特許 6563585 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6563585

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6561 20060101AFI20190808BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/6561 ZCSP

   A61K31/675

   A61P31/18

【請求項の数】36

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2018-506607(P2018-506607)

(86)(22)【出願日】2016年8月8日

(65)【公表番号】特表2018-531216(P2018-531216A)

(43)【公表日】2018年10月25日

(86)【国際出願番号】US2016045946

(87)【国際公開番号】WO2017027434

(87)【国際公開日】20170216

【審査請求日】2018年4月5日

(31)【優先権主張番号】62/203,265

(32)【優先日】2015年8月10日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】バカル，ピョートル

(72)【発明者】

【氏名】ラヒーム，イッザト

(72)【発明者】

【氏名】グオ，チーチャン

(72)【発明者】

【氏名】ハーティング，ティモシー・ジョン

【審査官】 斉藤 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１４３３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４２６９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１９１５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 European Journal of Medicinal Chemistry，２０１４年，Vol.78，P.259-268

【文献】 Chemical Reviews，２００１年，Vol.101, No.10，P.3219-3232

【文献】 Antimicrobial Agents and Chemotherapy，２０１４年，Vol.58, No.2，P.664-671

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ Ａ６１Ｋ Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉ：

【化1】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ^Ａは、

であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３であり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである〕
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ^３は、−Ｃ_３−８アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方はメチル又はｉ−プロピルであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

以下の

【表1】

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。

【請求項7】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬及びＨＩＶ侵入阻害薬から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アバカビル硫酸塩、アバカビルとラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アバカビルとラミブジンとジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ（アジドチミジン）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ｄｄＣ（ジデオキシシチジン）、ｄｄＩ（ジデオキシイノシン）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エファビレンツとエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、腸溶コーティングジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ホスアンプレナビルカルシウム（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ ｃａｌｃｉｕｍ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、インジナビル硫酸塩、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ロピナビルとリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）の組み合わせ、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、サキナビルメシル酸塩、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及びビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ＨＩＶによる感染を治療すること、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療するための、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させるための、有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。

【請求項10】

前記被験体がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬及びＨＩＶ侵入阻害薬から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アバカビル硫酸塩、アバカビルとラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アバカビルとラミブジンとジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ（アジドチミジン）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ｄｄＣ（ジデオキシシチジン）、ｄｄＩ（ジデオキシイノシン）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エファビレンツとエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、腸溶コーティングジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ホスアンプレナビルカルシウム（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ ｃａｌｃｉｕｍ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、インジナビル硫酸塩、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ロピナビルとリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）の組み合わせ、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、サキナビルメシル酸塩、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及びビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ＨＩＶによる感染を治療すること、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療するための医薬又はＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させるための医薬の調製において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

前記被験体がヒトである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

ＨＩＶによる感染を治療すること、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療するための医薬又はＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させるための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項16】

前記被験体がヒトである、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項18】

有効量の請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。

【請求項19】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬及びＨＩＶ侵入阻害薬から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アバカビル硫酸塩、アバカビルとラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アバカビルとラミブジンとジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ（アジドチミジン）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ｄｄＣ（ジデオキシシチジン）、ｄｄＩ（ジデオキシイノシン）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エファビレンツとエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、腸溶コーティングジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ホスアンプレナビルカルシウム（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ ｃａｌｃｉｕｍ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、インジナビル硫酸塩、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ロピナビルとリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）の組み合わせ、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、サキナビルメシル酸塩、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及びビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ＨＩＶによる感染を治療すること、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療するための、又は、ＡＩＤＳを治療若しくはその発症を遅延させるための、有効量の請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。

【請求項22】

前記被験体がヒトである、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬及びＨＩＶ侵入阻害薬から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アバカビル硫酸塩、アバカビルとラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アバカビルとラミブジンとジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）の組み合わせ、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ（アジドチミジン）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ｄｄＣ（ジデオキシシチジン）、ｄｄＩ（ジデオキシイノシン）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エファビレンツとエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の組み合わせ、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、腸溶コーティングジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ホスアンプレナビルカルシウム（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ ｃａｌｃｉｕｍ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、インジナビル硫酸塩、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ロピナビルとリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）の組み合わせ、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、サキナビルメシル酸塩、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及びビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）から選択される有効量の１種類以上の付加的なＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項26】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項29】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項32】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項34】

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項35】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記化合物が、

であるか、

の薬学的に許容され得る塩である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物である。

【背景技術】

【0002】

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）及びＨＩＶ２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患に病因学的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清陽性個体は初期には無症候であるが、典型的には、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を発症し、その後、ＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製は、ウイルスゲノムを宿主細胞のＤＮＡに組み込むことが必要である。ＨＩＶはレトロウイルスであるので、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してウイルスＲＮＡゲノムをＤＮＡに転写することが必要である。

【0003】

逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有している。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及び、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしての逆転写酵素の役割において、ＲＴは、ウィルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとしては、ＲＴは、元のウィルスＲＮＡを破壊し、そして、元のＲＮＡから産生されたＤＮＡを遊離させる。ウイルスＲＮＡ依存性重合プロセスに際しては、ＲＮＡを除去するために、及び、ＤＮＡ依存性重合を開始させるために保持されるポリプリン領域を残すために、ＲＴのリボヌクレアーゼ活性が必要である。ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしては、ＲＴは、第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それは、ＨＩＶインテグラーゼによって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。

【0004】

ＨＩＶ ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞内でＨＩＶの複製を阻害することは知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療において有用である。２つのクラスのＲＴ阻害薬が存在している：一方のクラスは、非ヌクレオシド活性部位競合ＲＴ阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ）、例えば、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、エトラビリン（ＥＴＲ）及びリルピビリン（ＲＰＶ）などであり、もう一方は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮｓＲＴＩｓ）及びヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（ＮｔＲＴＩｓ）を包含する活性部位ＲＴ阻害薬（まとめて、ＮＲＴＩと称される）である。ＮｓＲＴＩの例としては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）、２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、アバカビル及びエムトリシタビンなどがある。ＮｔＲＴＩの例としては、テノホビル（ＴＦＶ、「ＰＭＰＡ」としても知られている、９−（２−ホスホリル−メトキシプロピル）アデニン）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）、ＵＳ特許第５９７７０８９号、ＵＳ特許第５９３５９４６号）及びテノホビルアラフェナミドフマレート（ＵＳ特許第７３９０７９１号、ＵＳ特許第８，７５４，０６５号）などがある。

【0005】

ＴＦＶは、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩｓ）として知られているＨＩＶ抗レトロウイルス（ＡＲＶ）薬のクラスに属する。テノホビルは、モノホスホネートである：

【化1】

【0006】

ＴＦＶは、細胞によって取り込まれた後、最初に、アデノシンモノホスフェートキナーゼによってテノホビル−モノホスフェート（ＴＦＶ−ＭＰ）に変換され、次いで、５’−ヌクレオシドジホスフェートキナーゼによって、抗ウイルス活性を有するテノホビル−ジホスフェート（ＴＦＶ−ＤＰ）に変換される。

【化2】

【0007】

ＴＦＶ−ＤＰは、ＨＩＶ逆転写酵素による相補的ＤＮＡ鎖への取り込みに関して、天然の基質（デオキシアデノシントリホスフェート）と競合することによって、ＨＩＶ ＤＮＡの合成を阻害し；取り込まれた後、ＴＦＶは、次のヌクレオチドを付加するのに必要な３’−ヒドロキシル基を欠いていることにより、鎖終結因子として作用する。ＴＦＶは、細胞透過性に乏しく、従って、生物学的利用能が限られている。テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）は、ＨＩＶ感染の治療に関して認可されており、そして、Ｇｉｌｅａｄによって、商品名ＶＩＲＥＡＤ^ＴＭで販売されている。該ジソプロキシルプロドラッグでは、細胞透過性及び経口投与後の吸収が改善されており、そのプロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）は吸収後速やかに開裂されて親ＴＦＶを生成させる。結果として、ＴＦＶの血中濃度は、ＴＤＦの血中濃度よりも極めて高い。テノホビルアラフェナミドフマレート（ＴＡＦ）は、現在、医薬製品ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）及びＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）の中でＨＩＶ感染を治療するためのさらなるＡＲＶと組み合わされる活性成分として、ＵＳＦＤＡによって認可されている。

【0008】

前記薬剤は、それぞれ、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害薬を包含するさらなるＨＩＶ抗ウイルス薬を開発することが依然として求められている。特に問題なのは、既知阻害薬に対して抵抗性を示す突然変異ＨＩＶ株の発生である。ＡＩＤＳを治療するためにＲＴ阻害薬を使用することによって、多くの場合、該阻害薬に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、典型的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株の出現をもたらす。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新規ＲＴ阻害薬が特に求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許第５９７７０８９号

【特許文献2】米国特許第５９３５９４６号

【特許文献3】米国特許第７３９０７９１号

【特許文献4】米国特許第８７５４０６５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、テノホビルのβ−アミノ酸エステルホスホジアミドプロドラッグ、及び、ヌクレオチド逆転写酵素の阻害におけるそれらの使用を対象とする。ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における該化合物の使用に加えて、本発明は、さらに、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、並びに、ＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び／又はそれらの発症若しくは進行の遅延における該化合物の使用も対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、構造式（Ｉ）：

【化3】

【0012】

〔式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、（ｃ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されている−Ｃ_１−４アルキル、（ｄ）−ＣＨ_２−フェニル、（ｅ）−ＣＨ_２−フェノール、（ｆ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＯＨ、（ｇ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＮＨ_２、（ｈ）−ＣＨ_２−１Ｈ−インドール、（ｉ）−ＣＨ_２−イミダゾール、（ｊ）アリール（例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど）又は（ｋ）ヘテロアリール（例えば、限定するものではないが、ピリジンなど）から選択され；
Ｒ^３は、
（ａ）置換されていない−Ｃ_１−１０アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１０ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ_３−６シクロアルキル若しくはスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_１−１０アルキル；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−８シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−８シクロアルキル；
（ｄ）置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているアリール；
（ｅ）−Ｃ_１−５アルキル−Ｘ−Ｃ_１−５アルキル（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）；
（ｆ）置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているヘテロアリール；又は、
（ｇ）置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているヘテロ環式環；
であり；
Ｒ^Ａは、式（ｉ）で表されるＬ−アミノ酸エステル残基、式（ｉｉ）で表されるＤ−アミノ酸エステル残基、式（ｉｉｉ）で表されるグリシンエステル残基、式（ｉｖ）で表されるジェミナル二置換されているアミノ酸エステル残基、式（ｖ）で表されるβアミノ酸エステル残基又は式（ｖｉ）で表されるＬ−プロリンエステル残基：

【化4】

【0013】

であり；
Ｒ^４は、（ａ）−Ｃ_１−４アルキル、（ｂ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されている−Ｃ_１−４アルキル、（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル、（ｄ）−ＣＨ_２−フェノール、（ｅ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＯＨ、（ｆ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＮＨ_２、（ｇ）−ＣＨ_２−１Ｈ−インドール、（ｈ）−ＣＨ_２−イミダゾール、（ｉ）アリール（例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど）又は（ｊ）ヘテロアリール（例えば、限定するものではないが、ピリジンなど）であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、（ａ）−Ｃ_１−４アルキル、（ｂ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されている−Ｃ_１−４アルキル、（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル、（ｄ）−ＣＨ_２−フェノール、（ｅ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＯＨ、（ｆ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＮＨ_２、（ｇ）−ＣＨ_２−１Ｈ−インドール、（ｈ）−ＣＨ_２−イミダゾール、（ｉ）アリール（例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど）又は（ｊ）ヘテロアリール（例えば、限定するものではないが、ピリジンなど）から選択され；又は、
Ｒ^５とＲ^６は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ_３−６シクロアルキル又は４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ_１−４アルキル、（ｃ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＮＨ_２若しくは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２で置換されている−Ｃ_１−４アルキル、（ｄ）−ＣＨ_２−フェニル、（ｅ）−ＣＨ_２−フェノール、（ｆ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＯＨ、（ｇ）−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯＮＨ_２、（ｈ）−ＣＨ_２−１Ｈ−インドール、（ｉ）−ＣＨ_２−イミダゾール、（ｊ）アリール（例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど）又は（ｋ）ヘテロアリール（例えば、限定するものではないが、ピリジンなど）から選択され；
Ｒ^９は、
（ａ）置換されていない−Ｃ_１−１０アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１０ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ_３−６シクロアルキル若しくはスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_１−１０アルキル；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−８シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−８シクロアルキル；
（ｄ）置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているアリール；
（ｅ）−Ｃ_１−５アルキル−Ｘ−Ｃ_１−５アルキル（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）；
（ｆ）置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているヘテロアリール；又は、
（ｇ）置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているヘテロ環式環；
であり；
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル又は−Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル又は−Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；及び、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル又は−Ｃ_３−６シクロアルキルから選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を対象とする。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｉ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物と称される。

【0015】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｉｉ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｉｉ）で表される化合物と称される。

【0016】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｉｉｉ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｉｉｉ）で表される化合物と称される。

【0017】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｉｖ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｉｖ）で表される化合物と称される。

【0018】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｖ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｖ）で表される化合物と称される。

【0019】

本発明の１実施形態は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^Ａは、式（ｖｉ）である〕で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式（Ｉ−ｖｉ）で表される化合物と称される。

【0020】

本発明の実施形態１は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｉｉ）、式（Ｉ−ｉｉｉ）、式（Ｉ−ｉｖ）、式（Ｉ−ｖ）若しくは式（Ｉ−ｖｉ）で表される化合物、又は、実施形態２、実施形態２ａ、実施形態３、実施形態４、実施形態５、実施形態６、実施形態６ａ若しくは実施形態７の化合物、又は、それらの１クラス、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^１はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルであり、及び、Ｒ^２はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルである。それらの１クラスにおいては、Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；及び、それらの１サブクラスにおいては、Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方は−Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル又はｉ−プロピルである。

【0021】

本発明の実施形態２は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｉｉ）、式（Ｉ−ｉｉｉ）、式（Ｉ−ｉｖ）、式（Ｉ−ｖ）若しくは式（Ｉ−ｖｉ）で表される化合物、又は、実施形態１の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^３は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−６シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−６シクロアルキル；
（ｄ）それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；
（ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３；
（ｆ）置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル；又は、
（ｇ）それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；
である。

【0022】

実施形態２ａと称される実施形態２の１クラスにおいては、Ｒ^３は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、その１サブクラスにおいては、Ｒ^３は、−Ｃ_３−８アルキル、例えば、ｉ−プロピルである。

【0023】

本発明の実施形態３は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉｉ）で表される化合物、又は、実施形態１、実施形態２若しくは実施形態２ａの化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^４は、−Ｃ_１−４アルキルであり、及び、その１サブクラスにおいては、Ｒ^４は、−ＣＨ_３である。

【0024】

本発明の実施形態４は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉｖ）で表される化合物、又は、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_３アルキル又は−Ｃ_４アルキルから選択される。実施形態４の別のクラスにおいては、Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_３アルキル又は−Ｃ_４アルキルから選択される同じ原子部分であり；及び、その１サブクラスにおいては、Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３である。

【0025】

本発明の実施形態５は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｖ）で表される化合物、又は、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^７はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルであり、及び、Ｒ^８はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルである。その１クラスにおいては、Ｒ^７とＲ^８の一方はＨであり、及び、もう一方はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルである。

【0026】

本発明の実施形態６は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｉｉ）、式（Ｉ−ｉｉｉ）、式（Ｉ−ｉｖ）、式（Ｉ−ｖ）若しくは式（Ｉ−ｖｉ）で表される化合物、又は、実施形態１、実施形態２若しくは実施形態２ａの化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ^９は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−６シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−６シクロアルキル；
（ｄ）それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；
（ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３；
（ｆ）置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル；又は、
（ｇ）それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；
である。

【0027】

実施形態６ａと称される実施形態６の１クラスにおいては、Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、その１サブクラスにおいては、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【0028】

本発明の実施形態７は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^１は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−６シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−６シクロアルキル；
（ｄ）それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；
（ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３；
（ｆ）置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル；又は、
（ｇ）それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；
であり；
Ｒ^４は、−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_３アルキル又は−Ｃ_４アルキルから選択される同じ部分であり；
Ｒ^７は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり、及び、Ｒ^８は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
（ｂ）置換されていない−ＣＨ_２−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−ＣＨ_２−フェニル；
（ｃ）置換されていない−Ｃ_３−６シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている−Ｃ_３−６シクロアルキル；
（ｄ）それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているフェニル又はナフチル；
（ｅ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３；
（ｆ）置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル；又は、
（ｇ）それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ^１５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４若しくは−Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；
であり；及び、
残りの可変部分は、式（Ｉ）において定義されているとおりである。

【0029】

本発明の実施形態８は、式（Ｉ）、式（Ｉ−ｉ）、式（Ｉ−ｉｉ）、式（Ｉ−ｉｉｉ）、式（Ｉ−ｉｖ）、式（Ｉ−ｖ）若しくは式（Ｉ−ｖｉ）で表される化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方は−Ｃ_１−４アルキルであり；及び、
Ｒ^３は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；又は、
Ｒ^３は、ｉ−プロピルである。

【0030】

本発明の実施形態９は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉ）で表される実施形態８の化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^４は、−Ｃ_１−４アルキルであり、又は、Ｒ^４は、メチルであり；及び、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0031】

本発明の実施形態１０は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉｉ）で表される実施形態８の化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^４は、−Ｃ_１−４アルキルであり、又は、Ｒ^４は、メチルであり；及び、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0032】

本発明の実施形態１１は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉｉｉ）で表される実施形態８の化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0033】

本発明の実施形態１２は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｉｖ）で表される実施形態８の化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_３アルキル若しくは−Ｃ_４アルキルから選択される同じ原子部分であり、又は、Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３であり；及び、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0034】

本発明の実施形態１３は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｖ）で表される化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^１は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^８は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^３は、ｉ−プロピルであり；及び、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0035】

本発明の実施形態１４は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ−ｖｉ）で表される実施形態８の化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、又は、Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキルである。

【0036】

本発明の実施形態１５は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方はＨ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３であり；
Ｒ^７は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^８は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１−８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；及び、
残りの可変部分は、式（Ｉ）において定義されているとおりである。

【0037】

本発明の実施形態１６は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ^１とＲ^２の一方はＨであり、及び、もう一方はメチル又はｉ−プロピルであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_３−８アルキルであり、又は、Ｒ^３は、ｉ−プロピルであり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５及びＲ^６は、両方とも、−ＣＨ_３であり；
Ｒ^７は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^８は、Ｈ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；及び、
Ｒ^９は、−Ｃ_３−８アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；及び、
残りの可変部分は、式（Ｉ）において定義されているとおりである。

【0038】

本明細書中において式（Ｉ）で表される化合物について言及されている場合、その言及は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その全ての実施形態、クラス及びサブクラスを包含する。本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その塩が可能である場合には、その塩（これは、薬学的に許容され得る塩を包含する）を包含する。

【0039】

本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、指定されている範囲内の指定されている数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、用語「Ｃ_１−１０アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、７個、８個、９個又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、全ての可能な異性体を包含する）を意味し、そして、デシル異性体、ノニル異性体、オクチル異性体、ヘプチル異性体、ヘキシル異性体及びペンチル異性体の各々、並びに、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル（ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル；Ｂｕ＝ブチル、集合的に、「−Ｃ_４アルキル」）、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（プロピル、ｉ−プロピル、Ｐｒ＝プロピル、集合的に、「−Ｃ_３アルキル」）、エチル（Ｅｔ）、及び、メチル（Ｍｅ）の各々を包含する。「Ｃ_１−４アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており、そして、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピル、エチル、及び、メチルの各々を包含する。

【0040】

「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の示されている数の炭素原子を有する環化アルキルを意味する。かくして、例えば、「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの各々を包含する。「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各々を包含する。シクロアルキルが式（Ｉ）で表される化合物におけるアルキル基の置換基である場合、該シクロアルキル置換基は、該アルキル基における利用可能な任意の炭素原子に結合することができる。下記は、−Ｃ_３−６シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体のシクロプロピルである：

【化5】

【0041】

「スピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル」は、非末端炭素原子に結合しているシクロアルキル環を意味し、ここで、該非末端炭素原子は、該シクロアルキル基と共有されている。スピロ−Ｃ_３−６シクロアルキルは、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンチル及びスピロ−シクロヘキシルの各々を包含する。下記は、スピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体のスピロ−シクロプロピルである：

【化6】

【0042】

−Ｃ_１−５アルキル−Ｘ−Ｃ_１−５アルキル基の例としては、限定するものではないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３などを挙げることができる。

【0043】

「アリール」は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１の環が芳香族である９員又は１０員の二環式縮合炭素環式環系及び（ｉｉｉ）少なくとも１の環が芳香族である１１〜１４員の三環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、置換されているフェニル及び置換されていないフェニル並びに置換されているナフチル及び置換されていないナフチルなどがある。特に興味深いアリールは、置換されていないか又は置換されているフェニルである。

【0044】

「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、各Ｎは、場合により、オキシドの形態をしていてもよい）を含んでいる５員又は６員のヘテロ芳香族環、及び、（ｉｉ）９員又は１０員の二環式縮合環系（ここで、（ｉｉ）の縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含んでおり、該縮合環系内の各環は、０個、１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでおり、少なくとも１の環は、芳香族であり、各Ｎは、場合により、オキシドの形態をしていてもよく、及び、芳香族ではない環における各Ｓは、場合により、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であってもよい）を意味する。適切な５員及び６員のヘテロ芳香族環としては、例えば、ピリジル、３−フルオロピリジル、４−フルオロピリジル、３−メトキシピリジル、４−メトキシピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（即ち、１，２，３−トリアゾリル、又は、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（即ち、１，２，３−異性体、１，２，４−異性体、１，２，５−異性体（フラザニル）、又は、１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどがある。適切な９員及び１０員のヘテロ二環式縮合環系としては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリニル及びイソインドリニルなどがある。ヘテロアリールの１クラスは、置換されていないか又は置換されているピリジル又はピリミジルを包含し、特に、置換されていないか又は置換されているピリジルを包含する。

【0045】

用語「ヘテロ環式環」は、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子で構成されている（ｉ）４〜７員の飽和環及び（ｉｉ）４〜７員の不飽和非芳香族環を意味する。本発明の範囲内にあるヘテロ環式環としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルなどがある。本発明の範囲内にある４〜７員の不飽和非芳香族ヘテロ環式環の例としては、先行する文章に記載されている飽和ヘテロ環式環において単結合が二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている）前記飽和ヘテロ環式環に相当する一不飽和ヘテロ環式環などを挙げることができる。ヘテロ環式環の１クラスは、炭素原子と１個又は２個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）で構成される４〜６員の飽和単環式環である。４〜６員のヘテロ環式環の例としては、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルなどがあり、その１サブクラスは、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。下記は、Ｒ^５とＲ^６が一緒になってヘテロ環式環を形成している場合のＲ^５及びＲ^６を例示したものである：

【化7】

【0046】

分子上の置換基に関して、「ジェミナルに（ｇｅｍｉｎａｌｌｙ）」又は「ジェミナルな（ｇｅｍｉｎａｌ）」は、１つの炭素に結合した同一であっても又は異なっていてもよい２つの置換基を意味する。

【0047】

本発明において使用するのに適している特定の環及び環系が先行する段落に記載されている環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものとして記載されている。

【0048】

当業者には理解されるように、本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されていても、又は、混合物であっても、本発明の範囲内にある。例えば、−ＯＨ置換基がヘテロ芳香族環上に存在することが可能であり且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基が、実際に、全体として又は部分的にオキソ（＝Ｏ）形態で存在し得るということは理解される。

【0049】

「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、被験体に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式（Ｉ）及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例えば、式（Ｉ）中で定義されている特定の部分は、置換されていなくても又は置換されていてもよく、そして、置換されていてもよい場合は、該部分に関して化学的に可能であり且つ安定な化合物をもたらす置換パターン（即ち、置換基の数及び種類）を包含することが意図されている。

【0050】

式（Ｉ）で表される各化合物は、式（Ｉ）中に示されているように核酸塩基をホスホジアミドに結合させるアルキル−エーテル連結基の中に確定された（Ｒ）キラル中心をを有するホスホジアミドアミノ酸エステルで構成されており、そして、置換基の選択に応じて、１以上の付加的なキラル中心を有し得る。例えば、本明細書中の実施例６−２８は、不斉なリン中心を有している。従って、式（Ｉ）で表される化合物は、複数のキラル中心（不斉中心又は立体中心とも称される）を有し得る。本発明は、リン不斉中心及び式（Ｉ）で表される化合物の中に存在し得る任意の付加的な不斉中心において（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置を有する化合物、並びに、それらの立体異性体混合物を包含する。

【0051】

本発明は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー（即ち、同じ化学式で表されるが単一の原子の周りの空間的な配置が異なっている化合物）を包含する。本発明は、全ての比率におけるジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も包含する。本発明の実施形態は、５１％以上のエピマーのうちの１種類（これは、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の１種類のエピマーを包含する）で富化されたエピマーの混合物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエピマーは、キラル合成で得られた及び／又は一般的に知られている分離及び精製技術を用いて得られたエピマーであって、１種類のエピマーが１００％であり得るか又は少量（例えば、１０％以下）の逆エピマーを含んでいてもよいエピマーを意味する。かくして、純粋な形態（左旋性及び右旋性の反対の両方の位置にあるものとして）にある個々のジアステレオマー、ラセミ化合物の形態にある個々のジアステレオマー、及び、全ての比率における２種類のジアステレオマーの混合物の形態にある個々のジアステレオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。

【0052】

個々のジアステレオマーの調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、合成に際して立体的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）で表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析によって確認することもできる。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。

【0053】

式（Ｉ）で表される化合物における原子は、それらの天然の同位体存在度を示していてもよく、又は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然において見られる水素の主な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式（Ｉ）で表される同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。

【0054】

該化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない）塩を示している。式（Ｉ）で表される化合物は、定義によって少なくとも１の塩基性基を含んでいるので、本発明は、その対応する薬学的に許容され得る塩を包含する。式（Ｉ）で表される化合物が１以上の酸性基を含んでいる場合、本発明は、その対応する薬学的に許容され得る塩も包含する。かくして、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含んでいる式（Ｉ）で表される化合物は、本発明に従って、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸）との塩を挙げることができる。１以上の塩基性基（即ち、プロトン化され得る基）を含んでいる式（Ｉ）で表される化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定するものではないが、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の形態で、使用することができる。式（Ｉ）で表される化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含んでいる場合、本発明は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式（Ｉ）で表される化合物から得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容され得る塩を調製するための中間体として使用することが可能な、式（Ｉ）で表される化合物のすべての塩も包含する。

【0055】

さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、式（Ｉ）で表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、式（Ｉ）によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含される。

【0056】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩である化合物で構成される任意の組成物（これは、例えば、限定するものではないが、「共結晶」と称され得る１種類以上の付加的な分子及び／又はイオン成分を伴っている該化合物で構成される組成物を包含する）を包含する。用語「共結晶」は、本明細書中で使用される場合、２種類以上の異なる分子及び／又はイオン成分（一般に、化学量論的比率にある）が非イオン性相互作用（例えば、限定するものではないが、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−四極子相互作用、又は、分散力（ファンデルワールス））によって一緒に保持されている固相（これは、結晶質であっても、又は、なくてもよい）を意味する。この異なる成分の間ではプロトンの移動はなく、該固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する考察は、例えば、「Ｓ． Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ， ２０１２， １２ （５）， ｐｐ．２１４７−２１５２」の中に見いだすことができる。

【0057】

より具体的には、本発明に関連して、共結晶は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩と生物学的にも又はそれ以外でも有害ではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない）１種類以上の薬学的に非活性な成分で構成される。共結晶は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩から、化学の技術分野において既知の慣習的な方法によって得ることができる。例えば、本発明の化合物で構成される共結晶は、該化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加して溶解させ、及び、その溶液を、例えば、沈澱させ、凍結乾燥させ又は濃縮して、固体組成物を得ることによって、調製することができる。該共結晶は、限定するものではないが、該組成物が式（Ｉ）で表される中性の化合物（即ち、塩形態ではない）と１種類以上の薬学的に非活性な成分で構成される実施形態であり得る；及び、さらなる実施形態では、該共結晶組成物は、結晶質である。結晶質組成物は、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加し、及び、加熱して完全に溶解させ、次いで、その溶液を冷却して結晶を成長させることによって、調製することができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容され得る共結晶又は塩を調製するための中間体として使用することが可能な、本発明の化合物のすべての共結晶も包含する。

【0058】

従って、式（Ｉ）で表される化合物、その実施形態並びに本明細書中において記載され及び特許請求されている具体的な化合物は、全ての可能な薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質形態及び結晶質形態）、共結晶組成物、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、そのような形態が可能である場合には上記形態の任意の組合せを包含する。

【0059】

本明細書中に記載されている式（Ｉ）で表される化合物は、プロドラッグである。プロドラッグに関する考察は、以下のものに記載されている：（ａ）Ｓｔｅｌｌａ， Ｖ． Ｊ．； Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ， Ｒ． Ｔ．； Ｈａｇｅｍａｎ， Ｍ． Ｊ．； Ｏｌｉｙａｉ， Ｒ．； Ｍａａｇ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ Ｐａｒｔ １ ａｎｄ Ｐａｒｔ ２； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ｐ．７２６： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ＵＳＡ， ２００７；（ｂ）Ｒａｕｔｉｏ， Ｊ．； Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ， Ｈ．； Ｈｅｉｍｂａｃｈ， Ｔ．； Ｏｌｉｙａｉ， Ｒ．； Ｏｈ， Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２００８， ７， ２５５；（ｃ）Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；及び、（ｄ）Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。より特定的には、式（Ｉ）で表される化合物（又は、その任意の実施形態、及び、その薬学的に許容され得る塩）は、テノホビル（これは、モノホスフェートである）のプロドラッグ修飾である。式（Ｉ）で表される化合物は、細胞内で（インビボ、又は、インビトロ）テノホビルの対応するモノホスホネート又はジホスフェートに変換され得る。該変換は、１以上の機序（例えば、酵素が触媒する化学反応、代謝による化学反応、及び／又は、自発的な化学反応（例えば、加溶媒分解））によって、例えば、血中における加水分解によって、生じ得る。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、テノホビルジホスフェートは、一般に、ＨＩＶ ＲＴ酵素の阻害に関与し、及び、式（Ｉ）で表される化合物を被験体に投与した後に得られる抗ウイルス活性に関与すると、理解される。

【0060】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含んでいる生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法又はＮＭＲ技術などの標準的な分析方法を使用して測定することができる。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。２つ以上の不斉中心を有していて立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関し、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であることができるか又は実質的に純粋な個々の立体異性体であることができる。

【0061】

本明細書中における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有用であり、並びに、インビトロ及びインビボにおいてＨＩＶの複製を阻害するのに有用である。より特定的には、式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用である。下記実施例２９において記載されているＶｉｋｉｎｇアッセイにおける本発明の実施例の化合物の試験は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する本発明化合物の能力を例証している。式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、ＨＩＶ−２に対する有用な薬剤でもあり得る。本発明の実施例１−２８の化合物（Ａ異性体及びＢ異性体を含む）は、ＨＩＶの薬物抵抗性形態（例えば、ＮＮＲＴＩ−関連突然変異株Ｋ１０３Ｎ及び／又はＹ１８１Ｃ；ＮＲＴＩ−関連突然変異株Ｍ１８４Ｖ及びＭ１８４Ｉ突然変異）に対しても活性を示す。本発明は、さらにまた、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防すること、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む。

【0062】

本発明は、さらに、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防すること、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩をＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１種類以上の付加的な抗ＨＩＶ薬と組み合わせて前記被験体に投与することを含む。この実施形態の範囲内において、該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害剤薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。

【0063】

本発明は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含んでいる医薬組成物を包含する。本発明は、さらにまた、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含み、さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１種類以上の付加的な抗ＨＩＶ薬も含んでいる、医薬組成物も包含する。この実施形態の範囲内において、該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害剤薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。

【0064】

本発明の化合物は、さらにまた、ＨＢＶ逆転写酵素を阻害するのにも有用であり得る。従って、本発明は、Ｂ型慢性肝炎を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を当該被験体に投与することを含む。

【0065】

本発明は、さらに、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防すること、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させることが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩も包含する。

【0066】

本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ） 有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含んでいる医薬組成物；
（ｂ） 有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体を合する（例えば、混合する）ことによって調製した生成物を含んでいる医薬組成物；
（ｃ） ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１種類以上の抗ＨＩＶ薬をさらに含んでいる、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ） 前記抗ＨＩＶ薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される１種類以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ） （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である、組合せ（ここで、該化合物及び該抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することに対して、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、ＡＩＤＳを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させることに対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる）；
（ｆ） 前記抗ＨＩＶ薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ） ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｈ） ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療することが必要な被験体においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｉ） 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩をＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法；
（ｊ） ＡＩＤＳを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させることが必要な被験体においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｋ） 前記化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ融合阻害薬、ＨＩＶ侵入阻害薬及びＨＩＶ成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ） ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｍ） ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療することが必要な被験体においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｎ） ＡＩＤＳを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させることが必要な被験体においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法。

【0067】

本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）内科的治療、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防、又は、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延、（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）のための薬物として使用するための、又は、（ｉｉｉ）のための薬物の調製において使用するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択される１種類以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用することができる。

【0068】

本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）−（ｎ）において記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、先行する段落において記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴のうちの１つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、該化合物は、場合により、薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができる。

【0069】

本発明のさらなる実施形態は、先行する段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物又はその塩は、実質的に純粋である。式（Ｉ）で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容され得る担体を含み及び場合により１種類以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」が式（Ｉ）で表される化合物又はその塩自体に関連しているということは理解される。

【0070】

本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）−（ｎ）において記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、上記において記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、興味深いＨＩＶはＨＩＶ−１である。かくして、例えば、医薬組成物（ｄ）において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で使用され、及び、前記抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害薬、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ−１融合阻害薬、ＨＩＶ−１侵入阻害剤薬及びＨＩＶ−１成熟阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス薬である。式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ−２に対しても有用な薬剤であり得る。

【0071】

式（Ｉ）で表される化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が１種類以上の別の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物と別の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物に含ませて一緒に投与することができるか、又は、別々に投与することができる。

【0072】

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、指定された複数の成分を含んでいる製品、及び、指定された複数の成分を合することによって得られる任意の製品を包含することが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容され得る成分であり、これは、当該複数の成分が、互いに適合性を有さなくてはならないということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。

【0073】

用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者」は、本明細書中で使用される場合、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。

【0074】

用語「有効量」は、本明細書中で使用される場合、投与後に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び／又は、治療効果を発揮するのに、充分な量を意味する。「有効量」の１実施形態は、ＨＩＶに感染した患者において、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し（これらはいずれも、本明細書においては「阻害有効量」とも称され得る）、ＨＩＶ感染を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、及び／又は、ＡＲＣ若しくはＡＩＤＳの進行を減速させるのに有効な化合物の量である「治療有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、ＨＩＶに感染していない被験体においてＨＩＶ感染を予防し、又は、ＨＩＶに感染している患者においてＡＲＣ若しくはＡＩＤＳを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量が、同時に、治療有効量（例えば、ＨＩＶ感染を治療するための治療有効量）及び予防有効量（例えば、ＡＩＤＳを予防し、又は、ＡＩＤＳの発症リスクを低減させるための予防有効量）の両方であり得るということは理解される。用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、ＨＩＶウイルス感染又はＡＩＤＳに関連して本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重症度を低減させることを意味する。

【0075】

本発明の組合せ療法において、有効量は、個々の各薬剤又は全体としての該組合せを示すことができ、ここで、組み合わせて投与される全ての薬剤の量は、一緒になって有効であるが、該組合せの成分の薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分の薬剤に対して有効であると考えられることに関連して有効な量で個別的に存在していても又は存在していなくてもよい。

【0076】

本発明の方法（即ち、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防すること、ＨＩＶ複製を阻害すること、ＡＩＤＳを治療若しくは予防すること、ＡＩＤＳ発症を遅延させること、又は、ＡＩＤＳの進行を遅延若しくは減速させること）においては、本発明の化合物（これは、場合により、塩の形態であってもよい）は、該活性薬剤をその活性薬剤の作用部位に接触させる手段で投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品に関連して使用するのに利用可能な慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント及びビヒクルを含んでいる医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤によって）、非経口投与（これは、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）への注射、又は、注入技術を包含する）、吸入スプレーによる投与、又は、直腸内投与することが可能である。該化合物は、有効量の該化合物又は該化合物を含んでいる医薬組成物を長期間にわたって提供するように適合させた植え込み型薬物送達システムによって投与することも可能である。

【0077】

経口投与に適した固体調製物（例えば、散剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、通常の媒体（例えば、水、グリコール類、油類及びアルコール類など）の何れかを用いることができる。非経口用の組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、典型的には、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、他の成分、例えば、溶解性補助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｉｄ）などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、塩類溶液、グルコース溶液又は塩類とグルコースの混合物を含有する溶液を含んでいる。植え込み可能な組成物は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、適切な賦形剤としてポリマーと一緒に活性化学成分を含んでおり、又は、薬物を送達するための植え込み可能な装置を使用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適している方法についてのさらなる記載及びそのような組成物で使用するのに適している成分についてのさらなる記載は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０」及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２， ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１−０６２−６ ａｎｄ ｐｒｉｏｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ」の中に記載されている。

【0078】

薬物の過飽和及び／又は急速な溶解を生じる式（Ｉ）によって記載される化合物の製剤を使用して、経口薬剤吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び／又は急速な溶解をもたらすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系などがある。そのような製剤のアプローチ及びそれらを調製するための技術は、当技術分野においてはよく知られている。例えば、固体分散体は、総説（例えば、「Ａ．Ｔ．Ｍ． Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ８８： １０， ｐｐ．１０５８−１０６６ （１９９９））に記載されている賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナノ粒子系も、「Ｗｕ ｅｔ ａｌ （Ｆ． Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ， Ｓ． Ｐａｎｍａｉ， Ｙ． Ｗｕ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５９： ７ ｐｐ．６３１−６４４ （２００７））」などの総説に記載されている。

【0079】

式（Ｉ）で表される化合物は、単一用量又は分割用量で、１日当たり、又は、適切な場合には連続しない日により長い時間間隔で、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１０００ｍｇの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の１つの例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重１ｋｇ当たり、０．０１〜５００ｍｇである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、１日当たり５０ｍｇ〜１ｇである。式（Ｉ）で表される化合物を塩として投与する場合、該化合物の量（ミリグラム又はグラム）についての言及は、その化合物の遊離形態（即ち、非塩形態）に基づいている。毎日投与又は毎週投与は、適切な任意の投与経路を介して実施し得るが、好ましくは、経口投与によって実施し、そして、各２４時間以内における単回投与又は時間をずらした２回以上の投与（分割毎日投与）であることができ、ここで、その用法は、毎日又は週１回である。各用量は、１つの投与単位又は適切な場合には複数の投与単位を用いて投与することができる。

【0080】

毎週の用法又は連続しない日におけるより長い時間間隔でのより少ない頻度の用法のためには、非経口の投与経路を使用し得る。連続しない日におけるより長い時間間隔での該用法の例としては、限定するものではないが、１週間に１回の投与、２週間に１回の投与（正確な投与日に関しては自由裁量で、隔週に１回）、１ヶ月に１回の投与（例えば、３０日毎に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、各月の同じ暦日）、２ヶ月に１回の投与（例えば、６０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、隔月の同じ暦日）、３ヶ月に１回の投与（例えば、９０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、３ヶ月毎の同じ暦日）、６ヶ月に１回の投与（例えば、１８０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、６ヶ月毎の同じ暦日）、又は、１年に１回の投与（例えば、年１回の正確な投与日に関しては自由裁量で、１２ヶ月に１回）などがある。経口（例えば、錠剤又はカプセル剤）又は別の投与経路に関し、その投与単位は、治療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分、例えば、限定するものではないが、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有し得る。さらに、該化合物は、即時放出又は調節放出（例えば、持続放出又は制御放出）のための経口用製剤に製剤することができる。

【0081】

本発明の被験化合物の有利な薬物動態学的プロフィールは、該化合物をより頻度の少ない投与に適したものとすることもできる。かくして、本発明の化合物は、毎週経口的に、又は、上記で記載したようなより長い時間間隔で非経口的に、投与することができる。非経口投与の場合、該組成物は、例えば、注射によって静脈内に（ＩＶ）若しくは筋肉内に（ＩＭ）、又は、別の注入技術を用いて、投与することができる。そのような注射又は注入の１以上は、適切な量の活性薬剤を送達するのに必要な各投与時間間隔で、投与することができる。該化合物は、植え込み可能な装置を用いて皮下に投与することも可能である。より長い持続時間投与間隔（例えば、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、１年に１回、又は、それより長い間隔）を利用する植え込み可能な装置を包含する非経口投与の場合、その投与量は、各用量の投与間の時間間隔の間に有効な治療を提供するのに必要とされるように上方へ調節され得る。

【0082】

任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変えることができ、そして、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度並びに治療を受けているホストなどを包含する種々の要因に依存するであろう。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量から上方又は下方に逸脱することが必要であり得る。投与の量及び頻度は、上記要因を考慮して、担当医の判断によって調節する。

【0083】

上記で記載したように、本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上の抗ＨＩＶ薬と一緒に使用することも対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又は、ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれらから生じるか若しくはそれらに伴う疾患若しくは状態を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させることに有効であるということは理解される。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療するのに有用な、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンから選択される有効量の１種類以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて、ＨＩＶへの曝露前の期間であろうと及び／又は曝露後の期間であろうと、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、以下のように表Ａに挙げられているものなどがある：

【表1】

【0084】

本発明の化合物と抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲が、表Ａの中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、原則的として、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含するということは理解される。上記ＨＩＶ抗ウイルス薬及び別の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な用量範囲及び投薬計画で、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）， ｔｈｅ ５８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）， ｏｒ ｔｈｅ ５９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）」及び「ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （６８ｔｈ ｅｄ．）．（２０１４）， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ：ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ」に記載されている投与量などで、使用する。これらの組合せにおける本発明化合物についての投与量範囲は、上記で記載した投与量範囲と同じである。

【0085】

本発明の化合物は、さらにまた、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＩＶ逆転写酵素に対する別の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定することにおいても有用である。

【表2】

【0086】

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が以下のスキーム及び実施例に記載されている。出発物質及び中間体は、購入したか、又は、既知方法で調製したか、又は、そうでなければ、例示されている方法で調製した。多くの場合に適用した式（Ｉ）で表される化合物へと至る経路は、下記スキームに記載されている。反応を促進するために、又は、望ましくない反応生成物を避けるために、場合によっては、該スキームの中の反応段階を実施する順番を変えることができる。

【0087】

スキーム１

【化8】

【0088】

式（ＩＩ）で表される対称化合物は、（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（本明細書中では、ＴＦＶと称される）とさまざまに置換されているβ−アミノエステルから、２，２’−ジピリジルジスルフィド（アルドリチオール）、トリフェニルホスフィン及び塩基との１段階ワンポット縮合反応において調製することができる。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。

【0089】

スキーム２

【化9】

【0090】

式（ＩＶ）及び式（Ｖ）で表される不斉化合物を合成するために、複数の方法が開発されている。そのような１つの例では、ＥＤＣカップリング条件下で、Ｌ−アミノエステルを用いて、ＴＦＶから式（Ｓ−ＩＩＩ）で表される化合物を調製することができる。次いで、（Ｓ−ＩＩＩ）を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（アルドリチオール）縮合条件下で、対応するβ−アミノエステルとの反応に付すことによって、式（Ｓ−ＩＶ）で表される生成物が生成される。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。

【0091】

スキーム３

【化10】

【0092】

同様に、式（Ｒ−ＩＩＩ）で表される化合物は、ＥＤＣカップリング条件下で、Ｄ−アミノエステルを用いて、ＴＦＶから調製することができる。次いで、（Ｒ−ＩＩＩ）を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（アルドリチオール）縮合条件下で、対応するβ−アミノエステルとの反応に付すことによって、式（Ｒ−ＩＶ）で表される生成物が生成される。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。

【0093】

スキーム４

【化11】

【0094】

最後に、式（Ｖ）で表される不斉化合物は、２段階ワンポット法で調製することができる。この場合、ＴＦＶを、第１段階において、２，２’−ジピリジルジスルフィド（アルドリチオール）、トリフェニルホスフィン及び塩基を用いて、ジェミナル二置換されている非天然アミノエステルと最初に縮合させる。次に、当該ワンポット反応物にさまざまに置換されているβ−アミノエステルを添加して、式（Ｖ）で表される生成物を生成させる。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。

【0095】

水分又は空気に対して感受性を有する反応は、無水溶媒及び無水試薬を用いて、窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で実施した。反応の進行は、分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（これは、通常、「Ｅ． Ｍｅｒｃｋ ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ＴＬＣプレート、シリカゲル ６０Ｆ−２５４、層厚さ ０．２５ｍｍ」を用いて実施される）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。

【0096】

典型的には、使用した分析的ＬＣ−ＭＳシステムは、オートサンプラーが付いているＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣを用いるポジティブイオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化でのＷａｔｅｒｓ ＺＱ^ＴＭプラットホームで構成されていた。カラムは、一般に、「Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍ」又は「Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １．０×５０ｍｍ、１．７μｍ」であった。流量は１ｍＬ／分であり、注入体積は１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０−４００ｎｍの範囲内であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ）で構成され、勾配は以下の通りであった：１００％溶媒Ａ ０．７分間； ３．７５分かけて、１００％溶媒Ｂに変化； １．１分間、維持； 次いで、０．２分かけて、１００％溶媒Ａに戻す。

【0097】

分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析指向システム（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）又は非質量誘導システム（ｎｏｎ−ｍａｓｓ ｇｕｉｄｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）のいずれかを用いて実施した。通常、それらは、ＬＣ−ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（これは、以下のもので構成されている：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ^ＴＭ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔｏ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＭＳ 条件は以下の通りである：１５０−７５０ａｍｕ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＭＳ、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ（登録商標） Ｃ−１８ ５ミクロン、３０ｍｍ（ｉｄ）×１００ｍｍ カラム）で構成されている「Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ」で実施した。移動相は、０．１％ ＴＦＡを含んでいる水の中のアセトニトリル（１０−１００％）の混合物で構成されていた。流量は５０ｍＬ／分で維持し、注入体積は１８００μＬであり、及び、ＵＶ検出範囲は２１０−４００ｎｍであった。使用した代替え分取ＨＰＬＣシステムは、Ｇｉｌｓｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（これは、以下のもので構成されている：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ−１５５ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３ ａｎｄ ３３４ Ｐｕｍｐｓ、及び、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８ ５ミクロン、５０ｍｍ（ｉｄ）×２５０ｍｍ カラム、又は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭ Ｃ−１８ ５ミクロン ＯＢＤ^ＴＭ、３０ｍｍ（ｉｄ）×２５０ｍｍ カラム）であった。移動相は、５ｍｍｏｌ（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３を含んでいる水の中のアセトニトリル（０−７５％）の混合物で構成されていた。流量は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ^ＴＭ カラムの場合には、５０ｍＬ／分で維持し、及び、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ カラムの場合には、９０ｍＬ／分で維持した。注入体積は、１０００−８０００μＬの範囲内であり、ＵＶ検出範囲は、２１０−４００ｎｍであった。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。マイクロ波照射を用いて実施した反応は、通常、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製）又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、記載されているサイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル（３２−６３μＭ、６０Å細孔径）において、以下のもののいずれかを用いて実施した：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ ａｐｐａｒａｔｕｓ、又は、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別途示されていない限り、ＣＤＣｌ_３溶液の中で、５００ＭＨｚ分光計で得られた。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ_３Ｃｌ溶液における内部基準として使用し、及び、残存ＣＨ_３ＯＨピーク又はＴＭＳをＣＤ_３ＯＤ溶液における内部基準として使用した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。キラル分析的クロマトグラフィーは、最も一般的には、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）のうちの１つで、記載されている割合（％）のヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）のいづれかを定組成溶媒系として用いて、実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）のうちの１つで、キラル分析的クロマトグラフィーに対して認定されている所望の定組成溶媒系で、又は、超臨界流体（ＳＦＣ）条件によって、実施した。

【0098】

別途示されていない限り、化合物の中の各キラル中心が「Ｓ」立体配置若しくは「Ｒ」立体配置で存在し得るか又はそれら両方の混合物として存在し得るということは理解される。式（Ｉ）で表される一部の化合物は、リンキラル中心を含み得る。実施例６−２８は、リンキラル中心を含んでいる。実施例６−２８のそれぞれの異性体混合物を分離させて、実施例において実施した分離に由来する観察されたそれらの溶離する順番に基づいて、、異性体＃Ａ（例えば、異性体６Ａ）（速く溶離する異性体）及び異性体＃Ｂ（例えば、異性体６Ｂ）（遅く溶離する異性体）とした。保持時間は、実施例における各異性体の溶離の相対的な順番を示すためにのみ与えられている。分離された異性体の溶離する順番は、本明細書中で使用された条件と異なる条件下で実施された場合は、異なることもあり得る。実施例６−２３及び実施例２６−２８の分離された「Ａ」立体異性体及び「Ｂ」立体異性体のそれぞれにおけるリンキラル中心の絶対立体化学（Ｒ 又は Ｓ）は確認しなかった。「Ａ」及び「Ｂ」は、溶離する順番を単に示しているのみである。実施例２４及び実施例２５の分離された「Ａ」異性体及び「Ｂ」異性体のそれぞれに対して、リンキラル中心の絶対立体化学（Ｒ 又は Ｓ）を確認した。リンキラル中心を示すために、実施例の化合物の関連する化学構造図において、星印（＊）を使用することができる。

【実施例】

【0099】

中間体Ａ

【化12】

【0100】

（Ｒ）−イソプロピル３−アミノブタノエート塩酸塩： （Ｒ）−３−アミノブタン酸（２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−５０℃で、塩化チオニル（６．９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、８０℃で６時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．１。

【0101】

中間体Ｂ

【化13】

【0102】

（Ｒ）−シクロペンチル２−アミノプロパノエート： 中間体Ｂは、シクロペンタノール（６０ｍＬ）の中の塩化チオニル（７．８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−アミノプロパン酸（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１５８．１。

【0103】

中間体Ｃ

【化14】

【0104】

（Ｓ）−イソプロピル３−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｃは、プロパン−２−オール（３０ｍＬ）の中の塩化チオニル（６．９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノブタン酸（２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．２。

【0105】

中間体Ｄ

【化15】

【0106】

（Ｒ）−イソプロピル３−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｄは、プロパン−２−オール（３０ｍＬ）の中の塩化チオニル（３．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸（１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．１。

【0107】

中間体Ｅ

【化16】

【0108】

（Ｓ）−イソプロピル３−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｅは、プロパン−２−オール（３０ｍＬ）の中の塩化チオニル（３．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパン酸（１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．０。

【0109】

中間体Ｆ

【化17】

【0110】

イソプロピル（Ｓ）−３−アミノ−４−メチルペンタノエート塩酸塩： 中間体Ｆは、プロパン−２−オール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．１６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸（３ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１７４．０。

【0111】

中間体Ｇ

【化18】

【0112】

（Ｓ）−シクロペンチル２−アミノプロパノエート： 中間体Ｇは、シクロペンタノール（６０ｍＬ）の中の塩化チオニル（７．８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１５８．０。

【0113】

中間体Ｈ

【化19】

【0114】

（Ｓ）−シクロブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｈは、シクロブタノール（３０ｍＬ）の中の塩化チオニル（７．８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４４．２。

【0115】

中間体Ｉ

【化20】

【0116】

（Ｓ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｉは、シクロヘキサノール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１７２．１。

【0117】

中間体Ｊ

【化21】

【0118】

（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｊは、２−メチルプロパン−１−オール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．２。

【0119】

中間体Ｋ

【化22】

【0120】

（Ｓ）−ブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｋは、ブタン−１−オール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．２。

【0121】

中間体Ｌ

【化23】

【0122】

（Ｓ）−ペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｌは、ペンタン−１−オール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１６０．２。

【0123】

中間体Ｍ

【化24】

【0124】

（Ｓ）−ヘプチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｍは、ヘプタン−１−オール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１８８．２。

【0125】

中間体Ｎ

【化25】

【0126】

（Ｒ）−シクロブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｎは、シクロブタノール（３０ｍＬ）の中の塩化チオニル（７．８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−アミノプロパン酸（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４４．０。

【0127】

中間体Ｏ

【化26】

【0128】

（Ｒ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノエート塩酸塩： 中間体Ｏは、シクロヘキサノール（５０ｍＬ）の中の塩化チオニル（８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−アミノプロパン酸（２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１７２．１。

【0129】

中間体Ｐ

【化27】

【0130】

イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：
イソプロパノールの希釈していない溶液（８９ｍＬ、１１６４ｍｍｏｌ）を室温で２分間かけて塩化チオニル（１５．５７ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した（約６０℃になるまで発熱）。その混合物を２−アミノ−２−メチルプロパン酸（２０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）で処理し、環流冷却器を取り付けた。その懸濁液を８５℃（環流）まで加熱し、３日間撹拌した。生じた透明な溶液を濃縮乾燥させた。得られた油状物を、ジエチルエーテルとヘキサンの中で摩砕することによって、結晶化させた。その固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１４６．１。

【0131】

中間体Ｑ

【化28】

【0132】

ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：
中間体Ｑは、２−アミノ−２−メチルプロパン酸から出発し、ｎ−ブタノールを使用した以外は、中間体Ｐの合成に関して記載されている方法と同様の方法で８ｍｍｏｌスケールで調製して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１６０．１。

【0133】

中間体Ｒ

【化29】

【0134】

ペンチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：
ペンタン−１−オールの希釈していない溶液（２０５ｇ、２３２７ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて塩化チオニル（１５．５７ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その混合物を２−アミノ−２−メチルプロパン酸（４０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）で処理し、環流冷却器を取り付け、８０℃で週末にかけて撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（１Ｌ）に溶解させ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２Ｌ）、ヘキサン（１×２Ｌ）及びジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。その水層を濃縮し、アセトニトリルと共沸させ、次いで、トルエンと共沸させた。その残渣を高真空下で一晩乾燥させた。その固体を約５００ｍＬのジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１７４．２。

【0135】

中間体Ｓ

【化30】

【0136】

ヘキシル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：
中間体Ｓは、２−アミノ−２−メチルプロパン酸から出発し、ｎ−ヘキサノールを使用した以外は、中間体Ｒの合成に関して記載されている方法と同様の方法で３８８ｍｍｏｌスケールで調製して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１８７．９。

【0137】

中間体Ｔ

【化31】

【0138】

イソブチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：
中間体Ｔは、２−アミノ−２−メチルプロパン酸から出発し、イソブタノールを使用した以外は、中間体Ｒの合成に関して記載されている方法と同様の方法で３６．８ｍｍｏｌスケールで調製して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１６０．１。

【0139】

中間体Ｕ

【化32】

【0140】

Ｐ−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエトキシ）−２−オキソエチル］ホスホンアミド酸： （Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（本明細書中ではＴＦＶと称される、３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で、ＥＤＣ（１０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（８．８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液のｐＨ値をＴＥＡ（５．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を用いて７．２〜７．６に調節した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応が終了したら、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を、下記条件（カラム：Ｃ１８、３３０ｇ、２０−３５μｍ、１００Å； 移動相Ａ：水（５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有）； 移動相Ｂ：ＡＣＮ； 勾配：２５分間で５〜２０％Ｂ； 流量：５０ｍＬ／分； 検出 ２５４ｎｍ； 保持時間：１８分）のもと、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４０１．２。

【0141】

中間体Ｖ

【化33】

【0142】

Ｐ−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（１−メチルエトキシ）−２−オキソエチル］ホスホンアミド酸： 中間体Ｖは、（Ｒ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩とＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４０１．２。

【0143】

中間体Ｗ

【化34】

【0144】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−イソブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体Ｗは、中間体ＪとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４１５．０。

【0145】

中間体Ｘ

【化35】

【0146】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−イソプロポキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ホスホンアミド酸： 中間体Ｘは、中間体ＥとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４１５．１。

【0147】

中間体Ｙ

【化36】

【0148】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体Ｙは、中間体ＨとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４１３．０。

【0149】

中間体Ｚ

【化37】

【0150】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体Ｚは、中間体ＩとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４４１．１。

【0151】

中間体ＡＡ

【化38】

【0152】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＡＡは、中間体ＫとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４１５．０。

【0153】

中間体ＢＢ

【化39】

【0154】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ペンチルオキシ）プロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＢＢは、中間体ＬとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４５７．２。

【0155】

中間体ＣＣ

【化40】

【0156】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ヘプチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＣＣは、中間体ＭとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４２９．０。

【0157】

中間体ＤＤ

【化41】

【0158】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＤＤは、中間体ＮとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４１２．９。

【0159】

中間体ＥＥ

【化42】

【0160】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロヘキシルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＥＥは、中間体ＯとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４４１．１。

【0161】

中間体ＦＦ

【化43】

【0162】

Ｐ−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸： 中間体ＦＦは、中間体ＢとＴＦＶから出発して、中間体Ｕの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝４２７．０。

【0163】

中間体ＨＨ

【化44】

【0164】

（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸ジクロリド塩酸塩（ＨＨ）
（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸塩酸塩（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（２７．１ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８時間７５℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、蒸留装置に取り付けた。次いで、その反応混合物を減圧下で４０℃まで加熱して蒸留を実施した。その反応混合物の体積が１５０ｍＬになるまで蒸留を続けた。得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。そのフラスコをグローブボックスに移し、固体を濾過した。その固体を２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その固体をグローブボックスの中で減圧下で乾燥させて、中間体ＨＨが固体として得られた。

【0165】

^３１Ｐ ＮＭＲによる特徴付けのために、中間体ＨＨを無水ＭｅＯＨに溶解させて、ＨＨのビス−メトキシ付加体を調製した：^３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．５ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２４．５５； ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝３１６．１１。

【0166】

実施例１

【化45】

【0167】

１−メチルエチル８−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝−２−メチル−４−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザ−８−ホスファドデカン−１２−オエート８−オキシド（１）：
段階１： イソプロピル３−アミノプロパノエート塩酸塩（中間体ＧＧ）： ３−アミノプロパン酸（０．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、５０℃で、塩化チオニル（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、８０℃で６時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝１３２．１。

【0168】

段階２： １−メチルエチル８−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝−２−メチル−４−オキソ−３−オキサ−７，９−ジアザ−８−ホスファドデカン−１２−オエート８−オキシド： （Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（本明細書中ではＴＦＶと称される、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、周囲温度で、中間体ＧＧ（１８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２１１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（アルドリチオール、３０７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル上での勾配溶離（１％から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標題化合物が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，１５Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ ２３．１２； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５１４．１。

【0169】

１Ａ： 化合物１を調製するための代替え法

【化46】

【0170】

２−ＭｅＴＨＦ（１．６５ｍＬ）／ＤＣＭ（０．４１ｍＬ）の中の中間体ＨＨ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と中間体ＧＧ（２１７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物をトリメチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を１：１のＭｅＣＮ／水（４ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ １０μｍ Ｃ１８ ３０×２５０ｍｍ カラム； ３０分間かけて、ＮＨ_４ＨＣＯ_３の５ｍＭ溶液の中の１０−７０％ ＣＨ_３ＣＮ）で直接精製して、化合物１が得られた：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５１４．１。

【0171】

表１中の化合物は、実施例１に関して記載されている方法と同様の方法で調製した。項目「ＩＮＴ」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。

【表3】

【表4】

【0172】

実施例６Ａ及び実施例６Ｂ

【化47】

【0173】

１−メチルエチルＮ−［（Ｓ）−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝｛［（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ホスホリル］−Ｌ−アラニネート、及び、１−メチルエチルＮ−［（Ｒ）−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝｛［（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ホスホリル］−Ｌ−アラニネート（６Ａ及び６Ｂ）：
中間体Ｕ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で、中間体Ｅ（４３．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（アルドリチオール、１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでの勾配溶離（１％から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、リンにおける２種類の異性体の混合物が得られた。次いで、これらの異性体を、下記条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２×２５ｃｍ、５ｕｍ； 移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（８０／２０、２５分）； 流量：２０ｍＬ／分； 検出 ２５４／２２０ｎｍ）のもと、分取Ｃｈｉｒａｌ−ＨＰＬＣで分離させて、異性体６Ａ（速く溶離、ＲＴ＝１４．２分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８；１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６；１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，１５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２４．８７； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５２８．５；及び、異性体６Ｂ（遅く溶離、ＲＴ＝２０分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８；１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２５．０４； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５２８．４。

【0174】

実施例７Ａ及び実施例７Ｂ

【化48】

【0175】

１−メチルエチルＮ−［（Ｓ）−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝｛［３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ホスホリル］−Ｌ−アラニネート、及び、１−メチルエチルＮ−［（Ｒ）−｛［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル｝｛［３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ホスホリル］−Ｌ−アラニネート（７Ａ及び７Ｂ）：
上記２種類の標題化合物は、中間体Ｕと中間体ＡＡから、例えば実施例６Ａ／Ｂに関して記載されている方法と同様の方法で調製した。その２種類の異性体は、下記条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ； 移動相Ａ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 水中のＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ）； 勾配：１０分間で２５〜３０％Ｂ； 流量：２０ｍＬ／分； 検出：２５４／２２０ｎｍ）のもと、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離させて、異性体７Ａ（速く溶離、ＲＴ＝５．５分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６；１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６；１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１５Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２４．９３（分離）； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５１４．５；及び、異性体７Ｂ（遅く溶離、ＲＴ＝７．３分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２；１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４；１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，１５Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２５．１６（分離）； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５１４．５。

【0176】

表２中の化合物は、実施例６Ａ／Ｂに関して記載されている方法と同様の方法で調製した。項目「ＩＮＴ」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ又は分取Ｃｈｉｒａｌ−ＨＰＬＣのいずれかによって分離させた。各実施例の「Ａ」異性体（速く溶離）及び「Ｂ」異性体（遅く溶離）の絶対立体化学については確認しなかった。

【表5】

【表6】

【0177】

実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂ

【化49】

【0178】

イソプロピル（３Ｒ）−３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（（Ｒ）−１−シクロブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート、及び、イソプロピル（３Ｒ）−３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（（Ｒ）−１−シクロブトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（１８Ａ及び１８Ｂ）：
上記２種類の標題化合物は、中間体ＤＤと中間体Ａから、例えば実施例６Ａ／Ｂに関して記載されている方法と同様の方法で調製し、下記条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２×２５ｃｍ、５ｕｍ； 移動相：３０分でヘキサン／ＥｔＯＨ（８５／１５）； 流量：２０ｍＬ／分； 検出：２５４／２２０）のもと、分取Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣで精製して、異性体１８Ａ（速く溶離、ＲＴ＝１８．７分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．３；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９；２１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２３．３７； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５４０．１；及び、異性体１８Ｂ（遅く溶離、ＲＴ＝２５．３分）が固体として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．３；１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９；２１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７；１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，１２Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２３．２８９； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５４０．１。

【0179】

表３中の化合物は、実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂに関して記載されている方法と同様の方法で調製した。項目「ＩＮＴ」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載されている４種類の方法のうちの１種類で分離させた：逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ＳＦＣ、又は、分取ＴＬＣ。各実施例の「Ａ」異性体（速く溶離）及び「Ｂ」異性体（遅く溶離）の絶対立体化学については確認しなかった。

【表7】

【表8】

【0180】

実施例２４Ａ及び実施例２４Ｂ

【化50】

【0181】

イソプロピル（３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−（ペンチルオキシ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート（２４Ａ）；及び、
イソプロピル（３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−（ペンチルオキシ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート（２４Ｂ）：
ピリジン（５００ｍＬ）の中のＴＦＶ（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と中間体Ｒ（５．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１４．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ_３（１８．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）及び２，２’−ジピリジルスルフィド（アルドリチオール、１５．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌し、次いで、中間体Ｆ（３．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃でさらに１６時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、 その残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和水性塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲル上での勾配溶離（１％から１０％までのメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、不純物の大部分を除去した。その残渣を、下記条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３３０ｇ、２０−３５μｍ、１００Å； 移動相Ａ（水中の５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ）； 勾配：１５分間で１０から２５％までのＢ；次いで、２０分間で２５％から４５％までのＢ；次いで、１０分間で４５％から５５％までのＢ；次いで、８分間、９５％Ｂの定組成； 流量：７０ｍＬ／分； 検出：２５４ｎｍ；Ｒｔ：３８分）のもと、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣでさらに精製して、標題化合物の分離できない混合物が得られた。その２種類の異性体は、下記条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、５ｃｍ＊２５ｃｍ； 移動相Ａ：ＣＯ_２（６５％）、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％のイソプロピルアミン（３５％）含有）； 流量：１６０ｍＬ／分； 検出：２２０ｎｍ；）のもと、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣで分離させて、速く溶離する異性体２４Ａ（Ｒｔ＝４．８３分）が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１−０．７９（ｍ，４Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ ２１．３３； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５９８．４；及び、遅く溶離する異性体２４Ｂ（Ｒｔ＝５．６０分）が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，９Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）δ ２２．５３； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５９８．４。

【0182】

実施例２５Ａ及実施例２５Ｂ

【化51】

【0183】

イソプロピル（３Ｓ）−３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート（２５Ａ）；及び、
イソプロピル（３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート（２５Ｂ）
（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、中間体Ｐ（３．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４．１ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及び２，２’−ジピリジルスルフィド（アルドリチオール、１５．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌し、次いで、中間体Ｆ（４．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃でさらに１６時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、その残渣をシリカゲル上での勾配溶離（１％から１０％までのメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。その２種類のジアステレオマーを、下記条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５＊２５ｃｍ、５ｕｍ； 移動相Ａ：ＣＯ_２：６０％、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％ＤＥＡ）：４０％； 流量：１６０ｍＬ／分； 検出：ＵＶ２５４ｎｍ）のもと、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣで分離させて、速く溶離する異性体２５Ａ（Ｒｔ＝３．２７分）が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１５Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ２１．２９； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５７０．４；及び、遅く溶離する異性体２５Ｂ（Ｒｔ＝５．４１分）が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，１５Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，６Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ２２．４４； ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］^＋＝５７０．４。

【0184】

表４中の化合物は、実施例２４Ａ及び実施例２４Ｂに関して記載されている方法と同様の方法で調製した。項目「ＩＮＴ」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載されている４種類の方法のうちの１種類で分離させた：逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ＳＦＣ、又は、分取ＴＬＣ。各実施例の「Ａ」異性体（速く溶離）及び「Ｂ」異性体（遅く溶離）の絶対立体化学については確認しなかった。

【表9】

【表10】

【0185】

実施例２９
複数ラウンドのＨＩＶ−１感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価（Ｖｉｋｉｎｇアッセイ）
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Ｖｉｋｉｎｇアッセイ（ＶＩｒａｌ ＫＩＮｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｇｒｅｅｎ ｃｅｌｌｓ）と称される細胞培養中におけるＨＩＶの複製の速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のように実施した。ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称される）（これは、その発現がＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔ及びｒｅｖに依存するＧＦＰレポーター遺伝子を有するように改変されたＭＴ−４細胞である）を使用して、ＨＩＶ−１複製をモニターした。ＨＩＶ−１をＭＴ４−ＧＦＰ細胞に増殖感染させると、感染の約２４時間後にＧＦＰが発現する。レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補足したＲＰＭＩ１６４０の中で、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を置き、同じインキュベーション条件下で、ＨＩＶ−１（Ｈ９／ＩＩＩＢ株）ウイルスを約０．０１の感染多重度で一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、１０％又は５０％の正常ヒト血清（ＮＨＳ）を補足したＲＰＭＩ１６４０に、１．６×１０^５細胞／ｍＬで再懸濁させた（それぞれ、１０％ＮＨＳ又は５０％ＮＨＳ）。ＤＭＳＯに溶解させた化合物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、３８４ウェルポリ−Ｄ−リシンコーティングプレートのウェルに分配（０．２μＬ／ウェル）することによって、化合物プレートを調製した。３倍系列希釈の１０地点（典型的な最終濃度：８．４μＭ〜０．４２ｎＭ）において、各化合物について試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）で、３種類の抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖転移阻害薬）の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、感染した細胞を３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で維持した。

【0186】

２つの時点（感染の約４８時間後及び約７２時間後）において、Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３スキャナーを使用して、各ウェルの中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染した細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞の数の増加から、増殖率Ｒ_０（これは典型的には、５〜１５である）を求め、対数期にあることが実験的に示された（データは示していない）。各ウェルについてＲ_０の阻害を計算し、非線形４パラメータ曲線フィッティングによって、ＩＣ_５０を決定した。アッセイＩＣ_５０の結果は、表５に示してある。

【0187】

実施例３０
バイオ−関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬胃腸管条件の中におけるプロドラッグの安定性を評価した。Ｐｈａｒｅｓ ＳＩＦ Ｐｏｗｄｅｒを使用する、絶食状態にある模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）の調製は、「Ｐｈａｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＡＧ」（Ｂａｓｅｌｌａｎｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のプロトコルに従って実施した。サンプルを調製するために、ＤＭＳＯ中のプロドラッグ物質の１０μＬの原液（１０ｍＭ）をＦａＳＳＩＦ中の０．５ｍｇ／ｍＬのＰａｎｃｒｅａｔｉｎ溶液（Ｆｉｓｈｅｒ ＣＡＳ＃８０４９−４７−６）９９０μＬに添加した。最初に、各化合物に対して２つのサンプルを調製した。開始時にサンプルが透明な溶液であった場合、一方のサンプルをＨＰＬＣによって最初に直接試験した；開始時にサンプルが透明ではなかった場合は、そのサンプルを１００％ ＡＣＮで希釈した。もう一方のサンプルを３７℃のもとに置き、５時間の時点でそのサンプルを観察した。５時間の時点で、そのサンプルが透明な溶液であった場合、ＨＰＬＣ分析を直接実施した；透明な溶液ではなかった場合、そのサンプルを１００％ ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣでアッセイした。全てのサンプルを３分間渦撹拌し、注入前に観察した。希釈されたサンプルの場合、データを解析するとき、面積に係数を掛けた。分析は、オートサンプラーが付いているＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣを用いて実施した。カラムは、通常、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍであった。流量は１．８ｍＬ／分であり、注入体積は５μＬ又は１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０−４００ｎｍの範囲内であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋１０ｍＭ テトラブチルアンモニウムブロミド）及び溶媒Ｂ（アセトニトリル）で構成され、勾配は、以下の通りであった：９０％溶媒Ａ ０分； ６分かけて、９５％溶媒Ｂに変化； １．５分間、維持； 次いで、１．６分かけて、９０％溶媒Ａに戻す。５時間の時点におけるプロドラッグ内の親の面積を０時間の時点におけるプロドラッグ内の親の面積で除して、％で表される親の比率を得た。これは、ＧＩ Ｔｒａｃｔ安定性に関して、表５において要約されている。

【0188】

実施例３１
イヌにおける薬物動態学的試験 − インビボ イヌＰＫ
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈内（ＩＶ）及び経口（Ｐ．Ｏ．）で投与した。ＩＶ用量は、２０％ ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の中で調製し、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。Ｐ．Ｏ．用量は、１０％ ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）の中で調製し、胃管栄養法によって投与した。

【0189】

用量の投与後、最大で４８時間まで、血液サンプルを連続的に採取し、遠心分離によって血漿を分離させた。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準（ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク）を添加した後、イヌ血漿中のプロドラッグの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって求めた。内部標準に対するプロドラッグ及びテノホビルのピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。用量の投与後、最大で２４時間まで、追加の血液サンプルを採取した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、遠心分離用途に特定されている管及び試薬を用いて、遠心分離によって分離した。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準（ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク）を添加した後、ＰＢＭＣの中のテノホビル及び／又はそのリン酸複合体の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって求めた。内部標準に対するテノホビル及び／又はそのリン酸複合体のピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。

【0190】

薬物動態学的パラメータは、非コンパートメント法（Ｗａｔｓｏｎ（登録商標））を用いて得た。最初の時点（０分）から最大で最後の時点までの測定可能な薬物濃度を使用し、線形台形公式又は線形／対数線形台形公式を用いて、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ_０−ｔ）の下の面積を計算した。該用量をＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}で除することによって、ＩＶ血漿クリアランスを計算した。対数変換データを単純線形回帰分析（ｕｎｗｅｉｇｈｔｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）することによって、消失の終末相半減期を求めた。半減期を求める時点は、データを目視検査することによって選択した。定常状態（Ｖｄ_ｓｓ）における分布の体積は、血漿クリアランスの生成物から得られ、これは、滞留時間（これは、最初の瞬間における曲線の下の面積を当該曲線の下の面積で除することによって求められる）を意味する。最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び最大濃度となる時点（Ｔ_ｍａｘ）は、血漿濃度−時間データを検査することによって得られた。絶対経口バイオアベイラビリティー（％Ｆ）は、プロドラッグの用量を調節したＩＶ及びＰ．Ｏ．のＡＵＣ比から求めた。表５は、インビボ イヌＰＫデータを、示されているるプロドラッグの１０ｍｇ／ｋｇをＰ．Ｏ．投与した後、２４時間におけるイヌＰＢＭＣｓの中のＴＦＶ−ＤＰ濃度（μＭ）の形態で示している。

【表11】