーダー（励起５３７ｎｍ、発光６１７ｎｍ）内でプレートを読む。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数から、用量反応曲線をプロットする。非線形回帰分析によりＥＣ_５０を算出する。例えば、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等のポジティブコントロールを使用してもよい。

【1191】

実施例１９３
細胞に基づいたフラビウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
ウェストナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験では、ＢＨＫ２１細胞を、トリプシン処理し、２％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中、４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Ｈｕｈ７細胞を、トリプシン処理し、５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中、４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。５０μＬの細胞懸濁液（２×１０^４個の細胞）を、９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴ高分子基材プレート（ヌンク社）内のウェル毎に分注する。細胞を培地中、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩増殖させ、次に、様々な濃度の試験化合物の存在下で、ウェストナイルウイルス（例えばＢ９５６株）もしくは日本脳炎ウイルス（例えばＮａｋａｙａｍａ株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えばＤＥＮ−２ ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で、感染させる。ウイルスおよび前記化合物を含有するプレートを３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間さらにインキュベートする。インキュベーションの最後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに加える。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を誘導する。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを用いて発光の読み出しを記録する。例えば、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等のポジティブコントロールを使用してもよい。

【1192】

上記は明確さおよび理解を目的として説明および例示のためにいくらか詳細に記述されたが、本開示の精神から逸脱することなく多数の様々な変更をなせることは、当業者に理解される。従って、本明細書で開示される形態が、説明のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ、本発明の真の範囲および精神の範囲内である全ての変更形態および代替形態も包含されることが意図されていることは、明確に理解されるべきである。
本発明は、以下の態様をも包含するものである。
＜１＞
ウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｂ^１Ａは、所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり；

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、不在または単結合であり、ただし、両方の

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

が不在であるか、または両方の

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

が単結合であり；

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^１は不在であり、Ｏ^１はＯＲ^１Ａであり、Ｒ^３ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸からなる群から選択され、Ｒ^４ＡはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｎ_３、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２からなる群から選択され、あるいは、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し；

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^１は

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｏ^１はＯであり、Ｒ^３ＡはＯであり；Ｒ^４ＡはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｎ_３、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２からなる群から選択され；Ｒ^１ＢはＯ⁻、ＯＨ、-Ｏ-所望により置換されたＣ_１−６アルキル、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は独立して水素または重水素であり；
Ｒ^Ａは水素、重水素、非置換Ｃ_１−３アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−３アルキニルまたはシアノであり；
Ｒ^１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^２Ａは水素、ハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、-ＣＨＦ_２、-（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、-（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３、-（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２または-ＣＮであり；
Ｒ^５ＡはＨ、ハロ、ＯＨ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^６Ａ、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは独立して、不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊-（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ-Ｏ-Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊-（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ-Ｏ-Ｃ_１−２４アルケニル、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；あるいは
Ｒ^６Ａは

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^７Ａは不在または水素であり；あるいは
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは一緒になって、所望により置換された

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結された酸素、リン並びに前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ^９Ａは独立して、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＡＲ^３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａは独立して、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ^１２ＡおよびＲ^１３Ａは独立して不在または水素であり；
Ｒ^１４ＡはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ^１５Ａ、各Ｒ^１６Ａ、各Ｒ^１７Ａおよび各Ｒ^１８Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ^１９Ａ、Ｒ^２０Ａ、Ｒ^２２Ａ、Ｒ^２３Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^５ＢおよびＲ^６Ｂは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２１ＡおよびＲ^４Ｂは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された-Ｏ-Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された-Ｏ-アリール、所望により置換された-Ｏ-ヘテロアリールおよび所望により置換された-Ｏ-単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^２４ＡおよびＲ^７Ｂは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された-Ｏ-Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された-Ｏ-アリール、所望により置換された-Ｏ-ヘテロアリール、所望により置換された-Ｏ-単環式ヘテロシクリルおよび

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^２５Ａ、Ｒ^２６Ａ、Ｒ^２９Ａ、Ｒ^８ＢおよびＲ^９Ｂは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２７Ａ１およびＲ^２７Ａ２は独立して、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^２８Ａは、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ^３０ＡおよびＲ^３１Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ”^Ａおよび各Ｒ”^Ｂは独立して、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり；
各Ｒ”^Ｂ１および各Ｒ”^Ｂ２は独立して、水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ｍ、ｖおよびｗは０または１であり；
ｐおよびｑは独立して１、２または３であり；
ｒおよびｓは独立して０、１、２または３であり；
ｔは１または２であり；
ｕおよびｙは独立して３、４または５であり得；
Ｚ^１Ａ、Ｚ^２Ａ、Ｚ^３Ａ、Ｚ^４Ａ、Ｚ^１ＢおよびＺ^２Ｂは独立してＯまたはＳであり；
ウイルス感染症がピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされ；
ただし、フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択され得ない、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用。
＜２＞
ウイルスがピコルナウイルス科のメンバーである、上記１に記載の使用。
＜３＞
ピコルナウイルス科ウイルスがアフトウイルス属、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、ヘパトウイルス属およびパレコウイルス属からなる群から選択される、上記２に記載の使用。
＜４＞
エンテロウイルス属がエンテロウイルスＡ型、エンテロウイルスＢ型、エンテロウイルスＣ型、エンテロウイルスＤ型、エンテロウイルスＥ型、エンテロウイルスＦ型、エンテロウイルスＧ型、エンテロウイルスＨ型およびエンテロウイルスＪ型からなる群から選択される、上記３に記載の使用。
＜５＞
エンテロウイルス属が、ポリオウイルス１型、ポリオウイルス２型、ポリオウイルス３型、ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、ＣＶ−Ａ２３、ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、ＣＶ−Ｂ６、エコーウイルス１型、エコーウイルス２型、エコーウイルス３型、エコーウイルス４型、エコーウイルス５型、エコーウイルス６型、エコーウイルス７型、エコーウイルス９型、エコーウイルス１１型、エコーウイルス１２型、エコーウイルス１３型、エコーウイルス１４型、エコーウイルス１５型、エコーウイルス１６型、エコーウイルス１７型、エコーウイルス１８型、エコーウイルス１９型、エコーウイルス２０型、エコーウイルス２１型、エコーウイルス２４型、エコーウイルス２５型、エコーウイルス２６型、エコーウイルス２７型、エコーウイルス２９型、エコーウイルス３０型、エコーウイルス３１型、エコーウイルス３２型、エコーウイルス３３型、エンテロウイルス６８型、エンテロウイルス６９型、エンテロウイルス７０型、エンテロウイルス７１型およびビリュイスク（viluisk）ヒト脳脊髄炎ウイルスからなる群から選択される、上記３に記載の使用。
＜６＞
エンテロウイルス属がライノウイルスＡ型、ライノウイルスＢ型およびライノウイルスＣ型からなる群から選択される、上記３に記載の使用。
＜７＞
ヘパトウイルス属がＡ型肝炎である、上記３に記載の使用。
＜８＞
パレコウイルス属がヒトパレコウイルス１型、ヒトパレコウイルス２型、ヒトパレコウイルス３型、ヒトパレコウイルス４型、ヒトパレコウイルス５型およびヒトパレコウイルス６型からなる群から選択される、上記３に記載の使用。
＜９＞
ピコルナウイルス科ウイルスがアクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属（Megrivirus）、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属からなる群から選択される、上記２に記載の使用。
＜１０＞
ウイルスがフラビウイルス科ウイルスである、上記１に記載の使用。
＜１１＞
フラビウイルス科ウイルスがフラビウイルス属、ヘパシウイルス属（Hepacirus）およびペスチウイルス属からなる群から選択される、上記１０に記載の使用。
＜１２＞
フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デング熱ウイルス、フラビウイルス科に属する脳炎ウイルス、ブタコレラウイルスおよびウシ下痢症ウイルスからなる群から選択される、上記１０に記載の使用。
＜１３＞
フラビウイルス科に属する脳炎ウイルスが日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）およびダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）からなる群から選択される、上記１２に記載の使用。
＜１４＞
Ｒ^２Ａが水素である、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜１５＞
Ｒ^２Ａがハロである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜１６＞
ハロがフルオロである、上記１５に記載の使用。
＜１７＞
Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜１８＞
Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_２−４アルケニルである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜１９＞
Ｒ^２Ａが非置換Ｃ_２−４アルキニルである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２０＞
Ｒ^２Ａが−ＣＨＦ_２である、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２１＞
Ｒ^２Ａが−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２２＞
Ｒ^２Ａが−（ＣＨ_２）_１−６Ｆである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２３＞
Ｒ^２Ａが−（ＣＨ_２）_１−６Ｃｌである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２４＞
Ｒ^２Ａが−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３である、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２５＞
Ｒ^２Ａが−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２である、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２６＞
Ｒ^２Ａが−ＣＮである、上記１〜１３のいずれかに記載の使用。
＜２７＞
Ｒ^４ＡがＨである、上記１〜２５のいずれかに記載の使用。
＜２８＞
Ｒ^４ＡがＯＨである、上記１〜２５のいずれかに記載の使用。
＜２９＞
Ｒ^４Ａがハロである、上記１〜２５のいずれかに記載の使用。
＜３０＞
ハロがＦである、上記２９に記載の使用。
＜３１＞
ハロがＣｌである、上記２９に記載の使用。
＜３２＞
Ｒ^４Ａが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｂまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である、上記１〜２５のいずれかに記載の使用。
＜３３＞
Ｒ^４ＡがＮ_３またはＮＲ”^Ｂ１Ｒ”^Ｂ２である、上記１〜２５のいずれかに記載の使用。
＜３４＞
Ｒ^５ＡがＨである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜３５＞
Ｒ^５Ａがハロである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜３６＞
Ｒ^５ＡがＯＨである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜３７＞
Ｒ^５Ａが所望により置換されたＣ_１−６アルキルである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜３８＞
Ｒ^５Ａが所望により置換されたＣ_２−６アルケニルである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜３９＞
Ｒ^５Ａが所望により置換されたＣ_２−６アルキニルである、上記１〜３３のいずれかに記載の使用。
＜４０＞

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である、上記１〜３９のいずれかに記載の使用。
＜４１＞
Ｒ^１Ａが水素である、上記１〜４０のいずれかに記載の使用。
＜４２＞
Ｒ^１Ａが所望により置換されたアシルまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である、上記１〜４０のいずれかに記載の使用。
＜４３＞
Ｒ^１Ａが

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１〜４０のいずれかに記載の使用。
＜４４＞
Ｒ^６Ａが

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^７Ａが不在または水素であり、ｍが０である、上記４３に記載の使用。
＜４５＞
Ｒ^６Ａが

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^７Ａが不在または水素であり、ｍが１である、上記４３に記載の使用。
＜４６＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが独立して不在または水素である、上記４３に記載の使用。
＜４７＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが独立して、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）である、上記４３に記載の使用。
＜４８＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが独立して、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＡＲ^１６Ａ）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキルまたは所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＡＲ^１８Ａ）_ｑ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニルである、上記４３に記載の使用。
＜４９＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが独立して

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記４３に記載の使用。
＜５０＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが独立して

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記４３に記載の使用。
＜５１＞
Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａが一緒になって所望により置換された

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａに連結された酸素、リンおよび前記部分が６員〜１０員の環系を形成する、上記４３に記載の使用。
＜５２＞
Ｚ^１ＡがＯである、上記４３〜５１のいずれかに記載の使用。
＜５３＞
Ｚ^１ＡがＳである、上記４３〜５１のいずれかに記載の使用。
＜５４＞
Ｒ^１Ａが

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１〜４３のいずれかに記載の使用。
＜５５＞
Ｒ^８Ａが所望により置換されたアリールである、上記５４に記載の使用。
＜５６＞
Ｒ^８Ａが所望により置換されたヘテロアリールである、上記５４に記載の使用。
＜５７＞
Ｒ^９Ａが所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体である、上記５４〜５６のいずれかに記載の使用。
＜５８＞
Ｒ^９Ａが

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^３３Ａが水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^３４Ａが水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ^３５Ａが水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり；あるいは、Ｒ^３４ＡおよびＲ^３５Ａが一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成している、上記５７に記載の使用。
＜５９＞
Ｒ^９Ａが

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、上記５７に記載の使用。
＜６０＞
Ｚ^２ＡがＯである、上記５４〜５９のいずれかに記載の使用。
＜６１＞
Ｚ^２ＡがＳである、上記５４〜５９のいずれかに記載の使用。
＜６２＞
Ｒ^１Ａが

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１〜４０のいずれかに記載の使用。
＜６３＞
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａが独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体である、上記６２に記載の使用。
＜６４＞
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａが独立して

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^３６Ａが水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^３７Ａが水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_６アリール、所望により置換されたＣ_１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ^３８Ａが水素または所望により置換されたＣ_１−４アルキルであり；あるいは、Ｒ^３７ＡおよびＲ^３８Ａが一緒になって所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルを形成している、上記６２に記載の化合物。
＜６５＞
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａが独立して

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、上記６４に記載の使用。
＜６６＞
Ｚ^３ＡがＯである、上記６２〜６５のいずれかに記載の使用。
＜６７＞
Ｚ^３ＡがＳである、上記６２〜６５のいずれかに記載の使用。
＜６８＞Ｒ^３ＡがＨである、上記４０〜６７のいずれかに記載の使用。
＜６９＞
Ｒ^３Ａがハロである、上記４０〜６７のいずれかに記載の使用。
＜７０＞
ハロがフルオロである、上記６９に記載の使用。
＜７１＞
ハロがクロロである、上記６９に記載の使用。
＜７２＞Ｒ^３ＡがＯＨである、上記４０〜６７のいずれかに記載の使用。
＜７３＞
Ｒ^３Ａが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ａまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である、上記４０〜６７のいずれかに記載の使用。
＜７４＞
Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａが共にカルボニルを介して連結された酸素原子であり５員環を形成している、上記４０〜６７のいずれかに記載の使用。
＜７５＞

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である、上記１〜３９のいずれかに記載の使用。
＜７６＞
Ｒ^１ＢがＯ⁻またはＯＨである、上記７５に記載の使用。
＜７７＞
Ｒ^１Ｂが−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキルである、上記７５に記載の使用。
＜７８＞
Ｒ^１Ｂが

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体である、上記７５に記載の使用。
＜７９＞
Ｒ^Ａが水素である、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８０＞
Ｒ^Ａが重水素である、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８１＞
Ｒ^Ａが非置換Ｃ_１−３アルキルである、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８２＞
Ｒ^Ａが非置換Ｃ_２−４アルケニルである、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８３＞
Ｒ^Ａが非置換Ｃ_２−３アルキニルである、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８４＞
Ｒ^Ａがシアノである、上記１〜７８のいずれかに記載の使用。
＜８５＞
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２が共に水素である、上記１〜８４のいずれかに記載の使用。
＜８６＞
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２が共に重水素である、上記１〜８４のいずれかに記載の使用。
＜８７＞
Ｂ^１Ａが

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
式中、
Ｒ^Ａ２が水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^Ｊ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^Ｊ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２からなる群から選択され；
Ｒ^Ｂ２がハロゲンまたはＮＨＲ^Ｗ２であり、式中、Ｒ^Ｗ２は水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｍ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｎ２からなる群から選択され；
Ｒ^Ｃ２が水素またはＮＨＲ^Ｏ２であり、式中、Ｒ^Ｏ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｑ２からなる群から選択され；
Ｒ^Ｄ２が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^Ｅ２が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｓ２からなる群から選択され；
Ｒ^Ｆ２が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^２およびＹ^３が独立してＮまたはＣＲ^Ｉ２であり、式中、Ｒ^Ｉ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｗ^１がＮＨ、−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^１Ａ）_２であり、式中、Ｗ^１Ａは不在、水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^Ｇ２が所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｈ２が水素またはＮＨＲ^Ｔ２であり、式中、Ｒ^Ｔ２は独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｕ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｖ２からなる群から選択され；
Ｒ^Ｋ２、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｍ２、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｐ２、Ｒ^Ｑ２ Ｒ^Ｒ２、Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｕ２およびＲ^Ｖ２が独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択される、上記１〜８６のいずれかに記載の使用。
＜８８＞
Ｂ^１Ａが

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜８９＞
Ｂ^１Ａが

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜９０＞
Ｂ^１Ａが

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜９１＞
Ｂ^１Ａが

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜９２＞
Ｂ^１Ａが

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜９３＞
Ｂ^１Ａが

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記８７に記載の使用。
＜９４＞
化合物が

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、上記１に記載の使用。
＜９５＞
化合物が

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、上記１に記載の使用。
＜９６＞
化合物が

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、上記１に記載の使用。
＜９７＞
以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｂ^１Ｃは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり；

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

は不在または単結合であり、ただし、両方の

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

が不在であるか、または両方の

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

が単結合であり；

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である場合、Ｚ^２は不在であり、Ｏ^２はＯＲ^１Ｃであり、Ｒ^３ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸からなる群から選択され、Ｒ^４ＣはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２からなる群から選択され、あるいは、Ｒ^３ＣおよびＲ^４Ｃは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで５員環を形成し；

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合、Ｚ^２は

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｏ^２はＯであり、Ｒ^３ＣはＯであり；Ｒ^４ＣはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２からなる群から選択され；Ｒ^１ＤはＯ⁻、ＯＨ、−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキル、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は独立して水素または重水素であり；
Ｒ^Ｃは水素、重水素、非置換Ｃ_１−３アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−３アルキニルまたはシアノであり；
Ｒ^１Ｃは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^２Ｃは水素、ハロ、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−ＣＨＦ_２、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２または−ＣＮであり；
Ｒ^５ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^６Ｃ、Ｒ^７ＣおよびＲ^８Ｃは独立して、不在、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ_１−６アルキル）、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１５ＣＲ^１６Ｃ）_ｆ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された^＊−（ＣＲ^１７ＣＲ^１８Ｃ）_ｇ−Ｏ−Ｃ_１−２４アルケニル、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；あるいは、
Ｒ^６Ｃは

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^７Ｃは不在または水素であり；あるいは、
Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって、所望により置換された

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃに連結された酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ^９Ｃは独立して、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニル、ＮＲ^３０ＣＲ^３１Ｃ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ^１０ＣおよびＲ^１１Ｃは独立して、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ^１２ＣおよびＲ^１３Ｃは独立して不在または水素であり；
Ｒ^１４ＣはＯ⁻、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ^１５Ｄ、各Ｒ^１６Ｃ、各Ｒ^１７Ｃおよび各Ｒ^１８Ｃは独立して、水素、所望により
置換されたＣ_１−２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ^１９Ｃ、Ｒ^２０Ｃ、Ｒ^２２Ｃ、Ｒ^２３Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^５ＤおよびＲ^６Ｄは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２１ＣおよびＲ^４Ｄは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^２４ＣおよびＲ^７Ｄは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ_１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^２５Ｃ、Ｒ^２６Ｃ、Ｒ^２９Ｃ、Ｒ^８ＤおよびＲ^９Ｄは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２７Ｃ１およびＲ^２７Ｃ２は独立して、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換されたＣ_２−８オルガニルカルボニル、所望により置換されたＣ_２−８アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたＣ_２−８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^２８Ｃは水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ^３０ＣおよびＲ^３１Ｃは独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−２４アルキル、所望により置換されたＣ_２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ_２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール（Ｃ_１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ”^Ｃおよび各Ｒ”^Ｄは独立して所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり；
各Ｒ”^Ｄ１および各Ｒ”^Ｄ２は独立して水素または所望により置換されたＣ_１−２４アルキルであり；
ｃ、ｄおよびｅは独立して０または１であり；
ｆおよびｇは独立して１、２または３であり；
ｈおよびｊは独立して０、１、２または３であり；
ｂは１または２であり；
ｋおよびｌは独立して３、４または５であり；
Ｚ^１Ｃ、Ｚ^２Ｃ、Ｚ^３Ｃ、Ｚ^４Ｃ、Ｚ^１ＤおよびＺ^２Ｄは独立してＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ^２Ｃがハロであり；

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｂ^１Ｃが所望により置換された

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

、所望により置換された

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、式中、Ｒ^ａ２が所望により置換されたＣ_１−６アルキルまたは所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキルであり、Ｒ^ａ３およびＲ^ａ４が独立して水素、非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換Ｃ_３−６アルケニル、非置換Ｃ_３−６アルキニルおよび非置換Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａ５がＮＨＲ^ａ８であり、Ｒ^ａ６が水素、ハロゲンまたはＮＨＲ^ａ９であり；Ｒ^ａ７がＮＨＲ^ａ１０であり；Ｒ^ａ８が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１２からなる群から選択され；Ｒ^ａ９が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１４からなる群から選択され；Ｒ^ａ１０が水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ１５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１６からなる群から選択され；Ｘ^ａ１がＮまたは−ＣＲ^ａ１７であり；Ｒ^ａ１７が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；Ｒ^ａ１１、Ｒ^ａ１２、Ｒ^ａ１３、Ｒ^ａ１４、Ｒ^ａ１５およびＲ^ａ１６が独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択される場合；Ｒ^３ＣはＨ、ハロおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸からなる群から選択され；Ｒ^４ＣはＯＨ、ハロ、Ｎ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄ、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸およびＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２からなる群から選択され；あるいは、Ｒ^３ＣはＨ、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸からなる群から選択され、Ｒ^４Ｃは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；あるいは、Ｒ^１Ｃは

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは独立して、ｈが１、２または３である

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^１Ｃは

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃは一緒になって、所望により置換された

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

および所望により置換された

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃに連結された酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；
ただし、Ｒ^２Ｃがハロであり；

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である場合；Ｒ^４Ｃは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；
ただし、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３または−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２であり；

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロである場合；Ｒ^５Ｃは所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲン、−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３または−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２であり；

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロである場合；Ｒ^３ＣはＨまたはハロであり；
ただし、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニルまたは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンであり；

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ｃが

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃのうち少なくとも一方は、Ｒ^２１Ｃが独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃのうち少なくとも一方は、ｓが１、２または３である

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^６ＣおよびＲ^７Ｃのうち少なくとも一方は、ｓが０であり、Ｒ^２４Ｃが所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルである

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ただし、Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニルまたは−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンであり；

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^３ＣがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；Ｒ^４Ｃがハロであり；Ｒ^５ＣがＨまたはハロであり；Ｒ^１Ｃが

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

である場合；Ｒ^８Ｃは、Ｒ^２１Ｃが独立して所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^８Ｃは、ｓが１、２または３である

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

であり；あるいは、Ｒ^８Ｃは、ｓが０であり、Ｒ^２４Ｃが所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルまたは

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

である

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ただし、

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＨであり；Ｒ^２Ｃがメチルであり；Ｒ^３ＣがＯＨである場合；Ｒ^４Ｃはハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり；
ただし、

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在であり；Ｚ^２が不在であり；Ｏ^２がＯＲ^１Ｃであり；Ｒ^２Ｃがフルオロであり；Ｒ^３ＣがＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｃであり；Ｒ^４Ｃがフルオロであり；Ｒ^５Ｃがメチル、エチルまたはエテニルである場合；Ｒ^１ＣはＨ、

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され得ず、式中、Ｒ^８Ｃは非置換アリールであり；Ｒ^９Ｃは

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｚ^２Ｃは酸素である、
前記式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
＜９８＞
Ｒ^２Ｃが水素である、上記９７に記載の化合物。
＜９９＞
Ｒ^２Ｃがハロである、上記９７に記載の化合物。
＜１００＞
ハロがフルオロである、上記９９に記載の化合物。
＜１０１＞
Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記９７に記載の化合物。
＜１０２＞
Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_２−４アルケニルである、上記９７に記載の化合物。
＜１０３＞
Ｒ^２Ｃが非置換Ｃ_２−４アルキニルである、上記９７に記載の化合物。
＜１０４＞
Ｒ^２Ｄが−ＣＨＦ_２である、上記９７に記載の化合物。
＜１０５＞
Ｒ^２Ｃが−（ＣＨ_２）_１−６ハロゲンである、上記９７に記載の化合物。
＜１０６＞
Ｒ^２Ｃが−（ＣＨ_２）_１−６Ｆである、上記９７に記載の化合物。
＜１０７＞
Ｒ^２Ｃが−（ＣＨ_２）_１−６Ｃｌである、上記９７に記載の化合物。
＜１０８＞
Ｒ^２Ｃが−（ＣＨ_２）_１−６Ｎ_３である、上記９７に記載の化合物。
＜１０９＞
Ｒ^２Ｃが−（ＣＨ_２）_１−６ＮＨ_２である、上記９７に記載の化合物。
＜１１０＞
Ｒ^２Ｃが−ＣＮである、上記９７に記載の化合物。
＜１１１＞
Ｒ^４ＣがＨである、上記９７に記載の化合物。
＜１１２＞

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

が共に不在である、上記９７〜１１１のいずれかに記載の化合物。
＜１１３＞
Ｒ^３Ｃがハロである、１１２の化合物。
＜１１４＞
ハロがＦである、上記１１３に記載の化合物。
＜１１５＞
ハロがＣｌである、上記１１３に記載の化合物。
＜１１６＞Ｒ^３ＣがＨである、上記１１２に記載の化合物。
＜１１７＞
Ｒ^４ＣがＨである、上記１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
＜１１８＞
Ｒ^４Ｃがハロである、上記１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
＜１１９＞
ハロがフルオロである、上記１１８に記載の化合物。
＜１２０＞
Ｒ^４ＣがＯＨである、上記１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
＜１２１＞
Ｒ^４Ｃが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”^Ｄまたは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である、上記１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
＜１２２＞
Ｒ^４ＣがＮ_３、またはＮＲ”^Ｄ１Ｒ”^Ｄ２である、上記１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
＜１２３＞
ＮＨ_２、上記１２２に記載の化合物。
＜１２４＞

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

がそれぞれ単結合である、上記９７〜１１１のいずれかに記載の化合物。
＜１２５＞
Ｒ^１Ｄが−Ｏ−所望により置換されたＣ_１−６アルキルである、上記１２４に記載の化合物。
＜１２６＞
Ｒ^５ＣがＨである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１２７＞
Ｒ^５Ｃがハロである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１２８＞
Ｒ^５ＣがＯＨである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１２９＞
Ｒ^５Ｃが所望により置換されたＣ_１−６アルキルである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１３０＞
Ｒ^５Ｃが所望により置換されたＣ_２−６アルケニルである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１３１＞
Ｒ^５Ｃが所望により置換されたＣ_２−６アルキニルである、上記９７〜１２５のいずれかに記載の化合物。
＜１３２＞
Ｒ^Ｃが水素である、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３３＞
Ｒ^Ｃが重水素である、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３４＞
Ｒ^Ｃが非置換Ｃ_１−３アルキルである、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３５＞
Ｒ^Ｃが非置換Ｃ_２−４アルケニルである、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３６＞
Ｒ^Ｃが非置換Ｃ_２−３アルキニルである、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３７＞
Ｒ^Ｃがシアノである、上記９７〜１３１のいずれかに記載の化合物。
＜１３８＞
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２が共に水素である、上記９７〜１３７のいずれかに記載の化合物。
＜１３９＞
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２が共に重水素である、上記９７〜１３７のいずれかに記載の化合物。
＜１４０＞
Ｂ^１Ｃが、

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
式中、
Ｒ^ＡＡ２が水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^ＪＪ２からなる群から選択され、式中、Ｒ^ＪＪ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＫＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＬＬ２からなる群から選択され；
Ｒ^ＢＢ２がハロゲンまたはＮＨＲ^ＷＷ２であり、式中、Ｒ^ＷＷ２は水素、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＭＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＮＮ２からなる群から選択され；
Ｒ^ＣＣ２が水素またはＮＨＲ^ＯＯ２であり、式中、Ｒ^Ｏ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＰＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＱＱ２からなる群から選択され；
Ｒ^ＤＤ２が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^ＥＥ２が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＳＳ２からなる群から選択され；
Ｒ^ＦＦ２が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^４およびＹ^５が独立してＮまたはＣＲ^ＩＩ２であり、式中、Ｒ^ＩＩ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ_１−６アルキル、所望により置換されたＣ_２−６−アルケニルおよび所望により置換されたＣ_２−６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｗ^２がＮＨ、−ＮＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−（ＣＨ_２）_１−２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ^２Ｃ）_２であり、式中、Ｗ^２Ｃは不在、水素および所望により置換されたＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ＧＧ２が所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ＨＨ２が水素またはＮＨＲ^ＴＴ２であり、式中、Ｒ^ＴＴ２は独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＵＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＶＶ２からなる群から選択され；
Ｒ^ＫＫ２、Ｒ^ＬＬ２、Ｒ^ＭＭ２、Ｒ^ＮＮ２、Ｒ^ＰＰ２、Ｒ^ＱＱ２ Ｒ^ＲＲ２、Ｒ^ＳＳ２、Ｒ^ＵＵ２およびＲ^ＶＶ２が独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択される、上記９７〜１３９のいずれかに記載の化合物。
＜１４１＞
Ｂ^１Ｃが

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４２＞
Ｂ^１Ｃが

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４３＞
Ｂ^１Ｃが

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４４＞
Ｂ^１Ｃが

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４５＞
Ｂ^１Ｃが

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４６＞
Ｂ^１Ｃが

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記１４０に記載の化合物。
＜１４７＞

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
＜１４８＞

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
＜１４９＞

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
＜１５０＞
有効量の上記９７〜１４９のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
＜１５１＞
ＨＣＶ感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、上記９７〜１４９のいずれかに記載の化合物の使用であって、前記薬剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される一つまたは複数の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、前記使用。
＜１５２＞
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、上記９７〜１４９のいずれかに記載の化合物の使用であって、前記薬剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される一つまたは複数の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、前記使用。
＜１５３＞
一つまたは複数の作用剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１１、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、上記１５１〜１５２のいずれかに記載の使用。

【図1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【図2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図4】

[この文献は図面を表示できません]

【図5】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-3】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-4】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-6】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-7】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-8】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-9】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-10】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-11】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-12】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-13】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-14】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-15】

[この文献は図面を表示できません]

【図6-16】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-3】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-4】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-5】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-6】

[この文献は図面を表示できません]

【図7-7】

[この文献は図面を表示できません]

【図8-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図8-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図8-3】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-3】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-4】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-5】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-6】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-7】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-8】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-9】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-10】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-11】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-12】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-13】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-14】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-15】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-16】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-17】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-18】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-19】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-20】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-21】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-22】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-23】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-24】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-25】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-26】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-27】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-28】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-29】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-30】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-31】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-32】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-33】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-34】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-35】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-36】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-37】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-38】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-39】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-40】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-41】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-42】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-43】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-44】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-45】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-46】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-47】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-48】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-49】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-50】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-51】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-52】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-53】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-54】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-55】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-56】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-57】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-58】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-59】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-60】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-61】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-62】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-63】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-64】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-65】

[この文献は図面を表示できません]

【図9-66】

[この文献は図面を表示できません]