特許 6563681 検体分析装置、血液凝固分析装置、検体分析方法、及びコンピュータプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6563681

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】検体分析装置、血液凝固分析装置、検体分析方法、及びコンピュータプログラム

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/483 20060101AFI20190808BHJP

   G01N 21/82 20060101ALI20190808BHJP

   G01N 33/49 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   G01N33/483 C

   G01N21/82

   G01N33/49 Y

【請求項の数】13

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2015-96043(P2015-96043)

(22)【出願日】2015年5月8日

(65)【公開番号】特開2016-211971(P2016-211971A)

(43)【公開日】2016年12月15日

【審査請求日】2018年4月10日

(73)【特許権者】

【識別番号】390014960

【氏名又は名称】シスメックス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000280

【氏名又は名称】特許業務法人サンクレスト国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】越村 直人

【審査官】 西浦 昌哉

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１３２５２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６２−０９８２５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１８７２１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１５９５３１（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３３／４８−３３／９８

Ｇ０１Ｎ ２１／７５−２１／８３

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、
前記測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記始点検出区間内の全ての前記データ値のうち前記始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となる前記データ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
前記始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、検体分析装置。

【請求項2】

検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、
前記測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
前記始点よりも後のデータ値が、前記始点及び前記始点よりも後のデータ値により設定された回帰直線と前記始点及び前記後のデータ値との乖離度と、第２の閾値との比較に基づいた、直線性に関する第２の評価基準を満たすか否かを判定し、
前記第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、検体分析装置。

【請求項3】

検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、
前記測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の始期に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
２回目以降に設定した前記始点検出区間において前記始点が検出された場合、再び前記始点が検出されるまで、直前の前記始点検出区間から順次前記第１の期間よりも短い第２の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を再設定し、再設定された前記始点検出区間に対して前記第１の評価基準を満たすか否かの判定を行い、
前記始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、検体分析装置。

【請求項4】

検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、
前記測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
前記始点から第３の期間経過後のデータ値を第１の仮終点に設定し、前記第１の仮終点が直線性に関する第２の評価基準を満たす場合に、前記第１の仮終点から第４の期間毎に取得されたデータ値を第２の仮終点に設定し、前記第２の評価基準を満たす最も後の前記第１の仮終点又は前記第２の仮終点を、前記区間の正式な終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、検体分析装置。

【請求項5】

前記制御部は、前記第１の仮終点が前記第２の評価基準を満たさない場合、前記時系列データを棄却する、請求項４に記載の検体分析装置。

【請求項6】

前記制御部は、前記第２の仮終点が前記第２の評価基準を満たさない場合、直前の前記第１の仮終点又は直前の前記第２の仮終点から前記第４の期間よりも短い第５の期間毎に取得されたデータ値を前記第２の仮終点に再設定し、前記第２の評価基準を満たす最も後の前記第１の仮終点又は前記第２の仮終点を、正式な前記終点として検出する、請求項４又は５に記載の検体分析装置。

【請求項7】

前記始点検出区間の期間が、前記第３の期間よりも長く、かつ前記時系列データの取得期間よりも短く設定されている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の検体分析装置。

【請求項8】

前記始点検出区間の期間が、前記時系列データの取得期間の１／３よりも短く設定されている、請求項７に記載の検体分析装置。

【請求項9】

前記制御部は、前記始点検出区間の最初のデータ値を前記始点として検出する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の検体分析装置。

【請求項10】

前記試薬は、前記被検物質と結合する抗体が担持された粒子を含む液体試薬であり、
前記測定部は、前記時系列データとして、前記被検物質と前記粒子との凝集度を反映する光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の検体分析装置。

【請求項11】

血液検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、
前記測定試料に光を照射し、光の吸収に関するデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記始点検出区間内の全ての前記データ値のうち前記始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となる前記データ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
前記始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、血液凝固分析装置。

【請求項12】

検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製ステップ、
前記測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定ステップ、及び、
制御ステップを含み、
前記制御ステップは、
前記測定ステップにより取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記始点検出区間内の全ての前記データ値のうち前記始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となる前記データ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定し、
前記始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出し、
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する、検体分析方法。

【請求項13】

検体と試薬とを混合して調製された測定試料に光を照射し、測定部により光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する検体分析装置において実行されるコンピュータプログラムであって、
前記検体分析装置に、
前記測定部により取得された前記時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定する機能、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記始点検出区間内の全ての前記データ値のうち前記始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となる前記データ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、前記データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定する機能、
前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たす場合に、前記設定された始点検出区間内のデータ値を、前記時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、前記設定された始点検出区間に含まれる前記データ値が、前記第１の評価基準を満たさない場合に、前記始点が検出されるまで、前記設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして前記始点検出区間を設定する機能、
前記始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、前記区間の終点として検出する機能、及び
前記始点から前記終点までの区間に含まれる前記データ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて前記検体に含まれる被検物質の濃度を分析する機能を実現させるためのコンピュータプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、検体分析装置、血液凝固分析装置、検体分析方法、及びコンピュータプログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

下記特許文献１には、検体に試薬を混合した測定試料から光学的に取得された時系列データを解析することにより血液凝固検査を行う血液凝固分析装置が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開２０１４−１７３９０４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

特許文献１に記載されているような血液凝固分析装置においては、時系列データに基づいて凝固反応の状態の分析が行われる。しかし、時系列データから得られる反応曲線の形状は、検体によって異なる。また、得られた時系列データの中には、安定して反応が進行している時に取得された時系列データとそうでない時系列データが混在している。そのため、測定の度に時系列データの中から反応が安定して進行している時に取得された時系列データを抽出して分析を行うことが望まれる。

【課題を解決するための手段】

【0005】

（１）ある観点に係る検体分析装置は、検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、制御部と、を備え、制御部は、測定部により取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、始点検出区間内の全てのデータ値のうち、始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となるデータ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。
（２）他の観点に係る検体分析装置は、検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、制御部と、を備え、制御部は、測定部により取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、始点よりも後のデータ値が、始点及び始点よりも後のデータ値により設定された回帰直線と始点及び後のデータ値との乖離度と、第２の閾値との比較に基づいた、直線性に関する第２の評価基準を満たすか否かを判定し、第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。
（３）さらに他の観点に係る検体分析装置は、検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、制御部と、を備え、制御部は、測定部により取得された時系列データの取得期間の始期に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、２回目以降に設定した始点検出区間において始点が検出された場合、再び始点が検出されるまで、直前の始点検出区間から順次第１の期間よりも短い第２の期間ずつ後へずらして始点検出区間を再設定し、再設定された始点検出区間に対して第１の評価基準を満たすか否かの判定を行い、始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。
（４）さらに他の観点に係る検体分析装置は、検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、制御部と、を備え、制御部は、測定部により取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、始点から第３の期間経過後のデータ値を第１の仮終点に設定し、第１の仮終点が直線性に関する第２の評価基準を満たす場合に、第１の仮終点から第４の期間毎に取得されたデータ値を第２の仮終点に設定し、第２の評価基準を満たす最も後の第１の仮終点又は第２の仮終点を、区間の正式な終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。

【0006】

（５）ある観点に係る血液凝固分析装置は、血液検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製部と、測定試料に光を照射し、光の吸収に関するデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定部と、制御部と、を備え、制御部は、測定部により取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、始点検出区間内の全てのデータ値のうち始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となるデータ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。

【0007】

（６）ある観点に係る検体分析方法は、検体と試薬とを混合して測定試料を調製する調製ステップ、測定試料に光を照射し、光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する測定ステップ、及び、制御ステップを含み、制御ステップは、測定ステップにより取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、始点検出区間内の全てのデータ値のうち始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となるデータ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定し、始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出し、始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する。

【0008】

（７）ある観点に係るコンピュータプログラムは、検体と試薬とを混合して調製された測定試料に光を照射し、測定部により光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する検体分析装置において実行されるコンピュータプログラムであって、検体分析装置に、測定部により取得された時系列データの取得期間の一部に始点検出区間を設定する機能、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、始点検出区間内の全てのデータ値のうち始点検出区間の最初のデータ値と最後のデータ値とを結ぶ基準線よりも低値又は高値となるデータ値の割合と、第１の閾値との比較に基づいた、データ値の分布に関する第１の評価基準を満たすか否かを判定する機能、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たす場合に、設定された始点検出区間内のデータ値を、時系列データが直線的に推移する区間の始点として検出し、設定された始点検出区間に含まれるデータ値が、第１の評価基準を満たさない場合に、始点が検出されるまで、設定された始点検出区間から順次第１の期間ずつ後へずらして始点検出区間を設定する機能、始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たすデータ値を、区間の終点として検出する機能、及び始点から終点までの区間に含まれるデータ値に基づいた回帰直線の傾きを示す値に基づいて検体に含まれる被検物質の濃度を分析する機能を実現させる。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、時系列データの直線区間を適切に取得することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】第１の実施形態に係る検体分析装置の斜視図である。

【図2】検体分析装置のブロック図である。

【図3】時系列データを示すグラフである。

【図4】（ａ）は始点検出区間を示すグラフ、（ｂ）は始点検出区間の移動を説明するグラフである。

【図5】始点検出区間を拡大して示すグラフはである。

【図6】終点検出処理を説明するグラフである。

【図7】終点検出処理を説明するグラフである。

【図8】制御装置の処理手順を示すフローチャートである。

【図9】直線区間の始点検出処理手順を示すフローチャートである。

【図10】直線区間の終点検出処理手順を示すフローチャートである。

【図11】第２の実施形態における始点検出処理を説明するグラフである。

【図12】第３の実施形態における終点検出処理を説明するグラフである。

【図13】実施例により取得された直線区間を評価するグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

〔第１の実施形態〕
第１の実施形態に係る検体分析装置は、血液凝固分析装置である。血液凝固分析装置は、被検者から採取された検体を、凝固法、合成基質法、免疫比濁法および凝集法によって測定することにより、血液の凝固能に関する分析を行う。血液凝固分析装置において、検体としては、血漿等の血液検体を用いることができる。

【0012】

図１に示すように、血液凝固分析装置１は、血漿等の血液検体を含む測定試料を光学的に測定する測定装置２と、測定装置２の前方に配置され、血液検体が収容された検体容器を搬送する検体搬送装置３と、測定装置２により取得された測定データを分析し、測定装置２に指示を与える制御装置４とを備えている。

【0013】

図２に示すように、測定装置２は、調製部１１と測定部１２とを備えている。調製部１１は、検体搬送装置３により搬送された検体容器内の血液検体と、測定装置２内にセットされた試薬容器内の試薬とをそれぞれ反応容器に分注し、撹拌処理、加温処理等を行うことによって測定試料を調製する。測定試料は、測定部１２に搬送され、測定部１２において光学的な測定が行われる。測定試料の調製に用いられる試薬は、凝固法、合成基質法、免疫比濁法および凝集法のうちどの測定原理を利用して測定試料が測定されるかによって異なる。免疫比濁法を利用して測定試料が測定される場合、測定試料の調製に用いられる試薬としては、検体に含まれる被検物質と結合する抗体が担持された粒子を含む液体試薬を用いることができる。

【0014】

測定部１２は、ハロゲンランプ又はＬＥＤ等の光源を有する照射部１４と、フォトダイオード等の受光部を有する検出部１５と、ＣＰＵ及びメモリ等を備えた処理部１６とを備えている。照射部１４は、測定試料に所定の光を照射する。第１の実施形態の照射部１４は、測定項目に応じて複数種類の波長の光を測定試料に照射する。例えば、免疫比濁法による測定を行う場合、照射部１４は、フィルタによって分光された８００ｎｍの波長の光を測定試料に照射する。また、照射部１４は、所定時間毎に測定試料に光を照射する。例えば、照射部１４は、０．１秒毎に測定試料に光を照射する。

【0015】

検出部１５は、測定試料からの光を受光し、受光光量に応じた電気信号を出力する。特に、検出部１５は、測定試料からの透過光、散乱光、又は蛍光等を受光する。例えば、免疫比濁法による測定において、検体に含まれる被検物質と結合する抗体が担持された粒子を含む液体試薬を、測定試料の調製に用いられる試薬として用いる場合、測定部１２は、被検物質と粒子との凝集度を反映する光学的なデータ値の時間的変化を示す時系列データを取得する。より具体的には、免疫比濁法による測定においては、照射部１４が波長８００ｎｍの光を測定試料に照射し、検出部１５が、測定試料からの透過光を受光する。測定試料において免疫複合体の凝集反応が進むと、測定試料の濁度が上昇するため、検出部１５によって受光される透過光の光量は減少し、電気信号の出力レベルが低下する。

【0016】

測定部１２の処理部１６は、検出部１５によって検出された透過光の電気信号をデジタルのデータ値に変換する。そして、処理部１６は、変換されたデータ値の集まりである時系列データを制御装置４に送信する。

【0017】

測定部１２においては、１回の測定で所定時間、照射部１４から測定試料に光が照射され、その間の透過光量のデータ値が取得される。例えば、１回の測定で１８０秒間、測定試料に光が照射される。０．１秒毎に光が照射される場合、データ値も０．１秒毎に取得される。したがって、１回の測定で１８０秒間の照射を行う場合、１８００個のデータ値を含む時系列データが取得される。

【0018】

制御装置４は、図２に示すように、制御部２０と、表示部４ａとを備えている。制御部２０は、ＣＰＵ２１と、ＲＯＭ、ＲＡＭ、及びハードディスク等の記憶部２２と、通信インタフェース２３とによって構成されている。制御部２０は、記憶部２２に記憶されたコンピュータプログラムをＣＰＵ２１が実行することによって所定の機能を発揮する。通信インタフェース２３は、測定部１２に接続されている。制御部２０は、通信インタフェース２３を介して、測定部１２との間で指示信号およびデータの送受信を行う。具体的に、制御部２０は、測定部１２の処理部１６から送信された光学的な測定信号である透過光量についての時系列データが通信インタフェース２３を介して入力される。表示部４ａは、液晶モニタ等によって構成されている。

【0019】

制御装置４の制御部２０は、測定部１２から入力された「透過光量」の時系列データを、既知の変換式を用いて「吸光度」の時系列データに変換する。そして、制御部２０は、吸光度の時系列データを、移動平均フィルタ等によって平滑化する。図３には、制御部２０において変換された吸光度の時系列データがグラフＧで示されている。このグラフＧのように、測定試料から得られた時系列データを経時的にプロットして描かれたグラフを反応曲線ともいう。図３において、横軸の時間の最大値は、一回の測定時間、すなわち時系列データの取得期間である１８０秒間とされている。

【0020】

吸光度の時系列データは、時間の経過に伴って緩やかに上昇している。特に、測定時間の初期の期間Ａにおいては、吸光度の上昇度合が徐々に大きくなり、その後の期間Ｂで、吸光度はほぼ一定の割合で上昇している。また、測定時間の後半の期間Ｃにおいて、吸光度の上昇度合が徐々に緩やかになっている。したがって、時系列データは、略Ｓ字状の曲線を描いて推移している。吸光度の上昇は、測定試料中での反応が進行していることを表している。

【0021】

本実施形態の制御装置４の制御部２０は、吸光度の時系列データのなかから、反応が安定して進行している区間の時系列データを抽出し、その区間の時系列データを対象として分析を行う。図３に示す例では、吸光度が一定の割合で直線的に上昇している区間Ｂが最も反応が安定して進行しているといえる。本実施形態の制御装置４は、以下の方法によって時系列データが直線的に推移する区間である「直線区間」を抽出する。

【0022】

制御装置４の制御部２０は、直線区間を抽出するために、直線区間の始点を検出する処理を行う機能と、直線区間の終点を検出する機能とを有している。また、制御部２０は、抽出された直線区間を対象として凝固能に関する分析を行う。以下、制御装置４における制御部２０の具体的な処理を、図３〜図７の図面と、図８〜１０のフローチャートを用いて説明する。

【0023】

制御装置４の制御部２０は、図８のステップＳ１において、測定装置２から送信された「透過光量」の時系列データを「吸光度」の時系列データに変換する。次いで、制御装置４の制御部２０は、ステップＳ２において、吸光度の時系列データから直線区間の始点を検出する処理を行う。この処理の手順は、図９に示されている。

【0024】

図９のステップＳ２１において、制御部２０は、吸光度の時系列データの取得期間の一部に、始点検出区間を設定する。図４（ａ）に、始点検出区間Ｒを四角形の枠で囲むことによって示している。この始点検出区間Ｒの期間ｔｓは、例えば４５秒とされる。制御部２０は、最初に、時系列データの取得期間の始期に始点検出区間Ｒを設定する。

【0025】

図９のステップＳ２２において、制御部２０は、図５に示すように、始点検出区間Ｒの左端に位置する最初のデータ値Ｄ１と、右端に位置する最後のデータ値Ｄ２とを結ぶ直線Ｌ１を設定する。以下、この直線Ｌ１を「基準線」という。

【0026】

図９のステップＳ２３において、制御部２０は、始点検出区間Ｒ内の時系列データが第１の評価基準を満たすか否かを判定する。具体的には、始点検出区間Ｒ内におけるデータ値の分布に基づいて、始点検出区間Ｒ内のグラフＧの形状が下に凸か否かを判定する。グラフＧの形状が下に凸である場合、第１の評価基準を満たさないと判定する。その始点検出区間Ｒ内の少なくとも最初のデータ値は、時系列データの直線区間を構成するものではないからである。

【0027】

ステップＳ２３において、制御部２０は、始点検出区間Ｒ内の全てのデータ値と基準線Ｌ１とを比較し、各データ値が基準線Ｌ１よりも低値であるか否かを求める。そして、始点検出区間Ｒ内の全データ値のうち、基準線Ｌ１よりも低値であるデータ値の割合が所定の閾値未満である場合には、そのグラフＧは、下に凸ではなく、始点検出区間Ｒ内のデータ値は第１の評価基準を満たしていると判定する。所定の閾値は、例えば、５０％に設定することができる。この場合、基準線Ｌ１よりも低値のデータ値が、始点検出区間Ｒに含まれるデータ値の半分よりも少なければグラフＧが下に凸ではないと判定する。

【0028】

図９のステップＳ２３において、始点検出区間Ｒ内のデータ値が第１の評価基準を満たすと判定された場合には、ステップＳ２５に処理が進められ、第１の評価基準を満たさないと判定された場合には、ステップＳ２４に処理が進められる。制御部２０は、ステップＳ２５において、始点検出区間Ｒの左端に位置するデータ値を直線区間の始点Ｓ１に決定する。

【0029】

始点検出区間Ｒ内のデータ値が第１の評価基準を満たさないと判定された場合、制御部２０は、ステップＳ２４において、始点検出区間Ｒを右側にずらし、新たに設定した始点検出区間Ｒについて、ステップＳ２２及びＳ２３の処理を実行する。図４（ｂ）には、最初に設定した始点検出区間Ｒ１と次に設定した始点検出区間Ｒ２では始点Ｓ１を決定することができず、さらに始点検出区間Ｒ３を設定して処理を行う例を示している。

【0030】

始点検出区間Ｒ１〜Ｒ３は、所定の期間ｔ１ずつずらして設定される。この期間ｔ１は、例えば１秒に設定することができる。時系列データのデータ値が０．１秒毎に取得されていれば、データ値１０個分ずつ後にずらして始点検出区間Ｒ１〜Ｒ３が設定されることになる。図４（ｂ）においては、始点検出区間Ｒ３における左端のデータ値が直線区間の始点Ｓ１に設定されているものとする。期間ｔ１は、解析に要する時間を考慮して適宜設定されればよいが、例えばｔｓの１／１００以上１／１０以下であってもよい。

【0031】

図８に戻って、制御装置４の制御部２０は、ステップＳ３において、直線区間の終点を検出する処理を実行する。この処理は、図１０に示される。図１０のステップＳ３１において、制御部２０は、仮終点を設定する。図６に示すように、仮終点Ｓ２ａは、図８のステップＳ２において設定された始点Ｓ１から所定の期間ｔ３だけ後のデータ値である。所定の期間ｔ３は、例えば１０秒とすることができる。期間ｔ３は、解析の精度及び解析に要する時間を考慮して適宜設定されればよいが、例えばｔｓの１／１０以上１／２以下であってもよい。

【0032】

図１０のステップＳ３２において、制御部２０は、図６に示すように、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでの間のデータ値を用いて回帰直線Ｌ２を算出する。この回帰直線Ｌ２は、最小二乗法等によって求められ、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値に近似する直線である。

【0033】

図１０のステップＳ３３において、制御部２０は、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値が第２の評価基準を満たすか否かを判定する。具体的には、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでの各データ値と回帰直線Ｌ２との乖離度を求め、この乖離度が所定の閾値未満の場合に、第２の評価基準を満たすと判定する。本実施形態では、乖離度を示す指標として、次式で示される残差の分散値Ｖｅが採用される。この残差の分散値Ｖｅが所定の閾値未満である場合、回帰直線と各データ値との乖離が小さく、データ値が直線的に推移していると判断することができる。

【0034】

【数1】

【0035】

なお、ＯＤは、データ値、Ｒｅｇは、ＯＤに対応する回帰直線上の値、ｎは、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値の数である。

【0036】

制御部２０は、ステップＳ３３において、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値が第２の評価基準を満たさないと判定した場合、ステップＳ３５に処理を進める。制御部２０は、ステップＳ３５において、仮終点Ｓ２ａが、最初に設定したものであるか否かを判定する。最初に設定した仮終点Ｓ２ａが、直線性に関する第２の評価基準を満たさない場合、始点Ｓ１から非常に短い期間ｔ３における直線性が認められないので、直線区間を分析するための時系列データとしては信頼性が低い可能性が高い。したがって、制御部２０は、ステップＳ３７において、その時系列データを棄却し、処理を終了する。

【0037】

制御部２０は、図１０のステップＳ３３において、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値が第２の評価基準を満たすと判定した場合、すなわち、始点Ｓ１から仮終点Ｓ２ａまでのデータ値の直線性が高いと判断した場合には、ステップＳ３４に処理を進める。ステップＳ３４において、制御部２０は、仮終点をさらに後にずらし、その後、ステップＳ３２及びＳ３３の処理を繰り返し実行する。

【0038】

具体的には、図７に示すように、制御部２０は、最初に設定した仮終点Ｓ２ａよりも所定期間ｔ４だけ後のデータ値を仮終点Ｓ２ｂに設定する。この期間ｔ４は、始点Ｓ１から最初の仮終点Ｓ２ａまでの期間ｔ３よりも短い期間である。そして、この仮終点Ｓ２ｂについて、直線性に関する第２の評価基準を満たすか否かを判定する。

【0039】

仮終点Ｓ２ｂが、第２の評価基準を満たす場合は、制御部２０は、さらなる仮終点Ｓ２ｃを設定し、第２の評価基準を満たすか否かの判定を行う。このような処理を繰り返し行い、最終的に設定した仮終点Ｓ２ｄが第２の評価基準を満たさない場合、制御部２０は、図１０のステップＳ３６に処理を進める。なお、図７においては、第２の評価基準を満たす仮終点Ｓ２ａ〜Ｓ２ｃを黒塗りの三角形で示し、第２の評価基準を満たさない仮終点Ｓ２ｄを白抜きの三角形で示している。

【0040】

図１０のステップＳ３６において、制御部２０は、最後に第２の評価基準を満たした仮終点Ｓ２ｃを、時系列データの直線区間の終点Ｓ２に決定し、処理を終了する。以上のような処理を行うことによって、始点Ｓ１からより離れた位置に終点Ｓ２を設定することができる。そのため、直線区間をより長く設定することができ、より正確な分析に寄与することができる。

【0041】

図８に戻って、制御部２０は、設定された始点Ｓ１から終点Ｓ２までのデータ値に基づいた回帰直線の傾きを求めることによって、反応速度を分析することができる。また、算出された回帰直線の傾きと検量線のデータとに基づいて検体中に含まれる被検物質の濃度を分析することができる。始点Ｓ１から終点Ｓ２までのデータ値に基づいた回帰直線の傾きから被検者から取得された検体中の被検物質の濃度を算出するための検量線のデータは、制御装置４の記憶部に記憶されている。検量線のデータは、複数の異なる既知濃度の標準試料を測定して得られた複数の回帰直線の傾きと、それらの傾きに対応する標準試料の濃度とを対応付けたデータである。

【0042】

以上の実施形態においては、時系列データの取得期間の一部に始点検出区間Ｒを設定し、始点検出区間Ｒのデータ値が、当該データ値の分布に関する第１の評価基準を満たす場合に、その始点検出区間Ｒ内のデータ値、具体的には最初のデータ値を、時系列データの直線区間の始点Ｓ１に設定している。さらに、設定された始点よりも後のデータ値であって、直線性に関する第２の評価基準を満たす最も後のデータ値を、直線区間の終点Ｓ２に設定している。以上のような処理を行うことによって、反応が安定して進行する直線区間を正確に求めることが可能となる。

【0043】

また、上記実施形態においては、より長い直線区間を抽出することができるので、直線区間から取得される傾きを正確に求めることができ、高い再現性を得ることが可能となる。なお、直線区間の始点Ｓ１は、第１の評価基準を満たす始点検出区間Ｒ内のデータ値であれば、どのデータ値も採用することが可能である。しかし、始点検出区間Ｒ内の最初のデータ値を直線区間の始点Ｓ１に設定することで、より長い直線区間を抽出することができる。

【0044】

図１３は、Ｄダイマーの測定を行うことによって取得された時系列データの直線区間の傾きを示している。図１３に示すグラフの横軸はＤダイマー濃度であり、縦軸は、時系列データの直線区間の傾きである。傾きの各値は、既知濃度の測定試料を用いて測定を行うことにより取得されたものである。図１３によれば、時系列データの直線区間の傾きは、Ｄダイマー濃度にほぼ比例している。したがって、実施形態により取得された直線区間の傾きから適正にＤダイマー濃度を分析できることがわかる。

【0045】

〔第２の実施形態〕
前述した第１の実施形態においては、例えば、図４（ｂ）に示すように、始点検出区間Ｒ３が第１の評価基準を満たす場合、その始点検出区間Ｒ３の最初のデータ値をそのまま直線区間の始点Ｓ１に設定している。第２の実施形態では、図１１に示すように、始点検出区間Ｒ３が第１の評価基準を満たす場合には、その直前の始点検出区間Ｒ２よりも期間ｔ２だけ後にずらした位置に始点検出区間Ｒ２ａを再設定する。そして、当該始点検出区間Ｒ２ａが第１の評価基準を満たさない場合は、さらに期間ｔ２だけ後にずらして始点検出区間Ｒ２ｂを再設定し、以後、始点検出区間Ｒ３に到るまでの間で、再設定された始点検出区間が第１の評価基準を満たすまで同様の処理を繰り返す。再設定された始点検出区間Ｒ２ｃが第１の評価基準を満たす場合には、その最初のデータ値を直線区間の始点Ｓ１に設定する。

【0046】

期間ｔ２は、期間ｔ１よりも短い期間とされる。例えば、期間ｔ１が１秒とされるのに対して、期間ｔ２は、０．１秒とされる。前述したように、時系列データを構成するデータ値が０．１秒毎に取得される場合、期間ｔ１である１秒ずつずらして始点検出区間Ｒ２，Ｒ３を設定すると、始点検出区間Ｒ２と始点検出区間Ｒ３との間には、直線区間の始点Ｓ１として設定され得ない９個のデータ値が存在することになる。本実施形態では、第１の評価基準を満たす始点検出区間Ｒ３が見つかった時点で、前述の９個のデータ値を先頭とする始点検出区間Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃを再設定する。このような処理を行うことで、直線区間の始点Ｓ１としてより前に検出されたデータ値を設定することが可能となり、より長い直線区間を抽出ことが可能となる。

【0047】

なお、再設定された始点検出区間Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃがいずれも第１の評価基準を満たさない場合には、既に第１の評価基準を満たしていると判定された始点検出区間Ｒ３を採用し、その最初のデータ値を始点Ｓ１に設定すればよい。

【0048】

〔第３の実施形態〕
前述した第１の実施形態においては、例えば図７に示すように、期間ｔ４毎に仮終点Ｓ２ａ〜Ｓ２ｄを設定し、最後に第２の評価基準を満たした仮終点Ｓ２ｃを正式な終点Ｓ２に設定している。第３の実施形態では、図１２に示すように、第２の評価基準を満たさない仮終点Ｓ２ｄが検出された場合には、その直前の仮終点Ｓ２ｃから期間ｔ５毎に仮終点Ｓ２ｃ１，Ｓ２ｃ２，Ｓ２ｃ３を再設定する。そして、再設定された仮終点Ｓ２ｃ１〜Ｓ２ｃ３のうち、最も最後に第２の評価条件を満たす仮終点Ｓ２ｃ２を正式な終点Ｓ２に再設定する。

【0049】

期間ｔ５は、期間ｔ４よりも短い期間である。例えば、期間ｔ４は１秒とされるのに対して、期間ｔ５は０．１秒とされる。前述したように、時系列データを構成するデータ値が０．１秒毎に取得される場合、期間ｔ４である１秒毎に仮終点Ｓ２ｃ、Ｓ２ｄを設定すると、２つの仮終点Ｓ２ｃ、Ｓ２ｄの間には、直線区間の終点Ｓ２として設定され得ない９個のデータ値が存在することになる。本実施形態では、第２の評価基準を満たさない仮終点Ｓ２ｄが見つかった時点で、前述の９個のデータ値を前から順に仮終点Ｓ２ｃ１〜Ｓ２ｃ３に再設定する。このような処理を行うことで、直線区間の終点Ｓ２としてより後に検出されたデータ値を設定することが可能となり、より長い直線区間を抽出することが可能となる。

【0050】

なお、再設定した仮終点Ｓ２ｃ１〜Ｓ２ｃ３がいずれも第２の評価基準を満たさない場合は、既に第２の評価基準を満たしていると判定された仮終点Ｓ２ｃを採用し、正式な終点Ｓ２に設定する。

【0051】

第１〜第３実施形態は、すべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は、上記説明ではなく特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

【0052】

例えば、本発明は、免疫比濁法で測定する項目、例えばフィブリン・フィブリノゲン分解産物（ＦＤＰ）、Ｄダイマー又はフォンウィルブラント因子（ｖＷＦ）の測定に好適に適用することができる。その場合、濃度を分析される検体中の被検物質が、それぞれＦＤＰ、Ｄダイマー又はｖＷＦである。また、その他の項目の測定にも本発明を適用することができる。

【0053】

時系列データの直線区間の始点を検出するために設定される始点検出区間Ｒの期間ｔｓは、特に限定されるものではなく、適宜設定することができる。ただし、当該期間ｔｓが長すぎると、始点検出区間Ｒ内にＳ字状に変化する部分が含まれてしまい、正確な評価が困難となる。また、期間ｔｓが短すぎると、ノイズの影響を受けやすくなり、データ値の分布についての正確な評価が困難となる。以上の観点から、始点検出区間Ｒの期間ｔｓは、時系列データの取得期間よりも短く設定する必要があり、特に、取得期間の１／３よりも短く設定することが望ましい。また、始点検出区間Ｒの期間ｔｓは、時系列データの取得期間の１／３０より長いことが望ましい。また、始点検出区間Ｒの期間ｔｓは、例えば、図３に示すように、始点Ｓ１から最初の仮終点Ｓ２ａまでの期間ｔ３よりも長く設定することが好ましい。

【0054】

第１〜第３実施形態では、時系列データがＳ字状に変化するものを例示して説明したが、例えば、測定当初に下に凸の形状が表れない時系列データにも本発明を適用することができる。例えば、検体中の被検物質の濃度が低く、測定当初から小さい傾きで直線的に推移するような時系列データや、検体中の被検物質の濃度が高く、測定当初から大きな傾きで直線的に推移するような時系列データに対しても本発明を適用することができる。そのため、本発明は、時系列データから得られるグラフの形状の種類が、検体によって、Ｓ字状及び直線状を含む複数種類の形状のうちどのような形状となるかが分からないような測定を行う際、特に好適に用いられる。そのような測定として、例えば免疫比濁法による測定が挙げられる。

【0055】

上記実施形態では、吸光度の時系列データを用いて分析を行っていたが、透過光量の時系列データを用いて分析を行うこともできる。この場合、時系列データは、反応の進行によって低下し、測定当初に上に凸の形状が表れる場合がある。この場合の第１の評価基準は、時系列データが上に凸となるように区間を除外すればよく、基準線Ｌ１よりも高値となるデータ値が所定の閾値未満であることを条件とすればよい。

【0056】

上記各実施形態では、検体分析装置として血液凝固分析装置を示したが、その他の分析装置にも本発明を適用することができる。

【符号の説明】

【0057】

１ ：血液凝固分析装置
２ ：測定装置
４ ：制御装置
１１ ：調製部
１２ ：測定部
２０ ：制御部
Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３：始点検出区間

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】