特許 6564891 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6564891

(24)【登録日】2019年8月2日

(45)【発行日】2019年8月21日

(54)【発明の名称】疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07J 31/00 20060101AFI20190808BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20190808BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190808BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190808BHJP

【ＦＩ】

   C07J31/00CSP

   A61K9/10

   A61K31/56

   A61P27/02

   A61P43/00 121

【請求項の数】12

【全頁数】116

(21)【出願番号】特願2018-16232(P2018-16232)

(22)【出願日】2018年2月1日

(62)【分割の表示】特願2015-511572(P2015-511572)の分割

【原出願日】2013年5月6日

(65)【公開番号】特開2018-83846(P2018-83846A)

(43)【公開日】2018年5月31日

【審査請求日】2018年3月1日

(31)【優先権主張番号】61/692,487

(32)【優先日】2012年8月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/657,239

(32)【優先日】2012年6月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/788,519

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/763,770

(32)【優先日】2013年2月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/644,105

(32)【優先日】2012年5月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/735,973

(32)【優先日】2013年1月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514283353

【氏名又は名称】ニコックス アフサァルミィクス、 インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＩＣＯＸ ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】カヴァナグ、 トーマス

(72)【発明者】

【氏名】バーマン、 シクハ ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ハオ、 ティアン

(72)【発明者】

【氏名】レランド、 トーマス ビー．

(72)【発明者】

【氏名】シッケダス、 リテシュ ヴイ．

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１１−０２９４６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３３２０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 European Journal of Pharmaceutical Sciences，２０１１年，44，pp. 522-533

【文献】 平山令明，「有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−」，丸善株式会社，２００８年 ７月２５日，pp. 57-58

【文献】 塩路雄作，固形製剤の製造技術，株式会社 シーエムシー出版，２００３年，第１２頁

【文献】 Pharmaceutical Research，２００８年，25(10)，pp. 2283-2291

【文献】 Crystal Growth & Design，２００８年，8(8)，pp. 2753-2764

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

プロピオン酸フルチカゾンの、結晶晶癖（Ｆｏｒｍ Ａ）を示す多形１のナノ結晶であって、
該結晶晶癖（Ｆｏｒｍ Ａ）は、［００１］結晶軸が、該ナノ結晶の厚さを規定する表面に実質的に垂直であることにより特徴付けられ；
該ナノ結晶は、
４００ｎｍ〜６００ｎｍのサイズ分布範囲、ならびに
７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでの特徴的なピーク、および、９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでの付加的なピークを具える、粉末Ｘ線回折パターンを有していることを特徴とする、ナノ結晶。

【請求項2】

前記ナノ結晶は、単斜晶系、空間群 Ｐ２１であり、下記の格子パラメータを具える
ａ＝７．７１１６Å、
ｂ＝１４．１７０Å、
ｃ＝ｌ１．３０６Å、
β＝９８．２８５°、
単位格子容量 １２２２．６Å^３
ことを特徴とする、請求項１に記載のナノ結晶。

【請求項3】

前記ナノ結晶は、
０．５７８６ｇ／ｃｍ^３以上のタップ密度を有する
ことを特徴とする、請求項１に記載のナノ結晶。

【請求項4】

前記ナノ結晶は、
１０℃の溶融範囲で、２９９．５℃の融点を示す
ことを特徴とする、請求項１に記載のナノ結晶。

【請求項5】

前記ナノ結晶は、
室温の水における、１μｇ／ｇ／日の水への溶解率を示す
ことを特徴とする、請求項１に記載のナノ結晶。

【請求項6】

０．００１％〜５％の濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶の懸濁液と、薬学的に許容される水性の賦形剤とを含む、局所製剤の形態の医薬組成物。

【請求項7】

プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶の濃度は、０．０１％〜１％である
ことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

０．００２％〜０．０１％の塩化ベンズアルコニウムをさらに含有している
ことを特徴とする、請求項６または７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

０．００２％〜０．０１％の塩化ベンズアルコニウム、ならびに
一種またはそれ以上のコーティング分散剤、一種またはそれ以上の組織湿潤剤、一種またはそれ以上のポリマー安定剤、一種またはそれ以上の緩衝剤、および一種またはそれ以上の等張性調製剤をさらに含有している
ことを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶は、５００ｎｍの中央値を有する
ことを特徴とする、請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

眼瞼炎の治療用の局所用医薬組成物の調製における、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンの使用。

【請求項12】

前記局所用医薬組成物は、塗布器に充填されており、そして、塗布器を下眼瞼に滑らせ、次いで上眼瞼に滑らせることで、それを必要とする対象に送達される
ことを特徴とする、請求項１１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１２年５月８日に出願した米国仮出願第６１／６４４，１０５号；２０１２年６月８日に出願した米国仮出願第６１／６５７，２３９号；２０１２年８月２３日に出願した米国仮出願第６１／６９２，４８７号、２０１３年２月１２日に出願した米国仮出願第６１／７６３，７７０号；および２０１３年３月１５日に出願した米国仮出願第６１／７８８，５１９号、ならびに２０１３年１月７日に出願した米国非仮出願第１３／７３５，９７３号の優先権および利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、これら全体において、参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

技術分野
本発明は、投与の医薬品規格（例えば、局所的または鼻腔内投与）を満たすように最適化された、無菌ナノ結晶の疎水性治療剤（例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよびトリアムシノロンアセトニドなど）の製造の方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

背景技術
プロピオン酸フルチカゾン［（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９，−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（１−オキソプロポキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸，Ｓ−フルオロメチルエステル］、合成フッ化コルチコステロイド。このコルチコステロイドは、抗炎症剤および鎮痒剤として使用される、主に合成ステロイドのクラスで構成される。プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）は、炎症関連疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息およびアトピー性皮膚炎などを処置するためのコルチコステロイドとして商業化されてきた。この分子のＰＫ／ＰＤ特性は、ヒトにおけるその長期にわたる使用により十分に確立されている。

【0004】

化学的には、プロピオン酸フルチカゾンはＣ_２５Ｈ_３１Ｆ_３０_５Ｓである。プロピオン酸フルチカゾンは５００．６の分子量を有する。プロピオン酸フルチカゾンは、白色からオフホワイト色の粉末であり、水に不溶性である。他の局所用コルチコステロイドと同様に、プロピオン酸フルチカゾンは抗炎症性であり、かゆみを止め、血管収縮を引き起こす特性を有する。この局所用ステロイドの抗炎症活性の機序は、一般的に不明確である。しかし、コルチコステロイドは、総合的にリポコルチンと呼ばれるホスホリパーゼＡ_２阻害性タンパク質の誘発により作用すると考えられている。これらのタンパク質は、炎症の強力な伝達物質、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの生合成を、これらの一般的な前駆体、アラキドン酸の放出を阻害することにより制御すると推定される。アラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ_２により膜リン脂質から放出される。この化合物は、強力な抗炎症活性を有し、特に呼吸障害、特に喘息の処置に対して有用である。ヒト肺サイトゾル調製物を使用するインビトロアッセイは、プロピオン酸フルチカゾンを、デキサメタゾンの１８倍を超える親和性、およびブデソニドの活性代謝物であるベクロメタゾン−１７−モノプロピオネート（ＢＭＰ）のほとんど２倍の親和性を有する、ヒトグルココルチコイド受容体アゴニストとして確立した。

【0005】

プロピオン酸フルチカゾンの現在市販されている形態による有害反応として、リンパ性の徴候および症状；心血管動悸；過敏性反応（血管性浮腫、皮膚発疹、顔および舌の浮腫、かゆみ症、じんま疹、気管支攣縮、喘鳴、呼吸困難、およびアナフィラキシー反応／アナフィラキシー様反応を含む）；中耳炎；扁桃炎；鼻漏／後鼻漏／鼻汁；耳痛；咳；喉頭炎；嗄声／発声困難；鼻血；扁桃炎；鼻の徴候および症状；詳細不明の口腔咽頭プラーク
；耳、鼻および喉のポリープ；くしゃみ；副鼻腔の疼痛；鼻炎；喉の収縮；アレルギー性の耳障害、鼻障害および咽頭障害；味覚および／または臭覚の感覚の変化または消失；鼻中隔せん孔；鼻粘膜への出血；鼻の潰瘍；声の変化；体液の乱れ；体重増加；甲状腺腫；尿酸代謝障害；食欲障害；眼の刺激；かすみ目；緑内障；眼内圧の増加および白内障；角膜炎および結膜炎；眼瞼結膜炎；悪心および嘔吐；腹痛；ウイルス性胃腸炎；胃腸炎／大腸炎；胃腸感染症；腹部の不快感；下痢；便秘；虫垂炎；消化不良および胃障害；異常な肝機能；外傷；発熱；虫歯；歯の問題；口の刺激；口および舌の障害；胆嚢炎；下気道感染症；肺炎；関節痛および関節リウマチ；筋肉の痙攣および痙縮；骨折；創傷および裂傷；挫傷および血腫；火傷；筋骨格炎症；骨および軟骨の障害；関節痛；捻挫／ひずみ；頸部の障害／症状；筋肉のうずき／疼痛；痛みおよび疼痛；手足の疼痛；めまい感／めまい；振戦；入眠作用；圧縮神経症候群；睡眠障害；脳神経の麻痺；片頭痛；神経質；気管支炎；胸部のうっ血および／または症状；倦怠感および疲労；疼痛；浮腫および腫脹；細菌感染症；真菌感染症；移動障害；嚢胞、こぶおよび塊；気分障害；急性鼻咽頭炎；呼吸困難；吸入剤による刺激；じんま疹；発疹／皮疹；汗および皮脂の障害；発汗；光線皮膚炎；皮膚炎および皮膚病；ウイルス性皮膚感染症；湿疹；真菌性皮膚感染症；かゆみ症；ざ瘡および毛包炎；火傷；多毛症；紅斑の増加；じんま疹；毛包炎；色素欠乏症；口周囲皮膚炎；皮膚萎縮；皮膚線条；汗疹；膿疱性乾癬；泌尿器感染症；細菌性生殖期感染症；月経困難症；膣カンジダ症；骨盤腹膜炎；膣炎／外部膣炎；および不規則な月経周期が挙げられる。

【0006】

全ての市販のおよび研究用製品のフルチカゾンの作用機序は等しい；細胞の原形質膜の浸透およびそれに続くサイトゾルのグルココルチコイド受容体への分子の結合（単一遺伝子により転写される２種の別々の受容体ＧＲ−αおよびＧＲ−βで表される）。２種の受容体のうち、ＧＲ−αは、抗炎症性応答の生成に関わっている。炎症を調整する他の機序は、タンパク質を介する−他の炎症誘発性転写因子、例えば、活性化タンパク質(ＡＰ−
１)との結合を介してタンパク質隔離が生じ、これが炎症性遺伝子の転写の阻害をもたら
す。ＧＣ−ＧＲ複合体はまた、阻害性タンパク質、例えば、ＮＦ−κＢ活性を抑制するΙκΒの誘発を介して間接的に作用することができる。このようにして、抗炎症性作用は免疫学的経路にも影響を及ぼし、薬物で観察される副作用の１つである免疫抑制をもたらす。関連する他の副作用は、眼の作用、例えば、眼内圧（緑内障）の増加および白内障の増大などである。しかし、これらの副作用は、薬物の濃度および投与経路に相関する。

【0007】

眼の使用に対して適切なフルチカゾンの局所用調製物に対する必要性が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第６４０６７１８号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の概要
本発明は、疎水性薬物の安定した無菌ナノ結晶、例えば、プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶またはトリアムシノロンアセトニドナノ結晶などを調製するための方法の発見に基づく。本発明の方法は、疎水性薬物（例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよびトリアムシノロンアセトニド）ナノ結晶の懸濁液を、サイズ、純度、形状（棒またはプレート）、ｐＨ、および重量オスモル濃度を維持しながら、０．０００１％〜１０％の濃縮形態にすることを可能にする。本プロセスは、眼および皮膚の炎症性障害の処置に対して以前に達成された濃度より高い許容濃度で局所用製剤の生産を可能にした。本プロセスはまた、より多くの結晶性の疎水性薬物の生産および疎水性薬物のナノ結晶のサイズおよびサイズ分布の制御を可能にする。サイズおよびサイズ分布の制御は、プロセスの特定の条件、例え
ば、プロセスに対する成分溶液の温度、ｐＨおよび／または粘度、安定剤の種類、分子量、および／または粘度、アニーリング継続時間、超音波処理出力エネルギー、バッチサイズ、ならびに流量などを選択することによって達成することができる。

【0010】

一態様において、本発明は、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするプロピオン酸フルチカゾンの定形形態（形態Ａ）を提供する。

【0011】

本発明はまた、約１０〜１００００ｎｍ、（例えば、１００〜１０００ｎｍまたは３００〜６００ｎｍ）の平均サイズを有する、プロピオン酸フルチカゾンの複数のナノプレートを提供する。

【0012】

本発明は、０．３５ｇ／ｃｍ^３以上（例えば、０．４０ｇ／ｃｍ^３以上、０．４５ｇ／ｃｍ^３以上、０．５０ｇ／ｃｍ^３以上、または０．５５ｇ／ｃｍ^３以上）のタップ密度を特徴とする、結晶形態の精製したプロピオン酸フルチカゾンをさらに提供する。

【0013】

本明細書に記載されている定形形態、結晶形態、および／またはナノ結晶は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含み得る。

【0014】

定形形態は、約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでのピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0015】

定形形態は、図３１Ａに示されたパターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0016】

定形形態は、８０重量％を超える（例えば、＞８５重量％、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％、＞９８重量％、または＞９９重量％）純度を有する。

【0017】

定形形態は、０．３５ｇ／ｃｍ^３以上、（例えば、０．４０ｇ／ｃｍ^３以上、０．４５ｇ／ｃｍ^３以上、０．５０ｇ／ｃｍ^３以上、または０．５５ｇ／ｃｍ^３以上）のタップ密度をさらに特徴とする。

【0018】

定形形態は、１０℃の溶融範囲で、２９９．５℃の融点をさらに特徴とする。

【0019】

定形形態は、室温の水における、約１μｇ／ｇ／日の水への溶解速度をさらに特徴とする。

【0020】

定形形態は、約１０〜１００００ｎｍ、（例えば、１００〜１０００ｎｍ、３００〜６００ｎｍ、４００〜８００ｎｍ、または５００〜７００ｎｍ）の平均サイズを有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを含む。

【0021】

定形形態は、狭い範囲のサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを含む。言い換えると、ナノプレートはサイズが実質的に均一である。

【0022】

定形形態は、５０〜１００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、３００〜６００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、４００〜８００ｎｍ、８００〜２０００ｎｍ、１０００〜２０００ｎｍ、１０００〜５０００ｎｍ、２０００〜５０００ｎｍ、２０００〜３０００ｎｍ、３０００〜５０００ｎｍ、または５０００〜１００００ｎｍのサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを含む。

【0023】

ナノプレートはそれぞれ、５ｎｍ〜５００ｎｍの間の厚さ（例えば、５〜４００ｎｍ、５〜２００ｎｍ、１０〜１５０ｎｍまたは３０〜１００ｎｍ）を有する。

【0024】

ナノプレートは、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する。

【0025】

複数のナノプレートは、０．３５ｇ／ｃｍ^３以上（例えば、０．４０ｇ／ｃｍ^３以上、０．４５ｇ／ｃｍ^３以上、０．５０ｇ／ｃｍ^３以上、または０．５５ｇ／ｃｍ^３以上）のタップ密度を特徴とする。

【0026】

複数のナノプレートは、１０℃の溶融範囲で、２９９．５℃の融点を特徴とする。

【0027】

複数のナノプレートは、室温の水における約１μｇ／ｇ／日の水への溶解速度を特徴とする。

【0028】

複数のナノプレートは、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0029】

複数のナノプレートは、約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでのピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0030】

複数のナノプレートは、図３１Ａに示されたパターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0031】

複数のナノプレートは、８０重量％を超える（例えば、＞８５重量％、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％、＞９８重量％、または＞９９重量％）純度を有する。

【0032】

結晶形態は、１０℃の溶融範囲で、２９９．５℃の融点をさらに特徴とする。

【0033】

結晶形態は、室温の水における、約１μｇ／ｇ／日の水への溶解速度をさらに特徴とする。

【0034】

結晶形態は、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0035】

結晶形態は、約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでのピークをさらに含む、粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0036】

結晶形態は、図３１Ａに示されたパターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0037】

結晶形態は、８０重量％を超える（例えば、＞８５重量％、＞９０重量％、＞９５重量％、＞９７重量％、＞９８重量％、または＞９９重量％）純度を有する。

【0038】

別の態様では、本発明は、トリアムシノロンアセトニドの新規の定形形態、すなわち、形態Ｂを提供し、この形態Ｂは、約１１．９、１３．５、１４．６、１５．０、１６．０、１７．７、および２４．８度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0039】

形態Ｂは、約７．５、１２．４、１３．８、１７．２、１８．１、１９．９、２７．０および３０．３度２θでの追加的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0040】

形態Ｂは、図３９の中の赤色のプロファイルと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0041】

形態Ｂは、不純物を実質的に含まない。

【0042】

形態Ｂは、８５％を超える、９０％を超える、９２％を超える、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、または９９％を超える純度を有する。

【0043】

本発明はまた、上記複数のナノプレートを製造する方法を提供する。本方法は、以下を含む：
プロピオン酸フルチカゾンと、プロピオン酸フルチカゾンの溶媒とを含む第Ｉ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップ、
少なくとも１種の表面安定剤と、プロピオン酸フルチカゾンの貧溶媒とを含む第ＩＩ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップであって、少なくとも１種の表面安定剤がセルロース系表面安定剤を含むステップ、
第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液とを混合して、第ＩＩＩ相混合物を得るステップであって、２種の溶液を混合する際に、超音波処理が適用され、混合が、２５℃以下の第１の温度で実施されるステップ、および
ある期間（Ｔ_１）、例えば、プロピオン酸フルチカゾンの複数のナノプレートを含む第ＩＩＩ相懸濁液を生成するための期間の間、第１の温度を超える第２の温度で第ＩＩＩ相混合物をアニーリングするステップ。

【0044】

別の態様では、本発明は、疎水性治療剤の、精製された、安定な無菌ナノ結晶を製造する方法を提供する。本方法は以下を含む：
疎水性治療剤と疎水性治療剤の溶媒とを含む第Ｉ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップ、
少なくとも１種の表面安定剤と疎水性治療剤の貧溶媒とを含む第ＩＩ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップ、
第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液とを混合して、第ＩＩＩ相混合物を得るステップであって、混合が２５℃以下の第１の温度で実施されるステップ、および
ある期間（Ｔ_１）、例えば、疎水性治療剤の複数のナノ結晶を含む第ＩＩＩ相懸濁液を生成するための期間の間、第１の温度を超える第２の温度で第ＩＩＩ相混合物をアニーリングするステップ。

【0045】

本明細書に記載されている方法は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含み得る。

【0046】

疎水性治療剤は、コルチコステロイドなどのステロイド薬物である。

【0047】

疎水性治療剤は、フルチカゾンもしくはそのエステルまたはトリアムシノロンアセトニドである。

【0048】

疎水性治療剤は、プロピオン酸フルチカゾンである。

【0049】

第Ｉ相滅菌溶液と第ＩＩ相滅菌溶液とを混合する際に超音波処理（例えば、１０〜７５Ｗまたは約５０〜７０Ｗの電力）が適用される。

【0050】

第１の温度は、−１０℃〜３０℃の間、−１０℃〜２５℃の間（例えば、２２℃または２０℃以下）、または−５℃〜１０℃の間、または０℃〜５℃の間、または０℃〜２℃の間、または２℃〜４℃の間、または２℃〜８℃の間の温度である。

【0051】

第２の温度は、４℃〜６０℃の間、または１０℃〜４０℃の間、または１５℃〜２５℃の間の温度である。

【0052】

Ｔ_１は少なくとも８時間である。

【0053】

第ＩＩ相溶液中の少なくとも１種の表面安定剤は、セルロース系表面安定剤を含む。

【0054】

セルロース系表面安定剤は、１００ｋＤａ以下の分子量を有するメチルセルロースである。

【0055】

メチルセルロースは、第ＩＩＩ相懸濁液中で約０．１％〜０．５％の濃度である。

【0056】

第ＩＩ相溶液に使用されるセルロース系表面安定剤は、水溶液である。

【0057】

セルロース系表面安定剤の水溶液は、４０００ｃＰ以下（例えば、２０００ｃＰ以下、１０００ｃＰ以下、５００ｃＰ以下、１００ｃＰ以下、５０ｃＰ以下、３０ｃＰ以下、または１５ｃＰ以下）の粘度を有する。

【0058】

セルロース系表面安定剤の水溶液は、約４ｃＰ〜５０ｃＰの粘度を有し、セルロース系表面安定剤はメチルセルロースである。

【0059】

貧溶媒は水（例えば蒸留水）を含む。

【0060】

第ＩＩ相溶液中の少なくとも１種の表面安定剤は、塩化ベンズアルコニウムをさらに含む。

【0061】

第ＩＩ相溶液中の塩化ベンズアルコニウム濃度は、約０．００５％〜０．１５％（例えば、約０．０１％〜０．１２％または０．０２％〜０．０８％）である。

【0062】

第ＩＩ相溶液のｐＨ値は、６．５以下、６．０以下、または５．５以下である。

【0063】

第Ｉ相溶液の溶媒は、ポリエーテルを含む。

【0064】

ポリエーテルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびこれらの混合物から選択される。

【0065】

ポリエーテルは、ＰＥＧ４００、ＰＰＧ４００、およびこれらの混合物から選択される。

【0066】

ＰＥＧ４００は、第Ｉ相溶液中で約２０〜３５％の濃度である。

【0067】

ＰＰＧ４００は、第Ｉ相溶液中で約６５％〜７５％の濃度である。

【0068】

第Ｉ相溶液の溶媒は、１種または複数のポリオール、例えば、モノマー性ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール）およびポリマー性ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール）などを含む。

【0069】

第Ｉ相溶液は、表面安定剤をさらに含む。

【0070】

第Ｉ相溶液中の表面安定剤は、例えば、第Ｉ相溶液中濃度約７．０％〜１５％でのＴｗｅｅｎ８０である。

【0071】

第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液との容量比は、１：１０〜１０：１（例えば、１：３〜３：１、または１：２〜２：１、または約１：１）の範囲である。

【0072】

セルロース系表面安定剤は１００ｋＤａ以下の分子量を有するメチルセルロースであり、第１の温度は０℃〜５℃の間の温度であり、第２の温度は１０℃〜４０℃の間の温度であり、Ｔ_１は少なくとも８時間である。

【0073】

本方法は、タンジェンシャルフローフィルトレーションまたは連続流遠心分離による、疎水性治療剤の複数のナノ結晶の精製をさらに含む。本方法は、例えば、濾過、真空乾燥、または遠心分離による、疎水性治療剤の複数のナノ結晶の乾燥をさらに含み得る。本方法は、例えば、遠心分離によってナノ結晶を精製した後、精製したナノ結晶を、適切な水溶液（これに追加的添加剤を加えて、眼または皮膚への投与に対するＦＤＡ基準を満たす最終製剤を形成することができる）と混合することを、さらに比較し得る。例えば、混合は、混合器（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌａｂ Ｍｉｘｅｒ）の中で、室温にて、６０００ＲＰＭで、約６０分間またはそれ以上実施される。

【0074】

フルチカゾンの第Ｉ相滅菌溶液と、塩化ベンズアルコニウム、メチルセルロース、および例えば、フルチカゾンナノ結晶の懸濁液を含有する第ＩＩＩ相懸濁液を生成するための蒸留水を含む第ＩＩ相滅菌溶液とを混合することによるフルチカゾンの精製された、安定な無菌ナノ結晶。ナノ結晶は４００〜８００ｎｍの間である。精製するため、すなわち、第Ｉ相および第ＩＩ相溶液の結晶化溶媒を除去するため、およびまたはその濃度を減少させるため、フルチカゾンナノ結晶は、洗浄し、適切な水溶液へと交換する。この交換は、例えば、タンジェンシャルフローフィルトレーション（ＴＦＦ）または中空繊維フィルタカートリッジを使用することによって実施する。一部の態様では、ナノ結晶は、眼または皮膚への投与に対するＦＤＡ基準を満たす製剤へと交換する。あるいは、ナノ結晶は、無菌水溶液へと交換し、この水溶液に追加的添加剤を加えて、眼または皮膚への投与に対するＦＤＡ基準を満たす最終製剤を形成する。最終の水性緩衝液中のフルチカゾン濃度は約０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）の間である。一部の態様では、アニーリングステップを、緩衝液の交換ステップ以前に実施する。アニーリングステップは、約２５〜４０℃で実施し、約３０分間〜２４時間の間の継続時間の間実施する。

【0075】

好ましくは、第Ｉ相溶液のフルチカゾンは、約０．４％〜１．０％ｗ／ｖの濃度である。より好ましくは、第Ｉ相溶液のフルチカゾンは、約０．４５％ｗ／ｖの濃度である。

【0076】

一部の態様では、第Ｉ相溶液は、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００およびポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）４００をさらに含有する。Ｔｗｅｅｎ８０は、約７．０％〜１５％ｗ／ｖの濃度である。ＰＥＧ４００は、約２０〜３５％（ｗ／ｖ）の濃度である。ＰＰＧ４００は、約６５％〜７５％（ｗ／ｖ）の濃度である。好ましい実施形態では、第Ｉ相溶液は、フルチカゾンを約０．４５％ｗ／ｖの濃度で、Ｔｗｅｅｎ８０を約７．４４％の濃度で、ＰＥＧ４００を約２３％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＰＰＧ４００を約６９．１１％（ｗ／ｖ）の濃度で含有する。

【0077】

第Ｉ相と第ＩＩ相の混合は、８℃以下（例えば、０〜２℃、２〜４℃または２〜８℃）の温度で実施する。第Ｉ相と第ＩＩ相との容量比は、０．１５〜０．３または１：１〜１
：３である。第Ｉ相溶液は、０．５〜１．４ｍｌ／分の流量で第ＩＩ相溶液と混合し、この場合第ＩＩ相溶液は静止型である。例えば図３を参照。他の実施形態では、第ＩＩＩ相は、０．５〜９００ｍｌ／分（例えば、０．５〜２．０ｍｌ／分、１０〜９００ｍｌ／分、１２〜７００ｍｌ／分、５０〜４００ｍｌ／分、１００〜２５０ｍｌ／分、または１１０〜１３０ｍｌ／分）の流量の第Ｉ相溶液と、２．５〜２１００ｍｌ／分（例えば、２．５〜１０ｍｌ／分、１０〜９００ｍｌ／分、１２〜７００ｍｌ／分、５０〜４００ｍｌ／分、１００〜２５０ｍｌ／分、または１１０〜１３０ｍｌ／分）の流量の第ＩＩ相溶液とを、フロー反応器内で合わせることによって形成される。例えば図４を参照。一部の実施形態では、第Ｉ相の流量および第ＩＩ相溶液の流量は実質的に同じである。他の実施形態では、第Ｉ相の流量は第ＩＩ相の流量より低い、例えば、第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液との容量比は約１：２または１：３である。一部の実施形態では、フロー反応器から出る第ＩＩＩ相懸濁液の流量は、約２０〜２８００ｍｌ／分（例えば、約１００〜８００ｍｌ／分または２００〜４００ｍｌ／分）である。場合によって、第ＩＩＩ相混合物は超音波処理される。

【0078】

一部の実施形態では、メチルセルロース、透過促進剤および湿潤剤を含む最終の水性緩衝液。メチルセルロースは、例えば約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度である。

【0079】

同様に本発明に含まれるのは、本発明の方法により生成された複数のナノ結晶およびこのナノ結晶を含有する組成物（例えば医薬組成物）である。組成物は、有機溶媒を実質的に含まない。ナノ結晶は、４００〜８００ｎｍの間（例えば、３００〜６００ｎｍ、４００〜６００ｎｍまたは５００〜７００ｎｍ）の範囲の平均サイズを有する。ナノ結晶は凝集せず、２４時間の期間にわたりサイズが増加しない。ナノ結晶はナノプレート、例えば、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な［００１］結晶軸を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートである。ナノプレートは、約５ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の厚さを有することができる。場合によって、ナノ結晶はメチルセルロースでコーティングされている。

【0080】

本発明によりさらに提供されるのは、０．０００１％〜１０％ｗ／ｖの間の本発明のフルチカゾンナノ結晶懸濁液と、薬学的に許容される水性添加剤とを含有する、局所用無菌ナノ結晶フルチカゾン製剤である。一部の態様では、製剤は、２０℃において１０〜２０ｃＰの間の粘度を有する。この製剤の重量オスモル濃度は約２８０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。製剤のｐＨは約６〜７．５である。

【0081】

別の態様では本発明は、例えば、それを必要とする対象の眼瞼縁、皮膚または眼の表面に、局所的に本発明の製剤（例えば局所用製剤）の有効量を投与することによって、眼の障害の症状（例えば、眼瞼炎、マイボーム腺機能障害、術後の疼痛または術後の眼の炎症、ドライアイ、眼アレルギーまたはブドウ膜炎）を処置または軽減する方法を提供する。製剤は、例えば、塗布器（例えば、ブラシまたはスワブ）を使用して投与される。一実施形態では、製剤の治療有効量は、眼瞼炎を処置するために、例えば、塗布器（例えば、Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）ブラシなどのブラシまたは２５−３３１７−Ｕスワブなどのスワブ）を介してそれを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、製剤は、０．００１％〜５％の間の本発明のＦＰナノ結晶（例えば、０．０１〜１％、または約０．２５％、０．１％または０．０５％）の懸濁液と、薬学的に許容される水性添加剤とを含有する局所用無菌ナノ結晶プロピオン酸フルチカゾン製剤である。一部の実施形態では、製剤は、約０．００２〜０．０１％（例えば５０ｐｐｍ＋１５％）の塩化ベンズアルコニウム（ＢＫＣ）をさらに含有する。一部の実施形態では、製剤は、１種または複数のコーティング分散剤（例えば、チロキサポール、ポリソルベート８０、およびＰＥＧステアレート、例えばＰＥＧ４０ステアレート）、１種または複数の組織湿潤剤（例えばグリセリン）、１種または複数のポリマー安定剤（例えばメチルセルロース４０００ｃＰ）、１種ま
たは複数の緩衝剤（例えば、二塩基性のリン酸ナトリウムＮａ_２ＨＰ０_４およびリン酸一ナトリウムＮａＨ_２Ｐ０_４、および／または１種または複数の等張性調整剤（例えば塩化ナトリウム）をさらに含有する。一部の実施形態では、製剤は、２０℃で４０〜５０ｃＰの間の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤の重量オスモル濃度は約２８０〜３５０（例えば約２８５〜３０５）ｍＯｓｍ／ｋｇである。一部の実施形態では、製剤のｐＨは約６．８〜７．２である。一部の実施形態では、製剤は２０℃で４０〜５０ｃＰの間の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤中のＦＰナノ結晶は、３００〜６００ｎｍの中央値サイズ、５００〜７００ｎｍの平均サイズ、３００〜６００ｎｍのＤ５０値、および／または２μｍ未満（例えば１．５μｍ未満）のＤ９０値を有する。

【0082】

さらに別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、呼吸器疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、鼻炎、皮膚炎または食道炎を処置または軽減する方法を提供する。

【0083】

同様に提供されるのは、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と本発明の方法で生成された疎水性薬物のナノ結晶（例えばプロピオン酸フルチカゾン）とを含む医薬組成物である。組成物は、ドライパウダー／吸入器、眼用調製物、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、丸剤などの形態とすることができる
さらなる態様では、本発明は、本発明のフルチカゾンナノ結晶と、薬学的に許容される水性添加剤とを含む半軟性ポリウレタン塗布器を提供する。

【0084】

さらに別の態様では、本発明は、本発明のプロピオン酸フルチカゾン結晶をコーティングまたは含浸させた、外科的または移植可能なデバイス（例えば、ステント、血管形成バルーン、カテーテル、シャント、アクセス機器、ガイドワイヤ、グラフト系、血管内画像化デバイス、血管系閉鎖デバイス、内視鏡検査付属品、または本明細書中に開示されている他のデバイス）を提供する。一部の実施形態では、プロピオン酸フルチカゾン結晶を、外科的または移植可能なデバイスにコーティングまたは包埋することによって、薬物の放出時間を改変させる。例えば、プロピオン酸フルチカゾン結晶を外科的または移植可能なデバイスにコーティングまたは包埋することによって、薬物の放出時間が伸びる。

【0085】

他に定義されない限り、本明細書中で使用された全ての技術的および科学的用語は、本発明が関係する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様の、またはこれらに相当する方法および材料を本発明の実施において使用することができるが、適切な方法および材料は以下に記載されている。全ての刊行物、特許出願、特許および本明細書中に記述されている他の言及は、これらの全体において参照により明示的に取り込まれる。矛盾がある場合には、定義を含めた本発明の明細書が優先される。さらに、本明細書に記載されている材料、方法および例は例示のみであり、限定することを意図しない。

【0086】

本発明の方法の利点として、この生成物（例えば疎水性薬物のナノ結晶）は、より純粋であり（または少なくとも純粋でないことはない）、より結晶性があり、および／または薬物のストック材料より安定していることが挙げられる。また利点として、生成物のサイズおよびサイズ分布が制御可能であること、および生成物のサイズを実質的に均一にできること（インビボでの薬物放出のより良い制御をもたらし得る）、および本発明の方法は薬物に対してほとんどまたはまったく分解を引き起こさないことが挙げられる。

【0087】

本発明の他の特徴および利点は、以下に詳述されている説明および特許請求の範囲から明らかとなり、これらにより包含されることになる。

【図面の簡単な説明】

【0088】

【図1】プロピオン酸フルチカゾンの物理的および化学的特性の概要である。

【図2】プロピオン酸フルチカゾンおよびその一般的な不純物のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図3】本発明のプロセスの一実施形態（「バッチプロセス」と呼ぶ）のスキームである。

【図4】本発明のプロセスの別の一実施形態（「フロープロセス」と呼ぶ）のスキームである。

【図5】プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の平均サイズは、第ＩＩ相溶液の具体的な組成を変えることにより制御できることを示す図である。

【図6】顕微溶液化、ジェット粉砕、超音波処理（湿式磨砕）および均質化などのトップダウン技術により生成された、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズを示す図である。

【図7】第ＩＩ相溶液のｐＨの、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図8】第ＩＩ相溶液における様々な安定化剤の、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図9】第ＩＩＩ相混合物のｐＨの、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図10】精製されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は経時的に凝集しないことを示す図である。

【図11】第Ｉ相および第ＩＩ相の溶液を混合するときの温度の、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図12】アニーリング温度の、第ＩＩＩ相懸濁液中０．１％濃度のプロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図13】アニーリング温度の、第ＩＩＩ相懸濁液中１０％濃度のプロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図14】フィルタのタイプの、薬物結晶の損失に対する効果を示す図である。

【図15】フィルタの孔サイズの、薬物結晶の損失に対する効果を示す図である。

【図16】バッチスケールの関数として、製剤の分散性を示す図である（左から右へ：２０ｇ、１００ｇ、２５０ｇ、１０００ｇおよび２０００ｇ）。

【図17】ＦＰ濃度の関数として、製剤の分散性を示す図である（左から右へ：１０％、５％、１％、０．１％、０．０５％、０．０１％および０．００５％）。

【図18】時間の関数として、製剤の均一性を示す図である。

【図19】フローリアクターの模式図である。

【図20】フロープロセスにおける、流速の、プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズに対する効果を示す図である。

【図21】図２１Ａ〜Ｃは、バッチプロセスにより作成されたＦＰナノ結晶、均一化により作成されたＦＰ粒子、および製造元から受け取ったＦＰストックの粒子サイズ分布を示す図である。

【図22】最高７５日間、２５℃および４０℃でのプロピオン酸フルチカゾンナノ懸濁液の粒子サイズの安定性を示す図の群である。

【図23】均質化されたプロピオン酸フルチカゾン（１〜５ミクロン、灰色四角ドットにより表す）、およびバッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶（４００〜６００ｎｍ、黒色菱形ドットにより表す）の溶解速度を示す図である。

【図24】図２４Ａおよび図２４Ｂはそれぞれ、プロピオン酸フルチカゾンストック材料、およびバッチプロセスにより生成されたナノ結晶のクロマトグラムである。

【図25】図２５Ａおよび図２５Ｂはそれぞれ、バッチプロセスにより調製された乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶、およびＦＰストック材料の光学顕微鏡写真（Ｍｏｄｅｌ：ＯＭＡＸ、１６００×）である。

【図26】図２６Ａおよび図２６Ｂは、バッチプロセスにより調製された乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶の走査型電子顕微鏡写真である。

【図27】図２７Ａおよび図２７Ｂはそれぞれ、乾燥プロピオン酸フルチカゾンストック材料、および均質化により調製されたＦＰ結晶の、走査型電子顕微鏡写真である。

【図28-1】図２８Ａおよび図２８Ｂはそれぞれ、バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶、およびＦＰストック材料のＤＳＣ／ＴＧＡの組合せである。

【図28-2】図２８Ａおよび図２８Ｂはそれぞれ、バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶、およびＦＰストック材料のＤＳＣ／ＴＧＡの組合せである。

【図29】本発明のバッチプロセスにより生成されたＦＰナノ結晶のフーリエ変換赤外分光法スキャンである。

【図30】ＦＰストック材料のフーリエ変換赤外分光法スキャンである。

【図31-1】図３１Ａは、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶のＸＲＰＤパターン（黒色）である。

【図31-2】図３１Ｂは、多形１の計算されたＸＲＰＤパターン（赤色）および重ね合わされた多形２の計算されたＸＲＰＤパターン（青色）を重ね合わせた、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶のＸＲＰＤパターン（黒色）である。青色矢印はＸＲＰＤパターンにおけるいくらかの相違を示す。

【図32】本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶のサイズ分布を示す図である。

【図33】トリアムシノロンアセトニドストック材料のＤＳＣスキャンである。

【図34】本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶のＤＳＣスキャンである。

【図35】トリアムシノロンアセトニドストック材料の熱重量分析である。

【図36】本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶の熱重量分析である。

【図37-1】図３７Ａ〜Ｅは、様々な倍率の、トリアムシノロンアセトニドストック材料、および本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶の走査型電子顕微鏡写真である：ＡおよびＢ−倍率それぞれ１００×および５０００×のトリアムシノロンアセトニドストック材料；Ｃ、Ｄ、およびＥ−倍率それぞれ１００×、５０００×、および１００００×の本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶。

【図37-2】図３７Ａ〜Ｅは、様々な倍率の、トリアムシノロンアセトニドストック材料、および本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶の走査型電子顕微鏡写真である：Ｃ、Ｄ、およびＥ−倍率それぞれ１００×、５０００×、および１００００×の本発明の方法により生成されたトリアムシノロンアセトニド結晶。

【図38】プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶に対する生成および精製のプロセスのための本発明のプロセスの一実施形態を示す模式図である。

【図39】トリアムシノロンアセトニドストック材料のＸＲＰＤパターン（青色）と重ね合わせた、本発明の方法により調製されたトリアムシノロンアセトニドナノ結晶のＸＲＰＤパターン（赤色）である。矢印はＸＲＰＤパターンにおけるいくらかの相違を示す。

【発明を実施するための形態】

【0089】

発明の詳細な説明
本発明は、投与（例えば、局所用または鼻腔内投与）の医薬品規格を満たすように最適化された疎水性治療剤（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）の無菌ナノ結晶（場合によってナノ懸濁液）を生成するための方法および組成物について記載している。本方法により生成された組成物は、理想的には、炎症性障害、例えば、眼の障害および皮膚の障害の局所的処置に適している。本方法により生成された組成物はまた、理想的には、例えば、
炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患およびがんに対して、組成物中の疎水性薬物が使用される、障害の全身性または非全身性処置に適している。

【0090】

本発明の方法により作製された薬物ナノ結晶は、それを必要とする対象に投与される場合、特定の投与経路、例えば、点眼剤、ゲル剤、軟膏剤、乾燥粉末、ゲル剤、エアゾール剤、またはコロイド状懸濁液（例えば液体懸濁液）の形態に対して適切である様々な形態にすることができる。例えば、薬物ナノ結晶は、「連続的」相であるもう１つの相の中に懸濁されている「分散した」相である。ナノ懸濁液とは、適切な方法で生成され、適切な安定剤または表面安定剤で安定化されている、ナノサイズの薬物粒子のコロイド状分散液として定義することができる。特に明記しない限り、「安定剤」、「表面安定剤」および「立体安定剤」という用語は、本明細書中で交換可能なように使用される。一実施形態では、薬物は、全身性または局所的経路を介する送達に対して、送達または製剤化される。例えば、薬物は、直接送達または塗布器（例えば、ブラシまたはスワブ）を介する送達に対して、送達または製剤化される。例えば、薬物は、組織、例えば、眼組織および／または付属器への局所的経路を介する送達に対して、送達または製剤化される。薬物は、眼内、硝子体内、網膜下、嚢内、上脈絡膜内、テノン嚢下、結膜下、腔内、眼窩内、カルデサク眼球後部、または球周囲の注射を介する送達に対して送達または製剤化することができる。薬物はまた、組織、例えば、眼組織および／または付属器への局所用適用を介する送達に対して送達または製剤化することができる。薬物はまた、移植可能または外科的（例えば薬物送達）デバイスを介する送達に対して送達または製剤化することができる。

【0091】

不溶性の薬物のナノ懸濁液、例えばナノ結晶懸濁液は、バイオアベイラビリティーを強化することによって、その有効濃度を劇的に低下させることができる。「バイオアベイラブル」とは、細胞による吸収に対して分子的に利用可能である、溶解された薬物を意味する。

【0092】

プロピオン酸フルチカゾンは、０．１４マイクログラム／ｍｌの溶解度を有し、水にほぼ不溶性である。大部分の眼用懸濁液は水性であるため、不溶性薬物の粒径が、溶解した薬物（またはバイオアベイラブルな薬物）への任意の所与の時点におけるその溶解速度を決定する。バイオアベイラビリティーを増強させるための１つの方法は、完全に溶解した薬物溶液を確保することである。不溶性薬物に対して、水不溶性薬物のバイオアベイラビリティーを増強させるための方式は、微粉化したまたはナノサイズの剤形の利用である。プロピオン酸フルチカゾンの場合、溶解速度は、粒径を低下させることによって劇的に増強する。サイズ８００〜９００ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン粒子の放出速度は、１０ミクロンより大きな粒子の放出速度の数倍である。よって、プロピオン酸フルチカゾンのナノ懸濁液は、有害な副作用を引き起こさない濃度で効果的である強力な医薬を生成する潜在能力を有する。より高い濃度において、プロピオン酸フルチカゾンは、緑内障および白内障をもたらす眼内圧の上昇を引き起こす可能性がある。プロピオン酸フルチカゾンの効果的製剤は、薬物がナノ粒子、またはより水溶性である定形形態である場合、より低い濃度で想定することができる。プロピオン酸フルチカゾンについて、商業化された薬物製品の有効濃度は、０．００５％（Ｃｕｔｉｖａｔｅ）および０．５％（Ｆｌｏｎａｓｅ）の範囲である。よって、その適応症に対して以前に想定していなかった濃度で薬物を「効果的」にすることは、驚くべきかつ予期しない結果である。同様に、もう１つの疎水性薬物であるトリアムシノロンアセトニドについては（２８℃において１７．５μｇ／ｍＬの水溶性）、薬物が、例えば、本発明の方法を介して生成されたナノ粒子形態である場合、ＴＡの効果的な製剤は、ある特定の適応症に対して以前に想定されていなかったＴＡのより低い濃度で予想外に得ることができる。

【0093】

よって、即時的解決、次いで持続的解決を必要とする局所用医薬の設計において、生体接着性もあるナノ結晶(nanocrystaline)懸濁液は、同時にバイオアベイラビリティーを増
加しながら、薬物の滞留時間の強化を支援することが推測される。本発明において記載されている例において、プロピオン酸フルチカゾン懸濁液は、眼瞼の炎症および感染を特徴とする眼瞼炎の処置のために開発された。しかし、本明細書に記載されているプロピオン酸フルチカゾン組成物はまた、他の眼の炎症状態の予防または処置に対しても利用することができる。例えば、本発明に記載されている組成物は、手術後に術後のケアのために使用することができる。例えば、本発明の組成物は、手術後の疼痛を制御するため、手術、アルゴンレーザー線維柱帯形成術(trabceuloplasty)およびフォトリフラクティブ手術の
後の炎症を制御するために使用することができる。さらに、プロピオン酸フルチカゾン組成物は、他の眼の障害、例えば、眼のアレルギー、アレルギー性結膜炎、嚢胞様黄斑浮腫ブドウ膜炎、またはマイボーム腺機能障害を処置するために使用することができる。さらに、プロピオン酸フルチカゾン組成物は、皮膚の障害、例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚の病変、湿疹、乾癬、または発疹を処置するために使用することができる。

【0094】

疎水性薬物の安定なナノ結晶の製作の難題
ナノ懸濁液の製作の成功には、２つの主要な難題がある。第１の難題は、所望のサイズである粒子の生成である。水に不溶性である大部分の薬物に対して、所望の粒径は、低いｎｍから高いｎｍの範囲にわたる（１０〜９９０ｎｍ）サブミクロンである。第２のステップは、粒径を長期的に維持することである。両ステップとも困難である。

【0095】

薬物懸濁液は、通常「トップダウン」技術により調製され、このトップダウン技術により分散液は力学的に破壊されてより小さな粒子になる。湿式ミリング、超音波処理、顕微溶液化および高圧均質化などの技術は、微粉化したおよびナノサイズの粒子を作り出すためのこの技法の例である。高圧均質化において、このプロセスから生成されるナノ結晶サイズは、薬物材料の硬度ばかりでなく、均質化の圧力およびサイクル数にも依存する。しかし、高圧均質化は、安定剤の種類には依存しない。よって、安定剤の効率、すなわち、安定剤が粒子の凝集を防止することができるかどうかは、プロセシング後および貯蔵中に示される。したがって、使用される特定のプロセスにおける粒子形成に関与する現象を理解することが非常に重要である。

【0096】

ミリングまたは機械的な粒径減少法の間、２つの反するプロセスがミリング容器内で相互作用している：材料のより小さな粒子へのフラグメント化および粒子間衝突を介する粒子の増大。これら２つの反対の現象の出現は、プロセスパラメーターに依存する。多くの場合ある時間点の後で、粒径は一定のレベルに達成し、ミリングを継続しても粒径はさらに低減しない。ある場合には粉砕時間の増加は、ミリング速度の低減により粒径の低減を達成する一方で、材料の粒径および不均質性のゆっくりとした増加さえもたらすこともある。物理的形態の変化または非晶質化もまたミリング中に起こり得る。ある重要な圧力値より上の機械的な圧力は、格子振動を増加させ、結晶格子を不安定にする。欠陥の数が増加し、非晶質状態への変換が、重要な欠陥濃度より上で生じる。粒子減少技法の間に薬物結晶に課された高いストレスが結果として、結晶構造の不安定化、結晶化度の消失、および時には、より安定性の低い多形形態へのシフトを生じる。結晶構造内の非晶質領域の形成は、懸濁液が安定な、結晶性形態へとシフトして戻るにつれて、粒径のゆっくりとした増加をもたらす。

【0097】

ナノ結晶製作に対するもう１つの難題は、粒子のサイズのゆっくりとした増大である、これはまた「オストワルド熟成」とも呼ばれている。コロイド状懸濁液における結晶増大は、オストワルド熟成として一般的に公知であり、粒径およびサイズ分布における変化に関与している。オストワルド熟成は、粒子のサイズに対するこれらの溶解依存性から生じる。Ｏｓｔｗａｌｄ−Ｆｒｅｕｎｄｌｉｃｈ方程式によると、小さな結晶は、より大きな結晶より高い飽和溶解度を有し、小さな結晶と大きな結晶との間に薬物濃度勾配を作り出す。その結果、分子は、小さな結晶の周辺のより高い濃度から、より低い薬物濃度を有す
るより大きな結晶の周りの領域へと拡散する。これによって、大きな結晶の周りに過飽和溶液状態が生成し、大きな結晶への薬物結晶化をもたらす。この拡散プロセスにより、小さな結晶の周辺には不飽和溶液が残り、小さな結晶からバルクメディア(medium)への薬物分子の溶解を引き起こす。この拡散プロセスは、全ての小さな結晶が溶解するまで継続する。オストワルド熟成は、基本的に、大きな粒子結晶が小さな結晶を犠牲にする工程である。これは続いて、結晶サイズおよびコロイド状懸濁液のサイズ分布を、より高い範囲へシフトさせる。連続相内に溶解した薬物を有する分散液もまた粒径における不安定さを常にもたらす。

【0098】

ナノ結晶でのもう１つの難題は、凝集または粒子の群がりである。安定剤は、分散液の安定化に決定的役割を果たす。安定剤は、粒子表面を吸着することによって、整然とした、適切な安定化を達成しなければならない。さらに、吸着は、長時間持続するだけの十分な強さを有するべきである。安定剤の吸着は、イオン性相互作用、水素結合、ファンデルワールスもしくはイオン双極子相互作用により、または疎水性効果により生じ得る。

【0099】

安定剤の官能基と薬物材料との間に可能な相互作用は、薬物と安定剤のペア選択する前に常に考慮する必要がある。多くの薬物は、フェノール、アミン、ヒドロキシル基、エーテルまたはカルボン酸基などの官能基を含有する構造を有し、これらは相互作用することが可能である。強いイオン性相互作用、水素結合、双極子誘発性の力、および弱いファンデルワールスまたはロンドン相互作用は、粒子形成を増強または撹乱し得る。安定剤の濃度レベルもまた重要である。吸着／領域は、普通粒径に依存しない表面特性である。吸着される量は表面積に相関するので、これは、安定剤の総量が結晶サイズに直接関係することを意味する。吸着による遊離エネルギーの減少が付随的なエントロピー損失を埋め合わせる際に、ポリマー分子の結晶表面への吸着が生じる。立体安定化は吸着／脱離プロセスに基づくので、プロセスの変動要素、例えば、安定剤濃度、粒径、溶媒などは安定剤の有効性に対して重要な因子である。

【0100】

結晶サイズを安定化させるもう１つの方式は、特定の安定剤の存在下で粒子状懸濁液をスプレー乾燥させるという、プロピオン酸フルチカゾンのエアゾール化微小粒子を生成するために使用されてきた技法である。トップダウン法の組合せもまた、所望のサイズの粒子を生成するために使用されている。粒径を安定化させるためのまたもう１つの方法は、粒子状懸濁液を凍結乾燥させることである。

【0101】

ナノ懸濁液を作り出すために一般的に使用されている他の方法は、貧溶媒沈殿法であり、この場合、薬物溶液はナノ結晶として貧溶媒中に沈殿させる。この手法は「ボトムアップ」結晶化手法と呼ばれ、この場合、ナノ結晶はインサイチュー(in situ)で生成される
。ナノ結晶としての薬物の沈殿は普通、均質化または超音波処理が付随して起こる。薬物が、沈殿以前にアセトンなどの有機溶媒中に溶解している場合、有機溶媒は、粒子の形成後に除去しなければならない。これは普通、溶媒の蒸発により実施される。この蒸発ステップは粒子形成のこの方法に難題を提示する。これは、蒸発プロセスは粒子安定化のダイナミクスを変化させる可能性があるからで、多くの場合粒径の急速な増加が見られる。さらに、残留レベルの有機溶媒は、多くの場合、製剤に使用された添加剤に結合したままである。よって、この方法は探究されてきたにもかかわらず、その難題を有し、一般的には好ましくない。

【0102】

本発明において定義されたプロセスにより生成された疎水性薬物のナノ結晶は、除去する必要がある有毒性有機溶媒を使用せず、上記セクションにおいて定義された粒子の不安定さを示さない。

【0103】

本発明の中心的特徴
本発明は、薬物のナノ結晶（例えば疎水性薬物）またはナノ結晶を含有する懸濁液を生成することができる超音波結晶化／精製プロセスを提供する。本プロセスは、（ａ）ナノ結晶の生成前に全て成分の滅菌濾過を取り込み、（ｂ）所望のサイズの結晶を生成し、（ｃ）特定の立体安定化組成物を、特定の温度でのアニーリングと組み合わせて使用することによって、ナノ結晶を安定化させ、（ｄ）元の連続相をもう１つの連続相で置き換えることによって、粒子を精製するための柔軟性を処方者に提供し、（ｄ）最終の製剤媒体中の薬物の所望の最終濃度を達成するための柔軟性を提供する。ステップ（ｄ）では、粒子を所望のサイズで生成および安定化させる組成物は、イオン強度、ポリマー分子量および構造およびｐＨのパラメーターに特別な意味合いを持たせ、これらに依存するので、精製ステップの意義が本発明の主要および重要な態様となり得る。粒子を作り出すために使用される組成物は普通、最終製剤または最終薬物の濃縮物として処方者が心に描く組成物ではない。これはスプレー乾燥または凍結乾燥により対処される。このプロセスで生成されたナノ結晶は、１００ｎｍ〜５００ｎｍ、５００〜９００ｎｍ、４００〜８００ｎｍおよび９００ｎｍ〜１００００ｎｍの範囲のサイズである。好ましくは、ナノ結晶は４００〜８００ｎｍ（例えば、４００〜６００ｎｍ）の範囲のサイズである。本発明のナノ結晶のサイズおよびサイズ分布は、従来の方法、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、およびＸ線パワー回折（ＸＲＰＤ）により決定することができる。本発明において、ナノ結晶は、最終の生体適合性の、組織適合性のある緩衝液と交換することにより精製される。

【0104】

２部プロセス：本プロセスは、ステップ１およびステップ２として定義される、ナノ結晶を調製するための２部プロセスであることを特徴とする。場合によって、このプロセスは一ステップであり、この場合最終製剤は一ステップで（ステップ１のみ）で調製される。この２ステッププロセス（ステップ１、続いてステップ２）に対して、本プロセスの第１の部分は、所望のサイズのナノ結晶生成である（ステップ１）。本プロセスの第２の部分は、所望の薬物濃度で懸濁された高度に純粋なナノ結晶、および最終製剤に対して最適化された添加剤組成物を生成するためのナノ結晶の精製である（ステップ２）。

【0105】

薬物濃度：好ましい実施形態では、初期のナノ結晶濃度（ステップ１の後）は薬物０．１％（例えばコルチコステロイド、例えばＦＰ）であるが、最終製剤は１０％まで高くてもよい（ステップ２の後）。懸濁液の初濃度は０．１％未満であってよく（ステップ１）、同じ媒体組成物または異なる媒体組成物を用いて、精製プロセス中に１０％に濃縮し得る（ステップ２）。懸濁液の初濃度は、０．１％または０．１％未満、好ましくは０．０６％であってよい。初期の懸濁液は、同じ媒体組成物または異なる媒体組成物を用いて、より低い濃度へと精製されてもよい（ステップ２）。好ましい組成物の中で、初期の懸濁液は、０．０６％で形成し（ステップ１）、同じ初期の媒体組成物または異なる媒体組成物を用いて、０．０６％以下に精製してもよい（ステップ２）。ナノ懸濁液の初濃度は、１％、１％〜０．５％、０．５％〜０．１％、０．１％〜０．０５％、０．０５％〜０．０１％、０．０１％〜０．００５％、０．００５％〜０．００１％、０．００１％〜０．０００５％、０．０００５％〜０．０００１％、０．０００１％〜０．００００１％であってよい。

【0106】

ステップ１は、ＦＤＡ認可された添加剤中に薬物を溶解させて、第Ｉ相を作り出すことを含む。次いで、溶液（第Ｉ相）を、０．２２ミクロンＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）フィルタを介して滅菌濾過する。ある粘度、ｐＨおよびイオン強度で、立体安定剤の特定の組成物を含有する溶液を調製する。これが第ＩＩ相である。一実施形態では、薬物はステロイド性薬物である。好ましい実施形態では、薬物はプロピオン酸フルチカゾンである。別の好ましい実施形態では、薬物はフロ酸フルチカゾンである。別の実施形態では、薬物はプロピオン酸フルチカゾンの任意の塩形態である。

【0107】

一実施形態では、ステップ１は以下を含む：
疎水性治療剤と疎水性治療剤の溶媒とを含む第Ｉ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップ；
少なくとも１種の表面安定剤と疎水性治療剤の貧溶媒とを含む第ＩＩ相溶液（例えば滅菌溶液）を準備するステップ；
第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液とを混合して、第ＩＩＩ相混合物を得るステップであって、この混合が２５℃以下の第１の温度で実施されるステップ；
ある期間（Ｔ_１）、例えば、疎水性治療剤の複数のナノ結晶を含む第ＩＩＩ相懸濁液を生成するための期間の間、第１の温度を超える第２の温度で第ＩＩＩ相混合物をアニーリングするステップ、および
例えば、タンジェンシャルフローフィルトレーション、中空繊維カートリッジ濾過、または遠心分離（例えば連続流遠心分離）により、ナノ結晶を場合によって精製するステップ。

【0108】

場合によって、遠心分離は、約３９，０００×ｇ、約１．６Ｌ／分で実施する。

【0109】

場合によって、ステップ１は、アニーリングステップ後および精製ステップ前に、溶液で希釈するステップを含む。例えば、この希釈ステップは、ナノ結晶を溶液中に再分散させることを含む。希釈のために使用される溶液は、約０．００２〜０．０１％の(例えば
５０ｐｐｍ±１５％)塩化ベンズアルコニウム、０．０１〜１％のポリソルベート８０(例えば約０．２％)、０．０１〜１％のＰＥＧ４０ステアレート(例えば約０．２％)、緩衝
剤(例えば、クエン酸塩緩衝剤、ｐＨ６．２５）、および水を含むことができる。精製中
に(例えば遠心分離中）に形成されたペレットは、最終製剤中に再分散させる（例えば図
３８を参照）。ペレットを適切な水溶液に加えることによって、混合器（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌａｂ Ｍｉｘｅｒ）内に含有されたナノ結晶を再分散させることができる。再分散を、６０００ＲＰＭで、室温で約４５分間以上（例えば約６０分間以上）実施することによって、眼または皮膚の投与に対してＦＤＡ基準を満たしている最終製剤を得ることができる。製剤は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。

【0110】

例えば、疎水性治療剤はステロイドである。

【0111】

例えば、疎水性治療剤はプロピオン酸フルチカゾンまたはトリアムシノロンアセトニドである。

【0112】

例えば、少なくとも１種の表面安定剤は、セルロース系表面安定剤、例えばメチルセルロースを含む。

【0113】

例えば、メチルセルロースは１００ｋＤａ以下の分子量を有する。

【0114】

例えば、第ＩＩ相溶液に使用されるセルロース系安定剤（例えばメチルセルロース）は、４ｃＰ〜５０ｃＰの間、例えば、１５〜４５ｃＰの粘度を有する。

【0115】

例えば、第１の温度は、例えば２０℃以下、８℃以下、例えば＜４℃であるか、または＜２℃であるか、または０〜４℃である。

【0116】

例えば、第２の温度、すなわちアニーリング温度は、２０℃〜６０℃の間である。

【0117】

例えば、アニーリングステップは、ナノ結晶の粒径を低減させるため、および／またはナノ結晶を硬化させるため（例えば、ナノ結晶の硬度を増加させるため）に必要である。

【0118】

例えば、連続流遠心分離は、約３９，０００ｘｇ、約１．６Ｌ／分で実施する。

【0119】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、１０ｎｍ〜１００００ｎｍの間（例えば、５０〜５０００ｎｍ、８０〜３０００ｎｍ、１００〜５０００ｎｍ、１００〜２０００ｎｍ、１００〜１０００ｎｍ、または１００〜８００ｎｍ）の平均サイズを有する。

【0120】

例えば、本明細書に記載されている方法により生成されたナノ結晶は、ミクロ針（すなわち、２７〜４１ゲージ）による送達に対して適切な粒径を有する。例えば、眼の上脈絡膜の空間に注入する場合、ナノ結晶は眼の後方に効率的に送達することができるか、または薬物が、眼の最前部組織、例えば、レンズ、毛様体の本体、硝子体などにまつわりつくことなく標的組織を処置するように、よりゆっくりと溶解することによって、眼の副作用、例えば、高い眼内圧（ＩＯＰ）または白内障の形成を最小限に抑える。

【0121】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、狭い範囲のサイズ分布を有する。言い換えると、ナノ結晶はサイズが実質的に均一である。

【0122】

例えば、ナノ結晶のＤ９０とＤ１０値の比率は、１０より低い、例えば、５より低く、４より低く、３より低く、２より低くまたは１．５より低い。例えば、ナノ結晶は、５０〜１００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、３００〜６００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、４００〜８００ｎｍ、８００〜２０００ｎｍ、１０００〜２０００ｎｍ、１０００〜５０００ｎｍ、２０００〜５０００ｎｍ、２０００〜３０００ｎｍ、３０００〜５０００ｎｍ、または５０００〜１００００ｎｍのサイズ分布を有する。

【0123】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、５０００ｎｍ以下（例えば、４０００ｎｍ以下、３０００ｎｍ以下、２０００ｎｍ以下、１０００ｎｍ以下、９００ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、または８０ｎｍ以下）Ｄ９０値を有する。

【0124】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、メチルセルロースでコーティングされている。

【0125】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたメチルセルロースコーティングされたナノ結晶は安定しており、例えばこれらは凝集しない。

【0126】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、４００〜６００ｎｍのサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶である。

【0127】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、３００〜４００ｎｍのサイズ分布を有するトリアムシノロンアセトニドナノ結晶である。

【0128】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、液体懸濁液またはドライパウダーのいずれかの形態である。

【0129】

例えば、本明細書に記載されている方法で生成されたナノ結晶は、０．０００１％から１０％まで、２０％まで、３０％まで、４０％まで、５０％まで、６０％まで、７０％まで、８０％まで、９０％まで、９９％まで、または９９．９９％までの濃度を有する。

【0130】

例えば、第Ｉ相溶液を第ＩＩ相溶液と混合する際に超音波処理が適用される。

【0131】

例えば、メチルセルロースは、第ＩＩ相溶液中で、０．１％〜０．５％（例えば、０．２〜０．４％）の濃度範囲である。

【0132】

例えば、第ＩＩ相溶液は、第２の安定剤、例えば塩化ベンズアルコニウムを、０．００５％〜０．１％（例えば、０．０１〜０．０２％）の濃度範囲でさらに含む。

【0133】

例えば、疎水性薬物がプロピオン酸フルチカゾンである場合、第ＩＩ相溶液はｐＨ５．５を有する。

【0134】

例えば、疎水性薬物がトリアムシノロンアセトニドである場合、第ＩＩ相溶液はｐＨ約４を有する。

【0135】

例えば、第Ｉ相溶液の溶媒はポリエーテルを含む。

【0136】

例えば、ポリエーテルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびこれらの混合物から選択される。

【0137】

例えば、ポリエーテルは、ＰＥＧ４００、ＰＰＧ４００、ＰＥＧ４０ステアレート、およびこれらの混合物から選択される。

【0138】

例えば、ＰＥＧ４００は、第Ｉ相溶液中で、約２０〜３５％の濃度である。

【0139】

例えば、ＰＰＧ４００は、第Ｉ相溶液中で、約６５％〜７５％の濃度である。

【0140】

例えば、第Ｉ相溶液の溶媒は、１種または複数のポリオール、例えば、モノマー性ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール）およびポリマー性ポリオール（例えば、ポリエチレングリコール）を含む。

【0141】

例えば、第Ｉ相溶液の溶媒は、１種または複数のモノマー性ポリオールを含む。

【0142】

例えば、第Ｉ相溶液は表面安定剤をさらに含む。

【0143】

例えば、第Ｉ相溶液中の表面安定剤は、例えば、第Ｉ相溶液中で約７．０％〜１５％の濃度のＴｗｅｅｎ８０である。

【0144】

例えば、第Ｉ相溶液中での疎水性薬物の濃度は、約０．１〜１０％、例えば、０．１〜５．０％、０．２〜２．５％または０．４〜１０％である。

【0145】

例えば、疎水性薬物がＦＰである場合、第Ｉ相溶液中のＦＰの濃度は約０．１〜１０％、例えば０．４〜１．０％である。

【0146】

例えば、第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液との容量比は、１：１０〜１０：１（例えば、１：３〜３：１、または１：２〜２：１、または約１：１）の範囲である。

【0147】

例えば、セルロース系表面安定剤は、１００ｋＤａ以下の分子量を有するメチルセルロースであり、第１の温度は０℃〜５℃の間の温度であり、第２の温度は１０℃〜４０℃の間の温度であり、Ｔ_１は少なくとも８時間である。

【0148】

本発明の方法は、極小サイズ（例えば＜７５ｎｍ）からより大きなサイズ（例えば５，０００ｎｍ）までの狭い粒径分布（ＰＳＤ）範囲の薬物結晶の製造を可能にし、特定のサイズの粒子を、単独で、あるいは、本明細書に記載されている方法を介して作製された同じ薬物結晶のより小さなサイズもしくはより大きなサイズの粒子と組み合わせて、または異なる形態の薬物（例えば、均質化により得たストック材料または形態）または放出、分布、代謝もしくは排除を制御するための、またはこのような薬物の組織浸透または組織滞留時間を増強するための他の添加剤（例えば、溶媒、粘滑薬、粘膜接着剤）と組み合わせて使用することを可能にする。

【0149】

一実施形態では、薬物懸濁液は、貧溶媒中で沈殿する薬物を分散させるために、音波処理（例えば超音波処理）または超均質化を使用して、静的なバッチ式反応器内で調製する。一実施形態では、超音波処理プロセスは、超音波処理槽内に配置して、流体全体に超音波エネルギーを提供することによって遂行される。別の実施形態では、超音波処理プロセスは、プローブのソノトロードを使用して遂行する。さらに別の実施形態では、薬物の貧溶媒中への沈殿中の分散ステップは高圧均質化である。

【0150】

別の実施形態では、薬物懸濁液は、超音波処理または超均質化中にフロー型反応器の中で調製する。溶液の温度は摂氏０〜４度または２〜８度であってよい。別の実施形態では、溶液の温度は摂氏２２〜３０度であってよい。フロー型反応器は、温度制御のためジャケット付きであってよい。

【0151】

薬物溶液（第Ｉ相）は、シリンジポンプを用いて反応器内に計量する。別の実施形態では、薬物懸濁液は、他の自動化されたポンプデバイスを用いて反応器内に計量する。第Ｉ相の流量は、０．１ｍｌ／分〜４０ｍｌ／分の範囲であってよい。フロースルー反応器（またはフロー反応器）内で、第Ｉ相の流量は、０．１ｍｌ／分〜４０ｍｌ／分または０．５〜９００ｍｌ／分（例えば、０．５〜２．０ｍｌ／分、１０〜９００ｍｌ／分、１２〜７００ｍｌ／分、５０〜４００ｍｌ／分、１００〜２５０ｍｌ／分、または１１０〜１３０ｍｌ／分）の範囲であってよい。フロースルー反応器内で、第ＩＩ相の流量は、０．１ｍｌ／分〜４０ｍｌ／分または２．５〜２１００ｍｌ／分（例えば、２．５〜９００ｍｌ／分、２．５〜２．０ｍｌ／分、１０〜９００ｍｌ／分、１２〜７００ｍｌ／分、５０〜４００ｍｌ／分、１００〜２５０ｍｌ／分、または１１０〜１３０ｍｌ／分）の範囲であってよい。

【0152】

ステップ１の第Ｉ相および第ＩＩ相の成分：第Ｉ相中の溶液を作り出すための薬物を溶解するために使用される添加剤は、第ＩＩ相の中でこれらが混和性および可溶性であるように選択される。第ＩＩ相成分は、薬物に対してのみ貧溶媒としてこの相が作用するような成分である。第Ｉ相が超音波処理の存在下で第ＩＩ相に加えられると、薬物は沈殿してナノ結晶となる。第ＩＩ相は、０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルタを介して滅菌濾過し、０〜４℃または２〜８℃で維持された保持容器に入れる。第ＩＩ相を計量し、ソノトロード、または超音波処理プローブを備えたセルに入れる。次いで第Ｉ相溶液を計量し、超音波処理しながら、セルへ滴下して第ＩＩ相となる。ステップ１で生成されたナノ結晶は、２〜８℃、２２〜２５℃または３０〜４０℃で保持タンク内に保持することができる。この「保持する」プロセスはアニーリングと呼ばれ、ステップ１で生成されたナノ結晶を安定化させる。

【0153】

ステップ１で生成したナノ懸濁液のアニーリング、または物理的なエイジングは、薬物分子が「リラックスする」こと、およびその最も安定した熱力学的状態に配列することを可能にする。アニーリング温度の選択は、薬物の生理化学的特徴に依存する。アニーリングの継続時間もまた重要である。一実施形態では、アニーリングの継続時間は３０分間である。別の実施形態では、アニーリングの継続時間は３０分間〜９０分間の間である。別
の実施形態では、アニーリングの継続時間は９０分間〜１２時間の間である。別の実施形態では、アニーリングの継続時間は１２時間〜２４時間の間である。

【0154】

第Ｉ相および第ＩＩ相の成分は低い粘度であり、これによって、各相は、０．２２ミクロンフィルタを介して無菌化濾過することができる。代わりに、無菌化濾過は、他の殺菌手段、例えば、オートクレーブする、ガンマ線照射、エチレンオキシド（ＥＴＯ）照射により遂行することができる。

【0155】

初期のナノ懸濁液のために第Ｉ相を作り出すための溶媒は、これらに限定されないが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＧ４０−ステアレート、ＰＥＧ−Ｌａｕｒｅａｔｅ、レシチン、ホスファチジルコリン、ＰＥＧ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−グリセロール、Ｔｗｅｅｎｓ、スパン、ポリプロピレングリコール、ＤＭＳＯ、エタノール、イソプロパノール、ＮＭＰ、ＤＭＦ、アセトン、塩化メチレン、ソルビトールから選択することができる。

【0156】

初期のナノ懸濁液のために第ＩＩ相として使用される立体安定化溶液は、これらに限定されないが、メチルセルロース、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣ、セルロース、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＥＧ、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリクオタニウム(polyquarternium)−１、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、グア
ーガム、キサンタンガム、キトサン、アルジネート、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ｔｗｅｅｎ２０、ｔｗｅｅｎ８０、スパン、ソルビトール、アミノ酸の水溶液から選択することができる。好ましい実施形態では、立体安定剤は粘度１５ｃＰのメチルセルロースである。別の実施形態では、第ＩＩ相の立体安定剤は粘度４ｃＰのメチルセルロースである。別の実施形態では、立体安定剤は粘度５０ｃＰのメチルセルロースである。別の実施形態では、立体安定剤は粘度４０００ｃＰのメチルセルロースである。別の実施形態では、立体安定剤は粘度１００，０００ｃＰのメチルセルロースである。メチルセルロースの濃度は０．１０％〜０．２０％、０．２０％〜０．４０％および０．４０％〜０．５０％である。好ましい実施形態では、第ＩＩ相中のメチルセルロースの濃度は０．２０％である。別の好ましい実施形態では、第ＩＩ相中のメチルセルロースの濃度は０．３９％である。一実施形態では、第ＩＩ相中の立体安定剤は、０．１〜１％、１％〜１０％の濃度のカルボマー９４０である。別の実施形態では、第ＩＩ相中の立体安定剤は、０．１％〜１％の間および１％〜１０％の間の濃度のカルボキシメチルセルロースである。別の実施形態では、第ＩＩ相中の立体安定剤は、カルボマー９４０と組み合わせたカルボキシメチルセルロースである。別の実施形態では、第ＩＩ相中の立体安定剤は、０．１％〜１％の間および１〜１０％の間の濃度のＰＶＡである。別の実施形態では、第ＩＩ相中の立体安定剤は、０．１％〜１０％の間の濃度のＰＶＰである。

【0157】

立体安定剤はまた、カチオン性であることもできる。有用なカチオン性の表面安定剤の例として、これらに限定されないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系、アルギン酸塩、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、１，２ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ(ポリエチレングリコール)２０００］（ナトリウム塩）（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ（２０００）−アミンＮａとしても公知）、ポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）として
も公知）、リゾチーム、長鎖ポリマー、例えば、アルギン酸およびカラギーナンが挙げられる。他の有用なカチオン性安定剤として、これらに限定されないが、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはココナツメチルジヒロドキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはデシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、Ｃ_{１２〜１５}ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはＣ_{１２〜１５}ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウムクロリドまたはラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１８}）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ_{１４〜１８}）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジル(tetradecylidmethylbenzyl)アンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチル(napthylmethyl)アンモニウムクロリド、トリメ
チルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム(alkyamidoalkyldialkylammonium)塩および／また
はエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ_１２、Ｃ_１５、Ｃ_１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ ３３６(商
標)）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ １０(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル
トリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、４級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬ(商標)およびＡＬＫＡＱＵＡＴ(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノルアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなど、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩など、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第４級アクリルアミド；メチル化第４級ポリマー、例えば、ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］；ならびにカチオン性グアーが挙げられる。

【0158】

ステップ２の成分：ステップ２の成分は、前のステップで調製したナノ結晶を精製するという作業課題が遂行されるように選択される。精製プロセスは、タンジェンシャルフロ
ーフィルトレーション（ＴＦＦ）、または限外濾過を遂行するための垂直な流れの濾過（ＮＦＦ）、透析濾過または精密濾過法である。別の実施形態では、ステップ２は遠心分離により遂行される。フィルタの選択は、生成されるナノ結晶のサイズに依存する。フィルタの細孔サイズは、０．１μｍ、０．２μｍ、０．５μｍ、０．８μｍ、１μｍ、１０μｍまたは２０μｍとすることができる。ナノ粒子のサイズ分布が０．５μｍをピークとする場合、ＰＶＤＦフィルタの細孔サイズは０．１μｍとなる。好ましくは、ナノ粒子のサイズは、０．５μｍをピークとする。このステップにおいて、ナノ結晶懸濁液は、初期の連続的なステップが新規連続相で完全に置き換えられるように精製する。新規連続相は、薬物の中での溶解度が最小となるように選択する。これにより、オストワルド熟成は、最小限に抑えられるか、または排除される。

【0159】

精製プロセスの成分は、これらに限定されないが、ＨＰＭＣ、ＭＣ、カルボマー、セルロース、ＰＥＧ、キトサン、アルギン酸塩、ＰＶＰ、Ｆ１２７、Ｆ６８、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸の水溶液を含有する群から選択することができる。

【0160】

ステップ２の成分は、部位においてナノ結晶の滞留時間を増強し、続いて治療の有効性を長引かせる組織接着剤成分を有し得る。組織接着剤成分は、カチオン性またはアニオン性であってよい。カチオン性の組織接着剤分子は、ｐｏｌｙｑｕａｄ−１、ポリエチレンイミン、ＰＡＭＡＭデンドリマー、ＰＥＩデンドリマー、キトサン、アルギン酸塩およびこれらの誘導体である。

【0161】

定義されたプロセスで生成される薬物ナノ結晶（場合によってナノ懸濁液）は、眼の炎症性の状態を処置するための免疫調節物質とすることができる。免疫調節物質は、ステロイドに耐性がある様々な炎症性の状態において、またはステロイドの慢性使用がステロイドに関連する場合、効果的であることが証明済みである。現在利用可能な薬剤は、リンパ球の増殖を遮断する細胞毒性剤として、またはリンフォカインの合成を遮断する免疫調節物質として作用する。シクロスポリンＡは、本発明において定義されたプロセスを使用して調製することができる好ましい免疫調節物質である。

【0162】

薬物ナノ懸濁液は、同じプロセスを使用して製剤化される２種の薬物の組合せとすることができる。よって、両方の薬物を共通の添加剤に同時に溶解させ、次いで、本発明において特定された技法を使用して沈殿させることを想定することができる。

【0163】

疎水性治療剤
本明細書中で使用されている「疎水性治療剤」または「疎水性薬物」という用語は、水中への可溶性が乏しい、例えば約１０ｍｇ／ｍＬ未満（例えば、１ｍｇ／ｍＬ未満、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０１ｍｇ／ｍＬ未満）の水溶性を有する治療剤を指す。

【0164】

本発明の方法は、ナノ結晶および／または新規定形形態の疎水性薬物の生成に適用することができる。疎水性薬物の例として、これらに限定されないが、ＲＯＣＫ阻害剤、ＳＹＫ特異的阻害剤、ＪＡＫ特異的阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫまたはマルチ−キナーゼ阻害剤、ＭＴＯＲ、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ｐ３８／ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、抗生剤、抗ウイルス剤、抗真菌性、駆虫剤（ａｎｔｉｐａｒｓｉｔｉｃ）、降圧剤、がん薬物または抗悪性腫瘍剤、免疫調節性薬物（例えば、免疫抑制剤）、精神科の医薬、皮膚科の薬、脂質低下剤、抗抑制剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、睡眠薬、神経弛緩薬、β−遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミンＨ−受容体アンタゴニスト、脂質調整剤、硝酸塩および他の抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、なら
びに刺激剤が挙げられる。

【0165】

本発明の方法に対して適切な疎水性薬物は、ステロイドであることができる。ステロイドとして、例えば、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオロメトロン、クロベタゾールプロピオネート、ロテプレドノール、メドリゾン、リメキソロン、ジフルプレドネート、ハルシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、シクレソニド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾン二プロピオン酸、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオレニリデンアセテート(fluprednidene acetate）、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、フルオロメトロン(fluoromethalone)、酢酸フルオロメタロン、エタボン酸ロテプレドノール、および
リン酸ベタメタゾン（これらのエステルおよび薬学的に許容される塩を含む）が挙げられる。

【0166】

本発明の方法に対して適切な疎水性薬物は、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ブロムフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミン、マプラコラト、ナプロキセン、オキサプロジン、イブプロフェン、およびネパフェナク(
これらのエステルおよび薬学的に許容される塩を含む)であることができる。

【0167】

本発明の方法に対して適切な他の疎水性薬物として、ベシフロキサシン、ＤＥ−１１０（Ｓａｎｔｅｎ Ｉｎｃ．）、レバミピド、アンドロゲン（ＤＨＥＡ、テストステロン、水溶性の乏しい類似体および誘導体）、エストロゲン（エストラジオール、エストリオール、およびエストロンの誘導体である、水溶性の乏しい化合物；例えば、エストラジオール、レボノルゲストレル(levonorgesterol)、その類似体、異性体または誘導体）、水溶
性の乏しいプロゲステロンおよびプロゲスチン(第１世代から第４世代)（例えば、ノルエチンドロン、その類似体および誘導体、メドロキシプロゲステロン、またはタナプロゲット(tagaproget)）、およびプレグネノロンが挙げられる。様々な世代のプロゲスチンの例として、以下が挙げられる：第１世代(エストラン)例えば、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、酢酸ノルエチンドロン、および二酢酸エチノジオール；第２世代(ゴナン)、例えば、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、およびノルゲストレル；第３世代(ゴナ
ン)、例えば、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、およびドロスピレノン
；および第４世代、例えば、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ネストロン、酢酸ノメゲストロールおよびトリメゲストン。

【0168】

疎水性薬物の他の例として、例えば、１０−アルコキシ−９−ニトロカンプトテシン、１７ｂ−エストラジオール、３’−アジド−３’−デオキシチミジンパルミテート、５−アミノレブリン酸、ＡＢＴ−９６３、アセクロフェナク、アクラシノマイシン Ａ、アルベンダゾール、アルカンニン／シコニン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アルファ酢酸トコフェリル、ＡＭＧ５１７、アンプレナビル、アプレピタント、アーテミシニン、アザジラクチン、バイカレイン、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾポルフィリン、ベンゾピリミジン誘導体、ビカルタミド、ＢＭＳ−２３２６３２、ＢＭＳ−４８８０４３、ブロマゼパム、ブロピリミン、カルバマゼピン、カンデサルタンシレキセチル、カルバマゼピン、カルベンダジム、カルベジロール、セフジトレン、セフォチアム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアクセチル、セレコキシブ、セラミド、シロスタゾール
、クロベタゾールプロピオネート、クロトリマゾール、コエンザイムＱ１０、クルクミン、シクロスポリン(Cyclcoporine)、ダナゾール、ダプソン、デクスイブプロフェン、ジアゼパム、ジピリダモール、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エコナゾール、ＥＲ−３４１２２、エソメプラゾール、エトリコキシブ、エトラビリン、エベロリムス、エクセメスタン、フェロジピン、フェノフィブラート、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ガンマ−オリザノール、グリベンクラミド、グリクラジド、ゴナドレリン、グリセオフルビン、ヘスペレチン、ＨＯ−２２１、インドメタシン、インスリン、イソニアジド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ケトプロフェン、ＬＡＢ６８７、リマプロスト、ロピナビル(Liponavir)、ロペラミド、メベンダゾール、メゲストロール
、メロキシカム、ＭＦＢ−１０４１、ミフェプリストーン、ＭＫ−０８６９、ＭＴＰ−ＰＥ、ナビロン、ナリンゲニン、ニコチン、ニルバジピン、ニメスリド、ニモジピン、ニトレンジピン、ニトログリセリン、ＮＮＣ−２５−０９２６、ノビレチン、オクタフルオロプロパン、オリドニン、オキサゼパム、オキシカルバゼピン、オキシベンゾン、パクリタキセル、パリペリドンパルミテート、ペンシクロビル、ＰＧ３０１０２９、ＰＧＥ２、フェニトイン、ピロキシカム、ポドフィロトキシン、ブタ膵臓リパーゼおよびコリパーゼ、プロブコール、ピラジナミド、ケルセチン、ラロキシフェン、リスベラトロール、レイン、リファンピシン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シリマリン、シロリムス、スピロノラクトン、スタブジン、スルフイソキサゾール、タクロリムス、タダラフィル、タンシノン、ティーポリフェノール、テオフィリン、チアプロフェン酸、チプラナビル、トルブタミド、酒石酸トルテロジン、トラニラスト、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリプトリド、トログリタゾン、バラシクロビル、ベラパミル、ビンクリスチン、ビノレルビン酒石酸水素塩、ビンポセチン、ビタミン−Ｅ、ワルファリン、およびＸＫ４６９が挙げられる。さらなる例として、例えば、アムホテリシンＢ、ゲンタマイシンおよび他のアミノグリコシド抗生剤、セフトリアキソンおよび他のセファロスポリン、テトラサイクリン、シクロスポリンＡ、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、メクロフェナム酸、メファナミン酸、ナブメトン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スリンダク、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、およびチニダゾールが挙げられる。

【0169】

本発明の方法に対して適切な疎水性薬物はまた、５以上のｃＬｏｇＰを有するＦＤＡ認可薬物、例えば、以下の表に列挙したものなどとすることもできる。

【0170】

【表1-1】

【0171】

【表1-2】

【0172】

【表1-3】

【0173】

【表1-4】

【0174】

【表1-5】

【0175】

本発明の方法に対して適切な疎水性薬物はまた、５以上のＡＬｏｇＰを有するＦＤＡ認可薬物、例えば、以下の表に列挙されたものなどとすることもできる。

【0176】

【表2-1】

【0177】

【表2-2】

【0178】

【表2-3】

【0179】

【表2-4】

【0180】

【表2-5】

【0181】

本発明の方法に対して適切な他の薬物として、長期作用性気管支拡張剤（例えば、キシナホ酸サルメテロールおよびホルモテロール）、抗炎症剤（スタチン、例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチン）、マクロライド系抗生物質（例えばアジスロマイシン）、制嘔吐剤、初回通過代謝により高度に代謝される薬物（例えば、イミプラミン、モルヒネ、ブプレノルフィン、プロプラノロール、ジアゼパムおよびミダゾラム）、タンパク質治療薬（例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリバーセプト）、リロナセプト、および以下の表に列挙されたものが挙げられる。

【0182】

【表3-1】

【0183】

【表3-2】

【0184】

疎水性薬物の追加的例はまた、例えば、これらのそれぞれの内容が、その全体において本明細書中に参照により組み込まれている、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｉｎｃ．、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ（ｗｗｗ．ｔｓｒｌｉｎｃ．ｃｏｍ）による、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）データベース（ｈｔｔｐ：／／６９．２０．１２３．１５４／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｂｃｓ／ｓｅａｒｃｈ．ｃｆｍ）；Ｍ Ｌｉｎｄｅｒｂｅｒｇら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ＷＨＯ Ｍｏｄｅｌ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」Ｅｕｒ Ｊ
Ｐｈａｒｍ ＆ Ｂｉｏｐｈａｒｍ、５８巻：２６５〜２７８頁（２００４年）；ＮＡ Ｋａｓｉｍら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＷＨＯ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇｓ ＆ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍ，、１巻（１号）：８５〜９６頁（２００４年）；Ａ Ｄａｈａｎ ＆ ＧＬ Ａｍｉｄｏｎ、「Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ＢＣＳ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｅａｄｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｍａｒｋｅｔ」 ｉｎ Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１０年；Ｅｌｇａｒｔ Ａら、Ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏ−ｎａｎｏ ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．２０１２年５月；１６５巻（４号）：４３８〜５３頁；Ｐａｒｈｉ Ｒら、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ−ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｕｒｒ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２年３月；９巻（１号）：２〜１６頁；Ｌｉｎｎ Ｍら、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標） ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１２年２月１４日；４５巻（３号）：３３６〜４３頁；Ｓａｌｕｓｔｉｏ ＰＪら、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ：ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ．ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ ＳｃｉＴｅｃｈ．２０１１年１２月；１２巻（４号）：１２７６〜９２頁．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３２２５５２９；Ｋａｗａｂａｔａ Ｙら、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ： ｂａｓｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ．２０１１年１１月２５日；４２０巻（１号）：１〜１０頁；ｖａｎＨｏｏｇｅｖｅｓｔＰら、Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｏｏｒｌｙ
ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ：ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１年１１月；８巻（１１号）：１４８１〜５００頁；Ｂｉｋｉａｒｉｓ ＤＮ．Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ、ｐａｒｔ Ｉ：ｒｅｃｅｎｔ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１年１１月；８巻（１１号）：１５０１〜１９頁；Ｓｉｎｇｈ
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ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１０年４月；７巻（４号）：４４５〜６０頁；において見出すことができる。

【0185】

本方法で生成された疎水性薬物のナノ結晶は、理想的には、疎水性薬物が使用される障害、例えば、炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患、循環器疾患およびがんの全身性または非全身性処置に適している。例えば、本発明のナノ結晶は、関節リウマチ、ループス（例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデスを含む）、アレルギー性喘息、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含む）、免疫性血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、痛風、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、天疱瘡（水疱性類天疱瘡を含む）、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギランバレー症候群、ヴェグナー肉芽腫症、および／または糸球体腎炎を処置するために使用することができる。本発明のナノ結晶はまた、冠動脈疾患を有する患者における主要な心臓の有害事象の主要な予防において使用することができる。

【0186】

新規定形形態
本発明の方法の１つの予期しない利点は、本方法を介して生成される疎水性薬物のナノ結晶は、市販のストック材料の形態または疎水性薬物の公知の形態とは異なる新規の形態を有することである。より高いタップ密度、および／またはさらなる結晶性を有する新規の形態は、さらに安定し得る（例えば、熱的に安定）。

【0187】

一態様において、本発明は、プロピオン酸フルチカゾンの新規の定形形態、すなわち、形態Ａを提供し、この形態は、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0188】

例えば、形態Ａは、約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでの追加的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0189】

例えば、形態Ａは、以下の表Ａに列挙したピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0190】

【表4】

【0191】

例えば、形態Ａは、長いプレートまたはブレードの形態を有するナノ結晶を特徴とする。

【0192】

例えば、形態Ａは、不純物を実質的に含まない。

【0193】

例えば、形態Ａは、９０％を超える、９２％を超える、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超えるまたは９９％を超える純度を有する。

【0194】

例えば、形態Ａは、０．５７８６ｇ／ｃｍ^３のタップ密度を有する。対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストックのタップ密度は０．３２７８ｇ／ｃｍ^３である。

【0195】

例えば、形態Ａに対する融解熱は有意により高く（５４．２１Ｊ／ｇ）、前者形態Ａがさらに結晶性の材料であり、分子間結合、例えば、イオン結合および水素結合を破壊する
ためにより多くのエネルギーを必要とすることを示している。

【0196】

例えば、形態Ａは、１０℃の溶融範囲を有し、また高度に秩序化したミクロ構造も示す。対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック材料は、わずかにより広い範囲（１１．１℃）にわたり融解する。

【0197】

例えば、形態Ａは、ストック材料または均質化された材料よりゆっくりと溶解する。形態Ａが水溶媒中で６週間のインキュベーション後飽和溶解に到達するのに対して、ストック材料または均質化された材料は、水媒体中での２週間のインキュベーション内に飽和溶解に到達する。

【0198】

例えば、形態Ａは、室温での水における約１μｇ／ｇ／日の水媒体（例えば、水または水溶液）への溶解速度を特徴とする。

【0199】

例えば、形態Ａの単位格子構造は、単斜の、Ｐ２１、ａ＝７．７１１６Å、ｂ＝１４．１７０Å、ｃ＝ｌ１．３０６Å、ベータ＝９８．２８５、容量１２２２．６である。

【0200】

例えば、形態Ａは、ストック材料（多形体１）の融点２９７．３℃とは対照的に、２９９．５℃の融点を有する。

【0201】

例えば、形態Ａは、約１０〜１００００ｎｍ、（例えば、１００〜１０００ｎｍまたは３００〜６００ｎｍ）の平均サイズを有するナノプレートを特徴とする。

【0202】

例えば、形態Ａは、狭い範囲のサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを特徴とする。例えば、形態Ａは、５０〜１００ｎｍ、１００〜３００ｎｍ、３００〜６００ｎｍ、４００〜６００ｎｍ、４００〜８００ｎｍ、８００〜２０００ｎｍ、１０００〜２０００ｎｍ、１０００〜５０００ｎｍ、２０００〜５０００ｎｍ、２０００〜３０００ｎｍ、３０００〜５０００ｎｍ、または５０００〜１００００ｎｍのサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを特徴とする。

【0203】

例えば、ナノプレートは、それぞれ５ｎｍ〜２００ｎｍ（例えば、１０〜１５０ｎｍまたは３０〜１００ｎｍ）の間の厚さを有する。

【0204】

例えば、ナノプレートは、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する。

【0205】

別の態様では、本発明は、トリアムシノロンアセトニドの新規の定形形態、即ち形態Ｂを提供し、この形態Ｂは、約１１．９、１３．５、１４．６、１５．０、１６．０、１７．７、および２４．８度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0206】

例えば、形態Ｂは、約７．５、１２．４、１３．８、１７．２、１８．１、１９．９、２７．０および３０．３度２θでの追加的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。

【0207】

例えば、形態Ｂは、以下の表Ｂに列挙したピークを含む粉末Ｘ線回折パターンであることを特徴とする。

【0208】

【表5】

【0209】

例えば、形態Ｂは、図３９の中の赤色のプロファイルと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0210】

例えば、形態Ｂは実質的に不純物を含まない。

【0211】

例えば、形態Ｂは、９０％を超える、９２％を超える、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、または９９％を超える純度を有する。

【0212】

医薬組成物
本発明はまた、疎水性薬物が使用される障害、例えば炎症性障害、例えば眼の障害および皮膚の障害など、呼吸障害、例えば喘息またはＣＯＰＤなど、またはがん、例えばリンパ腫などの全身性もしくは非全身性処置または軽減に対して有用な、本明細書に記載されている疎水性薬物のナノ結晶の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を特徴とする。

【0213】

一実施形態では、本発明は、眼瞼炎およびまたはマイボーム腺機能障害（ＭＧＤ）の徴候もしくは症状の処置または軽減、およびこれらの予防に対して有用な、疎水性薬物（例えばフルチカゾン）のナノ結晶の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む新規の局所用医薬組成物を特徴とする。本発明の製剤の有効量を使用して、眼瞼縁の炎症を低減することができ、これによって眼瞼炎およびまたはＭＧＤを処置する。

【0214】

例えば、本発明に記載されている組成物は、手術後の術後のケアのため使用することができる。例えば、本発明の組成物は、手術後の疼痛の制御、手術、アルゴンレーザー線維柱帯形成術およびフォトリフラクティブ手術の後の炎症の制御に使用することができる。さらに、組成物は、他の眼の障害、例えば眼のアレルギー、アレルギー性結膜炎、嚢胞様黄斑浮腫またはマイボーム腺機能障害を処置するために使用することができる。

【0215】

さらに、本発明に記載されている組成物は、皮膚の障害、例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚の病変、湿疹、乾癬、または発疹の徴候もしくは症状の全身性もしくは非全身性処置または軽減およびこれらの予防のために使用することができる。

【0216】

眼瞼炎に関連する徴候および症状として、例えば、眼瞼の赤み、眼瞼腫脹、眼瞼の不快感、眼瞼のそう痒、眼瞼皮膚の剥離および眼の赤みが挙げられる。

【0217】

異常な瞼板の分泌物の徴候および症状として、これらに限定されないが、瞼板分泌物粘度の増加、不透明さ、色、ならびに腺分泌の間の時間（不応期）の増加が挙げられる。異常なマイボーム腺（例えばＭＧＤ）分泌物に関連する疾患の徴候および症状として、これらに限定されないが、ドライアイ、眼の赤み、眼瞼縁のそう痒および／または刺激ならびに浮腫、身体の違和感、およびまつ毛のもつれが挙げられる。

【0218】

活性剤成分は、眼瞼炎および／またはＭＧＤの徴候および症状を改善、処置、緩和、阻害、予防する、またはさもなければ低減する。本発明の組成物は、対象の眼、眼蓋、まつ毛、または眼瞼縁への適用の際に心地良く、急性もしくは慢性の眼瞼炎および／またはＭＧＤの解決のために使用することができ、特に断続的使用および長期使用の両方に対して適切である。

【0219】

また、本発明に記載されている組成物は、呼吸障害（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）、自己免疫性疾患（例えば、ループスまたは乾癬）、およびがん（例えば、リンパ腫）の全身性もしくは非全身性処置、これらの徴候もしくは症状の軽減およびこれらの予防のために使用することができる。

【0220】

エステルおよびその薬学的に許容される塩を含むフルチカゾン。プロピオン酸フルチカゾンは、好ましい薬学的に許容される塩である。プロピオン酸フルチカゾンは、Ｓ−フルオロメチル−６−α−９−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６−α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−β−カルボチオエートとしても公知であり、１７−プロピオネートは合成の、トリフルオロ化した、化学式Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_３Ｏ_５Ｓを有するコルチコステロイドである。これは、５００．６ｇ／モルの分子量を有する白色からオフホワイト色の粉末である。プロピオン酸フルチカゾンは、水（０．１４μｇ／ｍｌ）に実質的に不溶性であり、ジメチルスルホキシドおよびジメチル−ホルムアミド中で自由に溶解でき、メタノールおよび９５％エタノール中でわずかに溶解する。

【0221】

医薬眼用製剤は典型的に、眼の障害および皮膚の障害を処置または予防する、短期または長期の使用に対して適切な有効量、例えば、約０．０００１％〜約１０％ｗｔ／ｖｏｌ、好ましくは約０．００１％〜約５％、より好ましくは約０．０１％〜約３％、さらにより好ましくは約０．０１％〜約１％の眼用の薬物（例えばフルチカゾン）を含有する。眼の薬物（例えばフルチカゾン）の量は、特定の製剤および適応された使用と共に変動することになる。

【0222】

好ましくは、製剤中に存在する疎水性薬物（例えばフルチカゾン）のナノ結晶の有効量は、炎症性障害、呼吸障害またはがんを処置または予防するのに十分な量であるべきである。

【0223】

特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は徐放性組成物である。他の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、速放性組成物である。理論に制約されることを望むことなく、本発明の組成物の薬物放出速度は、薬物粒子の特定の定形形態またはサイズを選択することにより制御することができる。例えば、組成物は、プロピオン酸フルチカゾンを形態Ａの定形形態だけの形で含むことができるか、または形態ＡとＦＰの多形体１および／または多形体２との混合物を含むことができる。もう１つの例として、組成物は、異なるサイズおよび／またはサイズ分散の薬物のナノ結晶、例えば、３００〜６００ｎｍ（すなわちＤ１０〜Ｄ９０）のナノ結晶と約８００〜９００ｎｍ（すなわちＤ１０〜Ｄ９０）のナノ結晶との組合せを含むことができる。

【0224】

記載されている本発明の医薬組成物は、単独でまたは他の治療法と組み合わせて投与することができる。例えば、上記本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、血管収縮剤、抗アレルゲン剤、麻酔剤、鎮痛剤、ドライアイ剤（例えば、分泌促進物質、粘液模倣物質、ポリマー、脂質、酸化防止剤）などを含めた他の活性成分（場合によって、本発明の方法を介してナノ結晶の形態で）をさらに含んでもよいし、または、これらに限定されないが、血管収縮剤、抗アレルゲン剤、麻酔剤、鎮痛剤、ドライアイ剤（例えば分泌促進物質、粘液模倣物質、ポリマー、脂質、酸化防止剤）などを含めた他の活性成分を含む医薬組成物と共に（同時にまたは逐次的に）投与してもよい。

【0225】

製剤
本発明の医薬組成物は、疎水性薬物が使用される障害、例えば、炎症性障害、例えば眼の障害および皮膚の障害など、呼吸障害、例えば喘息など、またはがん、例えばリンパ腫などの全身性もしくは非全身性処置または軽減に対して適切な様々な剤形で製剤化することができる。本明細書に記載されている組成物は、特定の投与経路、例えば局所用、経口用（例えば経口の吸入を含む）、鼻腔内、経腸または非経口（循環系への注入）に対して適切な形態で製剤化することができる。

【0226】

特定の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は徐放性製剤である。他の実施形
態では、本明細書に記載されている製剤は速放性製剤である。

【0227】

特定の実施形態では、本発明による局所用組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳濁剤、ゲル剤、点眼剤、および眼および皮膚への局所的投与に対して適切な他の剤形として製剤化する。他の実施形態では、本発明による組成物は、乾燥パワー、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳濁剤、ゲル剤および鼻腔内または経口投与に対して適切な他の剤形として製剤化する。

【0228】

好ましくは、眼の局所用組成物は、眼蓋、まつ毛、眼瞼縁、皮膚、または眼の表面への投与に対して調製する。さらに、改質、例えば、持続性放出、安定化、および容易な吸収特性などをこのような調製物にさらに適用してもよい。これらの剤形は、例えば、微生物分離フィルタを介する濾過、加熱殺菌などにより滅菌する。

【0229】

製剤化の容易さ、ならびに患者が眼蓋、まつ毛および眼瞼縁に製剤を適用することによって、このような組成物を容易に投与できることから、水溶液が一般的に好ましい。適用は、塗布器、例えば、患者の指、Ｗｅｋ−Ｃｅｌ、Ｑ−ｔｉｐ、コットンスワブ、ポリウレタンスワブ、ポリエステルスワブ、２５−３３１８−Ｕスワブ、２５−３３１８−Ｈスワブ、２５−３３１７−Ｕスワブ、２５−８０３ ２ＰＤスワブ、２５−８０６１−ＰＡＲスワブ、ブラシ(例えばＬａｔｉｓｓｉｅ(登録商標)ブラシ)または製剤を眼蓋、まつ毛または眼瞼縁に送達することが可能な他のデバイスを用いて実施することができる。

【0230】

しかし、組成物はまた、懸濁剤、粘性または半粘性のゲル剤、または他の種類の固体または半固体の組成物であってもよい。一実施形態では、本発明の製剤（例えばフルチカゾン製剤）は水性の製剤である。本発明の水性の製剤は、典型的に、５０重量％を超える、好ましくは７５重量％を超える、最も好ましくは９０重量％を超える水である。別の実施形態では、製剤は凍結乾燥された製剤である。

【0231】

特定の実施形態では、本発明の製剤は、懸濁剤として製剤化する。このような製剤は一般的に、８００ｎｍ以下の粒径を有する。さらに本発明の懸濁製剤は、懸濁化剤および分散剤を含むことによって、粒子の凝集を防止し得る。

【0232】

特定の実施形態では、担体は非水性である。非水性の担体は、油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカデミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、カボチャ種油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ダイズ油、アボカド油、パーム油、ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、ブドウ種油、キャノーラ油、低粘度シリコーン油、軽油、またはこれらの任意の組合せを含む。

【0233】

製剤が軟膏剤である実施形態では、本発明の眼用の軟膏剤を調製するために使用される好ましい軟膏基剤は、従来の眼の軟膏剤に使用されてきたものであってよい。特に基剤は、流動パラフィン、白色ワセリン、精製したラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、親水性軟膏基剤、白色の軟膏基剤、吸収性軟膏基剤、マクロゴール（商標名）軟膏基剤、単一軟膏基剤などであってよい。例えば、制限なしで、本発明の軟膏製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、ワセリンおよび鉱油を含有する。

【0234】

製剤がｇｅｌｅｍｅｎｔである実施形態では、本発明の眼用の軟膏剤を調製するために使用される好ましいｇｅｌｅｍｅｎｔ基剤は、従来の眼のｇｅｌｍｅｎｔに使用されてきたもの、例えばＧｅｎｔｅａｌ Ｇｅｌであってよい。

【0235】

製剤がクリーム剤である実施形態では、本発明の眼用のクリーム剤を調製するために使用される好ましいクリーム剤基剤は、従来の眼のクリーム剤に使用されてきたものであっ
てよい。例えば、制限なしで、本発明のクリーム剤製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、ＰＥＧ４００、油および界面活性剤を含有する。

【0236】

局所用製剤は、特に活性成分または不活性成分が懸濁液または乳濁液を形成する傾向にある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とすることがある。上記に関係した組成物に対して適切な可溶化剤は、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキストリン（例えばアルファ−、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−アルファ−、−ベータ−または−ガンマ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−アルファ−、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。特に好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標）などの商品である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼に極めて十分に許容される特に良好な可溶化剤であることが立証されている。別の好ましい可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンから選択される。使用される濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。添加量は典型的には、活性成分を可溶化させるのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。

【0237】

他の化合物もまた担体の粘度を調整する（例えば増加させる）ために本発明の製剤に加えることができる。粘性増強剤の例として、これらに限定されないが：多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられる。

【0238】

別の実施形態では、本発明の局所用製剤は保存剤を含まない。このような製剤は、保存剤への曝露を制限することがより望ましいこともある、コンタクトレンズを装着する患者、またはいくつかの局所用点眼剤を使用する患者、および／または眼の表面にすでに欠陥がある（例えばドライアイ）患者に対して有用である。

【0239】

様々な担体のいずれかを本発明の製剤において使用することができる。担体の粘度は、約１ｃＰ〜約４，０００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約３，０００，０００、約１ｃＰ〜約２，０００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約５００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約４００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約３００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約２００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約１００，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約４０，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約３０，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約２０，０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１０００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約９００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約８００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約７００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約６００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約２００ｃＰ、または約１０ｃＰ〜約１００ｃＰの範囲である。

【0240】

粘度は、剪断速度約２２．５０＋／−約１０（１／秒）を有する、ＣＰ４０もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅおよびプレート粘度計モデル
ＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ^＋、または剪断速度約２６＋／−約１０（１／秒）を有する、ＳＣ４−１８もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＬＶＤＶ−Ｅを使用して、温度２０℃＋／−１℃で測定することができる。もしくは、粘度は、剪断速度約２２．５０＋／−約１０（１／秒）を有する、ＣＰ４０もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅおよびプレート粘度計モデルＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ^＋、または剪断速度約２６＋／−約１０（１／秒）を有する、ＳＣ４−１８もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＬＶＤＶ−Ｅを使用して、２５℃＋／−１℃で測定することもできる。

【0241】

他の化合物もまた、担体の粘度を調整する（例えば増加させる）ために本発明の製剤に加えることができる。粘性増強剤の例として、これらに限定されないが、多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられる。

【0242】

本発明の結晶（例えばプロピオン酸フルチカゾン結晶）は、外科的または移植可能なデバイスへコーティングまたは含浸させることができる。一部の実施形態では、外科的または移植可能なデバイスへ結晶（例えばプロピオン酸フルチカゾン結晶）をコーティングまたは包埋することによって、高度に局所的な薬物送達を提供しながら薬物の放出時間を延長させる。この投与モードの利点は、さらに正確な濃度およびわずかな副作用を達成することができることである。一実施形態では、移植可能なデバイスは、薬物送達のための眼の移植可能なデバイスである。他の実施形態では、移植可能なデバイスは、外科的な手段で移植可能な貯蔵式移植である。別の実施形態では、移植可能なデバイスは生分解性であり、例えば生分解性の微小粒子である。さらなる実施形態において、移植可能なデバイスは、ケイ素、例えば、ナノ構造化した多孔質ケイ素で作製される。例示的外科的なデバイスとして、これらに限定されないが、ステント（例えば、自己拡張型ステント、バルーン拡張式コイルステント、バルーン拡張式管状ステントおよびバルーン拡張式ハイブリッドステント）、血管形成バルーン、カテーテル（例えば、ミクロカテーテル、ステントデリバリーカテーテル）、シャント、アクセス機器、ガイドワイヤ、グラフト系、血管内画像化デバイス、血管閉鎖デバイス、内視鏡検査付属品が挙げられる。例えば、本発明の方法または組成物で使用されるデバイスは、ｉＳｃｉｅｎｃｅデバイス、ｉＶｅｅｎａデバイス、Ｃｌｅａｒｓｉｄｅデバイス、またはＯｃｕｓｅｒｔデバイスである。外科的なデバイス上へのコーティングは、当技術分野で公知の標準的方法、例えば、その内容が本明細書に参照により組み込まれているＵＳ２００７００４８４３３Ａ１に参照されているものなどを使用して実施することができる。

【0243】

添加剤
一部の実施形態では、本発明の製剤は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤という用語は、本明細書で使用する場合、製剤の活性剤と組み合わせて使用される生物学的に不活性な物質を幅広く指す。添加剤は、例えば、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、緩和薬、粘度剤、希釈剤、不活性担体、保存剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香味剤、または着色剤として使用することができる。好ましくは、製剤に対して１種または複数の有利な物理的特性、例えば、活性剤の安定性および／または溶解度の増加などを提供するために、少なくとも１種の添加剤が選ばれる。「薬学的に許容される」添加剤は、動物での使用に対して、好ましくはヒトでの使用に対して州または連邦の規制当局により認可されたもの、または動物での使用に対して、好ましくはヒトでの使用に対して、米国薬局方（Pharmacopia）、欧州薬局方または別の一般的に認識された薬局方に
列挙されているものである。

【0244】

本発明の製剤において使用することができる担体の例として、水、水と水混和性溶媒の
混合物、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルカノールなど、植物油または鉱油（０．５〜５％の無毒性水溶性ポリマーを含む）、天然物、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、インドゴム、キサンタンガム、カラギーナン(carrageenin)、寒天およびアカ
シアなど、デンプン誘導体、例えば、デンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデンプンなど、ならびにまた他の合成生成物、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドなど、好ましくは架橋したポリアクリル酸、例えば、中性カーボポール、またはこれらのポリマーの混合物などが挙げられる。担体の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１０００００倍である。

【0245】

添加剤のさらなる例として、ある不活性なタンパク質、例えばアルブミンなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンなど；アミノ酸、例えばアスパラギン酸（あるいは代わりにアスパラギン酸塩と呼ばれることもある）、グルタミン酸（代わりにグルタミン酸塩と呼ばれることもある）、リシン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン；脂肪酸およびリン脂質、例えば、スルホン酸アルキルおよびカプリル酸塩など；界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど；非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）など、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、２００、３００、４００、または６００で表されているもの；Ｃａｒｂｏｗａｘ、１０００、１５００、４０００、６０００、および１００００で表されるもの；炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロース、およびデキストリンなど（シクロデキストリンを含む）；ポリオール、例えば、マンニトールおよびソルビトールなど；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；ならびに塩形成対イオン、例えばナトリウムなどが挙げられる。

【0246】

特定の実施形態では、担体はポリマー性、粘膜付着性のビヒクルである。本発明の方法または製剤における使用に対して適切な粘膜付着性のビヒクルの例として、これらに限定されないが、制限なしでデキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル剤、Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）、セルロース系ポリマー、およびカルボキシ含有ポリマー系を含む１種または複数のポリマー性懸濁剤を含む水性ポリマー性懸濁剤が挙げられる。特定の実施形態では、ポリマー性懸濁剤は、架橋したカルボキシを含有するポリマー（例えばポリカルボフィル）を含む。別の特定の実施形態では、ポリマー性懸濁剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。本発明の局所用の安定な眼の製剤における使用に対して適切な架橋カルボキシを含有するポリマー系の例として、これらに限定されないが、ＮｏｖｅｏｎＡＡ−１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、および／またはＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）（ＩｎＳｉｔｅ Ｖｉｓｉｏｎ）が挙げられる。

【0247】

他の特定の実施形態では、本発明の製剤は、以下の中から選択される１種または複数の添加剤を含む：代用涙液、張度増強剤、保存剤、可溶化剤、粘性増強剤、粘滑薬、乳化剤、湿潤剤、封鎖剤、および充填剤。添加剤の添加量および種類は、製剤の特定の必要性により、一般的に約０．０００１重量％〜９０重量％の範囲である。

【0248】

代用涙液
一部の実施形態に従い、製剤は、人工の代用涙液を含み得る。「代用涙液」または「湿潤剤」という用語は、潤滑し、「湿らせ」、内因性の涙液の一貫性に近づけ、天然の涙液の蓄積を補助し、またはさもなければ眼への投与の際にドライアイの徴候または症状および状態の一時的解決を提供する分子または組成物を指す。様々な代用涙液が当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、以下が挙げられる：モノマー性ポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなど；ポリマー性ポリオール、例えばポリエチレングリコールなど；セルロースエステル、例えば、このようなヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース；デキストラン、例えばデキストラン７０など；水溶性
タンパク質、例えばゼラチンなど；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポビドンなど；ならびにカルボマー、例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなど。多くのこのような代用涙液が市販されており、これらに限定されないが、以下が挙げられる、セルロースエステル、例えば、Ｂｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ（登録商標）、Ｇｅｎｔｅａｌ（登録商標）、ＯｃｃｕＣｏａｔ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｇｅｎ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌ ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＴｈｅｒａＴｅａｒｓ（登録商標）；ならびにポリビニルアルコール、例えば、Ａｋｗａ Ｔｅａｒｓ（登録商標）、ＨｙｐｏＴｅａｒｓ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｅｙｅｓ（登録商標）、Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ（登録商標）、およびＶｉｓｉｎｅＴｅａｒｓ（登録商標）、Ｓｏｏｔｈｅ（登録商標）など。代用涙液はまた、パラフィン、例えば、市販のＬａｃｒｉ−Ｌｕｂｅ＠軟膏剤を含み得る。代用涙液として使用される他の市販の軟膏剤として、Ｌｕｂｒｉｆｒｅｓｈ ＰＭ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｅｙｅｓ
ＰＭ（登録商標）およびＲｅｆｒｅｓｈ ＰＭ（登録商標）が挙げられる。

【0249】

本発明の好ましい一実施形態では、代用涙液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）を含む。ある実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は、約０．１％〜約２％ｗ／ｖの範囲または前記範囲内の任意の特定の値である。ある実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は、約０．５％〜約１．５％ｗ／ｖの範囲または前記範囲内の任意の特定の値である。ある実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は、約０．１％〜約１％ｗ／ｖの範囲または前記範囲内の任意の特定の値である。ある実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は、約０．６％〜約１％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。好ましい実施形態では、ＨＰＭＣの濃度は、約０．１％〜約１．０％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値（すなわち、０．１〜０．２％、０．２〜０．３％、０．３〜０．４％、０．４〜０．５％、０．５〜０．６％、０．６〜０．７％、０．７〜０．８％、０．８−０．９％、０．９〜１．０％；約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３０％、約０．７０％、約０．７１％、約０．７２％、約０．７３％、約０．７４％、約０．７５％、約０．７６％、約０．７７％、約０．７８％、約０．７９％、約０．８０％、約０．８１％、約０．８２％、約０．８３％、約０．８４％、約０．８５％、約０．８６％、約０．８７％、約０．８８％、約０．８９％、または約０．９０％）である。

【0250】

例えば、制限なしで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む代用涙液は、ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）潤滑点眼剤である。ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）（ＣｉｂａＶｉｓｉｏｎ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｍｇ／ｇを含有する無菌の潤滑点眼剤であり、過ホウ酸ナトリウムで維持される。ＨＰＭＣベースの涙液の他の例が提供される。

【0251】

別の好ましい実施形態では、代用涙液は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。例えば、制限なしで、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む代用涙液は、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）Ｔｅａｒｓである。Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）Ｔｅａｒｓは、普通の涙液と類似の潤滑製剤であり、使用した時点で天然の涙液の成分へと最終的に変化する、穏やかな非感作保存剤である安定化オキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ(商標)）を含有する。

【0252】

一部の実施形態では、代用涙液または１種または複数のその成分は、適切な塩（例えばホスフェート塩）を用いて、ｐＨ５．０〜９．０、好ましくはｐＨ５．５〜７．５、より
好ましくはｐＨ６．０〜７．０（または前記範囲内の任意の特定の値）に緩衝させる。一部の実施形態では、代用涙液は、１種または複数の構成成分をさらに含み、これら構成成分には、制限なしで、グリセロール、プロピレングリセロール、グリシン、ホウ酸ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛が含まれる。

【0253】

塩、緩衝剤、および保存剤
本発明の製剤はまた、薬学的に許容される塩、緩衝剤または保存剤を含有し得る。このような塩の例として、以下の酸から調製したものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ素、ギ酸、マロン酸、コハク酸など。このような塩はまた、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩などとして調製することもできる。緩衝剤の例として、リン酸、クエン酸、酢酸、および２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）が挙げられる。

【0254】

本発明の製剤は緩衝系を含むことができる。この用途に使用される場合、「緩衝剤」または「緩衝系」という用語は、普通少なくとも１種の他の化合物と組み合わせて、緩衝化能力、すなわち、元のｐＨからの比較的小さな変化で、または変化を起こさずに、酸または塩基（アルカリ）のいずれかを制限内で中和する能力を示す、溶液中の緩衝系を提供する化合物を意味する。一部の実施形態によると、緩衝成分は、０．０５％〜２．５％（ｗ／ｖ）または０．１％〜１．５％（ｗ／ｖ）存在する。

【0255】

好ましい緩衝剤として、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、カルシウム緩衝液、ならびにこれらの組合せおよび混合物が挙げられる。ホウ酸緩衝液として、例えばホウ酸およびその塩、例えばホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウムが挙げられる。ホウ酸緩衝液としてまた、例えば、溶液中でホウ酸またはその塩を生成する四ホウ酸カリウムまたはメタホウ酸カリウムなどの化合物が挙げられる。

【0256】

リン酸緩衝液系として、好ましくは、１種または複数の一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩などが挙げられる。特に有用なリン酸緩衝液は、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属のリン酸塩から選択されるものである。適切なリン酸緩衝液の例として、二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）および一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）のうちの１種または複数が挙げられる。リン酸緩衝液成分は、頻繁に、リン酸イオンとして計算した０．０１％または０．５％（ｗ／ｖ）の量で使用される。

【0257】

好ましい緩衝系は、ホウ酸／ホウ酸塩、一塩基性および／または二塩基性のリン酸塩／リン酸、または合わせたホウ酸／リン酸緩衝液系に基づく。例えば、合わせたホウ酸／リン酸緩衝液系は、ホウ酸ナトリウムとリン酸の混合物、またはホウ酸ナトリウムと一塩基性リン酸塩の組合せから製剤化することができる。

【0258】

合わせたホウ酸／リン酸緩衝液系において、溶液は、約０．０５〜２．５％（ｗ／ｖ）のリン酸またはその塩および０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）のホウ酸またはその塩を含む。リン酸緩衝液は、０．００４〜０．２Ｍ（モル）、好ましくは０．０４〜０．１Ｍの濃度で使用される（総量で）。ホウ酸塩緩衝剤（総量で）は、０．０２〜０．８Ｍ、好ましくは０．０７〜０．２Ｍの濃度で使用される。

【0259】

他の公知の緩衝剤化合物、例えば、クエン酸塩、炭酸水素ナトリウム、ＴＲＩＳなどをレンズケア組成物に場合によって加えることができる。溶液中の他の構成成分は、他の機能を有するが、これらもまた緩衝能力に影響を及ぼし得る。例えば、ＥＤＴＡは多くの場合錯化剤として使用されるが、ＥＤＴＡは溶液の緩衝能力に顕著な効果を生じることがで
きる。

【0260】

一部の実施形態によると、眼用水溶液のｐＨは、生理学的ｐＨまたはこれに近いｐＨである。好ましくは、眼用水溶液のｐＨは、約５．５〜約８．０の間または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、眼用水溶液のｐＨは、約６．５〜７．５の間または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５）である。一部の実施形態による、眼用水溶液のｐＨは約７である。当事者であれば、製剤内に含まれる活性成分の安定性に応じてさらに最適なｐＨへと調整し得ることを認識されよう。一部の実施形態によると、ｐＨは、塩基（例えば１Ｎの水酸化ナトリウム）または酸（例えば１Ｎの塩酸）で調整する。

【0261】

ｐＨの調整、好ましくは生理学的なｐＨへの調整のため、緩衝剤が特に有用となり得る。本発明の溶液のｐＨは、５．５〜８．０、より好ましくは約６．０〜７．５、より好ましくは約６．５〜７．０（または前記範囲内の任意の特定の値）の範囲内に維持するべきである。適切な緩衝剤、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合したリン酸緩衝液（Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４およびＫＨ_２ＰＯ_４の組合せを含む）、ならびにこれらの混合物を加えてもよい。ホウ酸塩緩衝剤が好ましい。一般的に、緩衝剤は、約０．０５〜２．５重量パーセント、好ましくは０．１〜１．５重量パーセントの範囲の量で使用される。

【0262】

好ましい実施形態によると、本発明の製剤は保存剤を含有しない。特定の実施形態では、眼用製剤は保存剤をさらに含む。保存剤は、典型的には、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゾキソニウムなどから選択し得る。塩化ベンズアルコニウムは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル）−Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルアンモニウムとしてより詳細に記載される。保存剤のさらなる例として、酸化防止剤、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、およびセレンなど；アミノ酸システインおよびメチオニン；クエン酸およびクエン酸ナトリウム；ならびに合成保存剤、例えば、チメロサール、およびアルキルパラベンなど（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む）が挙げられる。他の保存剤として、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えば、クロロブタノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなど、グアニジン誘導体、例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアナイドなど、過ホウ酸ナトリウム、Ｇｅｒｍａｌ（登録商標）ＩＩ、ソルビン酸および安定化オキシクロロ錯体（例えば、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））が挙げられる。好ましい保存剤は、第四級アンモニウム化合物、特に塩化ベンズアルコニウムまたはその誘導体、例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（米国特許第４，４０７，７９１号を参照）、アルキル水銀塩、パラベンおよび安定化オキシクロロ錯体（例えば、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））である。適切な場合には、十分な量の保存剤を眼用組成物に加えて、細菌および真菌により引き起こされる使用中の二次汚染に対する保護を徹底する。

【0263】

特定の実施形態において、本発明の製剤は、以下の中から選択される保存剤を含む：塩化ベンズアルコニウム、０．００１〜０．０５％；塩化ベンゼトニウム、０．０２％まで；ソルビン酸、０．０１％〜０．５％；ポリヘキサメチレンビグアナイド、０．１ｐｐｍ〜３００ｐｐｍ；ポリクオタニウム−１（Ｏｍａｍｅｒ Ｍ）−０．１ｐｐｍ〜２００ｐｐｍ；次亜塩素酸塩化合物、パークロライト(perchlorite)化合物または亜塩素酸塩化合
物、５００ｐｐｍ以下、好ましくは１０〜２００ｐｐｍの間）；安定化過酸化水素溶液、
適切な安定剤と共に０．０００１〜０．１％の重量％の過酸化水素が結果と得られる過酸化水素供給源；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルおよびその混合物、好ましくはメチルパラベンおよびプロピルパラベン、０．０１％〜０．５％；クロルヘキシジン、０．００５％〜０．０１％；クロロブタノール、０．５％まで；ならびに安定化したオキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））０．００１％〜０．５％。

【0264】

別の実施形態では、本発明の眼用製剤は保存剤を含まない。このような製剤は、保存剤への曝露を制限することがさらに望ましいこととなり得る、コンタクトレンズを装着する患者、またはいくつかの局所用点眼剤を使用する患者および／または眼の表面にすでに欠陥がある患者（例えばドライアイ）に対して有用である。

【0265】

粘性増強剤および粘滑薬
特定の実施形態では、粘性増強剤を本発明の製剤に加えてもよい。このような薬剤の例として、多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、およびアクリル酸ポリマーが挙げられる。

【0266】

様々な粘性増強剤が当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポリオール、例えば、グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、およびエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、およびポリビニルピロリドンなど；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースおよびＨＰＭＣとしても公知）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロース；デキストラン、例えばデキストラン７０など；水溶性タンパク質、例えばゼラチンなど；カルボマー、例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなど；ならびにガム、例えばＨＰ−グアーなど、またはこれらの組合せ。担体粘度を増加させるために、他の化合物もまた本発明の製剤に加えることができる。粘性増強剤の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマー。上記薬剤の組合せおよび混合物もまた適切である。

【0267】

一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約０．５％〜約２％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約０．５％〜約１．５％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約０．５％〜約１％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約０．６％〜約１％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約０．７％〜約０．９％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値（すなわち、約０．７０％、約０．７１％、約０．７２％、約０．７３％、約０．７４％、約０．７５％、約０．７６％、約０．７７％、約０．７８％、約０．７９％、約０．８０％、約０．８１％、約０．８２％、約０．８３％、約０．８４％、約０．８５％、約０．８６％、約０．８７％、約０．８８％、約０．８９％、または約０．９０％）である。

【0268】

特定の実施形態では、本発明の製剤は、以下のうちの１種または複数から選択される眼用粘滑薬および／または粘度強化ポリマーを含む：セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース(methycellulose)（０．０１〜５％）、ヒドロキシエチルセルロース
（０．０１％〜５％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース（０．０１％〜５％）、およびメチルセルロース(methylcelluose)（０．０２％〜５％）；デキストラン４０／７０（０．０１％〜１％）；ゼラチン（０．０１％〜０．１％）；ポリオール、例えば、グリセリン（０．０１％〜５％）、ポリエチレングリコール３００（０．０２％〜５％）、ポリエチレングリコール４００（０．０２％〜５％）、ポリソルベート８０（０．０２％〜３％）、プロピレングリコール（０．０２％〜３％）、ポリビニルアルコール（０．０２％〜５％）、およびポビドン（０．０２％〜３％）；ヒアルロン酸（０．０１％〜２％）；およびコンドロイチン硫酸（０．０１％〜２％）。

【0269】

本発明の好ましい一実施形態では、粘度強化成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）を含む。ＨＰＭＣは所望のレベルの粘度を提供し、粘滑活性を提供するために機能する。一部の実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は、約０％〜約２％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は約０％〜約１．５％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、ＨＰＭＣの濃度は約０％〜約０．５％ｗ／ｖの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。

【0270】

別の好ましい実施形態では、粘度強化成分はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。

【0271】

本発明の眼用製剤の粘度は、当技術分野で公知の標準的方法、例えば、粘度計またはレオメーターの使用により測定することができる。当業者であれば、温度および剪断速度などの要素が粘度測定を実行し得ることを認識されよう。特定の実施形態では、本発明の眼用製剤の粘度は、剪断速度約２２．５０＋／−約１０（１／秒）を有する、ＣＰ４０もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅおよびプレート粘度計モデルＶＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ^＋、または剪断速度約２６＋／−約１０（１／秒））を有する、ＳＣ４−１８もしくは相当するスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＬＶＤＶ−Ｅを使用して２０℃＋／−１℃で測定する。

【0272】

張度増強剤
張度は、必要である場合、典型的には張度増強剤で調整する。このような薬剤は、例えば、イオン性および／または非イオン性のタイプでよい。イオン性張度増強剤の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ_２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、Ｎａｌ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４またはホウ酸などがある。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。本発明の水溶液は典型的に、等張化剤で調整することによって、塩化ナトリウムの０．９％溶液またはグリセロールの２．５％溶液に相当する正常な涙液の浸透圧に接近させる。約２００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が好ましく、より好ましくは２００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または前記範囲内の任意の特定の値（例えば、２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３９０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）である。特定の実施形態では、本発明の眼用製剤は、約２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ（例えば３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）の範囲の重量オスモル濃度に等張化剤で調整する。

【0273】

本発明の製剤は、等張化剤または等張化剤の組合せをさらに含み得る。一部の実施形態
によると、本発明の製剤は、有効量の張度調整成分を含み得る。中でも、使用することができる適切な張度調整成分は、コンタクトレンズケア製品に慣例的に使用されている、例えば様々な無機塩などである。ポリオールおよび多糖もまた、張度を調整するために使用することができる。２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度、または前記範囲内の任意の特定の値を提供する張度調整成分の量が効果的である。

【0274】

好ましくは、張度成分は、涙液の鉱物組成を模倣している生理学的平衡塩類溶液を含む。一部の実施形態によると、張度は、例えば、イオン性および／または非イオン性タイプである薬剤を含む張度増強剤により調整し得る。イオン性張度増強剤の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ_２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、Ｎａｌ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４またはホウ酸などである。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールまたはデキストロースである。

【0275】

一部の実施形態によると、張度成分は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＺｎＣｌ_２、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２のうちの２種以上を、上記のような重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。一部の実施形態によると、本発明の製剤の重量オスモル濃度範囲は、約１００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約５００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇである。一部の実施形態によると、張度成分は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＺｎＣｌ_２、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２のうちの３種以上を、約１００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約５００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。一部の実施形態によると、張度成分は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＺｎＣｌ_２、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２のうちの４種以上を、約１００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約５００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。一部の実施形態によると、張度成分は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＺｎＣｌ_２、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２を、約１００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約５００〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。

【0276】

一部の実施形態によると、ＮａＣｌは、約０．１〜約１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．２〜約０．８％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは約０．３９％ｗ／ｖである。一部の実施形態によると、ＫＣｌは、約０．０２〜約０．５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０５〜約０．３％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは約０．１４％ｗ／ｖである。一部の実施形態によると、ＣａＣｌ_２は約０．０００５〜約０．１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００５〜約０．０８％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは約０．０６％ｗ／ｖである。一部の実施形態によると、ＭｇＣｌ_２は、約０．０００５〜約０．１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００５〜約０．０８％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは約０．０６％Ｗ／Ｖである。一部の実施形態によると、ＺｎＣｌ_２は、約０．０００５〜約０．１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．００５〜約０．０８％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは約０．０６％Ｗ／Ｖである。

【0277】

一部の実施形態によると、本発明の眼用製剤は、等張化剤で調整することによって、塩化ナトリウムの０．９％溶液またはグリセロールの２．５％溶液に相当する正常な涙液の浸透圧に接近させることができる。約２２５〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が好ましく、より好ましくは２８０〜３２０ｍＯｓｍである。

【0278】

可溶化剤
局所用製剤は、特に構成成分の１種または複数が懸濁液または乳濁液を形成する傾向にある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とし得る。適切な可溶化剤として、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキスト
リン（例えばアルファ−、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−もしくはジグリコシル−アルファ−、ベータ−もしくはガンマ−シクロデキストリン、モノ−もしくはジマルトシル−アルファ−、ベータ−もしくはガンマ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはこれらの化合物の混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、可溶化剤は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（登録商標）などの商品である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼に極めて十分に許容される特に良好な可溶化剤であることが立証されている。別の実施形態では、可溶化剤はチロキサポールまたはシクロデキストリンである。使用される濃度は特に活性成分の濃度に依存する。添加量は典型的に、活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。

【0279】

粘滑剤
本発明で使用される粘滑薬は、粘滑効果を得るための、すなわち、粘膜表面を潤滑し、乾燥および刺激を緩和するのに十分な有効量（すなわち「粘滑化量」）で使用する。適切な粘滑薬の例として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールを挙げることができるが、具体的には、他の成分、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリアクリル酸などは除外される。さらなる他の実施形態では、他のまたは追加的粘滑薬を、グリセリンおよびプロピレングリコールと組み合わせて使用することができる。例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールもまた使用することができる。

【0280】

本発明で使用される粘滑薬の具体的な量は、用途に応じて変動することになる；しかし、典型的には、いくつかの粘滑薬の範囲が提供される：グリセリン：約０．２〜約１．５％であるが、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）；プロピレングリコール：約０．２〜約１．５％であるが、好ましくは約１％（ｗ／ｗ）；セルロース誘導体：約０．２〜約３％であるが、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）。追加的粘滑薬が使用される場合、これらは典型的に、上記で引用された市販薬のモノグラフで特定された量で使用する。好ましいセルロース誘導体は、医薬品等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

【0281】

安定性
本発明の製剤は、製剤化された疎水性薬物（例えばステロイド）および製剤の他の場合による活性剤の化学的安定性を提供する。この文脈において「安定性」および「安定な」とは、疎水性薬物（例えばステロイド）および他の場合による活性剤の化学分解および物理的変化、例えば、所与の製造条件、調製条件、輸送条件および保存条件下での沈降または沈殿などに対する耐性を指す。本発明の「安定な」製剤はまた、好ましくは、所与の製造条件、調製条件、輸送条件および／または保存条件下での出発量または基準量の少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％を保持する。疎水性薬物（例えばステロイド）および他の場合による活性剤の量は、任意の当技術分野において承認されている方法、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法および高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを使用して決定することができる。

【0282】

特定の実施形態では、製剤は、約２０〜３０℃の範囲の温度で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、または少なくとも７週間安定である。他の実施形態では、製剤は、約２０〜３０℃範囲の温度で、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、または少なくとも１２カ月間安定である。一実施形態では、製剤は、２０〜２５℃で少な
くとも３カ月間安定である。

【0283】

他の実施形態では、製剤は、約２〜８℃の範囲の温度で、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１４カ月間、少なくとも１６カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２０カ月間、少なくとも２２カ月間、または少なくとも２４カ月間安定である。一実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも２カ月間安定である。

【0284】

他の実施形態では、製剤は、約−２０℃の温度で、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１４カ月間、少なくとも１６カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２０カ月間、少なくとも２２カ月間、または少なくとも２４カ月間安定である。一実施形態では、製剤は−２０℃で少なくとも６〜１２カ月間安定である。

【0285】

特定の実施形態では、本発明の疎水性薬物製剤は、約２０〜３０℃の温度で、０．１０％までの濃度で、少なくとも３カ月間安定である。別の実施形態では、製剤は、約２〜８℃の温度で、０．１０％までの濃度で、少なくとも６カ月間安定である。

【0286】

一部の実施形態では、製剤は、０．００１％〜５％の間の（例えば、０．０１〜１％、または約０．２５％、０．１％または０．０５％）本発明のＦＰナノ結晶の懸濁剤、および薬学的に許容される水性添加剤を含有する、無菌の局所用ナノ結晶プロピオン酸フルチカゾン製剤である。

【0287】

一部の実施形態では、この製剤は、約０．００２〜０．０１％（例えば５０ｐｐｍ＋１５％）の塩化ベンズアルコニウム（ＢＫＣ）をさらに含有する。

【0288】

一部の実施形態では、製剤は、１種または複数のコーティング分散剤（例えば、チロキサポール、ポリソルベート８０、およびＰＥＧステアレート、例えばＰＥＧ４０ステアレートなど）、１種または複数の組織湿潤剤（例えばグリセリン）、１種または複数のポリマー安定剤（例えばメチルセルロース４０００ｃＰ）、１種または複数の緩衝剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウムＮａ_２ＨＰＯ_４およびリン酸一ナトリウムＮａＨ_２ＰＯ_４、および／または１種または複数の等張性調整剤（例えば塩化ナトリウム）をさらに含有する。

【0289】

一実施形態では、製剤は、０．０１％〜１％の間の本発明のＦＰナノ結晶（例えば、約０．２５％、０．１％または０．０５％）、塩化ベンズアルコニウム（例えば、０．００２〜０．０１％または約０．００５％）、ポリソルベート８０（例えば、０．０１〜１％または約０．２％）、ＰＥＧ４０ステアレート（例えば、０．０１〜１％または約０．２％）、グリセリン（例えば、０．１〜１０％または約１％）、メチルセルロース４０００ｃＰ（例えば、０．０５〜５％または０．５％）、塩化ナトリウム（例えば、０．０５〜５％または０．５％）、二塩基性リン酸ナトリウムＮａ_２ＨＰＯ_４およびリン酸一ナトリウムＮａＨ_２ＰＯ_４および水を含み、製剤は約６．８〜７．２のｐＨを有する。別の実施形態では、製剤は、０．０１％〜１％の間の本発明のＦＰナノ結晶（例えば、約０．２５％、０．１％または０．０５％）、塩化ベンズアルコニウム（例えば、０．００２〜０．０１％または約０．００５％）、チロキサポール（例えば、０．０１〜１％または約０．２％）、グリセリン（例えば、０．１〜１０％または約１％）、メチルセルロース４０００ｃＰ（例えば、０．０５〜５％または０．５％）、塩化ナトリウム（例えば、０．０５〜５％または０．５％）、二塩基性リン酸ナトリウムＮａ_２ＨＰＯ_４およびリン酸一ナト
リウムＮａＨ_２ＰＯ_４、および水を含み、製剤は約６．８〜７．２のｐＨを有する。

【0290】

一部の実施形態では、製剤は、２０℃で４０〜５０ｃＰの間の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤の重量オスモル濃度は約２８０〜３５０（例えば約２８５〜３０５）ｍＯｓｍ／ｋｇである。一部の実施形態では、製剤のｐＨは約６．８〜７．２である。一部の実施形態では、製剤は２０℃で４０〜５０ｃＰの間の粘度を有する。

【0291】

一部の実施形態では、製剤中のＦＰナノ結晶は、３００〜６００ｎｍの中央値サイズ、５００〜７００ｎｍの平均サイズ、３００〜６００ｎｍのＤ５０値、および／または２μｍ未満のＤ９０値を有する。

【0292】

一部の実施形態では、製剤は、眼瞼炎を処置するための治療有効量が、例えば、塗布器（例えばブラシ、例えば、Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）ブラシまたはスワブ、例えば２５−３３１７−Ｕスワブ）を介して投与される。一実施形態では、２滴（約４０μＬの滴径）の製剤を、塗布器、（例えば、ブラシまたはスワブ）に充填し、次いで、例えば、塗布器を下眼瞼に（１回または２回）滑らせ、次いで上眼瞼に（１回または２回）滑らせることで、それを必要とする対象に送達し、必要であれば、上記ステップを新しい塗布器を用いて他の眼に対して繰り返す。

【0293】

使用方法
本発明はまた、疎水性薬物が使用される障害、例えば、炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患またはがんの症状の全身性もしくは非全身性処置、これらの予防または軽減に対して本明細書に記載されている製剤の使用を提供する。

【0294】

実施形態では、投与モードに応じて、プロピオン酸フルチカゾンを使用して、例えば、呼吸器の関連の病気、例えば、喘息、肺気腫、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ関連の肺炎を含む）、季節性もしくは通年性鼻炎、季節性もしくは通年性アレルギー性および非アレルギー性（血管運動神経性）鼻炎、または局所用コルチコステロイドで治療可能な皮膚の状態を処置することができる。他の局所用コルチコステロイドと同様に、プロピオン酸フルチカゾンは、抗炎症、かゆみ止めおよび血管収縮を引き起こす特性を有する。

【0295】

エアゾール剤で投与した場合、プロピオン酸フルチカゾンは、肺の中で局所的作用する；したがって、血漿レベルからは治療効果は予期されない。標識されたおよび標識されていない従来のプロピオン酸フルチカゾンの経口投薬を使用した実験により、プロピオン酸フルチカゾンの経口の全身性バイオアベイラビリティーは、主に、腸および肝臓における不完全な吸収および体循環前代謝によりごくわずかな（＜１％）であることが実証された。

【0296】

局所用コルチコステロイドの経皮的吸収の程度は、ビヒクルおよび表皮性バリアの完全性を含めた多くの因子により決定される。閉鎖包帯は浸透を高める。局所用コルチコステロイドは、正常な、そのままの状態の皮膚から吸収され得る。皮膚における炎症および／または他の疾患プロセスは、経皮的吸収を増加させる。

【0297】

送達経路
特定の実施形態では、本発明に開示された処置の方法は、眼組織および付属器への全ての局所的（非全身性）送達経路を含む。送達経路は、これらに制限されないが、局所用製剤、例えば、点眼剤、ゲル剤または軟膏剤および任意の眼内、硝子体内、網膜下、嚢内、上脈絡膜、テノン嚢下、結膜下、腔内、眼窩内、カルデサク眼球後部および球周囲の注射または移植可能もしくは外科的なデバイスなどを含む。

【0298】

プロピオン酸フルチカゾンは、酢酸エチル中に粗生成物（例えば、英国特許第２０８８８７７号に記載されているように得た）を溶解し、次いで再結晶させることによって、形態１と命名された結晶形態で得られた。標準的なスプレー乾燥技法を用いれば、プロピオン酸フルチカゾンの公知の形態１だけがもたらされることも示されている。Ｃｏｏｐｅｒらの米国特許第６，４０６，７１８号を参照されたい。超臨界流体技術を使用して調製された、第２の多形形態のプロピオン酸フルチカゾンが、Ｃｏｏｐｅｒらにおいて記載されている。

【0299】

Ｃｏｏｐｅｒらは、溶液中または懸濁液中の超臨界流体と少なくともプロピオン酸フルチカゾンを含有するビヒクルとを粒子形成容器へ同時導入することを含む、粒子状プロピオン酸フルチカゾン生成物を形成する方法について記載しており、この容器内の温度および圧力は、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用で実質的に同時に生じるように制御されている。超臨界流体として有用であると記載されている化学物質は、二酸化炭素、亜酸化窒素、硫黄六フッ化物、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタンおよびトリフルオロメタンを含む。超臨界流体は、１種または複数の改質剤、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの任意の混合物などを場合によって含有する。超臨界流体改質剤（または共溶媒）は、超臨界流体に加えた場合、臨界点において、または臨界点の周辺において超臨界流体の内因性特性を変化させる化学物質である。Ｃｏｏｐｅｒらによると、超臨界流体を使用して生成されたプロピオン酸フルチカゾン粒子は、１〜１０ミクロン、好ましくは１〜５ミクロンの範囲の粒径を有する。

【0300】

Ｃｏｏｐｅｒらのフルチカゾン組成物に関連していくつかの欠点が存在する。第１に、１ミクロン未満の粒径が望ましい。なぜなら、より小さな粒径は、投与の際にさらに急速な溶解を伴うことができ、より迅速な作用の開始、ならびにより大きなバイオアベイラビリティーが結果として生じるからである。さらに、極小フルチカゾン粒子、すなわち約１５０ｎｍ未満の直径が望ましく、これによって組成物を滅菌濾過することができる。さらに、Ｃｏｏｐｅｒらのフルチカゾン粒子は、超臨界流体残渣を含む可能性があり、この超臨界流体残渣は、薬学的特性を有せず、有害反応を潜在的に引き起こす可能性があるので望ましくない。

【0301】

プロピオン酸フルチカゾンは、いくつかの異なる商業的な形態で市販されている。ＡＤＶＡＩＲ ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）は、超微粒プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールキシナホ酸塩の組合せの吸入粉末であり、これは、高度に選択的なベータ_２−アドレナリン作動性気管支拡張剤である。剤形は、プロピオン酸フルチカゾンの３種の用量：１００ｍｃｇ、２５０ｍｃｇ、および５００ｍｃｇで市販されている。

【0302】

ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）の健康な対象者への投与後に、プロピオン酸フルチカゾンのピーク血漿中濃度は、１〜２時間で達成された。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、１４３３頁（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ
ＰＤＲ、Ｎ．Ｊ．２００３年）を参照されたい。ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０（５００ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾンおよび５０ｍｃｇのサルメテロールキシナホ酸塩を含有）の投与の際に、プロピオン酸フルチカゾン粉末５００ｍｃｇおよびサルメテロール粉末５０ｍｃｇを同時に提供するか、またはプロピオン酸フルチカゾン粉末５００ｍｃｇを単独で提供すると、プロピオン酸フルチカゾンの定常状態の平均ピーク血漿中濃度は、それぞれ平均して５７、７３および７０ｐｇ／ｍＬであった。（同文献）。成人患者（ｎ＝１１）における定常状態のプロピオン酸フルチカゾンのピーク血漿中濃度は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスを使用したプロピオン酸フ
ルチカゾン吸入粉末の１日２回の５００ｍｃｇの投薬後、検出不能な濃度から２６６ｐｇ／ｍＬまでの範囲であった。プロピオン酸フルチカゾンの平均血漿中濃度は１１０ｐｇ／ｍＬであった。ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスを使用した健康なボランティアにおけるプロピオン酸フルチカゾン吸入粉末の全身性バイオアベイラビリティーは、平均して１８％であった。ＡＤＶＡＩＲ ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）は、長期的な、１日２回の喘息の維持療法に適応される。

【0303】

ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ラクトース中の超微粒プロピオン酸フルチカゾン（５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇ、および２５０ｍｃｇ）の経口の吸入粉末である。標準化されたインビトロ試験条件下で、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）は、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇおよび２５０ｍｃｇから、４７、９４または２３５ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾンをそれぞれ送達する。健康な成人ボランティアにおいて、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスからのプロピオン酸フルチカゾンの全身性バイオアベイラビリティーは、平均して約１８％である。ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）は、予防的治療としての喘息の維持療法に対して、および喘息に対する経口のコルチコステロイド治療を必要とする患者に対して適応される。

【0304】

ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＲＯＴＡＤＩＳＫ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ラクトースとブレンドされた、超微粒プロピオン酸フルチカゾン（５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇおよび２５０ｍｃｇ）の経口の吸入粉末である。標準化されたインビトロの試験条件下で、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＲＯＴＡＤＩＳＫ（登録商標）は、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＲＯＴＡＤＩＳＫ（登録商標）５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇまたは２５０ｍｃｇから、それぞれ４４、８８または２２０ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾンを送達する。（同文献）。健康な成人ボランティアにおいて、ＲＯＴＡＤＩＳＫ（登録商標）デバイスからのプロピオン酸フルチカゾンの全身性バイオアベイラビリティーは、平均して約１３．５％である。（同文献）。ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＲＯＴＡＤＩＳＫ（登録商標）は、予防的治療としての喘息の維持療法に対して、および喘息に対して経口のコルチコステロイド治療を必要とする患者に対して適応される。

【0305】

ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、２種のクロロフルオロ炭素噴霧剤（トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタン）とレシチンとの混合物中のプロピオン酸フルチカゾン（４４ｍｃｇ、１１０ｍｃｇまたは２２０ｍｃｇ）の微結晶性懸濁剤の経口の吸入エアゾール剤である。吸入器をそれぞれ作動すると、５０、１２５または２５０ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾンが弁から送達され、それぞれ４４、１１０または２２０ｍｃｇのプロピオン酸フルチカゾンがアクチュエータから送達される。健康なボランティアにおいて、プロピオン酸フルチカゾン吸入エアゾール剤の全身性バイオアベイラビリティーは、平均して、アクチュエータから送達された用量の約３０％である。８８０−ｍｃｇの用量が吸入された後のピーク血漿中濃度は、０．１〜１．０ｎｇ／ｍｌの範囲であった。（同文献）。ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）は、予防的治療として喘息の維持療法に適応される。

【0306】

ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、計量噴霧ポンプを用いて投与される超微粒プロピオン酸フルチカゾン（５０ｍｃｇ／用量）の水性懸濁剤の点鼻薬である。この剤形はまた、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、０．０２％ｗ／ｗの塩化ベンズアルコニウム、ポリソルベート８０および０．２５％ｗ／ｗのフェニルエチルアルコールを含有する。間接的計算から、鼻腔内経路により送達されたプロピオン酸フルチカゾンは、平均２％未満の絶対的バイオアベイラビリティーを有することが示されている。アレルギー性鼻炎を有する患者に３週間鼻腔内の処置を施した後のプロピオン酸フルチカゾン血漿中濃度は、推奨された用量
を超えた場合にのみ、次いで血漿レベルが偶然の低かった試料においてのみ、検出レベル（５０ｐｇ／ｍＬ）を超えた。鼻腔内経路による低いバイオアベイラビリティーにより、薬物動態学的データの大部分は、他の投与経路を介して得られた。放射標識された薬物の経口投薬を使用した実験により、プロピオン酸フルチカゾンは血漿から高度に抽出され、吸収が低いことが実証された。経口バイオアベイラビリティーはごくわずかであり、循環する放射能の大部分は不活性な代謝物によるものである。経口投薬および鼻からの投薬の効果を比較した実験により、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）の治療効果は、鼻粘膜に適用したプロピオン酸フルチカゾンの局所用効果に起因し得ることが実証された。ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）点鼻薬は、季節性および通年性アレルギー性および非アレルギー性鼻炎の鼻の症状の管理に対して適応される。

【0307】

ＣＵＴＩＶＡＴＥ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、局所的皮膚病用のプロピオン酸フルチカゾンクリーム剤または軟膏剤（０．０５％および０．００５％濃度）である。クリーム剤および軟膏剤は、コルチコステロイド反応性の皮膚病の炎症性およびそう痒性の出現の解決に対して適応される中程度の効力のコルチコステロイドである。１２．５ｇの０．０５％プロピオン酸フルチカゾンクリーム剤を１日２回３週間与えられた１２名の健康な男性のヒト実験において、血漿レベルは、定量化レベル（０．０５ｎｇ／ｍｌ）よりも全般的に下であった。閉塞下で５日間２５ｇの０．０５％プロピオン酸フルチカゾンクリーム剤を投与された６名の健康な男性の別の実験において、フルチカゾンの血漿レベルは０．０７〜０．３９ｎｇ／ｍｌの範囲であった。１日２回５日間までの間、胴部および脚に、閉塞下で２６ｇのプロピオン酸フルチカゾン軟膏剤０．００５％を塗布した６名の健康なボランティアの実験において、フルチカゾンの血漿レベルは、０．０８〜０．２２ｎｇ／ｍＬの範囲であった。

【0308】

本発明は、上に記載されている新規の製剤の使用を含む、対象における眼の障害、例えば眼瞼炎および／またはＭＧＤなどの症状、を処置、予防または軽減する方法を特徴とする。例えば、眼の障害（例えば、眼瞼炎またはＭＧＤ）を処置または予防する方法は、それを必要とする対象の眼、眼蓋、まつ毛または眼瞼縁に、上記新規の製剤を含む製剤を投与することを含み得る。

【0309】

本発明は、本明細書に記載されている新規の製剤の使用を含む、対象において皮膚の障害を処置する方法をさらに特徴とする。

【0310】

本発明は、本明細書に記載されている製剤を、それを必要とする対象に投与することによって、呼吸器疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）、鼻炎、皮膚炎または食道炎を処置する方法をさらに特徴とする。

【0311】

本発明はまた、本明細書に記載されている製剤を、それを必要とする対象に投与することによって、がん（例えばリンパ腫）を処置する方法を特徴とする。

【0312】

本発明はまた、本明細書に記載されている製剤を、それを必要とする対象に投与することによって、自己免疫性疾患（例えば、ループスまたは乾癬）を処置する方法を特徴とする。

【0313】

所与の製剤に含まれる活性剤の有効量、および標的障害、例えば、眼瞼炎および／またはＭＧＤの症状を処置、予防または軽減するための製剤の効力は、以下のうちの１種または複数により査定することができる：スリットランプ評価、フルオレセイン染色、涙液層破壊時間およびマイボーム腺分泌物の質の評価（分泌物粘度、分泌物の色、腺アライメント、血管分布パターン、血管分布の赤み、過角化、後方蓋の端、まつ毛、皮膚と粘膜の接合点、腺周囲の赤み、腺形状および腺の高さのうちの１種または複数を評価する）。

【0314】

製剤中の活性剤（複数可）の有効量は、薬物の吸収、不活化、および排出速度、ならびに活性剤（複数可）の製剤からの送達速度に依存することになる。用量値はまた、軽減すべき状態の重症度により変動し得ることに注目されたい。任意の特定の対象に対して、具体的な投与計画は、時間の経過と共に、個々の必要性および組成物の投与を管理または指導する人間の専門的判断により、調整されるべきであることをさらに理解されたい。典型的には、当業者に公知の技法を使用して、投薬は決定されることになる。

【0315】

任意の本発明の化合物の用量は、患者の症状、年齢および他の物理的な特徴、処置または予防するべき障害の性質および重症度、所望する快適さの程度、投与経路、ならびに補充物の形態に応じて変動することになる。対象製剤のいずれも、単回用量または分割用量で投与してもよい。本発明の製剤に対する用量は、当業者に公知の技法または本明細書中で教示されたように容易に決定することができる。実施形態では、眼瞼炎を処置するために、約１〜１００μｇ（例えば１０〜１００μｇ）のＦＰナノ粒子を、各眼瞼に投与する。一実施形態では、ＦＰナノ結晶を含有する（例えば０．０１〜１％、または約０．２５％、０．１％または約０．０５％）製剤２滴（総量約８０μＬ）を各眼に適用する。例えば、２滴の製剤を、最初に塗布器（例えば、ブラシまたはスワブ）に充填し、次いで、例えば、塗布器を下眼瞼に（１回または２回）滑らせ、次いで上眼瞼に（１回または２回）滑らせることでそれを必要とする対象に送達し、必要であれば、新規塗布器を用いて上記ステップを他の眼に対して繰り返す。

【0316】

有効用量または量、および製剤の投与のタイミングに対する任意の可能な効果が、本発明の任意の特定の製剤に対して特定される必要がある。これは、本明細書に記載されているような慣用的な実験により遂行することができる。任意の製剤および処置または予防の方法の有効性は、製剤を投与し、本明細書に記載されているように、組成物の効力および患者への快適さの程度に関連する１種または複数の指標を測定することによって投与の効果を評価し、これらの指標の処理後の値を、処置前の同じ指標の値と比較することによって、またはこれらの指標の処理後の値を、異なる製剤を使用した同じ指標の値と比較することによって、査定することができる。

【0317】

所与の患者において最も効果的な処置を生じることになる任意の特定の製剤の投与の正確な時間および量は、ある特定の化合物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患のタイプおよび段階、一般的な健康状態、所与の用量および医薬のタイプに対する反応性を含む）、投与経路などに依存する。本明細書中に提示されているガイドラインを使用して、処置を最適化する、例えば、最適時間および／または投与の量を決定することができるが、これは対象のモニタリングならびに用量および／またはタイミングの調整からなる慣用的な試験を行うだけである。

【0318】

本発明の組成物へと製剤化されるいくつかの活性剤を組み合わせて使用することによって、任意の個々の成分に対して必要とされる用量を減少させることができる。これは、異なる成分の効果の開始および継続時間は、優遇し得るからである。このような併用療法において、異なる活性剤は、一緒にまたは別々に、同時にまたはその日の異なる時間に送達されてもよい。

【0319】

包装
本発明の製剤は、単回用量の製品または複数回用量の製品のいずれかとして包装することができる。単回用量の製品は、包装の開封前に無菌であり、包装内の組成物の全てが、患者の片眼または両眼への単回適用において消費されることが意図されている。包装を開封した後の組成物の滅菌性を維持するための抗菌保存剤の使用は、一般的に必要ない。製剤が軟膏製剤である場合、当業者には公知のように、必要に応じて、軟膏剤用に包装する
ことができる。

【0320】

複数回用量の製品も包装の開封前に無菌である。しかし、容器内の組成物の全てを消費する前に組成物の容器を何度も開封し得るので、複数回用量の製品は、確実に容器の反復開封および取扱いの結果として組成物が微生物によって汚染されないように、十分な抗菌活性を有していなければならない。この目的のために必要とされる抗菌活性のレベルは当業者に周知であり、公式刊行物、例えば米国薬局方（「ＵＳＰ」）および食品医薬品局による他の刊行物、ならびに他の国の対応する刊行物などの中で特定されている。微生物汚染に対する眼科医薬品の保存に対する仕様および特定の製剤の保存剤の効力を評価する手順の詳述な説明は、これらの刊行物により提供される。米国では、保存剤の効力の基準は、一般的に「ＵＳＰ ＰＥＴ」要件と呼ばれている（頭文字「ＰＥＴ」は、「保存剤効力試験（preservative efficacy test）」を表す）。

【0321】

単回用量包装のアレンジメントの使用により、組成物中に抗菌保存剤を含める必要がなくなり、医学的見解から有意な利点である。これは、眼用組成物（例えば塩化ベンズアルコニウム）を保存するために利用する従来の抗菌剤は、特にドライアイ状態に罹患した患者または眼の刺激が予め存在する患者において眼の刺激を引き起こし得るからである。しかし、現在利用可能な単回用量包装のアレンジメント、例えば、「製袋充填包装」として公知のプロセスを用いて調製された少量のプラスチックバイアルなどは、製造業者および消費者に対していくつかの欠点を有する。単回用量包装システムの主な欠点は、莫大な量の包装材料が必要であること（無駄が多く、高価である）、消費者に対して不便であることである。また、指導された通りに眼に１滴または２滴を適用した後に消費者が単回用量容器を廃棄せず、代わりに、後で使用するために開封した容器および容器中に残存する任意の組成物を保存するというリスクがある。単回用量製品のこの不適切な使用により、単回用量製品の微生物汚染のリスク、および汚染した組成物を眼に適用した場合の関連する眼の感染リスクが生まれる。

【0322】

本発明の製剤は、「使える状態にある」水溶液として製剤化されるのが好ましい一方で、本発明の範囲内で代替の製剤が想定される。よって、例えば、活性成分、界面活性剤、塩、キレート剤または眼用溶液の他の成分、またはこれらの混合物を凍結乾燥させるか、またはさもなければ、水での（例えば、脱イオン水または蒸留水中での）溶解の準備が整った乾燥粉末または錠剤として提供することができる。溶液の自己保存性のために、滅菌水は必要ない。

【0323】

眼用軟膏剤は以下の通り生成することができる：必要に応じて、防腐剤、界面活性剤、安定剤、アルコール、エステルまたは油を、軟膏基剤、例えば、乳鉢または軟膏剤用混合機器の中に配置した流動パラフィンまたは白色ワセリンなどとブレンドすることによって、混合物を形成する。こうして調製した軟膏剤を、軟膏剤用ボトルまたはチューブに充填する。

【0324】

キット
さらなる別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている製剤を包装および／または保存および／または使用するためのキット、ならびに本明細書に記載されている方法を実施するためのキットを提供する。したがって、例えば、キットは、１種または複数の本発明の眼用溶液、軟膏懸濁剤または製剤、錠剤またはカプセル剤を含有する１種または複数の容器を含み得る。キットは、出荷、使用および保存の１種または複数の態様を促進することを目的とすることができる。

【0325】

キットはまた、本明細書中に提供されている製剤の投与を促進する局所用塗布器を場合によって含み得る。一部の態様では、製剤は局所用塗布器に予め充填されている。局所用
塗布器は、例えば、スワブまたは棒を含む。

【0326】

キットは、本明細書中に提供されている製剤を使用する手段を開示する（すなわちプロトコル）指示を含有する説明書の資料を場合によって含み得る。キットはまた、本明細書中に提供されている製剤の投与を促進するための局所用塗布器を場合によって含み得る。説明書の資料は書面または印刷物を典型的に含むが、これらはこのようなものに限定されるわけではない。このような使用説明書を保存することおよびこれらをエンドユーザーに伝えることが可能な任意のメディアが本発明により想定される。このようなメディアとして、これらに限定されないが電子記憶メディア（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学的メディア（例えばＣＤＲＯＭ）などが挙げられる。このようなメディアは、このような説明書の資料が得られるインターネットサイトのアドレスを含み得る。

【0327】

本明細書中に記述されている全ての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により取り込まれるように、まるで具体的および個々に適応されているかのように、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書中に任意の定義を含む本出願が優先される。本明細書中で使用されている全てのパーセンテージおよび比率は、特に示さない限り、重量による。本明細書中で使用されている全ての平均は、特に示さない限り、数平均である。例えば、本明細書に記載されているナノ結晶の平均サイズは数の平均サイズである。さらに、本明細書に記載されているポリマーの分子量は、特に示さない限り、前記ポリマーの数平均モル質量である。本明細書で使用する場合、ナノ粒子の粒径または厚さの範囲／分布は、ナノ粒子の平均サイズの範囲を除いて、Ｄ１０およびＤ９０値により定義された範囲である。

【0328】

定義
「Ｄ１０」または「Ｄ１０値」という用語は、集団の１０％がこの値より下に位置する値を指す。同様に、「Ｄ９０」または「Ｄ９０値」とは、集団の９０パーセントがこのＤ９０より下に位置する値を指し、「Ｄ５０」または「Ｄ５０値」とは、集団の５０パーセントがＤ５０より下に位置する値を指す。

【0329】

「統計的モード」または「モード」という用語は、１セットのデータに最も頻繁に出現する値を指す。１つのデータセットに対して、２つ以上のモードを有することも珍しくはない。２つのモードを有する分布を二峰性と呼ぶ。３つのモードを有する分布を三峰性と呼ぶ。連続的なランダムな変動要素を有する分布モードは関数の最大値である。離散した分布と同様に、２つ以上のモードが存在し得る。

【0330】

「中央値」または「統計的中央値」という用語は、データ試料、集団、または可能性分布の上半分を、下半分から分離する数値である。

【0331】

「異常なマイボーム腺分泌」という用語は、粘度の増加、不透明性、色および／または腺分泌の間の時間（不応期）の増加を伴うマイボーム腺分泌を指す。

【0332】

「水性」という用語は、典型的には、担体が、重量に基づき、＞５０％、より好ましくは＞７５％、および特に＞９０％の範囲の水である水性組成物を意味する。

【0333】

「眼瞼炎」という用語は、炎症が眼瞼赤み、眼瞼腫脹、眼瞼不快感、眼瞼そう痒、眼瞼皮膚の剥離、および眼の赤みをもたらしている、眼瞼の炎症を含む障害を指す。異常なマイボーム腺分泌は、ある役割を果たし、眼瞼の角化、眼瞼縁の丸み、グレイラインのオブスキュレーション、眼瞼縁の透明性の増加、および血管分布の増加が観察される。マイボーム腺機能障害（ＭＧＤ）およびマイボーム腺炎という用語は、大部分の研究者に眼瞼炎
と一般的に呼ばれているが、これらは異常なマイバム（すなわちマイボーム腺分泌物）に関連する異なる疾患であり、この用語は互換性がないことに注意することが重要である。眼瞼炎は慢性のマイボーム腺機能障害を引き起こし得る。次に、マイバムが涙液層の最外部層として作用し、涙液の蒸発を遅らせるように作用する場合、質が乏しいことから、ＭＧＤはドライアイ症状を引き起こす。

【0334】

「心地良い」という用語は、本明細書で使用する場合、疼痛、火傷、刺すような感覚、かゆみ、刺激の物理的な感覚、または、肉体的不快感に関連する他の症状とは対照的に、肉体的に満足した状態または安堵という感覚を指す。

【0335】

「心地良い眼用製剤」という用語は、本明細書で使用する場合、眼瞼縁炎症に関連する徴候もしくは症状および／または眼の不快感からの肉体的解決が得られ、眼に注入した場合、許容されるレベルの疼痛、火傷、刺すような感覚、かゆみ、刺激、または眼の不快感に関連する他の症状しか生じない眼用製剤を指す。

【0336】

「有効量」という句は、当技術分野において承認されている用語であり、本発明の医薬組成物に取り込まれた場合、任意の医学的処置に適用可能な妥当な損益比で一部の所望の効果を生じる薬剤の量を指す。特定の実施形態では、この用語は、眼瞼縁の刺激の症状を排除、減少、または維持する（例えば拡散を防止する）、または眼瞼縁炎症を予防するもしくは処置するのに必要なまたは十分な量を指す。有効量は、処置を受けている疾患または状態、投与されている特定の組成物、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて変動し得る。当業者であれば、不当な試験を必要とせずに、ある特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。

【0337】

「薬学的に許容される」という句は、当技術分野において承認されており、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を生じることなく、妥当な損益比に見合うような、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適切な、組成物、ポリマーおよび他の材料および／もしくはその塩および／もしくは剤形を指す。

【0338】

「薬学的に許容される担体」という句は、当技術分野において承認されており、例えば、薬学的に許容される材料、組成物または媒体、例えば、液体（水性のまたは非水性の）または固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒または封入材料を指し、これらは、任意の補充物もしくは組成物、もしくはその成分を、身体の１つの器官、もしくは部分から、身体の別の器官、もしくは部分まで保持もしくは輸送すること、または薬剤を眼の表面まで送達することに関与している。各担体は、組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカデミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、カボチャ種油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ダイズ油、アボカド油、パーム油、ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、ブドウ種油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽油、もしくはこれらの任意の組合せなど；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）
緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）ガム、例えば、ＨＰ−グアーなど；（２２）ポリマー；および（２３）医薬製剤に利用されている他の無毒性、適合性のある物質。

【0339】

「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野において承認されており、制限なしで、治療剤、添加剤、他の材料などを含めた本発明の組成物または任意のその成分の、比較的無毒性の無機酸および有機酸の付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例として、鉱酸、例えば塩酸および硫酸などからから導かれる塩、および有機酸、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから導かれる塩が挙げられる。薬学的に許容される塩には、従来の無毒性の塩、または例えば無毒性無機酸もしくは有機酸由来の、形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などから導かれる塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、フロン酸(fuoric)、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸(tolunesulfonic)、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などから調製した塩を含む。

【0340】

「局所用」という用語は、投与経路、すなわち、薬物を、身体の表面、例えばそれを必要とする対象の皮膚、組織または粘膜などに投与することを指す。例えば、局所用医薬は、眼蓋、まつ毛、眼瞼縁、皮膚、または眼（例えば眼の表面、例えば結膜に適用される点眼剤など）に投与することができる。局所用医薬はまた、吸入によるもの、例えば喘息医薬、または歯の表面に適用される医薬であってよい。

【0341】

「眼内の」という用語は、本明細書で使用する場合、眼球内の任意の箇所を指す。

【0342】

「硝子体内」という用語は、本明細書で使用する場合、眼の後方のゲル内部を指す。例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ注射は硝子体内に投与される。

【0343】

「網膜下」という用語は、本明細書で使用する場合、網膜と脈絡膜との間の領域を指す。例えば、ｉＳｃｉｅｎｃｅデバイスは網膜下に投与される。

【0344】

「嚢内」という用語は、本明細書で使用する場合、レンズカプセル内を指す。例えば、ｉＶｅｅｎａデバイスは嚢内に投与される。

【0345】

「上脈絡膜」という用語は、本明細書で使用する場合、脈絡膜と強膜の間の領域を指す。例えば、Ｃｌｅａｒｓｉｄｅデバイスは上脈絡膜に投与される。

【0346】

「テノン嚢下」という用語は、本明細書で使用する場合、眼窩隔膜の後方、強膜の外側、テノン嚢の下の領域を指す。例えば、トリアムシノロン注射はテノン嚢下に投与される。

【0347】

「結膜下」という用語は、本明細書で使用する場合、結膜と強膜との間の領域を指す。例えば、Ｍａｃｕｓｉｇｈｔラパマイシン注射は結膜下領域に投与される。

【0348】

「腔内」という用語は、本明細書で使用する場合、眼の「腔所へ入れる」、例えば、眼の前方または後方腔所へ入れることを指す。例えば、白内障手術中の任意の注射は腔内に
投与される。

【0349】

「眼窩内」という用語は、本明細書で使用する場合、眼瞼へ入れることを指す。例えば、Ｂｏｔｏｘ注射は眼窩内に投与される。

【0350】

「カルデサク」という用語は、本明細書で使用する場合、眼瞼と球との間の空間を指す。例えば、Ｏｃｕｓｅｒｔデバイスは、カルデサクに投与される。

【0351】

「眼球後部」という用語は、本明細書で使用する場合、眼の眼窩の後を指す。「球周囲」という用語は、本明細書で使用する場合、眼窩内または眼に隣接することを指す。例えば、眼手術前の麻酔剤遮断は、眼球後部または球周囲の空間に投与される。

【0352】

本明細書で使用する場合、「それを必要とする対象」とは、本明細書に記載されている疎水性薬物を処置のために使用することが意図されている障害、例えば、炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患またはがんを有する対象である。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適当な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタなどであってよい。対象はまた、トリまたは家禽であってよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0353】

「予防する」という用語は、眼瞼炎などの状態に関して使用される場合、当技術分野において承認されており、組成物を与えられなかった対象と比べて、対象の医学的状態の頻度を減少させ、または開始、徴候および／または症状を遅らせる組成物の投与を指す。

【0354】

「処置する」という用語は、任意の状態または疾患の少なくとも１種の症状を治癒および改善することを指す、当技術分野において承認されている用語である。

【実施例】

【0355】

（例１）０．１％プロピオン酸フルチカゾンナノ粒子の調製
方法：プロピオン酸フルチカゾンの濃度を決定するためのＨＰＬＣ方法を開発し、詳細をＡに提供した。

【0356】

第Ｉ相の具体的な組成は、この相における薬物の溶解性に依存する。ＦＤＡに認可された溶媒および賦形剤中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性を、薬物１０ｍｇを各溶媒中に溶解し、激しくボルテックスにかけ、２５℃で一夜、平衡にすることにより決定した。懸濁液を１００００ｒｐｍで遠心分離し、上清をＲＰ−ＨＰＬＣにより２３９ｎｍで分析した。各溶媒中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性および相溶性を評価した。

【0357】

Ａ．ＨＰＬＣ法の開発
プロピオン酸フルチカゾン（クリーム剤、軟膏剤）を分析するためのＵＳＰ方法は全て、カラムを分解またはブロックし得る賦形剤が存在し、ピーク分離に対する分解能が低く、ピーク高さがない可能性が高いため、移動相で希釈する前にヘキサンで抽出する方法を利用するものである。抽出方法では、分解生成物、特に予め特徴付けられていなかったものが失われる結果となる。ＡＰＩ、および賦形剤との潜在的な不適合性により生じ得る分解生成物の定量化をもたらす方法を開発することが必要であると思われた。

【0358】

試料調製方法
１．試料４００μｌ（１ｍｇ／ｍｌ薬物懸濁液）を移動相１．６ｍｌと合わせ、ボルテックスで混合した（試料は現在０．２ｍｇ／ｍｌである）
２．試料２ｍｌを５ｍｌシリンジ中に回収し、次いで、シリンジＭｉｌｌｅｘ ＧＶフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、直径３３ｍｍ、０．２２ｕｍ、Ｄｕｒａｐｏｒｅ（ＰＶＤ
Ｆ）、カタログ番号：ＳＬＧＶ０３３ＲＢ、黄色）を通して、手圧(hand pressure)によ
り濾過した。この努力には中程度の量の手圧が必要である
３．濾過した試料を、イソクラティック方法を用いてＨＰＬＣ上に直接注入した。

【0359】

カラム洗浄：
新たな希釈／濾過方法を用いて、処理加工した製剤を含んでいた試料を数回注入した後、カラム圧を２２２バールから２３０バールまでわずかに上昇させた。カラムを移動相、またはメタノールとｐＨ＝７の０．１Ｍの酢酸アンモニウム溶液との組合せで洗浄すると、カラム圧を元の圧力の約２２２バールに下げるのに有用であることが見出された。毎分１．５ｍｌの現在のカラム流速、および長さ２５０ｍｍのカラムでは、圧力は、流速がより低く、カラム長さのより短い同様の方法よりも高いことが予想される。ＨＰＬＣは、４００バールのカットオフ圧力を有する。カラム圧のモニタリングは、ＨＰＬＣ方法が今度はスキャンとともに圧力を記録するのに、カラム洗浄が必要とされる時期を決定するのに不可欠である。製剤を含んでいないさらなる希釈液の注入も、さらに頻繁に加えて、カラムを洗浄し、過剰な加圧、不十分なピーク形状、および高さの損失を防ぐ。

【0360】

試料の準備
複数の試料の製剤を流すための順序は、カラム圧の増大を防ぐためのブランクの注入を含んでいるべきである。精度試料をＨＰＬＣ上に流す場合、圧力を２２１バールから２３０バールに上げ、ビヒクルを１２回注入した。次いで、これらの注入の後、いかなるビヒクルも含んでいない試料を８回続け、圧力を２２８バールに落とした。圧力をより低いレベルに落とす順序の後、さらなる洗浄を行った。これらの結果に基づいて、記載した通りに調製した製剤を合計６から８回注入した後は、移動相を２回から４回注入するべきである。必要である場合には、別の調合の順序の前に、さらなるカラム洗浄を考慮するべきである。

【0361】

クロマトグラフィー条件：
機器：オートサンプラーおよびＤＡＤ検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ。
移動相：イソクラティック、５０％メタノール、３５％０．０１Ｍリン酸アンモニウムｐＨ＝３．５、１５％アセトニトリル。
流速：１．５ｍｌ／分
分析時間：２０分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ミクロン １００Ａ ２５０−４．６ｍｍ Ｐ／Ｎ ００Ｇ−４０４１−ＥＯ
カラム温度：４０℃
試料トレイ：室温
注入体積：５０マイクロリットル
ＤＡＤ検出：２３９ｎｍ
試料の準備：確実にキャリーオーバーがないように、ブランクを実験のセット間の順序で流した。
標準品の調製：フルチカゾンの固体を秤量し１００％アセトニトリル中に溶解することにより、フルチカゾンの５ｍｇ／ｍｌ標準ストック溶液を調製した。このストックの希釈を、検量線試料用に、試料希釈液において行った（５０％アセトニトリル／水）。
試料希釈液：５０％アセトニトリル／水。

【0362】

方法開発の態様
特異性
ＦＰおよびその不純物の、ピーク形状および高さ、ならびに保持時間は、ビヒクルまたは希釈剤として移動相を含んでいる試料と同様であるべきである。以下の表１は、図２に示す、ビヒクル、または移動相だけを含んでいるＨＰＬＣ試料に対するピーク面積および
高さの比較を示す。

【0363】

【表6】

【0364】

製剤ビヒクルのある試料とない試料との間に極めて良好な適合がある。表２は、これら試料の面積および高さを示す。

【0365】

【表7】

【0366】

不純物Ｂ、ＣおよびＤ：
また、ビヒクル注入からの不純物Ｂ、ＣおよびＤを、ビヒクルを含んでいない試料からの同じ不純物と比較した。以下の表３は、２つの試料間の当量を示す。希釈液は移動相である。

【0367】

【表8】

【0368】

保持時間
プロピオン酸フルチカゾン、ならびに不純物Ｂ、ＣおよびＤの保持時間は、以下の通りである。

【0369】

【表9】

【0370】

直線性
新たな試料調製物の直線性を、ブランクのビヒクルの試料に、アセトニトリル中に溶解した既知量のプロピオン酸フルチカゾンをスパイクすることにより評価した。５．１１ｍｇ／ｍｌプロピオン酸フルチカゾンの３００μｌ、４００μｌおよび５００μｌスパイクを、ビヒクル２グラム中に溶解し、移動相（ＭＰ）で１０ｍｌに希釈した。移動相は、５０％メタノール、ｐＨ＝３．５の３５％０．０１Ｍリン酸アンモニウム、および１５％アセトニトリルであった。結果を以下の表５に示す。ｘ軸の単位はＦＰのｍｇ／ｍｌである。相関係数またはＲ２の値が０．９９９以上である場合、方法に直線性があるとみなされる。

【0371】

【表10】

【0372】

１００％移動相を用いて同じスパイクをやはり行った。これら試料の直線性を、以下の表６に示す。この場合のｘ軸は、プロピオン酸フルチカゾンのｍｇ／ｍｌである。

【0373】

【表11】

【0374】

同じ濃度のビヒクルおよび希釈液の試料から上記の試料のクロマトグラムを重ね合わせ、プロピオン酸フルチカゾンならびに不純物Ｂ、ＣおよびＤに対して同一のピーク形状および高さを示す。

【0375】

精度
懸濁液の試料から調製した０．２ｍｇ／ｍｌ試料を１０回注入することにより、精度を
評価した。結果を以下の表７に提供する。

【0376】

【表12】

【0377】

精度を評価するための標的の相対的標準偏差（ＲＳＤ）は≦１．０％である。値は、全て十分にこの範囲内にあった。

【0378】

正確さ
新たな試料調製での３つのレベルでの方法の正確さを、既知量のプロピオン酸フルチカゾンをビヒクル約２グラム中にスパイクし、計算値を実際の結果と比較することにより評価した。以下の表８は、表５に示す検量線を用いた回収率を示す。

【0379】

【表13】

【0380】

この場合に対する合格基準は、スパイク回収率９９％から１０１％である。この場合、実測値と計算値との間に良好な相関が存在する。

【0381】

ＬＯＤおよびＬＬＯＱ
この方法のブランクから、ノイズはおよそ０．１吸収単位であり、これはこの報告のパートＡにおけるＬＯＤおよびＬＬＯＱの計算に対して同じである。ＬＬＯＱおよびＬＯＤはそれぞれ、この高さの１０×および３×であるべきである。ピーク高さは、ビヒクルの存在ありおよびなしで非常に類似するため、ＬＯＤおよびＬＬＯＱをこの報告のパートＡと同じ濃度範囲に調製したが、この場合、スパイク濃縮を移動相中で調製し、ビヒクル２
グラム中にスパイクし、ＬＯＤおよびＬＬＯＱの濃度に対して移動相で１０ｍｌに希釈した。試料を２×注入し、平均を以下に示す。５１１ｎｇ／ｍｌの試料により、再現性のある面積／高さ、３１．４／１．７（ＬＬＯＱ）がもたらされた。ＬＯＤに対して、１５３．３ｎｇ／ｍｌの試料により、面積／高さ、８．１／０．４４がもたらされた。ＬＬＯＱおよびＬＯＤ両方の高さはおよそ、測定したノイズに基づいて計算されたものであった。

【0382】

Ｂ．プロピオン酸フルチカゾンの溶解性の決定
プロピオン酸フルチカゾンの溶解性を表９に示す。第Ｉ相の具体的な組成は、この相における薬物の溶解性に依存する。ＦＤＡに承認された溶媒および賦形剤中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性を、薬物１０ｍｇを各溶媒中に溶解し、激しくボルテックスにかけ、２５℃で一夜、平衡にすることにより決定した。懸濁液を１００００ｒｐｍで遠心分離し、上清をＲＰ−ＨＰＬＣにより２３９ｎｍで分析した。各溶媒中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性および相溶性を評価した。

【0383】

【表14】

【0384】

Ｃ．超音波処理中の貧溶媒結晶化によるナノ結晶の調製（１ステッププロセス）
プロセスは図３に示す通りであり、精製ステップはない。プロピオン酸フルチカゾンの場合は、薬物を以下の組成において溶解した：プロピオン酸フルチカゾン（０．４５％）、Ｔｗｅｅｎ８０（７．４４％）、ＰＥＧ４００（２３％）、ポリプロピレングリコール４００（６９．１１％）。この組成は第Ｉ相であった。プロピオン酸フルチカゾンの溶解性は、これらの各溶媒中で最大となった。表９を利用して第Ｉ相の組成に到達した。最終
組成物（第Ｉ相を第ＩＩ相に加えた後）は、０．１％ｗ／ｗの薬物、および眼科医薬に認可された濃度の賦形剤を含んでいた。

【0385】

第Ｉ相および第ＩＩ相を、両方とも、０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルタを通して滅菌濾過した後、混合した。第Ｉ相におけるプロピオン酸フルチカゾンのフィルタに対する薬物結合の動力学を調査する実験において、ＦＰにはＰＶＤＦフィルタとの結合が殆どまたは全く存在しないことが見出された。

【0386】

滅菌した第Ｉ相を、滅菌した連続相（第ＩＩ相溶液）中に、超音波処理をしながら滴下添加した。第Ｉ相４．３ｇを、第ＩＩ相１５．７６ｇに滴下添加した。超音波処理を、Ｓｏｎｉｃ Ｒｕｐｔｕｒｅ ４００（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）で行った。超音波処理条件は以下の通りであった：（ａ）チップサイズ（１２．７ｍｍ）、温度２〜４℃、出力１０Ｗ、持続時間：１．５分、バッチサイズは２０ｍｌであった。これを、５０ｍｌビーカーを用いて遂行した。第Ｉ相を第ＩＩ相に加える速度が、形成される結晶の粒子サイズを決定する。２０ｍｌバッチでは、第Ｉ相を第ＩＩ相に加える速度は２．１５ｍｌ／分であった。

【0387】

第ＩＩ相の構成成分は、ナノ結晶が形成されるときに液滴に対する安定化相として作用するため、この相の具体的な組成にはとりわけ微妙な差異がある。安定化剤の有効性は、安定化ポリマーの分子量および化学構造、安定化剤の薬物表面に対する付着、ならびにナノ結晶の表面エネルギーを低減する能力に依存する。さらに、連続相におけるポリマーの濃度は、懸濁液の粒子サイズに効果を及ぼすと考えられる。安定化相の機能はまた、ナノ粒子が形成する前に、液滴の癒着を防ぐことである。０．１％プロピオン酸フルチカゾンの調製物に対して、第ＩＩ相の最終組成は、０．０１３％塩化ベンズアルコニウム(benzalkonium chloride)、０．２５％メチルセルロール、および９９．７％水であった。プロ
ピオン酸フルチカゾンに対して、ステップ１の終わりに得られた懸濁液は、ＦＤＡ認可の眼科医薬に許容される規制された量の賦形剤を含んでいる。０．１％プロピオン酸フルチカゾンナノ粒子懸濁液は、０．１％の薬物、３．２３％のＴｗｅｅｎ８０、４．９７％のＰＥＧ４００、１４．９５％のＰＰＧ４００、０．０１０％の塩化ベンズアルコニウム、０．３８％のメチルセルロース、および十分量の精製水を含んでいる。このステップの粒子サイズ範囲は４００〜８００ｎｍである。ｐＨは５．８、重量モル浸透圧濃度は５４６ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。

【0388】

眼瞼炎を処置するには高浸透圧溶液が容認され得るが、適用するのは眼瞼と眼の表面との界面であるため、等張懸濁液が常に望ましい。

【0389】

薬物濃度０．０６％では、ビヒクル組成物は等張である（３１６ｍＯｓｍ／ｋｇ）。この薬物濃度では、連続相における賦形剤のそれぞれの濃度は、２．５７％のＴｗｅｅｎ８０、２．９９％のＰＥＧ４００、８．９７％のＰＰＧ４００、０．０１０％の塩化ベンズアルコニウム、および精製水（十分量）である。この溶液のｐＨは６．５である。ｐＨを中性のｐＨに調節するために、ＮａＯＨを加えてもよい。次いで、これを希釈して、ビヒクル中に懸濁されるプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の濃度を低減することができる。表１０は、０．０６％〜０．００１％の濃度で調製したプロピオン酸フルチカゾンの製剤を示す。

【0390】

【表15】

【0391】

溶液は、ｐＨ、賦形剤組成、および重量モル浸透圧濃度の眼科基準を満たしている。０．０６％を超える濃度の製剤は、重量モル浸透圧濃度値＞３５０ｍＯｓｍ／ｋｇを有する。この製剤での問題点の一つは、「オストワルド熟成」、すなわち粒子サイズの成長である。溶解したプロピオン酸フルチカゾンが存在する場合、粒子サイズの成長が観察される。製剤中に存在する賦形剤は、連続相中に薬物をいくらか溶解する。これにより、長期間の貯蔵にわたって粒子の不安定がもたらされる。

【0392】

ａ．第ＩＩ相のポリマー組成の初期の粒子サイズに対する効果
第ＩＩ相の組成は極めて重大であり、当業者には予想ができない。粒子を形成するステップは、沈殿する前の液滴の分散と癒着との間の協同的現象である。さらに、薬物の性質は、粒子安定化ポリマーの性質と適合している必要がある。

【0393】

図５に示す通り、ＨＰＭＣ、ＰＶＡ、ＰＶＰ、プルロニック、およびこれらの混合物の使用により、平均直径が１ミクロンを超える粒子が生成された。第ＩＩ相の溶媒として水中、２％のｔｗｅｅｎ２０と０．５％のＣＭＣとの組合せにより、より小型の（０．４〜０．６ミクロン）粒子が生成されると思われた。これらの粒子は、しかし、経時的に１．２ミクロンのサイズに成長した。０．５％のキサンタンゴムなどの高粘度ポリマーの使用により、非常に大型である（＞２０ミクロン）粒子が生成された。

【0394】

第ＩＩＩ相（第Ｉ相＋第ＩＩ相の組合せ）：第ＩＩ相において０．１２％塩化ベンズアルコニウム／０．２５％メチルセルロース（１５ｃＰ）／水の組合せは、最小の粒子を再現性よく（４００〜６００ｎｍ、１５バッチ）生成する組成と思われた。第Ｉ相と第ＩＩ相とを組み合わせると第ＩＩＩ相となり、第ＩＩＩ相において超音波処理の間にナノ結晶が形成される。

【0395】

この第ＩＩＩ相組成物も、４０℃で４週間を超えて化学的に安定であった。この組合せのポリマーも、５〜１４日間、粒子サイズを元のサイズに維持する。

【0396】

ｂ．トップダウン技術により得られるバッチの粒子サイズ
顕微溶液化、ジェット粉砕、超音波処理（湿式磨砕）、および均質化などの、トップダウン技術により生成された粒子の比較を行った。図６に示す通り、これらの技術により生成されたバッチは、全てが２ミクロンを超えた微粒子を生成する。いくらかの粒子はサイズ８ミクロンであった。顕微鏡下の粒子は破壊され、デブリ様に見えた。

【0397】

ｃ．第ＩＩ相のｐＨの初期の粒子サイズに対する効果
図７に示す通り、ｐＨは、初期の粒子サイズにおいて極めて重大な役割を果たすと考えられる。第ＩＩ相を、０．１％ｗ／ｗのリン酸バッファーでｐＨ７〜７．２にｐＨを合わせた場合、初期の粒子サイズは一貫して高かった（１．０〜１．３ミクロン）。ｐＨを合わせないままでいると、粒子サイズは一貫して５００〜８００ｎｍの間であった。図７は、生成された、ｐＨを釣り合わせたバッチ、およびｐＨを釣り合わせなかったバッチの平均粒子サイズを示す。ｐＨ不釣り合いのバッチ（ｎ＝３）は、０．１％プロピオン酸フルチカゾンでは５．５であり、０．０６％プロピオン酸フルチカゾン（ｎ＝３）では６．５であった。粒子サイズに対するｐＨの効果は、当業者には予期されないものであり、予測できないものであった。

【0398】

ｄ．第ＩＩ相における立体安定化ポリマーの分子量の粒子サイズに対する効果
第ＩＩ相における立体安定化ポリマーの分子量は、図８に示す通り、ナノ結晶の粒子サイズにおいて重大な役割を果たす。例えば、４０００センチポアズのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、４５センチポアズのＨＰＭＣを用いた場合に生成される粒子よりも大型である粒子を一貫して生成する。

【0399】

ｅ．ｐＨの粒子サイズ安定性に対する効果
ナノ結晶の安定性は、第Ｉ相と第ＩＩ相との組合せにより形成される第ＩＩＩ相のｐＨによって制御される。２０グラムバッチのナノ結晶をｐＨ５．５で生成し、２５℃の安定性上に配置した。別の２０グラムバッチをｐＨ７．５で生成し、安定性を２５℃で３０日間決定した。意外なことに、７．５の粒子は１ミクロンを超える平均粒子サイズに速やかに成長した。図９を参照されたい。この現象を、５０グラムスケールのバッチに対して検証した。

【0400】

ｆ．第ＩＩＩ相生成物（第Ｉ相＋第ＩＩ相）の最終組成
第ＩＩＩ相の組成は、０．１％のプロピオン酸フルチカゾン、１．６３％のＴｗｅｅｎ８０、５％のＰＥＧ４００、１５％のＰＰＧ４００、０．０１％の塩化ベンズアルコニウム、０．２％のメチルセルロース、および７７．９５％の水である。この相のｐＨは５．５である。

【0401】

ｇ．プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶の精製
プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶を、タンジェンシャルフローフィルトレーション、またはホローファイバーカートリッジフィルトレーションのいずれかにより、連続相を交換することによって精製した。ハイフローメンブレンを濾過に用いる。孔サイズ０．２２ミクロン以下のＰＶＤＦ、ＰＥＳなどのフィルタが、この目的に適する。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｐｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ ５０システム）からのタンジェンシャルフロー装置を、この目的に用いることができる。

【0402】

２５０ｇのバッチサイズに対して、ナノ結晶懸濁液（第ＩＩＩ相）を、ポンプ速度３の下に、３０ｐｓｉを決して超えない圧力で、５００ｍｌ容器中に注いだ。ナノ懸濁液を洗い流して１０ｍｌにしたら、洗浄液を加えた。洗浄液は０．１％のｔｗｅｅｎ８０であり、３０℃の容器中に送り込んだ。洗浄液を２度交換して、バッファーが完全に交換するのを確実にした。次いで、濃縮物を、薬物濃度に対してアッセイした。アッセイ結果に基づき、再構成の体積を調節して所望の濃度を実現した。さらに、メチルセルロース、塩化ナトリウムおよびホスフェートを加えて、重量モル浸透圧の組成に到達させた。

【0403】

図１０に示す通り、精製したプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は、経時的にいかなる集塊も示さなかった。

【0404】

（例２）例示的なナノ結晶の製造プロセス
サイズ範囲４００〜６００ｎｍのプロピオン酸フルチカゾンの、精製された、安定な、無菌のナノ結晶を製造するためのプロセスは以下を含む：
ＰＥＧ４００、ＰＰＧ４００、およびＴｗｅｅｎ８０中プロピオン酸フルチカゾンの滅菌した第Ｉ相溶液を、超音波の下で、流速１〜１．４ｍｌ／分の間で、１５ｃＰ〜４５ｃＰの間のメチルセルロース、塩化ベンズアルコニウム、ならびに比０．２〜１およびｐＨ５〜６の間の精製水を含んでいる、滅菌した第ＩＩ相溶液と混合して、滅菌した第ＩＩＩ相懸濁液を生成する、インサイチュー結晶化ステップ、ならびに
第ＩＩＩ相のプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、３０分から２４時間の範囲の持続時間の間、２５〜４０℃の範囲の温度の保持タンク中に維持するアニーリングステップ、ならびに
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、０．１〜０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含む滅菌水溶液により、孔サイズ０．１〜０．２２ミクロンのメンブレンを通して交換濾過することにより洗浄する、精製ステップ、ならびに
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を０．０００１％〜１０％の間の範囲に濃縮する、濃縮ステップ、ならびに
さらなる賦形剤を滅菌形態に加えて、特定の生成物および臨床適応症に適するとみなされる、重量モル浸透圧濃度、ｐＨ、粘度、生体適合性および透過性の、ＦＤＡおよび薬物生成基準を満たす、最終の調合ステップ。

【0405】

（例３）ナノ結晶製造プロセス−バッチプロセス
本例に記載するプロセスを適用して、サイズ範囲４００〜６００ｎｍのＦＰ結晶を生成した。このプロセスを用いた粒子サイズの最適化は、第Ｉ相および第ＩＩ相の組成、超音波処理の出力エネルギー、第Ｉ相の流速、第Ｉ相および第ＩＩ相の温度の関数である。全てのバッチ（２０〜２０００ｇ）に対する第Ｉ相の流速は、１．４３ｍｌ／分であった。

【0406】

第Ｉ相の組成：ＦＰ：０．４５％ｗ／ｗ；Ｔｗｅｅｎ８０：７．６７％ｗ／ｗ；ＰＥＧ４００：２３．１８％ｗ／ｗ、ＰＰＧ４００（ＰＰＧ＝ポリプロピレングリコール）：６８．７０％ｗ／ｗ。第ＩＩ相の組成：塩化ベンズアルコニウム：０．０２０％ｗ／ｗ、メチルセルロース１５ｃｐ ０．４０％ｗ／ｗ、水（１００％にする十分量）。第ＩＩＩ相分散液の組成：ＦＰ：０．２２５％ｗ／ｗ、Ｔｗｅｅｎ８０：３．７９６％ｗ／ｗ、ＰＥＧ４００：１１．５７７％ｗ／ｗ、ＰＰＧ４００：３４．４１％ｗ／ｗ、塩化ベンズアルコニウム０．０１％、メチルセルロース（ＭＣ１５ｃＰ）：０．２％ｗ／ｗ、水１００％にする十分量。第Ｉ相の第ＩＩ相に対する体積比は、このバッチプロセスでは１：１であった。

【0407】

第Ｉ相および第ＩＩ相各々の温度は０〜１℃（氷水スラリー）であった。超音波出力エネルギーは、３／４”プローブおよびＯｍｎｉ Ｃｅｌｌｒｕｐｔｏｒ Ｓｏｎｉｃａｔｏｒを用いて２５％であった。第ＩＩ相のｐＨは５．５であった。ｐＨが高いほど粒子が大きい結果となった。ｐＨ＜５では、粒子サイズは１５０〜２２０ｎｍの間であったが、低いｐＨでは薬物が分解を始めたことも観察された。

【0408】

例１同様、ＦＰ結晶のサイズは、第ＩＩ相溶液の適切な安定化剤およびｐＨ値を選択することにより制御されることが見出された。例えば、図７および図８を参照。

【0409】

４００〜６００ｎｍの範囲の粒子サイズは、より低い温度で実現された（図１１）。室温で生成された粒子は大型であり、凝集し、柔軟な非晶質領域が示された。

【0410】

プロピオン酸フルチカゾン結晶を超音波結晶化により調製した後、分散液（第ＩＩＩ相）を２５℃でアニーリングした。粒子は、少なくとも８時間のアニーリング時間後、安定
な粒子サイズに平衡化した（図１２および図１３）。このアニーリングステップは、意外なことに、粒子サイズを低減した。図１２および図１３に示す通り、平衡化された粒子サイズは８時間で横ばい状態となり、異なるアニーリング温度、すなわち４℃、２５℃および４０℃の間に統計学的な差は存在しない。さらに、アニーリング効果は、０．１％および１０％の濃度のＦＰに対して一貫している。

【0411】

上記のプロセスにより生成した結晶を、タンジェンシャルフローフィルトレーションまたは連続遠心分離のいずれかにより精製した。実験室規模のＰｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ５０濾過装置を用いて、濾過条件を開発した。このステップの目的は、先のステップにおいて生成された結晶を精製することであった。図１４および図１５は、孔サイズ０．１ミクロンのＰＶＤＦフィルタを用いた薬物の損失が最小であったことを示したものである。液体を０．１％ｗ／ｗの溶液と交換することにより、遠心分離による精製を遂行した。

【0412】

プロピオン酸フルチカゾンの最終組成は、０．０００１〜１０％ｗ／ｗ、メチルセルロース０．２％ｗ／ｗ（４０００ｃＰ）、塩化ベンズアルコニウム０．０１％、および水（十分量）であった。最終製剤は、適応症に応じて、さらなる賦形剤を製剤に加えることができるという点で柔軟である。

【0413】

（例４）バッチプロセスからのナノ結晶の分散性
例３において生成されたＦＰの最終組成物または製剤は、少なくとも８時間を超えて依然として分散していたことが観察された。とりわけ、ナノ懸濁液５ｍｌを、その全てが最終組成物中に０．１％ＦＰナノ懸濁液を含んでいる１０ｍｌガラス製スクリューキャップ付バイアル中に配置した。各バイアルを、１０回、上下を逆さにして振盪し、試料を十分に分散させた。振盪後、各バイアルを２５℃で貯蔵し、経時的に２４時間まで試料採取した。

【0414】

各試料を２４時間後に再分散し、再び試料採取した（図１６および図１７における青色矢印によって示す）。試料採取を、製剤の中央部から試料０．５ｍｌを採取することにより行った。試料を、ＨＰＬＣによるアッセイによって分析した。図１６および図１７に示す通り、最終製剤は少なくとも８時間、依然として分散し、振盪すると十分に再分散した。また、０．００５％〜１０％濃度のＦＰは全て十分に再分散し、再分散性はバッチスケール（２０ｇ〜２０００ｇ）にわたって再現性があった。全ての濃度が、ＲＴで２４時間に８０％を超えて分散した。全ての濃度がバイアルの振盪で再分散し、綿毛状の頑強な懸濁液を示した。濃度が高いほど定着の速度が速いわけではないことが結論付けられた。

【0415】

（例５）バッチプロセスからのナノ結晶の安定性
ＦＰの最終組成物または製剤は、試験した全ての濃度、すなわち、０．００５％、０．０１％、０．１％および１０％にわたって安定であることも観察された。試料を、４℃、２５℃、４０℃の安定性チャンバー中に配置した。安定性の時間点：Ｔ＝０ｄ、Ｔ＝１週間、Ｔ＝２週間、Ｔ＝４週間。

【0416】

ＨＰＬＣによるアッセイは、４℃、２５℃では９９〜１０１％、および４０℃では１０６％であることを示した。Ｔ＝０ｄから試験した試料において、不純物Ｂ、ＣおよびＤに変化はなかった。試験した製剤のｐＨ（６．５〜６．８）はＴ＝０ｄから変化しなかった。さらに、ＦＰ粒子サイズ（５０５〜６２０ｎｍ）も、Ｔ＝０ｄから変化しなかった。

【0417】

（例６）ナノ結晶組成物の均一性
塩化ナトリウム、ホスフェート、メチルセルロース、ｔｗｅｅｎ８０、塩化ベンズアルコニウム、および水を含んでいるプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）に対する新しい懸濁製剤を、懸濁溶液の上部、中央部および底部を試料採取することにより、経時の含量の均
一性に対して試験した。目的は、懸濁液の粒子が振盪後の溶液中に依然として等しく分散している時間の長さを決定することであった。

【0418】

０．０７％ＦＰ懸濁液約２０ｍｌをバイアル中に入れ、１０回上下に振盪して、ＦＰ粒子を懸濁させた。０時間、０．５時間、１時間、３時間、６．５時間および２３時間に、上部、中央部および底部の試料２００μｌを採取した。試料を全て、ＨＰＬＣにより、検量線を用いて分析した。試料を直接ＨＰＬＣバイアル中に採取し、希釈液８００μｌで希釈した（７５／２５アセトニトリル／水）。試料２００μｌおよび希釈液８００μｌの重量を記録し、各試料中のＦＰの量の最終的な計算において用いた。

【0419】

結果は、最初の６．５時間に、上部、中央部および底部の試料間に差が殆ど、または全く存在しなかったことを示していた。しかし、２３時間の試料は、肉眼的に定着し、ＨＰＬＣの結果によって支持された。

【0420】

上記希釈に基づいて、３点の較正範囲を０．０５６から０．４５ｍｇ／ｍｌまで選択した。以下の表１１を参照されたい。ＦＰの標準溶液を３つ、ストック標準品０．５７８７ｍｇ／ｍｌから調製した。

【0421】

【表16】

【0422】

検量線を、上記に記載したストック溶液の３つの既知濃度およびブランクビヒクル２００ｕｌを用いて調製して、ビヒクルが標準品に対して有し得るあらゆるマトリックス効果に対して補正した。

【0423】

濃度に対する計算は以下の式に基づくものであった：
（ストックの重量）×（ストック標準品）／（試料の合計重量）
検量線を以下の表１２に示す。標準品は全て、溶液１グラムあたりのＦＰのｍｇにおけるものである。

【0424】

【表17】

【0425】

表１２における検量線を用いて、時間点の試料を、勾配および切片を用いて分析した。以下の表１３は、時間点の試料分析から得たデータを示す。

【0426】

【表18】

【0427】

データをまた、時間点の範囲全体にわたってグラフで表し、図１８に示した。

【0428】

（例７）ナノ結晶製造プロセス−フロープロセス（ＦＬＯＷ ＰＲＯＣＥＳＳ）
また、粒子サイズ範囲４００〜６００ｎｍのプロピオン酸フルチカゾンのナノ懸濁液を、フロープロセススキームを用いて調製した。

【0429】

プロピオン酸フルチカゾンナノ懸濁液を、図１９に示すフローリアクターを用いて調製した。図４における流れ図に示す通り、第Ｉ相および第ＩＩ相をフローリアクター中に計量した。

【0430】

これらナノ懸濁液の粒子サイズを、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｓ９０で測定した。ナノ懸濁液を作成するのに用いた、第Ｉ相および第ＩＩ相の両方の溶液とも、超音波処理器のフローシステム中に連続的にポンプで汲み入れた。試料２５バッチを様々な条件下で調製した。両方の相の流速、第ＩＩＩ相のアニーリング温度、および超音波処理
器の振幅の、粒子サイズに対する効果を分析した。例１および例３に記載した「バッチプロセス変数」の殆どの局面（例えば、２つの相を混合する温度、第ＩＩ相におけるセルロース系安定化剤のタイプおよび粘度／分子量、第ＩＩ相のｐＨ、ならびにアニーリング温度および時間）が、やはり当てはまった。

【0431】

材料と装置
（Ａ）生の成分を以下の表１４に列挙した
（Ｂ）Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ Ｓ９０
（Ｃ）フローリアクター
（Ｄ）超音波処理器プローブ、サイズ２５ｍｍ。プローブエクステンダー付で１”
（Ｅ）ポンプＩ（ＮＥ−９０００、Ｎｅｗ Ｅｒａ Ｐｕｍｐ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）
（Ｆ）ポンプＩＩ（Ｃｏｎｓｏｌｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ）。

【0432】

【表19】

【0433】

第Ｉ相および第ＩＩ相の両方の溶液を前もって調製した後、これらを１：１の比でフローシステム中にポンプで汲み入れた。調製の詳細および両方の相の組成を、５００ｇバッチを一例として以下に記載する。

【0434】

第Ｉ相の調製（５００ｇバッチ）
プロピオン酸フルチカゾン２．２８ｇを、ｔｗｅｅｎ８０ ３８．３４ｇ、ＰＥＧ４００ １１６ｇ、およびＰＰＧ４００ ３４４ｇの溶液中に徐々に加えた。溶液の全ての構成成分をボルテックスにかけ、標準の超音波水浴を用いて、全ての固体が溶液になるまで超音波処理した。

【0435】

【表20】

【0436】

第ＩＩ相の調製（５００ｇバッチ）
１０％塩化ベンズアルコニウム溶液１ｇを、水２９９ｇと１％メチルセルロース（１５ｃＰ）２００ｇとの混合物中に加えた。混合物をボルテックスにかけた。第ＩＩ相の組成は以下の通りであった：塩化ベンズアルコニウム０．０２０％、メチルセルロース１５ｃｐ ０．４％、水９９．５８％。

【0437】

第Ｉ相および第ＩＩ相の混合条件（各相に対して５００ｇ、第ＩＩＩ相合計１０００ｇ）
混合ステップに対する条件を以下に列挙する：
第Ｉ相および第ＩＩ相の混合物の温度：０〜５℃
超音波チップのサイズ：直径２５ｍｍ
超音波の振幅：２５〜７５％（具体的な実験に応じて）
第Ｉ相の流速：１２〜７００ｍｌ／分（具体的な実験に応じて）
第ＩＩ相の流速：１２〜７００ｍｌ／分
冷却装置の温度：０〜−１０℃
冷却空気：５ｐｓｉ
実験の持続時間：２〜８分
混合手順（各相に対して５００ｇバッチ）。

【0438】

第ＩＩ相２５０ｇを超音波処理器中に搭載した。次いで、冷却装置（０〜−１０℃）および冷却空気（５ｐｓｉ）のスイッチを入れた。第Ｉ相５００ｇを、氷／水混合浴中にある１０００ｍｌビーカー中に加えた。第ＩＩ相の残りの２５０ｇを、氷／水混合浴中にある別の１０００ｍｌビーカー中に加えた。各相の温度を、少なくとも３０分間安定化させた。各２相のポンプの流速を１２〜７００ｍｌ／分に設定した。次いで、超音波処理器のスイッチを入れ、振幅を調節した。ポンプのスイッチを入れた。両方の相が汲み入れられたら、超音波、ポンプおよびエアジェネレータを停止した。

【0439】

試料２５バッチを様々な条件下で調製した。比較的高い流速（例えば、各相に対して７００ｍｌ／分、および各相に対して２５０ｍｌ／分）で調製した３つのバッチ以外、殆どのバッチは、１ミクロン未満のピーク平均粒子サイズを有する。

【0440】

両方の相の流速の粒子サイズに対する効果
両方の相を、同じ実流速で汲み入れた（第Ｉ相：第ＩＩ相の比は１であった）。図２０において、粒子サイズ（図２０における四角の点によって表される）を、第ＩＩＩ相の最終の流速（図２０における垂直なバーによって表される）に対してプロットした。２００ｍｌ／分で調製した試料３つは、約４００〜６００ｎｍの最小の粒子サイズを有する。

【0441】

これらの実験は、プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は、図４に示すフロープロセスの模式図を用いて調製することができることを実証するものであった。顕微鏡検査により、結晶に対する平面様の形態が実証された。フロープロセスを用いて調製された製剤に対する予備的な安定性試験（２５℃および４０℃での４週間の安定性）により、粒子サイズの安定性および化学的完全性が示された。

【0442】

全般的に、粒子サイズを制御するプロセス変数に関して、傾向が注目された。第Ｉ相および第ＩＩ相の温度を＜２℃に制御すると、均一にサイズ分けされた粒子の、一貫したかつ頑強な生成がもたらされる。他の変数は、超音波処理の出力エネルギー、ならびに第Ｉ相および第ＩＩ相の流速であった。流速は、均一な範囲の粒子サイズを産生する上で制御的な変数であると思われた。現在の超音波処理器のプローブのデザインでは、４００〜６００ｎｍの範囲の粒子サイズを実現する最高の流速は、約２００ｍｌ／分／ポンプ、また
は第ＩＩＩ相に対して４００ｍｌ／分であった。

【0443】

（例８）バッチプロセスにより製造されるナノ結晶のさらなるキャラクタリゼーション
ＦＰのナノ結晶を、例１または例３に記載したものと同様の１０００ｇバッチプロセスを用いて調製した。懸濁液を、遠心分離により固体中に回収し、真空オーブンで１２時間乾燥させた。さらなる２バッチ（すなわち、ｂおよびｃ）を、同じプロセスを用いて調製した。

【0444】

均一化したＦＰ粒子を、水性分散液中速度設定４のＰｏｌｙｔｒｏｎ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を用いて調製した。試料を、遠心分離プロセスを用いて洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。

【0445】

製造元から受け取ったプロピオン酸フルチカゾンストック液を用いた。

【0446】

粒子サイズの評価
バッチプロセスによって調製されたＦＰナノ結晶の粒子サイズを、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒ Ｓ９０により測定した。バッチ（ｂ）および（ｃ）の粒子サイズを、Ｍａｌｖｅｒｎ ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ Ｓにより測定した。図２１に示す通り、バッチプロセスにより生成されたナノ結晶は、サイズ範囲４００〜６００ｎｍ内の、狭い分布の結晶を生成したが、ＦＰストック材料および均質化されたＦＰ材料は、広範な粒子サイズ分布を有した（それぞれ図２１Ｂおよび図２１Ｃ）。

【0447】

プロピオン酸フルチカゾン結晶懸濁液は高度に安定性である
バッチプロセスにより調製されたナノ結晶を安定性に対して試験して、粒子サイズ分布が依然として４００〜６００ｎｍの狭い範囲であるか否かを評価した。ナノ粒子を、０．１％ｗ／ｖのＦＰ、０．９０％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、０．５１％ｗ／ｖのメチルセルロース（ＭＣ４０００ｃＰ）、０．１０％ｗ／ｖのリン酸ナトリウム、０．２０％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ８０、０．０１％ｗ／ｖの塩化ベンズアルコニウム、および９８．１８％ｗ／ｖの水を含む最終ビヒクル中に調合した。製剤を、２５℃および４０℃の安定性インキュベーターに配置した。

【0448】

試料を、粒子サイズ、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度およびアッセイに対して測定した。全ての試料が、２５℃および４０℃で７５日にわたって、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、粒子サイズおよびアッセイ［ＦＰ］を維持した。図２２は、４０℃でも７５日を超えた粒子サイズの安定性を示すものである。

【0449】

このデータは、本発明のプロセスによって調製したプロピオン酸フルチカゾンは、高度に結晶性の結晶を含み、経時的な結晶成長（オストワルド熟成）の非存在により証明される、安定な形態学的微細構造を含むことを示唆するものである。

【0450】

飽和溶解度および溶解速度
ＦＰの飽和溶解度を、本発明のバッチプロセスにより生成されたナノ結晶、均質化されたＦＰ、およびＦＰストック材料に対してＨＰＬＣにより測定した。３つの材料全てに対する飽和溶解度は、４０〜４５μｇ／ｍｌであった。別の一試験において、ナノ結晶（サイズ範囲４００〜６００ｎｍ）の溶解速度を、サイズ範囲１〜５ミクロンの懸濁化および微粉化されたプロピオン酸フルチカゾンを含んでいるバッチと比較した。比較上の溶解速度を図２３に示す。

【0451】

プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の純度を評価し、製造元から受け取ったＦＰストック材料の純度と比較した。図２４Ａに示すのは、プロピオン酸フルチカゾン原薬（保持時
間：１３．３８８分）および既知のその不純物（保持時間６．４５７分および９．７２０分に示される）のクロマトグラムである。図２４Ｂに示すのは、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶のクロマトグラムである。ストック原薬に比べて、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は、純度がより高く、６．４５７分および９．７２０分の不純物の非存在が顕著であった。バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶に対するＨＰＬＣクロマトグラムに対するスケールは０〜５００ｍＡＵであり、それに対してストック材料では０〜１２００ｍＡＵであったことに留意されたい。したがって、本発明のナノ結晶化および精製のプロセスにより、プロピオン酸フルチカゾンのより純粋なナノ結晶が作り出されることが結論付けられる。

【0452】

ＦＰナノ結晶の形態
図２５Ａおよび図２５Ｂに示すのは、バッチプロセスにより調製され、ストック材料のＦＰと比較した、乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶の光学顕微鏡写真（Ｍｏｄｅｌ：ＯＭＡＸ、１６００×）である。ナノ結晶化プロセスにより生成されたＦＰ結晶の見かけは、ストック材料であるプロピオン酸フルチカゾン原薬と明らかに区別される。図２５Ａに見られる通り、プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は桿状であり、輪郭のはっきりした定方向の形状寸法を有する。それとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンのストック材料は、いかなる特定の形状または形状寸法を支持しないと考えられる。

【0453】

バッチプロセスにより調製されたＦＰ結晶の外部の見かけおよび形態を、ストック材料のＦＰと比較した。走査型電子顕微鏡写真を、Ｈｉｔａｃｈｉ ＳＥＭ装置を用いて、１００００×倍率で収集した。実験はＭｉｃｒｏｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ、ＭＡで行った。

【0454】

視覚的に、バッチプロセスにより生成された結晶と他の試料との間の差は顕著である。バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、刃物様平面、または輪郭のはっきりした定方向の形状寸法を有する桿状であった（図２６Ａおよび図２６Ｂ）。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック結晶の形態は、平面様ではなく丸型のように見え、またはバッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のように角度のある縁を有していた（図２７Ａ）。

【0455】

図２７Ｂは、均一化したＦＰ粒子（トップダウンプロセス）の走査型電子顕微鏡写真である。視覚的に、これらの粒子はストック材料と同様に見える。

【0456】

熱的特性
プロピオン酸フルチカゾンの各検体に対する熱的性質を測定するために、各検体からおよそ１０ｍｇを収集し、清浄なアルミナ製るつぼに配置した。以下の表は、同時熱分析試験に対する試験条件およびパラメーターを概要するものである。試料は、（ａ）プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶、および（ｂ）プロピオン酸フルチカゾンストック材料であった。検体を、３０℃で開始し、最終温度３５０℃に到達するまで、１０℃／分の加熱速度の下で試験した。このプロセスを各検体に対して繰り返した。実験は、ＥＢＡＴＣＯ、ＬＬＣ、Ｅｄｅｎ Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮで行った。

【0457】

【表21】

【0458】

熱分析試験の結果を、以下の表１６において、各試料に対して示す。物質が軟化する温度は、ガラス転移温度としても知られており、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶に比べて、プロピオン酸フルチカゾンストック材料では著しく低かった（５７．６℃）。さらに、新たなプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶に対する融解熱は、ＦＰストック材料（４８．４４Ｊ／ｇ）よりも著しく高く（５４．２１Ｊ／ｇ）、新たなプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、より結晶性の材料であり、イオン結合および水素結合などの分子間結合を切断するのにより多くのエネルギーを必要とすることを指摘するものであった。

【0459】

【表22】

【0460】

図２８Ａは、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のＤＳＣ／ＴＧＡの組合せを示す。プロピオン酸フルチカゾンストック材料の熱的特性に比べて（図２８Ｂ）、ＦＰナノ結晶の溶融の開始は、プロピオン酸フルチカゾンストックの溶融の開始よりも高かった：開始_溶融（バッチプロセスからのＦＰナノ結晶）２９９．５℃＞開始_溶融（ＦＰ、ストック）２９７．３℃。さらに、熱重量分析（ＴＧＡ）により証明される通り、開始温度_質量放出（バッチプロセスからのＦＰナノ結晶）２９９℃は、開始温度_質量放出（ＦＰ、現状）２５０℃よりも高かった。データは、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、プロピオン酸フルチカゾンストック材料よりも結晶性であり秩序正しい材料であることを示す熱的挙動を有することを示唆するものである。

【0461】

バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は溶媒和化合物でも水和物でもない
理論上、溶媒が結晶構造に捕捉される場合、これらは「溶媒和化合物」と呼ばれる。具体的な溶媒が水である場合、結晶は「水和物」と呼ばれる。特定の結晶形態の溶媒和化合
物および水和物は、例えば、溶解、密度など、様々な性質を示す。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、加熱されると結晶格子から逸脱するように誘導され得る、捕捉された溶媒の存在を検出することができる。バッチプロセスを利用して調製された結晶には、さらなる溶融転移（ＤＳＣ）または多相性の質量放出（ＴＧＡ）は存在せず（図２８Ａ）、結晶が純粋な結晶であり、溶媒和化合物または水和物ではないことを意味する。プロピオン酸フルチカゾンストック材料も、溶媒和化合物でも水和物でもないが、予想通り、結晶構造である（図２８Ｂ）。

【0462】

バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶はプロピオン酸フルチカゾンストック材料に比べて高いバルクのタップ密度を有する
バッチプロセスにより調製された乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶のタップ密度は、０．５７８６ｇ／ｃｍ^３であった。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストックのタップ密度は、０．３２７８ｇ／ｃｍ^３であった。データは、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、ストックプロピオン酸フルチカゾンよりも高い充填を有することを示唆する。

【0463】

バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は非晶質性でも部分的に非晶質性でもない
バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、「冷結晶化」、すなわち溶融前の結晶化または非晶質相を示さないことに留意されたい。２９９．５℃に単一の、鋭い溶融転移が存在することで、材料に非晶質相または無定形相(amorphic phase)がないことが示唆される。溶融転移の鋭さ（溶融範囲１０℃）はまた、高度に秩序正しい微細構造を意味する。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック材料は、わずかに広い範囲にわたって溶融した（１１．１℃）。

【0464】

バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶、およびプロピオン酸フルチカゾンストック材料を、Ｎｉｃｏｌｅｔフーリエ変換赤外線分光光度計を用いて、これらの赤外振動周波数（ＦＴＩＲ）に関して相互に比較した。特定の結合および官能基は既知の周波数で振動するため、既知の有機物質の同一性を確認／検証するのにＦＴＩＲが利用される。バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のＦＴＩＲスペクトルは、プロピオン酸フルチカゾンの既知のＦＩＴＲスペクトルに比べた場合（図３０）、いかなるさらなる振動周波数の存在も示さなかった（図２９）。

【0465】

本発明のプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン対２つの既知の形態のプロピオン酸フルチカゾンの結晶構造
多形１および多形２は、以前に公開されたプロピオン酸フルチカゾンの２つの結晶形態である。例えば、米国特許第６，４０６，７１８Ｂ１号(特許文献１)、ならびにＪ．Ｃｅｊｋａ、Ｂ．Ｋｒａｔｏｃｈｖｉｌ、およびＡ．Ｊｅｇｏｒｏｖ．、２００５年、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ」、Ｚ．Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｇｒ．ＮＣＳ２２０巻（２００５年）１４３〜１４４頁を参照。公開されている文献から、それが最も大量にあるという点で、多形１がプロピオン酸フルチカゾンの最も安定な既知の形態である。多形１は、中度に極性の溶媒（アセトン、酢酸エチル、およびジクロリメタン(dichlorimethane)）からフリー結晶化により形成
される。多形２は、超臨界流体から結晶化し、米国特許第６，４０６，７１８Ｂ１号に記載されているにすぎず、他に公開された記事はない。

【0466】

多形１の結晶構造はＣｅｊｋａらによって提供されており、以下の単位格子の特徴を有する：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_３Ｏ_５Ｓ、単斜晶、Ｐ１２_１１（ｎｏ．４）、ａ＝７．６４９６Å、ｂ＝１４．１３８Å、ｃ＝１０．９８３３Å。

【0467】

多形２の結晶構造は、米国特許第６４０６７１８Ｂ１号、およびＫａｒｉｕｋｉら、１９９９年、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６７７〜１６７８に提供されている。単位格子パラメーターは、ａ＝２３．２４３４Å、ｂ＝１３．９７８３Å、およびｃ＝７．６５Åである。単位格子は斜方晶と記載されていた。Ｋａｒｉｕｋｉらにおいて注目される通り、２つの結晶構造の間に顕著な類似性が存在した。参照のため、多形１（赤色）および多形２（青色）の計算されたＸＲＰＤ粉末パターンを図３１Ｂに示す。

【0468】

バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の結晶構造を決定してプロピオン酸フルチカゾンストック材料の結晶構造と比べるための第１セットの試験において、両方の材料の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のパターンを、４０ＫＶおよび３０ｍＡで操作するＸ線回折装置（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ６０００回折計）により収集した。試料を分析用に分割し、微粉砕した。試料を、１ステップあたり２秒で、１０度から６５度まで２シータ０．０２°ステップでスキャンした。回折したＸ線を、０．０５°受光スリットを用いて平行にし、固体状態シンチレーション検出器で検出した。ピーク強度および分解能キャリブレーションを、固体石英標準品６４０ｄを用いて検証した。これらの試験は、ＸＲＤ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＩＬで行った。

【0469】

バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾン結晶およびプロピオン酸フルチカゾンストック材料両方のＸＲＰＤパターンを、公開されている多形１および２の結晶構造から計算されたＸＲＰＤパターンと比較した。プロピオン酸フルチカゾンストックおよびプロピオン酸フルチカゾン多形１のＸＲＰＤパターンの上重ねにより、ＦＰストック材料は、最も大量にあり安定な多形である多形１として存在することが指摘された。

【0470】

均一化によるＦＰ結晶（「トップダウン」プロセスの例）およびＦＰストック材料のＸＲＰＤパターンの上重ねは、パターン間の、さらに強度間の、「ピーク対ピーク」の優れた一致を実証するものであった。プロピオン酸フルチカゾンの均一化された試料は、プロピオン酸フルチカゾンストック（多形１）と同一の多形のものであると結論付けることができる。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾン結晶（バッチプロセス）のＸＲＰＤパターンは、公開されている多形１（赤色）および多形２（青色）上に上重ねされ（黒色）、図３１Ｂに示す回折パターンに明らかな相違が存在した。Ｔｒｉｃｌｉｎｉｃ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．で行ったさらなる実験により、バッチプロセスにより生成された結晶の単位格子構造、および標準の多形１との微細構造の相違が決定された。データは、新たなプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、標準の多形１よりも新規かつ区別された微細構造を有していたことを示唆している。

【0471】

バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の単位格子構造
試料ホルダーの空隙を粉末で充填し、試料をやさしく押して平坦な基準表面をもたらすことにより、全ての試料を調製した。あらゆる過剰な材料を除去し、元の容器に戻した。測定した全てのデータセットを予め処理加工してバックグラウンドを取り除き、通常の測定範囲にわたって１０００００カウントの共通領域によって評価した。指数付けは、測定した回折ピーク位置を用いた結晶単位格子の決定である。提供されたＸＲＰＤのデータファイルに対するピーク位置を、Ｗｉｎｐｌｏｔ Ｒを用いて最初に決定した。

【0472】

ＸＲＰＤのデータセット（バッチプロセスおよび多形１のＦＰ）間のピーク強度の相違をモデル化するために、結晶高調波選択配向関数(crystalline harmonic preferred orientation function）を結晶構造の記述に加えて、ＦＰ（バッチプロセス）は新規の結晶性の晶癖であるという仮説を試験した。膨張における高調波項(harmonic term)８を用いて
、許容される高調波の対称性は２／ｍおよび「ファイバー(fiber)」であった。選択配向
関数を標準の多形１の結晶構造の記述に加えると、標準の多形１、およびバッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のＸＲＰＤパターンは一致し得た。これ
により、ＦＰ（バッチプロセス）は、多形１の新規の結晶の晶癖であることが証明された。

【0473】

定義上、既知の多形の晶癖は、様々な形状および見かけをもたらし得る配向性の平面など（ミラー指数）、様々な微細構造を有する一方で、同じ単位結晶格子構造およびタイプを有する。バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンの場合、結晶は、ストック材料（図２７）とは異なる見かけを有していた（図２６におけるＳＥＭにより示される）。

【0474】

ＦＰ結晶の微細化および自社バッチに対して収集したＸＲＰＤデータ間の相違は、回折ピーク強度において本質的に異なっていた。ゼロ以外の「１」のミラー指数を有するピークは、自社材料に対する強度において著しい増大が見られた。自社材料のリートベルトモデリングにより、回折粉末試料内で、バッチプロセスからのＦＰナノ結晶は、試料表面に対して垂直な結晶学的方向で［００１］（ｃ軸）に強力に整列したことが確認された。これは、明確に規定された晶癖が自社の生成方法によって生成され、ハビット（ｈａｂｉｔ）は平面または刃物様の性質である可能性が高いことを示唆している。自社材料は、一貫した癖のため、ＸＲＰＤ試料ホルダーに異なって充填され、選択配向(preferred orientation)（ＰＯ）の観察がもたらされた。一方、ストック材料は、いかなる著しい選択配向（ＰＯ）を表さなかった。

【0475】

自社材料に由来する効果的な結晶構造は、結晶学的なａ−ｂ平面が最大に暴露された表面に対して殆ど平行に横たわる、刃物様または平面様の癖をさらに示唆するものである。効果的な結晶構造を用いて、刃物の癖の最大の結晶面によって暴露されるＡＰＩの官能基を調査することができる。

【0476】

バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶の単位格子構造は、単斜晶、Ｐ２１、ａ＝７．７１１６Å、ｂ＝１４．１７０Å、ｃ＝１１．３０６Å、ベータ＝９８．２８５、体積１２２２．６である。比べると、多形１の結晶構造は、Ｃｅｊｋａらにおいて提供されており、以下の単位格子の特徴を有する：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_３０_５Ｓ、単斜晶、Ｐ１２_１１（ｎｏ．４）、ａ＝７．６４９６Å、ｂ＝１４．１３８Å、ｃ＝１０．９８３３Å。

【0477】

このように、プロピオン酸フルチカゾン（バッチプロセスによる）は、これまでに公表されている最も安定で最も大量にある結晶状態である多形１と同様の、単位格子タイプを占める新規の晶癖であると述べることができる。最も安定な多形は理論的に最も高い融点を有するので、新規の晶癖（本発明のプロセスによるプロピオン酸フルチカゾン）はこれまでに発明された原薬の中で最も安定な結晶構造であり得ると推定することができる。上記に述べたが、図２８Ａおよび図２８Ｂに示す通り、新規の結晶の融点は２９９．５℃であり、これに対してストック材料（多形１）では２９７．３℃であった。また、本発明のプロセスにより生成されたＦＰナノ結晶における新規の晶癖の存在には、再現性があった。

【0478】

ＭＡＵＤは、リートベルトモデリングの間に派生する選択配向パラメーターに基づいて、特定の結晶学的方向に対する「極点図」を生成することができる。選択された結晶学的な各軸に対して、極点図は、反射試料ホルダーの表面周囲のその結晶軸の角分布を図示するものである。理想的な粉末では、結晶学的な軸は全てランダムに配向され、均一な色を有する極点図がもたらされる。単結晶の試料では、結晶学的な軸は各々、単一の方向に配向される。その方向が試料表面に対して垂直であれば、極点図は、プロットの中心に単一の高強度点を示す。バッチプロセスによるＦＰナノ結晶に対して収集したＸＲＰＤデータに由来する極点図は、［００１］の結晶学的な軸に対して単一の高強度の中心極を示した
。これは、結晶学的なｃ軸が粉末試料の表面に対して垂直である、強力な選択配向を示すものである。この強力な選択配向に対する可能な一推進力は、晶癖が平面様または刃物様である場合に生じる。反射ホルダー中に充填し、平らに押した場合、結晶の平らな表面は、試料表面と平行に整列する傾向がある（数枚の紙のように）。これは、バッチプロセスからのＦＰナノ結晶では、結晶学的なｃ軸は、最大の平らな結晶面を通って、垂直に近いことを示唆する。これとは対照的に、ＦＰストック材料に対して計算した極点図は、関連するランダムに配向した試料により特有である、結晶学的配向の一般的な分布を示した。

【0479】

（例９）トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）結晶の製造プロセス−バッチプロセス
トリアムシノロンアセトニドは、様々な皮膚状態を処置し、口腔潰瘍(mouth sores)の
不快感を軽減するのに用いられ、点鼻薬形態において大衆薬としてアレルギー性および通年性のアレルギー性鼻炎を軽減するのに用いられる、合成コルチコステロイドである。これはトリアムシノロンのより強力な誘導体であり、プレドニゾンの約８倍強力である。このＩＵＰＡＣ名は（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−４ｂ−フルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オンであり、分子式Ｃ_２４Ｈ_３１ＦＯ_６、分子量４３４．５ｇ・ｍｏｌ^−１である。

【0480】

トリアムシノロンアセトニドの溶解性
トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）は、製造元から受け取ったストックを使用した。トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の溶解性を、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＰＥＧ４００において測定した。

【0481】

最初に、ＴＡ５ｍｇを溶媒１０ｇに加え、混合物を５分間ボルテックスにかけ、水浴中で１０分間超音波処理した。最初の量が溶媒に完全に溶解（溶媒中ＴＡの澄明な溶液）したら、ＴＡ１〜５ｍｇを加えた。飽和溶解度に到達するまでこのプロセスを続けた。最高の溶解性をもたらす溶媒を、第Ｉ相としてさらなる開発のために選んだ。

【0482】

第Ｉ相を調製するために、ＴＡの溶解性を、様々な純粋な非水系において評価した。ＴＡは、実際に水に不溶性である。プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＴｗｅｅｎ８０におけるＴＡの溶解性を評価した。最初に、ＴＡ５ｍｇをこれらの溶媒に加え、懸濁液をボルテックスにかけ、３７℃の水浴中で１５分間超音波処理した。ＡＰＩ（すなわちＴＡ）が溶解したら、薬物１ｍｇをバイアルに加えた。全ての溶媒における薬物の予備的な推定が実現するまで、このプロセスを続けた。ＴＡの、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ２０、およびＴｗｅｅｎ８０における溶解性は、それぞれ１４、８、７、５．５および４ｍｇ／ｍＬであった。

【0483】

ＴＡナノ結晶の調製
第Ｉ相
これは、薬物がその中に溶解されている相である。第Ｉ相を、選んだ溶媒中最高濃度のＡＰＩで調製した。プロピレングリコールがよりよい溶媒として示されたので、これをさらなる開発のために選んだ。第Ｉ相の最終組成：ＴＡ：１．４％ｗ／ｗ、ＰＧ（ＰＧ＝プロピレングリコール）。バッチサイズは５０グラムであった。

【0484】

第ＩＩ相
第ＩＩ相の組成：塩化ベンズアルコニウム０．０１２５％ｗ／ｗ、メチルセルロース１５ｃｐ ０．２５７％ｗ／ｗ、水（１００％まで適量）。ＴＡはｐＨが高くなると分解す
るため（例えば、Ｕｎｇｐｈａｉｂｏｏｎ Ｓら、Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．、２００５年３月１日；６２巻（５）：４８５〜９１頁を）、０．１％クエン酸を加えて溶媒のｐＨを下げた。第ＩＩ相の最終ｐＨは３．９１であった。バッチサイズは１００グラムであった。第ＩＩ相を氷−水スラリー中０℃に冷却した。

【0485】

第ＩＩＩ相の産生およびアニーリング
この手順により第ＩＩＩ相１５０グラムが産生される。第Ｉ相および第ＩＩ相の組合せにより、ビヒクル中に分散したＡＰＩのナノ結晶が生成される。この分散系が第ＩＩＩ相である。

【0486】

第ＩＩＩ相を、第Ｉ相５０ｇを第ＩＩ相１００ｇ中に測定することにより調製した。

【0487】

第Ｉ相５０グラムを、ニードルを装着した長さ６インチおよび１８ゲージの針を取り付けた６０ｍｌシリンジ中に充填した。第ＩＩ相１００ｇを２５０ｍｌビーカー中に注ぎ、氷−水スラリーを用いて０℃に冷却した。Ｓｏｎｉｃ Ｒｕｐｔｏｒ（商標）超音波ホモジナイザー（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、強度２０％に設定し、直径３／４インチのチタニウムプローブを用いて、超音波処理を行った。第Ｉ相の流速を１．４３ｍｌ／分に維持した。第ＩＩＩ相を２５０ｍｌパイレックスビーカーに回収した。得られた第ＩＩＩ相は、乳白色分散系であった。分散系を、パラフィルムで覆いをした２５０ｍｌビーカー中、２５℃で４時間アニーリングした。第ＩＩＩ相分散系の組成：ＴＡ：０．４１％ｗ／ｗ、ＰＧ：３２．８６％ｗ／ｗ、塩化ベンズアルコニウム０．０１％、メチルセルロース（ＭＣ１５ｃＰ）：０．２％ｗ／ｗ、水６６．９３％ｗ／ｗ。

【0488】

精製
このスラリーを、引き続き１００００ｒｐｍおよび４℃で遠心分離にかけた（３×）。以下のステップを行った：
スラリーを、各２５ｍｌ、５０ｍｌポリプロピレン製遠心チューブ６本に分割した。各チューブに「洗浄」溶液２５ｍｌを加えた。洗浄溶液は、蒸留水中、０．０１ｗ／ｗ％塩化ベンズアルコニウムおよび０．２％ｗ／ｗＴｗｅｅｎ８０を含んでいた。したがって、希釈は１：１であった。
希釈したスラリーを、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＥＣ ＣＬ３１Ｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｅｄを用いて、４℃、１００００ｒｐｍで９０分間遠心分離した。
ペレット化した後、ペレットを洗浄溶液で再分散し、５０ｍｌの印まで充填した。分散系を、先に記載した通りに遠心分離した。
２回洗浄した後、ペレットを、２本の１．５ｍｌ遠心チューブ中に合わせ、約１ｍｌの洗浄溶液で再分散した。分散系を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５４１５Ｄを用いて、１２０００ＲＰＭで１２分間、再び遠心分離した。
ペレットを回収し、５０ｍｌ遠心チューブ中に合わせ、洗浄溶液４０ｍｌ中に再分散した。ボルテックスにかけ、次いで室温で１５分間、水浴中で超音波処理することにより、分散を実現した。分散系を１００００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。
上清をデカントし、ペレットを、真空オーブン（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｏｒｅｇｏｎ、ＵＳＡ）を用いて室温で７２時間乾燥させた。

【0489】

（例１０）プロセスフローのプロセスによって製造されたＴＡ結晶のキャラクタリゼーション
粒子のサイズ分けを、上記例９で作成した第ＩＩＩ相分散系に対して、アニーリング後に行った。Ｍａｌｖｅｒｎ動的光散乱装置（Ｍｏｄｅｌ Ｓ９０）を用いて、ナノ結晶のサイズおよびサイズ分布を決定した。粒子サイズを測定するために、懸濁液４０マイクロリットルを、０．１％塩化ベンズアルコニウム（ＢＫＣ）２９６０マイクロリットル中にピペッティングした。５×１０^４〜１×１０^６カウント／ｓの強度が実現された。製剤の
粒子サイズ分布を３回ずつ測定した。例９からのＴＡ粒子の平均サイズは、３００〜４００ｎｍのサイズ範囲であった（ｎ＝３）。図３２を参照。

【0490】

ＴＡナノ結晶対ＴＡストック材料の熱的特性
例９からのＴＡ粒子の熱的性質を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＳＣ−６０およびＴＧＡ−５０を用いて調査した。

【0491】

試料およそ１０ｍｇを、アルミニウム製オープンパン中で分析し、室温から３２０℃まで１０℃・分^−１のスキャン速度で加熱した。図３３は、ＴＡ ＡＰＩの示差熱測定スキャンを示す。融解熱のピークは、２８９．４２℃で、ΔＨ_ｍ＝８３．５Ｊ／ｇであった。比べると、例９に記載したプロセスにより生成されたナノ結晶に対する融解熱のピークは２７５．７８℃であり、ΔＨ_ｍ＝１０８．４５Ｊ／ｇである（図３４）。データは、より高い融解熱によって証明される通り、ＴＡナノ結晶は著しくより結晶性であることを示唆している。さらに、ナノ結晶では（ＡＰＩに比べて）融点が大きく移行し、内部結晶構造における相違が示唆される。

【0492】

図３５および図３６は、それぞれＴＡストック材料およびＴＡナノ結晶のＴＧＡスキャンである。比べてみると、これらの材料は両方とも、加熱すると非常に似通った重量損失のプロファイルを有すことが明らかであり、物質を加熱すると同じ分子結合が切断することが指摘される。しかし、ＤＳＣプロファイル同様、材料間の各相の重量損失の開始に著しい相違が存在し、結晶構造および形態における相違が示唆される。

【0493】

ＴＡナノ結晶対ＴＡストック材料の形態
例９において作成したＴＡナノ結晶の形態を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＰＧＴ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｇａｍｍａ Ｔｅｃｈ）でアップグレードしたＡｍｒａｙ １０００ＡのＳｐｉｒｉｔ ＥＤＳ／画像化システムで調査した。試料に、金（約２００Å）でアルゴンスパッタコーティングした（ＡｎａｔｅｃｈからのＨｕｍｍｅｒ Ｖ）。試料を両面テープ上に搭載した。図３７Ａおよび図３７Ｂは、異なる２つの倍率のＴＡストック材料のＳＥＭ画像である。図３７Ｃ〜ＥはＴＡナノ結晶のＳＥＭ画像である。ＳＥＭ画像に見られる通り、本発明のプロセスにより調製されたナノ結晶の形態は、製造元からのストック材料の形態と著しく異なる。

【0494】

本発明のプロセスにより調製したＴＡナノ結晶はその純度および完全性を維持する
トリアムシノロンアセトニドの測定を、Ｍａｔｙｓｏｖａら（２００３）、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ」から適応し、行った唯一の修正は、アッセイに用いた本発明者らのより長いカラムを補償するための作動時間の増大であった。あらゆる汚染物質のピーク対ＴＡピークを増幅しようと（フルチカゾン分析においてみられる効果）、低濃度の試料を流した。得られたクロマトグラムは非常にきれいであり、２８．９分にＴＡピークの溶出が見られた。条件は以下の通りであった：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエア付カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ；Ｃ１８、孔サイズ５μｍ、１００Å、寸法：２５０×４．６０ｍｍ
移動相：４０／６０ｖ／ｖアセトニトリルおよびＨＰＬＣグレードの水
注入体積：２０μＬ
分析時間：３０分
検出波長：２４０ｎｍ
ＴＡナノ結晶のＨＰＬＣの痕跡をＴＡストック材料のＨＰＬＣの痕跡と比較し、本発明のプロセスにより生成されたナノ結晶は、本発明のプロセスの結果として分解しないことが実証された。

【0495】

本発明のプロセスにより生成されたトリアムシノロンアセトニド対ストック材料のトリアムシノロンアセトニドの結晶構造
本発明の方法により調製されたトリアムシノロンアセトニド結晶（すなわち形態Ｂ）は、図３９における異なるＸＲＰＤパターンにより証明される通り、ストック材料と異なる晶癖を有する。換言すれば、トリアムシノロン分子は単位格子内で、ストック材料のものとは異なって充填される。フルチカゾンのナノ結晶（形態Ａ）同様、この新しい定形形態のトリアムシノロンは、トリアムシノロンのストック材料に比べて異なる物理学的性質を有し得る。

【0496】

（例１１）ナノ結晶製造プロセス−修正されたフローおよび精製のプロセス
（ａ）キュムラント平均サイズおよそ５００ｎｍ（±２００ｎｍ）のナノ結晶を再現性良く産生し、（ｂ）安定性が化学的安定性および物理的安定性によって規定される、安定な結晶を再現性良く産生し、（ｃ）高遠心力で精製後、結晶サイズを再現性良く維持するプロセス条件を産生するように、実験をデザインした。

【0497】

例７に記載したフロープロセスに対して、いくつかの修正を行った。特に、結晶形成とアニーリングとの間に混合ステップを加えた。加えた他のステップには、（ａ）アニーリングと遠心のステップとの間の「洗浄溶液」での希釈、（ｂ）さらなる精製のための洗浄溶液中のペレットの再分散、（ｃ）ペレットの回収および最終製剤組成物中へのペレットの再分散が含まれる。この修正されたフロープロセスを用いて、３５００ｇ／分で０．０９％の薬物のナノ懸濁液を生成し、商業的に関連のある体積のナノ懸濁液を製造することができる。フローリアクターに、高圧蒸気滅菌するようデザインされた衛生器具を装着した。図３８に規定したステップにより、キュムラント平均サイズ５００ｎｍ（±２００ｎｍ）の、高度に純粋な薬物結晶の最終的な生成がもたらされた。

【0498】

プローブデザインの役割
効率を増強する目的でのスケールアップ実験を、プローブの底部に単一のアクティブチップを有する標準１”超音波処理用プローブ、および杖上に複数の超音波処理用チップを有する「バンスティック（ｂｕｍｐ−ｓｔｉｃｋ）」プローブの両方で行った。

【0499】

標準のプローブ実験
プロピオン酸フルチカゾンのパーセント値、流速、温度および超音波処理の振幅の様々な組合せを試験して、結晶の平均サイズに対するこれらの効果を決定した。プロピオン酸フルチカゾンのパーセント値は、０．２２４％から０．２２９％の範囲であった。第Ｉ相の流速は０から８２５ｍＬ／分の範囲であった。第ＩＩ相の流速は１０から９００ｍＬ／分であった。第ＩＩＩ相の流速は２５から１４００ｍＬ／分の範囲であった。第ＩＩ相／第Ｉ相の流速比の範囲は１であった。温度は、第Ｉ相に対して０〜２２℃、第ＩＩ相に対して０〜２２℃、第ＩＩＩ相に対して１０〜４０℃であった。第ＩＩＩ相の平均温度は１２．５℃から４０℃までの範囲であった。超音波処理の振幅は、出力２５％から７５％までの範囲であった。得られた結晶の平均サイズ（例えば、ｄ５０、すなわち質量中央値径）は、０．４１３μｍから７μｍまでの範囲であった。

【0500】

約５００ｎｍのｄ５０サイズの粒子を産する第Ｉ相および第ＩＩ相の最高の流速は、全ての出力エネルギーで（２５％出力、７５％出力）２５０ｍｌ／分であった。第Ｉ相および第ＩＩ相に対して７００ｍｌ／分のより高い流速（第ＩＩ相／第Ｉ相比＝１）により、＞７μｍの大型の粒子サイズがもたらされた。

【0501】

バンスティックプローブでの実験により、第Ｉ相および第ＩＩ相のより高い流速を実現でき、よってフロープロセスの有効性が多数倍増強されることが実証された。バッファー
の選択、第ＩＩ相のｐＨ、または超音波処理の出力エネルギーなど、他のパラメーター変数と一緒に用いた場合、ｄ５０≦５００ｎｍの粒子サイズを実現することができた。この例に記載する他の実験は全て、バンスティックプローブで行った。

【0502】

第ＩＩ相におけるバッファーおよびｐＨの役割
第ＩＩ相のｐＨは粒子サイズに効果を及ぼした。第ＩＩ相のｐＨは約８であり、第Ｉ相および第ＩＩ相の混合後は、ｐＨ約７となった。ｐＨ４およびｐＨ５のアスコルビン酸バッファーおよびクエン酸バッファーを、第ＩＩ相に対するバッファーとして調査した。粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓ９０を用いて測定した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓ９０（商標）は動的光散乱（ＤＬＳ）により粒子サイズを測定するものである。このプロセスによって生成される自社のプロピオン酸フルチカゾン結晶として針形状の結晶では、ＤＬＳにより測定される粒子サイズに最も関連のある値は、ピーク平均またはキュムラント平均である。したがって、全ての粒子サイズの値は、キュムラント平均として報告される。一例を表１７に示す。

【0503】

【表23】

【0504】

２５℃および４０℃の両方とも、アニーリング温度として適切である。さらなる温度もアニーリングに適切であり得る。第ＩＩ相において用いたアスコルビン酸バッファー、ｐＨ５により、５００〜８００ｎｍ（ｄ５０）の間の粒子が産生された。ｐＨ４およびｐＨ５のクエン酸バッファーを、複数のフローリアクターバッチにおいて、第ＩＩ相における緩衝化剤として調査した。代表的な例を表１８〜１９に示す。

【0505】

【表24】

【0506】

【表25】

【0507】

全般的に、クエン酸バッファーおよびアスコルビン酸バッファーの両方とも適切であり、統計的に差は認められなかった。クエン酸バッファーは多数の医薬品製剤中に存在するため、これを最適なバッファーとして選択した。ｐＨ４で調製し２５℃でアニーリングしたナノ懸濁液において、不純物のわずかな増大が示されため、第ＩＩ相の最適なｐＨとしてｐＨ５を選択した。第ＩＩ相においてｐＨ５で調製したナノ懸濁液は、アニーリングの間、クエン酸バッファーは不純物の増大を示さなかった。

【0508】

超音波処理の出力エネルギーの役割
超音波処理の出力エネルギーを、キュムラント平均値５００ｎｍ（±２００ｎｍ）を有する粒子サイズのナノ結晶の産生における変数として調査した。粒子サイズに対する、詳細な、統計学的に意味のあるデータを得るために、分析した各バッチの統計学的な平均値、中央値および最頻値を提供する、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ）を利用した。

【0509】

表２１は、出力エネルギー４０％、第Ｉ相：第ＩＩ相比１：４で調製したバッチの一例である。第ＩＩ相の組成は、クエン酸バッファー、ｐＨ５中、０．４％１５センチポアズメチルセルロース（ＭＣ）、０．００５％塩化ベンズアルコニウム、０．１％ＰＥＧ４０ステアレート、および蒸留水であった。表２２〜表２４に示すデータは、出力エネルギー５０％、６０％および７０％で生成したバッチを代表するものであり、他のパラメーターは全て、同一であり、またはできるだけ類似する。したがって、第Ｉ相、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相の組成は同じであり、各バッチにおける各相の温度およびアニーリングの温度は類似する。インキュベーターのアニーリング温度は２５〜２８℃の範囲であり、相対湿度６５％〜７５％である。各バッチに対する第ＩＩＩ相の流速は３２５０ｇ／分（±２００ｇ／分）であった。ナノ結晶を生成した後、各バッチを室温で、２５０ＲＰＭのＳｃｉｌｏｇｉｘミキサーで混合した。バッチサイズはおよそ３５００グラムであった。各バッチの第ＩＩＩ相の組成を表２０に表として示す。

【0510】

【表26】

【0511】

粒子サイズのデータを、平均値、中央値および最頻値に関して提供した。定義上、粒子サイズの最頻値は、そのサイズでの粒子の最高数を意味し、粒子サイズの中央値は、分布の「中央」にある粒子の数を意味し、粒子サイズの平均値は、分布全体に対する全てのサイズの平均である。完全な一峰性のガウス分布では、平均値、中央値および最頻値は、全て類似する。歪んでいる分布においては、これらの値は広範囲に異なる。少なくとも２４時間のアニーリング後では、平均値、中央値および最頻値の値は、全て２５０ｎｍの範囲内にある。

【0512】

【表27】

【0513】

【表28】

【0514】

【表29】

【0515】

【表30】

【0516】

【表31】

【0517】

このように、超音波処理の存在下の結晶化によって産生された初期の粒子サイズ（Ｔ＝０値）は、出力エネルギーに殆ど直接的に相関し、すなわち、出力エネルギーが高いほど統計学的最頻値（最も頻繁に生じるサイズ）は小さい。

【0518】

アニーリングにより、粒子はより低いエネルギー状態に落ち着くことができる。粒子は、出力エネルギーが増大するとともに高い表面エネルギーを有し、粒子の凝集をもたらす。これは表２４において証明されており、表２４は出力エネルギー７０％で産生されるバッチの粒子サイズの動力学を記述するものである。Ｔ＝０では、バッチは平均粒子サイズ２．９３ミクロン、および最頻値（「最も頻繁な」値）０．３６３１ミクロンを有し、殆どの粒子が＜５００ｎｍであっても、平均値を歪める大型の粒子がいくらか分布中に存在したことが指摘される。２５℃のアニーリングＴ＝９６時間には、平均値、中央値および最頻値は相互に２５０ｎｍ以内であり、平均を歪める大型の粒子が凝集塊であったことが証明された。バッチをアニーリングすると、表面エネルギーは平衡の基底状態に低下し、ゆえに粒子を脱凝集(de-aggregating)した。

【0519】

粒子サイズはアニーリングとともに低減する
アニーリングは、先のデータで示した通り、バッチプロセスの極めて重大な部分であることが示されている。連続フロープロセスによって産生された結晶をアニーリングすることは、先のセクションで論じた通り、プロセスの重要な部分であることも証明されている。

【0520】

アニーリングの動力学が重要であることも、上記で実証された。様々な実験において、２５℃、４０℃および６０℃でアニーリングしたバッチの粒子サイズは、粒子サイズに関して相互に著しく異ならないと思われた。しかし、アニーリングには別の目的がある。結晶化はアニーリングにより「完了」し、よって結晶を「硬化」することができる。この見地から、分解せずにアニーリングする温度が高いほど、粒子はより結晶性になる。

【0521】

表２６は、２つの異なる温度でアニーリングした、アスコルビン酸塩で緩衝化した第ＩＩ相、ｐＨ５で調製したバッチを示す。これらのバッチは、アスコルビン酸バッファー、ｐＨ５、第Ｉ相：第ＩＩ相：１：３、出力エネルギー６０％で調製されたものである。粒子サイズはＭａｌｖｅｒｎ Ｓ９０によって測定した。２つの異なる温度でアニーリングした同じバッチの粒子は、この装置によって測定して、異なる平均ピークサイズを示す。しかし、両方のセットともアニーリングとともに粒子サイズの低減を示す。

【0522】

【表32】

【0523】

【表33】

【0524】

ミキシングヘッドのデザインの役割
ミキシングヘッドのデザインは、フローリアクターにおける結晶化の直後にナノ懸濁液を混合するのに重要である。ミキシングヘッドを複数の実験において試験した。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（商標）ミキシングヘッドを評価した。中程度および低いせん断のミキシングヘッド（同軸およびパドル）により、最善の粒子サイズが提供された。全てのバッチに対する最適のミキシングヘッドとして、パドルミキサーが選択された。

【0525】

塩化ベンズアルコニウムの役割
塩化ベンズアルコニウムは、統計学的最頻値約５００ｎｍを有する粒子を産生するのに必要とされる。

【0526】

表２８は、第ＩＩ相において塩化ベンズアルコニウムなしで調製されたバッチを代表するものである。平均値、中央値および最頻値の分散は、２５０ｎｍ以内であった。最頻値は１．０７ミクロンであった。約１ミクロン以上の粒子サイズが、塩化ベンズアルコニウムなしで生成された全てのバッチに対して得られたことから、統計学的最頻値が約５００ｎｍのサイズの粒子を産生するために、第ＩＩ相に塩化ベンズアルコニウムが存在することが必要であると思われる。表２８、表２９、表３０Ａおよび表３０Ｂに記載するバッチは、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置で分析したものである。

【0527】

【表34】

【0528】

表２９は、第ＩＩ相において２０ｐｐｍ（０．００２％）塩化ベンズアルコニウムで調製された代表的なバッチである。第ＩＩ相はまた、クエン酸塩、ｐＨ５で緩衝化された。第ＩＩＩ相の流速は３２５０±２００ｎｍであった。バッチは１：４比のバッチであった。ゆえに、第ＩＩＩ相におけるＢＡＫ濃度は１６ｐｐｍであった。このバッチは、統計学的最頻値＜５００ｎｍ（±２００ｎｍ）のＴ＝０粒子サイズの規格を満たす。

【0529】

【表35】

【0530】

表３０Ａおよび表３０Ｂは、第ＩＩ相において５０ｐｐｍ（０．００５％）塩化ベンズアルコニウムで調製された代表的なバッチである。第ＩＩ相はまた、クエン酸塩、ｐＨ５で緩衝化した。第ＩＩＩ相の流速は３２５０±２００ｎｍであった。バッチは１：４比のバッチであった。ゆえに、第ＩＩＩ相におけるＢＡＫ濃度は４０ｐｐｍであった。バッチは、統計学的最頻値＜５００ｎｍ（±２００ｎｍ）のＴ＝０粒子サイズの規格を満たす。これらのバッチは、安定化分子としてＰＥＧ４０−ステアレートも含んでいた。

【0531】

【表36】

【0532】

【表37】

【0533】

ＰＥＧ４０−ステアレートの役割
０．０１％のＰＥＧ４０−ステアレートを、クエン酸バッファー第ＩＩ相、１：３の第Ｉ相／第ＩＩ相比、６０％ＡＭＰにおける唯一の安定化剤として用いた。このデータをＭａｌｖｅｒｎ Ｓ９０によって分析した。示した粒子サイズはキュムラント平均である。表３１に示す通り、キュムラント平均５００ｎｍを満たす粒子サイズの規格が満たされた。ＰＥＧ４０−ステアレートのレベルは、塩化ベンズアルコニウムフリーのバッチが調製されるか否かに応じて変動する。

【0534】

【表38】

【0535】

連続フロー遠心分離により精製したプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶
結晶を精製する好ましい手段として、連続フロー遠心分離を実演した。精製により、第ＩＩＩ相の連続相を遠心分離で除いた。ペレットを洗浄溶液中濃縮物として再分散し、分散系を再び遠心分離する。連続遠心分離をＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機により行い、またはＢｅｃｋｍａｎ ＣｏｕｌｔｅｒのＪＩ−３０をＪＣＦ−Ｚローターとともに用いることができる。

【0536】

全般的に、ナノ懸濁液を一夜アニーリングした後、次いで、バッチを０．１％ＰＥＧ４０−ステアレート、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、および５０ｐｐｍ塩化ベンズアルコニウムで１：１希釈した。ナノ懸濁液の希釈により、第ＩＩＩ相の粘度が低下して遠心分離を容易にすることができる。

【0537】

Ｂｅｃｋｍａｎ遠心分離機を４℃に冷却し、懸濁液を３９０００Ｇ、１．６Ｌ／分で遠心分離した。上清は澄明で、粒子がないように見えた。粒子サイズ分布を表３２に示す。このバッチは、塩化ベンズアルコニウムなしで調製したものである。したがって、粒子サイズは、通常の５００ｎｍ統計学的最頻値よりも大きい。驚くべきことに、精製後、最頻値は＜５００ｎｍに移行する。これは、遠心分離により凝集した粒子が分解することを示す。これは大型の粒子を排除する一方法である。

【0538】

【表39】

【0539】

粒子サイズにおいて役割を果たすフロープロセスの変数は、第Ｉ相および第ＩＩ相の温
度、第ＩＩ相のｐＨ、第ＩＩ相の組成、出力エネルギー、プローブデザイン、流速、第ＩＩ相の第Ｉ相に対する比、アニーリング温度、粒子が生成した後の混合条件、および精製前の洗浄溶液の組成である。これらの結果は、初めて、製造のフロープロセスはプロピオン酸フルチカゾンナノ懸濁液結晶の商業的な体積を生成し、結晶は高流動連続遠心分離を用いて精製することができることを実証するものである。

【0540】

（例１２）ＦＰナノ結晶の製剤および評価
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、様々なＦＰ含量（例えば、０．２５％±０．０３７５％（０．２１〜０．２９％）、０．１％±０．０１５％（０．０８５〜０．１１５％）、および０．０５％±０．００７５％（０．０４３〜０．０５８％））で含んでいる製剤を調製し、評価した。各製剤の以下のパラメーターを評価した：製剤の皮膚上ののび（接触角が最小であるのが好ましい）、（他の成分の）ＦＰとの化学的相溶性、投与量の均一さおよび再分散性、粒子の安定性（例えば、粒子のサイズが変わらないのが好ましい）、ならびに液滴のサイズ（好ましい液滴サイズを最大にする、粘性および分子間表面張力の関数）。

【0541】

以下の表３３および表３４は、眼瞼炎などを処置するのに用いるように調製された、異なる２つの医薬製剤（各々０．２５％ＦＰを含む）の構成成分を列挙するものである。

【0542】

【表40】

【0543】

【表41】

【0544】

製剤Ｉの成分を上記の表３３に列挙し、製剤Ｉを評価し、以下の性質を有していた：粘度＝４５＋４．１ｃＰ；ｐＨ＝６．８〜７．２；重量モル浸透圧濃度＝２９０〜３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ；粒子サイズ：統計学的最頻値：４００ｎｍ、中央値：５１４ｎｍ、平均値：７００ｎｍ、ｄ５０：４００ｎｍ、ｄ９０：１．４μｍ；および液滴サイズ＝４０±２μＬ。さらに、製剤Ｉは振盪すると再分散性であり、振盪後少なくとも１時間、均一な投与量を示し、粒子サイズは、２５℃と４０℃との間の温度で、少なくとも２１日間安定であった。

【0545】

製剤ＩＩの成分を上記の表３４に列挙し、製剤ＩＩを評価し、以下の性質を有していた：粘度＝４６±３．２ｃＰ；ｐＨ＝６．８〜７．２；重量モル浸透圧濃度＝２９０〜３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ；粒子サイズ：統計学的最頻値：４１０ｎｍ、中央値：５２０ｎｍ、平均値：７００ｎｍ、ｄ５０：５２０ｎｍ、ｄ９０：１．４μｍ；および液滴サイズ＝４０±２．３μＬ。さらに、製剤ＩＩは振盪すると再分散性であり、振盪後少なくとも１時間、均一な投与量を示し、粒子サイズは、２５℃と４０℃との間の温度で、少なくとも１８日間安定であった。

【0546】

異なるＦＰ含量（すなわち、約０．２５％、０．１％、０．０５％および０％）を有する他の製剤の平均液滴サイズを試験し、以下の表３５に概要する。試験は、５ｍＬを充填し、ドロップチップが垂直に下方を示す７ｍＬドロップチップ点眼剤ボトルを用いて行った。１滴あたりのＦＰの量をＨＰＬＣにより決定した。

【0547】

【表42】

【0548】

上記の表３５に示す通り、液滴のサイズは試験した全ての製剤にわたって一定していた。

【0549】

様々な塗布器の薬物送達効率を試験するために、上記に言及した０．２５％ＦＰ製剤Ｉに、スワブおよびブラシなど、様々な塗布器を搭載し（例えば、Ｆｏａｍｅｃ−１スワブ、ポリウレタンスワブ、ポリエステルスワブ、２５−３３１８−Ｕスワブ、２５−３３１８−Ｈスワブ、２５−３３１７−Ｕスワブ、２５−８０３ ２ＰＤスワブ、２５−８０６
１−ＰＡＲスワブ、コットンスワブ、およびＬａｔｉｓｓｅ(登録商標)ブラシ）、次いで、ＦＰを搭載した各塗布器をポリプロピレンメンブレンに対して強打して、メンブレン上に移されたＦＰの量を決定した。

【0550】

より具体的には、各塗布器に対して、製剤Ｉ ２滴を塗布器上に搭載した後、塗布器をポリプロピレンメンブレン上に２回強打した。次いで、メンブレン上に移されたＦＰを、ＨＰＬＣ分析に用いる移動相で抽出して、メンブレン上に移されたＦＰの量を決定した。各種類の塗布器に対して、同じ測定を３〜８回繰り返した。Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）ブラシが、他の塗布器よりもポリプロピレンメンブレンへのより良好な薬物送達を実証した（すなわち、平均で約５６％のＦＰが移された）ことが観察された。２番目にランク付けされたのは、２５−３３１７−Ｕスワブであった（すなわち、平均で約３４％のＦＰが移された）。試験した他の各々の塗布器によりポリプロピレンメンブレンに送達されたＦＰの平均パーセント値を、以下の表３６に列挙する。

【0551】

【表43】

【0552】

ポリエステルスワブおよびコットンスワブは、製剤の液滴を速やかに吸収し、メンブレン上を強打した場合、ＦＰは殆ど移らないことも観察された。一方、ポリウレタンスワブは液滴を「数珠状にし」、液滴は落下した。Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）ブラシが第１の液滴を吸収するのに２秒かかり、２５−３３１７−Ｕスワブが第１の液滴を吸収するのに１．３秒かかった。使いやすさの点では、Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）ブラシは、試験した他の塗布器に比べて使いやすい。

【0553】

同等物
当業者であれば、日常の実験を用いるだけで、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識し、または確認することができよう。本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、上記の明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。
本発明の多くの変形は、当業者には、本明細書を検討すれば明らかになろう。本発明の完全な範囲は、同等物の完全な範囲とともに特許請求の範囲を、およびこのような変形とともに明細書を参照することにより決定されるべきである。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されるものとされる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28-1】

【図28-2】

【図29】

【図30】

【図31-1】

【図31-2】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37-1】

【図37-2】

【図38】

【図39】