特許 6562939 三環系プロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6562939

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】三環系プロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/93 20060101AFI20190808BHJP

   A61K 31/365 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190808BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/93CSP

   A61K31/365

   A61P25/28

   A61P29/00

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   A61K45/00

【請求項の数】18

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2016-555723(P2016-555723)

(86)(22)【出願日】2015年3月6日

(65)【公表番号】特表2017-509620(P2017-509620A)

(43)【公表日】2017年4月6日

(86)【国際出願番号】EP2015054754

(87)【国際公開番号】WO2015132396

(87)【国際公開日】20150911

【審査請求日】2018年2月19日

(31)【優先権主張番号】1450263-7

(32)【優先日】2014年3月7日

(33)【優先権主張国】SE

(73)【特許権者】

【識別番号】313007002

【氏名又は名称】グラクトーン ファーマ デヴェロップメント アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】100118256

【弁理士】

【氏名又は名称】小野寺 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100166338

【弁理士】

【氏名又は名称】関口 正夫

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンソン マルティン

(72)【発明者】

【氏名】ステルナー オロフ

【審査官】 薄井 慎矢

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３１０５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０１９７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Eur. J. Org, Chem.，２００４年，p.2783-2790

【文献】 Journal of Biological Chemistry，２０１４年 ６月，p.15969-15978

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

遊離塩基、非荷電プロトン化形態の酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、２つのヘテロ原子間の水素移動から得られる対応する互変異性型および／またはケト−エノール互変異性化から得られる対応する互変異性型としての式（Ｉ）の化合物

【化1】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_２およびＲ_２’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_３およびＲ_３’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ２−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノ、およびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ２−５アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＯ_３Ｈ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、ならびに式（ＩＩ）の部分

【化2】

（式中、波線は式（Ｉ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ａは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｄは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレン（ここで前記ヘテロアリーレンは５または６員ヘテロアリーレンである）であり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＣ０−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）であり、
Ｒ７は、Ｈ（但し、ＸがＮＣ０−Ｃ５アルキルであるという条件であり、もしＸが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｒ７はＨではない）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（これらのアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノール、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基でエステル化され、前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、前記ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化される）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基（前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）。

【請求項2】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化3】

の相対立体化学または絶対立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、およびＣＨ_２ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から独立して選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_１’が水素であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の全てが水素であり、Ｒ_４およびＲ_４’がＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_５がＨである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１がハロであり、Ｒ_１’がメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の全てが水素であり、Ｒ_４およびＲ_４’がＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１がフッ素である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_４がＨまたはフェニルであり、Ｒ_４’が水素である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_６が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ２−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ１−５アルキレンＳＯ３Ｈ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、ならびに式（ＩＩ）の部分
（式中、
Ｄは結合またはフェニレンであり、
Ｒ_７は、Ｈ（但し、ＸがＮＣ０−Ｃ５アルキルであるという条件であり、もしＸが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｒ７はＨではない）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノ、およびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合される）からなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_６が式（ＩＶ）の部分

【化4】

（式中、波線は式（Ｉ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ａは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｒ_９は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＶ）の部分に結合される）からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アリール、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択される）
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

前記化合物が、式（Ｖ）の化合物

【化5】

（式中、Ｒ_９は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはフッ素、塩素および臭素からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ならびにアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＶ）の部分に結合される）からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはフッ素、塩素および臭素からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択される）
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

前記化合物が、

【化6】

（式中、示した立体化学は相対立体化学または絶対立体化学である）からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項14】

前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

療法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。

【請求項17】

固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患ならびに固形がんおよび血液がん由来などのウイルス感染からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。

【請求項18】

前記疾患または障害が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞）、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓腺がん、黒色腫、および頭頸部扁平上皮がんからなる群から選択されるがんである、請求項１７に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、チオールの残基を含む新規三環系化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物の使用によって病態、特にがんを治療または緩和する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

がんは異種疾患である。したがって腫瘍の位置および遺伝子構造により決定されるがんの所与の種類に対して任意の治療が採用されるべきである。しかしながら、がんは異種疾患であるが、全ての形態のがんは制御されない成長および自己再生を含むいくつかの基本的類似性を示す。したがって異なる遺伝的背景にもかかわらず、異なるがんは共通の特徴を有し、これはある方法で遺伝子発現のパターンによって駆動される。原因にかかわらず、多くの異なる信号が転写因子に集中し、転写因子の活性化が遺伝子転写についての節点であるので、転写因子はがんを治療するための収束した標的であるはずである。

【0003】

転写因子は、ゲノムにおける転写応答要素と結合し、それにより特定の標的遺伝子の転写を開始することによって、発生および環境を含む異なる細胞外信号を媒介する必須の細胞成分である。異常転写因子機能は、多くの場合、異なる疾患と関連し、増加したまたは過剰な遺伝子転写のいずれかを導く。多くの信号および活性化機構は単一の転写因子に集中しているので、それらは例えばがんの治療のための効果的な薬物標的となることができる。

【0004】

潜在的細胞質性転写因子（ＬＣＴＦ）は、それらが、多くの場合、細胞表面受容体−リガンド相互作用の形態で外部信号を介して活性化するまで、不活性形態で細胞質に存在する転写因子である。それらの転写因子の中にはシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のファミリーがある。ＳＴＡＴタンパク質は、それらが細胞質を介する信号のトランスデューサーおよび核における転写因子としての機能の両方として作用できるので二重の役割を有する。

【0005】

ＳＴＡＴ３は転写因子のＳＴＡＴファミリーの６つのメンバーのうちの１つである。それは６つのサブユニットまたはドメイン；Ｎ末端、コイルドコイル、ＤＮＡ結合、リンカー、ＳＨ２およびトランス活性化ドメインを有する約７７０アミノ酸長のタンパク質である。ＳＴＡＴ３は、サイトカイン、成長因子および非受容体媒介シグナル伝達によって活性化される。ＳＴＡＴ３活性化の標準的な機構はＳＨ２ドメインにおけるチロシン７０５（Ｙ７０５）のキナーゼ媒介リン酸化である。これは、ＳＴＡＴ３二量体の形成を導くＳＴＡＴ３モノマーの２つのＳＨ２ドメインの相互認識を誘発する。この二量体は、インポーチンの支援を受けて核に転座し、ＤＮＡとの結合を介して標的遺伝子の転写が活性化する。核への途中で、ＳＴＡＴ３は、セリンリン酸化、リシンアセチル化または低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質付着を介してさらに修飾でき、これらの修飾はＳＴＡＴ３の転写活性を調節するのに役立つ。

【0006】

リン酸化を介するＳＴＡＴ３活性化および二量化は少なくとも３つの反応を介して達成できる。ＳＴＡＴ３はサイトカイン受容体と構造的に結合するＪＡＫキナーゼによってリン酸化され得る。リガンドが結合すると、受容体は凝集し、ＪＡＫ２タンパク質はリン酸化を介して相互活性化を受け、次いでそれらはＳＴＡＴ３を動員でき、ＳＨ２ドメインとの結合を介してＳＴＡＴ３を活性化できる。あるいは、成長因子受容体はＳＴＡＴ３を直接動員でき、それらの受容体チロシンキナーゼ活性を介してＳＴＡＴ３活性化を導くＳＴＡＴ３と会合できる。最後に、非受容体キナーゼ、例えばＳｒｃファミリーキナーゼおよびＡｂｌもまた、ＳＴＡＴ３を活性化できる。さらに非リン酸化ＳＴＡＴ３は核内に輸送され、恐らく他のタンパク質との結合によって転写に関与して、機能的異種転写因子を形成できる。

【0007】

核においてＳＴＡＴ３は、他の転写因子、例えばＮＦ−κＢを含むいくつかの他のタンパク質と相互作用できる。

【0008】

ＳＴＡＴ３はまた、種々のキナーゼによるセリン７２７でのリン酸化によって活性化できる。このリン酸化は向上した転写活性を導く。構造的にリン酸化したセリン７２７は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を罹患している患者由来の細胞内に広がる。

【0009】

正常な条件下でのＳＴＡＴ３活性化は一過性であるので、多数の負のフィードバック系が存在する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は厳重に調節され、それは正常組織において構造的に活性化されない。ＳＴＡＴ３シグナル伝達についてのいくつかの内因性の負の調節因子が見出されており、それらはサイトカインシグナル伝達抑制因子（ＳＯＣＳ、ＪＡＫに結合し、不活性化する）および活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害剤（ＰＩＡＳ）を含む。ＳＯＣＳはまた、これを負のフィードバックループとして実証しているＳＴＡＴ３転写の遺伝子産物である。ＰＩＡＳもしくはＳＯＣＳ機能の損失または低下した発現はＳＴＡＴ３活性化を増加させ、これらの調節因子の変異はＳＴＡＴ３シグナル伝達の増加に関連した疾患に見出されている。

【0010】

最後にＳＴＡＴ３は異なるホスファターゼにより核内で脱リン酸化され、脱リン酸化されたＳＴＡＴ３モノマーは核外へ輸送され、それらは再び核に潜在的に存在する。

【0011】

ＳＴＡＴ３転写の標的遺伝子は、細胞成長および細胞周期調節（例えばサイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ｐ２７）、アポトーシス（例えばＭｃｌ−１、サバイビン、Ｂｃｌ−２、およびＢｃｌ−ｘＬ）、血管形成（ＶＥＧＦ）および転移（例えばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３）に関与する。

【0012】

ＳＴＡＴ３は、ＩＬ６、ＬＩＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＥＧＦ、ＴＧＦアルファ、ＰＤＧＦおよびＧ−ＣＳＦを含むサイトカインおよび成長因子、ＪＡＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２、Ｇｒｂ２、ＪＮＫ、Ｐ３８ＭＡＰＫおよびＥＲＫを含む種々のチロシンおよびセリンキナーゼによって活性化できる。

【0013】

ＳＴＡＴ３は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞）、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓腺がん、黒色腫、頭頸部扁平上皮がんを含む、いくつかのがん形態において実験的に確認されている標的である（非特許文献１）。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、増殖、生存、転移、薬剤耐性およびがん細胞の転移に関与し、それはまた、炎症およびがんと関連する。このことは、初代細胞もしくは不死化細胞株を使用してインビトロで、または異種移植モデル（例えば非特許文献２および非特許文献３）を使用してインビボで多くの研究において実証されており、したがってがん療法についての理想的な標的であると考えられる（非特許文献４）。

【0014】

ＳＴＡＴ３阻害に対する多くのがん細胞株の感受性はがん遺伝子シグナル伝達依存性を示す。

【0015】

炎症および免疫もまた、がん病因の重要な部分である。がん細胞は腫瘍内微小環境において炎症を促進し、先天性免疫系を回避できる。ＳＴＡＴ３シグナル伝達はこのプロセスにおいて重要な二重の役割を果たす。ＳＴＡＴ３は炎症性サイトカインシグナル伝達によって活性化され、ＳＴＡＴ３活性化はＴ−ヘルパー細胞抗腫瘍反応を妨害する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達のアブレーションにより、有効な免疫学的抗腫瘍反応が導かれる。ＳＴＡＴ３は、正常組織においてより、免疫細胞に浸潤する腫瘍において活性化され、ＳＴＡＴ３の標的化により、治療的抗腫瘍免疫が引き起こされる。

【0016】

要約すると、異常および調節されていないＳＴＡＴ３は、乳がん、肺がん、脳腫瘍、結腸がん、前立腺がん、リンパ腫および白血病を含む、固形腫瘍および血液系腫瘍の両方において細胞増殖および細胞生存を促進する。したがってＳＴＡＴ３の直接阻害剤またはＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害剤はこれらの病的状態を軽減または治癒できるとみなされる。

【0017】

例えばがんのような疾患の予防、排除または低減のための治療は多くの方法において不十分である。したがって、上記のＳＴＡＴシグナル伝達を調節または阻害するのに効果的な化合物が望まれる。

【0018】

ＳＴＡＴ３の直接阻害は、ＳＴＡＴ３二量化（ＳＴＡＴ３は２つのタンパク質の二量体である）に関与するタンパク質間相互作用を阻害することによって、または転写開始のためにＤＮＡへのＳＴＡＴ３結合に必要とされるタンパク質−ＤＮＡ相互作用を遮断することによって達成できる。あるいはＳＴＡＴ３の生成（生合成）が遮断され得る。

【0019】

直接的なＳＴＡＴ３阻害に対する代替はＳＴＡＴ３活性化に関与するシグナル伝達カスケードにおいて上流の分子（例えばＪＡＫキナーゼ）を阻害することである。このアプローチによる欠点は、ＳＴＡＴ３を活性化する複数の手段が存在することである。

【0020】

ＳＴＡＴ３ ＳＨ２はＳＴＡＴ３−ＳＴＡＴ３二量化を遮断するためにペプチド模倣物および非ペプチド低分子（例えばＳ３Ｉ−Ｍ２００１）で標的化されており、ＤＮＡ結合はオリゴデオキシヌクレオチドデコイで遮断されているが、ＳＴＡＴ３の生成はアンチセンスによって阻害されている。

【0021】

（−）−ガリエララクトンは、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナル伝達をマイクロモル以下で阻害する、木に存在する菌類から単離された天然産物である。

【化1】

【0022】

特許文献１において、例えば炎症性プロセスの治療のための薬剤としてのガリエララクトンの使用が開示されている。

【0023】

（−）−ガリエララクトンの生物学的効果は一見すると、それらの調節要素へのＳＴＡＴ３−二量体の結合の直接阻害に起因している（非特許文献５）。この提案された作用機構に基づいて、ガリエララクトンは抗がん剤として評価されている。非特許文献６において、ガリエララクトンはＳＴＡＴ３を発現するＤＵ１４５前立腺がん細胞の増殖を阻害することが報告されている。さらに、非特許文献７は、ガリエララクトンがＳＴＡＴ３に直接結合し、共有結合するので、転写活性を阻害することを示している。したがってガリエララクトンはがんを治療するための候補薬である。

【0024】

しかしながら、ガリエララクトンは経口投与時に制限された血漿曝露を示すことが見出されているので、経口送達に適した薬物を表さないとみなされている。したがって、ガリエララクトンの経口バイオアベイラビリティおよび／または他の薬物様特性を改善する手段が必要とされている。

【0025】

ガリエララクトンの活性および特性を修飾する試みが当該分野において報告されている。非特許文献８において、（−）−ガリエララクトンの個々の官能基の修飾が報告されている。しかしながら得られた類似体のほとんどは、完全に不活性であるか、または（−）−ガリエララクトンよりほとんど活性がないことがわかった。特に、結合した二重結合の修飾は不活性化合物を生成することが報告された。特許文献２において、ガリエララクトン骨格に基づいて、ＳＴＡＴ３およびＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害する新規三環系化合物の調製および使用が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0026】

【特許文献1】米国特許第６，５１２，００７号明細書

【特許文献2】国際公開第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６２２４３号明細書

【非特許文献】

【0027】

【非特許文献1】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ；Ｇｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖ．２０１１ １１（１）：１８−２６

【非特許文献2】Ｓａｎｓｏｎｅ，Ｐ；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（９）：１００５−１４

【非特許文献3】Ｍｉｋｌｏｓｓｙ，Ｇ．；Ｈｉｌｌｉａｒｄ，Ｔ．Ｓ．；Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３ １２（８）：６１１−２９

【非特許文献4】Ｙｕ，Ｈ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ａ．；Ｂｕｅｔｔｎｅｒ，Ｒ．；Ｊｏｖｅ，Ｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４ １４（１１）：７３６−４６

【非特許文献5】Ｗｅｉｄｌｅｒら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００，４８４，１−６

【非特許文献6】Ｈｅｌｌｓｔｅｎら，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６８：２６９−２８０（２００８）

【非特許文献7】Ｈｅｌｌｓｔｅｎら（「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＴＡＴ３ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ３ ａｓ ａ ｄｉｒｅｃｔ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｎｇａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ」 Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｄｏｎ−Ｄｏｎｃｏｗ，Ｚｉｌｍａ Ｅｓｃｏｂａｒ，Ｍａｒｔｉｎ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｅｄｕａｒｄｏ Ｍｕｎｏｚ，Ｏｌｏｖ Ｓｔｅｒｎｅｒ，Ａｎｄｅｒｓ Ｂｊａｒｔｅｌｌ，Ｒｅｂｅｃｋａ Ｈｅｌｌｓｔｅｎ．ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９−２３，２０１３，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ Ｃ２２９；Ｄｏｎ−Ｄｏｎｃｏｗ，Ｎ．；Ｅｓｃｏｂａｒ，Ｚ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｍ．；Ｋｊｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｓ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｖ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｓｔｅｒｎｅｒ，Ｏ．；Ｂｊａｒｔｅｌｌ，Ａ．；Ｈｅｌｌｓｔｅｎ，Ｒ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１４ ２８９（２３）：１５９６９−７８）

【非特許文献8】Ｎｕｓｓｂａｕｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７８３−２７９０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0028】

しかしながら、これらの修飾誘導体のどれも、経口投与されたときにガリエララクトンの欠点を克服するとは報告されていない。したがって、当該分野において十分な曝露および投薬レジメンを達成するために改善された薬物様特性を有する阻害剤ＳＴＡＴ３についての必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0029】

本発明は、一態様によれば、以下の式（Ｉ）の化合物を提供することによって、上記欠陥の少なくとも１つ、例えば１つ以上を軽減、緩和、回避または排除することを目的とする。遊離塩基、非荷電プロトン化形態の酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、２つのヘテロ原子間の水素移動から得られる対応する互変異性型および／またはケト−エノール互変異性化から得られる対応する互変異性型としての式（Ｉ）の化合物

【化2】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_２およびＲ_２’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_３およびＲ_３’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ２−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノ、およびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ２−５アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ２−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＯ_３Ｈ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、ならびに式（ＩＩ）の部分

【化3】

（式中、波線は式（Ｉ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ａは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｄは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレン（ここで前記ヘテロアリーレンは５または６員ヘテロアリーレンである）であり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＣ０−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）であり、
Ｒ７は、Ｈ（但し、ＸがＮＣ０−Ｃ５アルキルであるという条件であり、もしＸが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｒ７はＨではない）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（これらのアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノール、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基でエステル化され、前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、前記ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化される）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基（前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）。

【0030】

別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。このような化合物および組成物は療法に使用される。

【0031】

別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびこのような化合物を含む組成物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療ならびに固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患ならびに固形がんおよび血液がん由来などのウイルス感染からなる群から選択される疾患および障害の治療に有用である。

【0032】

さらに、本発明の種々の実施形態の有益な特徴は従属請求項に定義され、以下の詳細な説明の範囲内である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

定義：本適用および発明の文脈において以下の定義が適用される：
「付加塩」という用語は、薬学的に許容可能な酸、例えば有機酸もしくは無機酸、または薬学的に許容可能な塩基の付加によって形成される塩を意味することを意図する。有機酸は、限定されないが、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸であってもよい。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってもよい。塩基は、限定されないが、アンモニアおよびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物であってもよい。「付加塩」という用語はまた、水和物および溶媒付加形態、例えば水和物およびアルコラートも含む。

【0034】

本明細書に使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0035】

本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、または特定の数の炭素原子が提供される場合、特定の数が意図される分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基を示す特定の数が整数０（ゼロ）である場合、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基は存在せず、代わりに水素原子が置換基に存在する。例えば、「Ｎ（Ｃ０アルキル）_２」は「ＮＨ_２」（アミノ）と等しく、Ｃ０アルキルはＨ（水素）と等しく、ＯＣ０アルキルはＯＨ（ヒドロキシ）と等しい。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。

【0036】

本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、または特定の数の炭素原子が提供される場合、特定の数が意図される直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキレニル」または「Ｃ１−６アルキレン」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレニルまたはアルキレンを示す。アルキレニルまたはアルキレン基を示す特定の数が整数０（ゼロ）である場合、１〜１２個の炭素原子を有するアルキレニルまたはアルキレン基は存在せず、代わりに結合がアルキレニルまたはアルキレン基の各端部において特定された基に直接連結する。例えば、「ＮＨ（Ｃ０アルキレン）ＮＨ_２」は「ＮＨＮＨ_２」（ヒドラジノ）と等しい。本明細書に使用される場合、アルキレンまたはアルキレニル基により連結される基は、アルキレンまたはアルキレニル基の最初および最後の炭素に結合されることを意図する。直前に説明されているように、アルキレニルまたはアルキレン基がＣ０アルキレニルまたはＣ０アルキレンである場合、その基は結合を表し、連結した基はしたがって互いに直接連結する。メチレンの場合、最初および最後の炭素は同じである。例えば、「Ｈ_２Ｎ（Ｃ２アルキレン）ＮＨ_２」、「Ｈ_２Ｎ（Ｃ３アルキレン）ＮＨ_２」、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」および「Ｎ（Ｃ２アルキレン）_２ＮＨ」は、それぞれ１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルと等しい。アルキレンまたはアルキレニルの例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられる。

【0037】

本明細書に使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示した数の炭素原子を有する上記で定義したアルキル基を意味することを意図する。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した示した数の炭素原子を有する上記で定義したアルキル基を表す。

【0038】

本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」および「フルオロアルコキシ」とは、対応するアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基の炭素のいずれかに結合した水素の１つ、２つまたは３つがフルオロと置き換えられる基を指す。

【0039】

フルオロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられる。

【0040】

フルオロアルキレンの例としては、限定されないが、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレンおよび２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられる。

【0041】

フルオロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられる。

【0042】

本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「非芳香族炭素環」は、シクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族飽和および不飽和炭素単環（ｃａｒｂｏｍｏｎｏｃｙｃｌｅ）を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記炭素環は示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、「Ｃ６非芳香族炭素環」は、例えばシクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。アリールは少なくとも１つの芳香環を含む芳香族環構造を指すので、非芳香族不飽和炭素環はアリールから区別される。

【0043】

本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「シクロアルキル」は、シクロプロパニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキサニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する飽和炭素単環を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記シクロアルキルは示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルに対応する。

【0044】

本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「シクロアルケニル」は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの４〜８個の環炭素原子を有する一価不飽和炭素単環を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記シクロアルケニルは示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、Ｃ６シクロアルケニルはシクロヘキセニルに対応する。

【0045】

本明細書に使用される場合、「置換可能」という用語は、水素が共有結合でき、別の置換基が水素の代わりに存在できる原子を指す。置換可能な原子の非限定的な例としては、ピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子はこの定義によれば置換可能ではない。さらに、同じ定義によれば、イミダゾールにおける３位のイミン窒素は置換可能ではないが、１位のアミン窒素は置換可能である。

【0046】

本明細書に使用される場合、「アリール」という用語は、５〜１４個の炭素原子から構成される少なくとも１つの芳香族環を含む環構造を指す。５、６、または７個の炭素原子を含有する環構造は単環芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する環構造は多環式、例えばナフチルである。芳香族環は１つ以上の環位置で置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環と共通している２つ以上の環を有する多環系も含み（環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよい。

【0047】

オルト、メタおよびパラという用語はそれぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに当てはまる。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。

【0048】

本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘタリール」とは、芳香族性（例えば６個の非局在化電子）を有する少なくとも１つの環、または芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子（ここでｎは整数である））を有する少なくとも２つの結合した環を有し、最大約１４個の炭素原子を含み、少なくとも１つのヘテロ原子環の員、例えば硫黄、酸素または窒素を有する、芳香族複素環を指す。ヘテロアリールまたはヘタリール基としては、単環および二環（例えば２個の縮合環を有する）系が挙げられる。ヘテロアリールまたはヘタリール基の芳香族環は１つ以上の環位置において置換されていてもよい。

【0049】

ヘテロアリールまたはヘタリール基の例としては、限定されないが、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。

【0050】

本明細書に使用される場合、「非芳香族複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子環の員、例えば硫黄、酸素または窒素を含む単環を指す。このような単環は飽和であってもよいか、または不飽和であってもよい。しかしながら、非芳香族複素環はヘテロアリール基から区別される。

【0051】

非芳香族複素環基の例としては、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−ジアジリン−３−イル、オキシラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。

【0052】

本明細書に使用される場合、例えば構造の図面を参照する場合などで「相対立体化学」という用語は、例えば構造の置換基または基の相対空間配置に関連している。例えば、相対立体化学が特定の方向における分子の置換基または基を描くことによって示される場合、その分子の対応する鏡像は同じ相対立体化学を有する。他方で、「絶対立体化学」が特定の方向における分子の置換基または基を描くことによって示される場合、その分子の特定のエナンチオマーが意図される。

【0053】

本発明の実施形態
以前は、ガリエララクトンはインビボ研究のために腹腔内（ｉｐ）投与されているだけであった。ガリエララクトン（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与がマウスで調査されたとき、ガリエララクトンの非常に少ない血漿中濃度のみが得られた（Ｃ_ｍａｘ＝５２ｎｇ／ｍｌおよびＡＵＣ_０−∞＝５．７μｇ／ｍＬ．分）。このデータにより、これは不十分な吸収に起因すると示唆された。

【0054】

低い血漿曝露による化合物のバイオアベイラビリティを増加させる１つの方法は活性親薬物のプロドラッグを作製することである。プロドラッグは例えば経口投与後に吸収を増加できる。摂取した後、プロドラッグは好ましくは代謝または自発的化学反応のいずれかを介して活性親化合物に変換されるべきである。改良された薬物のような特性の１つの尺度は経時的に測定した活性親化合物の血漿曝露（ＡＵＣ）である。

【0055】

ガリエララクトンは反応性マイケルアクセプターである。文献から、反応性マイケルアクセプターは、アミン付加物を得るためにそれらを異なるアミンと反応させることによって改良された薬物のような特性を有するプロドラッグに変換され得ることが知られている（Ｗｏｏｄｓら Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１３、４、２７−３３）。これは例えばパルテノリド（Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎら Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９（２００９）４３４６−４３４９）およびアルグラビンで行われている。次いでアミン−薬物付加物はインビボで活性親化合物に変換される。

【0056】

したがってガリエララクトンを、潜在的プロドラッグとして作用できるアミン−ガリエララクトン付加物を作製するためにピロリジンと反応させた。しかしながら、マウスに経口投与した場合（１０ｍｇ／ｋｇ）、ガリエララクトンの血漿中濃度はガリエララクトンを経口投与した場合と比較して全く改善されなかった（詳細については以下の実験部分を参照のこと）。

【0057】

ピロリジン−ガリエララクトン付加物の化学安定性を０．１ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）で調査し、それは非常に不安定であり、急速にガリエララクトンに変換されることが見出された。プロドラッグの改善された血漿曝露の欠如はその化学的不安定性に起因し得ることが予測された。一連のアミン−ガリエララクトン付加物をそれらの化学安定性について評価したが、全ては０．１ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）において不安定であることが見出された。

【0058】

また、システインなどのチオールもマイケルアクセプターをプロドラッグに変換するために使用できる。ガリエララクトンのシステインおよびシステインＭｅ−エステル付加物の付加は可逆的であると確認されたので、また、このような付加物は潜在的なプロドラッグ候補を表す。しかしながら、アミン付加物と同様に、ガリエララクトンのシステインおよびシステインＭｅ−エステル付加物は０．１ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）で不安定であったので、プロドラッグとしてのそれらの使用を不可能にした。

【0059】

経口投与後のバイオアベイラビリティを改善しているガリエララクトンのプロドラッグを提供するために、化学的により安定な付加物を提供することが必要であると考えられた。

【0060】

驚くべきことに、ガリエララクトンのアミン付加物に対して見られている一般的に低い安定性は概してチオール付加物の間では見られなかった。特に、Ｎ−アセチル化システインＭｅ−エステルの使用により、０．１ＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４；詳細については以下の実験部分を参照のこと）で化学的に安定であるガリエララクトンのチオール付加物が提供されることが見出された。

【化4】

【0061】

インビボで評価すると、付加物は、ガリエララクトン自体の経口投与と比較してガリエララクトンの血漿曝露を顕著に改善することが見出された。

【0062】

さらに、他のチオール付加物も同様の特性を有することが見出された。いかなる理論にも束縛されないが、システイン付加物のアミノ基は、マイケルアクセプター、すなわちガリエララクトンを放出するレトロマイケル（ｒｅｔｒｏ Ｍｉｃｈａｅｌ）攻撃を分子内で支援するための手段を提供するように見える。アシル化、アミド化、アミノ基の除去（システイン残基の硫黄原子に対してベータ）の全ての結果、ガリエララクトン自体の経口投与と比較してガリエララクトンの改善された安定性および改善された血漿曝露を有する付加物が得られた。さらに、システイン残基の硫黄原子に対してベータ以外の位置におけるアミノ基は、一見したところ、ＰＢＳ中で不安定である付加物を生じなかった。一例として、ジペプチドＶａｌ−Ｃｙｓのメチルエステルとガリエララクトンとの反応により、０．１ＭのＰＢＳ中で化学的に安定である化合物（以下の式を参照）が得られた。

【化5】

【0063】

したがって、一実施形態は、遊離塩基、非荷電プロトン化形態の酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、２つのヘテロ原子間の水素移動から得られる対応する互変異性型および／またはケト−エノール互変異性化から得られる対応する互変異性型としての式（Ｉ）の化合物

【化6】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_２およびＲ_２’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_３およびＲ_３’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ２−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ２−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノ、およびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ２−５アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ２−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＯ_３Ｈ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、ならびに式（ＩＩ）の部分

【化7】

（式中、波線は式（Ｉ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ａは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｄは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレン（ここで前記ヘテロアリーレンは５または６員ヘテロアリーレンである）であり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＣ０−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）であり、
Ｒ７は、Ｈ（但し、ＸがＮＣ０−Ｃ５アルキルであるという条件であり、もしＸが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｒ７はＨではない）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（これらのアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノール、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基でエステル化され、前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、前記ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化される）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド残基（前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合され、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）からなる群から選択される）
に関する。

【0064】

Ｒ６が式（ＩＩ）の部分である化合物において、「Ｄ」は結合を表し、「Ａ」は「Ｅ」に直接結合している。同様に、Ｒ６が式（ＩＩ）の部分である化合物において、「Ｅ」は結合を表し、「Ｄ」は式（Ｉ）の硫黄原子に直接結合している。Ｒ６が式（ＩＩ）の部分である化合物において、「Ｄ」および「Ｅ」の両方は結合を表し、「Ａ」は式（Ｉ）の硫黄原子に直接結合している（さらに以下の式（ＩＶ）を参照のこと）。

【0065】

ジアステレオマーまたはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物における個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーのそれぞれは同量で存在してもよいので、後者の場合、または異なる量でラセミ体混合物を構成する。しかしながら、ジアステレオマーまたはエナンチオマーのうちの１つが優勢である場合が好ましい。したがって、ジアステレオマーまたはエナンチオマーのうちの１つが５０％超、例えば、７５％超、９０％超、９５％超またはさらに９９％超であることが好ましい。

【0066】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化8】

の相対立体化学または絶対立体化学を有する。

【0067】

式（ＩＩＩ）の絶対立体化学を有する化合物は、天然産物であるガリエララクトンの使用によって得ることができる。したがって一実施形態は、式（ＩＩＩ）の絶対立体化学を有する式（Ｉ）の化合物に関連する。

【0068】

好ましくは、本明細書の化合物のＣ３−８非芳香族炭素環は、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される。さらに、本明細書の化合物の任意のヘテロアリールは、５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、および６員ヘテロアリール、例えばピリジルまたはピリミジニルの中から独立して選択される。さらに、本明細書の化合物の３〜８員非芳香族複素環は、好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルからなる群から独立して選択される。好ましくは、これらの複素環は置換可能な窒素原子を介して結合される。さらに、本明細書の化合物のアリールは、好ましくは、フェニル基およびナフタレニルの中から独立して選択される。置換される場合、本明細書の化合物のヘテロアリールは置換可能な原子において置換される。

【0069】

好ましくは、任意のハロはフルオロ、クロロまたはブロモである。

【0070】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ０−３アルキレンヘテロアリールからなる群から独立して選択される。このような実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ１−５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ０−３アルキレンヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。さらに、このような一実施形態によれば、Ｒ_１はＣ１−５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４’は全てＨであってもよく、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣ０−３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ_５は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキルから選択されてもよい。したがって、Ｒ_５は、Ｈ、Ｍｅ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキルであってもよく、例えばＲ_５はＨである。

【0071】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、およびＣＨ_２ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から独立して選択される。

【0072】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１はハロであり、Ｒ_１’はメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、およびＲ_３’は全て水素であり、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈおよびフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ_５は好ましくはＨである。これらの実施形態において、Ｒ_１はフッ素であってもよい。さらに、これらの実施形態において、Ｒ_４はＨまたはフェニルであってもよく、Ｒ_４’は水素であり、好ましくはまた、Ｒ_４はＨである。

【0073】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。このような実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ１−５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。さらに、このような実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｃ１−５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、およびＲ_４’は全てＨであってもよく、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ_５はＨおよびＣ１−５アルキルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ_５はＨである。

【0074】

一実施形態によれば、Ｒ_１はＣ１−５アルキル、例えばメチルであり、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、およびＲ_３’は全てＨであるか、またはＲ_１はハロ、例えばフッ素であり、Ｒ_１’はＣ１−５アルキル、例えばメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’は全てＨであり、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、およびＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される。好ましくはまた、Ｒ_４’はこのような実施形態において水素である。

【0075】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’は全てＨである。また、式（Ｉ）の化合物のＲ_４およびＲ_４’は両方ともＨであってもよい。さらに、Ｒ_４およびＲ_４’の一方はメチルであってもよく、他方はＨである。

【0076】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_５はＨであってもよい。

【0077】

一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の少なくとも１つ、例えばＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の１つ、２つ、３つまたは４つ全てはＨである。さらに、一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は全てＨである。さらに、Ｒ_１はメチルまたは水素であってもよく、例えばメチルである。

【0078】

一実施形態によれば、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の少なくとも１つ、例えば式（Ｉ）の化合物のＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’の１つ、２つ、３つまたは４つ全ては水素である。さらにまた、式（Ｉ）の化合物のＲ_４およびＲ_４’は水素であってもよい。このような実施形態において、Ｒ_１およびＲ_１’は、フッ素、メチルおよび水素からなる群から選択されてもよい。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は全て水素であり、Ｒ_１はフッ素であってもよく、Ｒ_１’はメチルであるか、またはＲ_１はメチルであってもよく、Ｒ_１’は水素である。

【0079】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物のＲ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ）の化合物のＲ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールまたはＣＨ２ヘテロアリールであり、本明細書に開示される化合物のＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ）の化合物のＲ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールまたはＣＨ_２ヘテロアリールであり、本明細書に開示される化合物のＲ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ）の化合物のＲ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５）アルキル_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールまたはＣＨ_２ヘテロアリールであり、本明細書に開示される化合物のＲ_４およびＲ_４’の少なくとも１つ、例えばＲ_４は、Ｃ１−５アルキル、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。特に、Ｒ_４はアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、またはＣＨ２アリール、例えばフェニルであってもよい。

【0080】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物のＲ_１およびＲ_１’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、例えばメチル、アリール、例えばフェニル、ＣＨ_２アリール、例えばベンジル、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。したがって、Ｒ_１およびＲ_１’の少なくとも１つは、Ｃ１−５アルキル、例えばメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ_１はこのような実施形態においてメチルである。あるいは、Ｒ_１はフッ素であり、Ｒ_１’はメチルである。

【0081】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物のＲ_１およびＲ_１’は、Ｈ、ハロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。Ｒ_１およびＲ_１’の両方はＨであってもよいが、Ｒ_１およびＲ_１’の一方がメチルであり、他方がＨまたはフッ素であることが好ましい。好ましくは、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_１’はＨである。あるいは、Ｒ_１はフッ素であり、Ｒ_１’はメチルである。

【0082】

一実施形態によれば、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_１’は水素であり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’は全て水素であり、Ｒ_４およびＲ_４’はＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される。さらに、このような実施形態において、またＲ_４’は水素であってもよい。またＲ_４が水素である化合物はガリエララクトンから得ることができる。したがって、またＲ_４は水素であってもよい。ガリエララクトンにおいてＲ_５はＨである。したがって、Ｒ_５がＨである場合が好適であり得る。しかしながら、第三級ヒドロキシル基はアルキル化およびアシル化などにより修飾されてもよい。

【0083】

一実施形態によれば、Ｒ_１はフッ素であり、Ｒ_１’はメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３およびＲ_３’は全て水素であり、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈおよびフェニルからなる群から独立して選択される。さらに、このような実施形態において、またＲ_４’は水素であってもよい。またＲ_４が水素である化合物はガリエララクトンから得ることができる。したがって、またＲ_４は水素であってもよい。ガリエララクトンにおいてＲ_５はＨである。したがって、Ｒ_５がＨである場合が好適であり得る。しかしながら、第三級ヒドロキシル基はアルキル化およびアシル化などにより修飾されてもよい。Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_４’およびＲ_５が全て水素であり、Ｒ_１がフッ素であり、Ｒ_１’がメチルである化合物はガリエララクトンから得ることができる。

【0084】

一実施形態は、Ｒ_６が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ２−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ２−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ３、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、ならびに式（ＩＩ）の部分からなる群から選択される、本明細書に開示される化合物に関する。Ｒ_６が式（ＩＩ）の部分である場合、「Ｄ」は結合またはフェニレンであってもよく、さらに「Ｅ」は結合であってもよい。

【0085】

Ｒ_７は、Ｈ（但し、ＸがＮＣ０−Ｃ５アルキルであるという条件であり、もしＸが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｒ_７はＨではない）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えばメチル、およびＣ０−３アルキレンアリール、例えばフェニルおよびベンジルからなる群から選択されてもよい。アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0086】

Ｒ_８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール、例えばＣ（Ｏ）Ｐｈ（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ならびにアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩ）の部分に結合される）からなる群から選択されてもよい。

【0087】

Ｒ_８がアミノ酸残基である式（ＩＩ）の部分は、以下の式：

【化9】

（式中、Ｒはアミノ酸の置換基を表す）
によって表すことができる。

【0088】

一実施形態は、−ＳＲ_６がシステイン残基、またはシステイン残基の類似体、例えばホモシステイン残基を含む、本明細書に開示される化合物に関する。このような実施形態において、Ｒ_６は式（ＩＶ）の部分

【化10】

（式中、破線は式（Ｉ）における硫黄原子との結合点を示し、
ＡはＣ１−５アルキレン、例えばメチレンまたはエチレンであり、
Ｒ_９は式（Ｉ）におけるＲ_８に対応し、
Ｒ_１０は式（Ｉ）におけるＲ_７に対応する）
である。

【0089】

Ｒ_６が式（ＩＶ）の部分である実施形態において、Ｒ_９は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール、例えばＣ（Ｏ）フェニルまたはＣ（Ｏ）ベンジル（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ならびにアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＶ）の部分に結合される）からなる群から選択されてもよく、Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えばメチル、およびＣ０−３アルキレンアリール、例えばフェニルまたはベンジル（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択されてもよい。Ｒ_６が式（ＩＶ）の部分である実施形態において、Ｒ_９はＣ（Ｏ）Ｍｅであってもよい。

【0090】

本明細書に開示される化合物は、システイン誘導体をガリエララクトンと反応させることによって得ることができる。したがって、一実施形態は式（Ｖ）の化合物

【化11】

（式中、Ｒ_９は式（Ｉ）におけるＲ_８に対応し、Ｒ_１０は式（Ｉ）におけるＲ_７に対応する）
に関する。さらに、Ｒ_９は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、例えばメチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキレンアリール、例えばＣ（Ｏ）フェニール（ここでアリールは置換されていないか、またはフッ素、塩素および臭素からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ならびにアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（このアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＶ）の部分に結合される）からなる群から選択されてもよい。さらに、Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ０−３アルキレンアリール、例えばフェニルまたはベンジル（ここでアリールは置換されていないか、またはフッ素、塩素および臭素からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）からなる群から選択されてもよい。

【0091】

一実施形態によれば、ジアステレオマー、純粋なジアステレオマー、ラセミ体混合物、スカレミック混合物または純水なエナンチオマーの混合物としての式（Ｉ）の化合物は、

【化12】

からなる群から選択される。好ましくは、化合物はラセミ体混合物、またはより好ましくは上記の絶対立体化学を有する純粋なエナンチオマーである。

【0092】

一実施形態によれば、ジアステレオマー、純粋なジアステレオマー、ラセミ体混合物、スカレミック混合物または純水なエナンチオマーの混合物としての式（Ｉ）の化合物は、

【化13】

からなる群から選択される。好ましくは、化合物はラセミ体混合物、またはより好ましくは上記の絶対立体化学を有する純粋なエナンチオマーである。

【0093】

別の態様によれば、遊離塩基、非荷電プロトン化形態の酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、２つのヘテロ原子間の水素移動から得られる対応する互変異性型および／またはケト−エノール互変異性化から得られる対応する互変異性型としての式（Ｉａ）の化合物

【化14】

（式中、
Ｒ_１はハロであり、
Ｒ_１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_２’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ_３およびＲ_３’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択され、
Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ３−８非芳香族炭素環、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ０−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＮ（Ｃ０−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）_２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ０−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０−５アルキル、３〜８員非芳香族複素環、Ｃ０−３アルキレンアリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、Ｃ０−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基、ハロ、Ｃ０−１アルキレンシアノ、ＳＣ０−５アルキル、Ｃ０−３アルキレンＳＯ_２Ｃ０−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＯ_２Ｃ１−５フルオロアルキルで置換されている）からなる群から独立して選択される）
が提供される。

【0094】

一実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）

【化15】

に記載の相対立体化学または絶対立体化学を有する。

【0095】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ハロ、アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ＣＨ_２アリール（ここでアリールは置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、Ｃ０−５アルキレンＯＣ０−５アルキル、ニトロ、シアノおよびＮ（Ｃ０−５アルキル）_２（ここでＣ０−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）、およびＣＨ_２ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか、または１つもしくは複数の独立して選択されるＣ１−５アルキル基で置換されている）からなる群から独立して選択される。

【0096】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１はフッ素である。

【0097】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、アリール、ＣＨ_２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0098】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１’はＣ１−５アルキルである。この実施形態において、Ｒ_１’はメチルであってもよい。

【0099】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態によれば、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、ＣＨ_２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ_２ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。

【0100】

式（Ｉａ）または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は全てＨである。

【0101】

式（Ｉａ）の化合物の１つの特定の実施形態において、Ｒ_１はフッ素であり、Ｒ_１’はメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４およびＲ_４’は全てＨである。

【0102】

一実施形態によれば、式（Ｉａ）の化合物は

【化16】

である。

【0103】

別の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。式（Ｉａ）のこのような化合物および組成物は療法に有用である。

【0104】

別の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物およびそのような化合物を含む組成物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療、ならびに固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植拒絶、移植片または移植組織の遅発型生理学的機能、神経変性疾患ならびに固形がんおよび血液がん由来などのウイルス感染からなる群から選択される疾患および障害の治療に有用である。

【0105】

理論により束縛されることを望まないが、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の三環コアにおいて１つ以上のハロゲン原子、例えばフッ素を含むことは、化合物の代謝安定性を増加させ得るので、代謝分解に対して、より耐性になり、その結果、化合物のより望ましい薬物動態プロファイルが得られる。

【0106】

一実施形態によれば、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は結晶形態であってもよい。例えば、このような結晶形態は式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む医薬の製造を容易にすることができる。

【0107】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の異なる基の各々について与えられている範囲内で、種々の選択が種々の可能な実施形態として上記に個々に記載されているが、これらの選択の任意の組み合わせもまた、可能であり、したがって本発明の範囲内である。したがって、本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の少なくとも２つの異なる基、例えば２、３、４、５またはさらなる異なる基が、本明細書に開示される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の異なる基の各々について与えられる範囲内の種々の選択から選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。

【0108】

組成物
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその好ましい選択は、従来の医薬組成物、例えば医薬に製剤化されてもよい。一実施形態によれば、したがって、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。この文脈において、「薬学的に許容可能」とは、利用される投薬量および濃度において、用量が投与される患者において望ましくない作用を引き起こさない、賦形剤または担体を意味する。このような薬学的に許容可能な担体および賦形剤は当該分野において周知である。さらに、本明細書に記載される医薬組成物はまた、薬学的希釈剤、安定剤などを含んでもよい。

【0109】

薬学的に許容可能な担体は固体または液体のいずれであってもよい。

【0110】

医薬組成物は、典型的に、固体または液体製剤のいずれかとして提供されてもよい。

【0111】

固体形態製剤としては、限定されないが、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できるのに対して、座剤は直腸投与に使用できる。

【0112】

固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用できる１種以上の物質であってもよい。固体担体はまた、封入材料であってもよい。適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。

【0113】

粉剤において、担体は、通常、本明細書に開示される化合物（これも典型的に微粉化されている）との混合物中にある、微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに小型化されてもよい。

【0114】

座剤組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物などの低融点ワックスが最初に融解されてもよく、次いで本発明の化合物のような活性成分が、例えば撹拌によってそれらの中に分散されてもよい。次いで融解された均質な混合物は簡便なサイズ合わせされた型内に注がれ、冷却され、凝固されてもよい。

【0115】

組成物という用語はまた、活性成分（他の担体を有するまたは有さない）が担体で囲まれている（したがって担体は活性成分と関連している）カプセル剤を提供する担体として封入材料を有する活性成分の製剤を含むことを意図する。同様にカシェ剤が含まれる。

【0116】

液体形態の製剤としては、限定されないが、液剤、懸濁剤およびエマルションが挙げられる。例えば、滅菌水または水とプロピレングリコールの混合物中の本明細書に開示される化合物の脱溶媒和（ｄｉｓｓｏｌｖａｔｉｏｎ）または分散は非経口投与に適した液体製剤を提供できる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中で製剤化されてもよい。

【0117】

経口投与用の水溶液は、水中に本発明の化合物のような活性成分を溶解し、所望の場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製できる。経口使用のための水性懸濁剤は、天然・合成ガム、樹脂、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および製剤処方の分野において公知の他の懸濁剤などの粘着性物質と一緒に微粉化された活性成分を水中に分散することによって作製できる。経口使用を意図する例示的な組成物は、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含有してもよい。

【0118】

本明細書に開示される実施形態に記載の医薬組成物は、限定されないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、皮下、舌下、直腸、経口などの異なる経路を介して、および吸入または送気を介して投与されてもよい。

【0119】

投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．０５ｗｔ％（重量パーセント）〜約９９ｗｔ％、例えば約０．１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、または約１．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の本明細書に開示される化合物を含んでもよい（全ての重量パーセントは組成物の全重量に基づく）。

【0120】

療法
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその好ましい選択、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、ヒトまたは哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシまたは他の哺乳動物、特に家畜哺乳動物における種々の疾患または状態の治療のために使用できる。哺乳動物は、ヒトが治療され得るものと同じ疾患および状態について治療されてもよい。

【0121】

療法に使用される場合、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は薬学的に有効な量で患者に投与され得る。「薬学的に有効な量」とは、処置される状態に対して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害および／または疾患の性質および重症度、ならびに全身状態、例えば患者の年齢および体重に依存し得る。

【0122】

本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を使用して当業者により決定され得、処置されるかまたは予防される疾患の状況の範囲内で解釈され得る。

【0123】

ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療およびがん細胞増殖の阻害
親化合物ガリエララクトンおよび関連化合物（国際公開第２０１２／０１０５５５号を参照のこと）はＳＴＡＴ３の共有結合阻害剤であり、ＳＴＡＴ３に直接結合し、ＤＮＡ結合を防ぐ。本明細書上記のように、転写因子ＳＴＡＴ３は、様々ながん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を治療するための非常に有望な標的として現れている。ＣＲＰＣにおいて、ＳＴＡＴ３の構成的活性化は、薬物耐性、アンドロゲン非依存性成長の進行、転移、免疫回避および腫瘍成長に関与している。

【0124】

ガリエララクトンは、ＤＵ１４５前立腺がん細胞の増殖を阻害することが実際に見出されている（Ｈｅｌｌｓｔｅｎら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６８、２６９−２８０、２００８を参照のこと）。いかなる理論にも束縛されないが、ガリエララクトンはＳＴＡＴ３関連遺伝子を下方制御することによってアポトーシスを誘導すると考えられている。

【0125】

本明細書に開示される化合物は急速に吸収され、マイケルアクセプター、例えばガリエララクトンである親化合物に変換されるので、経口投与される場合、それらはＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害を治療または予防するために使用され得る。さらに、ＳＴＡＴ３シグナル伝達に効果を与えるかどうかに関係なく、本明細書に開示される化合物はがん細胞の増殖を阻害するので、がんの治療に使用され得る。

【0126】

したがって、一実施形態は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される化合物および医薬組成物、例えば式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその好ましい選択に関する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の例としては、様々ながん、例えば固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患またはウイルス感染が挙げられる。

【0127】

ＳＴＡＴ３に対する効果に加えて、ガリエララクトンはまた、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達を遮断すること（Ｒｕｄｏｌｐｈら Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１３ Ｊａｎ、６１（１）：２８５−９６）、およびアレルギー性喘息のインビボマウスモデルにおいて効果的であること（Ｈａｕｓｄｉｎｇら Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ、２３（１）：１−１５）が示されている。

【0128】

ＳＴＡＴ３シグナル伝達を干渉するか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物はがんの治療または予防に使用され得る。したがって、別の実施形態は、がん、例えば固形がんまたは血液がんの予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関連する。

【0129】

固形がんの例としては、限定されないが、肉腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、脳腫瘍、大腸がん、肺がん、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、黒色腫、胃がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、肉腫および肝細胞がんが挙げられる。血液がんの例としては、限定されないが、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が挙げられる。

【0130】

さらに、本明細書に開示される化合物および医薬組成物によって治療されるがんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞）、腎細胞がん、肺がん、肝細胞がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓腺がん、黒色腫、頭頸部扁平上皮がんからなる群から選択される実施形態による。

【0131】

ＳＴＡＴ３シグナル伝達を干渉するか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は良性腫瘍の治療または予防に使用され得る。したがって、別の実施形態は、例えば心臓粘液腫およびキャッスルマン病を含む、良性腫瘍の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関連する。

【0132】

本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、増殖または血管形成を阻害でき、アポトーシスを誘導でき、アポトーシスに感作できるか、またはがん幹細胞、例えば白血病細胞、前立腺細胞および乳がん幹細胞を含む、がん細胞の細胞毒性を引き起こすことができる。好ましくは、がんは、向上したもしくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達もしくは活性、構造的にリン酸化されたもしくは活性ＳＴＡＴ３、または増加したＳＴＡＴ３タンパク質発現を示す。一実施形態によれば、したがって、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は細胞の成長または移動を阻害するために使用される。これらの細胞は、向上したもしくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達もしくは活性、構造的にリン酸化されたもしくは活性ＳＴＡＴ３、または増加したＳＴＡＴ３タンパク質発現を有し得る。したがって、過剰増殖性疾患などの関連する疾患および障害は本明細書に開示される化合物および医薬組成物の使用によって治療または予防され得る。したがって、別の実施形態は、過剰増殖性疾患の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関する。

【0133】

ＩＬ−６はしばしばＳＴＡＴ３シグナル伝達に関与する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達に効果を与えるか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、ＩＬ−６媒介性炎症ならびに／または自己免疫疾患および障害、例えば急性期タンパク質の産生に関連する疾患および障害の治療または予防のために使用され得る。したがって、別の実施形態は、ＩＬ−６媒介性炎症ならびに／または自己免疫疾患および障害の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関する。このような疾患および障害としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患が挙げられる。

【0134】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、関節炎、クローン病、潰瘍性結腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、例えばアトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎およびＣＯＰＤを含む、炎症および／または自己免疫疾患の予防または治療のために使用される。加えて、本発明の化合物は、移植片拒絶および移植組織拒絶の抑制のため、またはこのような移植後の移植片および移植片組織の生理的機能の改善の開始のために使用され得る。

【0135】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、炎症、自己免疫疾患ならびに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中および虚血再灌流障害を含む、ＣＮＳに影響を及ぼす神経変性疾患の予防または治療のために使用される。

【0136】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、Ｃ型肝炎、ヘルペス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染およびエプスタイン・バール・ウイルス関連感染を含む、慢性ウイルス感染の予防または治療のために使用される。

【0137】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、乾癬を含む、過剰増殖性疾患の予防または治療である。

【0138】

療法に使用される場合、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は薬学的に有効な量で患者に投与され得る。「薬学的に有効な量」とは、治療される状態に関して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。特定の疾患または障害の治療または予防的処置に必要とされる用量は必然的に、治療される宿主、投与経路および治療される病気の重症度に応じて変化する。さらに、正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害および／または疾患の性質および重症度ならびに全身状態、例えば患者の年齢および体重に依存し得る。

【0139】

本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む公知の基準を使用して当業者により決定され得、治療されるかまたは予防される疾患の状況の範囲内で解釈され得る。

【0140】

明らかに、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、本明細書に開示されるこのような治療および予防に使用するための医薬を製造するために使用され得る。

【0141】

同様に、本明細書に開示される化合物および組成物は、明らかにまた、本明細書に開示されるこのような疾患および障害を治療または予防するための方法に使用され得る。このような方法は、有効量の化合物または医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与する工程を含む。

【0142】

本明細書の文脈において、「治療」および「処置」という用語は、反対の特定の指示が存在しない限り、予防または防止を含む。「治療的」および「治療的に」という用語は、状況に応じて解釈されるべきである。

【0143】

一実施形態によれば、治療はまた、前処置、すなわち予防的処置を含む。

【0144】

本明細書に使用される場合、「予防／予防すること」は、予防を達成するために本明細書に開示される実施形態に記載の化合物または医薬組成物の使用後に状態および／または疾患が決して再び発生しないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、状態を予防するためのこのような使用後に少なくともある程度まで前記状態が発生し得ないことを意味すると解釈されるべきではない。むしろ、「予防／予防すること」は、予防される状態が、このような使用にも関わらず発生する場合、このような使用がないときより重症度が低くなることを意味する。

【0145】

併用療法
既に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物、例えば主な治療剤として作用する式Ｉの化合物またはその好ましい選択は療法に使用され得る。

【0146】

しかしながら、開示される化合物はまた、さらなる治療活性剤（複数も含む）で補足されてもよい。一実施形態によれば、医薬組成物は１種以上のさらなる治療剤を含む。好ましくは、１種以上のさらなる治療剤は本明細書に開示される化合物の作用機構と異なる作用機構を有する治療剤の中から選択される。次いで治療剤と本明細書に開示される化合物との有益な相乗効果が発生し得、例えば本明細書に開示されるこのような治療剤または化合物のみが使用される場合より、疾患の効果的な処置を可能とする。さらなる治療剤は抗がん剤、例えば化学療法剤であってもよい。さらにまた、本明細書に記載される他の疾患および状態に対して効果的である、他の治療剤が当該分野において周知であり、有益には、例えば相乗効果を達成するために本明細書に開示される化合物と併用して使用されてもよい。

【0147】

一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物または医薬組成物は、他の治療または療法、特に、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、細胞療法および外科手術を含む、がん治療と併用して使用される。一例として、本明細書に開示される化合物は抗腫瘍免疫介在性細胞毒性を高めることができる。したがって、本明細書に開示される化合物と、別の治療または療法または免疫介在性反応との相乗効果が有益には起こり得る。

【0148】

一実施形態によれば、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は単独で、または他の治療剤と併用して投与され得る。これらの薬剤は同じ医薬組成物の一部として組み込まれてもよいか、または別々に投与されてもよい。同じ医薬において機構的に関連しない治療剤の組み合わせは、例えば異常免疫調節、異常造血、炎症または腫瘍形成によって特徴付けられる状態または疾患の治療において有益な効果を有する場合があることが当該分野において周知である。

【0149】

他の治療剤の例としては、限定されないが、抗がん剤、例えば、アブラキサン、アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグオラミン、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸リュープロリド、シタラビンリポソーム、メトトレキサート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、タルク、クエン酸タモキシフェン、タスキニモド、ＴＡＫ７００、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ １３１ヨードトシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタット、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、カスチルセン（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）、ＡＴ １０１、シスプラチン、アボザンチニブ（ａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ、ＭＫ２２０６、アキシチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＫＭ１２０、ボリノスタット、パノビノスタット、アザシチジン、ＩＰＩ−５０４、ＳＴＡ９０９０、レナリドミド、ＯＧＸ−４２７、ゾレドロン酸およびゾフィーゴ（Ｘｏｆｉｇｏ）などが挙げられる。

【0150】

本明細書に開示される実施形態に記載の化合物が、医薬などの医薬組成物中に抗がん剤などの少なくとも別の治療剤と組み合わされる場合、医薬組成物の治療有効量は、同じ疾患または状態の予防または治療のために単独で投与される場合、それぞれの確立された治療有効量の成分、すなわち本発明の化合物または治療剤より１〜１０倍少なく含んでもよい。

【0151】

したがって、本明細書に開示される実施形態に記載の化合物を、抗がん剤などの別の治療剤と組み合わせることによって、本発明の化合物または他の治療剤が単独でのみ投与される場合と比較して相乗効果を達成することが可能となり得る。

【0152】

例えば、本明細書に開示される化合物、例えば式Ｉの化合物は、薬物耐性を反転させるため、および／または抗がん剤の効果を高めるために使用され得るので、副作用を回避するために抗がん剤の用量を低下させるおよび／または有効性を高める可能性を与える。

【0153】

薬理学的手段
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物は、類似の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的手段として有用である。このようなインビボ試験システムは、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ブタ、ヤギ、モルモット、ラットおよびマウスなどの実験動物における試験を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達にとって適切である標的などの、それらの作用の標的を識別および／または位置付けるために分子プローブとして使用されてもよく、さらにインビボ、エキソビボもしくはインビトロで疾患または状態の診断のための診断手段として、またはこのようなプローブに対する合成前駆体として利用されてもよい。

【0154】

分子プローブは、構成原子の１つまたは複数が放射能または他の手段である検出可能な同位体によって、および当業者に周知の蛍光化合物で高められた本明細書に開示される化合物に基づく。したがって、本明細書に開示される化合物は、１つまたは複数の原子が、水素の重水素に対する置換、炭素１２の炭素１３もしくは炭素１４への置換、および／または窒素１４の窒素１５への置換などの、より重い同位体で置換されている化合物を含んでもよい。

【0155】

本発明は特定の例示的な実施形態を参照して上記されているが、本明細書に記載される特定の形態に限定することを意図していない。上述の実施形態の任意の組み合わせは本発明の範囲内であると理解されるべきである。むしろ、本発明は添付の特許請求の範囲のみによって限定され、上記の特定以外の他の実施形態が同様にそれらの添付の特許請求の範囲内で可能である。

【0156】

請求項において、「含む／含んでいる」という用語は他の種または工程の存在を排除しない。さらに、個々の特徴が異なる請求項に含まれてもよいが、それらは可能で有益であれば組み合わされてもよく、異なる請求項を含めることは、特徴の組み合わせが実行可能ではない、および／または有益ではないことを意味するものではない。さらに、単数形の参照は複数形を排除するわけではない。「一つの（ａ、ａｎ）」、「第１の」、「第２の」などの用語は複数を排除しない。

【0157】

調製方法
別の実施形態は、それらの遊離塩基、酸、または塩としての本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその好ましい選択を調製する方法に関する。さらに、追加的な実施形態は、それらの遊離塩基、酸、または塩としての式（Ｉ）の化合物の合成に有用である合成中間体に関する。このような中間体の特定および一般的な例を以下に与える。さらに、このような中間体は式（Ｉ）に記載の別の化合物を生成するために使用され得る、式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。

【0158】

このような方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、有機合成の分野の当業者によって容易に理解されるように適切な保護基が種々の反応物および中間体に結合され、後でそれらから除去されることは理解される。このような保護基を使用する従来の手順および適切な保護基の例は当該分野において周知である。さらにこのような手順および基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）などの文献に記載されている。

【0159】

また、化学操作による基または置換基の別の基または置換基への変換が最終生成物に対する合成経路上で任意の中間体または最終生成物で行われてもよく、可能な種類の変換は、変換に利用される条件または試薬に対する、その段階で分子が保有している他の官能基の固有の不和合性によってのみ制限されることは理解される。このような固有の不和合性、ならびに適切な順序で適切な変換および合成工程を実施することによってそれらを回避する手段は有機合成の当業者に容易に理解される。

【0160】

変換の例は以下に与えられ、記載される変換は、変換が例示されている一般基または置換基のみに限定されないことは理解される。

【0161】

他の適切な変換の参照および説明は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，第２版，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に与えられている。他の適切な反応の参照および説明は当業者に周知の有機化学の教科書、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００１）または「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００２）に記載されている。

【0162】

以下に与えられる様々なスキームにおいて、Ｒ−基などの一般基は、具体的に定義されない限り、本明細書上記に与えられているものと同じ意味を有する。

【0163】

中間体（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との反応による式（Ｉ）の最終化合物の調製方法（スキーム１）

【化17】

構造（Ｉ）の生成物は、（ＶＩ）の構造を、触媒としての適切な塩基または酸の存在下または化学量論で共役付加によりチオール（ＶＩＩ）と反応させることによって調製できる。

【0164】

中間体（ＶＩ）と（ＶＩＩＩ）との反応による式（Ｉ）の最終化合物の調製方法（スキーム２）

【化18】

【0165】

構造（Ｉ）の生成物は、（ＶＩ）の構造を、触媒としての適切な塩基もしくは酸の存在下または化学量論量で共役付加によりインサイチュ生成チオールと反応させることによって調製できる。インサイチュ生成チオールは、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ_４、ＰＰｈ_３、Ｐ（ｎＢｕ）_３を用いて対応するジスルフィド（ＶＩＩＩ）を還元することによって形成される。

【0166】

中間体（ＩＩ）と（Ｖ）の反応による式（Ｉ）の最終化合物の調製方法（スキーム３）

【化19】

【0167】

構造（ＸＩＩ）の生成物は、（ＶＩ）の構造を、触媒としての適切な塩基もしくは酸の存在下または化学量論量で共役付加によりアミノ酸チオール（ＩＸ）と反応させることによって調製できる。中間体アミノ酸（Ｘ）は遊離窒素基でアルキル化またはアシル化されて、構造（ＸＩ）の中間体を得ることができる。これらのカルボン酸は、公知の方法を使用して、例えば（ＸＩ）を酸塩化物に変換するか、または活性試薬を使用してエステル化して、構造（ＸＩＩ）の最終化合物を得ることができる。

【0168】

式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の中間体化合物の調製方法は、例えば、Ｒａｙｎｅｒ，Ｃ．Ｍ．Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９５，２，４０９−４４０に記載されている。

【0169】

構造（ＩＩ）の中間体の合成は、国際公開第２０１２／０１０５５５号、国際公開第２０１２／０１１８６４号、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．２０１０ １２（２２），５１００−３およびＪ Ａｎｔｉｂｉｏｔ ２００２ ５５（７），６６３−５に記載されている。

【実施例】

【0170】

実験
略語
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｅｑ 当量

【0171】

化合物実施例
中間体の調製
以下は式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体の合成における非限定的な実施例を示す。

【0172】

最終化合物の調製
以下は式Ｉの最終化合物の合成における非限定的な実施例を示す。

【0173】

一般的方法
全ての材料は市販の供給源から得、他に示さない限り、さらに精製せずに使用した。ＴＨＦはナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤまたはＤＭＳＯ−ｄ６において）は４００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ４００分光計で記録した。全ての化学シフトは、内部標準（ＴＭＳに対してそれぞれ７．２６、３．３１または２．５０ｐｐｍ）としてＣＤＣｌ_３中の残留ＣＨＣｌ_３ピーク、またはＣＤ_３ＯＤ中の残留ＣＤ_２ＨＯＤピーク、または（ＣＤ_３）_２ＳＯ中の残留ＣＤ_３ＳＯＣＤ_２Ｈピーク、および記録において現れている信号の微細分割（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｂｒ：広域信号）を使用してＴＭＳに対してデルタスケール（δ）でｐｐｍである。６０Å ３５〜７０μｍ Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲルを使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。ＴＬＣ分析をシリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートで行い、２５４／３６５ｎｍ ＵＶ−ランプ下で可視化した。

【0174】

中間体および最終生成物を精製するための技術としては、例えば、カラムまたは回転プレート上の順相および逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、再結晶、蒸留および液体−液体または固体−液体抽出が挙げられ、これらは当業者により容易に理解される。

【0175】

「室温」および「周囲温度」という用語は、他に指定されない限り、１６〜２５℃の温度を意味する。「還流」という用語は、他に指定されない限り、指名される溶媒の沸点の温度またはそれをわずかに上回る温度を使用して利用される溶媒に関する。電子レンジが反応混合物を加熱するために使用されてもよいことは理解される。

【0176】

「フラッシュクロマトグラフィー」または「フラッシュカラムクロマトグラフィー」という用語は、移動相として有機溶媒、またはその混合物を使用したシリカ上の分取クロマトグラフィーを意味する。

【0177】

【化20】

スキーム４
チオールの共役付加のための一般的手順（スキーム４）
０．１７ｍｍｏｌ １．０ｅｑ（ＶＩ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、チオール０．１８ｍｍｏｌ １．１ｅｑ（ＶＩＩ）、続いて０．０１７ｍｍｏｌ ＴＥＡ０．１ｅｑを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系、収率および分析データは各化合物について与える）を使用して生成物（Ｉ）を精製した。

【0178】

実施例１
３β−（ブチルチオ）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化21】

（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）
収率：７２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値２８５．１５２４、実測値２８５．１５２４。

【0179】

実施例２
３β−（フェニルチオ）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化22】

（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）
収率：７２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値３０５．１２１１、実測値３０５．１２１９。

【0180】

実施例３
３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化23】

（ＥｔＯＡｃ １００％）
収率：６２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５０（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値３７２．１４８１、実測値３７２．１４９９。

【0181】

実施例４
３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインエチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化24】

（ＥｔＯＡｃ １００％）
収率：４４％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５９（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値３８６．１６３７、実測値３８６．１６２３。

【0182】

実施例５
３β−（Ｎ−ピバロイルＬ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化25】

（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：３）
収率：７２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値４００．１７９４、実測値４００．１７８０。

【0183】

実施例６
３β−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート）−Ｌ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化26】

（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）
収率：７０％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．４８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ７ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）についての計測値４５２．１７１９、実測値４５２．１７３６。

【0184】

実施例７
３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインアミド）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化27】

（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ９：１＋３％酢酸）
収率：６５％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）。

【0185】

実施例８
３β−（エチルスルホネート）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトンナトリウム

【化28】

抽出により精製した。
収率：定量的
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ）。

【0186】

実施例９
３β−（グルタチオン）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化29】

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ９：１でＳｅｐｈａｄｅｘし、次いでＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １：１＋３％酢酸でフラッシュした。
収率：６２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ＋１０％Ｄ_２Ｏ）δ４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ）。

【0187】

実施例１０
３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインｉ−プロピルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化30】

（ＥｔＯＡｃ １００％）
収率：１１％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５２（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ）。

【0188】

実施例１１
３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロ−７−フェニル−ガリエララクトン

【化31】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。

【0189】

実施例１２
３β−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ホモシステインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化32】

３０ｍｇのガリエララクトン（０．１５４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。２５ｍｇのホモシステイン（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２μｌのＴＥＡ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２７μｌのＴＥＡ（０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。１７μｌの塩化アセチル（０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて２．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで３０μｌの塩化チオニルを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により２４ｍｇ（４０％）の標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ６．４７（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ）についての計測値４０８．１４５７、実測値４０８．１４５４。

【0190】

【化33】

スキーム５

【0191】

Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−システインメチルエステル
３００ｍｇのＬ−システインメチルエステル塩酸塩（１．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。０．２５ｍｌのＴＥＡ（２．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加え、次いで溶液を０℃に冷却し、続いて０．２３ｍｌの２−フルオロベンゾイルクロリド（１．９２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をろ過し（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去する。粗生成物を次の工程に直接使用する。

【0192】

実施例１３
３β−（Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化34】

２０ｍｇのガリエララクトン（０．１０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。６０ｍｇのＮ−（２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−システインメチルエステル（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２μｌのＴＥＡ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により、３１ｍｇ（６７％）の標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４５２．１５４３、実測値４５２．１５２０。

【0193】

【化35】

スキーム６

【0194】

３β−（Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン）−Ｌ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン
１．５ｍｌのＭｅＯＨ中の１３８ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−バリン−システイン（０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液を１．５ｍｌのＭｅＯＨ中の２０ｍｇのガリエララクトン（０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて４μｌのＴＥＡ（０．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して３２ｍｇのＢｏｃ保護標題化合物を得る。

【0195】

実施例１４
３β−（Ｎ−（Ｌ−バリン）−Ｌ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン

【化36】

５６ｍｇの３β−（Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン）−Ｌ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトン（０．１８２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジエチルエーテルに溶解する。ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ４ｍｌをゆっくり加える。２４時間後、揮発性物質を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ １：１に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、形成した沈殿物を濾過により回収する。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ １０％ＭｅＯＨ）により精製して３０ｍｇ（７４％）の標題生成物を得る。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）についての計測値４２９．２０５９、実測値４２９．２０６７。

【0196】

【化37】

【0197】

実施例１５
４α−フルオロ−ガリエララクトン

【化38】

イソ−ガリエララクトン
１．６ｇ（１０．３０ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中の５００ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のガリエララクトンの溶液に加え、室温にて一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して４５０ｍｇのイソ−ガリエララクトン（９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）。

【0198】

４α−フルオロ−ガリエララクトン
イソ−ガリエララクトンをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１．５ｍｍｏｌ（１．５当量）のＮ−フェニルセレニルフタルイミドを加え、続いて６ｍｍｏｌ（６当量）のＴＥＡ−３ＨＦを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。

【0199】

２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の得られた粗セレニル化生成物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で０℃にてＨ_２Ｏ_２（１２μＬ）を加え、３時間撹拌した。反応物を０℃にて２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、１６ｍｇの４α−フルオロ−ガリエララクトン（６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９１（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。

【0200】

実施例１６
４α−フルオロ−３β−（Ｎ−アセチルＬ−システインメチルエステル）−２αβ，３−ジヒドロ−ガリエララクトン

【化39】

１５ｍｇの４α−フルオロ−ガリエララクトン（０．０７１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。１４ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−システインメチルエステル（０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２μｌのＴＥＡ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により、１２ｍｇ（４３％）の標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６４，（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。

【0201】

生物学的実施例
異なる形態のがんを治療、無効化、軽減、緩和および／または予防するために使用され得る三環系化合物の血漿曝露を増強させるためにプロドラッグとして本明細書の実施形態に定義される化合物の有用性を、マウスにおけるインビボ薬物動態（ＰＫ）研究において評価した。

【0202】

実施例１７ 薬物動態（ＰＫ）研究
試験物の用量を、５０ｍＭのクエン酸緩衝液（クエン酸／クエン酸ナトリウム）（ｐＨ４．０）中の５％ＤＭＳＯ中で０．５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度に調製した。

【0203】

経口用量を２０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の体積で２４匹のマウスの群に投与し、投与後８時間まで、死に至るバルビツール酸麻酔下で８回の時点にて血液試料を採取した（１回の時点につきｎ＝３のマウス）。

【0204】

採取後、実施可能になるとすぐに、血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含有する管に移し、試料を遠心分離して血漿を得、それを即座に凍結して分析を待った。血液採取後、可能な将来の分析のために脳を全ての動物から除去し、液体窒素に浸すことによって即座に凍結した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して全ての試料を分析した。

【0205】

血漿試料分析
血漿タンパク質を沈殿させ、分析的内部標準（レセルピン）を含有する３容積のアセトニトリルを加えることによって化合物を抽出した。Ｓｏｒｖａｌｌ ｂｅｎｃｈ遠心分離機において３４５２ｇにて３０分間試料を遠心分離し、上清画分をＭＳ分析のために除去した。

【0206】

活性化合物、例えばガリエララクトンの定量化を、対照マウス血漿において作成した較正線から外挿により行い、実験試料および対照マウス血漿において調製した品質管理（ＱＣ）試料と同時に分析した。化合物がマウス血漿に不安定である場合、血漿試料中で見られる信号との定性的ＭＳ比較のために較正線を水中で構築した。

【0207】

薬物動態分析
各時点においてｎ＝３のマウスから平均データを使用して試験物の薬物動態パラメーターを決定した。Ｓｕｍｍｉｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ製のソフトウェアパッケージＰＫ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２．０を使用してノンコンパートメント分析を実施した。台形法によりＡＵＣ値を算出した。

【0208】

用語の定義：
ＡＵＣ ０−ｔ：０分から最後の定量可能なデータ点までの血漿薬物濃度／時間曲線下面積
ＡＵＣ ０−∞：外挿された０分から無限大までの曲線下面積
ＧＬ：ガリエララクトン

【0209】

【表1】

【0210】

表１から理解できるように、特許請求の範囲によって定義されたプロドラッグ化合物の経口投与は、ガリエララクトン自体の経口投与と比較してガリエララクトンの経時的血漿曝露（ＡＵＣ）を増加させる。３β−（Ｎ−ピロリジン）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトンによって例示されるアミン付加物はＡＵＣを増加させないことは注目すべきである。

【0211】

実施例１８ リン酸緩衝生理食塩水中での化学安定性
試験化合物の化学安定性を９６ウェルプレートフォーマットにおいて決定した。ＤＭＳＯストック溶液中の化合物を、必要なマトリクス（０．１Ｍのリン酸緩衝生理食塩水）中で１０μＭ（２％のＤＭＳＯ最終）の濃度に希釈し（ｎ＝２）、オービタルシェーカーで室温にて混合し、試験のために２および４時間にアリコートを取り除いた。分析的内部標準を含有するＤＭＳＯをアリコートに加え、ボルテックスにより混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより即座に分析した。等価のＴ＝０試料も含み、指定時刻のアリコートおよびＴ＝０試料の連続注射を可能にするために試料調製物を配置した。

【0212】

Ｔ＝０試料（内部標準のために正規化した）のものに対して各試料中のＭＳ反応からの残存化合物の量（％として表す）を決定した。

【0213】

残存％のＬｎプロットを使用して、以下の関係：
ｔ_１／２（分）＝−０．６９３／λ（式中、λはＬｎ濃度対時間曲線の傾きである）
から化合物消失の半減期を決定した。

【0214】

【表2】

【0215】

表２から理解され得るように、システインおよびガリエララクトンならびにシステインＭｅ−エステルおよびガリエララクトンの付加物はＰＢＳ緩衝液中で低い安定性を有した（ｔ１／２＜３０分）。これはピロリジン付加物３β−（Ｎ−ピロリジン）−２αβ，３−ジヒドロガリエララクトンの低い安定性に匹敵し、それは経口投与後、ガリエララクトンのインビボ血漿曝露においていかなる改善も与えなかった（表１を参照のこと）。したがって、低い化学安定性を有するこれらの付加物は効果的なプロドラッグとして機能しない。反対に、特許請求の範囲によって規定される化合物は著しく増加した化学安定性を有し、それはインビボ血漿曝露におけるそれらの改善と十分に相関する（表１を参照のこと）。したがってそれらはプロドラッグとして効果的である。

【0216】

実施例１９ 実施例１５（４α−フルオロ−ガリエララクトン）の抗増殖活性
ＷＳＴ−１細胞増殖アッセイ
ガリエララクトンと比較した実施例１５の機能活性を、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、ＬＮＣａＰまたはＩＬ−６刺激ＬＮＣａＰにおいてＷＳＴ−１増殖アッセイ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４、２８９：１５９６９−１５９７８）を使用して評価した。細胞を９６ウェルプレート（２００μｌの培地中に２０００細胞／ウェル）において培養し、２４時間静置した。細胞を１０μＭの４α−フルオロ−ガリエララクトンまたはガリエララクトンで７２時間処理した。試料を３連で作製した。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）をウェルごとに加え、３７℃にて４時間インキュベートした。スキャニングマルチウェル分光光度計、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にてＥＬＩＳＡリーダーを使用して各ウェルの吸光度を測定した。以下の表３に示した結果は未処理の対照細胞のパーセントとして提示する。

【0217】

前立腺がん細胞におけるｐＳＴＡＴ３のウェスタンブロット分析
試料を７．５％のプレキャストゲル（Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ ＴＧＸ；Ｂｉｏ−Ｒａｄ）または８％のＴｒｉｓ Ｂｉｓセルフキャストゲル上で分離した。ゲルをＰＶＤＦ膜上にブロットし、５％ミルクまたは５％ＢＳＡで遮断した。膜を、室温にて１時間、５％ミルクもしくは５％ＢＳＡ中で希釈した一次抗体、または４℃にて一晩、ＳＴＡＴ３、ｐＳＴＡＴ３ ｔｙｒ−７０５もしくはｐＳＴＡＴ３ ｓｅｒ−７２７（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対して産生させた抗体とインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と結合した二次抗体マウスまたは抗ウサギ抗体とのインキュベーション後、膜を改良された化学発光試薬（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で処理し、続いてＸ線フィルムに曝露したか、またはＣｈｅｍｉｄｏｃ ＸＲＳシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して可視化した。

【0218】

【表3】

【0219】

表３はｐＳＴＡＴ３陰性細胞株ＰＣ３の増殖を示し、ＬＮＣａＰはガリエララクトンより４α−フルオロ−ガリエララクトンによる影響をほとんど受けていない（両方１０μＭ）。他方で、ｐＳＴＡＴ３陽性細胞は４α−フルオロ−ガリエララクトンおよびガリエララクトンと同等に感受性がある。これは、４α−フルオロ−ガリエララクトンが、ガリエララクトンよりＳＴＡＴ３に対して顕著に選択的であることを示す。