特許 6563894 ＨＣＶ患者を治療するための直接的に作用する抗ウイルス剤とリバビリンとの併用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6563894

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】ＨＣＶ患者を治療するための直接的に作用する抗ウイルス剤とリバビリンとの併用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/498 20060101AFI20190808BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190808BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALN20190808BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/498

   A61K31/454

   A61P31/14

   A61P1/16

   A61P43/00 121

   !A61K31/7056

【請求項の数】25

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2016-502479(P2016-502479)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-513703(P2016-513703A)

(43)【公表日】2016年5月16日

(86)【国際出願番号】US2014027556

(87)【国際公開番号】WO2014152635

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月13日

(31)【優先権主張番号】61/783,437

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バーンスタイン，バリー・エム

(72)【発明者】

【氏名】ダッタ，サンディープ

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ウエイ

(72)【発明者】

【氏名】ポツァデツキ，トーマス・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】キャンベル，アンドリュー・エル

(72)【発明者】

【氏名】メノン，ラジェーフ・エム

(72)【発明者】

【氏名】リン，チー−ウエイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ティアニル

(72)【発明者】

【氏名】アウニ，ワリード・エム

【審査官】 金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３８２３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３９７９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０４０１６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０５１３６１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９８

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／７０５６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも２種の直接的に作用する抗ウイルス剤（ＤＡＡ）を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物であって、治療がＨＣＶ患者に少なくとも２種の直接的に作用する抗ウイルス剤（ＤＡＡ）およびリバビリンを投与することを含み、治療が患者へのインターフェロンの投与を含まず、治療が８、９、１０、１１、１２または１６週間継続し、少なくとも２種のＤＡＡが

（化合物１）または医薬として許容されるその塩および

（化合物２）または医薬として許容されるその塩
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

治療が１２週間継続する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

治療が１６週間継続する、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

患者がＨＣＶ遺伝子型１に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

患者がＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

患者がＨＣＶ遺伝子型５に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染している、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

患者がＨＣＶ遺伝子型１に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項12】

患者がＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項13】

患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項14】

患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項15】

患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項16】

患者がＨＣＶ遺伝子型５に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項17】

患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染している、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項18】

患者が肝硬変でない、請求項１に記載の組成物。

【請求項19】

患者が代償性肝硬変である、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

患者が肝硬変でない、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項21】

患者が代償性肝硬変である、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項22】

患者が治療未経験の患者である、請求項１に記載の組成物。

【請求項23】

患者がインターフェロン非応答者である、請求項１に記載の組成物。

【請求項24】

患者が治療未経験の患者である、請求項２または３に記載の組成物。

【請求項25】

患者がインターフェロン非応答者である、請求項２または３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１３年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／７８３，４３７号の利益を請求するものである。

【0002】

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のためのインターフェロンフリーの治療に関する。

【背景技術】

【0003】

ＨＣＶは、フラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープを有するＨＣＶビリオンは、ウイルス特異的な既知の全てのタンパク質を単一で途切れのないオープンリーディングフレームにコードする、プラス鎖のＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームはおよそ９５００塩基を含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

慢性のＨＣＶ感染は肝硬変および幹細胞癌等の進行性の肝臓の病変を伴う。慢性Ｃ型肝炎はリバビリンとの併用で、ペグインターフェロン−アルファにより治療される場合がある。多数の使用者が副作用に苦しみ、体内からのウイルスの除去は不完全であることが多いため、依然として有効性および耐容性の実質的な限界がある。そのため、ＨＣＶ感染を治療するための新しい療法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

（発明の要旨）
本発明の一態様は、ＨＣＶ感染を治療するためのそのような治療を必要とする対象における方法を特徴とする。本法は、直接的に作用する少なくとも２種の抗ウイルス剤（ＤＡＡ）およびリバビリンを１２週間以下の継続期間に、または本明細書に記載の他の継続期間に、対象に投与することを含む。当該少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。好ましくは、治療の継続期間は１２週間である。治療の継続期間はまた、例えば８週間以下であり得る。好ましくは、当該２種以上のＤＡＡは、ウイルス学的著効（ＳＶＲ）をもたらすか、他の所望の尺度の有効性を対象内で達成するように、十分な量で投与される。治療レジメン中、対象はインターフェロンを投与されない。いわば本法は、対象へのインターフェロンの投与を排除し、その結果、インターフェロンに伴う副作用を回避するものである。

【0006】

本発明の別の態様は、ＨＣＶ感染を有する対象の集団を治療するための方法を特徴とする。本法は、１２週間以下の継続期間に少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンを対象に投与することを含む。当該少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。好ましくは、当該少なくとも２種のＤＡＡは、集団の少なくとも約７０％、好ましくは集団の少なくとも約８０％、さらに好ましくは集団の少なくとも約９０％において、ＳＶＲまたは他の尺度の有効性を引き起こすのに十分な量で、対象に投与される。

【0007】

本明細書に記載したどの方法においても、当該少なくとも２種のＤＡＡは、（ａ）化合物１または医薬として許容されるその塩と（ｂ）化合物２または医薬として許容されるその塩とを含む。当該少なくとも２種のＤＡＡは、場合によって別の抗ＨＣＶ剤をも含むことができる。場合による別の抗ＨＣＶ剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドポリメラーゼもしくはヌクレオチドポリメラーゼの阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ３Ｂ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、シクロフィリン阻害剤またはそれらの組合せから選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の方法で用いるＤＡＡは、（ａ）化合物１または医薬として許容されるその塩と（ｂ）化合物２または医薬として許容されるその塩とを含む、またはこれらからなる。別の一例には、本発明の方法で用いるＤＡＡは、（ａ）化合物１または医薬として許容されるその塩と（ｂ）化合物２または医薬として許容されるその塩と、（ｃ）ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とを含む、またはこれらからなり、ここで、前記ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオチドもしくはヌクレオシドのポリメラーゼの阻害剤または非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチドのポリメラーゼの阻害剤であり得る。

【0008】

場合による他の抗ＨＣＶ剤の非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７（ソフォスブビル）、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−７９００５２（ダクラタスビル）、ＢＭＳ−６５００３２（アスナプレビル）、ＢＭＳ−７９１３２５、ＧＳ−５８８５（レディパスビル）、ＧＳ−９４５１（テゴブビル）、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９２５６、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、ＴＭＣ−４３５（シメプレビル（ｓｉｍｅｐｒａｖｉｒ））、ＭＫ−５１７２、ＭＫ−７００９（バニプレビル）、ダノプレビル、Ｒ７１２８（メリシタビン）およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0009】

本明細書に記載したどの方法においても、ＤＡＡは、任意の効果的な投与案および／または頻度で投与することができ、例えばそれぞれを毎日投与することができる。それぞれのＤＡＡは、別個にまたは組み合わせてのどちらかで投与することができ、それぞれのＤＡＡは１日１回、１日２回または１日３回投与することができる。好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（または医薬として許容されるその塩）が１日１回投与される。

【0010】

好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１００ｍｇから６００ｍｇ投与され、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回５０ｍｇから５００ｍｇ投与される。さらに好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回２００ｍｇから６００ｍｇ投与され、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１００ｍｇから５００ｍｇ投与される。非常に好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇから６００ｍｇ投与され、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１００ｍｇから５００ｍｇ投与される。例えば、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇ投与され、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１２０ｍｇ投与される。また、例えば、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇ投与され、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回２４０ｍｇ投与される。

【0011】

さらに別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するのに使用するために、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（または医薬として許容されるその塩）をリバビリンと共に組み合わせることを特徴とする。本治療は、ＨＣＶに感染した対象にＤＡＡおよびリバビリンを投与することを含む。治療レジメンの継続期間は１２週間以下（例えば１２週間である継続期間、すなわちまたは１１、１０、９、８、７、６、５、４もしくは３週間である継続期間）である。好ましくは、治療レジメンの継続期間は１２週間である。治療の継続期間は、例えば８週間以下（例えば８週間である継続期間、すなわちまたは７、６、５、４もしくは３週間である継続期間）続くこともあり得る。治療はインターフェロンを投与することを含まない。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）は、同時に、または連続的に投与することができる。好ましくは、化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）は１日１回投与することができる。非限定的な例としては、治療されている患者は遺伝子型１ａまたは１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１に感染している。別の非限定的な例としては、患者はＨＣＶ遺伝子型２に感染している。別の非限定的な例としては、患者はＨＣＶ遺伝子型３に感染している。別の非限定的な例としては、患者はＨＣＶ遺伝子型４に感染している。別の非限定的な例としては、患者はＨＣＶ遺伝子型５に感染している。別の非限定的な例としては、患者はＨＣＶ遺伝子型６に感染している。さらに別の非限定的な例としては、患者は、ＨＣＶ治療未経験の患者であるか、ＨＣＶ治療を経験した患者であるか、インターフェロン非応答者（例えば無応答者）であるか、またはインターフェロン治療の候補者ではない。この施用で使用する場合は、インターフェロン非応答患者にはインターフェロン部分応答者およびインターフェロンリバウンド患者が含まれる。未経験、部分応答者、応答性再発者（例えばリバウンド）および無応答患者の定義については、ＧＵＩＤＡＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＣＨＲＯＮＩＣ ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ Ｃ ＶＩＲＵＳ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ ＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧ ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ（ＦＤＡ、２０１０年９月、ガイダンス草案）を参照されたい。インターフェロン非応答患者には無応答患者も含まれる。本発明の本態様の一例では、治療が１２週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。別の一例では、治療が１１週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。なお別の一例では、治療が１０週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が９週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が８週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が１２週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した未経験の患者である。別の一例では、治療が１１週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した未経験の患者である。なお別の一例では、治療が１０週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が９週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が８週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した未経験の患者である。さらに別の一例では、治療が１２週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば無応答者）である。別の一例では、治療が１１週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば無応答者）である。なお別の一例では、治療が１０週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば無応答者）である。さらに別の一例では、治療が９週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば無応答者）である。さらに別の一例では、治療が８週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば無応答者）である。さらに別の一例では、治療が１２週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した非応答者（例えば無応答者）である。別の一例では、治療が１１週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した非応答者（例えば無応答者）である。なお別の一例では、治療が１０週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した非応答者（例えば無応答者）である。さらに別の一例では、治療が９週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した非応答者（例えば無応答者）である。さらに別の一例では、治療が８週間継続しており、治療されている対象はＨＣＶ遺伝子型３に感染した非応答者（例えば無応答者）である。

【0012】

本発明の治療レジメンは一般に、完結した治療レジメンを構成するものであり、例えば、これに続くインターフェロンを含むレジメンは意図されていない。そのため、本明細書に記載した治療または使用は、一般に、これに続くインターフェロンを含むレジメンを何も含まない。

【0013】

本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な記載中に明らかである。しかし、詳細な記載は、本発明の好適な実施形態を呈する一方で、例示という手段のみで与えられており、限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の種々の変更および修正は、詳細な記載から当業者に明らかとなる。

【0014】

図面は例示のために供しており、限定するためのものではない。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（１２０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示した図である。

【図2】遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（６０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を例示した図である。

【図3】遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（６００ｍｇを１日１回）および化合物２（４８０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を描写した図である。

【図4】遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（１２０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示した図である。

【図5】遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（６０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を例示した図である。

【図6】遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（６００ｍｇを１日１回）および化合物２（４８０ｍｇを１日１回）の使用を含む、インターフェロンフリーの２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示した図である。

【図7】インビトロのＨＣＶ阻害への化合物１と化合物２との併用の相乗効果を描写した図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の方法は、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（または医薬として許容されるその塩）およびリバビリンを、それを必要とする対象に投与することを含む。化合物１は以下の構造：

【0017】

【化1】

を有する。化合物１は強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、米国特許出願公開第２０１２／００７０４１６号に記載されている。

【0018】

化合物２は以下の構造：

【0019】

【化2】

を有する。化合物２は強力なＮＳ５Ａ阻害剤であり、米国特許出願公開第２０１２／０２２０５６２号に記載されている。

【0020】

ＨＣＶ治療のための現在のケアの標準（ＳＯＣ）には、一連のインターフェロン、例えばペグ化インターフェロン（例えばペグ化インターフェロン−アルファ−２ａまたはＲｏｃｈｅによるＰＥＧＡＳＹＳやＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌａｕｇｈによるＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮなどのペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ）および抗ウイルス剤のリバビリン（例えばＲｏｃｈｅによるＣＯＰＥＧＵＳ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌａｕｇｈによるＲＥＢＥＴＯＬまたはＴｈｒｅｅ Ｒｉｖｅｒｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ）の治療が含まれる。治療はＣ型肝炎ウイルスの遺伝子型によって、２４−４８週間継続することが多い。他のインターフェロンとしては、インターフェロン−アルファ−２ａ（例えばＲｏｃｈｅによるＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロン−アルファ−２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌａｕｇｈによるＩｎｔｒｏｎ−Ａ）およびインターフェロンアルファコン−１（コンセンサスインターフェロン）（例えばＶａｌｅａｎｔによるＩｎｆｅｒｇｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

インターフェロンを基にした治療は肉体的に負担の大きいことがあり、ある場合に一時的な身体障害を引き起こし得る。かなりの割合の患者が、「インフルエンザ様」症候群（最もよくあるのは、毎週のインターフェロンの注射後の数日経験することである）から、貧血、心血管系の事象および自殺や自殺念慮などの精神医学上の問題を含めた重篤な有害事象に及ぶ副作用を一通り経験することになる。後者は患者の経験する生理的なストレスによって悪化する。

【0022】

本発明の方法は、インターフェロンを用いることなく、さらに短期間に、例えば、限定はないが、１２週間以下の治療継続期間、あるいは１１週間以下の治療継続期間、あるいは１０週間以下の治療継続期間、あるいは９週間以下の治療継続期間、あるいは８週間以下の治療継続期間、あるいは７週間以下の治療継続期間、あるいは６週間以下の治療継続期間、あるいは５週間以下の治療継続期間、あるいは４週間以下の治療継続期間、またはあるいは３週間以下の治療継続期間に、ＨＣＶ感染の有効な治療を提供する。

【0023】

一態様では、本発明は、１２週間以下、あるいは８週間以下の継続期間に、インターフェロンの非存在下で少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンを対象に投与することを含む、対象におけるＨＣＶ感染を治療するための方法を特徴とする。いわば本法はインターフェロンを排除するものである。当該少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含み、同一のまたは異なる投薬頻度で、共に投与され、または別個にもしくは独立して投与され得る。好ましくは、当該少なくとも２種のＤＡＡは１日１回投与される。これらはまた例えば１日２回または１日３回投与され得る。

【0024】

本発明の方法の有効性を表現するために様々な尺度が使用され得る。そのような尺度の１つがＳＶＲであり、本明細書で使用する場合にＳＶＲは、療法終了時および療法終了後少なくとも８週間の間にウイルスが検出されない（ＳＶＲ８）こと、すなわち、好ましくは療法終了時および療法終了後少なくとも１２週間の間にウイルスが検出されないこと（ＳＶＲ１２）、さらに好ましくは療法終了時および療法終了後少なくとも１６週間の間にウイルスが検出されないこと（ＳＶＲ１６）、非常に好ましくは療法終了時および療法終了後少なくとも２４週間の間にウイルスが検出されないこと（ＳＶＲ２４）を意味する。ＳＶＲ２４はしばしば治癒の機能上の定義と考えられるが、一方で、治療後２４週間未満での高率のＳＶＲ（例えばＳＶＲ８またはＳＶＲ１２）は、高率のＳＶＲ２４を予測し得るものである。

【0025】

いくつかの実施形態では、本発明の治療レジメンは、ＨＣＶ感染を有する対象集団（例えば治療未経験の対象）を治療することを含み、そのレジメンは１２週間以下の継続期間に、または本明細書に開示した他の継続期間に、少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンを対象に投与することを含むが、ここで当該少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含み、集団の少なくとも約７０％に、あるいは集団の少なくとも約７５％に、あるいは集団の少なくとも約８０％に、あるいは集団の少なくとも約８５％に、あるいは集団の少なくとも約９０％に、あるいは集団の少なくとも約９５％に、あるいは集団の約１００％に、ＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすのに有効な量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の投与レジメンは、ＨＣＶ感染を有するＩＦＮ経験対象（例えばインターフェロン非応答者）の集団を治療することを含み、本法は１２週間以下の継続期間に、または本明細書に開示した他の継続期間に、少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンを対象に投与することを含むが、ここで当該少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含み、集団の少なくとも約５０％に、あるいは集団の少なくとも約５５％に、あるいは集団の少なくとも約６０％に、あるいは集団の少なくとも約６５％に、あるいは集団の少なくとも約７０％に、あるいは集団の少なくとも約７５％に、あるいは集団の少なくとも約８０％に、あるいは集団の少なくとも約８５％に、あるいは集団の少なくとも約９０％に、あるいは集団の少なくとも約９５％に、あるいは集団の約１００％に、ＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすのに有効な量で対象に投与される。

【0026】

思いがけないことに、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）およびリバビリンとの組合せを使用する、１２週間以下の継続期間のインターフェロンフリーである治療は、著しいＳＶＲを達成することができる。

【0027】

したがって、一態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそれを必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は８週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを受けることのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0028】

別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は７週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0029】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は６週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はいが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0030】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は５週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0031】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は４週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0032】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は３週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0033】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は２４週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0034】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は１３週間から２３週間（例えば、治療の継続期間は１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３週間から選択される。）継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0035】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は１２週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。この出願で使用する場合、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であり得る。

【0036】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は１１週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0037】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は１０週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0038】

さらに別の態様では、本発明はＨＣＶ感染の治療方法を特徴としており、本法はそのような治療を必要とする患者にリバビリンおよび有効量の少なくとも２種のＤＡＡの組合せを投与することを含むが、ここで前記少なくとも２種のＤＡＡは化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（または医薬として許容されるその塩）とを含む。この治療は９週間継続するが、どのインターフェロンの投与も含まない。ＤＡＡは同一のまたは異なる投薬頻度で投与することができる。治療されている患者は、治療未経験の患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者もしくは無応答者を含めるがそれらに限定されない、治療経験のある患者；またはインターフェロンを摂取することのできない患者であり得る。患者は、例えば、限定はないが、ＨＣＶ遺伝子型１ａまたはＨＣＶ遺伝子型１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１、またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染し得る。本技術のこの態様による治療はまた、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。ＤＡＡは同じ時間または異なる時間に投与することができる。化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、前記少なくとも２種のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１種以上の追加のＤＡＡをも含むことができる。そのような追加のＤＡＡの非限定的な例としては、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルが挙げられる。

【0039】

本明細書に記載したそれぞれの態様、実施形態、例または方法では、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は、例えば、限定はないが、１日１回１００ｍｇから６００ｍｇ投与することができ、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は、例えば、限定はないが、１日１回５０ｍｇから５００ｍｇ投与することができる。さらに好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回２００ｍｇから６００ｍｇ投与することができ、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１００ｍｇから５００ｍｇ投与することができる。非常に好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇから６００ｍｇ投与することができ、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１００ｍｇから５００ｍｇ投与することができる。好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇ投与することができ、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回１２０ｍｇ投与することができる。同じく好ましくは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回４００ｍｇ投与することができ、化合物２（または医薬として許容されるその塩）は１日１回２４０ｍｇ投与することができる。

【0040】

本明細書に記載したそれぞれの態様、実施形態、例または方法において、リバビリンは、周知のプロドラッグを含むリバビリンの任意の適した形態または製剤であり得る。リバビリンの例示的な製剤としては、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）およびＲＩＢＡＳＰＨＥＲＥ（登録商標）が挙げられる。リバビリンの例示的なプロドラッグとしては、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミジンの化学名を持つタリバビリンが挙げられる。リバビリンおよびタリバビリンは、当技術分野において周知のリバビリンおよびタリバビリンの投与に従って投与されてもよい。一部の実施形態において、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、約５００ｍｇから約１５００ｍｇの１日投与量で、単回用量または分割用量で投与される。一部の実施形態において、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、約８００ｍｇの１日投与量で投与される。一部の実施形態において、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、約１０００ｍｇの１日投与量で投与される。一部の実施形態において、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）またはＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）は、約１２００ｍｇの１日投与量で投与される。一部の実施形態において、ＲＥＢＲＴＯＬ（登録商標）は、約１４００ｍｇの１日投与量で投与される。適したリバビリンの投与量は対象の体重に依存することが多く、例えば約１０００−１２００ｍｇである。適したリバビリンの総一日投与量としては、１日約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、あるいは１日当たり約８００ｍｇから約１４００ｍｇ、あるいは１日当たり約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、あるいは１日当たり約８００ｍｇから約１２００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

本発明の方法は、未経験の患者または治療経験のある患者を治療するために使用することができる。治療経験のある患者としては、インターフェロン非応答者（例えば無応答者）、部分応答者および再発者が挙げられる。本発明の方法はまた、インターフェロン治療のための候補者ではない患者を治療するために使用される。インターフェロン治療のための候補者ではない患者としては、以下の群、すなわちインターフェロンに不寛容な患者、インターフェロン治療を受けることを拒否した患者、インターフェロンを受けることを除外する医学的状態である患者およびインターフェロンを受けることによって副作用または感染の危険性が高められている患者のうち１種以上が挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

本明細書に記載したどの方法においても、化合物１（またはその塩）および化合物２（またはその塩）に加えて、１種以上の追加のＤＡＡを場合によって治療レジメンに使用することができる。これらの追加のＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶのヌクレオシドポリメラーゼまたはヌクレオチドポリメラーゼの阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ３Ｂ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤またはそれらの組合せであり得る。

【0043】

この目的のための好適なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、テラプレビル（Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプレビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）およびＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適したプロテアーゼ阻害剤としては、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ダノプレビル（ＲＧ７２２７／ＩＴＭＮ−１９１、Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９、Ｍｅｒｃｋ）、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

本発明で使用するための好適な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＰＳＩ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）およびＰＳＩ−９３８（Ｇｉｌｅａｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。適したＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の他の適した非限定的な例としては、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）またはそれらの組合せが挙げられる。ポリメラーゼ阻害剤は、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）またはそれらの組合せなどのヌクレオシドポリメラーゼまたはヌクレオチドポリメラーゼの阻害剤であり得る。ポリメラーゼ阻害剤はまた、ＰＦ−００８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはそれらの組合せなどの非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤であり得る。

【0045】

好適なＮＳ５Ａ阻害剤としては、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）およびＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。適したＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）またはそれらの組合せが挙げられる。

【0046】

適したシクロフィリン阻害剤の非限定的な例としては、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｏｖｉｒ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）またはそれらの組合せが挙げられる。

【0047】

適したＨＣＶ進入阻害剤の非限定的な例としては、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）またはそれらの組合せが挙げられる。

【0048】

本発明の方法に含めるのに適した他のＤＡＡ剤の具体的な例としては、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害剤）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤）、ＶＢＹ−３７６（プロテアーゼ阻害剤）（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ１３６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ３１６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

場合によるこれらのＨＣＶ阻害剤のいくつかの化学構造を以下に供する。

【0050】

【化3】

【0051】

本明細書に記載したどのＨＣＶ阻害剤もＤＡＡも、治療処置または医薬製剤に使用する場合の適した塩の形状を包含する。

【0052】

いくつかの実施形態では、本発明は、１ａまたは１ｂなどのＨＣＶ遺伝子型１に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンの投与を含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0053】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡおよびリバビリンの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンの投与を含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0054】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0055】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0056】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型４に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0057】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型５に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0058】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型６に感染した患者を治療するための方法を特徴とする。本法は、８週間以下の継続期間（例えば８週間である継続期間）などの１２週間以下の継続期間（例えば１２週間である継続期間）に、少なくとも２種のＤＡＡの組合せをそのような患者に投与することを含み、ここで本治療はインターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まず、前記少なくとも２種のＤＡＡは、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを含む。化合物１（または医薬として許容されるその塩）および化合物２（医薬として許容されるその塩）は、治療有効量で投与し、治療完了後にＳＶＲ（例えばＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）をもたらすことができる。患者は治療未経験の患者または治療経験のある患者であり得る。治療の継続期間は１２週間以下であり得、１１週間以下、１０週間以下、９週間以下が挙げられるが、好ましくは８週間以下、７週間以下、６週間以下、５週間以下、４週間以下または３週間以下が挙げられるものの、これらに限定されず、例えば１２週間である継続期間または８週間である継続期間である。

【0059】

どの特定の患者のための具体的な用量のレベルも、採用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組合せおよび治療を行っている疾患の重症度を含めた様々な要因に依存することを理解されたい。

【0060】

本明細書に記載したどの方法においても、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と化合物２（医薬として許容されるその塩）とを、単位用量剤形へ共に製剤化することができる。適した用量剤形の非限定的な例としては、液体または固体の用量剤形が挙げられる。好ましくは、化合物１と化合物２とは単一用量の固体剤形に製剤化されており、それらのＤＡＡのうち少なくとも１種は非晶質の形態であるか、または非常に好ましくは、医薬として許容される水溶性のポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックスに分子状に分散している。他方のＤＡＡもまた、非結晶質の形態であるかもしくはマトリックスに分子状に分散するか、または異なる形態（例えば結晶質の形態）であり得る。さらに好ましくは、２種のＤＡＡのそれぞれが非結晶質の形態であるか、または非常に好ましくは、医薬として許容される水溶性のポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックスに分子状に分散している。

【0061】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者は治療未経験の患者であり得る。

【0062】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者はインターフェロン非応答者であり得る。

【0063】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者はインターフェロン無応答者であり得る。

【0064】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者は肝硬変でないことがあり得る。

【0065】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者は肝硬変の患者であり得る。

【0066】

本明細書に記載したどの方法においても、治療されている患者は代償性肝硬変の患者であり得る。

【0067】

上記の実施形態および以下の実施例は、例示という手段で与えられており、限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の種々の変更および修正は、本願の記載から当業者には明らかになる。

【実施例】

【0068】

［実施例１］ インターフェロンフリーのＤＡＡ併用療法のための臨床モデル化
化合物１および化合物２の投与を含む治療レジメンは、全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１２年１０月１９日に出願の「ＨＣＶを治療するための方法」と題された米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２６号に記載された臨床モデルを使用して評価した。これらの治療レジメンは、化合物１および化合物２の投与を含んでいたが、インターフェロンとリバビリンのどちらの投与も含まなかった。しかし、これらのレジメンにリバビリンを加えた場合には、同様のＳＶＲ比が期待される。

【0069】

図１は、遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（１２０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示す。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約９５％であった。本出願の全ての図に記載する際に、各ＳＶＲパーセンテージのカラムの上部にある垂直のバーは９０％ＳＶＲ信頼区間を表し、ｘ軸（「時間（週）」）は各治療レジメンの継続期間を示す。

【0070】

図２は、遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（６０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を例示する。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約８５−９０％であった。

【0071】

図３は、遺伝子型１の未経験の対象を治療するための化合物１（６００ｍｇを１日１回）および化合物２（４８０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示す。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約１００％であった。

【0072】

図４は、遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（１２０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示す。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約９５％であった。

【0073】

図５は、遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（４００ｍｇを１日１回）および化合物２（６０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を例示する。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約８０−９５％であった。

【0074】

図６は、遺伝子型３の未経験の対象を治療するための化合物１（６００ｍｇを１日１回）および化合物２（４８０ｍｇを１日１回）の使用からなる２種類のＤＡＡのレジメンに対する、ＳＶＲ予測中央値のパーセンテージおよび９０％ＳＶＲ信頼区間を示す。異なる治療継続期間を評価した。１２週間の治療についてのＳＶＲ予測値は約１００％であった。

【0075】

［実施例２］ インビトロにおける化合物１と化合物２との組合せ
図７は、ＨＣＶ ＧＴ１ｂのＣｏｎ−１株を複製させた細胞で試験した場合に、化合物１と化合物２との併用がＨＣＶ阻害に著しい相乗効果を発揮することを示す。この結果はプリチャード（Ｐｒｉｃｈａｒｄ）およびシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）のモデル［Ｐｒｉｃｈａｒｄら、ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ １４：１８１−２０５（１９９０）］を使用して生じたものである。

【0076】

化合物１は、ＧＴ１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａまたは６ａ由来のＮＳ３遺伝子を含有するＨＣＶの安定なサブゲノムのレプリコンの複製を、０．８５から２．８ｎＭに及ぶＥＣ_５０値で阻害した。注目すべきは、化合物１がＧＴ３ａプロテアーゼを含有するレプリコンに対し、ＥＣ_５０値１．６ｎＭという強力な効力を有したことである。化合物１は、他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｓ）に耐性を付与するＮＳ３の１５５番目および１６８番目のアミノ酸位置についての一般的なＧＴ１ａおよび１ｂの変異株に対し、活性を持続させた。ＧＴ１ａおよび１ｂのサブゲノムレプリコン細胞の耐性コロニー選抜試験によって、最も頻度の高い変異株として、ＧＴ１ａのＡ１５６ＴおよびＧＴ１ｂのＡ１５６Ｖが同定され、これらの株は、化合物１に対してそれぞれ１４００倍および１８００倍の感受性の低下をもたらした。しかし、これらの変異株は、インビトロ複製能が対応の野生株のレプリコンの１．５％および９．２％に過ぎなかった。ＧＴ３ａのＮＳ３プロテアーゼを含むレプリコンについては、化合物１では、そのＥＣ５０値を超える１００倍以上の濃度でコロニーが殆ど選抜されなかった。選抜を生き残ったコロニーは、Ａ１５６ＧのみまたはＹ５６Ｈと共に選抜されたＱ１６８Ｒのどちらかを含有しており、これらは化合物１に対する感受性にそれぞれ１５００倍または１１００倍の減少をもたらした。

【0077】

【表1】

【0078】

【表2】

【0079】

ＧＴ１ａ（Ｈ７７）のＶ３６Ｍ、Ｒ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＡおよびＤ１６８ＶやＧＴ１ｂ（Ｃｏｎ−１）のＴ５４Ａ、Ｒ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＶおよびＶ１７０Ａなどの一般的なＨＣＶ遺伝子型１のＮＳ３耐性に関連する変異株に対して試験した場合に、化合物１は、野生型ＨＣＶレプリコンに対するのとほぼ同等の阻害活性を示した。化合物１はまた、ＮＳ５Ａ阻害剤耐性またはＮＳ５Ｂ阻害剤耐性に関連する多くの変異株（例えばＧＴ１ａのＭ２８Ｔ、Ｍ２８Ｖ、Ｑ３０Ｄ、Ｑ３０Ｒ、Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、Ｙ９３Ｎ、Ｌ３１Ｖ＋Ｙ９３Ｈ、Ｃ３１６Ｙ、Ｍ４１４Ｔ、Ｙ４４８Ｃ、Ｙ４４８Ｈ、Ｓ５５６ＧおよびＳ５５９Ｇ、ならびにＧＴ１ｂのＬ２８Ｔ、Ｙ９３Ｈ、Ｓ２８２Ｔ、Ｃ３１６Ｙ、Ｙ４４８ＨおよびＳ５５６Ｇ）に対して、インビトロで強力な活性を有することも示された。

【0080】

本発明に関する上述の記載は例示および解説を提供しているが、包括的であることまたは開示されたものに厳密に本発明を限定することを目的とするものではない。修正および変更は上記の教示を踏まえれば可能であり、本発明の実践から得られる場合がある。それゆえ、本発明の範囲は特許請求の範囲およびその等価物によって規定されることに留意されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】