特許 6563392 化合物をフッ素化するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6563392

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】化合物をフッ素化するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/803 20060101AFI20190808BHJP

   C07D 213/79 20060101ALI20190808BHJP

   C07D 213/61 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/803

   C07D213/79

   C07D213/61

【請求項の数】17

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2016-529888(P2016-529888)

(86)(22)【出願日】2014年11月12日

(65)【公表番号】特表2016-540745(P2016-540745A)

(43)【公表日】2016年12月28日

(86)【国際出願番号】US2014065272

(87)【国際公開番号】WO2015073562

(87)【国際公開日】20150521

【審査請求日】2017年10月30日

(31)【優先権主張番号】61/902,979

(32)【優先日】2013年11月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/985,224

(32)【優先日】2014年4月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(73)【特許権者】

【識別番号】509009692

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100176094

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 満

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アレン，ローラ

(72)【発明者】

【氏名】サンフォード，メラニー

(72)【発明者】

【氏名】ブランド，ダグラス

【審査官】 薄井 慎矢

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０７１０９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５２５４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０３９８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３０１９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００８９５１４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３６８３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０２０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SUN, H. et al.，ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION，２００６年，Vol.45，p.2720-2725、Supporting Information

【文献】 KUDUK S. D. et al.，Organic Letters，２００５年，Vol.7, No.4，p.577-579

【文献】 WANG. J. et al.，Chemical Communications，２０１２年，Vol.48，p.11769-11771

【文献】 SCHLOSSER, M. et al.，European Journal of Organic Chemistry，２００２年，p.4174-4180

【文献】 SUN H. et al.，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２００５年，Vol.127，p.2050 - 2051、Supporting Information

【文献】 KOHLER, S. et al.，Macromolecular Bioscience，２００７年，Vol.7，p.307-314

【文献】 SUN, H. et al.，Chemical Communications，２００７年，p.528-529

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、
（ａ）第四級アンモニウムシアニド、および式ＩＡまたはＩＢ：

【化1】

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ^２は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有するヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することと
（ｂ）ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を組み合わせ、それによって式ＩＩＡまたはＩＩＢ

【化2】

（式中、Ｄは、ＢまたはＦであり、Ｇは、ＢまたはＦである）
を有するフッ素化ヘテロアリール基質を生成することと
を含む、方法。

【請求項2】

前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラメチルアンモニウムシアニドである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル（メチル）アンモニウムシアニド、トリブチル（エチル）アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウムシアニド、トリエチル（メチル）アンモニウムシアニド、およびトリメチル（エチル）アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記ヘテロアリール基質を、溶媒の存在下で組み合わせる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、溶媒の存在下で組み合わせる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記混合物をヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、溶媒を前記混合物に添加することをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の１種または複数種である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記溶媒が、アセトニトリルまたはその重水素化類似体である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ヘテロアリール基質１当量当たり０．５〜５当量の前記溶媒が使用される、請求項５から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記ヘテロアリール基質を、室温で組み合わせる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、室温で組み合わせる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ヘテロアリール基質１当量当たり０．５〜１０当量の前記第四級アンモニウムシアニドが使用される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ヘテロアリール基質１当量当たり０．１〜５当量のヘキサフルオロベンゼンが使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ＤがＢであり、かつ、ＧがＢである場合、二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢの量より少ない量で存在する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、開示の全体が、参照により本明細書に明らかに組み込まれる、２０１３年１１月１２日出願の米国仮特許出願第６１／９０２，９７９号、および２０１４年４月２８日出願の米国仮特許出願第６１／９８５，２２４号の優先権を主張する。

【0002】

本出願は、アリールまたはヘテロアリール化合物をフッ素化する方法およびフッ素化化合物に、一般に関する。

【背景技術】

【0003】

フッ素化有機分子は、生命科学産業において使用が増えつつある。フッ素置換基が存在することで、化合物の生物学的特性にプラスの効果を与えることができる。したがって、化合物をフッ素化するための合成技術は、興味深い、重要な分野である。

【0004】

アリールおよびヘテロアリール基質の選択的フッ素化は、困難な合成の問題である。一例として、モノ−およびジ−クロロ置換ピコリン酸エステルはフッ素化が難しく、許容される収率を生み出すために、より高価な金属フッ化物（例えば、フッ化セシウム（ＣｓＦ））を必要とする。フッ化カリウムを使用するハレックス（ハロゲン交換）条件下、化学収率は、しばしば、かなり低い（２０％未満）。また、ハレックス条件は通常、相間移動触媒、高沸点溶媒、および高温を必要とする。かかる条件のため、多くの系においてハレックス条件の使用が避けられる可能性がある。

【0005】

テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）は、様々な基質をフッ素化するために、高度に求核的なフッ化物イオン源として使用されてきた。この試薬は、溶媒中および無水条件下で、テトラブチルアンモニウムシアニドをヘキサフルオロベンゼンで処理することによって調製される。次に、結果として得られたＴＢＡＦ（すなわち、ＴＢＡＦ_ａｎｈまたはＴＢＡＦ^＊）は、ある基質をフッ素化するために使用できる。DiMagno et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; DiMagno et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725を参照。

【0006】

ＴＢＡＦ^＊は、ある系において成果を出すが、クロロピリジンのような難しい基質、特に、６−アリールピコリネート族の基質に対して選択性および反応性が低いなどの限界がある。その他の限界としては、反応のあらゆるバッチについてＴＢＡＦ^＊を予備形成する必要性およびＤＭＳＯのみで実証されたフッ素化が挙げられる。必要なのは、化合物をフッ素化するための新規の方法であり、本明細書に開示される方法および化合物は、これらのおよびその他のニーズに応える。

【発明の概要】

【0007】

本明細書に開示される主題は、組成物を作る方法およびその組成物自体に関する。特に、本明細書に開示される主題は一般に、アリールまたはヘテロアリール化合物をフッ素化する方法およびフッ素化化合物に関する。ある特定の態様において、本明細書に開示されているのは、フッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を調製する方法であって、第四級アンモニウムシアニドおよび少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することを含む、方法である。混合物は、ヘキサフルオロベンゼンと組み合わせ、それによってフッ素化基質を生成する。開示される方法において、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質は、溶媒の存在下で組み合わせることができる、または代替としてもしくは追加として、ヘキサフルオロベンゼンおよび混合物は、溶媒の存在下で組み合わせることができる。混合物をヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、溶媒は、混合物に添加することさえできる。開示される方法の１つの利点は、１つまたは複数のステップが、室温またはほぼ室温で行うことができ、反応の選択性が、比較的高いことである。

【0008】

開示される方法は、式ＩＡまたはＩＢ

【0009】

【化1】

（式中、Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有するヘテロアリール基質をフッ素化するのに、特によく適している。かかる基質は、フッ素化が特に難しい。式ＩＡまたはＩＢを有する基質についての開示される方法の結果として生じる生成物の１つは、式ＩＩＡまたはＩＩＢ

【0010】

【化2】

（式中、Ｄは、上に定義されているＢ、またはＦであり、Ｇは、上に定義されているＢ、またはＦである）
を有する化合物である。式ＩＩＡまたはＩＩＢによって表される、開示される生成物は、二フッ素化またはパラフッ素化生成物より高い収率で得られることが多く、このことは、本明細書で開示されるフッ素化方法が比較的選択的であることを示している。

【0011】

その他の態様において、本明細書に開示される主題は、フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、第四級アンモニウムシアニド、ヘキサフルオロベンゼン、溶媒、および式ＩＡまたはＩＢ（式中、Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）を有するヘテロアリール基質を混合することを含む、方法に関する。

【0012】

さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される方法によって調製された生成物に関する。さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、フッ素化化合物、例えば、開示される方法によって調製されたフッ素化化合物に関する。

【0013】

開示される主題のさらなる利点は、次の記載および図面において一部は記述され、一部は記載から明らかであり、または下に記載されている態様の実行によって知ることができる。下に記載されている利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素および組合せを用いて実現および達成されることになる。前述の一般的な記載と以下の詳細な記載の両方ともが、例示および単なる説明であり、制限的ではないと理解されるべきである。

【0014】

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、下に記載されているいくつかの態様を例証する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】予備形成されたＴＢＡＦ^＊による、モデル基質ＤＳ−２のフッ素化を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書に記載された材料、化合物、組成物、物品、および方法は、開示される主題の特定の態様の以下の詳細な記載、ならびにそこに含まれる実施例および図面を参照することによって、より容易に理解され得る。

【0017】

本材料、化合物、組成物、および方法が、開示され、記載される前に、下に記載されている態様は、もちろん変えてもよいので、特定の合成方法または特定の試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に使用されている用語は、特定の態様のみを記載する目的のためにあり、限定することを意図していないこともまた、理解されるべきである。

【0018】

また、本明細書全体を通じて、様々な公表文献が参照される。これらの公表文献全体としての開示は、開示内容が属する技術の現状をより完全に説明するために、ここ本出願に、参照により組み込まれる。開示される参考文献はまた、参考文献が依拠する文章において検討される、参考文献中に含有される材料のために、本明細書に参照により、個別におよび具体的に組み込まれる。

【0019】

一般的定義
本明細書および次の特許請求の範囲において、いくつかの用語が言及され、以下の意味を有すると定義される。

【0020】

本明細書の記載および特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびにこの語のその他の変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、その他の添加剤、成分、整数またはステップを含むが限定されないことを意味し、それらを除外することを意図しない。

【0021】

本記載および添付の特許請求の範囲で使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（組成物）」への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」への言及は、２つ以上のかかる化合物の混合物を含み、「ａｎ ａｇｅｎｔ（剤）」への言及は、２つ以上のかかる剤の混合物を含む、等である。

【0022】

「任意の」または「任意選択で」は、その後に記載される現象または状況が、起こり得るまたは起こり得ないこと、ならび現象または状況が起こる場合および起こらない場合を、記載が含むことを意味する。

【0023】

範囲は、「約」を付した１つの特定の値から、および／または「約」を付した別の特定の値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表される場合、別の態様は、一方の特定の値からおよび／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が、近似値として表される場合、先行語「約」の使用によって、特定の値が、別の態様を形成すると理解されることになる。

【0024】

化学的定義
本明細書に使用されている通り、用語「置換（置換されている）」は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことが想定される。広い態様において、許容できる置換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例となる置換基は、例えば、下に記載されている置換基を含む。許容できる置換基は、好適な有機化合物にとって、１つまたは複数であり、同じまたは異なり得る。この開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載された有機化合物の水素置換基および／またはいずれかの許容できる置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容できる置換基によって、どのような形でも限定されることを意図されない。また、用語「置換」または「で置換されている」は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、安定した化合物を、例えば、転位、環化、脱離等などによって自然に転換しない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。

【0025】

「Ｚ^１」、「Ｚ^２」、「Ｚ^３」、および「Ｚ^４」は、様々な特定の置換基を表す包括記号として、本明細書で使用されている。これらの記号は、いずれの置換基でもあり得、本明細書に開示されている置換基に限定されず、これらの記号は、１つの例で、ある置換基であると定義されるとき、別の例では、いくつかのその他の置換基として定義され得る。

【0026】

本明細書に使用されている用語「脂肪族の」は、非芳香族の炭化水素基を指し、分枝状および非分枝状、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。

【0027】

本明細書に使用されている用語「アルキル」は、１から２４個の炭素原子の分枝状または非分枝状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。アルキル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

【0028】

明細書全体を通じて、「アルキル」は、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指すために一般に使用されているが、しかし、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基（１つまたは複数）を特定することによって、本明細書中で特定して表す。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、１つまたは複数のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を特に指す。用語「アルコキシアルキル」は、下に記載されている通り、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されているアルキル基を特に指す。用語「アルキルアミノ」は、下に記載されている通り、１つまたは複数のアミノ基等で置換されているアルキル基を特に指す。「アルキル」が１つの例で使用され、「アルキルアルコール」などの特定の用語が別の例で使用されている場合、用語「アルキル」はまた、「アルキルアルコール」等などの特定の用語を指さないと暗示することを意味しない。

【0029】

この慣行はまた、本明細書に記載されたその他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」などの用語は、非置換シクロアルキル部分と置換シクロアルキル部分の両方を指し、さらに、置換部分は、本明細書で具体的に特定できる。例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシは特に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得る、等である。この場合も先と同様に、「シクロアルキル」などの一般的な用語および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般的な用語がまた、特定の用語を含まないと暗示することを意味しない。

【0030】

本明細書に使用されている用語「アルコキシ」は、単一の、末端のエーテル結合によって結合しているアルキル基である。つまり、「アルコキシ」基は、−ＯＺ^１として定義でき、式中、Ｚ^１は、上に定義されているアルキルである。

【0031】

本明細書に使用されている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ｚ^１Ｚ^２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ^３Ｚ^４）などの非対称の構造は、Ｅ異性体とＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、非対称のアルケンが存在する、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示すことができる、本明細書中の構造式で推定できる。アルケニル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

【0032】

本明細書に使用されている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

【0033】

本明細書に使用されている用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない、いずれかの炭素をベースとする芳香族基を含有する基である。用語「ヘテロアリール」は、芳香族基の環中に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」中に含まれる、用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリールまたはヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。アリールまたはヘテロアリール基は、本明細書に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、特定の種類のアリール基であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンのように、縮合環構造によって一緒に結合している、またはビフェニルのように、１つまたは複数の炭素−炭素結合によって付着している、２種のアリール基を指す。

【0034】

本明細書に使用されている用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から成る、非芳香族の炭素をベースとする環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の炭素原子の少なくとも１個が、限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、上に定義されているシクロアルキル基である。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。ある特定の例において、シクロアルキルは、Ｃ_３〜_８シクロアルキルである。

【0035】

本明細書に使用されている用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子から成り、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族の炭素をベースとする環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、上に定義されているシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の中に含まれ、環の炭素原子の少なくとも１つが、限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

【0036】

用語「環状基」は、アリール基、非アリール基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、または両方を指すために本明細書で使用されている。環状基は、置換もしくは非置換であり得る、１つまたは複数の環系を有する。環状基は、１つもしくは複数のアリール基、１つもしくは複数の非アリール基、または１つもしくは複数のアリール基および１つもしくは複数の非アリール基を含有し得る。

【0037】

本明細書に使用されている用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏの簡便な表記法であり、これは本明細書で「カルボニル」とも称する。

【0038】

本明細書に使用されている用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＺ^１Ｚ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ、本明細書に記載された置換基、例えば、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^１Ｚ^２である。

【0039】

本明細書に使用されている用語「カルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。本明細書に使用されている「カルボキシレート」または「カルボキシル」基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻によって表される。

【0040】

本明細書に使用されている用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｚ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^１によって表され、式中、Ｚ^１は、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

【0041】

本明細書に使用されている用語「エーテル」は、式Ｚ^１ＯＺ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

【0042】

本明細書に使用されている用語「ケトン」は、式Ｚ^１Ｃ（Ｏ）Ｚ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

【0043】

本明細書に使用されている用語「ハライド」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。対応する用語「ハロ」、例えば、本明細書に使用されている、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードは、対応する基またはイオンを指す。

【0044】

本明細書に使用されている用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨによって表される。

【0045】

本明細書に使用されている用語「シアノ」は、式−ＣＮによって表される。シアン化物は、シアン化物イオンＣＮ⁻を指すために使用される。

【0046】

本明細書に使用されている用語「ニトロ」は、式−ＮＯ_２によって表される。

【0047】

本明細書に使用されている用語「シリル」は、式−ＳｉＺ^１Ｚ^２Ｚ^３によって表され、式中、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、独立して、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

【0048】

用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^１によって表されるスルホオキソ基を指すために本明細書で使用され、式中、Ｚ^１は、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

【0049】

本明細書に使用されている用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−によって表される。

【0050】

本明細書に使用されている用語「チオール」は、式−ＳＨによって表される。

【0051】

本明細書に使用されている用語「チオ」は、式−Ｓ−によって表される。

【0052】

本明細書に使用されている、「Ｒ^１」、「Ｒ^２」、「Ｒ^３」、ｎが何らかの整数である「Ｒ^ｎ」等は、独立して、上の掲載された基の１つまたは複数を有し得る。例えば、Ｒ^１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハライド等で、任意選択で置換され得る。選択される基に応じて、第一の基は、第二の基の中に組み込まれることができる、または、代替として、第一の基は、第二の基につり下がる（つまり、付着する）ことができる。例えば、句「アミノ基を含むアルキル基」によって、アミノ基は、アルキル基の骨格中に組み込まれることができる。代替として、アミノ基は、アルキル基の骨格に付着することができる。選択される基（１つまたは複数）の性質によって、第一の基は、包埋されるのか、または第二の基に付着するのかが決まることになる。

【0053】

反対の記述がない限り、くさび形または破線でなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれのあり得る異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体、ジアステレオマー、およびメソ化合物、ならびに異性体の混合物、例えばラセミまたはスケールミック（scalemic）混合物を想定する。

【0054】

開示されている材料、化合物、組成物、物品、および方法の特定の態様について、詳細にわたって今ここで言及されることになり、その例は、添付の実施例および図面において例証される。

【0055】

方法
本明細書に開示されているのは、予備形成を必要とせず、無水テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ^＊）のその場生成によって、アリールまたはヘテロアリール基質をフッ素化する方法である。これらの方法は、様々な溶媒において要求にかない、伝統的なハレックス法によって合成するのが難しいクロロピリジンをフッ素化するために、有効に使用できる。この技術の別の利点は、室温でフッ素化を実施する能力である。

【0056】

特に、本明細書に開示されているのは、フッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を調製する方法であって、第四級アンモニウムシアニドおよび少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することと、ヘキサフルオロベンゼンおよび混合物を組み合わせ、それによってフッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を生成することとを含む、方法である。また開示されているのは、少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール基質を、ヘキサフルオロベンゼンと組み合わせること、ならびに結果として得られた混合物を第四級アンモニウムシアニドと組み合わせることを含む、フッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を調製する方法である。これらの方法によって、ＴＢＡＦ^＊は、事前に生成され、次に基質と組み合わせるのではなく、その場で基質の存在下で生成される。したがって、開示される方法は、ＴＢＡＦ^＊の予備形成を伴わない。添加の順序は、活性化されたクロロピリジンの望まれない反応性を抑制してシアノピリジンを形成するために、変えることができる。

【0057】

様々な第四級アンモニウムシアニドが、開示される方法において使用できる。これらの塩は、式（Ｒ’）_４ＮＣＮによって表すことができる。Ｒ’置換基の４つ全てが同じ場合、第四級アンモニウムシアニドは、「対称第四級アンモニウムシアニド」と呼ぶことができる。Ｒ’置換基の１つまたは複数が、その他のＲ’置換基と異なる場合、第四級アンモニウムシアニドは、「非対称第四級アンモニウムシアニド」と呼ぶことができる。本明細書に使用できる対称第四級アンモニウムシアニドの例は、式（Ｒ’）_４ＮＣＮによって表すことができ、式中、全てのＲ’置換基が、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。置換されている場合、上述のＲ’置換基は、以下の置換基の１つまたは複数で置換され得る：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、およびチオール。特定の例において、対称第四級アンモニウムシアニドは、テトラＣ_１〜６アルキルアンモニウムシアニド、例えば、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、およびテトラメチルアンモニウムシアニドであり得る。

【0058】

本明細書に使用できる非対称第四級アンモニウムシアニドの例は、式（Ｒ’）_４ＮＣＮによって表すことができ、式中、それぞれのＲ’置換基は、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択され、式中、少なくとも１つのＲ’は、その他のＲ’置換基と異なる。置換されている場合、上述のＲ’置換基は、以下の置換基の１つまたは複数で置換され得る：アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、およびチオール。Ｒ’のための１つの特定の置換基は、フェニルで置換されているメチル、すなわち、ベンジルである。特定の例において、それぞれのＲ’は、他とは独立して、いずれかの、任意選択で置換されているＣ_１〜１２アルキルであり、式中、少なくとも１つのＲ’は、その他のＲ’置換基と異なる。非対称第四級アンモニウムシアニドの特定の例としては、トリブチル（メチル）アンモニウムシアニド、トリブチル（エチル）アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、トリエチル（メチル）アンモニウムシアニド、およびトリメチル（エチル）アンモニウムシアニドが挙げられる。非対称第四級アンモニウムシアニドのさらなる例は、組み合わさって環状部分を形成する、２つのＲ’置換基、例えば、ピロリジンまたはピペリジンを有することができ、その他の２つのＲ’置換基は、いずれかのＣ_１〜１２アルキルであり得る。これらの塩の特定の例としては、ジメチルピロリジニウムシアニドおよびジエチルピロリジニウムシアニドが挙げられる。さらなるその他の例において、第四級アンモニウム塩は、ホスホラニリデン置換基を有することができ、その中の１つの例としては、ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウムシアニドが挙げられる。

【0059】

本明細書に開示される第四級アンモニウムシアニドは、アセトニトリル中、水性シアン化ナトリウムで、対応する第四級アンモニウムハライドを処理することによって調製できる。

【0060】

開示される方法において、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質は、溶媒の存在下で組み合わせることができる。代替として、第四級アンモニウムシアニドおよび基質は、いずれの溶媒もなく、そのままで、組み合わせることができ、次に、溶媒を、ヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、結果として生じた混合物に添加できる。代替としてまたは追加として、ヘキサフルオロベンゼン、および第四級アンモニウムシアニドと基質との混合物を、溶媒の存在下で組み合わせる。

【0061】

様々な、適切な溶媒が使用できる。例えば、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。特定の例において、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の１種または複数種であり得る。ある例において、溶媒は、アセトニトリルまたはその重水素化類似体であり得る。その他の例において、溶媒は、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体であり得る。本明細書に開示される方法は、単独でまたはその他の溶媒と組み合わせて、これらの溶媒のいずれかを使用できる。

【0062】

開示される方法において使用される場合、溶媒の量は、特定のアリールまたはヘテロアリール基質に応じて変えることができる。ある例において、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．５〜約５当量の溶媒を使用できる。例えば、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり、約０．５〜約４．５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３．５当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２．５当量、約０．５〜約２当量、約０．５〜約１．５当量、約０．５〜約１当量、約１〜約５当量、約１〜約４．５当量、約１〜約４当量、約１〜約３．５当量、約１〜約３当量、約１〜約２．５当量、約１〜約２当量、約１〜約１．５当量、約１．５〜約５当量、約１．５〜約４．５当量、約１．５〜約４当量、約１．５〜約３．５当量、約１．５〜約３当量、約１．５〜約２．５当量、約１．５〜約２当量、約２〜約５当量、約２〜約４．５当量、約２〜約４当量、約２〜約３．５当量、約２〜約３当量、約２〜約２．５当量、約２．５〜約５当量、約２．５〜約４．５当量、約２．５〜約４当量、約２．５〜約３．５当量、約２．５〜約３当量、約３〜約５当量、約３〜約４．５当量、約３〜約４当量、約３〜約３．５当量、約３．５〜約５当量、約３．５〜約４．５当量、約３．５〜約４当量、約４〜約５当量、約４〜約４．５当量、または約４．５〜約５当量の溶媒を使用できる。

【0063】

第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質を組み合わせることは、当技術分野において既知の方法によって達成できる。例えば、第四級アンモニウムシアニドを、アリールまたはヘテロアリール基質に添加できる。典型的には、添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。代替として、アリールまたはヘテロアリール基質を、第四級アンモニウムシアニドに添加できる。この場合も先と同様に、この添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。さらに別の例において、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質を、同時に一緒に添加できる。さらに、これらの材料の添加は、高温で、例えば、約３０℃〜約２２５℃、約５０℃〜約２００℃、約１００℃〜約１５０℃、約１００℃〜約２２５℃、約１５０℃〜約２２５℃、約３０℃〜約１００℃、約５０℃〜約１００℃、または約３０℃〜約５０℃で行うことができる。しかし、開示される方法の１つの特別な利点は、方法が、室温で実施できることである。したがって、ある例において、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質は、室温で組み合わせることができる。

【0064】

第四級アンモニウムシアニドの量は、特定のアリールまたはヘテロアリール基質に応じて変えることができる。ある例において、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．５〜約１０当量の第四級アンモニウムシアニドを使用できる。例えば、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり、約０．５〜約９当量、約０．５〜約８当量、約０．５〜約７当量、約０．５〜約６当量、約０．５〜約５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２当量、約１〜約１０当量、約１〜約９当量、約１〜約８当量、約１〜約７当量、約１〜約６当量、約１〜約５当量、約１〜約４当量、約１〜約３当量、約２〜約１０当量、約２〜約９当量、約２〜約８当量、約２〜約７当量、約２〜約６当量、約２〜約５当量、約２〜約４当量、約２〜約３当量、約３〜約１０当量、約３〜約９当量、約３〜約８当量、約３〜約７当量、約３〜約６当量、約３〜約５当量、約３〜約４当量、約４〜約１０当量、約４〜約９当量、約４〜約８当量、約４〜約７当量、約４〜約６当量、約４〜約５当量、約５〜約１０当量、約５〜約９当量、約５〜約８当量、約５〜約７当量、約５〜約６当量、約６〜約１０当量、約６〜約９当量、約６〜約８当量、約６〜約７当量、約７〜約１０当量、約７〜約９当量、約７〜約８当量、約８〜約１０当量、約８〜約９当量、約９〜約１０当量、または約０．５〜約１当量の第四級アンモニウムシアニドを使用できる。

【0065】

次に、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質を添加することによって得られた、結果として生じる混合物を、ヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる。この組み合わせることは、当技術分野において既知の方法によって達成できる。例えば、混合物を、ヘキサフルオロベンゼンに添加できる。典型的には、添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。代替として、ヘキサフルオロベンゼンを、混合物に添加できる。この場合も先と同様に、この添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。さらに別の例において、混合物およびヘキサフルオロベンゼンを、同時に一緒に添加できる。

【0066】

さらに、これらの材料の添加は、高温で、例えば、約３０℃〜約２２５℃、約５０℃〜約２００℃、約１００℃〜約１５０℃、約１００℃〜約２２５℃、約１５０℃〜約２２５℃、約３０℃〜約１００℃、約５０℃〜約１００℃、または約３０℃〜約５０℃で行うことができる。しかし、開示される方法の１つの特別な利点は、方法が、室温で実施できることである。したがって、ある例において、第四級アンモニウムシアニドおよびアリールまたはヘテロアリール基質を含む混合物は、室温でヘキサフルオロベンゼンと組み合わせることができる。

【0067】

ヘキサフルオロベンゼンの量は、特定のアリールまたはヘテロアリール基質に応じて変えることができる。ある例において、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．１〜約５当量のヘキサフルオロベンゼンを使用できる。例えば、アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり、約０．５〜約４．５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３．５当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２．５当量、約０．５〜約２当量、約０．５〜約１．５当量、約０．５〜約１当量、約１〜約５当量、約１〜約４．５当量、約１〜約４当量、約１〜約３．５当量、約１〜約３当量、約１〜約２．５当量、約１〜約２当量、約１〜約１．５当量、約１．５〜約５当量、約１．５〜約４．５当量、約１．５〜約４当量、約１．５〜約３．５当量、約１．５〜約３当量、約１．５〜約２．５当量、約１．５〜約２当量、約２〜約５当量、約２〜約４．５当量、約２〜約４当量、約２〜約３．５当量、約２〜約３当量、約２〜約２．５当量、約２．５〜約５当量、約２．５〜約４．５当量、約２．５〜約４当量、約２．５〜約３．５当量、約２．５〜約３当量、約３〜約５当量、約３〜約４．５当量、約３〜約４当量、約３〜約３．５当量、約３．５〜約５当量、約３．５〜約４．５当量、約３．５〜約４当量、約４〜約５当量、約４〜約４．５当量、または約４．５〜約５当量のヘキサフルオロベンゼンを使用できる。

【0068】

開示される方法の特定の例において、第四級アンモニウムシアニドを式ＩＡまたはＩＢ

【0069】

【化3】

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
のヘテロアリール基質と組み合わせることができ、フッ素化生成物は、式ＩＩＡまたはＩＩＢ

【0070】

【化4】

（式中、Ｄは、上に定義されているＢまたはＦであり、Ｇは、上に定義されているＢまたはＦである）
を有する。

【0071】

開示される方法は、競合する生成物、二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢの生成物の量より少ない量で存在するという点で、選択的であり得る。例えば、ビスフッ素化またはパラフッ素化生成物の量は、上に定義されている通り、ＤがＢであり、ＧがＢである場合、式ＩＩＡまたはＩＩＢの生成物の量より少ない。

【0072】

さらなる例において、フッ素化へテロアリール基質は、第四アンモニウムシアニド、ヘキサフルオロベンゼン、溶媒および式ＩＡまたはＩＢ

【0073】

【化5】

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有するヘテロアリール基質を混合することによって調製できる。この方法において、試薬は、ＴＢＡＦ^＊が、事前ではなくその場で、基質の存在下で生成されるように組み合わせる。この方法において使用できる第四級アンモニウムシアニドは、上に開示されている通りであり、例えば、第四級アンモニウムシアニドは、テトラブチルアンモニウムシアニドまたはテトラメチルアンモニウムシアニドであり得る。同様に、ここで使用される溶媒は、上に開示された、１種または複数種の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの重水素化類似体であり得る。さらにまた、これらの試薬を、上に述べたのと同じ方法、同じ温度、同じ量で混合できる。しかし、この方法の利点は、混合することが、室温で実施できることである。

【実施例】

【0074】

以下の実施例は、開示される主題による、方法、組成物、および結果を例証するために、下に記述されている。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を包括することを意図せず、むしろ、代表となる方法、組成物、および結果を例証するためにある。これらの実施例は、当業者にとって明白である、本発明の均等物および変更例を除外することを意図しない。

【0075】

数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を保証する努力がなされてきたが、いくつかの誤りおよび偏差は、説明されるはずである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は摂氏（℃）または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに記載されたプロセスから得られた、生成物の純度および収率を最適化するために使用できる、その他の反応範囲および条件の多数の変更例および組合せがある。合理的で通例の実験方法のみが、かかる方法の条件を最適化するために必要となるであろう。

【0076】

予備形成されたＴＢＡＦ^＊によるフッ素化のための一般的手順
１２時間（ｈ）、４０℃、真空下で乾燥させたテトラブチルアンモニウムシアニド（ＴＢＡＣＮ；２．０〜４．０当量（ｅｑｕｉｖ））を、４ミリリットル（ｍＬ）のバイアル（バイアル１）に、計量して入れた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；ｘ ｍＬ）を添加し、混合物を、全てのＴＢＡＣＮが溶解するまで（５分（ｍｉｎ）未満）、室温で撹拌した。ヘキサフルオロベンゼン（Ｃ_６Ｆ_６；０．０３３〜０．０６６７ｅｑｕｉｖ）を添加し、急速な色の変化を観察した。この溶液を、１ｈ、室温（ｒｔ）で撹拌した。クロロピリジン基質（１．０ｅｑｕｉｖ）を、マイクロ撹拌子を装備した別の４ｍＬのバイアルに計量して入れ、好適な量の予備形成されたＴＢＡＦ^＊（バイアル１から）を、シリンジによって添加した。バイアルを、テフロンライナー付きねじキャップで密封し、反応用バイアルを、窒素（Ｎ_２）ドライボックスから取り出した。反応物を、ＩＫＡ（登録商標）加熱／撹拌プレートに載せ、所与の時間（２４ｈ）、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、内部標準物質を添加した。収率を、^１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって測定した。

【0077】

その場生成されたＴＢＡＦ^＊による複素環のフッ素化のための一般的手順
クロロピリジン基質（１．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＢＡＣＮ（２．０〜４．０ｅｑｕｉｖ）を、マイクロ撹拌子を装備した４ｍＬのバイアルに添加した。ＤＭＳＯを添加し、混合物を、全ての固体が溶解するまで（５ｍｉｎ未満）、室温で撹拌した。Ｃ_６Ｆ_６（０．０３３〜０．０６６７ｅｑｕｉｖ）を添加し、急速な色の変化を観察した。バイアルを、テフロンライナー付きねじキャップで密封し、反応用バイアルを、Ｎ_２ドライボックスから取り出した。反応物を、ＩＫＡ（登録商標）加熱／撹拌プレートに載せ、所与の時間（２４ｈ）、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応物をＤＣＭで希釈し、内部標準物質を添加した。収率を、^１９Ｆ ＮＭＲ分光法によって測定した。アリール基質による手順は、類似のステップに従う。

【0078】

ＤＳ−２による予備形成されたＴＢＡＦ^＊
クロロピコリネート核を含む基質ＤＳ−２を、モデル基質として使用した。ＤｉＭａｇｎｏら（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725）に類似した条件を適用して、２４ｈ以内に、フルオロピコリネートＤＳ−２への完全な転換をもたらした。収率の増加を、予備形成されたＴＢＡＦ^＊の当量を増加することで観察した（図１）。

【0079】

ＤＳ−２によるその場ＴＢＡＦ^＊
ＴＢＡＦ^＊の予備備形成は、室温でのフッ素化を推進するのに必要でないことが分かった。基質およびＴＢＡＣＮ、続いて、ＤＭＳＯおよび好適な量のＣ_６Ｆ_６を、計量して反応容器に入れることで、優秀な収率で所望の生成物を得た（表１）。

【0080】

【化6】

【0081】

スキーム１に関して：（１．）ＴＢＡＣＮ（２．０〜４．０ｅｑｕｉｖ）；ＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ）；５ｍｉｎ、ｒｔで撹拌。（２．）Ｃ_６Ｆ_６（０．３３〜０．６６ｅｑｕｉｖ）；２４ｈ、ｒｔで撹拌。

【0082】

【表1】

【0083】

様々な溶媒によるその場ＴＢＡＦ^＊
ＤＭＳＯに加えて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）は、上に記載された、その場ＴＢＡＦ^＊方法によって、室温で高い反応性を有する所望のフッ素化を促進した（表２）。

【0084】

スキーム１に関して：（１．）ＴＢＡＣＮ（２．０ｅｑｕｉｖ）；溶媒；５ｍｉｎ、ｒｔで撹拌。（２．）Ｃ_６Ｆ_６（０．３３〜０．６６ｅｑｕｉｖ）；２４ｈ、ｒｔで撹拌。

【0085】

【表2】

【0086】

様々な基質によるその場ＴＢＡＦ^＊
モデル基質ＤＳ−２に加えて、その他のクロロピコリネート、および単純なクロロピリジンが、開示された方法によってフッ素化を起こした。５−クロロピコリネートは、スキーム２（上段）において実証された通り完全な転換に進んだ。しかし、５−フルオロピコリン酸は、フッ化物により脱プロトン化し、それによって、求核芳香族置換に対して基質を不活化したことにおそらく起因して、少量で形成されただけであった。より単純なクロロピリジンは、ＤｉＭａｇｎｏらによって観察された反応性によるこの方法のための基質ほど有効でなかった。全収率は、望まれないビス−シアノピコリネート生成物の生成に起因して減少したが、４，５−ジクロロ−６−アリールピコリネート（スキーム２、下段）は、最初に、より活性化されている４位でのフッ素化、続いて、それほど活性化されていない５位でのフッ素化を実証した。

【0087】

【化7】

【0088】

望まれないビス−シアノピコリネートの形成を避けるために、添加の順番を、逆にした。テトラブチルアンモニウムシアニドを、ＤＭＳＯ（またはＭｅＣＮ）中に溶解し、続いて、Ｃ_６Ｆ_６を添加した（スキーム３）。次に、４，５−ジクロロ−６−アリールピコリネート基質を添加し、反応物を、２４ｈ、室温で撹拌した。この方法は、予備形成を必要すらせず、Ｒ＝Ｈについて全収率９５％、Ｒ＝４−ＯＭｅについて９０％、およびＲ＝Ｃｌについて７５％という、先の方法に対する改善をもたらした（表３）。

【0089】

【化8】

【0090】

【表3】

【0091】

添付の特許請求の範囲の材料および方法は、本明細書に記載された特定の材料および方法によって範囲を限定されず、特許請求の範囲の少数の態様の例証として意図され、機能的に同等であるいずれの材料および方法も、この開示の範囲内にある。本明細書に示され、記載された材料および方法に加えて、材料および方法の様々な改変例が、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、ある代表的な材料、方法、ならびにこれらの材料および方法の態様のみが、特に記載されているが、特に述べられていないとしても、その他の材料および方法ならびに材料および方法の様々な特徴の組合せは、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。したがって、ステップ、要素、成分、または構成物の組合せは、本明細書に明確に言及できるが、しかし、明確に述べられていないとしても、ステップ、要素、成分、および構成物の全てのその他の組合せが含まれる。

【0092】

対照のための要約例：
表４について、反応スキームに示された通り、その場生成されたＴＢＡＦ^＊についての収率を、１番の実験項目において示す。記述された最初のパーセント収率は、フッ素ＮＭＲによるものであり、カッコ内のパーセント収率は、単離収率である。これらの結果を、記述の通り、様々なその他の条件を使用するフッ素化に関して、表４に示す。反応の全てを、ＤＭＳＯ中で行った。

【0093】

【化9】

【0094】

【表4】

【0095】

非対称第四級アンモニウム塩^＊
非対称第四級アンモニウムシアニド、すなわちテトラブチル（メチル）−アンモニウムシアニドを、スキーム４に示された通り、対応するアンモニウムクロリドおよびシアン化ナトリウムから調製した。室温で、ＤＭＳＯ中、ヘキサフルオロベンゼンでの処理による、その場生成されたフッ化物塩は、収率８０％でスキーム４のフッ素化基質をもたらす。

【0096】

【化10】

本発明は以下を提供する。
[１] フッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を調製する方法であって、
（ａ）第四級アンモニウムシアニドおよび少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することと
（ｂ）ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を組み合わせ、それによってフッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を生成することと
を含む、方法。
[２] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドである、上記[１]に記載の方法。
[３] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラメチルアンモニウムシアニドである、上記[１]または[２]に記載の方法。
[４] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル（メチル）アンモニウムシアニド、トリブチル（エチル）アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウムシアニド、トリエチル（メチル）アンモニウムシアニド、およびトリメチル（エチル）アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、上記[１]から[３]のいずれか一項に記載の方法。
[５] 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記アリールまたはヘテロアリール基質を、溶媒の存在下で組み合わせる、上記[１]から[４]のいずれか一項に記載の方法。
[６] 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、溶媒の存在下で組み合わせる、上記[１]から[５]のいずれか一項に記載の方法。
[７] 前記混合物をヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、溶媒を前記混合物に添加することをさらに含む、上記[１]から[６]のいずれか一項に記載の方法。
[８] 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、上記[５]から[７]のいずれか一項に記載の方法。
[９] 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の１種または複数種である、上記[５]から[７]のいずれか一項に記載の方法。
[１０] 前記溶媒が、アセトニトリルまたはその重水素化類似体である、上記[５]から[７]のいずれか一項に記載の方法。
[１１] 前記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体である、上記[５]から[７]のいずれか一項に記載の方法。
[１２] 前記アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．５〜約５当量の前記溶媒が使用される、上記[５]から[１１]のいずれか一項に記載の方法。
[１３] 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記アリールまたはヘテロアリール基質を、ほぼ室温で組み合わせる、上記[１]から[１２]のいずれか一項に記載の方法。
[１４] 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、ほぼ室温で組み合わせる、上記[１]から[１３]のいずれか一項に記載の方法。
[１５] 前記アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．５〜約１０当量の前記第四級アンモニウムシアニドが使用される、上記[１]から[１４]のいずれか一項に記載の方法。
[１６] 前記アリールまたはヘテロアリール基質１当量当たり約０．１〜約５当量のヘキサフルオロベンゼンが使用される、上記[１]から[１５]のいずれか一項に記載の方法。
[１７] 前記第四級アンモニウムシアニドを、前記ヘテロアリール基質と組み合わせ、前記ヘテロアリール基質が、式ＩＡまたはＩＢ

【化11】

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任
意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２
アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリール
であり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
である）
を有し、
前記フッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢ

【化12】

（式中、Ｄは、ＢまたはＦであり、Ｇは、ＢまたはＦである）
を有する、上記[１]から[１６]のいずれか一項に記載の方法。
[１８] 二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢの量よりより少ない量で存在する、上記[１７]に記載の方法。
[１９] フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、第四級アンモニウムシアニド、ヘキサフルオロベンゼン、溶媒、および式ＩＡまたはＩＢ

【化13】

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任
意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２
アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリール
であり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
である）
を有するヘテロアリール基質を混合することを含む、方法。
[２０] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドまたはテトラメチルアンモニウムシアニドである、上記[１９]に記載の方法。
[２１] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル（メチル）アンモニウムシアニド、トリブチル（エチル）アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウムシアニド、トリエチル（メチル）アンモニウムシアニド、およびトリメチル（エチル）アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、上記[１９]に記載の方法。
[２２] 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、上記[１９]または[２０]に記載の方法。
[２３] 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの重水素化類似体の１種または複数種である、上記[１９]から[２２]のいずれか一項に記載の方法。
[２４] 混合することが、ほぼ室温で行われる、上記[１９]から[２３]のいずれか一項に記載の方法。
[２５] 上記[１]から[２４]のいずれか一項に記載の方法によって形成される、化合物。

【図1】