特許 6566508 疾患検出のための装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6566508

(24)【登録日】2019年8月9日

(45)【発行日】2019年8月28日

(54)【発明の名称】疾患検出のための装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/145 20060101AFI20190819BHJP

   A61B 5/1455 20060101ALI20190819BHJP

   A61B 5/1468 20060101ALI20190819BHJP

   A61B 10/00 20060101ALI20190819BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20190819BHJP

   G01N 21/00 20060101ALI20190819BHJP

   G01N 21/64 20060101ALI20190819BHJP

   G01N 27/02 20060101ALI20190819BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20190819BHJP

   G01N 37/00 20060101ALI20190819BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/145

   A61B5/1455

   A61B5/1468

   A61B10/00 B

   A61B10/00 C

   A61B10/00 D

   A61B10/00 E

   C12Q1/02

   G01N21/00 Z

   G01N21/64 F

   G01N27/02 E

   G01N33/50 P

   G01N37/00 101

【請求項の数】33

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2013-518724(P2013-518724)

(86)(22)【出願日】2011年6月30日

(65)【公表番号】特表2013-533040(P2013-533040A)

(43)【公表日】2013年8月22日

(86)【国際出願番号】US2011042637

(87)【国際公開番号】WO2012003348

(87)【国際公開日】20120105

【審査請求日】2014年6月27日

【審判番号】不服2017-14841(P2017-14841/J1)

【審判請求日】2017年10月5日

(31)【優先権主張番号】61/498,954

(32)【優先日】2011年6月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/360,041

(32)【優先日】2010年6月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/389,960

(32)【優先日】2010年10月5日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/430,641

(32)【優先日】2011年1月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/467,097

(32)【優先日】2011年3月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511308646

【氏名又は名称】アンパック バイオ−メディカル サイエンス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＮＰＡＣ ＢＩＯ−ＭＥＤＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】ユ、クリス、シー．

(72)【発明者】

【氏名】デュ、シュエトン

(72)【発明者】

【氏名】ユ、ヘ

【合議体】

【審判長】 三崎 仁

【審判官】 渡戸 正義

【審判官】 三木 隆

(56)【参考文献】

【文献】 特開平５−２４０８７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−３１７３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−１２７９３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０４４５１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５２８６９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第４７３７２６８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０７８４７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１１５８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２８７５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−１０５８２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３６０５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０２４７５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０２９７２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ｈａｉｍ Ｈ． Ｂａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｆｌｕｉｄｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅｍ，Ｐｒｏｃ．ｏｆ ＳＰＩＥ，２００５年，５５９２，ｐ．２０１−２１３

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

G01N33/48-33/98

G01N15/00-15/14

G01N37/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

検出装置であって、検出される生体被験体を送達するためのシステムと、前記生体被験体をプロービングして検出するためのプロービング検出デバイスとを含む装置であって；
前記生体被験体を送達するための前記システムは、チャネルおよびチャンバを含み、
前記プロービング検出デバイスは、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスと、少なくとも１つの検出マイクロデバイスと、前記チャネルまたは前記チャンバの一部を形成する少なくとも１つの前記マイクロデバイス又は前記検出マイクロデバイスを支持する第１の基板とを含み、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスおよび少なくとも１つの検出マイクロデバイスは、前記チャネルまたは前記チャンバの内壁または外壁に取り付けられ、
少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスは、前記生体被験体に信号を印加することができ、これにより前記生体被験体を刺激し、前記生体被験体に固有反応を引き起こし、前記生体被験体は、１または複数の細胞、タンパク質またはＤＮＡをさらに含む血液、尿、汗または唾液の液体試料を含み、
少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスは、マイクロインジェクタまたは導電性先端部を含み、少なくとも１つの前記プロービングマイクロデバイスは、前記生体被験体に生化学材料を送達すること、もしくは電圧を印加することによって、前記生体被験体に前記信号を印加し；
前記固有反応は、前記生体被験体の変更された電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性の形であり；
少なくとも１つの検出マイクロデバイスは、前記生体被験体の前記電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を検出するために構成されたセンサを含み；前記センサは検出される前記生体被験体に接触し、微視的レベルで前記生体被験体の前記固有反応を直接測定し、前記生体被験体が前記システムにおいて所定方向に移動するとき、前記生体被験体が前記プロービングマイクロデバイスから所定距離を移動後に前記検出が行われる、検出装置。

【請求項2】

前記生体被験体の前記測定された特性が標準生体試料の標準特性と比較されることになる請求項１に記載の検出装置。

【請求項3】

前記電気特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、活動電位、電圧、電流、電場分布、電荷分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性、電気特性の動的変化、電位の動的変化、表面電荷の動的変化、電流の動的変化、電場の動的変化、電圧の動的変化、電気分布の動的変化、電子雲分布の動的変化またはインピーダンスであり、前記熱特性は、生体項目または生体分子の温度または振動周波数であり、前記光学特性は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度または蛍光発光であり、前記化学特性は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合力であり、前記物理特性は、密度または幾何学的大きさであり、前記音響特性は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収または音響共振であり、前記機械特性は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性または圧縮性である請求項１または２に記載の検出装置。

【請求項4】

前記プロービングマイクロデバイスは、前記生体被験体に１ｍＶ〜１０Ｖ、又は１ｍＶ〜１．０Ｖの電圧を印加する請求項１に記載の検出装置。

【請求項5】

前記検出マイクロデバイスは、導電性材料、電気絶縁材料、生体物質または半導体材料を含む請求項１に記載の検出装置。

【請求項6】

前記検出マイクロデバイスは、大きさが１オングストローム〜５ミリメートルである請求項１に記載の検出装置。

【請求項7】

前記基板は、３次元物体、スラブ、管、管列、矩形または矩形列のいずれかの形状である請求項１に記載の検出装置。

【請求項8】

前記プロービング検出デバイスは、前記第１の基板と同じまたは異なる材料の第２の基板をさらに含む請求項１に記載の検出装置。

【請求項9】

前記プロービング検出デバイスによる前記特性の測定からの前記データを読み込むためのデバイスをさらに含む請求項１に記載の検出装置。

【請求項10】

前記装置が、前記生体被験体を送達する流体を送達するためのシステムであって、前記システムは、圧力発生器、圧力調整器、絞り弁、圧力計、分配キットから成るシステムを備えると共に、
前記装置が、システムコントローラであって、プリアンプ、ロックインアンプ、電気計器、熱計器、スイッチマトリクス、システムバス、不揮発性記憶装置、ランダムアクセスメモリ、論理回路、信号受信器、信号送信器、プロセッサ、ユーザーインターフェースから成るシステムコントローラを備えるか；
前記装置が、生体界面、あるいは、医療廃棄物の再生または処理のための少なくとも１つのシステムを備えるか；
前記装置が、全地球測位システム、モーションデバイス、信号送信器、信号受信器、センサ、メモリ記憶装置、論理処理装置、アプリケーション固有のチップ、検査試料の再利用および再生デバイス、多機能デバイスまたは外科機能、洗浄機能もしくは医療機能を実施する微細器具を備えるか；
前記装置が、データ記憶装置、データ分析装置、中央制御装置、生体試料再循環装置または廃棄物処理装置を備えるか；
前記装置が、前処理装置、信号処理装置または廃棄物処理装置を備えるか、
の少なくともいずれかである請求項１に記載の検出装置。

【請求項11】

前記圧力発生器は、モーターピストンシステムと圧縮ガスを含有するビンとを含む構成であって、
前記圧力調整器は、圧力を目標値に下方制御または上方制御することができるか、 前記圧力計は、前記絞り弁に測定値を返し、前記絞り弁は前記圧力を調節して前記目標値に到達さるか、
前記インターフェースは、追加のセンサを含むか、
医療廃棄物の再生または処理は、同じシステム又は２つの異なるシステムによって実行されるか、
前記前処理装置は、試料ろ過装置、補給装置、定加圧装置またはプロービング前試料撹乱装置を含むか、
前記信号処理装置は、増幅器、ロックインアンプ、Ａ／Ｄ変換器、マイクロコンピュータ、マニピュレータ、ディスプレイまたはネットワーク接続を含むか
の少なくともいずれかを含む請求項１０に記載の検出装置。

【請求項12】

送達される前記流体は、液体または気体である請求項１０に記載の検出装置。

【請求項13】

前記流体が、液体の場合には、血液、尿、唾液、涙液、生理食塩水または汗のいずれかであり、気体の場合には、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノンまたはラドンのいずれかである、請求項１２に記載の検出装置。

【請求項14】

前記追加のセンサは、熱センサ、流量計、光センサまたはピエゾメータである請求項１１に記載の検出装置。

【請求項15】

前記生体被験体を送達するための前記システムは、少なくとも１つの流路を含み、検出される前記生体被験体は、前記流路内を特定の方向に移動し、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスは、前記生体被験体が移動する方向に対して少なくとも１つの検出マイクロデバイスの前に配置され、前記プロービングマイクロデバイスおよび前記検出マイクロデバイスは、前記流路の内壁または外壁に取り付けることができる請求項１に記載の検出装置。

【請求項16】

前記プロービング検出デバイスは、前記生体被験体の同じまたは異なる特性をミクロレベルで測定することができる少なくとも２つの検出マイクロデバイスを含む請求項１５に記載の検出装置。

【請求項17】

前記２つの検出マイクロデバイスの間の距離は、５〜１００ミクロンである請求項１６に記載の検出装置。

【請求項18】

前記流路は、直線状、曲線状または屈折し、前記流路の幅は１ｎｍ〜１ｍｍであるか、前記流路の内壁は、円形、楕円形、矩形または多角形の空間を形成するか、前記流路の内壁は、少なくとも１つの凹溝を有し、プロービングイクロデバイスまたは検出マイクロデバイスと同じ断面にあるかのいずれかである請求項１５に記載の検出装置。

【請求項19】

前記流路は、環状カーボンナノチューブである請求項１８に記載の検出装置。

【請求項20】

前記カーボンナノチューブは、直径が０．５ｎｍ〜１００ｎｍであり、長さが５．０ｎｍ〜１０ｍｍである請求項１９に記載の検出装置。

【請求項21】

前記凹溝は、立方体空間または角のある空間を有するか、前記凹溝は、深さが１０ｎｍ〜１ｍｍである請求項１８に記載の検出装置。

【請求項22】

分散流体は、前記生体被験体がプロービングマイクロデバイスを通過する前または後に前記流路に注入されるか、前記流路の壁の開口に接続された分散流体流路から前記流路に注入されるかし、前記流路内での前記生体被験体の移動または分離を支援する請求項１５に記載の検出装置。

【請求項23】

検出される前記生体被験体から無関係の物体を除去するためのろ過デバイスをさらに含む請求項１５に記載の検出装置。

【請求項24】

前記生体被験体は、ＤＮＡまたは染色体のテロメアである請求項１に記載の検出装置。

【請求項25】

前記装置は、単一のデバイスまたは基板に集積される請求項１０に記載の検出装置。

【請求項26】

前記試料ろ過装置は、入口流路、撹乱流路、加速チャンバまたはスリットを含むか、入口流路、生体適合性のあるマイクロフィルタ、又は出口流路を含むかのいずれかであるか、
前記プロービング前試料撹乱装置は、流路、１対のプレート、あるいは、上部流路および下部流路に前記流路を分離するために前記流路に配置されるスリットを備える１つの前記プロービングマイクロデバイスを含み；
前記補給装置は、栄養または呼吸ガスを前記生体被験体に補給するか、
前記信号処理装置は、増幅器、ロックインアンプ、Ａ／Ｄ変換器、マイクロコンピュータ、マニピュレータ、ディスプレイまたはネットワーク接続を含むか
の少なくともいずれかである請求項１１に記載の検出装置。

【請求項27】

生体適合性のある流体は、前記生体被験体を分離するために前記撹乱流路に注入されるか、前記撹乱流路の入口から注入され、前記入口流路の壁の開口に送達される請求項２６に記載の検出装置。

【請求項28】

前記生体適合性のある流体は、生理食塩水、水、酸素豊化液または血漿を含む請求項２７に記載の検出装置。

【請求項29】

前記入口流路と前記撹乱流路との間の角度は、０°〜１８０°、３０°〜１５０°、６０°〜１２０°もしくは７５°〜１０５°または９０°である請求項２６に記載の検出装置。

【請求項30】

各前記流路の幅は１ｎｍ〜１ｍｍである請求項２６に記載の検出装置。

【請求項31】

前記生体適合性のあるマイクロフィルタは、電気特性、磁気特性、電磁特性、物理的大きさの特性、硬度、弾性、剪断強度、重量、表面特徴、光学特性、音響特性、熱特性、化学特性、機械特性、生物学特性から選択される少なくとも１つの特性に基づいて、前記生体被験体をろ過することができる請求項２６に記載の検出装置。

【請求項32】

前記プロービング前試料撹乱装置は、電気信号、磁気信号、電磁信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、物理信号または機械信号を前記生体被験体に印加し、前記信号はパルスまたは一定である請求項２６に記載の検出装置。

【請求項33】

前記栄養は、生物適合性のある強電解質もしくは弱電解質、アミノ酸、ミネラル、イオン、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、ブドウ糖またはタンパク質を含み、前記呼吸ガスは酸素を含む請求項２６に記載の検出装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１０年６月３０日に出願した米国特許出願第６１／３６０，０４１号、２０１０年１０月５日に出願した米国特許出願第６１／３８９，９６０号、２０１１年１月７日に出願した米国特許出願第６１／４３０，６４１号、２０１１年３月２４日に出願した米国特許出願第６１／４６７，０９７号、２０１１年６月２０日に出願した米国特許出願第６１／４９８，９５４号の優先権を主張し、これらすべての内容は、参照によりその全体が本願の一部をなす。

【背景技術】

【0002】

癌および心疾患を含む罹患率および死亡率が高い多くの重篤な疾患は、早期かつ正確に診断することがきわめて困難である。現在の疾患診断技術は通常、身体の体温、血圧およびスキャン画像などの巨視的データおよび巨視的情報に依存している。癌などの重篤な疾患を検出するために、今日一般的に使用されている診断装置の多くは、Ｘ線、ＣＴスキャンおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む画像技術に基づいている。これらの装置は、疾患診断にさまざまな度合いの有用性をもたらすが、その大部分は、初期癌のような重篤な疾患の診断を正確に、絶対安全に、費用対効果が得られるように行うことができない。さらに、既存の診断技術および関連装置の多くは、侵襲式であり、特に辺境または地方では容易に利用できないことがある。

【0003】

新たに出現したＤＮＡ検査でさえ、素早く、信頼でき、正確で、費用対効果に優れた方法でさまざまな疾患を診断するのに効果的であることが示されていない。近年、さまざまな生物学的応用にナノ技術を使用する努力が行われ、その大部分が遺伝子地図作製に焦点が合わせられ、疾患検出の分野の進展はわずかである。たとえば、Ｐａｎｔｅｌらは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで血液中および骨髄中の癌細胞を検出するために微小電気機械素子（ＭＥＭＳ）センサの使用を検討し（たとえば、Ｋｌａｕｓ Ｐａｎｔｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００８、８、３２９（非特許文献１）を参照）、Ｋｕｂｅｎａらは、米国特許第６，９２２，１１８号明細書（特許文献１）で生物学的因子を検出するためのＭＥＭＳの配置を開示し、Ｗｅｉｓｓｍａｎらは、米国特許第６，３３０，８８５号明細書（特許文献２）で生体物質の付着物を検出するためにＭＥＭＳセンサを利用することを開示している。

【0004】

しかし今まで、上記の技術の大部分は、たとえば感知するための例外に制限され、構造が比較的単純で大規模であるものの、機能が限られ、感度も特異性もないシステムを使用している。さらに、ナノ粒子および生物学的手法を利用するいくつかの既存の技術には、複雑な試料調製手順（化学的マーカーまたは生物学的マーカーを使用するなど）を必要とし、データ解釈が困難であり、診断する手段として視覚変化および発色変化（主観的であり、解像度が限られている）に依存しすぎであるという欠点があり、たとえば、癌のような重篤な疾患の初期疾患の検出に適さないものとなる。

【0005】

このため、これらの欠点を克服するのみならず、コストを減らして早期疾患検出の精度、特異性、効率、非侵襲性および速度を増大させる新規の解決策が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第６，９２２，１１８号明細書

【特許文献2】米国特許第６，３３０，８８５号明細書

【特許文献3】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６７２号明細書

【特許文献4】米国特許出願第１２／４１６，２８０号明細書

【特許文献5】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１００１号明細書

【特許文献6】米国特許第３，９１５，０１６号明細書

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｋｌａｕｓ Ｐａｎｔｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００８、８、３２９

【非特許文献2】Ｒ．Ｚａｏｕｋら「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｉｎ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｓ．Ｍｉｎｔｅｅｒ編）」、２００６、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ

【非特許文献3】「Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ Ｄｅｖｉｃｅｓ、第１版（Ｇｅｓｃｈｋｅ、ＫｌａｎｋおよびＴｅｌｌｅｍａｎ編）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．、２００４

【非特許文献4】Ｔ．Ｊ．Ｃｏｘら、「Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ａｂｓｏｒｂｅｒｓ ａｎｄ Ｄｉｆｆｕｓｅｒｓ」、２００４、Ｓｐｏｎ Ｐｒｅｓｓ

【非特許文献5】Ｊａｅｇｅｒ、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、２００２

【非特許文献6】Ｒａｌｐｈ Ｅ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｍｏｄｅｒｎ ＧａＡｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２版、Ａｒｔｅｃｈ Ｈｏｕｓｅ、１９９０

【非特許文献7】Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ．Ｐｉｅｒｒｅｔ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，２００２

【非特許文献8】Ｓ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００１

【非特許文献9】「Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｐ．Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

一般に、本発明は画期的な疾患検出装置の類に関し、微視的レベルで、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで、単一の細胞、単一の生体分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、単一の生体被験体（たとえば、単一のウイルス）、または他の十分小さい単体もしくは基本となる生物学的組成で診断を行うために集積した新規のマイクロデバイス（または機能）を利用する。これらの装置は、集積回路製造技術などの技術水準のマイクロデバイス製造技術と新規のプロセスフローとを使用することによって作製することができる。本願明細書に使用するように、「疾患検出装置」という用語は、マイクロデバイスを集積した疾患検出デバイスもしくは疾患検出装置のような用語または同じ意味の他のあらゆる類似語に置き換えることができる。複数のマイクロデバイスを含む本発明の装置は、分析される生体試料の複数のパラメータを検出することができる。これらの疾患検出装置は、初期疾患を検出でき、感度、特異性、速度、利便性（たとえば、装置の大きさを減らす）または手軽さ（たとえば、コストを減らす）が高い。

【0009】

検出装置の１つの主な構成要素は、新規のマイクロデバイスおよび本発明の製造方法の類であり、これらの新規のマイクロデバイスは、検出感度、特異性および速度が大幅に改善されたことにより、従来の疾患検出装置または疾患検出技術よりはるかに高いレベルで動作することが可能となる。本願明細書に記載するマイクロデバイスを作製するために使用できる製造技術の例は、機械技術、化学技術、物理化学技術、化学機械技術、生物物理技術、生物物理機械技術、電子機械技術、生物電子機械技術、マイクロ電子機械技術、電子化学機械技術、電子生化学機械技術、ナノ製造技術、集積回路および半導体の製造技術および製造プロセスを含むが、これらに限定されない。適用可能な製造技術のいくつかの概説に関しては、たとえば、Ｒ．Ｚａｏｕｋら「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｉｎ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｓ．Ｍｉｎｔｅｅｒ編）」、２００６、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（非特許文献２）、「Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ Ｄｅｖｉｃｅｓ、第１版（Ｇｅｓｃｈｋｅ、ＫｌａｎｋおよびＴｅｌｌｅｍａｎ編）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．、２００４（非特許文献３）を参照されたい。マイクロデバイスの機能は、疾患診断のために感知、検出、測定、診断、監視、分析を行うことを少なくとも含む。複数のマイクロデバイスは、同じパラメータまたはさまざまなパラメータセットを測定する能力を備え、測定感度、特異性、速度および機能をさらに高めるために装置が高度かつ精巧となるように、検出装置の一部に集積することができる。

【0010】

本装置の任意の構成要素は、各プローブからの情報のアドレス指定、制御、送信、受信、増幅、格納を行う機能を少なくとも実施するための手段を含む。そのような手段は、たとえば、制御回路、アドレス指定装置、増幅回路、論理処理回路、メモリ装置、アプリケーション固有のチップ、信号送信器、信号受信器またはセンサを含む中央制御装置でありうる。

【0011】

具体的には、本発明の一態様は、疾患を検出するための装置を提供し、それぞれが、第１のマイクロデバイスと第１のマイクロデバイスを支持する第１の基板とを含み、第１のマイクロデバイスは、分析される生体被験体と接触し、生体物質の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。この装置は、特性を測定することからデータを読み込むためのデバイスを任意にさらに含むことができる。

【0012】

いくつかの実施形態では、検査した生体物質と疾患のない生体被験体からの生体試料との特性の測定差は、初期疾患の発症の可能性を示す。

【0013】

他のいくつかの実施形態では、電気特性は、表面電荷、表面電位、電気信号振幅（たとえば、イオン振幅、振動電場、振動表面電荷、振動電圧）、電場、電場分布、電荷分布またはインピーダンスであり、熱特性は、温度であり、化学特性は、ｐＨ価、イオン強度、結合力であり、物理特性は密度であり、機械特性は、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、弾性または密度である。

【0014】

他のいくつかの実施形態では、各装置は、少なくとも１または複数の追加のマイクロデバイスをさらに含む。これらの実施形態では、装置に含まれる各マイクロデバイスは、導電性材料、電気絶縁材料または半導体材料を含み、各マイクロデバイスは、同じまたは異なる材料を含むことができ、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる特性を測定することができる。これらの複数のマイクロデバイスは、一定の間隔、たとえば、基板上に少なくとも１０オングストロームの距離間隔で配置することができる。疾患検出装置に集積した複数のマイクロデバイスは、巨視的レベルおよび／または微視的レベルで検出される生体被験体からさまざまなパラメータを連続的および／または同時に測定することができる。時として、複数のマイクロデバイスを有する装置では、一部のマイクロデバイスは、生体被験体を撹乱させて生体被験体から反応を誘発するプロービングデバイスとして機能でき、装置内のその他のマイクロデバイスは、生体被験体によって誘発された反応を測定する検出デバイスとして機能することができる。

【0015】

他のいくつかの実施形態では、各マイクロデバイスは、大きさが約１オングストローム（Å）〜約５ミリメートル（たとえば、５Å〜１ミリメートル）である。

【0016】

他のいくつかの実施形態では、本装置は、マイクロデバイスが配置される１または複数の追加の基板を含む。各基板は、同じまたは異なる材料（たとえば、導電体または絶縁体）を含むことができ、同じまたは異なる形状（たとえば、スラブまたは管）であってよく、各基板は、２次元または３次元の物体であってよい。基板は、測定感度、特異性、速度、試料サイズをさらに改善し、コストおよび大きさの減らすために、シリンダ、スラブ、または他のあらゆる所望の形状および構成を取ることができる。

【0017】

マイクロデバイスを集積する検出装置に関しては、１つの新規の検出装置の設計において、測定感度を増大させるために、狭い間隔で分離された２つのスラブに装着され、２つのスラブの間に測定される試料があるマイクロデバイスは、試料中の細胞、ＤＮＡおよび所望の項目を同時に測定することによって速度を改善させて疾患を検出するために使用することができる。スラブの表面積は、スラブに最大数のマイクロデバイスを配置させ、測定効率および速度を高めるために最大にすることができる。任意にスラブの表面に集積した複数のマイクロデバイスは密集させることができ、その間隔は、測定される細胞、ＤＮＡおよび項目の表面に適合する。

【0018】

別の新規の構成では、マイクロデバイスが集積した検出装置はシリンダの形状で形成され、複数のマイクロデバイスは、シリンダの表面間で検出プローブが集積／装着され、測定される試料（血液など）はシリンダを流れる。

【0019】

さらに別の新規の構成では、マイクロデバイスが集積した検出装置は矩形管の形状で形成され、複数のマイクロデバイスは矩形管の表面間で検出プローブが集積／装着され、測定される試料（血液など）は矩形管を流れる。

【0020】

別の態様では、本発明は、生体被験体の疾患を検出するための別の装置一式を提供し、検出される生体被験体を送達すためのシステムと、生体被験体をプロービングして検出するためのプロービング検出デバイスとを含む。

【0021】

検出された生体物質と標準生体試料との特性の測定差は、疾患発症の可能性を示す。

【0022】

いくつかの実施形態では、プロービング検出デバイスは、第１のマイクロデバイスと第１のマイクロデバイスを支持する第１の基板とを含み、第１のマイクロデバイスは、検出される生体被験体と接触し、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生化学物理特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。たとえば、電気特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性またはインピーダンスであってよく、熱特性は、生体項目または生体分子の温度または振動周波数であってよく、光学特性は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度または蛍光発光であってよく、化学特性は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合力であってよく、物理特性は、密度または幾何学的大きさであってよく、音響特性は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収または音響共振であってよく、機械特性は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性または圧縮性であってよい。

【0023】

本装置のいくつかの実施形態では、プロービング検出デバイスは、生体被験体に約１ｍＶ〜約１０Ｖまたは約１ｍＶ〜約１．０Ｖの電圧を印加する。

【0024】

本装置のいくつかの実施形態では、第１のマイクロデバイスは導電性材料、電気絶縁材料、生体物質または半導体材料を含む。

【0025】

本装置のいくつかの実施形態では、第１のマイクロデバイスは、大きさが約１オングストローム〜約５ミリメートルである。

【0026】

本装置のいくつかの実施形態では、プロービング検出デバイスは、１または複数の追加のマイクロデバイスをさらに含み、各マイクロデバイスは、生物学的実体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。電気特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性またはインピーダンスであってよく、熱特性は、生体項目または生体分子の温度または振動周波数であってよく、光学特性は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度または蛍光発光であってよく、化学特性は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合力であってよく、物理特性は、密度または幾何学的大きさであってよく、音響特性は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収または音響共振であってよく、機械特性は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性または圧縮性であってよい。

【0027】

本装置のいくつかの実施形態では、各追加のマイクロデバイスは導電性材料、電気絶縁材料、生体物質または半導体材料を含む。さらに、各追加のマイクロデバイスは、第１のマイクロデバイスの材料と同じまたは異なる材料を含み、第１のマイクロデバイスのように生体被験体の同じまたは異なる特性を測定することができる。

【0028】

本装置のいくつかの実施形態では、第１のマイクロデバイスおよび各追加のマイクロデバイスは、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性、インピーダンス、温度、振動周波数、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度、蛍光発光、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、結合力、密度、幾何学的大きさ、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収、音響共振、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性または圧縮性を測定することができる。追加のマイクロデバイスは、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる特性を測定することができる。

【0029】

本装置のいくつかの実施形態では、プロービングデバイスおよびマイクロデバイスは、互いに所望の距離を空けて配置される。

【0030】

本装置のいくつかの実施形態では、各追加のマイクロデバイスは、大きさが約１オングストローム〜約５ミリメートルである。

【0031】

本装置のいくつかの実施形態では、マイクロデバイスは少なくとも１０オングストローム（たとえば、約５ミクロン〜約１００ミクロン）の距離を空けて基板に配置される。

【0032】

本装置のいくつかの実施形態では、基板はスラブ、管または管列の形状にあるか、あるいは、３次元物体である。

【0033】

本装置のいくつかの実施形態では、プロービング検出デバイスは、第１の基板と同じまたは異なる材料の第２の基板をさらに含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、本装置は、プロービング検出デバイスによる特性の測定からのデータを読み込むためのデバイスをさらに含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、本装置は、それぞれ、流体を送達するためのシステムをさらに含み、システムは、圧力発生器、圧力調整器、絞り弁、圧力計および分配キットを含む。圧力発生器は、モーターピストンシステムと圧縮ガスを含有するビンとを含むことができ、圧力調整器は、圧力を目標値に下方制御または上方制御でき、圧力計は絞り弁に測定値を返し、絞り弁は圧力を調整して目標値に到達させる。

【0036】

本装置で送達される流体は液体または気体でありうる。液体の例は、血液、尿、唾液、涙液、生理食塩水および汗を含み、気体の例は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノンまたはラドンを含む。

【0037】

本装置のいくつかの実施形態では、プロービング検出デバイスはシステムコントローラをさらに含み、システムコントローラは、プリアンプ、ロックインアンプ、電気計器、熱計器、スイッチマトリクス、システムバス、不揮発性記憶装置、ランダムアクセスメモリ、プロセッサまたはユーザーインターフェイスを含む。インターフェイスは、たとえば、熱センサ、流量計またはピエゾメータでありうるセンサを含んでもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、本装置は生体界面と、システムコントローラと、医療廃棄物の再生または処理のための少なくとも１つのシステムとをさらに含んでもよい。医療廃棄物の再生または処理は、同じシステムまたは２つの異なるシステムによって実行される。

【0039】

いくつかの実施形態では、本装置は、検査試料送達システム、検査試料分配システム、分配流路、前処理装置、検出デバイス、全地球側位システム、モーションデバイス、信号送信器、信号受信器、センサ、メモリ記憶装置、論理処理装置、アプリケーション固有のチップ、検査試料の再利用および再生デバイス、超小型電子機械デバイス、多機能デバイスまたは外科機能、洗浄機能もしくは医療機能を実施する微細器具をさらに含む。このような追加の構成要素はそれぞれ、たとえば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６７２号明細書（特許文献３）、米国特許出願第１２／４１６，２８０号明細書（特許文献４）および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１００１号明細書（特許文献５）に記載されるような当該技術分野で知られている方法によって製造してもよく、これら文献すべては、参照によりその全体が本願の一部をなす。

【0040】

本装置のいくつかの実施形態では、生体被験体を送達するためのシステムは少なくとも１つの流路を含み、検出される生体被験体は、流路内を特定の方向に移動し、プロービング検出デバイスは、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスと少なくとも１つの検出マイクロデバイスとを含み、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスは、生体被験体が移動する方向に対して少なくとも１つの検出マイクロデバイスの前に配置され、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスは、流路の内壁または外壁に取り付けることができる。

【0041】

本装置のいくつかの実施形態では、流路のさまざまな区域の形状および大きさは同じでも異なってもよく、流路の幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍであり、流路は、直線状、曲線状または角度があってもよく、流路の内壁は、円形、楕円形または多角形の空間を形成し、流路の内壁は、円形または矩形の空間を形成し、流路は環状カーボンナノチューブである。

【0042】

本装置のいくつかの実施形態では、カーボンナノチューブは、直径が約０．５ｎｍ〜約１００ｎｍであり、長さが約５．０ｎｍ〜約１０ｍｍである。

【0043】

本装置のいくつかの実施形態では、流路の内壁は、少なくとも１つの凹溝を有し、プロービングマイクロデバイスまたは検出マイクロデバイスと同じ断面にあってよい。凹溝は、立方体空間または角のある空間を有することができ、深さは約１０ｎｍ〜約１ｍｍでありうる。

【0044】

本装置のいくつかの実施形態では、分散流体は、生体被験体がプロービングマイクロデバイスを通過する前または後に流路に注入され、流路内での生体被験体の移動または分離を支援する。分散流体は、流路の壁の開口に接続された分散流体流路から流路に注入することができる。

【0045】

本装置は、１つ以上の生体被験体の疾患を検出するためのものであってよく、流路は、生体被験体の同じ特性のさまざまなレベルに基づいて生体被験体を分離または分割するために流路に配置されるデバイスを含む。分離または分割するデバイスは、たとえばスリットであってよく、表面電荷などの特性に基づいて生体被験体を分離または分割することができる。

【0046】

本装置は、検出される生体被験体から無関係の物体を除去するためのろ過デバイスをさらに含むことができる。

【0047】

生体被験体は、ＤＮＡ、ＤＮＡのテロメア、ＲＮＡ、染色体、細胞、細胞の下部構造、タンパク質またはウイルスでありうる。

【0048】

いくつかの実施形態では、本装置は、生体被験体を送達するための装置、流路、検出装置、データ記憶装置、データ分析装置、中央制御装置、生体試料再循環装置、廃棄物処理装置、前処理装置、信号処理装置または廃棄物処理装置をさらに含んでもよい。全ての追加の構成要素は、送達システム、プロービング検出プローブを備える単一のデバイスまたは基板に集積することができる。前処理装置は、試料ろ過装置、所望のイオン、生物学成分または生化学成分を送達するための送達装置、補給装置、定加圧装置およびプロービング前試料撹乱装置を含んでもよい。試料ろ過装置は、入口流路、撹乱流路、加速チャンバおよびスリットを含んでもよい。信号処理装置は、増幅器、ロックインアンプ、Ａ／Ｄ（アナログからデジタルまたは交流から直流）変換器、マイクロコンピュータ、マニピュレータ、ディスプレイおよびネットワーク接続を含んでもよい。信号処理装置は１つ以上の信号を収集してもよく、信号は、ノイズを除去するか、あるいは、信号対ノイズ比を増大させるために統合することができる。

【0049】

本装置のいくつかの実施形態では、生物学的に適合した流体は、生体被験体を分離するために撹乱流路に注入されるか、あるいは、撹乱流路の入口から注入され入口流路の壁の開口に送達される。生物学的に適合した流体は、生理食塩水、水、酸素を豊富に含む液体または血漿を含む。

【0050】

本装置のいくつかの実施形態では、入口流路と撹乱流路との角度は、約０°〜約１８０°、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°または約９０°であり、各流路の幅は、約１ｎｍ〜約１ｍｍであり、流路の少なくとも１つは流路の側壁に取り付けられた１つのプロービングデバイスを含み、プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。試料ろ過装置は、入口流路、生物学的に適合したマイクロフィルタ、あるいは、出口流路を含むことができる。

【0051】

本装置のいくつかの実施形態では、生物学的に適合したマイクロフィルタは、物理的大きさ、硬度、弾性、剪断強度、重量、表面特徴、光学特性、音響特性、熱特性、化学特性、機械特性、生物学特性、生化学特性、電気特性、電子化学特性、磁気特性、電磁特性、電子機械特性、電子化学機械特性および電子化学生物学特性から選択される少なくとも１つの特性に基づいて、生体被験体をろ過することができる。

【0052】

本装置のいくつかの実施形態では、補給装置は栄養または呼吸ガスを生体被験体に補給する。栄養は、生物学的に適合した強電解質もしくは弱電解質、アミノ酸、ミネラル、イオン、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、ブドウ糖またはタンパク質を含むことができ、呼吸ガスは酸素を含むことができる。

【0053】

いくつかの実施形態では、検査される生体被験体は、血液、尿、唾液、涙液、生理食塩水または汗を含む。

【0054】

さらに別の態様では、本発明は、生体被験体の疾患を検出するための代替装置を提供する。この装置はそれぞれ、所望の速度および方向でプローブ体を放出する放出チャンバ、検出装置、プローブ体、検出要素、検査される生体被験体およびプローブ体を輸送するための流路を含む。

【0055】

これらの装置のいくつかの実施形態では、放出チャンバは、プローブ体を放出するためのピストンと、プローブ体を誘導するための流路とを含む。

【0056】

本発明によって提供されるような生体被験体の疾患を検出するためのさらにまた別の装置一式は、基板を設け、第１の材料および第２の材料を２つの層として前記基板に連続蒸着させて材料のスタックを形成し、第２の材料をパターニングして第１の所望の特徴を形成し、第３の材料を材料のスタックに蒸着させて第２の材料を覆い、任意に第１の材料および第３の材料をパターニングして第２の所望の特徴を形成し、任意に第４の材料を材料のスタックに蒸着することを含み、検出デバイスは、生体被験体に相互作用して反応信号を発生させることができる方法によって製造されるものである。

【0057】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第２の材料は、マイクロエレクトロニクス処理によってパターニングすることができる。

【0058】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第１の材料および第３の材料は同じまたは異なりうる。

【0059】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第１の材料および第３の材料は、第２の材料に選別的なリソグラフィ処理およびエッチング処理によってパターニングされ、第３の材料および第１の材料の層に少なくとも１つの種類のトレンチ特徴を形成する。

【0060】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、この製造方法は、材料のスタック上部をキャッピングして閉じたトレンチを形成することをさらに含んでもよい。閉じたトレンチは、たとえば、生体被験体の特徴および挙動を観察して記録するために使用することができる。キャッピングは、たとえば、材料のスタック上部に第２のデバイスを配置することを含むことができ、第２のデバイスは、キャッピングされている検出デバイスと同一のデバイス、ガラス片もしくは水晶片または撮像デバイス、光センサ、記憶装置、信号送信器、論理処理要素、データ格納、信号送信および信号処理のための回路から成る群から選択される機能デバイスでありうる。

【0061】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第１の特徴または第２の特徴は分割されたチャンバ、流路に接続されたチャンバ、流路、プローブ発生器（プローブ）、検出プローブ、電気接続可能な相互接続線、光伝送線および圧電線から成る群から選択される。たとえば、分割されたチャンバは、初期スクリーニングのために生体被験体を前処理し、追加の検査のために疾患のある生体被験体の濃度を増大させるためのものであってよく、流路に接続されたチャンバは、前処理および検出のためのものであり、流路は生体被験体が流れるためのものであってよく、プローブ発生器（プローブ）は、反応信号を発生させるために生体被験体に送信するプローブ信号および撹乱信号を発生させるためのものであってよく、検出プローブは生体被験体および反応信号の特性を測定するためのものであってよく、電気接続可能な相互接続線は、信号を送信するためのものであってよく、光伝送線は、信号を送信するためのものであってよく、圧電線は、圧電効果を使用して生体被験体をプロービングするためのものであってよい。

【0062】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第２の材料は、第１の材料に選別的なリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされ、検出プローブなどの所望の構成要素を形成する。

【0063】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第１の材料および第３の材料は、第２の材料に選別的なリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされ、第３の材料および第１の材料の層に少なくとも１つの種類のトレンチ特徴を形成し、第２の材料は、トレンチの壁に合理的に配置される。

【0064】

いくつかの実施形態において、本装置を製造するために使用される本方法では、第４の材料の厚さは第３の材料より薄い。

【0065】

いくつかの実施形態では、第２の材料および第４の材料は検出プローブを形成する。

【0066】

いくつかの実施形態では、第２の材料および第４の材料はプローブおよび検出器をそれぞれ形成する。

【0067】

いくつかの実施形態では、本装置は生体被験体の特性および挙動を観察および記録するための撮像デバイスをさらに含んでもよい。

【0068】

いくつかの実施形態では、本装置は、追加の検査のために疾患のある生体被験体をプレスクリーニングして増大させるためのチャンバを備えた前処理装置と、流体試料を流すための流路と、反応信号を発生させるために検査されている生体被験体をプロービングして擾乱するためのプローブと、生体被験体の特性および反応信号を測定するための検出プローブと、生体被験体の特性および挙動を観察および記録するための撮像デバイス、カメラ、ビューイングステーション、音響検出器、熱検出器、イオン放出検出器または熱記録器とをさらに含んでもよい。

【0069】

いくつかの実施形態では、本装置は、記憶装置、信号送信器、論理処理要素またはデータ格納、信号送信もしくは信号処理のための回路をさらに含んでもよい。これらの追加のデバイスは、マイクロエレクトロニクス処理によって第１の材料が蒸着される基板に製造することができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、本装置は、正方形の流路の場合は断面積が約２ミクロン×２ミクロン〜約１００ミクロン×１００ミクロン、円形の流路の場合は断面の半径が約１〜約２０ミクロンの典型的な流路の大きさであってよく、正方形のプローブの場合は断面積が約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約２０ミクロン×２０ミクロンの典型的なプローブの大きさであってよい。

【0071】

いくつかの実施形態では、本装置は、正方形の流路の場合は断面積が約６ミクロン×６ミクロン〜約１４ミクロン×１４ミクロン、円形の流路の場合は断面の半径が約３ミクロン〜約８ミクロンの典型的な流路の大きさであってよく、正方形のプローブの場合は断面積が約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約１０ミクロン×１０ミクロンの典型的なプローブの大きさであってよい。

【0072】

いくつかの実施形態では、第１の材料および第４の材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ_２）、窒化シリコン、ドープ酸化物、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料を含む。

【0073】

いくつかの実施形態では、第２の材料および第３の材料はそれぞれ、導電性材料、アルミニウム、アルミ合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金または圧電材料を含む。圧電材料の例は、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリフッ化ビニリデンを含むが、これらに限定されない。

【0074】

さらに他のいくつか実施形態では、第２の材料および第４の材料はそれぞれ導電性材料または圧電材料を含む。導電性材料の例は、アルミニウム、アルミ合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金を含むが、これに限定されず、圧電材料の例は、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリフッ化ビニリデンを含むが、これらに限定されない。

【0075】

本装置のいくつかの実施形態では、検出デバイスは、少なくとも１つのプローブ、少なくとも１つの検出器または少なくとも１組のプローブと検出器を含み、プローブは、反応信号を発生させる生体被験体にプロービング信号または撹乱信号を与え、検出器は、このように発生した反応信号を測定する。

【0076】

本装置のいくつかの実施形態では、第２の材料は、第１の所望の特徴を形成するためにマイクロエレクトロニクス処理によってパターニングされ、第１の材料および第３の材料は、第２の所望の特徴を形成するためにマイクロエレクトロニクス処理によって任意にパターニングされ、第１の材料および第３の材料は、同じまたは異なりうる。

【0077】

いくつかの実施形態では、本装置を製造するための方法は、材料のスタック上部をキャッピングして閉じたトレンチを形成することをさらに含み、そのようなトレンチは、検査試料の輸送または検出位置に使用される。

【0078】

本願の主な新規の態様の１つは、マイクロデバイスの設計および製造プロセスフローと、生体被験体（たとえば、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの単一の細胞または生体分子）の特性を接触測定するためのマイクロデバイスを微視的レベルかつ３次元空間で使用する方法である。マイクロデバイスは、３次元の状態で配置されたマイクロプローブを有し、その特徴の大きさは細胞、ＤＮＡおよびＲＮＡと同じであり、生体被験体を捕捉、選別、プロービング、測定または修飾することができる。

【0079】

本発明の別の態様は、マイクロデバイスを製造するための方法に関する。この方法は、基板にさまざまな材料を蒸着し、２つの材料を付着する毎にマイクロエレクトロニクス技術および関連処理によって材料をパターニングすることを含み、マイクロデバイスは、マイクロデバイスが接触することになる生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性、物理化学特性、生化学特性、生物物理特性、機械特性、生化学機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学機械特性、電子化学機械特性、超小型電子機械特性を微視的レベルで測定することができる。

【0080】

本発明のさらに別の態様は、マイクロデバイスを製造するための方法に関し、基板に第１の材料を蒸着し、マイクロエレクトロニクス処理によって第１の材料をパターニングして少なくとも１つのパターニングされた残留物を得て、基板表面の一部を第１の材料で覆わないようにし、処理した第１の材料および基板の上に第２の非導電性材料を蒸着し、第２の材料に開口を作製して第１の材料のパターニングされた残留物の一部を露出させ、第２の材料の開口に第３の材料を充填することを含む。いくつかの実施形態では、マイクロエレクトロニクス処理は、薄膜蒸着、フォトリソグラフィ、エッチング、洗浄または化学機械研磨を含む。

【0081】

さらにまた別の態様では、本発明はマイクロデバイスを製造するための方法を提供し、基板に第１の材料を蒸着させる第１のステップと、第１の材料に第２の材料を蒸着し、次に、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクス処理によって第２の材料をパターニングする第２のステップと、第１の材料または第２の材料と同じまたは異なりうる材料で第２のステップを少なくとも１回繰り返すことを含む。繰り返されたステップで使用される材料は、第１の材料または第２の材料と同じまたは異なりうる。いくつかの実施形態では、マイクロデバイスを製造する際に使用される材料の少なくとも１つは、圧電材料または導電性材料である。

【0082】

いくつかの実施形態では、複数の製造されたマイクロデバイスは、物理的方法または電気的方法によって連結、接合および接続して、さらに高度なデバイスを構成することができる。

【0083】

いくつかの実施形態では、本発明の装置は、単一のデバイスに集積（たとえば、半導体処理技術を使用することによって）するか、あるいは、基板にアセンブリする（たとえば、コンピュータパッケージング技術を使用することによって）ことができる。

【0084】

いくつかの実施形態では、マイクロエレクトロニクス処理（たとえば、絶縁体または導体として基板のさまざまな材料を蒸着する化学蒸着、物理蒸着もしくは原子層蒸着、設計から構造にパターンを転写するリソグラフィもしくはエッチング、結晶欠陥、拡散性を減らす化学機械プラナリゼーション、粒子除去のための化学洗浄、熱スパイクアニールまたは特定の層へのドーピング元素のイオン注入）によって材料のパターニングをする。いくつかの実施形態では、パターニングは、化学研磨、機械研磨または化学機械研磨によるプラナリゼーションである。

【0085】

他のいくつかの実施形態では、本方法は、ウェットエッチング、プラズマエッチングまたは気相エッチングによる複数の層の材料のスタックの除去をさらに含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、マイクロデバイスはあらゆる方向に移動することができる。たとえば、２つのマイクロデバイスは、反対の方向に移動することができる。

【0087】

いくつかの実施形態では、こうして製造されたマイクロデバイスは、確実にパターニングされるため、生体被験体を補足、選別、プロービング、測定または修飾でき、あるいは、細胞膜によって修復することができる。

【0088】

本発明のさらに別の態様は、生体被験体の疾患を検出するためのデバイスまたは装置を製造するための方法に関し、基板を設け、第１の材料および第２の材料を２つの異なる層として基板に連続蒸着させて材料のスタックを形成し、マイクロエレクトロニクス処理によって第２の材料をパターニングして第１の所望の特徴を形成し、第３の材料を材料のスタックに蒸着し、任意にマイクロエレクトロニクス処理によって第１の材料および第３の材料をパターニングして第２の所望の特徴を形成し、任意に第４の材料を材料のスタックに蒸着することを含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、本方法は、第１の材料および第２の材料を層として基板に連続蒸着する前に、基板に追加の構成要素を製造（蒸着、パターニング、ポリシング、洗浄を含むこれらに限定されない処理を利用する）するステップをさらに含み、追加の構成要素は、データ格納要素、信号処理要素、記憶装置要素、信号送信要素、論理処理要素またはＲＦ（高周波）要素を含む。

【0090】

他のいくつかの実施形態では、本方法は、第１の材料および第２の材料を層として基板に連続蒸着する前に、基板に少なくとも回路を製造するステップをさらに含み、回路は、データ格納回路、信号処理回路、記憶装置回路、信号送信回路または論理処理回路を含む。

【0091】

さらに他のいくつかの実施形態では、本発明の方法は、第３の材料を材料のスタックに蒸着するステップの後、かつ、第１の材料および第３の材料をパターニングするステップの前に化学機械研磨処理またはエッチバック処理を使用して第３の材料をプラナリゼーションするステップをさらに含む。

【0092】

好適なマイクロエレクトロニクス処理の例は、マイクロエレクトロニクスに通常使用されるような薄膜蒸着、リソグラフィ、エッチング、ポリシング、洗浄、イオン注入、拡散およびパッケージングを含むが、これらに限定されない。

【0093】

第１の材料および第３の材料は、同じまたは異なりうる。これらの材料は、たとえば、酸化物、ドープ酸化物、窒化シリコンまたはポリマーなどの電気絶縁材料でありうる。

【0094】

第２の材料は、導電性材料、圧電材料、半導体材料、熱感知材料、光学材料、圧力感知材料、イオン放出感知材料またはそのあらゆる組み合せでありうる。たとえば、第２の材料は、銅、アルミニウム、タングステン、金、銀、ガラス、アルミ合金、銅合金、タングステン合金、金合金、銀合金、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリフッ化ビニリデンでありうる。

【0095】

いくつかの実施形態では、第１の所望の特徴はプローブであってよく、第２の所望の特徴は、第１の材料および第３の材料の層の陥凹形態またはトレンチ形態であってよい。

【0096】

さらに他のいくつかの実施形態では、本発明の方法は、第４の材料を材料のスタックに蒸着し、次に、第４の材料をパターニングして選択した位置にホールなどの陥凹部を形成することをさらに含む。

【0097】

さらに別の実施形態では、本発明の方法は、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって材料のスタックから第３の材料を除去して第４の材料と基板との間で検出チャンバを形成するステップをさらに含む。さらに、本発明の方法は、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって材料のスタックから第１の材料を除去して流路を形成するステップをさらに含んでもよい。流路は形成した検出チャンバを追加のチャンバに接続することができる。

【0098】

さらにまた別の実施形態では、本発明の方法は材料のスタックの上部をシールまたはキャピングして閉じたトレンチを形成するステップをさらに含む。このステップの一例では、材料のスタック上部は、材料のスタック上の追加のデバイスでシールまたはキャッピングされる。このような追加のデバイスの例は、撮像デバイスおよび検出プローブを含むが、これらに限定されない。材料のスタック上部の上記のデバイスは、光デバイス、撮像デバイス、カメラ、ビューイングステーション、音響検出器、熱検出器、イオン放出検出器および熱記録器から成る。

【0099】

さらに別の態様では、本発明は生体被験体の疾患を検出するデバイスを製造するための方法を提供し、基板を設け、第１の材料および第２の材料を層として基板に連続蒸着して材料のスタックを形成し、リソグラフィおよびエッチング処理によって第２の材料をパターニングして第２の材料の層に陥凹部を形成し、第３の材料を材料のスタックに蒸着し、エッチバック処理またはポリシング処理によって第２の材料上方の第３の材料の一部を除去し、リソグラフィおよびエッチングによって第３の材料をパターニングして第３の材料の層に陥凹部の少なくとも一部を形成し、第４の材料を材料のスタックに蒸着し、エッチバックまたはポリシング処理によって第３の材料上方の第４の材料の一部を除去して同じ層の第２の材料および第４の材料の少なくとも一部を維持することを含む。

【0100】

本発明の方法に使用される第１の材料および第３の材料は同じまたは異なりうる。いくつかの実施形態ではこれらの材料は同じである。これらの材料は、たとえば電気絶縁材料でありうる。第１の材料および第３の材料の例は、酸化物、ドープ酸化物、窒化シリコンまたはポリマーを含むが、これらに限定されない。

【0101】

いくつかの実施形態では、第３の材料または第４の材料の蒸着および処理の後に、少なくとももう１つの材料を蒸着して処理し、下部に形成される検出チャンバまたは流路を備える最上層を形成する。

【0102】

第２の材料の例は、導電性材料、圧電材料、半導体材料、熱感知材料、圧力感知材料、イオン放出感知材料、光学材料またはそのあらゆる組み合せを含むが、これらに限定されない。

【0103】

いくつかの実施形態では、検査試料の輸送のための検出チャンバおよび／または流路を含む新規の検出装置は、第１の材料を蒸着するステップと、第１の材料（「材料Ａ」）をパターニングして少なくとも陥凹部を形成するステップと、第２の材料（「材料Ｂ」）を蒸着するステップと、ポリシング処理および／またはエッチバック処理を使用することによって、第１の材料（「材料Ａ」）上方の領域から第２の材料（「材料Ｂ」）を除去するステップと、第１の材料の層の陥凹部に第２の材料（「材料Ｂ」）を残すステップと、第３の材料（「材料Ｃ」）を蒸着して第１の材料（「材料Ａ」）および第２の材料（「材料Ｂ」）を覆うステップと、第３の材料（「材料Ｃ」）をパターニングして第３の材料の層に、さらにはその上方に、陥凹部より小さい少なくとも１つのホールを形成するステップと、気相エッチングまたはウェットエッチングを使用することによって、第２の材料（「材料Ｂ」）を任意に除去するステップと、第１の材料の層に閉じたキャビティを形成するステップとを含む方法によって形成される。

【0104】

さらに他のいくつかの実施形態では、新規の検出装置は、少なくとも１つのマイクロインジェクタおよび少なくとも１つの検出器と集積され、マイクロインジェクタは検査される生体被験体に所望の物体を注入して生体被験体による反応を発生させることができ、検出器は生体被験体によってこのように発生した反応を検出する。

【0105】

本発明は、信号に対する生体被験体の動的反応を検出するための方法をさらに提供する。この方法は、２つのマイクロデバイスを含む装置を提供することを含み、そのうち一方は、プロービングマイクロデバイスであり、もう一方は、検出マイクロデバイスであり、プロービングマイクロデバイスから距離を空けて配置され、プロービングマイクロデバイスに生体被験体を接触させ、これにより、プロービングマイクロデバイスは、生体被験体の特性を微視的レベルで測定するか、あるいは、刺激信号を生体被験体に送信し、検出マイクロデバイスは生体被験体の特性を微視的レベルで測定することによって生体被験体の反応を測定する。任意に検出マイクロデバイスは測定時に生体被験体に接触する。

【0106】

いくつかの実施形態では、信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号である。

【0107】

他のいくつかの実施形態では、微視的レベルの特性は、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物化学物理特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性である。

【0108】

電気特性の例は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲および／または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメア（付着末端またはＤＮＡ末端とも呼ばれる）での電気特性、またはインピーダンスを含むが、これらに限定されない。熱特性の例は、生体項目および生体分子の温度および振動周波数を含む。光学特性の例は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度および蛍光発光を含む。化学特性の例は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動および結合力を含む。物理特性の例は、密度および幾何学的大きさを含む。音響特性の例は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収および音響共振を含む。機械特性の例は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性および圧縮性を含む。１または複数の特性の微視的レベルでの測定からのデータは、初期の段階で疾患、たとえば癌を検出するために、あるいは、生体被験体の保因者の余命を予測するために使用することができる。

【0109】

他のいくつかの実施形態では、本装置は、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスとは異なる第３のマイクロデバイスをさらに含み、第３のマイクロデバイスは、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスと同じように生体被験体の同じまたは異なる特性を測定する

【0110】

さらに他のいくつかの実施形態では、本装置は、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスとは異なるクロックマイクロデバイスをさらに含み、その種類のクロックマイクロデバイスは、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスの前に固定距離の間隔で配置され、生体被験体が特有の信号を渡すと、クロックデバイスとして機能する。

【0111】

さらにまたいくつかの実施形態では、検出マイクロデバイスによって記録されたデータは、位相ロックイン技術によってフィルタリングされ、クロック信号に非同期のノイズを除去して、信号対ノイズ比を増大し、測定感度を改善する。

【0112】

本発明の別の態様は、生体被験体の疾患を検出するための方法に関し、流路、検出プローブ、撮像デバイス、記憶装置要素、信号送信要素または論理処理要素を含む装置を提供し、濃度を増大する生体被験体の前処理を実施し、生体被験体の特性を測定し、任意に流路中に及ぶ検出プローブに生体被験体を接触させて反応信号を発生させ、検出プローブを使用して生体被験体からの反応信号を検出し、任意に反応信号に基づいて健康な生体被験体から疾患のある生体被験体を分離し、任意に他の検査のために分離され、疾患の疑いがある生体被験体を送達し、反応信号を分析し、診断結果を得ることを含む。生体被験体は、ＤＮＡ、細胞の下部構造、細胞またはタンパク質でありうる。

【0113】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも２つの生体被験体の間、あるいは、少なくとも１つの生体被験体と少なくとも１つの非生体被験体との間に発生した相互作用または事象の反応信号および挙動の検出をさらに含む。少なくとも２つの生体被験体は、組成の種類が異なるまたは同じでありうる。少なくとも２つの生体被験体の間に発生した相互作用または事象の例は、ＤＮＡが別のＤＮＡに衝突、細胞が別の細胞に衝突、ＤＮＡが細胞に衝突、タンパク質が別のタンパク質に衝突、ＤＮＡがタンパク質に衝突することを含むが、これらに限定されない。少なくとも１つの生体被験体と少なくとも１つの非生体被験体との間に発生した相互作用または事象の例は、無機粒子が生体被験体と衝突、有機粒子が生体被験体と衝突または複合粒子が生体被験体と衝突することを含むが、これらに限定されない。

【0114】

反応信号の例は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物化学物理信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号を含むが、これらに限定されない。

【0115】

本発明の別の態様は、生体被験体の疾患を検出するための方法に関する。この方法は、前処理装置、少なくとも１つの検出デバイス、これらに接続する流路を備える分割されたチャンバおよび注入デバイス（たとえば、検査される生体被験体にプローブの材料を注入する）を含む装置を提供し、生体被験体からの反応信号を測定することを含み、プローブの材料は、有機粒子、無機粒子、生体被験体または複合物体を含む。

【0116】

本発明のさらに別の態様は、生体被験体の疾患をプローブ体と相互作用させることによって検出するための方法に関し、放出チャンバ、検出装置および流路を含む装置を提供し、生体被験体にプローブ体を放出し、プローブ体と生体被験体との間で衝突を引き起こして反応信号を発生させ、衝突時および後に反応信号を記録して検出することを含む。プローブ体は、有機粒子、無機粒子、生体被験体または複合物体を含んでもよい。

【0117】

本発明のさらに別の態様は、生体被験体において初期疾患を検出するための方法に関する。この方法は、疾患を保有する生体被験体の組織または器官の第１の試料（細胞または生体分子を含む）を収集し、疾患のない第２の被験体から同じ組織または器官の第２の試料を収集し、本発明の疾患検出装置に第１の試料および第２の試料を別々に接触させ、第１の試料および第２の試料の測定からのデータを比較するステップを含む。上に示すように、本発明の疾患検出装置は、マイクロデバイスとマイクロデバイスを支援する基板とを含み、マイクロデバイスは、生体試料の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。

【0118】

本発明のさらに他の態様は細胞通信の方法に関する。マイクロデバイスは、細胞内の生物通信をシミュレートする人工微視的なカルシウム（または他の元素）発振を発生させることができる。この人工信号をコードして、細胞タンパク質、核と相互作用し、結果的に細胞決定および細胞運命を調節することができる。

【0119】

本発明のさらにまた他の態様は、信号に対する細胞反応または分子反応を決定するための方法に関する。この方法は、細胞または生体分子を本発明の疾患検出装置に接触させるステップを含み、疾患検出装置は、第１のマイクロデバイスと、第２のマイクロデバイスと、第１のマイクロデバイスおよび第２のマイクロデバイスを支持する第１の基板とを含む。本装置の第１のマイクロデバイスは、細胞の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定でき、第２のマイクロデバイスは、細胞または生体分子に接触して信号によってこれらを刺激する。

【0120】

本方法のいくつかの実施形態では、本方法は、第３のマイクロデバイスをさらに含み、第３のマイクロデバイスは、第１のマイクロデバイスのように、細胞または生体分子の同じ電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。

【0121】

他のいくつかの実施形態では、細胞は、第１のマイクロデバイス、第２のマイクロデバイスおよび第３のマイクロデバイスの順に接触する。

【0122】

さらにいくつかの実施形態では、信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号である。

【0123】

本発明の装置のいくつかの実施形態では、生体被験体を送達するためのシステムは少なくとも１つの流路を含み、検出される生体被験体は、流路内を特定の方向に移動し、プロービング検出デバイスは、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスと少なくとも１つの検出マイクロデバイスとを含み、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスは、生体被験体が移動する方向に対して少なくとも１つの検出マイクロデバイスの前に配置され、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスは、流路の内壁または外壁に取り付けることができる。他のいくつかの実施形態では、さまざまな形状を有する複数の流路が利用される。

【0124】

これらの実施形態のいくつかの例では、プロービング検出デバイスは、生体被験体の同じまたは異なる特性をミクロレベルで測定できる少なくとも２つの検出マイクロデバイスを含む。電気特性の例は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲および／または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性またはインピーダンスを含み、熱特性の例は、生体項目および生体分子の温度または振動周波数を含み、光学特性の例は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度および蛍光発光を含み、化学特性の例は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動および結合力を含み、物理特性の例は、密度および幾何学的大きさを含み、音響特性の例は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収および音響共振を含み、機械特性の例は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性および圧縮性を含むが、これらに限定されない。たとえば、検出マイクロデバイスは、生体被験体の表面電荷、電位、輝度、蛍光発光、幾何学的大きさ、形状、周波数、内圧または温度を微視的レベルで測定することができる。

【0125】

他のいくつかの実施形態では、流路のさまざまな断面の形状および大きさは、同じまたは異なってもよく、流路の幅は、約１ｎｍ〜１ｍｍ（たとえば、１〜７５０ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１００〜８００ｎｍ、２００〜７５０ｎｍまたは４００〜６５０ｎｍ）であってよく、流路は、直線状、曲線状または角度があってもよく、流路の内壁は、円形、楕円系または多角形（たとえば矩形）の空間を形成する。

【0126】

好適な流路の例は環状カーボンナノチューブであり、直径は、たとえば約０．５〜１００ｎｍであり、長さは、たとえば約５．０ｎｍ〜１０ｍｍでありうる。

【0127】

いくつかの実施形態では、流路の内壁は、少なくとも１つの凹溝を有し、プロービングマイクロデバイスまたは検出マイクロデバイスと同じ断面にあってよい。凹溝は、たとえば、立方体の空間または角のある空間でありうる。凹溝は、深さがたとえば約１０ｎｍ〜１ｍｍでありうる。

【0128】

他のいくつかの実施形態では、分散流体は、生体被験体がプロービングマイクロデバイスを通過する前または後に流路に注入され、流路内での生体被験体の移動または分離を支援することができる。好適な分散流体は、生物学的に適合した液体または溶液、たとえば、水または生理食塩水である。分散流体は、流路の壁の開口に接続された分散流体流路から流路に注入することができる。そのような分散流体を利用することによって、特に、流路（生体被験体が移動する）の表面の調製、流路の洗浄、本装置の消毒および本装置の測定感度の増大が可能となる。

【0129】

さらに他のいくつかの実施形態では、本発明の装置は、１つ以上の生体被験体の疾患を検出するためのものであってよく、流路は、生体被験体の同じ特性のさまざまなレベルに基づいて生体被験体を分離または分割するために流路に配置されるデバイスを含む。このような分離または分割するデバイスの例は、たとえば、その表面電荷、密度、大きさ、あるいは、電気特性、熱特性、光学特性、化学特性、物理特性、磁気特性、電磁特性および機械特性などの他の特性に基づいて生体被験体を分離または分割することができるスリットである。電気特性の例は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲および／または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性またはインピーダンスを含み、熱特性の例は、生体項目および生体分子の温度または振動周波数を含み、光学特性の例は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度および蛍光発光を含み、化学特性の例は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動および結合力を含み、物理特性の例は、密度および幾何学的大きさを含み、音響特性の例は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収および音響共振を含み、機械特性の例は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性および圧縮性を含むが、これらに限定されない。

【0130】

さらにまた他の実施形態では、本発明の装置は、検出される生体被験体から無関係の物体を除去するためのろ過デバイスをさらに含むことができる。

【0131】

別の態様では、本発明は、生体物質の動的情報を得るための方法を提供し、それぞれが、第１のマイクロデバイスと、第２のマイクロデバイスと、第１のマイクロデバイスおよび第２のマイクロデバイスを支持する第１の基板とを含む装置に生体被験体（たとえば、細胞、細胞膜、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質またはウイルスなどの細胞の下部構造を含むが、これらに限定されない）を接触させることを含み、第１のマイクロデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定でき、第２のマイクロデバイスは、生体被験体に接触して信号によって生体被験体を刺激する。

【0132】

さらに別の実施形態では、検出装置のマイクロデバイスは、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルスまたはタンパク質などの生体被験体と通信することができる。さらに、マイクロデバイスは、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、血液細胞、タンパク質またはウイルスなどの生体被験体を捕捉、選別、分析、処理および修飾することができる。具体的には、所望の方法で配置されたマイクロデバイスアレイは、ＤＮＡ構造を捕捉、選別、検出および修飾することができる。

【0133】

いくつかの実施形態では、本方法は、第３のマイクロデバイスをさらに含み、第３のマイクロデバイスは、第１のマイクロデバイスのように、細胞の同じ電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、生化学特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。他のいくつかの実施形態では、細胞は、第１のマイクロデバイス、第２のマイクロデバイスおよび第３のマイクロデバイスの順に接触する。さらに他のいくつかの実施形態では、信号は、電気信号、磁気信号、電磁信号、熱信号、光信号、音響信号、生体信号、化学信号、物理信号または機械電気信号である。

【0134】

別の態様では、本発明は、生体被験体の動的情報を検出するための代替方法を提供する。この方法はそれぞれ、クロックマイクロデバイス、プロービングマイクロデバイスおよび第１の検出マイクロデバイスを含む装置を提供し、プロービングマイクロデバイスは、クロックマイクロデバイスと検出マイクロデバイスとの間で配置され、生体被験体をクロックマイクロデバイスと接触させ、これにより、クロックマイクロデバイスは生体被験体の到着を登録し、任意に生体被験体の特性を微視的レベルで測定し、周期的なプローブ信号を生体被験体に配信したプロービングマイクロデバイスに生体被験体を接触させ、検出マイクロデバイスを使用して生体被験体からの反応信号を検出し、位相ロックイン技術を使用して検出マイクロデバイスによって検出された信号を処理してプローブ信号の周波数と非同期の信号成分をフィルタフィングし、プローブ信号と同期する信号を増幅することを含む。

【0135】

本方法のいくつかの実施形態では、クロックマイクロデバイスと第１の検出マイクロデバイスとの間には、少なくとも１０オングストロームの距離がある。

【0136】

他のいくつかの実施形態では、反応信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号である。

【0137】

他のいくつかの実施形態では、第１のプロービングマイクロデバイスは、第１の検出マイクロデバイスのように、任意に生体被験体の同じ特性を微視的レベルで測定する。

【0138】

さらに他のいくつかの実施形態では、本方法に使用される装置は、第１のプロービングマイクロデバイスによって送信された信号と異なる刺激信号を生体被験体に送信できる第２のプロービングマイクロデバイスをさらに含む。

【0139】

さらに他のいくつかの実施形態では、本方法に使用される装置は、第１の検出マイクロデバイスのように、生体被験体の同じ特性を微視的レベルで測定できる第２の検出マイクロデバイスをさらに含む。

【0140】

さらにまた他の実施形態では、電気特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性またはインピーダンスであり、熱特性は、生体項目または生体分子の温度または振動周波数であり、光学特性は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度または蛍光発光であり、化学特性は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合力であり、物理特性は、密度または幾何学的大きさであり、音響特性は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収または音響共振であり、機械特性は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性または圧縮性である。

【0141】

いくつかの実施形態では、第１の検出マイクロデバイスによって記録されたデータは、位相ロックイン技術によってフィルタリングされ、第１のプロービングマイクロデバイスまたはクロックマイクロデバイスによって記録されたデータに非同期のノイズを除去する。フィルタリングされたデータは、より高い信号対ノイズデータ比を有してもよい。

【0142】

本発明の別の革新的な態様は、マイクロ電圧比較器と、四点プローブと、正常細胞と癌細胞との区別のために細胞表面または静止電位および表面電荷を含むバルク電気特性を測定する他の回路設計とを使用するなど、細胞構造レベルで実時間データおよび情報を得るためのマイクロデバイスの使用である。細胞表面の電荷差は、細胞の健康状態または非健康状態、これにより、適切な治療を決めるうえで重要な要因でありうる。

【0143】

たとえば、飛行時間手法を行って生体被験体（たとえば、細胞、細胞の下部構造、ＤＮＡ分子もしくはＲＮＡ分子またはウイルス）に関する動的情報を得る際に、第１のマイクロデバイスは、信号を送信して診断される生体被験体を撹乱するために最初に使用され、次いで、第２のマイクロデバイスは、生体被験体から反応を正確に測定するために使用される。一構成では、第１のマイクロデバイスおよび第２のデバイスは所望の距離Ｌを空けて配置され、測定される生体被験体が第１のマイクロデバイスから第２のマイクロデバイスに向かって流れる。生体被験体の試料が第１のマイクロデバイスを通過すると、マイクロデバイスは通過する生体試料に信号を送信し、次いで、第２のマイクロデバイスは生物学的実体での撹乱信号の反応または維持を検出する。２つのマイクロデバイスの距離と、時間間隔と、第１のマイクロデバイスによる撹乱の種類と、飛行時間の間の生体被験体の測定変化とから、生体被験体の微視的特性および動的特性は測定され、データを得ることができる。別の構成では、第１のマイクロデバイスは、信号（電荷など）を最初に印加することによって生体被験体をプロービングし、次いで、第２のマイクロデバイスによる生体被験体からの反応を経時的に検出するために使用される。

【0144】

本願の別の新規の領域は、生体被験体のさまざまな物理特性（機械特性など）を測定するためのマイクロインデンテーションプローブとマイクロプローブの発明である。そのような物理特性の例は、硬度、剪断強度、伸張強度および破壊応力、さらには細胞膜が疾患診断で重要な構成要素になりうる場合には細胞膜に関連する特性を含むが、これらに限定されない。

【0145】

本発明のさらにまた別の態様は、疾患検出装置のさまざまな構成要素の設計、製造および集積である。これらの構成要素は、たとえば、試料格納送達装置と、試料送達路アレイと、複数の検出プローブならびに論理処理装置、記憶装置、センサ、信号送信器、信号受信器およびアプリケーション固有のチップを含む中央制御装置を含む中央疾患検出装置と、使用済み試料を処理、再生、再利用処理または処分できる廃棄試料処理装置とを含む。

【0146】

本出願の別の主な新規の態様は、微弱信号による複雑な環境とノイズが比較的高いバックグラウンドとの下で、疾患検出のための生物システムの微弱信号で感度がきわめて高く、高度な測定ができるマイクロデバイスの設計、集積、製造プロセスフローである。疾患検出のための本発明で開示するマイクロデバイスの類を使用するこれらの新規の能力は、たとえば、動的測定と、実時間測定（飛行時間測定とプローブ信号の使用と反応信号の検出との組み合わせなど）と、バックグラウンドノイズを減らす位相ロックイン技術と、微弱信号を測定する４点プローブ技術と、単一の細胞、生体被験体（たとえばウイルス）または分子（たとえば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）レベルで生体試料のさまざまな電子特性、電磁特性および磁気特性を測定する独特かつ新規のプローブとを実施することを含む。

【0147】

最終的に、本発明のさらに別の態様は、生体被験体の疾患を検出するための装置に関する。この装置は、基板を設け、第１の材料および第２の材料を２つの層として基板に連続蒸着させて材料のスタックを形成し、マイクロエレクトロニクス処理によって第２の材料をパターニングして第１の所望の特徴を形成し、第３の材料を材料のスタックに蒸着させて第２の材料を覆い、任意にマイクロエレクトロニクス処理によって第１の材料および第３の材料をパターニングして第２の所望の特徴を形成し、任意に第４の材料を材料のスタックに蒸着することを含む方法によって製造される検出デバイスを含む。第１の材料および第３の材料は同じまたは異なりうる。検出デバイスは、検出される生体被験体をプロービングし、反応信号を発生させることができる。

【0148】

いくつかの実施形態では、この製造方法は、材料のスタック上部をキャッピングして閉じたトレンチを形成することをさらに含む。

【0149】

他のいくつかの実施形態では、キャッピングは、撮像デバイスで材料のスタックの上部をシールまたはキャッピングすることを含む。

【0150】

さらに他のいくつかの実施形態では、本装置は、追加の検査のために疾患のある生体被験体をプレスクリーニングして増大させるための前処理装置（チャンバ）、流体試料を流すための流路、反応信号を発生させるために検査されている生体被験体をプロービングして擾乱するためのプローブ、生体被験体の特性および反応信号を測定するための検出プローブ、あるいは、生体被験体の特性および挙動を観察および記録するための撮像デバイスをさらに含む。

【0151】

さらに他のいくつかの実施形態では、検出デバイスは、正方形の流路の場合は断面積が約２ミクロン×２ミクロン〜約１００ミクロン×１００ミクロン、円形の流路の場合は断面の半径が約１ミクロン〜約２０ミクロンの典型的な流路の大きさであってよく、正方形のプローブの場合は断面積が約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約２０ミクロン×２０ミクロンの典型的なプローブの大きさである。あるいは、検出デバイスは、正方形の流路の場合は断面積が約６ミクロン×６ミクロン〜約１４ミクロン×１４ミクロン、円形の流路の場合は断面の半径が約３ミクロン〜約８ミクロンの典型的な流路の大きさであってよく、正方形のプローブの場合は断面積が約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約１０ミクロン×１０ミクロンの典型的なプローブの大きさである。

【0152】

さらにまたいくつかの実施形態では、第１の材料および第４の材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ_２）、ドープ酸化物、窒化シリコン、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料を含み、第２の材料および第３の材料はそれぞれ、導電性材料、アルミニウム、アルミ合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金、光学材料、熱感知材料、磁性材料、圧力感知材料、機械応力感知材料、イオン放出感知材料および圧電材料を含む。

【0153】

さらにまた他のいくつかの実施形態では、第２の材料および第４の材料が、検出器またはプローブおよび検出器と同じレベルで製造できる場合、第１の材料および第３の材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ_２）、ドープ酸化物、窒化シリコン、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料を含み、第２の材料および第４の材料はそれぞれ、導電性材料（たとえば、アルミニウム、アルミ合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金）、光学材料（たとえば、異方性光学材料、ガラス、ガラスセラミック、レーザ利得媒体、非線形光学材料、蛍光体およびシンチレータ、透明材料）、熱感知材料、磁性材料、圧力感知材料、機械応力感知材料、イオン放出感知材料および圧電材料（たとえば、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリフッ化ビニリデン）を含む。

【0154】

他の実施形態では、検出デバイスは、少なくとも１つのプローブ、少なくとも１つの検出器または少なくとも１組のプローブと検出器を含み、プローブは、反応信号を発生させる生体被験体にプロービング信号または撹乱信号を与え、検出器は、このように発生した反応信号を測定する。

【0155】

本願明細書に使用するように、「または」という語は「および」および「または」を含むことを意味する。「または」は「および／または」に置き換えてもよい。

【0156】

本願明細書に使用するように、単数名詞はその複数を含むことを意味する。たとえば、マイクロデバイスは、単一のマイクロデバイスまたは複数のマイクロデバイスを意味することができる。

【0157】

本願明細書に使用するように、「パターニング」という用語は、平面を含む（この場合、「パターニング」は「プラナリゼーション」も意味する）特定の物理的形状またはパターンに材料を成型することを意味する。

【0158】

本願明細書に使用するように、分析、検査または診断のための「生体被験体」または「生体試料」という用語は、疾患検出装置によって分析される被験体に言及する。被験体は、単一の細胞、単一の生体分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、単一の生体被験体（たとえば、単一の細胞またはウイルス）他のあらゆる十分小さい単体または基本となる生物学的組成または疾患もしくは障害があると考えられる被験体の器官または組織の試料でありうる。

【0159】

本願明細書に使用するように、「疾患」という用語は、「障害」という用語に置き換え可能であり、一般に、生体被験体（たとえば、哺乳動物または生物学的種）のあらゆる異常な微視的特性または状態（たとえば物理状態）に言及する。

【0160】

本願明細書に使用するように、「被験体」という用語は一般に哺乳動物、たとえばヒトに言及する。

【0161】

本願明細書に使用するように、「微視的レベル」という用語は、本発明の疾患検出装置によって分析される被験体が微視的性質のものであり、単一の細胞、単一の生体分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、単一の生体被験体（たとえば、単一の細胞またはウイルス）、他のあらゆる十分小さい単体もしくは基本となる生物学的組成でありうる。

【0162】

本願明細書に使用するように、「マイクロデバイス」は、さまざまな材料、特性、形状ならびに複雑性および集積性の度合いでありうる。この用語には、単一の材料から複数の材料を含み、複数の下位装置および複数の機能を備えたきわめて複雑なデバイスへの適用という広い意味がある。本発明で想定される複雑性は、所望の特性一式を有するきわめて小さい単一の粒子からさまざまな機能単位を含むかなり複雑な集積装置に及ぶ。たとえば、単純なマイクロデバイスは、直径が１００オングストロームの単一の球形の物であってよく、所望の硬度、所望の表面電荷または表面に吸収される所望の有機化学剤を有する。さらに複雑なマイクロデバイスは、センサ、単純な計算機、記憶装置、論理演算装置およびカッターがすべて集積された１ミリメートルのデバイスでありうる。前者の場合、粒子は、煙霧処理またはコロイド沈殿処理によって形成でき、さまざまな構成要素が集積されるデバイスは、さまざまな集積回路製造プロセスを使用して製造することができる。

【0163】

本発明に用いられるマイクロデバイスは、大きさ（たとえば直径）が約１オングストローム〜約５ミリメートル単位でありうる。たとえば、大きさが約１０オングストローム〜１００ミクロン単位のマイクロデバイスは、細胞構造、ＤＮＡおよび細菌などの小さい生体分子、実体または組成物を標的にするために本発明で使用することができる。あるいは、大きさが約１ミクロン〜約５ミリメートル単位のマイクロデバイスは、ヒト臓器の一部などの比較的大きい生体物質を標的にするために本発明で使用することができる。一例として、本願で定義する単純なマイクロデバイスは、直径が１００オングストローム未満の単一の粒子であってよく、標的となる種類の細胞に優先吸収または優先吸着するために所望の表面特性（たとえば、表面電荷または化学コーティング）を有する。

【0164】

本発明は、生体被験体の疾患を検出するための装置をさらに提供し、前処理装置、プロービング検出装置、信号処理装置および廃棄物処理装置を含む。

【0165】

この装置のいくつかの実施形態では、前処理装置は試料ろ過装置、補給装置、定加圧装置およびプロービング前試料撹乱装置を含む。これにより、対象（癌細胞など）となる特定の物質の収縮比が増大することから、この装置は、標的となる生体被験体（癌細胞など）を検出するのにさらに効果的かつ効率的となる。

【0166】

いくつかの実施形態では、ろ過装置は、物理的ろ過（たとえば、物質の電子電荷または大きさに基づいて）、あるいは、化学反応（これにより、望ましくない物質を完全に除去する）、生化学反応、電子機械反応、電子化学反応または生体反応による分離によって望ましくない物質をろ過することができる。

【0167】

いくつかの実施形態では、試料ろ過装置は、入口流路、撹乱流路、加速チャンバおよびスリットを含むことができる。入口流路のスリットおよび内壁は、２つの流路（たとえば、上部流路および下部流路）を形成し、特性（たとえば、電気特性または物理特性）差によって生体被験体を分離することができる。

【0168】

いくつかの実施形態では、生物学的に適合した流体は、生体被験体を分離するために撹乱流路に注入することができる。たとえば、生物学的に適合した流体は、撹乱流路の入口から注入され、入口流路の壁の開口に送達することができる。生物学的に適合した流体は、液体または半液体であってよく、生理食塩水、水、血漿、酸素を豊富に含む液体またはそのあらゆる組み合わせを含むことができる。

【0169】

他のいくつかの実施形態では、入口流路と撹乱流路との間の角度は約０°〜約１８０°（たとえば、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°または約９０°）である。

【0170】

他のいくつかの実施形態では、各流路の幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍ（たとえば、約２ｎｍ〜約０．６ｍｍまたは約１０ｎｍ〜約０．２ｍｍ）でありうる。

【0171】

他のいくつかの実施形態では、流路の少なくとも１つは流路の側壁に取り付けられた１つのプロービングデバイスを含み、プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。電気特性の例は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、３次元の電気雲または電荷雲の分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアでの電気特性およびインピーダンスを含む。熱特性の例は、温度および振動周波数を含む。光学特性の例は、光吸収、光伝送、光反射、光電気特性、輝度および蛍光発光を含む。化学特性の例は、ｐＨ価、化学反応、生化学反応、生物電子化学反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動および結合力を含む。物理特性の例は、密度および幾何学的大きさを含む。音響特性の例は、周波数、音波速度、音響周波数、強度スペクトル分布、音響インテンシティ、音響吸収および音響共振を含む。機械特性の例は、内圧、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力、機械的共振周波数、弾性、塑性および圧縮性を含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、流路の少なくとも１つは流路の側壁に取り付けられた少なくとも２つのプロービングデバイスを含み、プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。プロービングデバイスは、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる特性を測定する。

【0173】

２つ以上のプロービングデバイスは、互いに所望の距離（少なくとも１０オングストローム）を空けて配置することができる。所望の距離の例は、約１０ｎｍ〜約１００ｍｍ、約１００ｎｍ〜約１０ｍｍ、約１ｍｍ〜約１０ｍｍを含む。

【0174】

いくつかの実施形態では、試料ろ過装置は入口流路、生物学的に適合しているフィルタ、出口流路またはそのあらゆる組み合わせを含むことができる。生体被験体が出口流路に向かって入口流路を通ると、フィルタ穴より大きい生体被験体は、出口流路に対して遮断されることなり、その結果、小さい生体被験体が出口流路から流れ出る。生物学的に適合している流体は、フィルタ周囲に蓄積した生体被験体を押し流して流路から流し出すために出口から注入される。大きい生体被験体は、本装置の検出要素および検出装置でさらに分析および検出されるためにろ過される。

【0175】

いくつかの実施形態では、プロービング前試料撹乱装置は、流路を備える１つのマイクロデバイスと、流路の内側に配置されるスリットと、任意に流路の外側にある２つのプレートとを含むことができる。この２つのプレートは、信号、たとえば流路を移動する生体被験体に電子電圧を印加でき、生体被験体に帯電する電子電荷に基づいて生体被験体を分離する。流路のスリットおよび内部流路は、２つの流路を形成し、これらの流路は、分離した生体被験体が流入し、任意にその特性が微視的レベルで検出される。

【0176】

いくつかの実施形態では、プロービング前試料撹乱装置は、電気信号、磁気信号、電磁信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号を生体被験体に印加する。信号は、たとえば、上に記載する２つのプレートまたは他の手段で（信号の性質に応じて）印加することができる。印加される信号は、パルスまたは一定である。

【0177】

いくつかの実施形態では、補給装置は栄養または呼吸ガス（酸素など）を生体被験体に補給する。あるいは、補給装置は、生体被験体の代謝産物を除去することもできる。そのような補給装置によって、試料の生体被験体の生命の安定性は持続し、その使用は延長され、これにより、さらに正確かつ信頼できる検出結果を得る。栄養の例は、生物学的に適合した強電解質もしくは弱電解質、アミノ酸、ミネラル、イオン、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、ブドウ糖およびタンパク質を含む。栄養の別の例は、特定の生体被験体（たとえば、細胞またはウイルス）によって選択的に吸収できるナノ粒子を含む溶液である。

【0178】

補給システムは、本装置の他の構成要素からと外側とに分離することができる。あるいは、補給システムは、他の構成要素、たとえば、プロービング検出装置または廃棄物処理装置の１つに設置することもできる。

【0179】

他のいくつかの実施形態では、信号処理装置は、増幅器（たとえばロックインアンプ）、Ａ／Ｄ（交流／直流またはアナログからデジタル）変換器、マイクロコンピュータ、マニピュレータ、ディスプレイおよびネットワーク接続を含む。

【0180】

いくつかの例では、信号処理装置は１つ以上の信号（つまり複数の信号）を収集し、複数の信号は、ノイズを除去するか、あるいは、信号対ノイズ比を増大させるために統合することができる。複数の信号は、複数の位置または複数の回数からの信号でありうる。

【0181】

本装置によって検出できる生体被験体は、たとえば、血液、尿、唾液、涙液、汗を含む。検出結果は、生体被験体の疾患（たとえば、初期疾患）の発症または存在の可能性を示すことができる。

【0182】

本願明細書に使用するように、「吸収」という用語は通常、表面と表面に付着した（この場合は吸収された）材料との間の物理結合を意味する。一方では、「吸収」という用語は一般に、その２つの間のさらに強力な化学結合を意味する。これらの特性は、微視的レベルで測定するための所望のマイクロデバイスによって標的となる付着に対して効果的に使用できるため、本発明にとってきわめて重要である。

【0183】

本願明細書に使用するように、「接触」という用語（「第１のマイクロデバイスは生物学的実体に接触する」などの場合）は、「直接的」（または物理的）に接触することと、「非直接的」（または間接的もしくは非物理的）に接触することを含むことを意味する。２つの被験体が「直接的」に接触する場合は、一般に、これらの２つの被験体の接点の間には測定可能な空間も距離もないのに対して、「間接的」に接触する場合、これらの２つの被験体の接点の間には、測定可能な空間または距離がある。

【0184】

本願明細書に使用するように、「プローブ」または「プロービング」という単語は、一般定義に加えて、被験体に信号（たとえば、電気信号、音響信号、磁気信号または熱信号）を印加し、これにより、被験体を刺激し、ある種固有の反応を引き起こすという意味となりうる。

【0185】

本願明細書に使用するように、「電気特性」という用語は、分析される生体被験体の表面電荷、表面電位、電場、電荷分布、電場分布、静止電位、活動電位またはインピーダンスに言及する。

【0186】

本願明細書に使用するように、「磁性特性」という用語は、反磁性、常磁性または強磁性に言及する。

【0187】

本願明細書に使用するように、「電磁特性」という用語は、電気的特徴および磁気的特徴を有する特性に言及する。

【0188】

本願明細書に使用するように、「熱特性」という用語は、温度、凝固点、融点、蒸発温度、ガラス遷移温度または熱伝導率に言及する。

【0189】

本願明細書に使用するように、「光学特性」という用語は、反射、光吸収、光学散乱、波長依存特性、発色、光沢、輝度、シンチレーションまたは分散に言及する。

【0190】

本願明細書に使用するように、「音響特性」という用語は、聴覚との関連性において音の品質を定量する構造にみられる特徴に言及する。音響特性は一般に、吸音係数によって測定することができる。たとえば、米国特許第３，９１５，０１６号明細書「ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ａｎ ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ａ ｍａｔｅｒｉａｌ」（特許文献６）、Ｔ．Ｊ．Ｃｏｘら、「Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ａｂｓｏｒｂｅｒｓ ａｎｄ Ｄｉｆｆｕｓｅｒｓ」、２００４、Ｓｐｏｎ Ｐｒｅｓｓ（非特許文献４）を参照のこと。

【0191】

本願明細書に使用するように、「生物学特性」という用語は一般に、生体被験体の化学特性および物理特性を含むことを意味する。

【0192】

本願明細書に使用するように、「化学特性」という用語は、生体試料のｐＨ価、イオン強度または結合力に言及する。

【0193】

本願明細書に使用するように、「物理特性」という用語は、あらゆる測定可能な特性を示し、その値は、時間内のいかなる瞬間の物理システムの状態を示す。生体試料の物理特性は、吸収性、アルベド性、面積、脆性、沸点、キャパシタンス、発色、濃度、密度、誘電性、電荷性、導電率、電気インピーダンス、電界、電位、放射量、流量、流動度、周波数、インダクタンス、固有インピーダンス、強度、放射照度、輝度、光沢性、可鍛性、磁場、磁束、質量、融点、運動量、通過性、誘電率、圧力、放射輝度、溶解度、比熱、強度、温度、張力、熱伝導率、速度、粘度、体積および波動インピーダンスを含んでもよいが、これらに限定されない。

【0194】

本願明細書に使用するように、「機械特性」という用語は、生体試料の強度、硬度、靭性、弾性、塑性、脆性、延性、剪断強度、伸張強度、破壊応力または付着力に言及する。

【0195】

本願明細書に使用するように、「導電性材料」という用語（または、「導電体」の相当用語）は、移動可能な電荷を含む材料である。導電性材料は、金属（たとえば、銅、銀または金）または非金属（たとえば、グラファイト、塩溶液、血漿または導電性ポリマー）でありうる。銅またはアルミニウムなどの金属導体では、移動可能な荷電粒子は電子である（電気伝導に関して確認のこと）。また、正電荷は、格子内で電子を失っている（ホールとして知られている）の原子の形態、あるいは、バッテリーの電解質などのイオンの形態で移動可能であってよい。

【0196】

本願明細書に使用するように、「電気絶縁材料」（「絶縁体」または「誘電体」としても知られる）という用語は電流を流さない材料に言及する。電気絶縁材料は、価電子が強力に結合した原子を有する。電気絶縁材料の例は、ガラスまたは有機ポリマー（たとえば、ゴム、プラスチックまたはテフロン(登録商標）)を含む。

【0197】

本願明細書に使用するように、「半導体」（「半導体材料」としても知られる）という用語は、電気伝導性を有する材料に言及し、電子流（イオン伝導度とは対照的）は導電体と絶縁体との間の中間の大きさである。無機半導体の例は、シリコン、シリコン材料およびゲルマニウムを含む。有機半導体の例は、多環式芳香族化合物、ペンタセン、アントラセンおよびルブレンのような芳香族炭水化物と、ポリ（３−ヘキシルチオフェン）、ポリ（ｐ−フェニレンビニレン）、ポリアセチレンおよびその誘導体などの高分子有機半導体とを含む。半導体材料は、結晶性固体（たとえばシリコン）、非晶体（たとえば、水素化非晶質シリコンと、さまざまな比率のヒ素、セレンおよびテルリウムの混合物）または液体でありうる。

【0198】

本願明細書に使用するように、「生体物質」という用語は、当業者によって理解されるように「生体材料」の同義である。その意味を限定せず、生物物質または生体材料は一般に、有機化合物（たとえば、有機小分子またはポリマー）または無機化合物（たとえば、金属成分またはセラミック）を利用するさまざまな化学的方法を使用して自然界で生成したり、実験室で合成したりすることができる。これらは一般に、医療用途に使用したり、適合させたりすることができることから、生体構造の全体または一部、あるいは、自然な機能を実行、増強または置換する生物医学デバイスの全体または一部を含む。このような機能は、心臓弁に使用されるような無害であってよく、あるいは、水酸化アパタイトがコーティングされる最新のインプラントなどのさらに相互作用的な機能性を伴う生物活性であってよい。また、生体材料は、歯科用途、手術および薬剤送達で毎日使用することができる。たとえば、医薬品が含浸した構成要素を身体に配置でき、長期間にわたる薬剤の持続放出を可能にする。また、生体材料は、移植材料として使用できる自家移植片、同種移植片または異種移植片であってよい。他の医学分野または生物医学分野での適用に見られるこのようなすべての材料も本発明に使用することができる。

【0199】

本願明細書に使用するように、「マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニク処理」という用語は一般に、マイクロエレクトロニクス要素および光電子要素を製造するために使用される技術または処理を含意する。たとえば、リソグラフィ、エッチング（たとえば、ウェットエッチング、ドライエッチングまたは気相エッチング）、酸化、拡散、注入、アニーリング、膜蒸着、洗浄、直接描画、ポリシング、プラナリゼーション（たとえば、化学機械研磨による）、エピタキシアル成長、メタライゼーション、プロセス集積化、シミュレーションまたはあらゆる組み合わせを含む。マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクス処理に関する追加説明は、たとえば、Ｊａｅｇｅｒ、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、２００２（非特許文献５）、Ｒａｌｐｈ Ｅ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｍｏｄｅｒｎ ＧａＡｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２版、Ａｒｔｅｃｈ Ｈｏｕｓｅ、１９９０（非特許文献６）、Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ．Ｐｉｅｒｒｅｔ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、２００２（非特許文献７）、Ｓ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００１（非特許文献８）に記載され、これらすべての内容は、参照によりその全体が本願の一部をなす。

【0200】

本願明細書に使用するように、たとえば、「材料Ａに選別的なマイクロエレクトロニクス処理を使用して材料Ｂをパターニングする」に含まれる「選別的」という用語は、マイクロエレクトロニクス処理が、材料Ａではなく材料Ｂに対して効果があるか、あるいは、材料Ａより材料Ｂに対して実質的に効果がある（たとえば、除去率が材料Ａより材料Ｂのほうがはるかに高くなるため、材料Ａよりはるかに多くの材料Ｂを除去する）。

【0201】

本願明細書に使用するように、「カーボンナノチューブ」という用語は一般に、円筒形のナノ構造を有する炭素の同素体に言及する。カーボンナノチューブに関するさらに詳しい情報は、たとえば、「Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｐ．Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００９（非特許文献９）を参照のこと。

【0202】

単一のマイクロデバイスまたは疾患検出装置に集積したマイクロデバイスの組み合わせの使用によって、侵襲性および副作用を減らしつつ、感度、特異性、速度、コスト、装置の大きさ、機能性および使いやすさの観点から疾患検出能力をかなり改善することができる。疾患検出のために生体試料のさまざまな微視的特性を測定できる多くのマイクロデバイスの種類は、本願明細書に開示する微細加工技術および新規のプロセスフローを使用して、単一の検出装置に集積して製造することができる。明示および説明の目的のために、マイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術および関連プロセスフローをどのように利用して、高感度、多機能であり、小型化された検出デバイスを製造できるかに関して、いくつかの新規の詳細例を本願明細書に示すが、高性能検出装置の設計および製造にマイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術を採用する原理および一般方法を想定して教示し、製造プロセスのさまざまな組み合わせに展開でき、かつ、展開する必要があり、製造プロセスは、薄膜蒸着、パターニング（リソグラフィおよびエッチング）、プラナリゼーション（化学機械研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、さまざまな材料およびさまざまな処理順序、フローならびにその組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【図面の簡単な説明】

【0203】

【図1】（ａ）配置または移動する生体試料を検査できる本発明の疾患検出装置の斜視図である。（ｂ）複数の個々の検出マイクロデバイスを含む装置を示す図である。（ｃ）複数の個々の検出マイクロデバイスを含む装置を示す図である。

【図2A】（ａ）複数のマイクロデバイスを備える本発明の疾患検出装置の斜視断面図であり、生体試料が装置に配置されるか、あるいは装置を移動する間に、この生体試料の１または複数の微視的特性が複数のマイクロデバイスで測定されることを示す図である。（ｂ）〜（ｊ）マイクロデバイスを製造するための新規のプロセスフローの斜視図である。

【図2B】（ｋ）（ｌ）マイクロデバイスを製造するための新規のプロセスフローの斜視図である。（ｎ）マイクロデバイスを製造するための新規のプロセスフローの斜視図である。（ｍ）複数の個々のマイクロデバイスを含む装置の断面図である。（ｎ）複数の個々のマイクロデバイスを含む装置の断面図である。

【図3】さまざまな検出プローブの複数のマイクロデバイスを備える本発明の疾患検出装置の斜視断面図であり、生体試料が装置に配置されるか、あるいは装置を移動する間に、この試料の１または複数の微視的特性が複数のマイクロデバイスで測定されることを示す図である。

【図4】本発明の疾患検出装置の斜視図であり、分析される生体試料を有する狭い間隔によって分離された２つのスラブを含み、生体試料はスラブ間に配置され、試料の１または複数の所望のパラメータを微視的レベルで測定するために、複数のマイクロデバイスがスラブの内面で配置されることを示す図である。

【図5A】マイクロエレクトロニクス技術を利用する本発明の疾患検出装置を製造するための新規のプロセスフローを示す図である。

【図5B】図５Ａの続葉である。

【図6】本発明の方法によって製造される疾患検出装置の斜視図であり、この装置は、単一の細胞をプロービングし、微視的特性を測定できることを示す図である。

【図7】複数のマイクロデバイスを備える本発明の疾患検出装置の斜視断面図であり、マイクロデバイスは、増強感度、特異性および速度が増大した経時情報または動的情報を含む飛行時間の測定のために、所望の距離の間隔で配置されることを示す図である。

【図8】本発明の疾患検出装置に含まれ、生体試料（たとえば、細胞、ＤＮＡ分子もしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウイルスまたは組織試料）のさまざまな電子状態もしくは磁気状態、構成または他の特性を検出するための新規の微視的プローブ一式の斜視図である。

【図9】本発明の疾患検出装置に含まれ、生体試料（たとえば、細胞、ＤＮＡ分子もしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウイルスまたは組織試料）の弱電子信号を検出するための新規の四点プローブの斜視図である。

【図10A】生体被験体（たとえば、細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウイルスまたは組織標本）を微視的レベルかつ三次元空間で捕捉、選別、プロービング、測定および集積できるマイクロデバイスの類を製造するための新規のプロセスフローを示す図である。

【図10B】図１０Ａの続葉である。

【図11A】生体被験体（たとえば、細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウイルスまたは組織標本）の機械特性（たとえば、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力）および細胞膜に関連する他の特性などの物理特性を測定できるマイクロデバイスの類を製造するための新規のプロセスフローを示す図である。

【図11B】図１１Ａの続葉である。

【図12】力が加わった際に反対方向に移動できる２つのマイクロプローブを備えるマイクロデバイスが生体被験体の特性（たとえば、細胞膜の機械特性）をプロービングするのにどのように利用できるかを示す図である。

【図13】疾患検出用途のための新規の飛行時間検出構成を示し、クロック信号発振器および信号検出プローブが使用され、クロック信号と、プローブ信号（マイクロデバイスをプロービングすることによって検出される信号）と、この検出された信号を強調するために位相ロックイン処理技術を使用する信号フィルタリング後に処理して強調された信号とを図式的に記録した図である。

【図14】さらに別の飛行時間検出構成を示し、クロック信号発生器、プローブ信号発生器および信号検出プローブが使用され、クロック信号と、プローブ信号に対してマイクロデバイスをプロービングすることによって検出された信号と、この検出された信号を強調するために位相ロックイン処理技術を使用する信号フィルタリング後に処理して強調された信号とを図式的に記録し、経時的に検出された反応信号（この場合、反応信号が経時的に遅延）を示す図である。

【図15A】別の新規の飛行時間による疾患検出用途を示し、新規のマイクロフィルタ一式は、大きさ、重量、形状、電気特性または表面特性などのさまざまな特定の特性による生体被験体の分離によって生体被験体を検出するために利用されることを示す図である。

【図15B】図１５Ａの続葉である。

【図16】疾患検出装置の前処理部分であり、所望の圧力および速度で試料または補助材料をデバイスに送達する流体送達システムを示す図である。

【図17A】信号が単一の細胞でどのように処理され、返信されるかを示す図である。

【図17B】細胞信号をシミュレートし、生物学的実体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性の信号でありうる細胞の反応を受信することによって単一の細胞レベルで細胞通信を行うことができる新規のデバイスを示す図である。

【図17C】細胞信号をシミュレートし、生物学的実体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性の信号でありうる細胞の反応を受信することによって単一の細胞レベルで細胞通信を行うことができる新規のデバイスを示す図である。

【図18】さまざまな機能モジュールを備える疾患検出装置のシステムブロック図を示す図である。

【図19A】ＤＮＡと通信し、ＤＮＡを捕捉、選別、分析、処理または修正し、ＤＮＡのさまざまな特性（たとえば、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性）を測定できるマイクロデバイスを示す図である。

【図19B】図１９Ａの続葉である。

【図20】生体被験体の表面電荷を検出し、電荷に基づいてスリットによって生体被験体を分離できる本発明の装置を示す図である。

【図21】光センサ一式によって生体被験体の光学特性を検出できる本発明の別の装置を示す図である。

【図22】異なる幾何学的大きさの生体被験体を分離して、その特性をそれぞれ検出できる本発明の別の装置を示す図である。

【図23】生体被験体の音響特性を測定できる本発明の装置を示す図である。

【図24】生体被験体の内圧を測定できる本発明の装置を示す図である。

【図25】流路の底部または天井の２つのプローブの間に凹溝を有する本発明の装置を示す図である。

【図26】図２５に示すものと異なる形状の凹溝を有する本発明の別の装置を示す図である。

【図27】段差がある流路を有する本発明の装置を示す図である。

【図28】熱計器一式を有する本発明の装置を示す図である。

【図29】ＤＮＡを含む流路としてカーボンナノチューブを含む本発明の装置を示す図である。

【図30A】検出デバイスおよび光センサを含む本発明の集積装置を示す図である。

【図30B】図３０Ａの続葉である。

【図31】検出デバイスおよび論理回路を含む本発明の集積装置を示す図である。

【図32】検出デバイスおよびフィルタを含む本発明の装置を示す図である。

【図33】ＤＮＡの幾何学的因子を測定するために本発明のマイクロデバイスがどのように使用できるかを示す図である。

【図34】流路を形成するトレンチの上のカバーを備える本発明のマイクロデバイスを製造するための処理を示す図である。

【図35】生体被験体の疾患を検出するための本発明の装置の図である。

【図36】試料ろ過装置の一例を示す図である。

【図37】試料ろ過装置の別の例を示す図である。

【図38】本発明の装置の前処理装置の図である。

【図39】本発明の装置の情報処理装置の図である。

【図40】ノイズの除去および信号対ノイズ比の増大をもたらす複数の信号の統合を示す図である。

【図41】少なくとも１つの検出チャンバと少なくとも１つの検出器を備える検出デバイスを製造するための本発明の製造方法の一実施形態を示す図である。

【図42A】閉じた検出チャンバ、検出器および流体試料などの生体試料を輸送するための流路を備える検出デバイスを製造するための本発明の方法の別の実施形態を示す図である。

【図42B】図４２Ａの続葉である。

【図43】少なくとも１つのプローブ体が所望の速度および方向で生体被験体に向かって放出して衝突を引き起こす新規の疾患検出方法を示す図である。

【図44】同じデバイスレベルでさまざまな材料によって複数の構成要素を形成するための本発明の新規の製造方法を示す。

【図45】疾患検出デバイスを使用して生体被験体を検出するための本発明の方法を示す図である。

【図46】疾患のある生体被験体と健康な生体被験体とが分離され、疾患のある生体被験体は、追加の検査をするために送達される疾患検出方法の別の実施形態を示す図である。

【図47】一連の検出デバイスが装置に組み立てられ、配置された生物学的検出デバイスを示す図である。

【図48】デバイスの入口および出口と、生体被験体が通る流路と、流路の壁に沿って配置される検出デバイスとを含む本発明の疾患検出デバイスの別の実施形態を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0204】

本発明の一態様は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで生体被験体（たとえば、ヒト、器官、組織または培養細胞）の疾患を検出するための装置に関する。各装置は、生体流体送達システムおよびプロービング検出デバイスを含む。本装置は、生体試料の微視的特性を測定することができる。定加圧流体送達システムにより、本装置の診断用マイクロデバイスの上または中に微視的な生体被験体を送達することができる。従来の検出装置または検出技術に比して、本発明によって提供される装置は、検出感度、特異性および速度を増大させ、コストおよび大きさを減らす点で有利である。この装置は、生体界面、プロービング制御およびデータ分析回路、あるいは、医療廃棄物を再生もしくは処理するシステムをさらに含むことができる。追加のマイクロデバイス、たとえば、第２の検出デバイスは検出能力を強化するための装置に含めるか、あるいは、集積することができる。

【0205】

本装置の主要な構成要素として、マイクロデバイスは各プロービングアドレスからの情報をアドレス指定、制御、送信、受信、増幅、格納する機能を少なくとも実行する手段を有する必要がある。例として、そのような手段は、制御回路、アドレス指定装置、増幅回路、論理処理回路、メモリ装置、アプリケーション固有のチップ、信号送信器、信号受信器またはセンサを含む中央制御装置でありうる。

【0206】

いくつかの実施形態では、流体送達システムは、圧力発生器、圧力調整器、絞り弁、圧力計および分配キットを含む。これらの実施形態の例として、圧力発生器は、モーターピストンシステムと圧縮ガスを含有するビンとを含むことができ、圧力調整器（複数の調節器から構成できる）は、目標値に圧力を下方制御または上方制御でき、圧力計は絞り弁に測定値を返し、絞り弁は圧力を調整して目標値に到達させる。

【0207】

送達される生体流体は、疾患に関して検出される生体被験体の試料、あるいは、必ずしも検出される必要のないものであってもよい。いくつかの実施形態では、送達される流体は、液体（たとえば、血液試料、尿試料または生理食塩水）または気体（たとえば、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノンまたはラドン）である。圧力調整器は、所望のレベルに圧力を下方制御または上方制御するために、単一の圧力調整器であってよく、特に、初期圧力が高過ぎるか、低過ぎるために、単一の調整器では所望のレベルまたはエンドデバイスもしくは標的に対して許容可能なレベルに調整できない場合には、連続して配置される複数の圧力調整器であってもよい。

【0208】

いくつかの実施形態では、システムコントローラは、プリアンプ、ロックインアンプ、電気計器、熱計器、スイッチマトリクス、システムバス、不揮発性記憶装置、ランダムアクセスメモリ、プロセッサまたはユーザーインターフェイスを含む。インターフェイスは、熱センサ、流量計、ピエゾメータまたは別のセンサでありうるセンサを含むことができる。

【0209】

さらにいくつかの他の実施形態では、本発明の装置は生体界面、システムコントローラ、医療廃棄物の再生または処理するシステムをさらに含む。医療廃棄物の再生および処理は、同じシステムまたは２つの異なるシステムによって実施することができる。

【0210】

本発明のさらに別の態様は、細胞と相互作用するための装置を提供し、信号を細胞に送信し、任意に信号に対する細胞からの反応を受信するための装置を含む。

【0211】

いくつかの実施形態では、細胞との相互作用は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号または機械信号またはその組み合わせでありうる符号化した信号のプロービング、検出、通信、処理または修飾でありうる。

【0212】

他のいくつかの実施形態では、本装置に含まれるデバイスは、１または複数の要素または要素の組み合わせによってコーティングされた複数の表面と、要素を放出するための制御システムとを含むことができる。いくつかの例では、制御システムは、制御された方法で、熱エネルギー、光学エネルギー、音響エネルギー、電気エネルギー、電磁石エネルギー、磁気エネルギー、放射線エネルギーまたは力学的エネルギーによってデバイス表面から要素を放出することができる。エネルギーは、所望の周波数のパルス形式でありうる。

【0213】

いくつかの他の実施形態では、本装置に含まれるデバイスは、細胞表面または細胞内に１つの要素または要素の組み合わせを格納または放出するための第１の構成要素と、要素の放出を制御するための第２の構成要素（たとえば、要素の放出を制御するための回路）とを含む。要素は、生物学成分、化合物、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎまたはその組み合わせでありうる。パルス信号または一定信号は、放出された要素または要素の組み合わせの形態であってよく、液体溶液、気体またはその組み合わせの状態で保持することができる。いくつかの例では、信号は、周波数が約１×１０^−４Ｈｚ〜約１００ＭＨｚまたは約１×１０^−４〜約１０Ｈｚであってよく、あるいは、振動濃度が約１．０ｎｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌであってよい。さらに信号は、たとえば所望の振動周波数の生物学成分、化合物、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎまたはその組み合わせの振動を含む。

【0214】

いくつかの実施形態では、細胞に送信される信号は、振動要素、振動化合物または生物学成分の振動密度の形態にあってよく、信号に対する細胞からの反応は、振動要素、振動化合物または生物学成分の振動密度の形態であることができる。

【0215】

いくつかの実施形態では、デバイスは、たとえば、デバイスと細胞との間の適合性を高める生体膜でコーティングすることができる。

【0216】

いくつかの他の実施形態では、デバイスは、細胞に送信する信号を発生させ、信号に対する細胞からの反応を受信し、反応を分析し、反応を処理し、デバイスと細胞との間を相互作用するための構成要素を含むことができる。

【0217】

本発明のさらに別の態様は、マイクロフィルタ、シャッタ、セルカウンター、セレクタ、マイクロ手術器具、タイマおよびデータ処理回路をそれぞれ含むデバイスを提供する。マイクロフィルタは、物理特性（たとえば、長さ、形状または速度）、機械特性、電気特性、磁性特性、電磁特性、熱特性（たとえば温度）、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性または生化学特性により異常細胞を識別することができる。各デバイスは、１または複数のマイクロフィルタを含むことができる。これらのマイクロフィルタはそれぞれ２つのセルカウンターを集積でき、一方は、各フィルタウエルの入口に取り付け、もう一方は各フィルタウエルの出口に取り付けられる。マイクロフィルタウエルの形状は、矩形、楕円、円または多角形であり、マイクロフィルタの大きさは、約０．１μｍ〜約５００μｍまたは約５μｍ〜約２００μｍである。本願明細書に使用するように、「大きさ」という用語は、フィルタ開口部の物理的大きさまたは形状、たとえば、直径、長さ、幅または高さを意味する。フィルタは、たとえば、デバイスと細胞の間の適合性を高めるために、生物学的フィルムまたは生物学的に適合したフィルムでコーティングすることができる。

【0218】

これらのデバイスのいくつかの実施形態では、２つのフィルタ膜に挟持されたシャッタは、タイマ（つまり時間シャッタ）によって制御することができる。タイマは、セルカウンターによって始動することができる。たとえば、細胞がフィルタ入口のセルカウンターを通過すると、クロックが始動して初期位置にシャッタをリセットし、予め設定した速度で細胞経路に向かって移動し、タイマは細胞が出口のセルカウンターを通過する時間を記録する。

【0219】

本発明の他の態様は、マイクロトレンチと、マイクロトレンチの側壁に埋め込まれたプローブを備えるマイクロデバイスを製造するための方法を提供する。マイクロトレンチは開トンネル（たとえば、図２（ｉ）、２０３０参照）であり、上下逆転した別のトレンチ（たとえば、図２（ｋ）、２０３１参照）と接続して、閉流路（たとえば、図２（ｌ）、２０２０参照）を形成することができる。本方法は、基板にさまざまな材料を蒸着する化学蒸着、物理蒸着もしくは原子層蒸着、設計から構造にパターンを転写するリソグラフィまたはエッチング、表面プラナリゼーションのための化学機械プラナリゼーション、粒子除去のための化学洗浄、特定の層に要素をドーピングするための拡散およびイオン注入、あるいは、結晶欠陥を減少させ、拡散イオンを活性化する熱アニーリングを含んでもよい。そのような方法の例は、第１の材料を基板に蒸着し、第１の材料に第２の材料を蒸着し、マイクロエレクトロニクス処理（たとえば、リソグラフィまたはエッチング）によって第２の材料をパターニングして検出先端部を形成し、第２の材料に第３の材料を蒸着し、プラナリゼーション処理によって第２の材料をパターニングし、第３の材料に第４の材料を蒸着し、最初にマイクロエレクトロニクス処理（たとえば、リソグラフィまたはエッチング）によって、次に第４の材料がハードマスクとして機能するマイクロエレクトロニクス処理（たとえば、別のエッチング）によって第４の材料をパターニングすることを含む。ハードマスクは通常、ポリマー材料または他の有機体の「軟質」材料の代わりのエッチングマスクとして、半導体処理に使用される材料（たとえば、無機誘電体または金属化合物）を示す。

【0220】

いくつかの実施形態では、本方法は、こうして製造され対称的な２台のデバイス（すなわち、フリップミラー）を結合して、流路を備える検出デバイスを形成することをさらに含む。各流路の入口は、任意に鐘形の口をしており、たとえば流路の開口端（入口）の大きさは、流路体より大きく、これにより、細胞が流路に入ることが容易となる。各チャネルの断面の形状は、矩形、楕円、円または多角形でありうる。２つのマイクロデバイスを接続したマイクロトレンチは、マイクロデバイスの配置に設計された線列マークのモジュールによって配列させることができる。マイクロトレンチの大きさは約０．１μｍ〜約５００μｍでありうる。

【0221】

また、本方法は、フラットパネルでマイクロデバイスのマイクロトレンチを覆うことを含むことができる。そのようなパネルは、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３または他の光学材料を含むか、あるいはそれらから作製することができる。他の潜在的に適合可能な光学材料の例は、アクリレートポリマー、ＡｇＩｎＳｂＴｅ、合成アレキサンドライト、三セレン化ヒ素、三硫化ヒ素、フッ化バリウム、ＣＲ−３９、セレン化カドミウム、塩化カドミウムセシウム、カルサイト、フッ化カルシウム、カルコゲナイドガラス、リン化ガリウム、ＧｅＳｂＴｅ、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ガラスコード、水素シルセスキオキサン、氷州石、液晶、フッ化リチウム、ルミセラ、ＭＥＴＡＴＯＹ、フッ化マグネシウム、酸化マグネシウム、負屈折率メタマテリアル、スーパーミラー中性子、蛍光体、ピカリン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリカーボネート、臭化カリウム、サファイア、スコトファ、スペクトラロン、スペキュラム合金、スプリットリング共振器、フッ化ストロンチウム、イットリウムアルミニウムガーネット、イットリウムフッ化リチウム、イットリウムオルトバナジウム酸塩、ＺＢＬＡＮ、セレン化亜鉛および硫化亜鉛を含む。

【0222】

他の実施形態では、本方法は、こうして製造された３以上のマイクロデバイスを集積して、流路アレイを備える強化されたデバイスを得ることをさらに含むことができる。

【0223】

本発明のさらに別の態様は、マイクロトレンチと、トレンチの側壁または底面に沿って埋め込まれたプローブと、プローブを動作させる保持構造と、制御回路とをそれぞれ含むマイクロデバイスに関し、マイクロデバイスは、ＤＮＡを捕捉、選別、修飾し、その特性（たとえば、電気特性、熱特性または光学特性）を測定することができる。マイクロトレンチは、ＤＮＡ二重らせんをケースに入れるのに利用することができる。

【0224】

いくつかの実施形態では、マイクロトレンチの幅は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、マイクロトレンチの深さは、約１ｎｍ〜約１０μｍまたはマイクロトレンチの長さは約１ｎｍ〜約１０ｍｍである。プローブは、導電性材料および任意にプローブを伸張または収縮させるために柔軟性のある保持構造を含むか、あるいは、これらによって製造することができる。プローブは、トレンチに沿って先端チップを有することができ、先端チップはＤＮＡの主溝または副溝に空間的に適合させることができる。先端チップは、ＤＮＡの織り合わせた溝に空間的に適合させることができ、可変でありうる。また、先端チップはＤＮＡらせんの各鎖の端部に適合させることができる。いくつかの例では、先端部の直径は約１オングストローム〜約１０μｍでありうる。

【0225】

いくつかの他の実施形態では、マイクロデバイスは、たとえば、性能を高めるためにさらにトレンチアレイを含むことができる。

【0226】

本発明のさらに別の態様は、生体試料の微視的特性を測定することによる疾患検出に適用するマイクロデバイス（マイクロプローブおよびマイクロインデンテーションプローブを含む）を製造するための一連の新規のプロセスフローに関する。マイクロデバイスは、本発明の疾患検出装置に集積して、１または複数の特性を微視的レベルで測定することができる。

【0227】

本発明の別の様態は、細胞通信に関わることであり、発生した信号によって細胞の決定または反応（分化、脱分化、細胞分裂や細胞死など）を調節することである。これをさらに使用して、疾患を検出および治療することが可能である。

【0228】

さらに測定性能を高めるために、飛行時間技術を採用する検出装置の一部に複数のマイクロデバイスを実装でき、少なくとも１つのプロービングマイクロデバイスおよび１つの検知マイクロデバイスが既知の距離に予め配置される。プロービングマイクロデバイスは、信号（たとえば、電位、電荷、電界、レーザビームまたは音波）を測定される生体試料に適用でき、検出（センシング）マイクロデバイスは、試料が所望の時間の間に既知の距離を移動後に、生体試料からの反応または生体試料の反応を測定することができる。たとえば、最初にプロービングマイクロデバイスは、細胞に電荷を印加でき、次に検出（センシング）マイクロデバイスは、所望の時間（Ｔ）が経過し、細胞が特定の距離（Ｌ）を移動した後に表面荷電を測定する。

【0229】

本発明の装置に含まれるマイクロデバイスは、さまざまな特性、高度の柔軟性、集積化能力および小型化能力によって広範囲にわたる設計、構造、機能性および用途を有することができる。これらは、たとえば電圧比較測定器、四点プローブ、カリキュレータ、論理回路、記憶装置、マイクロカッター、マイクロハンマー、マイクロシールド、マイクロダイ、マイクロピン、マイクロナイフ、マイクロニードル、マイクロスレッドホルダ、マイクロピンセット、マイクロ光学吸収体、マイクロミラー、マイクロホイーラー、マイクロフィルタ、マイクロチョッパー、マイクロシュレッダー、マイクロポンプ、マイクロ吸収体、マイクロ信号検出器、マイクロドリラー、マイクロ吸引器、マイクロテスター、マイクロ容器、信号送信器、信号発生器、摩擦力センサ、電荷センサ、温度センサ、硬度検出器、音波発生器、光学波発生器、熱発生器、マイクロ冷蔵庫および電荷発生器を含む。

【0230】

さらに、製造技術における進歩により、広範囲にわたるマイクロデバイスの製造と、同じデバイスへのさまざまな機能の集積とを大規模に実現可能にし、費用対効果が大幅に改善されていることに留意する必要がある。典型的なヒト細胞の大きさは約１０ミクロンである。技術水準の集積回路製造技術を使用すれば、マイクロデバイスで形成される特徴の大きさの最小値は０．１ミクロン以下となりうる。したがって、開示するマイクロデバイスを生物学的用途に利用することが理想的である。

【0231】

マイクロデバイスのための材料に関して、一般の原理または考慮すべきことは、生体被験体との材料の適合性である。マイクロデバイスが、生体試料（たとえば、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質などの生体分子、または組織もしくは器官の試料）に接触する時間は変化するため、意図する用途に応じて、マイクロデバイスを作製するために、さまざまな材料またはさまざまな材料の組み合わせを使用してもよい。いくつかの特殊なケースでは、材料は制御された方法で特定のｐＨで溶解してもよく、これにより、適切な材料として選択してもよい。他の考慮すべきことは、コスト、単純性、使いやすさおよび実用性を含む。集積回路製造技術などの微細加工技術による顕著な進歩により、特徴の大きさの最小値が０．１ミクロンの高度集積化デバイスは、費用効率よく、商業目的で作製することができる。１つの好適な例は、現在、集積回路産業でさまざまな用途に使用されている微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）の設計および製造である。

【0232】

本発明の疾患検出装置に集積される革新的なマイクロデバイスの類を含む本発明の装置およびその装置の製造方法の複数の図面または例によって、以下に詳しく記載する。

【0233】

図１（ａ）は、配置または移動する血液試料などの生体試料２１１を検査できる本発明の疾患検出装置１１１の斜視図である。この図では、疾患検出装置１１１の一例は、生体試料２１１が（図の左側から右側へ）通過するシリンダの形状にあり、１または複数の特性に関して微視的レベルで検査をすることができる。

【0234】

検出速度および感度を高めるために、多数のマイクロデバイスは、生体試料の多くの所望の実体（細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質など）を測定するために間隔を空けて配置されるマイクロデバイスを備える図１（ｂ）および図１（ｃ）に示す装置などの本発明の単一の疾患検出装置に集積できる。上記の要件を満たすために、検出装置は、生体試料に接触するために最大化した表面領域と、この最大化した表面に集積される多くのマイクロデバイスによって最適化する必要がある。

【0235】

図２（ａ）は、複数の同一のマイクロデバイス３１１を備える本発明の疾患検出装置１２２の斜視断面図である。本装置に配置されるか、あるいは本装置内を移動する血液試料などの生体試料２１１は、たとえば、電気特性（表面荷電、表面電位、電流、インピーダンス、他の電気特性など）、磁性特性、電磁特性、機械特性（密度、硬度、剪断強度、伸張強度、破壊応力、付着力など）、生物学特性、化学特性（たとえば、ｐＨまたはイオン強度）、生化学特性、熱特性（たとえば温度）および光学特性を含む１または複数の特性に関して微視的レベルで検査することができる。

【0236】

疾患診断のために生体被験体の単一の特性を測定する代わりに、さまざまなマイクロデバイスは複数の特性を検出するために検出装置に集積することができる。図３は、さまざまな検出プローブの複数のマイクロデバイス３１１、３１２、３１３、３１４および３１５を備える本発明の疾患検出装置１３３の斜視断面図であり、本装置に配置されるか、あるいは、本装置内を移動する血液試料などの生体試料２１１に対して、電気特性（表面荷電、表面電位およびインピーダンスなど）、磁性特性、電磁特性、機械特性（密度、硬度および付着力など）、熱特性（たとえば温度）、生物学特性、化学特性（たとえばｐＨ）、物理特性、音響特性および光学特性を含むが、これらに限定されない複数の特性に関して微視的レベルで検査することができる。

【0237】

図２（ｂ）〜２（ｎ）は、生体被験体（たとえば、単一の細胞、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子）を捕捉、選別、プロービング、測定および修飾するためのマイクロデバイスを製造するための本発明のプロセスフローを示す。最初に、材料２００２（たとえば非導電性材料）および別の材料２００３（たとえば導電性材料）は、基板２００１に連続蒸着される（図２（ｂ）および図２（ｃ）参照）。次に、第１の材料２００３は、リソグラフィ処理およびエッチング処理によってパターニングされる（図２（ｄ）参照）。次に、別の材料２００４が蒸着され（図２（ｅ）に示す）、プラナリゼーションが行われる（図２（ｆ）に示す）。材料２００５の別の層が蒸着され（図２（ｇ）に示す）、ハードマスクとしてパターニングされ（図２（ｈ）に示す）、次にエッチングされ（図２（ｊ）に示す）、基板２００１に留置される。図２（ｉ）はデバイスの斜視図であり、図２（ｊ）はデバイスの垂直図である。

【0238】

図２（ｋ）に示すように、デバイス２０８０および鏡像的または左右対称なデバイス２０８１は（図２（１）に示すように）互いに接続することができる。従って、側壁にプローブが埋め込まれた経路を有する装置が製造される。

【0239】

図２（ｍ）および図２（ｎ）に示すように、検出効率を高めるために多数の検出マイクロデバイスを１つに集積することができる。

【0240】

本願明細書に示すように、表面積が大きいほど、同時に試料を測定するために検出装置に配置できるマイクロデバイスの数は多くなり、これにより、検出速度は増大し、検査に必要となる試料の量が最小にもなるため、測定表面積が最大となるように検出装置設計を最適化することが望ましい。図４は本発明の疾患検出装置１４４の斜視図である。本装置は、測定される血液試料などの試料を有する狭い間隔によって分離された２つのスラブを含み、試料はスラブ間に配置され、試料の１または複数の特性を微視的レベルで測定するために、複数のマイクロデバイスがスラブの内面に配置されることを示す図である。

【0241】

本発明のさらに別の態様は、疾患検出目的のマイクロデバイスを作製するための一連の新規の製造プロセスフローに関する。図５は、マイクロエレクトロニクス技術およびマイクロエレクトロニクス処理を利用する疾患検出装置を製造するための新規のプロセスフローを示す。最初に、材料４１２は基板４１１に蒸着される（図５（ａ））。次に、フォトリソグラフィ処理およびエッチング処理によってパターニングされる（図５（ｂ））。蒸着後、材料４１３は、図５（ｄ）に示すように化学機械研磨を使用してプラナリゼーションが行われる。次に、陥凹部は図５（ｅ）に示すようにホールパターンの形態で、フォトリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用して材料４１３に形成され、その後、材料４１４が蒸着される（図５（ｆ））。材料４１３の表面上方の材料４１４は、化学機械研磨（図５（ｇ））によって除去され、その後、材料４１５が蒸着される。次に、材料４１５はフォトリソグラフィ処理およびエッチング処理によってパターニングされる（図５（ｉ））。次に、材料４１４は蒸着され、基板４１５上の余分な材料は化学機械研磨によって除去される（図５（ｊ）および図５（ｋ））。最終的に、ライトエッチングまたは短時間の化学機械研磨を材料４１５、選択的に材料４１４に行い、材料４１５を凹ませると（図５（ｌ））、材料４１４がわずかに突出することになる。材料４１２は圧電材料でありうる。電圧が正しい方向に印加されると、マイクロデバイスは伸張して、押し上げられ、材料４１４の中央先端部に上向きの動作をもたらす。このように、上記の新規の製造プロセスフローを使用して、生体試料のさまざまな特性（機械特性および電気特性を含む）を測定できる２つのプローブを備えたマイクロデバイスが製造される。

【0242】

本願で開示するマイクロデバイスおよび集積される検出装置は、単一の細胞、単一のＤＮＡ、単一のＲＮＡまたは個別かつ小さい生体物質レベルで予め選択した特性を完全に検出することができる。図６は、本願で開示する新規のプロセスフロー（たとえば、上の図５に示す新規のプロセスフロー）によって製造されたマイクロデバイス５５５を示し、そのような装置が、どのようにして単一の細胞６６６をプロービングし、意図するパラメータを収集するために細胞を測定することができるかを示す斜視図である。図６（ａ）は、１組のマイクロプローブ５３１および５２０を備えるマイクロデバイス５５５の斜視断面図を示し、マイクロプローブ５３１は先端形状、マイクロプローブ５２０は円環形状である。マイクロプローブ５３１および５２０は導電性であってよく、生体試料の電気特性を測定する１組のプローブとして機能することができる。マイクロプローブ５３１は圧電材料でありうる基部５１８に接触する。圧電材料で作製された基部５１８に電位が印加されると、基部５１８は伸張し、マイクロプローブ先端部５３１を押し上げることができ、単一の細胞などの生体試料のさまざまな特性を測定するのに有用となりうる。図６（ｂ）では、プローブ環５２０が細胞膜の外側表面で細胞膜６１１に接触しながら、細胞膜６１１を貫通し、細胞の内側空間６２２に入り込むプローブ先端部５３１を使用して、単一の細胞６６６を測定するマイクロデバイス５５５を示す。このように、マイクロデバイス５５５は、細胞の電気特性（たとえば、電位、細胞膜を流れる電流、細胞膜の表面電荷およびインピーダンス）、機械特性（プローブ先端部５３１が、マイクロインデンテーションプローブとして設計された場合には硬度など）、熱特性（たとえば温度）、物理特性および化学特性（たとえばｐＨ）を含むさまざまな測定することができる。

【0243】

別のさらなる態様では、本発明は、微弱信号による複雑な環境とノイズが比較的高いバックグラウンドとの下の疾患検出のための生物システムの微弱信号による感度がきわめて高く、高度な測定ができるマイクロデバイスの設計、集積、製造プロセスフローを提供する。疾患検出のための本発明で開示するマイクロデバイスの類を使用するその新規の能力は、動的測定と、実時間測定（飛行時間測定およびプローブ信号と検出反応信号との使用の組み合わせなど）と、バックグラウンドノイズを減らす位相ロックイン技術と、微弱信号を測定する４点プローブ技術と、単一の細胞（たとえばＤＮＡまたは染色体のテロメア）、単一の分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、単一の生体被験体（たとえばウイルス）レベルで生体試料のさまざまな電子特性、電磁特性および磁気特性を測定する独特かつ新規のプローブとを実施することを含むが、これらに限定されない。

【0244】

たとえば、飛行時間手法を行って生体試料（たとえば、細胞、細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡの下部構造またはウイルス）に関する動的情報を得る際に、第１のマイクロデバイスは、信号を送信して、診断される生体被験体を撹乱するために最初に使用され、次いで、第２のマイクロデバイスは、生体被験体から反応を正確に測定するために使用される。一実施形態では、第１のマイクロデバイスおよび第２のマイクロデバイスは所望または所定の距離Ｌを空けて配置され、測定される生体被験体が第１のマイクロデバイスから第２のマイクロデバイスに向かって流れる。生体被験体が第１のマイクロデバイスを通過すると、第１のマイクロデバイスは通過する生体被験体に信号を送信し、次いで、第２のマイクロデバイスは生体被験体の撹乱信号の応答または維持を検出する。２つのマイクロデバイスの距離と、時間間隔と、第１のマイクロデバイスによる撹乱の種類と、飛行時間の間の生体被験体の測定変化とから、生体被験体の微視的特性および動的特性を得ることができる。別の実施形態では、第１のマイクロデバイスは、信号（たとえば電荷）を印加することによって、生体被験体をプロービングするために使用され、生体被験体からの反応は、第２のマイクロデバイスによって経時的に検出される。

【0245】

検出感度をさらに増大させるために、疾患検出のための新規の検出方法が使用され、飛行時間技術が採用される。図７は、複数のマイクロデバイス３２１および３３１を備える検出装置１５５の斜視断面図であり、これらのマイクロデバイスは、測定感度、特異性および速度が増大した生体試料２１１（たとえば細胞）の動的な情報を得る飛行時間測定のために、所望の距離７００で配置されることを示す。本飛行時間測定では、試料２１１が、第１のマイクロデバイス３２１を通過するとき、生体試料２１１の１または複数の特性が最初に測定される。試料２１１が距離７００を飛行後に、第２のマイクロデバイス３３１を通過する際に同じ特性が再測定される。マイクロデバイス３２１からマイクロデバイス３３１の間の試料２１１の特性の変化は、飛行期間に周囲の環境（たとえば特定の生物環境）とどのように反応したかを示唆する。その特性が時間と共にどのように進化するかに関しても、情報が明らかにされ、洞察がもたらされる。あるいは、図７に示す構成では、マイクロデバイス３２１は、試料がマイクロデバイス３２１を通過する際に、プローブ信号（たとえば電荷）を試料２１１に印加するためのプローブとして最初に使用することができる。さらに、プローブ信号に対する試料の反応は、試料が通過する際にマイクロデバイス３３１によって検出することができる（たとえば、試料の飛行時の電荷の変化）。生体試料２１１の測定は、接触測定または非接触測定により実施可能である。一実施形態では、マイクロデバイスアレイは、生体被験体の特性を測定するために所望の間隔で経時的に配置させることができる。

【0246】

上に記載し、図７に示すように、マイクロデバイス（たとえば、本発明の製造プロセスフローを使用することによって作製された）を利用することによって、既存の検出技術で考慮されてこなかった生体試料（たとえば、細胞、細胞の下部組織、またはＤＮＡもしくはＲＮＡもしくはタンパク質などの生体分子）の新しい微視的特性一式を検出するのに有用となりうる。そのような微視的特性は、単一の生体被験体（細胞、細胞の下部構造、生体分子、たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質または組織もしくは器官の試料など）である生体試料の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性でありうる。生体物質が、ＯＨ、ＣＯおよびＣＨの結合など基本結合から、ＤＮＡやＲＮＡなどの複雑な三次元構造を含むことが知られている。そのいくつかは、電子配置に関して、独特の識別特性を有する。そのいくつかは、独特の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性および構成を有する。正常な生体被験体および疾患のある生体被験体は、上記の特性に関してさまざまな識別特性を保持してもよい。しかし、上記のパラメータも特性も、疾患検出特性として通常使用されない。本発明の１または複数のマイクロデバイスを含む疾患検出装置を使用して、これらの特性は、検出され、測定され、疾患検出、特に癌などの重篤な疾患の初期検出に有用な信号として利用することができる。

【0247】

図８は生体試料２１２、２１３、２１４および２１５のさまざまな電子状態、磁性状態もしくは電磁状態、構造または他の特性を微視的レベルで検出するように設計、構成された新規の微視的プローブ一式３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７の斜視図であり、生体試料は単一の細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、組織または試料でありうる。一例として、電子特性の測定に関して、図８の生体試料２１２、２１３、２１４および２１５の形状は、電子の単極（試料２１２）、双極子（試料２１３および２１４）および四重極子（試料２１５）を表してもよい。マイクロデバイス３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７は、電子状態、電子電荷、電子雲分布、電界および磁性特性、電磁特性を含むが、これらに限定されないパラメータの測定感度を最大にするために最適化され、マイクロデバイスは、三次元構造で設計および配置することができる。癌などのいくつかの疾患に関して、電子状態および対応する電子特性は、正常細胞、癌細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、組織の間で異なると考えられる。したがって、細胞、ＤＮＡおよびＲＮＡのレベルを含む微視的レベルで電子特性、磁性特性および電磁特性を測定することによって、疾患検出感度および特異性を改善することができる。

【0248】

単一の細胞の電気特性（たとえば、電荷、電子状態、電子電荷、電子雲分布、電界、電流、電位およびインピーダンス）、機械特性（たとえば、硬度、密度、剪断強度および破壊強度）および化学特性（たとえばｐＨ）の測定の上記の例のほかに、図８で細胞および生体分子（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質）レベルでの生体試料の電気状態、磁性状態または電磁状態、構造の測定に関して、他のマイクロデバイスは感知可能な電気測定のこの用途で本願に開示する。

【0249】

図９は、細胞などの生体試料で微弱電子信号を検出するための四点プローブの斜視図であり、４点プローブ３４８は生体試料２１６の電気特性（インピーダンスおよび微弱電流）を測定するように設計される。

【0250】

本発明の主な態様の１つは、マイクロデバイスの設計および製造プロセスフローと、生体被験体（たとえば、細胞、細胞の下部構造、ＤＮＡおよびＲＮＡ）を捕捉および／または測定するために微視的レベルかつ３次元空間でマイクロデバイスを使用する方法であり、マイクロデバイスは、３次元の状態で配置されたマイクロプローブを有し、その加工寸法は、細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡと同じであり、生体被験体を捕捉、選別、プロービングおよび修飾することができる。そのようなマイクロデバイスは、集積回路の製造に使用されるものなどの技術的水準のマイクロエレクトロニクス加工技術を使用して製造することができる。分子線エピタキシー法（ＭＥＢ）および原子層堆積法（ＡＬＤ）などの薄膜蒸着技術を使用して、いくつかの単層と同じ薄さの膜厚（たとえば、４〜１０Å）を得ることができる。さらに、電子線またはＸ線リソグラフィを使用して、ナノメートル単位のデバイス加工寸法を実現でき、生体被験体（たとえば、単一の細胞、単一のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子）を捕捉、プロービング、測定および修飾できるマイクロデバイスを作製することが可能となる。

【0251】

図１０は、生体被験体（たとえば、単一の細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕捉、選別、プロービング、測定および修飾するためのマイクロデバイスを製造するための本発明のプロセスフローを示す。このプロセスフローでは、マイクロエレクトロニクス処理を利用して、上に示す独特の機能を実現するように設計されたマイクロデバイスを製造する。具体的には、第１の材料７１２（通常は導電性材料）は、基板７１１に最初に蒸着される（図１０（ａ）および図１０（ｂ））。次に、第１の材料７１２はリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされる（図１０（ｃ））。次に、第２の材料７１３は第１の材料７１２の上方の過剰な第２の材料７１３を除去する化学機械研磨処理を使用して、蒸着およびプラナリゼーションが行われる（図１０（ｅ）に示すように）。材料７１４の別の層が蒸着して、パターニングされ、次に７１２の別の層が化学機械研磨によって蒸着およびプラナリゼーションが行われる（図１０（ｆ））。さらに、第３の材料７１５が、リソグラフィ処理およびエッチング処理を使用して蒸着して、パターニングされ（図１０（ｇ）および図１０（ｈ））、次に通常犠牲材料である第４の材料７１６の、蒸着およびプラナリゼーションが行われる（図１０（ｉ）および図１０（ｊ））。材料７１２または材料７１５の交互の蒸着およびパターニングと、材料７１６の蒸着および化学機械研磨によるプラナリゼーションとのプロセスフロー（図１０（ｋ）〜（ｍ））を繰り返すと、デバイスの少なくとも一部に材料７１２（たとえば導電性材料）および材料７１５（たとえば電気絶縁材料）が交互に重なる複数の層を特徴とする薄膜スタックが形成される。最終的に、薄膜スタック７７１と７７２との間の材料７１６は、ウェットエッチング、ドライエッチング（リソグラフィ処理を必要とする可能性がある）または気相エッチングにより、他のすべての材料に対して選択的に除去される（図１０（ｎ））。図１０（ｏ）に示すように、電気回路または電源（たとえば電荷源）に接続された導電性材料である７１２の場合、スタック（たとえば、７８１および７８２）上に７１２によって形成される各プローブ先端部は、表面（たとえば、７８１および７８２）に電荷または電界を有することができ、（各プローブ先端部は）正電荷、負荷電、または正電界もしくは負電界を有するように選択することができる。逆に、そのようなプローブ先端部は、測定されている生体被験体のさまざまな特性（たとえば、プローブ先端部が熱検出器の場合は電子雲、電界、電荷または温度、プローブ先端部が光センサの場合は発光）も感知することができる。電気回路または電源を使用して、図１０（ｏ）および図１０（ｐ）に示すように、さまざまな組み合わせの電荷分布または電界は、マイクロデバイスに配置でき、細胞およびＤＮＡ分子などのさまざまな生体被験体を選別および捕捉するために使用することができる。たとえば、電荷分布が図１０（ｐ）と逆になる生体被験体は、図１０（ｐ）に示すマイクロデバイスによって捕捉することができる。さまざまな電荷分布または電界分布のマイクロデバイスアレイは、個々の生体被験体を高速で捕捉でき、選択装置として機能することができる。図１０（ｑ）は、ＤＮＡを捕捉し、あるいは、ＤＮＡのさまざまな特性（たとえば、電気特性、熱特性、化学特性または光学特性）を測定できるマイクロデバイスの使用を示し、各プローブ先端部は、二重らせんＤＮＡの主溝または副溝に空間的に適合する。図１０（ｒ）は、プローブ先端部を電気回路に接続する方法を示し、電気配線のみを示す。この例に示すマイクロデバイスは、そのような１０億以上のマイクロデバイスを備える単一のチップに集積して、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質および他の生体被験体を高速に捕捉および／または選別することができることを留意する必要がある。

【0252】

本願の別の態様は、生体被験体のさまざまな物理特性（機械特性など）を測定するためのマイクロインデンテーションプローブおよびマイクロプローブに関する。そのような機械特性の例は、硬度、剪断強度、伸張強度および破壊応力、さらには疾患診断で重要な構成要素になると考えられる細胞膜に関連する他の特性を含む。

【0253】

図１１は、細胞膜の機械特性（たとえば、細胞膜の機械強度）などの生体被験体のさまざまな特性をプロービングできるマイクロデバイスのための新規の製造プロセスフローを示す。このプロセスフローでは、材料８１２は最初に基板８１１に蒸着され、その後別の材料８１３（図１１（ａ））が蒸着される。リソグラフィ処理およびエッチング処理を使用して材料８１３のパターニングした後、材料８１４が蒸着され（図１１（ｂ））、プラナリゼーションが行われる（図１１（ｃ））。次に、材料８１３の別の層がリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用して、蒸着して、パターニングされ、材料８１３の一部を除去し、次に材料８１５（圧電材料であって、ドライバとして機能できる）の蒸着およびプラナリゼーションが行われる（図１１（ｄ））。次に、材料８１３の層が蒸着され、材料８１３のさらに別の層が蒸着およびパターニングされ、材料８１６の蒸着およびプラナリゼーションが行われる（図１１（ｅ））。次に、材料８１６は、エッチングバックされて厚さを減少し、パターニングされ、次に材料８１３の３層がパターニングされる（図１１（ｆ））。８１４の別の層が蒸着され（１１（ｇ））、化学機械研磨によってプラナリゼーションが行われ（図１１（ｈ））、さらにパターニングされる（図１１（ｉ））。最終的に、８１３の複数の層がウェットエッチング、プラズマエッチングまたは気相エッチングによって除去される（図１１（ｊ））。図１１（ｋ）は、図１１（ｊ）の垂直面（図１１（ｊ））を９０度回転）のマイクロデバイスの斜視断面図である。図１１（ｌ）は、電圧が圧電ドライバ８８１および８８２に印加されると、反対方向に移動可能な２つのマイクロ先端部８７１および８７２を有するマイクロデバイスを示し、細胞などの生体被験体をプロービングするために使用することができる。

【0254】

図１２は、図１１に示す新規の製造方法を使用して製造されたマイクロデバイスがどのように動作するかを示す。図１２では、２つのマイクロプローブ８６６および８５５を備えるマイクロデバイス８５０は、力が加わると、反対方向に移動することができる（図１２（ａ））。２つのプローブの先端部が細胞８７０に入り込むと、２つのマイクロプローブの間の距離が、加えた力の増大によって増大するため、細胞は伸張する。最終的に、加えた力が臨界値に達すると、細胞は２つの断片に分かれる（図１２（ｂ））。加えた力への細胞の動的反応は、細胞、特に細胞膜の機械特性（たとえば弾性）に関する情報を提供する。細胞が破断する時点の力は、細胞の強度を反映し、破断点と呼んでよい。細胞膜の機械強度が大きいほど、破断点での力は大きい。

【0255】

本発明によって提供される別の新規の方法は、疾患検出のための位相ロックイン測定の使用であり、バックグラウンドノイズを減少させ、信号対ノイズ比を効果的に高める。一般に、この測定手法では、周期信号が、生体試料をプロービングするために使用され、この周期的なプローブ信号の周波数にコヒーレントな反応が検出および増幅され、プローブ信号の周波数にコヒーレントでない他の信号はフィルタリングされ、これによりバックグラウンドノイズを効果的に減少させる。本発明の実施形態の１つでは、プロービングマイクロデバイスは、周期的なプローブ信号（たとえば、パルスレーザビーム、パルスサーマル波または交流電界）を生体被験体に送信でき、生体被験体によるプローブ信号への反応は、検出マイクロデバイスによって検出することができる。位相ロックイン技術を使用して、不要なノイズを除去し、プローブ信号周波数と同期する反応信号を強調させることができる。以下の２つの例は、疾患検出測定で微弱信号つまり検出感度を増大させるために、位相ロックイン検出方法と組み合わせた飛行時間検出構成の新規の機能を示す。

【0256】

図１３は疾患検出用途のための新規の飛行時間検出構成図である。特に、図１３（ａ）が検出プローブ９３３およびクロック発生器９２２を使用して生体被験体９１１を測定するための構成を示し、図１３（ｂ）は、構造９２２による記録された信号９２１と、信号プローブ９３３によって記録された信号９３１と、位相ロックイン技術を使用して記録された信号９３１のノイズを除去した処理信号９４１とを含み、クロック信号９２１に同期する反応のみ保持される。図１３（ａ）に示す構成では、細胞９１１などの生体被験体が、構造９２２を通過すると、明確な信号（たとえば、９２２が光源である場合は光散乱信号または９２２が抵抗器のオリフィス構造の場合は電位の急上昇）を発生させる。したがって、９２２は生体被験体の到着を登録するために使用でき、図１３（ｂ）の記録された信号トレース９２１に示すように、９２２の多重構造が周期的な距離の間隔で配置されると、クロックとしても使用することができる。さらに、９２２がプローブ９３３の前方に既知の距離に配置されると、９３３の方に接近する生体被験体の到着が記録され、９３３で記録された信号応答は、９２２によって発生した信号から時間ｔ分遅れ、ｔは、９２２と９３３との間の距離を生体被験体の移動速度で除算した値に等しい。図１３（ｂ）に示すように、構造９２２による信号９２１は明確であり、構造９２２の間の距離に比例した周期性があり、プローブ９３３で測定された信号は、高ノイズレベルおよび生体被験体に関連する比較的微弱な信号を有する。位相ロックイン技術を利用して、検出プローブ９３３によって記録された信号９３１のうちクロック信号９２１と同期しないノイズを除去することによって、図１３（ｂ）の処理信号９４１に示すように、信号対ノイズ比を大幅に増大させることができる。

【0257】

図１４は、さらに別の飛行時間疾患検出構成を示し、クロック信号発生器９２２、プローブ信号発生器９４４および信号検出プローブ９５５が使用され、図式的に記録したクロック信号９２１、記録された全体の応答信号９５１（クロック信号を除く）および位相ロックイン技術を使用して処理した信号９５２を示す。本構成では、プローブ信号発生器９４４が生体被験体９１１（たとえば、光ビームを使用して９１１を加熱し、あるいは、９１１に電荷を加える）を撹乱するために使用され、次いで、プローブ信号への反応は、検出プローブ９５５のアレイを使用することによって経時的に測定される。９５２でフィルタリングされた信号は、９４４によるプローブ信号に対して動的反応を示し、経時的に減衰する。正常細胞および異常細胞は、プローブ信号に対して反応が異なるため、適切なマイクロプローブを備える本構成は、癌などの疾患を検出するために利用することができる。本構成（図１４に示す）を利用する別の実施形態では、プローブ信号発生器９４４は生体被験体９１１に周期信号を送信でき、検出プローブ９５５による生体被験体から検出された反応信号は、位相ロックイン技術を使用して処理でき、プローブ信号周波数に同期しないノイズは除去され、プローブ信号周波数に同期する信号は増幅される。

【0258】

図１５は新規の複数特性のマイクロフィルタの斜視図である。時間シャッタ１５０２は、ウエルを有する２片のフィルタ膜１５０１の間で挟持される。生体被験体１５１１は、ウエルの経路を通過すると、カウンタ１５１２によって最初に検出され、障壁パネル１５０２のクロックを始動する。大きい細胞は、フィルタの穴１００１によって除外または遮断されるが、速度が十分な特定の被験体のみ、時間シャッタ１５０２がフィルタ経路を閉鎖する前に、経路１５０３を通過することができる（図１５（ｂ）参照）。それ以外は、図１５（ｃ）に示すように時間シャッタ１５０２が移動して経路を遮断するため、阻止される。

【0259】

図１６は、圧力発生器、圧力調整器、絞り弁、圧力計および分配キットを含む流体送達システムを示す。圧力発生器１６０５が所望の圧力で流体を維持し、圧力は調整器１６０１によってさらに調節され、次に絞り弁１６０２によって正確に制御される。一方、圧力は実時間で監視され、圧力計１６０３によって絞り弁１６０２に返される。次に、調節された流体は、複数のデバイスに同時に誘導され、流体試料を流すために定圧が必要とされる。

【0260】

図１７は、本発明の疾患検出装置のマイクロデバイスが、どのように微視的レベルで生体被験体と通信し、生体被験体をプロービングし、検出および任意に処理して修飾できるかを示す。図１７（ａ）は、信号認識から細胞運命決定までの細胞事象の順序を示す。最初に、信号１７０１が細胞表面の受容器１７０２によって検出されると、細胞はカルシウム振動１７０３などの生物学的に理解可能なメッセージに信号を統合し、符号化する。その結果、細胞内の対応するタンパク質１７０４は、メッセージと相互作用し、次に修飾され、イオン相互作用したタンパク質１７０５に変形される。転座によって、これらの修飾タンパク質１７０５は、保持するメッセージを核タンパク質に伝達し、核タンパク質の制御された修飾によって、転写、翻訳、エピジェネティク処理およびクロマチン修飾を含む遺伝子１７０７の発現を調節する。メッセンジャーＲＮＡ１７０９によって、メッセージは、特異タンパク質１７１０に順次伝達され、これによって、特異タンパク質の濃度を変化させ、次に、分化、分裂、さらには細胞死などの細胞決定または細胞活動を決定または調節する。

【0261】

図１７（ｂ）は接触手段または非接触手段によって、単一の細胞を検出、通信、処理、修飾またはプロービングできる本発明の装置を示す。この装置は、コントロール回路１７２０によってアドレス指定および調節されるマイクロプローブおよびマイクロインジェクタを備える。各個別のマイクロインジェクタは、別個のマイクロカートリッジを備え、マイクロカートリッジは設計された化学物質または化合物を保持する。

【0262】

細胞内信号をシミュレートするために本発明の装置がどのように使用できるかを示すために、カルシウム振動は一例の機構として取り上げられる。最初に、Ｃａ^２＋放出活性チャネル（ＣＲＡＣ）は、最大限まで開口する必要があり、これはさまざま方法によって実現することができる。適用可能な方法の一例では、カートリッジ１７２４に格納された生化学材料（たとえばタプシガルジン）が、インジェクター１７２５によって細胞に放出され、ＣＲＡＣは生体被験体の刺激で開口する。適用可能な方法の別の例では、インジェクター１７２４は特定の電圧を細胞膜に印加してＣＲＡＣを開放させる。

【0263】

インジェクター１７２８のＣａ^２＋溶液の濃度は、Ｃａ^２＋含有溶液１７２６およびＣａ^２＋非含有溶液１７２７の所望の組み合わせであることから、調節することができる。インジェクター１７３０はＣａ^２＋非含有溶液を含み、インジェクター１７２８および１７３０は所望の頻度で交互に切り換えられる。従って、Ｃａ^２＋振動は実現され、細胞膜の中身はＣａ^２＋振動に曝露される。その結果、細胞活動および細胞運命は、本装置で発生する調節された信号によって調節される。

【0264】

一方、細胞の反応（たとえば、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性または機械特性の状態）は、本装置に集積されるプローブによって、監視および記録することができる。

【0265】

図１７（ｃ）は、単一の細胞で通信を確立できる装置の別の設計を示す。本装置は、生物学的に適合した化合物または元素、たとえばＣａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、ＳまたはＺｎでコーティングされるマイクロプローブを装備する。これらのプローブは、そのような元素または化合物により細胞と相互作用する振動化学信号を発生させることができ、上に記載するように細胞の活動または最終的な死に影響を与える反応をもたらす。同じように、本装置は、細胞の反応（たとえば、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性の状態で）もプロービングおよび記録することができる。

【0266】

図１８は本発明の疾患検出装置のシステムブロック図を示す。この例は、流体送達システム１８０１、生体界面１８０２、プロービング検出装置１８０３、システムコントローラ１８０５、医療廃棄物の再生および処理システム１８０４を含む。生体試料または材料が、流体送達システム１８０１によって生体界面１８０２に輸送される一方、流体パラメータ（または特性）は、論理処理装置、メモリ装置、アプリケーション固有のチップ、センサ、信号送信器および信号受信器を含むシステムコントローラ１８０５に報告され、本システムコントローラ１８０５は他の命令をシステムに与えることができる。生体界面１８０２は、アセンブリであり、流体試料と検出デバイスを橋渡しし、さらに生体試料のパラメータまたは特性（たとえば、圧力、温度、粘性または流速）を監視し、次にシステムコントローラ１８０５にデータを報告すると同時に、特定の速度または圧力（システムコントローラ１８０５により命令可能）でプロービング検出装置１８０３に生体試料を送達する。

【0267】

システムコントローラ１８０５は、システム（または装置）全体を命令および監視する中枢であり、さまざまなモジュールからのすべてのパラメータおよび情報を処理して、交換し、指示を与え、命令を発行する。システムコントローラ１８０５は、プリアンプ、電気計器、熱計器、スイッチマトリクス、システムバス、不揮発性記憶装置、ランダムアクセスメモリ、プロセッサおよびユーザーインターフェイスなどを含み、本装置のユーザーは、ユーザーインターフェイスによって装置を制御して、構成し、操作パラメータおよび最終結果を読むことができる。プリアンプは、計器が認識可能な信号に生信号を加工することができる。計器は、たとえば電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱信号、光学信号、音響信号、生物学信号、化学信号、電子機械信号、電子化学信号、電子化学機械信号、生化学信号、生物機械信号、生物電子機械信号、生物電子化学信号、生物電子化学機械信号、物理信号もしくは機械信号またはこの組み合わせでありうる対応する信号を受信して、測定することができる。スイッチマトリクスは、プローブ下位装置のさまざまなアレイの検査端子を切り換えることができる。ユーザーインターフェイスは、入出力アセンブリを含み、流体送達システムとプロービング検出装置を共にシールするアセンブリである。

【0268】

プロービング検出装置１８０３は、生体試料をプロービングし、関連する細胞信号（または反応）を収集する装置であるため、本発明の疾患検出装置の核となる機能モジュールである。廃棄物の再生および処理システム１８０４は、生物学的宿主のプライバシーを保護するために廃棄物生体試料を再生して、環境を汚染しないようにする。

【0269】

図１９（ｂ）〜１９（ｎ）は、生体被験体（たとえば、単一の細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕捉、選別、プロービング、測定、処理または修飾できるマイクロデバイスを製造するためのプロセスフローを示す。第１の材料１９０２（たとえば圧電導電性材料）および第２の材料１９０３（たとえば導電性材料）は、基板１９０１に連続蒸着される（図１９（ｂ）および１９（ｃ）参照）。次に、第２の材料１９０３は、リソグラフィ処理およびエッチング処理によってパターニングされる（図１９（ｄ）参照）。次に、第３の材料１９０４は、蒸着され（図１９（ｅ）参照）、プラナリゼーションが行われる（図１９（ｆ）参照）。次に、第４の材料の層１９０５は、蒸着され（図１９（ｇ）参照）、ハードマスクとしてパターニングされ（図１９（ｈ）参照）、次にエッチングして、所望の領域から第３および第１の材料を除去し、基板１９０１に留置される。図１９（ｉ）はデバイスの斜視図であり、図１９（ｊ）は同じデバイスの垂直図である。

【0270】

図１９（ｋ）は、ＤＮＡ１９２０を捕捉し、ＤＮＡのさまざまな特性（たとえば、電気特性、磁気特性、物理特性、熱特性、化学特性、生物学特性、生化学特性、光学特性）を測定できるマイクロデバイスの使用を示す。各プローブ先端部１９１２は、二重らせんＤＮＡの主溝または副溝に空間的に適合する。一方、トレンチの端部に構成される２つのプローブ（１９１１および１９１０）は、ＤＮＡの二重らせんの各鎖の端部への信号を受信または測定することができる。プローブは、任意に圧電支持構造を有する導電性材料から製造でき、所望の距離で前方および後方に延伸可能である。全プローブが、制御回路によって、採番、アドレス指定および制御される。

【0271】

図１９（ｌ）は、図１９（ｋ）に示すデバイスを簡略した形態で示す。このデバイスでは、プローブ先端部は二重らせんＤＮＡの織り合わせた溝に空間的に適合する。隣接するプローブ間の溝間隔の数は可変である。必要に応じて、ＤＮＡを移動させる（たとえば、プローブ１９１０および１９１１によって引っ張ることによって）か、あるいは、プローブをトレンチに沿って移動させることによって、ＤＮＡの全体あるいは一部の特性を解読することができる。

【0272】

図２０は、生体被験体２０１０の表面電荷を検出または測定できる本発明の装置を示す図である。この装置は、流路と、１対のプレート２０２２と、スリット２０３０とを含み、スリットは、流路を上部流路２０４１および下部流路２０５１に分離する。表面電荷（図２０（ａ）に示す正電荷）を保持する生体被験体２０１０は、プレート２０２２に印加された電圧（上部プレートに正の電圧、下部プレートに負の電圧）の影響下で流路を通過すると、図２０（ｂ）に示すように下部プレートの方に移動する。したがって、生体被験体２０１０は、スリット２０３０に到達すると、下部流路２０５１を通過する。（生体被験体２０１０が負電荷を保持する場合、被験体は上部流路２０４１を通過すると考えられる。）このように、荷電タイプ（負または正）が未知の生体被験体は、本装置を使用することによって決定することができる。

【0273】

本デバイスは、流路の少なくとも２つの部分を含み、その一方は生体被験体が帯電または修飾される流路２０６０であり、もう一方は、生体被験体を分離するために少なくとも１つのプレートまたはスリットを含む（たとえば、生体被験体が分離される）。

【0274】

表面荷電が生体被験体の形状に影響を与えるため、新規の複数のプレートを使用することにより、生体被験体の形状および荷電分布に関する情報を得ることができる。マイクロデバイスの一般原理および設計は、広範囲に拡張でき、これにより、イオン勾配、熱勾配、光ビームまたは別の形のエネルギーなどの他のパラメータを適用して分離することによって、生体被験体の他の情報を取得することができる。

【0275】

図２１は、流路、プローブ一式２１２０および光センサ一式２１３２（図２１（ａ）参照）を含むマイクロデバイスを利用することによって、生体被験体２１１０の微視的特性を検出または測定するための本発明の別の装置を示す。プローブ２１２０によって検出された信号は、検出感度および特異性を高めるために、光センサ２１３２によって収集される画像を含む情報に相関させることができる。光センサは、たとえばＣＣＤカメラ、蛍光検出器、ＣＭＯＳ画像センサまたはこれらのあらゆる組み合わせでありうる。

【0276】

あるいは、プローブ２１２０は、疾患細胞など標的の生体被験体に蛍光発光２１４３などの光発光を誘発し、図２１（ｃ）に示すように光プローブ２１３２によって検出できるように設計することができる。具体的には、生体被験体は、疾患細胞に選択的に反応するタグ溶液で最初に処理することができる。次に、プローブ２１２０と反応させる（接触または非接触）と、疾患細胞からの光発光が発生し、光センサ２１３２で検出することができる。本発明のマイクロデバイスを使用するこの新規の処理は、発光誘発点が光プローブのすぐ横にあり、誘発される信号２１４３は、信号の損失を最小限に抑えてその場でリアルタイムに記録されるため、従来の蛍光分光法のような従来法より感度が高い。

【0277】

図２２は本発明の別の実施形態の装置を示し、異なる幾何学的大きさの生体被験体を分離して、その特性をそれぞれ検出するために使用することができる。この装置は、入口流路２２１０、撹乱流路２２２０、加速チャンバ２２３０、２つの選択流路２２４０および２２５０を少なくとも含む。２２２０と２２１０との間の角度は、０°〜１８０°である。生体被験体２２０１は２２１０から２２３０へとｘ方向に流れる。生物学的に適合している分配流体２２０２は２２２０から２２３０に流れる。その後、流体２２０２はｙ方向に２２０１を加速する。しかし、加速度は、生体被験体の半径と相関しており、半径が大きいものは、小さいものより加速度が小さくなる。したがって、生体被験体は大きいものと小さいもので異なる流路に分離される。一方で、プローブは２２１０、２２２０、２２３０、２２４０および２２５０の側壁に沿って任意にアセンブリすることができる。これらのプローブは、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで検出することができる。

【0278】

本発明の装置に含まれる流路は、幅がたとえば、１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。装置には、少なくとも１つの入口流路と少なくとも２つの出口流路を有する必要がある。

【0279】

図２３は、生体被験体２３０１の音響特性を測定するための音響検出器２３２０を有する本発明の別の装置を示す。この装置は、流路２３１０と、少なくとも超音波エミッタと、流路の側壁に沿って設置された超音波受信器を含む。生体被験体２３０１が流路２３１０を通過すると、２３２０から発信された超音波信号は、２３０１に関する情報を保持した後に受信器２３３０によって受信される。超音波信号の周波数は、たとえば２ＭＨｚ〜１０ＧＨｚであってよく、流路のトレンチ幅は、たとえば１ｎｍ〜１ｍｍであってよい。音響変換器（つまり超音波エミッタ）は、圧電材料（たとえば、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリフッ化ビニリデン）を使用して製造することができる。

【0280】

図２４は、生体被験体２４０１のための圧力検出器を含む本発明の別の装置を示す。この装置は少なくとも１つの流路２４１０と、その上に少なくとも１つの圧電検出器２４２０とを含む。生体対象２４０１が流路を通過すると、圧電検出器２４２０は、２４０１の圧力を検出して、情報を電気信号に変換し、この信号を信号読取器に送信する。同様に、装置のトレンチの幅はたとえば１ｎｍ〜１ｍｍであってよく、圧電材料は、石英、ベルリナイト、ガリウム、オルトリン酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミック、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムまたはポリフッ化ビニリデンなどであってよい。

【0281】

図２５は、流路の底部または天井のプローブの間に凹溝２５３０を備える本発明の別の装置を示す図である。生体被験体２５１０が通過すると、凹溝２５３０は特定の幾何学特性を有する生体被験体を選択的に捕捉でき、プロービングをさらに効率的にする。凹溝の突起の形状は、矩形、多角形、楕円または円でありうる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を検出することが可能である。同じように、トレンチの幅は、たとえば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。図２５（ａ）は、本装置の上下図であり、図２５（ｂ）は側面図であり、一方、図２５（ｃ）は斜視図である。

【0282】

図２６は、流路の底部か天井の凹溝２６３０（図２５に示すものと異なる形状の）を含む本発明の別の装置である。生体被験体２６１０が通過すると、凹溝２６３０は乱流を発生させ、特定の幾何学特性を有する微生物を選択的に捕捉することができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を検出することができる。凹溝の深さは、たとえば１０ｎｍ〜１ｍｍであってよく、および流路幅は、たとえば１ｎｍ〜１ｍｍであってよい。

【0283】

図２７は、段差がある流路２７１０を備えた本発明の装置を示す図である。生体被験体２７０１が流路２７１０を通過すると、さまざまな距離の２つのプローブは、各段差に沿ったプローブによって、さまざまな段差（２７２０、２７３０、２７４０）で異なる微視的特性または同一の微視的特性さえも異なる感度で測定するために使用することができる。この機構は、同一の微視的特性の信号を蓄積できるように位相ロックイン用途に使用することができる。これらのプローブは、微視的な電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を検出または測定することができる。

【0284】

図２８は、熱計器２８３０を備えた本発明の別の装置を示す。この装置は、流路、プローブ一式２８２０および熱計器一式２８３０を含む。熱計器２８３０は、赤外線センサ、トランジスタのサブスレッショルドリーク電流試験器またはサーミスタでありうる。

【0285】

図２９は、内部に流路２９１０を備えたカーボンナノチューブ２９２０と、微視的な電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性を検出できるプローブ２９４０を含む本発明の特定の装置を示す。図に示すカーボンナノチューブ２９２０は、二重らせんＤＮＡ分子２９３０を含む。カーボンナノチューブは、沿って配置されるプローブ２９４０によって、電気信号を受信して感知することができる。カーボンナノチューブの直径は、たとえば、０．５ｎｍ〜５０ｎｍであり、長さは、たとえば、５ｎｍ〜１０ｍｍでありうる。

【0286】

図３０は、たとえばＣＭＯＳ撮像素子（ＣＩＳ）、電荷結合素子（ＣＣＤ）、蛍光検出器または別の撮像素子でありうる検出デバイス（図３０（ａ）に示す）と光センサ（図３０（ｂ）に示す）を含む本発明の集積装置を示す。検出デバイスは、１つのプローブおよび１つの流路を少なくとも含み、画像デバイスは少なくとも１つのピクセルを含む。図３０（ｃ−１）および図３０（ｃ−２）は、検出デバイスと光センサを集積したデバイスを示す。図３０（ｄ）に示すように、生体被験体３００１、３００２、３００３が流路３０２０のプローブ３０１０を通過すると、その電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、物理特性または機械特性はプローブ３０１０によって検出可能であり（図３０（ｅ）参照）、一方、その画像は、光センサによって同時に記録可能である（図３０（ｆ））。プローブ信号ならびに画像が組み合わされて、診断ならびに検出感度および特異性の増大がもたらされる。そのような検出デバイスおよび光感知デバイスは、システムオンチップで設計するか、１つのチップにパッケージすることができる。

【0287】

図３１は、検出マイクロデバイス（図３１（ａ））および論理回路（図３１（ｂ））を備えた装置を示す。検出デバイスは、プローブおよび流路を少なくとも含み、論理回路はアドレッサー、増幅器およびＲＡＭを含む。生体被験体３１０１が流路を通過すると、その特性はプローブ３１３０によって検出でき、信号はリアルタイムにアドレス指定、分析、格納、処理およびプロットすることができる。図３１（ｃ−１）および図３１（ｃ−２）は、検出デバイスおよび回路を集積したデバイスを示す。同じように、検出デバイスおよび集積回路は、システムオンチップで設計するか、１つのチップにパッケージすることができる。

【0288】

図３２は、検出デバイス（図３２（ａ））およびフィルタ（図３２（ｂ））を含む本発明の装置を示す。生体被験体３２０１がこのデバイスを通過すると、ろ過がフィルタで行われ、無関係の物体を除去することができる。次に残りの被験体の特性は、プローブデバイス（図３１（ａ））によって検出することができる。プロービング前のろ過によって、デバイスの精度が高められる。チャネルの幅は、たとえば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。

【0289】

図３３は、領域での静電特性の空間分布に影響を与えるＤＮＡの副溝（３３１０）の間隔などのＤＮＡ３３３０の幾何学因子を示しており、結果として、このＤＮＡ断片における局所的な生化学反応または化学反応に影響を与えうる。開示する検出器およびプローブ３３２０を使用して、ＤＮＡ（副溝の間隔など）の空間特性をプロービング、測定および修正することによって、ＤＮＡの異常などの特性を検出し、ＤＮＡ断片での反応／処理を予測し、幾何学特性、つまり静電場／電荷の空間分布を修復または制御して、ＤＮＡ断片での生化学反応または化学反応に影響を与える。たとえば、プローブ先端部３３２０を使用して、副溝３３１０の間隔を物理的に増やすことができる。

【0290】

図３４は、流路を形成するトレンチ上部の平坦なカバーを有する本発明のマイクロデバイスの製造プロセスを示す図である。これは、２つのトレンチを接続して流路を形成する必要性を取り除くものであり、完全な配列を必要とするために冗長でありうる。

【0291】

カバーは、透明で、顕微鏡による観測が可能でありうる。カバーは、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ_２、さまざまな種類のガラスまたはＡｌ_２Ｏ_３を含むか、あるいは、これらから製造することができる。

【0292】

明示および説明の目的のために、上記の新規の詳細例はマイクロエレクトロニクスおよび／またはナノ製造技術と関連プロセスフローとをどのように利用して、高感度、多機能であり、強力で、小型化された検出デバイスを製造できるかを示すが、高性能検出デバイスの設計および製造にマイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術を採用する原理および一般方法が想定および教示され、製造プロセスのさまざまな組み合わせに展開でき、かつ、展開する必要があり、製造プロセスは、薄膜蒸着、パターニング（リソグラフィおよびエッチング）、プラナリゼーション（化学機械研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、さまざまな材料、処理およびステップの組み合わせならびにさまざまな処理順序およびフローを含むが、これらに限定されない。たとえば、別の検出デバイスの設計および製造プロセスフローでは、特定の要求および達成目標に応じて、関連する材料の数は、（上記の例で利用されている）４つより少なくても多くてもよく、処理工程の数は、明示した処理順序より少なくても多くてもよい。たとえば、いくつかの疾患検出用途では、生体材料薄膜などの第５の材料を使用して金属検出先端部をコーティングして、検出先端部と測定される生体被験体との間の接触性を高めることができ、これにより、測定感度が改善される。

【0293】

本発明の検出装置および方法の用途は、特に癌のような重篤な疾患のための（たとえば疾患の早期段階での）疾患検出を含む。癌細胞と正常細胞は、電位差、表面荷電、密度、付着力およびｐＨなどの考えうる微視的特性の差を含む多くの点で異なることから、本願明細書に開示する新規のマイクロデバイスは、これらの差を検出することができるため、特に早期段階で疾患（たとえば癌に関して）を検出する能力を高めるのに適用可能である。電位および電荷のパラメータを測定するためのマイクロデバイスのほかに、機械特性測定（たとえば密度）を行うことができるマイクロデバイスは、本明細書が開示するように製造して使用することができる。初期疾患検出のための機械特性測定には、疾患細胞または癌細胞を正常細胞と区別しうる機械特性に焦点を当てる。一例として、マイクロインデンテーション測定を行うことができるマイクロデバイスと集積された本発明の検出装置とを使用することによって、正常細胞から癌細胞を区別することができる。

【0294】

図３５は、生体被験体の疾患を検出するための本発明の装置の図である。本装置は、前処理装置、プロービング検出装置、信号処理装置および廃棄処理装置を含む。

【0295】

図３６は、さまざまな大きさの細胞を分離できる前処理装置の試料ろ過下位装置の一例を示す。本デバイスは、少なくとも１つの入口流路３６１０、１つの撹乱流路３６２０、１つの加速チャンバ３６３０および２つの選択流路（３６４０および３６５０）を含む。３６２０と３６１０との間の角度３６６０は、０°〜１８０°である。

【0296】

生体被験体３６０１は、入口流路３６１０から加速チャンバ３６３０へとｘ方向に流れる。生物学的に適合した流体３６０２は、撹乱流路３６２０から加速チャンバ３６３０に流れ、次に、生体被験体３６０１をｙ方向に加速する。加速度は、生体被験体の半径と相関しており、半径が大きいものは、小さいものより加速度が小さくなる。したがって、大きい生体被験体および小さい生体被験体は、異なる選択流路に分離される。一方では、任意に流路３６１０、３６２０、３６３０、３６４０および３６５０の側壁にプローブをアセンブリすることができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、生化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで検知することができる。

【0297】

図３７は、本発明の装置の試料ろ過装置の別の例の図であり、３７０１は小さい細胞を表し、３７０２は大きい細胞を表す。弁３７０４が開放され、別の弁３７０３が閉鎖されると、生体被験体（３７０１および３７０２）は出口Ａに向かって流れる。ろ過穴より大きな大きい細胞は、出口Ａに対して遮断されるが、小さい細胞は出口Ａから流れ出る。次に、入口弁３７０４および出口Ａ弁３７０７は閉鎖され、生物学的に適合した流体は流体入口弁３７０６から注入される。大きい細胞を保持する流体は出口Ｂから流れ出る。大きい細胞は、本発明の検出部で分析および検出される。

【0298】

図３８は、本発明の装置の前処理装置の図である。本装置は、試料ろ過装置、栄養もしくは気体を生体被験体に供給するための補給装置またはシステム、定加圧装置およびプロービング前試料撹乱装置を含む。

【0299】

図３９は、本発明の装置の情報または信号処理装置の図である。この装置は、信号を増幅するための増幅器（ロックインアンプなど）、Ａ／Ｄコンバーターおよびマイクロコンピュータ（たとえば、コンピュータチップまたは情報処理下位デバイスを含む装置）、マニピュレータ、ディスプレイおよびネットワーク接続を含む。

【0300】

図４０は、ノイズの除去および信号対ノイズ比の増大をもたらす複数の信号の統合を示す図である。この図では、生物学的４００１はｔ１とｔ２との間のΔｔの間はプローブ１によって評価され、ｔ３とｔ４との間のΔｔの間はプローブ２によって評価される。４００２はプローブ１からの４００１の検査信号であり、４００３はプローブ２からの検査信号である。信号４００４は、信号４００２および４００３の統合結果である。ノイズは、一定の割合で相殺され、信号強度または信号対ノイズ比が改善される。同じ原理は、２つ以上のマイクロデバイスまたはプロービングデバイスから収集されたデータにも適用することができる。

【0301】

図４１は、少なくとも１つの検出チャンバと少なくとも１つの検出器を備える検出デバイスを製造するための本発明の製造プロセスフローの一実施形態を示す図である。この例では、データ格納、データ処理および分析要素（トランジスタ、メモリデバイス、論理回路およびＲＦデバイスを含む）を製造する任意のプロセスフローの後、材料４１２２は、基板４１１１に最初に蒸着され、次に別の材料４１３３（将来の検出器のための材料）が蒸着される。材料４１３３は、導電性材料、圧電性材料、半導体材料、熱感知材料、イオン放射感知材料、圧力感知材料、機械応力感知材料または光学材料から選択することができる。任意に複合物質または所望の材料のスタックから構成することもできる。必要であれば、下位構成要素一式を備える集積された検出器をこのレベルに配置することができる。材料４１３３は、リソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされ、図４１（ｃ）に示す所望の特徴一式を形成する。次に、別の材料４１４４が蒸着され、材料４１２２と同じまたは異なりうる。材料４１２２は酸化物（ＳｉＯ_２）、ドープ酸化物、窒化シリコンまたはポリマー材料などの電気絶縁材料でありうる。次に、任意に材料４１４４は、ポリシング（たとえば、化学機械研磨を使用）またはエッチバック処理を使用してプラナリゼーションが行われる。材料のスタックは、リソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされ、基板４１１１に留置される。最終的に、図４１（ｇ）に示すように、キャッピング層あるいは別の構成要素４１５５の表面は材料のスタックの最上部に配置され（これにより、シールまたはキャッピングされる）、生体試料検出のための検出器４１７７を備える閉じた検出チャンバ４１６６を形成する。

【0302】

図４２は、閉じた検出チャンバ、検出器および流体試料などの生体試料を輸送するための流路を備える検出デバイスを製造するための本発明の製造方法の別の実施形態を示す。この実施形態では、データ格納要素、データ処理要素および分析要素（トランジスタ、メモリデバイス、論理回路およびＲＦデバイスを含む）を製造する任意のプロセスフローの後、材料４２２２は、基板４２１１に最初に蒸着され、次に別の材料４２３３（将来の検出器のための材料）が蒸着される。材料４２３３は、導電性材料、圧電性材料、半導体材料、熱感知材料、イオン放射感知材料、圧力感知材料、機械応力感知材料または光学材料から選択することができる。任意に複合物質または所望の材料のスタックを含むこともできる。必要であれば、下位構成要素一式を備える集積された検出器をこのレベルに配置することができる。

【0303】

次に、材料４２２２および４２３３はリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされる（図４２（ｃ））。これらの２つの層（４２２２および４２３３）が、別々のパターニング処理で連続パターニングできるか、同じ処理でパターニングできるかは、デバイス設計、材料の種類およびエッチングの化学特性に依存する。次に、基板４２１１は、図４２（ｄ）に示すようにエッチングされ、４２１１に陥凹部（キャビティ）を形成し、エッチング処理時に、スタック４２２２および４２３３はハードマスクとして使用することができる。

【0304】

材料４２４４は陥凹部に蒸着され、材料４２３３上方の材料４２４４の一部は、ポリシング（化学的または機械的）またはエッチバック処理を使用して除去される。材料４２４４は、酸化物、ドープ酸化物、窒化シリコンおよびポリマー材料から選択することができる。層４２５５は、材料４２４４に蒸着し、パターニングして、選択位置に小さいホールを形成する。ウェットエッチングまたは気相エッチングが、材料４２４４を除去するために利用され、閉じた検出チャンバ４２６６を形成する。

【0305】

任意に、図４２（ｉ）に示すように、材料４２２２は、ウェットエッチング処理または気相エッチング処理を使用して除去され、さまざまな検出チャンバを接続する流路４２８８を形成し、これにより、検出チャンバの壁に整列した検出器４２７７と、気体状または流体状の生体試料がチャンバを通過する検出チャンバを形成する。最終的に、検出チャンバの最上面は材料の別の層（たとえば４２５５）でシールされる。

【0306】

図４３は、本発明の新規の疾患検出方法を示し、少なくとも１つのプローブ体が所望の速度および方向で生体被験体に向かって放出され、衝突を引き起こす。衝突時および／または衝突後の生体被験体による反応は、検出および記録され、重量、密度、弾性、剛性、構造、（生体被験体のさまざまな構成要素間の）結合性、電荷、磁性特性などの電気特性、構造情報および表面特性などの生体被験体に関する詳細で微視的な情報を提供する。たとえば、同じ種類の細胞に関して、癌細胞は高密度、高質量および高体積も考えられることにより、正常細胞より衝突後の移動距離が小さくなることが予想される。図４３（ａ）に示すように、プローブ体４３１１は、生体被験体４３２２に向かって放出される。プローブ体４３１１との衝突後に、生体被験体４３２２は、図４３（ｂ）に示すようにその特性に依存する距離のみ押し出す（拡散する）ことができる。

【0307】

図４３（ｃ）は、プローブ体放出チャンバ４３４４、検出器４３３３のアレイ、プローブ体４３２２および検査をする生体被験体４３１１を有する新規の疾患検出デバイスの概略図を示す。一般に、検査対象物は、無機粒子、有機粒子、複合粒子または生体被験体自体でありうる。放出チャンバは、物体を放出するピストンと、命令するために電子回路またはコンピュータと連携する制御システムと、物体を誘導するための流路とを含む。

【0308】

図４４は、同じデバイスレベルでさまざまな材料によって複数の構成要素を形成するための新規の製造方法を示す。最初に、第１の材料４４２２は基板４４１１（図４４（ａ）参照）に蒸着され、その後第２の材料４４３３が蒸着される。次に、第２の材料４４３３はリソグラフィ処理およびエッチング処理を使用してパターニングされ、層４４３３の陥凹部の少なくとも一部を形成する（図４４（ｃ））。次に第３の材料４４４４は蒸着される。第３の材料は、第２の材料４４２２と同じまたは異なりうる。

【0309】

第２の材料の上方の第３の材料は、エッチバック処理および／またはポリシング（化学機械研磨など）処理（図４４（ｅ）を参照）によって除去される。次に、任意に第３の材料は、パターニングされ、層４４４４の陥凹部に少なくとも一部を形成する（図４４（ｆ））。次に、第４の材料４４５５が蒸着される。任意に第３の材料４４４４のすぐ上方または第２および第３の材料上方の第４の材料４４５５の一部は、エッチバック処理および／またはポリシング（化学機械研磨など）により除去される。上記の処理は、繰り返し続けて同じデバイスレベルに、同じまたは異なる材料によって複数の特徴を形成することができる。したがって、このプロセスフローは、同じデバイスレベルに、異なる材料または同じ材料によって少なくとも２つの構成要素４４６６および４４７７を形成する。たとえば、一実施形態では、一方の構成要素はプローバとして、もう一方は検出器として使用することができる。

【0310】

図４５は、生体被験体の疾患を検出するための方法を示す。生体４５０１は速度ｖでチャネル４５３１を通過し、プローブ４５１１は、高速に生体被験体の特性を全体的に検出することができるプローブである。

【0311】

プローブ４５１２は、圧電材料によってコーティングされる微細なプロービングデバイスである。プローブ４５１１とプローブ４５１２との間には、距離ΔＬがある。

【0312】

生体被験体が４５１１を通過する間に、検査され、実体の異常が疑われる被験体と特定される場合、システムは圧電プローブ４５１２を始動して、流路に延伸させ、時間遅延Δｔ後に特定の特性をプロービングする。プローブ４５１２は、疑いのある実体が通過後に収縮する。

【0313】

プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定できる。

【0314】

マイクロチャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍでありうる。

【0315】

図４６は、生体被験体の疾患を検出する過程を示す。生体被験体４６０１は、速度ｖでチャネル４６３１を通過する。プローブ４６１１は、高速に生体被験体の特性を全体的に検出できるプローブである。４６２１および４６２２は、マイクロチャネル４６３１および４６３２を制御する圧電弁である。４６１２は、さらに詳細に生物学特性をプロービングできる微細なプロービングデバイスである。４６３１は、正常な生体被験体が流れ出るフラッシュ流路である。４６３２は、検出流路であり、疑いのある実体がこの流路で精密に検出される。

【0316】

生体被験体が４６１１を通過する間に検査され、正常である場合、フラッシュ流路弁４６２１が開放される一方で検出流路弁４６２２は閉鎖され、生体被験体は時間がかかる精密検出は行われずに流れ出る。

【0317】

生体被験体が４６１１を通過する間に検査され、異常または疾患があることが疑われる場合、フラッシュ流路弁４６２１は閉鎖される一方で検出流路弁４６２２は開放され、生体被験体は、さらに詳細にプロービングするために検出流路に誘導される。

【0318】

マイクロチャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍでありうる。

【0319】

プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定できる。

【0320】

図４７は整列した生物学的検出デバイスを示す。４７０１は、流体および生体被験体が通過できる整列したマイクロチャネルである。４７０２は、流路に沿って埋め込まれたプロービングデバイスである。センサは、ビット線４７２１およびワード線４７２２によって配線される。信号は印加され、デコーダ行選択４７４２およびデコーダ列選択４７４１によって収集される。図４７（ｂ）に示すように、マイクロチャネルが整列した生物学的検出デバイス４７００をマクロ流路４７０１に埋め込むことができる。マイクロチャネルの大きさは約１μｍ〜約１ｍｍである。マイクロチャネルの形状は、矩形、楕円、円または多角形でありうる。

【0321】

プロービングデバイスは、生体被験体の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、音響特性、生物学特性、化学特性、電子機械特性、電子化学特性、電子化学機械特性、生化学特性、生物機械特性、生物電子機械特性、生物電子化学特性、生物電子化学機械特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定できる。

【0322】

図４８は疾患検出のための本発明のデバイスを示す。４８０１は検出デバイスの入口であり、４８０２はデバイスの出口である。４８２０は、生体被験体が通過する流路である。４８１１は検出デバイスの光要素である。

【0323】

図４８（ｂ）に示すように、光要素４８１１は、光エミッタ４８１２および受光器４８１３から成る。光エミッタは、生体被験体４８０１が光要素を通過すると、光パルス（たとえばレーザビームパルス）を放射し、光センサは光パルスの回折を検出し、実体の形態を特定する。

【0324】

マイクロチャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍでありうる。

【0325】

本発明の特定の実施形態を本願明細書に示したが、本発明の趣旨から逸脱せずにあらゆる改変および変更が可能であることが当業者には明らかとなる。上記の例および図面は、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の検出装置、マイクロデバイス、製造方法および本発明の用途のあらゆる組み合わせは、あらゆる自明の拡張や類似物と同じように本発明の範囲に包含される。さらに、本発明は、同じ目的を達成すると予測されるあらゆる構成と本願特許請求の範囲の変形例および改変例をすべて包含することが意図される。

【0326】

上で参照する文献はすべて、参照によりその全体が本願明細書の一部をなす。本願明細書（本願の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示するすべての機能は、特に明白に記載しない限り、同一、同等または類似の目的の代わりとなる代替の特徴によって置き換えることができる。したがって、特に明白に記載しない限り、開示する各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴の一例である。
他の実施形態

【0327】

本発明は、詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は例示のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本願の請求の範囲によって定義することを理解する必要がある。他の態様、利点および改変は、本願の特許請求の範囲に含まれる。本願明細書で参照する文献はすべて、参照によりその全体が本願の一部をなす。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30A】

【図30B】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42A】

【図42B】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】