特許 6571256 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6571256

(24)【登録日】2019年8月16日

(45)【発行日】2019年9月4日

(54)【発明の名称】多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/18 20060101AFI20190826BHJP

   A61K 31/5395 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20190826BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/18CSP

   A61K31/5395

   A61P31/18

【請求項の数】17

【外国語出願】

【全頁数】223

(21)【出願番号】特願2018-179844(P2018-179844)

(22)【出願日】2018年9月26日

(62)【分割の表示】特願2016-122743(P2016-122743)の分割

【原出願日】2013年12月19日

(65)【公開番号】特開2019-23204(P2019-23204A)

(43)【公開日】2019年2月14日

【審査請求日】2018年10月23日

(31)【優先権主張番号】61/745,375

(32)【優先日】2012年12月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/788,397

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/845,803

(32)【優先日】2013年7月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501362319

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100196405

【弁理士】

【氏名又は名称】小松 邦光

(72)【発明者】

【氏名】ジン， ハオルン

(72)【発明者】

【氏名】レザーウィズ， スコット イー．

(72)【発明者】

【氏名】マーティン， テレサ アレハンドラ トレホ

(72)【発明者】

【氏名】ベーコン， エリザベス エム．

(72)【発明者】

【氏名】コッテル， ジェロミー ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】カイ， ゼンホン アール．

(72)【発明者】

【氏名】ピュン， ヒュン−ジュン

(72)【発明者】

【氏名】モーガネリ， フィリップ アントニー

(72)【発明者】

【氏名】ジ， ミンゼ

(72)【発明者】

【氏名】テイラー， ジェイムズ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】チェン， シャオウー

(72)【発明者】

【氏名】ミッシュ， マイケル アール．

(72)【発明者】

【氏名】デサイ， マノジ シー．

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４０３４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１１０４０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１１５７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／００６７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第６０２８１０５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第６４１１４０９（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造：

【化1】

【化2】

の１種を有する化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項2】

以下の構造：

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項3】

以下の構造：

【化4】

を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤を含有する、薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的組成物が、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記薬学的組成物が、
（ａ）１種のさらなる治療剤、
（ｂ）２種のさらなる治療剤、
（ｃ）３種のさらなる治療剤、又は、
（ｄ）４種のさらなる治療剤
をさらに含有する、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記さらなる治療剤の１種又は複数種が、抗ＨＩＶ剤である、請求項５又は６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記さらなる治療剤の１種又は複数種が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記さらなる治療剤の１種又は複数種が、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記さらなる治療剤の１種又は複数種が、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、フォサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）及びＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群より選択される、請求項５〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記さらなる治療剤の１種又は複数種が、アバカビル、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びフマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群より選択される、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

ＨＩＶ感染を有するか又はＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を治療する方法において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項13】

医学治療において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項14】

前記方法が、前記化合物又はその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶ感染を有するか又はＨＩＶ感染を有する危険がある前記ヒトに、注射によって投与する工程を含む、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。

【請求項15】

ＨＩＶ感染を有するか又はＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおけるＨＩＶ感染を治療する方法において使用するための、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

医学治療において使用するための、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記方法が、前記薬学的組成物を、ＨＩＶ感染を有するか又はＨＩＶ感染を有する危険がある前記ヒトに、注射によって投与する工程を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮特許出願第６１／７４５，３７５号（２０１２年１２月２１日出願）、米国仮特許出願第６１／７８８，３９７号（２０１３年３月１５日出願）、および米国仮特許出願第６１／８４５，８０３号（２０１３年７月１２日出願）の利益を主張する。上記出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

背景
分野
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置のための化合物、組成物、および方法が開示される。特に、新規な多環式カルバモイルピリドン化合物、ならびにこれらの調製方法、および治療剤または予防剤としてのこれらの使用方法が、開示される。

【背景技術】

【0003】

関連技術の説明
ヒト免疫不全ウイルス感染および関連する疾患は、世界中での主要な公衆衛生上の問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製のために必要とされる３つの酵素、すなわち、逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、特に組み合わせて使用される場合に、毒性および耐性株の発生が、これらの有用性を制限している（Ｐａｌｅｌｌａら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５−１００１）。

【0004】

プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）は、身体からの低分子の代謝および排泄に関与する酵素の主要なレギュレーターの１つである、核レセプターである。ＰＸＲの活性化は、代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４））、ならびに肝臓および腸管における輸送に関与する酵素（例えば、ＯＡＴＰ２）の産生を上方調節または誘導することが公知である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３（５）：６８７−７０２）。１つの薬物が、ＰＸＲの活性化によって、これらおよび他の酵素の上方調節を引き起こす場合、この上方調節された酵素の影響を受けやすい、同時に投与される薬物の吸収および／または曝露が減少し得る。この型の薬物間の相互作用の危険性を最小にするために、ＰＸＲの活性化を最小にすることが望ましい。さらに、ＰＸＲは、多数の異なるクラスの分子によって活性化されることが公知である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３（５）：６８７−７０２）。従って、他の薬物と一緒に投与される薬物について、ＰＸＲの活性化について試験すること、およびＰＸＲの活性化を最小にすることが重要である。

【0005】

トランスポーターは、薬物の薬物速度論、安全性および効力のプロフィールにおいて、役割を果たすことが同定されており、そして特定の薬物間の相互作用は、トランスポーターによって媒介される。Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ ＫＭら，「Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．９：２１５−２３６，２０１０；Ｚｈａｎｇ Ｌら，「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．８９（４）：４８１−４８４（２０１１）を参照のこと。１つのトランスポーターである有機陽イオントランスポーター２（ＯＣＴ２；ＳＬＣ２２Ａ２）は、トランスポーターの溶質キャリア（ＳＬＣ）スーパーファミリーのメンバーであり、そして腎臓近位細管の基底外側膜に主として局在する。ＯＣＴ２は、先端で発現される多剤毒素排泄（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ａｎｄ ｔｏｘｉｎ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）（ＭＡＴＥ）トランスポーター１および２−Ｋとは異なり、腎臓において主要な陽イオン分泌経路を形成すると考えられ、そして内因性化合物（クレアチニンが挙げられる）および生体異物（メトホルミンが挙げられる）を輸送することが示されている。従って、ＯＣＴ２の阻害は、血清中クレアチニンのレベルの上昇、および他のＯＣＴ２基質のレベルの上昇の可能性をもたらし得る。薬物のＯＣＴ２阻害を試験し、そしてＯＣＴ２阻害を低下させることもまた、重要である。

【0006】

抗レトロウイルス治療の目的は、ＨＩＶ感染患者において、ウイルス抑制を達成することである。米国保険社会福祉省によって刊行された処置指針は、ウイルス抑制の達成が、併用療法、すなわち、少なくとも２つまたはより多くの薬物クラスからの数種の薬物の使用を必要とすることを規定する（成人および青少年に対する抗レトロウイルス薬に関するガイドライン専門委員会。成人および青少年ＨＩＶ−１感染者における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン。保険社会福祉省。ｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＣｏｎｔｅｎｔＦｉｌｅｓ／ＡｄｕｌｔａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＧＬ．ｐｄｆ．，２０１３年３月１４日にアクセスした項で利用可能）。さらに、ＨＩＶ感染患者の処置に関する決定は、その患者が他の医学的状態の処置を必要とする場合に、複雑になる（同書Ｅ−１２）。医療の標準は、ＨＩＶを抑制するため、およびその患者が経験しているかもしれない他の状態を処置するための、複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物相互作用の可能性は、薬物レジメンの選択についての基準である。従って、薬物相互作用の可能性が低下した抗レトロウイルス治療が必要とされている。

【0007】

従って、他の薬物と同時に投与される場合に、ＨＩＶの複製を阻害し、そしてＰＸＲの活性化を最小にする、新規薬剤が必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｐａｌｅｌｌａら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０

【非特許文献2】Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５−１００１

【非特許文献3】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３（５）：６８７−７０２

【非特許文献4】Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ ＫＭら，「Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．９：２１５−２３６，２０１０

【非特許文献5】Ｚｈａｎｇ Ｌら，「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．８９（４）：４８１−４８４（２０１１）

【非特許文献6】成人および青少年に対する抗レトロウイルス薬に関するガイドライン専門委員会（Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）、成人および青少年ＨＩＶ−１感染者における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ＨＩＶ−１−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）、保険社会福祉省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、［ｏｎｌｉｎｅ］、［２０１３年３月１４日検索］＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＣｏｎｔｅｎｔＦｉｌｅｓ／ＡｄｕｌｔａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＧＬ．ｐｄｆ．＞

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

簡単な要旨
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規な多環式カルバモイルピリドン化合物（その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含めて）、ならびにＨＩＶ感染の処置におけるこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害するために使用され得、そしてＨＩＶ複製を減少させるために使用され得る。

【0010】

本発明の１つの実施形態において、以下の式（Ｉ）：

【0011】

【化1】

【0012】

を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩が提供され、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、ここでＺ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³のうちの少なくとも一方は一緒になって、−Ｌ−を形成し；
Ｚ⁴は、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであり；
Ｒ¹は、１個〜３個のハロゲンで置換されたフェニルであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1~4アルキルである。

【0013】

本発明の別の実施形態において、以下の式（Ｉ）：

【0014】

【化2】

【0015】

を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩が提供され、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＺ²−または−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり；
Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＲ^aＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであるか、あるいはＹ¹とＹ²とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、ここでこの炭素環式環または複素環式環は、１個または１個より多くのＲ^aで必要に応じて置換されており；
Ｒ¹は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1~4アルキルであるか、または２個のＲ^a基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、＝Ｏを形成し、そして （ｉ）Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成するか；あるいは（ｉｉ）Ｙ¹とＹ²とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成するかのうちの少なくとも一方である。

【0016】

別の実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。

【0017】

本発明はまた、ＨＩＶ感染を有するかまたはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための、本明細書中で上に記載されるような薬学的組成物の使用を提供する。

【0018】

別の実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物を治療において使用する方法が提供される。具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅延させる方法が提供され、この方法は、この哺乳動物に、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を投与する工程を包含する。

【0019】

別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ感染を有するかまたはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための使用が、開示される。

【0020】

別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ感染を有するかまたはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための使用が、開示される。

【0021】

別の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置するために有効な組成物；およびこの組成物がＨＩＶによる感染を処置するために使用され得ることを示すラベルを備える包装材料を含む製品が、開示される。例示的な組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0022】

さらに別の実施形態において、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。この方法は、このウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩に、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で曝露する工程を包含する。

【0023】

別の実施形態において、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用が開示される。

【0024】

別の実施形態において、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が開示される。

【0025】

他の実施形態、目的、特徴および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載され、そして部分的には、本願発明の説明から明らかになるか、または本願発明の実施によって知られ得る。これらの目的および利点は、記載される説明およびその特許請求の範囲において具体的に指摘されるプロセスおよび組成物によって、実現および達成される。上記要旨は、これが本明細書中に開示される実施形態のうちの数個の簡単な一般的な概要とみなされるべきであること、単に読者の利益および簡便さのために提供されること、ならびに添付の特許請求の範囲が合法的に権利を与えられる範囲または均等物の範囲をいかなる方法でも限定することを意図されないことを理解したうえで、作成された。

【発明を実施するための形態】

【0026】

詳細な説明
以下の説明において、ある特定の詳細が、本発明の種々の実施形態の完全な理解を提供する目的で、記載される。しかし、当業者は、これらの詳細がなくとも、本発明が実施され得ることを理解する。数個の実施形態の以下の説明は、本開示が本願の主題の例示とみなされるべきであること、および添付の特許請求の範囲を説明される特定の実施形態に限定することが意図されないことを理解したうえで、なされる。本開示全体にわたって使用される見出しは、簡便さの目的のみで提供されるのであり、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。任意の見出しの下に説明される実施形態は、他の任意の見出しの下に説明される実施形態と組み合わせられ得る。

【0027】

定義
その文脈がそうではないことを要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびにその変形物（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開放的な包括的な意味で、すなわち、「挙げられるが、限定されない」と解釈されるべきである。

【0028】

本明細書全体にわたる、「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「１つの実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関して記載される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたる種々の箇所での語句「１つの実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「１つの実施形態において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしも全てが、同じ実施形態を言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。

【0029】

その文脈がそうではないことを要求しない限り、「式（Ｉ）の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ （Ｉ））」または「式（Ｉ）の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ （Ｉ））」への言及は、式（Ｉ）の全ての実施形態（例えば、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）の化合物、ならびに本明細書中に開示される具体的な化合物が挙げられる）をいう。

【0030】

「アミノ」とは、−ＮＨ₂ラジカルをいう。

【0031】

「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。

【0032】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルをいう。

【0033】

「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基をいう。

【0034】

「ニトロ」とは、−ＮＯ₂ラジカルをいう。

【0035】

「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。

【0036】

「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基をいう。

【0037】

「アルキル」とは、専ら炭素原子および水素原子からなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１個もしくは１個より多くの二重／三重結合を含み）、１個〜１２個の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）、好ましくは１個〜８個の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）を有し、そしてその分子の残部に単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）をいう。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、アルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0038】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、その分子の残部をラジカル基に結合させ、専ら炭素および水素からなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１個もしくは１個より多くの二重／三重結合を含み）、１個〜１２個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）をいう。アルキレン鎖は、その分子の残部に単結合または二重結合を介して結合し、そしてそのラジカル基に、単結合または二重都合を介して結合する。アルキレン鎖の、その分子の残部への結合点、およびラジカル基への結合点は、その鎖内の１個の炭素を介しても、任意の２個の炭素を介してもよい。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて置換され得る。

【0039】

「アルコキシ」とは、式−ＯＲ_Aの基をいい、ここでＲ_Aは、１個〜１２個の炭素原子を含む、上で定義されたようなアルキルラジカルである。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換され得る。

【0040】

「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲ_Aまたは−ＮＲ_AＲ_Aの基をいい、ここで各Ｒ_Aは独立して、１個〜１２個の炭素原子を含む、上で定義されたようなアルキルラジカルである。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換され得る。

【0041】

チオアルキル」とは、式−ＳＲ_Aの基をいい、ここでＲ_Aは、１個〜１２個の炭素原子を含む、上で定義されたようなアルキルラジカルである。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0042】

「アリール」とは、水素原子および６個〜１８個の炭素原子を含む、単環式炭化水素環系ラジカルをいう。アリールラジカルとしては、ベンゼンから誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（アラルキル」においてのような）は、必要に応じて置換されたアリールラジカルを包含することを意味する。

【0043】

「アラルキル」とは、式−Ｒ_B−Ｒ_Cの基をいい、ここでＲ_Bは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲ_Cは、上で定義されたような１個または１個より多くのアリールラジカル（例えば、ベンジル）である。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、アラルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0044】

「シクロアルキル」または「炭素環式環」とは、専ら炭素原子および水素原子からなり、３個〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３個〜１０個の炭素原子を有し、そして飽和または不飽和であり、そしてその分子の残部に単結合によって結合している、安定な非芳香族単環式炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0045】

「シクロアルキルアルキル」とは、式−Ｒ_BＲ_Dの基をいい、ここでＲ_Bは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲ_Dは、上で定義されたようなシクロアルキルラジカルである。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0046】

「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。

【0047】

「ハロアルキル」とは、上で定義されたような１個または１個より多くのハロラジカルによって置換された、上で定義されたようなアルキルラジカル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）をいう。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0048】

「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、２個〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３員〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中に開示される実施形態において、このヘテロシクリルラジカルは、単環式環系であり、そしてこのヘテロシクリルラジカルは、部分飽和であっても完全飽和であってもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル、［１，３］ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換され得る。

【0049】

「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含み、そしてそのヘテロシクリルラジカルの、その分子の残部への結合点が、そのヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子を通る、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換され得る。

【0050】

「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−Ｒ_BＲ_Eの基をいい、ここでＲ_Bは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲ_Eは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルであり、そしてこのヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、この窒素原子において、このアルキルラジカルに結合し得る。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、必要に応じて置換され得る。

【0051】

「ヘテロアリール」とは、水素原子、１個〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個〜６個のヘテロ原子を含む、５員〜１４員の単環式環系ラジカルをいう。例としては、アゼピニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チオフェニル、およびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換され得る。

【0052】

「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含み、そしてそのヘテロアリールラジカルの、その分子の残部への結合点が、このヘテロアリールラジカルにおける窒素原子を通る、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換され得る。

【0053】

「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒ_BＲ_Fの基をいい、ここでＲ_Bは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲ_Fは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。そうではないことが本明細書中に具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用される用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基内の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基内の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基内のケイ素原子；ならびに他の種々の基内のヘテロ原子であるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられている、上記基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）のうちの任意のものを意味する。「置換された」はまた、１個または１個より多くの水素原子が、ヘテロ原子（例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基内の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基内の窒素）への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）により置き換えられている、上記基のうちの任意のものを意味する。例えば、「置換された」は、１個または１個より多くの水素原子が、−ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）Ｒ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）ＯＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝ＮＲ_g）ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＳＯ₂Ｒ_H、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＯＲ_G、−ＳＲ_G、−ＳＯＲ_G、−ＳＯ₂Ｒ_G、−ＯＳＯ₂Ｒ_G、−ＳＯ₂ＯＲ_G、＝ＮＳＯ₂Ｒ_G、および−ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_Hで置き換えられている、上記基のうちの任意のものを包含する。「置換された」はまた、１個または１個より多くの水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_G、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_G、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ_G、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_Hで置き換えられている、上記基のうちの任意のものを意味する。上記のものにおいて、Ｒ_GおよびＲ_Hは、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１個または１個より多くの水素原子が、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基および／またはヘテロアリールアルキル基への結合により置き換えられている、上記基のうちの任意のものを意味する。さらに、上記の置換基の各々はまた、上記置換基のうちの１個または１個より多くで、必要に応じて置換され得る。

【0054】

用語「保護基」とは、本明細書中で使用される場合、反応性の基（ヒドロキシル基およびアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない）を、合成手順中に望ましくない反応に対して保護するための、当該分野において公知である不安定な化学部分をいう。保護基で保護されたヒドロキシル基およびアミノ基は、それぞれ「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と称される。保護基は代表的に、他の反応性部位での反応中に、部位を保護するために選択的かつ／または直交して（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）使用され、次いで除去されて、保護されていない基をそのまま残し得るか、またはさらなる反応のために利用可能にし得る。当該分野において公知であるような保護基は一般に、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。一般に、基は、保護されるか、または前駆体として存在し、これらは、適切な時点でのそれらの最終的な基への転換のために、親分子の他の領域を修飾する反応に対して不活性である。さらなる代表的な保護基または前駆体基は、Ａｇｒａｗａｌら，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，編者Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；第２６巻ｐｐ．１−７２において議論されている。「ヒドロキシル保護基」の例としては、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニル−メチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリ−フルオロ−アセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例としては、カルバメート保護基（例えば、２−トリメチル−シリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）−エトキシ−カルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジル−オキシカルボニル（Ｃｂｚ））；アミド保護基（例えば、ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチル）；スルホンアミド保護基（例えば、２−ニトロベンゼンスルホニル）；ならびにイミン保護基および環状イミド保護基（例えば、フタルイミドおよびジチアスクシノイル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書中に開示される本発明はまた、１個または１個より多くの原子が異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられることによって同位体標識された、式（Ｉ）の全ての薬学的に受容可能な化合物を包含することを意図される。本開示の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉ、および¹²⁵Ｉ）が挙げられる。これらの放射線標識された化合物は、例えば、作用の部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを補助するために有用であり得る。式（Ｉ）の特定の同位体標識された化合物（例えば、放射活性同位体を組み込む化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射活性同位体であるトリチウムすなわち³Ｈ、および炭素−１４すなわち¹⁴Ｃは、これらの組み込みの容易さおよび迅速な検出手段の観点で、この目的に特に有用である。

【0056】

より重い同位体（例えば、ジュウテリウムすなわち²Ｈ）での置換は、より大きい代謝安定性から生じる、特定の治療上の利点を与え得る。例えば、インビボ半減期が増大し得るか、または投薬量要求が減少し得る。従って、より重い同位体は、いくつかの状況において好ましくあり得る。

【0057】

陽電子放出同位体（例えば、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏおよび¹³Ｎ）での置換は、基質によるレセプター占有度を試験するための、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によってか、または以下に記載される実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。

【0058】

本明細書中に開示される本発明はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図される。このような産物は、例えば、主として酵素プロセスに起因して、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物を得るために充分な期間にわたって投与することを包含するプロセスによって生成された、化合物を包含する。このような産物は代表的に、本発明の放射線標識された化合物を、検出可能な用量で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト）に投与し、充分な時間にわたって代謝を起こさせ、そしてその転換産物を尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。

【0059】

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。

【0060】

「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。

【0061】

「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」とは、そのアリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が置換されたアリールラジカルと置換を有さないアリールラジカルとの両方を含むことを意味する。

【0062】

「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限らない。

【0063】

「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に転換され得る）、化合物の塩をいう。本明細書中に開示される化合物の「薬学的に受容可能な塩」の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ₄⁺（ここでＸはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである））から誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に受容可能な塩としては、例えば、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、およびトリメチル酢酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に受容可能な塩としては、この化合物の、適切な陽イオン（例えば、Ｎａ⁺およびＮＸ₄⁺（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択される））と合わさった陰イオンが挙げられる。薬学的に受容可能な塩としてはまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）のいずれかと置き換わる場合；または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配意する場合に形成される塩が挙げられる。アンモニウム塩、および置換アンモニウム塩または第四級アンモニウム塩もまた、この定義に含まれる。薬学的に受容可能な塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ｐ．７３２，表３８−５に見出され得、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。

【0064】

治療用途のために、本明細書中に開示される化合物の活性成分の塩は代表的に、薬学的に受容可能である。すなわち、これらは、薬学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかし、薬学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、式（Ｉ）の化合物または本発明の別の化合物の調製または精製において用途を見出し得る。薬学的に受容可能な酸または塩基から誘導されたものであってもそうでなくても、全ての塩が、本発明の範囲内である。

【0065】

金属塩は代表的に、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって、調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、およびＫ⁺を含む塩である。より溶解度が低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より溶解度が高い塩の溶液から沈殿し得る。

【0066】

さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄または有機スルホン酸）の、塩基中心（代表的にアミン）への酸付加によって、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本明細書中に開示される化合物を、その非イオン化形態で、および双性イオン形態で、ならびに化学量論的量の水との組み合わせで水和物として、含有することが理解されるべきである。

【0067】

結晶化はしばしば、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶媒の１個または１個より多くの分子を伴う本発明の化合物の１個または１個より多くの分子を含む凝集物を指す。この溶媒は水であり得、この場合、この溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、この溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが挙げられる）として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得、一方で、他の場合において、本発明の化合物は、偶発的な水、または水と偶発的な溶媒との混合物を、単に保持するのみであってもよい。

【0068】

「薬学的組成物」とは、本発明の化合物と、哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達に関して当該分野において一般的に認容されている媒質との製剤をいう。このような媒質としては、そのための全ての薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤が挙げられる。

【0069】

「有効量」または「治療有効量」とは、必要とする患者に投与される場合に、化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害の処置を起こすために充分である、本発明による化合物の量をいう。このような量は、研究者または臨床医によって求められる、組織形または患者の生物学的応答または医学的応答を惹起するために充分である。治療有効量を構築する、本発明による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の回数、投与経路、化合物の排泄速度、処置の持続時間、処置される疾患状態または障害の型およびその重篤度、本発明の化合物と合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事などの要因に依存して変わる。このような治療有効量は、当業者によって、彼ら自身の知識、技術水準、および本開示を考慮して、慣用的に決定され得る。

【0070】

用語「処置」は、本明細書中で使用される場合、患者におけるＨＩＶ感染の症状を軽減もしくは排除するため、および／またはウイルス負荷を減少させるために、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが意図される。用語「処置」はまた、ウイルスへの個体の曝露後であるが、疾患の症状の出現前、かつ／または血液中でのウイルスの検出前に、その疾患の症状の出現を予防するため、および／または血液中でウイルスが検出可能なレベルに達することを防止するための、本発明による化合物または組成物の投与、ならびに出産前の母体および生後数日以内の小児に投与することにより、母体から新生児へのＨＩＶの周産期の伝達を予防するための、本発明による化合物または組成物の投与を包含する。

【0071】

用語「抗ウイルス剤」とは、本明細書中で使用される場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効な剤（化合物または生物学的）（ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製のために必要な宿主またはウイルスのいずれかの機構を妨害する剤が挙げられるが、これらに限定されない）を意味することが意図される。

【0072】

用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶがインビトロであれ、エキソビボであれ、インビボであれ、宿主細胞内で複製する能力を低下させるかまたは排除することが可能である、剤を意味することが意図される。

【0073】

本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１個または１個より多くの不斉中心を含有し得、従って、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、あるいは従来の技術（例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶）を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、他に特定されない限り、これらの化合物は、ＥとＺとの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態もまた、含まれることが意図される。

【0074】

「立体異性体」とは、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体をいう。

【0075】

「互変異性体」は、分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトをいう。本発明は、任意のこれらの化合物の互変異性体を包含する。

【0076】

「プロドラッグ」とは、経口送達のための生物学的障壁を越えた後に、親薬物を効率的に放出するように化学的に設計された化合物をいう。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。

【0077】

化合物
上記のように、本発明の１つの実施形態において、抗ウイルス活性を有する化合物が提供され、これらの化合物は、以下の式（Ｉ）：

【0078】

【化3】

【0079】

を有するか、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩であり、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、ここでＺ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³のうちの少なくとも一方は一緒になって、−Ｌ−を形成し；
Ｚ⁴は、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであり；
Ｒ¹は、１個〜３個のハロゲンで置換されたフェニルであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1~4アルキルである。

【0080】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩ−Ａ）：

【0081】

【化4】

【0082】

を有する化合物が提供される。

【0083】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩ−Ｂ）：

【0084】

【化5】

【0085】

を有する化合物が提供される。

【0086】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩ−Ｃ）：

【0087】

【化6】

【0088】

を有する化合物が提供される。

【0089】

別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂−である。さらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、各Ｒ^aは水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。

【0090】

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＮＺ³−である。別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。１６．別の実施形態において、Ｘは−ＣＨＺ³−であり、そしてＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成する。さらなる実施形態において、Ｚ²は水素である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ₂−である。

【0091】

別の実施形態において、Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−である。別の実施形態において、Ｚ⁴は−ＣＨ₂−である。別の実施形態において、Ｚ⁴は結合である。

【0092】

別の実施形態において、Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。

【0093】

別の実施形態において、Ｒ¹は、１個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。

【0094】

別の実施形態において、Ｒ¹は、２個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、または３，５−ジフルオロフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ¹は２，４−ジフルオロフェニルである。

【0095】

別の実施形態において、Ｒ¹は、３個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ¹は２，４，６−トリフルオロフェニルである。

【0096】

１つの実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。

【0097】

ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法を包含する、別の実施形態が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物を投与することによる。ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法を包含する、別の実施形態が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物を投与することによる。

【0098】

別の実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の使用が提供される。別の実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防するための、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の使用が提供される。

【0099】

別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、医学治療における使用が提供される。

【0100】

別の実施形態において、ＨＩＶ感染の治療処置において使用するための、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の使用が提供される。別の実施形態において、ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置における使用のための、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩ−Ｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の使用が提供される。

【0101】

さらに上に記載されたように、本発明の別の実施形態において、抗ウイルス活性を有する化合物が提供され、これらの化合物は、以下の式（Ｉ）：

【0102】

【化7】

【0103】

を有するか、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩であり、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＺ²−または−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり；
Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＲ^aＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＹ¹とＹ²とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環もしくは３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、ここでこの炭素環式環または複素環式環は、１個または１個より多くのＲ^aで必要に応じて置換されており；
Ｒ¹は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ_1~4アルキルであるか、または２個のＲ^a基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、＝Ｏを形成し、そして
（ｉ）Ｚ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成するか；または（ｉｉ）Ｙ¹とＹ²とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環もしくは３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成するかのうちの少なくとも一方である。

【0104】

別の実施形態において、Ｗは−ＣＨＺ²−である。

【0105】

別の実施形態において、Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とは一緒になって、−Ｌ−を形成する。

【0106】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、または（ＩＩ−Ｃ）：

【0107】

【化8】

【0108】

のうちの１つを有する化合物が提供され、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。

【0109】

別の実施形態において、Ｙ¹およびＹ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成する。

【0110】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｄ）：

【0111】

【化9】

【0112】

【化10】

【0113】

のうちの１つを有する化合物が提供され、ここでＺ¹およびＺ³は各々独立して、水素またはＣ_1~3アルキルである。

【0114】

別の実施形態において、以下の式（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）または（ＩＩＩ−Ｈ）：

【0115】

【化11】

【0116】

【化12】

【0117】

のうちの１つを有する化合物が提供され、ここでＺ¹およびＺ³は各々独立して、水素またはＣ_1~3アルキルである。

【0118】

別の実施形態において、（ｉ）Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成すること、ならびに（ｉｉ）Ｙ¹およびＹ²が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することの両方である。

【0119】

別の実施形態において、以下の式（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）または（ＩＶ−ＡＨ）：

【0120】

【化13】

【0121】

【化14】

【0122】

【化15】

【0123】

のうちの１つを有する化合物が提供され、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。

【0124】

別の実施形態において、以下の式（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）または（ＩＶ−ＢＨ）：

【0125】

【化16】

【0126】

【化17】

【0127】

【化18】

【0128】

のうちの１つを有する化合物が提供され、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。

【0129】

別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。さらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、各Ｒ^aは水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。

【0130】

別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である。さらなる実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−である。なおさらなる実施形態において、各Ｒ^aは水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。なおさらなる実施形態において、１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である。

【0131】

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。さらなる実施形態において、Ｚ²は水素である。別の実施形態において、Ｘは−ＮＺ³−である。別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨＺ³−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ₂−である。

【0132】

別の実施形態において、Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−である。別の実施形態において、Ｚ⁴は−ＣＨ₂−である。別の実施形態において、Ｚ⁴は結合である。

【0133】

別の実施形態において、Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。

【0134】

別の実施形態において、Ｒ¹は、１個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。

【0135】

別の実施形態において、Ｒ¹はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ¹はピリジニルである。

【0136】

別の実施形態において、Ｒ¹は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている。

【0137】

別の実施形態において、Ｒ¹は、１個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。

【0138】

別の実施形態において、Ｒ¹は、２個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、または３，５−ジフルオロフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ¹は２，４−ジフルオロフェニルである。

【0139】

別の実施形態において、Ｒ¹は、３個のハロゲンで置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ¹は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ¹は２，４，６−トリフルオロフェニルである。

【0140】

別の実施形態において、Ｒ¹は、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルまたは２−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニルである。

【0141】

１つの実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。

【0142】

ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法を包含する別の実施形態が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物を投与することによる。ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法を包含する別の実施形態が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物を投与することによる。

【0143】

別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための使用。別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置または予防のための使用。

【0144】

別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、医学治療における使用が提供される。

【0145】

別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、ＨＩＶ感染の治療処置における使用のための使用が提供される。別の実施形態において、上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的組成物の、ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置における使用のための使用が提供される。

【0146】

上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）の化合物の任意の実施形態、ならびに上記のような式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）の化合物において、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｘ、Ｗ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｌ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、またはＺ⁴基について本明細書中に記載される任意の特定の置換基は、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）の化合物の他の実施形態および／または置換基と独立して組み合わせられて、上に具体的には記載されない本発明の実施形態を形成し得ることが理解される。さらに、置換基の列挙が、任意の特定のＲ¹、Ｒ^a、Ｘ、Ｗ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｌ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、またはＺ⁴について、任意の特定の実施形態および／または請求項について列挙される場合、各個々の置換基は、その特定の実施形態および／または請求項から削除されてもよいこと、ならびに残りの置換基の列挙は、本発明の範囲内であるとみなされることが理解される。

【0147】

当業者が理解するように、Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とが一緒になって−Ｌ−を形成する、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）、（ＩＶ−ＡＨ）、（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）、および（ＩＶ−ＢＨ）の化合物は、数個の異なる方法で示され得る。例えば、実施例３の化合物３は：

【0148】

【化19】

【0149】

のように示され得る。

【0150】

薬学的組成物
投与の目的で、特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、未加工の化学物質として投与されるか、または薬学的組成物として製剤化される。本明細書中に開示される薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤のうちの１つまたは１つより多くを含有する。式（Ｉ）の化合物は、この組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置するために有効な量で存在する。式（Ｉ）の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例に記載されるように決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、この薬学的組成物中に、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、この薬学的組成物中に、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、この薬学的組成物中に、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは約５００ｍｇの量で存在する。

【0151】

本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、純粋な形態または適切な薬学的組成物中での投与は、類似の有用性を与える剤の認容された投与様式のうちのいずれかによって、行われる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と合わせることによって調製され、そして特定の実施形態においては、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、微小球、およびエアロゾル）に製剤化される。このような薬学的組成物を投与する例示的な経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣、および鼻内が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、それに含まれる活性成分が、患者へのこの組成物の投与の際に生体利用可能であるように、製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、１または１より多い投薬単位の形態をとり、ここで例えば、錠剤は、１つの投薬単位であり得、そしてエアロゾル形態の本発明の化合物の１個の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。いずれにせよ、投与されるべき組成物は、本明細書中に記載される教示に従って、目的の疾患または状態の処置のための、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0152】

本明細書中に開示される薬学的組成物は、製薬分野において周知である方法によって調製される。例えば、特定の実施形態において、注射によって投与されることが意図される薬学的組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と合わせて、溶液を形成することにより調製される。いくつかの実施形態において、均質な溶液または懸濁物の形成を容易にするために、界面活性剤が添加される。界面活性剤とは、水性送達系中での化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように、本発明の化合物と非共有結合相互作用する化合物である。

【0153】

本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性；その化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与の様式および回数；排泄の速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重篤度；ならびに治療を受ける被験体が挙げられる）に依存して変わる。

【0154】

併用療法
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0155】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種または１種より多くのさらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物が提供される。

【0156】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種または１種より多くのさらなる治療剤と組み合わせて含有する併用薬剤が提供される。

【0157】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤（ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））およびＣＤ４結合阻害剤（ＣＤ４ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物（「キャプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」；例えば、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド分断化合物（例えば、ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、およびＷＯ ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるもの）、薬物速度論エンハンサー（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。さらなる実施形態において、このさらなる治療剤は、以下のうちの１つまたは１つより多くから選択される：
（１）アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ １８５９からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビレン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、レルシビリン（ｌｅｒｓｉｖｉｒｉｎｅ）（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤またはＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびフォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（以前はＨＤＰ ９９．０００３）からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤；
（４）テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ ０１１、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）およびＧＳＫ−７４４からなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＨＩＶ非触媒部位、アロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）（ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない）；
（７）エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択される、ｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤であるイムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択される、ＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イダリツマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群より選択される、ＣＤ４結合阻害剤；
（１４）コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）およびＳＰＩ−４５２からなる群より選択される、薬物速度論エンハンサー；および
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物、
ならびにこれらの組み合わせ。

【0158】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２種のさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３種のさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４種のさらなる治療剤と合わせられる。これらの２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得るか、またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物速度論エンハンサーと合わせられる。

【0159】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上記のような１種または１種より多くのさらなる治療剤と合わせられる場合、この組成物の成分は、同時または逐次的な投薬計画として投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回または２回より多い投与で投与され得る。

【0160】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与のためのユニタリ剤形に（例えば、経口投与のための固体剤形として）、１種または１種より多くのさらなる治療剤と合わせられる。

【0161】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１種または１種より多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と１種または１種より多くのさらなる治療剤との同時投与は一般に、本明細書中に開示される化合物と１種または１種より多くのさらなる治療剤との同時投与または逐次投与と呼ばれ、その結果、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物と、１種または１種より多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在する。

【0162】

同時投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１種または１種より多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１種または１種より多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１種または１種より多くのさらなる治療剤の投与が行われる。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１種または１種より多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が、数秒以内または数分以内に行われる。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の１種または１種より多くのさらなる治療剤の投与が行われる。他の実施形態において、単位用量の１種または１種より多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物の投与が行われる。

【0163】

以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物：

【0164】

【化20】

【0165】

を作製する種々の方法を図示し、式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｘ、Ｗ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｚ¹、Ｚ²、またはＺ⁴は、上で定義されたとおりである。当業者は、類似の方法によって、または当業者に公知である他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製することが可能であり得ることが、理解される。当業者は、適切な出発成分を使用し、そして必要に応じて合成のパラメータを変更することによって、以下に具体的には説明されない式（Ｉ）の他の化合物を、以下に記載される方法と類似の方法で作製することが可能であることもまた、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である供給源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）により合成され得るか、または本明細書中に記載されるように調製され得る。

【0166】

以下の実施例は、説明の目的で提供されるのであり、限定ではない。

【実施例】

【0167】

一般合成スキーム
スキーム１〜３は、本発明のさらなる実施形態として提供され、そして式（Ｉ）を有する化合物を調製するために使用され得る一般方法、および式（Ｉ）を有するさらなる化合物を調製するために使用され得る一般方法を説明する。

【0168】

スキーム１

【0169】

【化21】

【0170】

Ａ１は、適切なアミンおよびカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ）を用いて、アミドＡ２に転換され得る。Ａ２は、強酸（例えば、メタンスルホン酸）を用いて、Ａ３に転換され得る。Ａ３は、適切な環状ジアミンまたは環状アミノアルコールとの加熱、その後、臭化マグネシウムなどの試薬でのメチル脱保護によって、Ａ５またはＡ４のいずれかに転換され得る。

【0171】

あるいは、Ａ１は、強酸（例えば、メタンスルホン酸）での処理によって、Ａ６に転換され得る。Ａ６は、適切な環状ジアミンまたは環状アミノアルコールと縮合させられ、その後、臭化マグネシウムなどの試薬でメチル脱保護されて、それぞれＡ７またはＡ８のいずれかを形成し得る。Ａ７またはＡ８は、適切なアミンおよびカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ）での処理、その後、臭化マグネシウムなどの試薬でのメチル脱保護によって、アミドＡ５およびＡ４に転換され得る。

【0172】

スキーム２

【0173】

【化22】

【0174】

Ｂ１（ＷＯ２０１２／０１８０６５に記載されるような）は、還流条件下でジアミンと縮合して、Ｂ２を与える。Ｂ２は、加水分解され、そしてアミド形成法によりアミンとカップリングして、ベンジル保護基を除去すると、生成物Ｂ３を与える。

【0175】

代表的な化合物
実施例１
化合物１の調製
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0176】

【化23】

【0177】

【化24】

【0178】

工程１
１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１−Ａ，０．３００ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１／１１９５６６ Ａ１に記載されるように調製した）を、乾燥トルエンから１回エバポレートし、アセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３２９ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．１２５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４３３ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１０分間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から６０％の酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、化合物５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル１−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ），３．２９ （ｄ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４４１．１５；ｆｏｕｎｄ：４４１．２。

【0179】

工程２
アセトニトリル（０．９ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｂ，０．１０６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０．００５ｍＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、黄色のキャップで密封し、そして７０℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を冷却して、５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル１−Ｃの粗製溶液を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４１３．１２；ｆｏｕｎｄ：４１３．１。

【0180】

工程３および４
５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，０．６５ｍＬの先の工程から得られた粗製混合物，０．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．６５ｍＬ）およびシス−３−アミノシクロペンタノール（０．０６ｍＬ）で処理した。この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。３０分後、この反応混合物を冷却し、そして臭化マグネシウム（０．０６３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物をジクロロメタンと塩酸（０．２Ｍ ａｑ）との間で分配した。その有機層を除去し、そしてその水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製（３０％〜７０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物１をラセミ混合物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．４ Ｈｚ）， １．９３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．２ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0181】

実施例２および３
化合物２および３の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（２）および（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（３）

【0182】

【化25】

【0183】

化合物１（１６ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈを使用して、１００％のエタノールを溶出液として使用して分離して、化合物２および３をエナンチオマー的に濃縮された形態で得た。化合物２について：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２，キラルＨＰＬＣ保持時間＝４．５０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＥｔＯＨ）。化合物３について：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２，キラルＨＰＬＣ保持時間＝６．８４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＥｔＯＨ）。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）。

【0184】

あるいは、化合物３を以下のように調製した：

【0185】

【化26】

【0186】

５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，０．０２６ｍＬのメタンスルホン酸を含む５ｍＬの９：１のアセトニトリル：酢酸中１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）およびシス−３−アミノシクロペンタノール（０．２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。３０分後、この反応混合物を冷却し、炭酸カリウム（０．３３２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、そして９０℃まで再度加熱した。１５分後、この混合物を冷却し、そしてジクロロメタンと塩酸（０．２Ｍ水性）との間で分配した。その有機層を除去し、そしてその水溶液をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜８％のエタノール（１１％の水酸化アンモニウム飽和水溶液を含む））により精製して、中間体１−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0187】

中間体１−Ｄ（２７０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより、５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムで、超臨界二酸化炭素中５０％の（１：１のメタノール：アセトニトリル）を溶出液として使用して分離して、中間体３−Ａ（最初に溶出するピーク）および３−Ｂ（２番目に溶出するピーク）をエナンチオ濃縮された形態で得た。３−Ａについて：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。３−Ｂについて：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0188】

アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体３−Ａ（０．１１０ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を臭化マグネシウム（０．０９１ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、密封し、そして５０℃まで加熱した。１０分後、この混合物を冷却し、そしてジクロロメタンと塩酸（０．２Ｍ水性）との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（３０％〜７０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物３をエナンチオ濃縮された形態で得た。キラルＨＰＬＣ保持時間＝６．５１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＥｔＯＨ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）。

【0189】

実施例４
化合物４の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド

【0190】

【化27】

【0191】

５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，０．００２ｍＬのメタンスルホン酸を含む０．５３ｍＬの９：１のアセトニトリル：酢酸中０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル、次いで（Ｒ）−ピロリジン−３−アミン（０．０３２ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物にキャップをし、そして９０℃で５．５時間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム（１Ｍ水性）との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、臭化マグネシウム（０．０２２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、キャップをし、そして５０℃で１０分間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム（飽和）との間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質をジクロロメタンで再度抽出した。その水層をＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝１まで調整し、そしてジクロロメタンで再度抽出した。その水溶液をＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ＝３まで調整し、そしてジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（１０％〜５５％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物４を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ−ｄ４） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２， （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４− ３．０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５−２．０ （ｍ， １Ｈ）， １．９−１．８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄：４１７．１４；ｆｏｕｎｄ：４１７．２。

【0192】

実施例５
化合物５の調製
（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0193】

【化28】

【0194】

【化29】

【0195】

工程１
（４Ｒ，１２ａＳ）−７−メトキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−カルボン酸（中間体５−Ａ）を、（３Ｓ，１１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸と類似の様式で、ＷＯ２０１１／１１９５６６に記載されるように、（Ｒ）−３−アミノブタン−１−オールを（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールの代わりに用いて調製した。ＷＯ２０１１／１１９５６６は、その全体が本明細書中に参考として援用される。中間体５−Ａ（２４．８ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミンＨＣｌ塩（５−Ｂ，２１．９ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の懸濁物を周囲温度で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、１０％のクエン酸水溶液（１回）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１回）で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出した後に（１回）、その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン、酢酸エチル、および酢酸エチル中２０％のメタノールを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのカラム）により精製して、（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−メトキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−カルボキサミド中間体５−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４６０．１７；ｆｏｕｎｄ ４６０．２。

【0196】

工程２
中間体５−Ｃ（３９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（４２ｍｇ，０．２２８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の懸濁物を５０℃で撹拌した。１時間後、この反応混合物を０℃の浴で撹拌し、このときに、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水（約２０ｍＬ）で希釈した後に、その生成物をジクロロメタンで抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−カルボキサミド化合物５をＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ 〜６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６ ａｎｄ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８ ａｎｄ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −７６．３８ （ｓ， ３Ｆ）， −１１１．６９ 〜 −１１１．６４５ （ｍ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0197】

実施例６
化合物６の調製
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド

【0198】

【化30】

【0199】

５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，０．１００ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−アミン（０．０４３ｍＬ，０．４８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６７ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．９ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）に懸濁させ、そして９０℃で１．５時間加熱した。冷却後、この混合物を臭化マグネシウム（０．０９０ｇ）で処理し、そして５０℃で３０分間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンと０．２ＭのＨＣｌとの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（２５％〜５０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物６を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄：４１７．１４；ｆｏｕｎｄ：４１７．２。

【0200】

実施例７
化合物７の調製
（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−３，４，５，６，８，１０，１４，１４ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾシン−１１−カルボキサミド

【0201】

【化31】

【0202】

５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，０．０５０ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（０．０２８ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３４ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９５ｍＬ）に懸濁させ、そして９０℃で０．５時間加熱した。冷却後、酢酸（０．０５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間再度加熱した。冷却後、この混合物を臭化マグネシウム（０．０４４ｇ）で処理し、そして５０℃で１時間加熱した。冷却後、第二の臭化マグネシウム（０．０４４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で１５分間再度加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンと０．２ＭのＨＣｌとの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（４０％〜８０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物７を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0203】

実施例８
化合物８の調製
（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−３，４，５，６，８，１０，１４，１４ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾシン−１１−カルボキサミド

【0204】

【化32】

【0205】

化合物８を、化合物７と類似の様式で、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサノールを（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0206】

実施例９および１０
化合物９および１０の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド９および（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド１０

【0207】

【化33】

【0208】

工程１
１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１−Ａ，０．５００ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．５５０ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．２４２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてＨＣｌ（１０％ ａｑ）、重炭酸ナトリウム（１Ｍ ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製（Ｒ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルを得、これを精製せずに次の工程で使用した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＦＮ₂Ｏ₇：４３７．１７；ｆｏｕｎｄ：４３７．１。

【0209】

工程２
（Ｒ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルをアセトニトリル（５．７ｍＬ）および酢酸（０．６ｍＬ）に懸濁させ、そしてメタンスルホン酸（０．０３１ｍＬ，０．４７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物にキャップをし、そして７５℃まで加熱した。７時間後、この混合物を冷却し、そして精製せずに次の工程で使用した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₂Ｏ₇：４０９．１４；ｆｏｕｎｄ：４０９．０。

【0210】

工程３
（Ｒ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（３．６ｍＬの工程２から得られた粗製混合物，０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．６ｍＬ）で希釈し、そしてシス−３−アミノシクロペンタノール，ＨＣｌ塩（０．２１９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物にキャップをし、そして９０℃まで加熱した。２０分後、この反応混合物を冷却し、そしてジクロロメタンとＨＣｌ（０．２Ｍ ａｑ）との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を少量のアセトニトリルで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。

【0211】

その残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、そして臭化マグネシウム（０．１７７ｇ）で処理した。この混合物にキャップをし、そして５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物を冷却し、そしてジクロロメタンとＨＣｌ（０．２Ｍ ａｑ）との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜８％のエタノール：ＤＣＭ）により精製して、所望の９と１０とのジアステレオマー混合物を得た。

【0212】

この混合物を、キラルＨＰＬＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈを使用して、１００％のエタノールを溶出液として用いて分離して、化合物９および１０をエナンチオマー的に濃縮された形態で得た：
化合物９について：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₃Ｏ₅：４２８．１６；ｆｏｕｎｄ：４２８．１。キラルＨＰＬＣ保持時間＝１０．１７７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＥｔＯＨ）。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0213】

化合物１０について：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₃Ｏ₅：４２８．１６；ｆｏｕｎｄ：４２８．１。キラルＨＰＬＣ保持時間＝１４．０６１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＥｔＯＨ）。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ − ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0214】

実施例１１
化合物１１の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0215】

【化34】

【0216】

【化35】

【0217】

工程１
１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１−Ａ，０．３１５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３４８ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンＨＣｌ塩（０．２１３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、そしてジクロロメタンとＨＣｌ（１０％ ａｑ）との間で分配した。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウム（１Ｍ ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製（Ｒ）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルカルバモイル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルを得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４５５．１６；ｆｏｕｎｄ：４５５．１。

【0218】

工程２
（Ｒ）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルカルバモイル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルをアセトニトリル（３．６ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）に懸濁させ、そしてメタンスルホン酸（０．０２０ｍＬ）で処理した。この混合物にキャップをし、そして７５℃まで加熱した。１６時間後、この粗製混合物を冷却し、そして精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４２７．１３；ｆｏｕｎｄ：４２７．１。

【0219】

工程３
（Ｒ）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（工程２から得られた粗製混合物の半分，およそ０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）で希釈し、そして（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（０．１１０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物にキャップをし、そして９０℃まで加熱した。１５分後、この反応混合物を冷却し、そして臭化マグネシウム（０．１８４ｇ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、この混合物を冷却し、そしてさらなる臭化マグネシウム（０．１８４ｇ）で処理した。この反応混合物を５０℃まで再度加熱し、そして１０分間撹拌した。冷却後、この混合物をジクロロメタンとＨＣｌ（０．２Ｍ ａｑ）との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（３０％〜６０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、所望の化合物１１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．１。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0220】

実施例１２
化合物１２の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0221】

【化36】

【0222】

化合物１２を、化合物１１と類似の様式で、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノールの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ − ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．１。

【0223】

実施例１３
化合物１３の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0224】

【化37】

【0225】

化合物１３を、化合物１１と類似の様式で、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンを（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンの代わりに使用し、そして臭化マグネシウム（０．１８４ｇ）を１回のみ使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0226】

実施例１４
化合物１４の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0227】

【化38】

【0228】

化合物１４を、化合物１１と類似の様式で、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンを（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンの代わりに使用し、そして（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノールを（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノールの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．１。

【0229】

実施例１５
化合物１５の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0230】

【化39】

【0231】

【化40】

【0232】

工程１
アセトニトリル（３６ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）に懸濁させた１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１−Ａ，３．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０．１９５ｍＬ）で処理した。この混合物を７５℃まで加熱した。７時間後、この粗製混合物を冷却し、そして−１０℃で３日間貯蔵した。この粗製混合物を７５℃で２時間再度加熱し、冷却し、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：２８８．０７；ｆｏｕｎｄ：２８８．１。

【0233】

工程２
粗製１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６．８ｍＬの工程１から得られた粗製混合物，およそ４ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（０．８０９ｇ，８ｍｍｏｌ）と合わせ、アセトニトリル（１６．８ｍＬ）で希釈し、そして炭酸カリウム（０．５５３ｇ，４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８５℃まで加熱し、１５分間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そしてさらに１６時間撹拌した。ＨＣｌ（５０ｍＬ，０．２Ｍ ａｑ）を添加し、そしてその透明黄色溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色固体にした。この粗製物質をジクロロメタン／ヘキサンから沈殿させて、所望の中間体１５−Ｂを薄ベージュ色粉末として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₆：３２１．１１；ｆｏｕｎｄ：３２１．２。

【0234】

工程３
中間体１５−Ｂ（０．０４０ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０１７ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０３３ｍＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後に、この反応混合物を臭化マグネシウム（０．０４６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物を冷却し、そしてＨＣｌ（２ｍＬ，１０％ ａｑ）で処理した。数分後、その沈殿物を濾過し、そしてＨＣｌ（１０％ ａｑ）および水で洗浄した。この沈殿物の分取ＨＰＬＣ精製（２０％〜６５％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、所望の化合物１５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ５Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＦＮ₃Ｏ₅：４１４．１５；ｆｏｕｎｄ：４１４．２。

【0235】

実施例１６
化合物１６の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0236】

【化41】

【0237】

化合物１６を、化合物１５と類似の様式で、（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0238】

実施例１７
化合物１７の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0239】

【化42】

【0240】

化合物１７を、化合物１５と類似の様式で、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ − １０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ − ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₃Ｏ₅：４４８．１１；ｆｏｕｎｄ：４４８．２。

【0241】

実施例１８
化合物１８の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0242】

【化43】

【0243】

化合物１８を、化合物１５と類似の様式で、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ − １０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0244】

実施例１９
化合物１９の調製
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−１０−カルボキサミド

【0245】

【化44】

【0246】

工程１および２
５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，９７．５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．９ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ピペリジン−３−アミン二塩酸塩（８２ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を冷却し、ブラインとジクロロメタンとの間で分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（８９．１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。９０分後、この反応混合物を約５ｍＬの０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、そのｐＨを約１０に調整し、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物１９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄：４３１．１５；ｆｏｕｎｄ：４３１．２。

【0247】

実施例２０
化合物２０の調製
（１Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−１０−カルボキサミド

【0248】

【化45】

【0249】

工程１および２
５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，１０３．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．９ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、炭酸カリウム（１５９．８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ピペリジン−３−アミン二塩酸塩（９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。４０分後、この反応混合物を冷却し、ブラインとジクロロメタンとの間で分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（９６．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。８０分後、この反応混合物を約５ｍＬの０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、そのｐＨを約１０に調整し、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄：４３１．１５；ｆｏｕｎｄ：４３１．２。

【0250】

実施例２１
化合物２１の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0251】

【化46】

【0252】

【化47】

【0253】

工程１および２
（Ｓ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２１−Ａ，１ｍＬ，１９：１のアセトニトリル：酢酸中０．２３Ｍの溶液，実施例９から、（Ｒ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル９−Ａに従って、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンの代わりに使用して調製した）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（６２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を冷却し、ブラインとジクロロメタンとの間で分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（７４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。１００分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ − ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₅：４２８．１６；ｆｏｕｎｄ：４２８．１。

【0254】

実施例２２
化合物２２の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0255】

【化48】

【0256】

工程１および２
（Ｓ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２１−Ａ，１ｍＬ，１９：１のアセトニトリル：酢酸中０．２３Ｍの溶液）を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノール（５２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を密封し、そして９０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を冷却し、ブラインとジクロロメタンとの間で分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、そして臭化マグネシウム（９１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。１００分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２２を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₅：４２８．１６；ｆｏｕｎｄ：４２８．１。

【0257】

実施例２３
化合物２３の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0258】

【化49】

【0259】

工程１および２
１５−Ｂ（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）、（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして臭化マグネシウム（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、そして５０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２３を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₅：４１４．１５；ｆｏｕｎｄ：４１４．２。

【0260】

実施例２４
化合物２４の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0261】

【化50】

【0262】

工程１および２
１５−Ｂ（４４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）、（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして臭化マグネシウム（５７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、そして５０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２４を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0263】

実施例２５
化合物２５の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0264】

【化51】

【0265】

工程１および２
１５−Ｂ（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして臭化マグネシウム（６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、そして５０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅：４８２．１４；ｆｏｕｎｄ：４８２．２。

【0266】

実施例２６
化合物２６の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0267】

【化52】

【0268】

工程１および２
１５−Ｂ（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして臭化マグネシウム（４８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、そして５０℃まで加熱した。６０分後、この反応混合物を０．２ＭのＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ブラインで希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により、化合物２６を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＮ₃Ｏ₅：４４８．１１；ｆｏｕｎｄ：４４８．２。

【0269】

実施例２７
化合物２７の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0270】

【化53】

【0271】

工程１
化合物１−Ａ（１．００４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、アミン２７−Ａ（６８８ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．４５３ｇ ３．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の懸濁物を０℃の浴中で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２ｍＬ，１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間後、この反応混合物を濃縮してシロップにし、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分を酢酸エチルで抽出した後に（１回）、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇのカラム）により精製した。大きい方のピークを合わせて濃縮して、１．０８２ｇ（７３％）の生成物２７−Ｂを得た。小さい方のピークを合わせて濃縮した後に、その濃縮した残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、そしていくらかの不溶性物質を濾過した。その濾液を濃縮して、３６１ｍｇ（２４％）のさらなる生成物２７−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４６７．１６；ｆｏｕｎｄ：４６７．１。

【0272】

工程２および３
化合物２７−Ｂ（８１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）の混合物（１ｍＬ）に室温で溶解させ、そして得られた溶液を６５℃で２０時間撹拌した。

【0273】

得られた溶液を室温まで冷却した後に、アミノアルコール２７−Ｄ（５０ｍｇ，ラセミ体，０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を６５℃の浴中で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、これを１ＮのＨＣｌ（約２ｍＬ）で酸性にし、水（約８ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、６７ｍｇ（８２％）の化合物２７−Ｅを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ， ２．１１ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ − １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．１。

【0274】

工程４
化合物２７−Ｅ（６７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ₂（６６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を５０℃で３０分間撹拌し、そして０℃まで冷却し、その後、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。この混合物を水（約３０ｍＬ）で希釈した後に、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてフリーズドライさせて、生成物２７を、トリフルオロ酢酸との１：１の混合物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ − １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ８．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．１１ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −７６．３７ （ｓ， ３Ｆ）， −１１１．６ 〜 −１１１．７５ （ｍ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４５８．１５；ｆｏｕｎｄ：４５８．１。

【0275】

実施例２８
化合物２８の調製
（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−３，４，５，６，８，１０，１４，１４ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾシン−１１−カルボキサミド

【0276】

【化54】

【0277】

【化55】

【0278】

工程１および２
化合物２７−Ｂ（８７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）との混合物（２ｍＬ）に室温で溶解させ、そして得られた溶液を６５℃で２０時間撹拌した。

【0279】

得られた溶液を室温まで冷却した後に、アミノアルコール２８−Ａ（４４ｍｇ，ラセミ体，０．３８２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を６５℃の浴中で３０分間撹拌した後に、Ｋ₂ＣＯ₃（４１ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６５℃で２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、これを１ＮのＨＣｌ（約２ｍＬ）で酸性にし、水（約８ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、そして生成物を含む画分をフリーズドライさせた。その残渣を酢酸エチルに溶解させた後に、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し（１回）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、１８ｍｇ（２０％）の化合物２８−Ｂを、トリフルオロ酢酸との１：１の混合物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．９， １１．２， ８．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １９．７， ９．３， ８．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．１４ （ｍ， ５Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４８６．１８；ｆｏｕｎｄ：４８６．２。

【0280】

工程３
化合物２８−Ｂ（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、化合物２７−Ｅの合成の工程４に記載されるようにＭｇＢｒ₂で処理して、化合物２８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −７６．４１ （ｓ， ３Ｆ， −１１１．７９ （ｍ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．１。

【0281】

実施例２９
化合物２９の調製
（２Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−３，４，５，６，８，１０，１４，１４ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾシン−１１−カルボキサミド

【0282】

【化56】

【0283】

工程１および２
化合物２９−Ｂ（１３ｍｇ，１４％）を、化合物２７−Ｂ（８７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）およびアミノアルコール２９−Ａ（４５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）から、化合物２８−Ｂの合成の工程１に記載される方法と類似の方法で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．９， １１．２， ８．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １９．７， ９．３， ８．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．１４ （ｍ， ５Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４８６．１８；ｆｏｕｎｄ：４８６．２。

【0284】

工程３
化合物２９を、化合物２９−Ｂから、化合物１６の合成の工程２に記載される方法と類似の方法で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −７６．４１ （ｓ， ３Ｆ， −１１１．７９ （ｍ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．１。

【0285】

実施例３０
化合物３０の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0286】

【化57】

【0287】

【化58】

【0288】

工程１および２
化合物２７−Ｂ（１５０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（０．００７ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）に室温で溶解させ、そして得られた溶液を６５℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後に、アミノアルコール３０−Ａ（７２．１ｍｇ，キラル，０．７１３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８９．４ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）をこの溶液に添加した。得られた混合物を６５℃の浴中で０．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、これを１ＮのＨＣｌ（約３ｍＬ）で酸性にし、水（約１２ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、１２８ｍｇ（８４％）の化合物３０−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ − １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．２。

【0289】

工程３
化合物３０−Ｂ（１２８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ₂（１３０ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で３０分間撹拌し、そして０℃まで冷却し、その後、１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。この混合物を水で希釈した後に、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（３回）、そして合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、生成物３０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ − ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ９．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ − １．１５ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．２１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４５８．１５；ｆｏｕｎｄ：４５８．２。

【0290】

実施例３１
化合物３１の調製
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0291】

【化59】

【0292】

工程１および２
化合物３１−Ｂ（１２３ｍｇ，８１％）を、化合物２７−Ｂ（１５０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）およびアミノアルコール３１−Ａ（７０．３ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）から、化合物３０−Ｂの合成の工程１および２に記載される方法と類似の方法で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ − １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０３ （ｈ， Ｊ ＝ ８．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．１。

【0293】

工程３
化合物３１を、化合物３１−Ｂから、化合物３０の合成の工程３に記載される方法と類似の方法で調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ − ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１１１．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４５８．１５；ｆｏｕｎｄ：４５８．１。

【0294】

実施例３２
化合物３２の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0295】

【化60】

【0296】

【化61】

【0297】

化合物３２−Ａ（２２．２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、化合物３２−Ｂ（１８．７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出した後に（１回）、その有機画分を合わせ、乾燥させ、濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。

【0298】

上記粗製生成物およびＭｇＢｒ₂（３５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を５０℃の浴中で１時間撹拌し、そして０℃まで冷却し、その後、１ＮのＨＣｌ（約１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を水で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、そしてフリーズドライさせて、化合物３２を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， 〜９．３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ − １．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＣＮ） δ −７６．３９ （ｓ， ３Ｆ）， −１１０．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４７２．１７；ｆｏｕｎｄ：４７２．０。

【0299】

実施例３３
化合物３３の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0300】

【化62】

【0301】

化合物３３を、化合物３２−Ａおよび化合物３３−Ａから、化合物３２の合成に記載されるように得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， 〜９．５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ − １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＣＮ） δ −７６．４１ （ｓ， ３Ｆ）， −１０７．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１３．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４８６．１８；ｆｏｕｎｄ：４８５．９。

【0302】

実施例３４
化合物３４の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0303】

【化63】

【0304】

【化64】

【0305】

化合物３４を、化合物３２−Ａおよび化合物３４−Ａから、化合物３２の合成に記載されるように得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， 〜９．６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ − １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｂｒ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＣＮ） δ −７６．４１ （ｓ， ３Ｆ）， −１０７．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１３．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：５００．２０；ｆｏｕｎｄ：５００．０。

【0306】

実施例３５
化合物３５の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0307】

【化65】

【0308】

化合物３５を、化合物３２−Ａおよび化合物３５−Ａから、化合物３２の合成に記載されるように得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， 〜７．６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＣＮ） δ −７６．４０ （ｓ， ３Ｆ）， −１０８．７８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３， ９．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₆：５０２．１８；ｆｏｕｎｄ：５０２．０。

【0309】

実施例３６
化合物３６の調製
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0310】

【化66】

【0311】

化合物３６を、化合物３２−Ａおよび化合物３６−Ａから、化合物３２の合成に記載されるように得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １１．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， 〜６ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６．１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −７５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｆ）， −７６．３３ （ｓ， ３Ｆ）， −１０８．３１ （ｍ， １Ｆ）， −１１２．３０ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₅：５００．１２；ｆｏｕｎｄ：５００．１。

【0312】

実施例３７
化合物３７の調製
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド

【0313】

【化67】

【0314】

工程１
アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルバモイル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２７−Ｂ，０．１５０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）で処理し、黄色のキャップで密封し、そして７０℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を冷却して、５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル２７−Ｃの粗製溶液を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４３９；ｆｏｕｎｄ：４３９。

【0315】

工程２および３
５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（２７−Ｃ，０．３２ｍｍｏｌ，先の工程から得られた粗製混合物）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．０４８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．０８８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を密封し、そして７０℃まで加熱した。３時間後、この反応混合物を冷却し、そして臭化マグネシウム（０．０８１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度密封し、そして５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎの塩酸（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。濾過後、その粗製物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（３０％〜７０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物３７をＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ − ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １９．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ４Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） δ −１１３．６６ − −１１３．９５ （ｍ， １Ｆ）， −１１３．９４ − −１１４．２９ （ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．；ｆｏｕｎｄ：４３２。

【0316】

実施例３８
化合物３８の調製
（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0317】

【化68】

【0318】

【化69】

【0319】

工程１
化合物３８−Ａ（１５６２ｍｇ，５．７９９ｍｍｏｌ）（ＷＯ ９７／０５１３９の実施例４１ｂを参照のこと）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３．２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３．２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１７．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水をゆっくりと添加した後に、２つの相を分離し、そして分離した水性画分を酢酸エチルで抽出した（１回）。２つの有機画分を水で洗浄し（１回）、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製して、化合物３８−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ − １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₂₂ＮＯ₃：２２８．１６；ｆｏｕｎｄ：２２７．７。

【0320】

工程２
化合物３８−Ｂ（５８９ｍｇ，２．５９１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（０．４７ｍＬ，３．３６９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、このときに、ＭｓＣｌ（０．２２ｍＬ，２．８４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分を酢酸エチルで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製して、化合物３８−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．３９ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ０．６Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ０．６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ０．４Ｈ）。

【0321】

工程３
化合物３８−Ｃ（７６９ｍｇ，２．５１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１５時間、８０℃で５時間、そして１００℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を５％のＬｉＣｌ溶液で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。その有機画分を水で洗浄した後に（１回）、その２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製して、化合物３８−Ｄを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ０．６Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．３ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ９．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．０１ − ２．９２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｍ， ０．６Ｈ）， １．２７ − １．２３ （ｍ， ０．４Ｈ）。

【0322】

工程４
化合物３８−Ｄ（５０７ｍｇ，２．００９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ₂雰囲気下で１．５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗製化合物３８−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂：２２７．１８；ｆｏｕｎｄ：２２６．８。

【0323】

工程５
粗製化合物３８−Ｅ（２０６ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）、化合物３８−Ｆ（３３０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ₃（１５４ｍｇ，１．８３３ｍｍｏｌ）の、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出（２回）した後に、その抽出物を水で洗浄し（１回）、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、粗製ピリジン生成物を得た。

【0324】

この粗製残渣（３８８ｍｇ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させた。１．５時間後、さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、トルエンと一緒にエバポレートし（１回）、そして減圧中で３０分間乾燥させた。

【0325】

トルエン（１０ｍＬ）中のこの粗製残渣および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．０６ｍＬ，７．０８８ｍｍｏｌ）を１１０℃の浴で撹拌した。３０分後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル−２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製して、化合物３８−Ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₅：４０９．１８；ｆｏｕｎｄ：４０９．２。

【0326】

工程６
化合物３８−Ｇ（２３２ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＮのＫＯＨ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（約３．１ｍＬ）で中和し、濃縮し、そしてその残渣をトルエンと一緒に濃縮した（３回）。その残渣を減圧中で３０分間乾燥させた後に、この粗製残渣、２，４−ジフルオロベンジルアミン（８６ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁物を０℃で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７ｍＬ，４．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、さらなる２，４−ジフルオロベンジルアミン（８６ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７ｍＬ，４．０１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．２５時間後、この混合物を濃縮してほとんどのＣＨ₂Ｃｌ₂を除去し、酢酸エチルで希釈し、そして５％のＬｉＣｌで洗浄した（２回）。その水性画分を酢酸エチルで抽出した後に（１回）、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製して、化合物３８−Ｈを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１４．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４：５０６．１９；ｆｏｕｎｄ：５０６．２。

【0327】

工程７
化合物３８−Ｈ（２４０ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に室温で３０分間溶解させ、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）により精製した。集めた生成物画分を濃縮した後に、その残渣をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）で０℃で１５分間摩砕し、そしてその固体を濾過し、そしてＭｅＣＮで洗浄した。集めた固体を減圧中で乾燥させて、化合物３８を得た。

【0328】

その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、加熱によってＭｅＣＮ（約１ｍＬ）および水（約１ｍＬ）に溶解させた。この溶液をゆっくりと室温まで冷却し、次いで氷浴中で１５分間冷却した。その固体を濾過し、そしてＭｅＣＮで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、さらなる化合物３８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．２８ （ｍ， １Ｆ）， −１１４．７４ （ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄：４１６．１４；ｆｏｕｎｄ：４１６．３。

【0329】

実施例３９および４０
化合物３９および４０の調製
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−３−メチル−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド３９および（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−３−メチル−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド４０

【0330】

【化70】

【0331】

工程１
シアン化第一銅（２９０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を３．３ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、そして−７８℃まで冷却した。ジエチルエーテル中１．６ＭのＭｅＬｉの溶液（４．１ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応溶液を２時間かけて室温まで温め、そして−７８℃まで再度冷却した。（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を３．３ｍＬのＴＨＦに滴下により添加した。その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２５ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間かけて−３０℃まで温め、そして−３５℃から−２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応溶液を室温まで温め、そして飽和ＮＨ₃（ａｑ）／ＮＨ₄（ａｑ）の混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳＧＣ（０％〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラセミ体の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0332】

工程２
３ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１２ｍｍｏｌ）を、ラセミ体の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジオキサン中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そしてトルエンで２回追い出し（ｃｈａｓｅ）て、ラセミ体の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルシクロペンタノールを得た。

【0333】

工程３
５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，３１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ラセミ体の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルシクロペンタノール（１１５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を３．８ｍＬのアセトニトリル／０．２ｍＬの酢酸に溶解させ、そして９０℃で２時間撹拌し、その後、この反応混合物をＤＣＭとブラインとの間で分配し、その水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳＧＣ（０％〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体３９−Ａ得た。

【0334】

工程４
中間体３９−Ａ（１９０ｍｇ）を、キラルＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムで、９：１のＡＣＮ：ＭｅＯＨを溶出液として使用して分離して、中間体３９−Ｂ（最初に溶出するピーク）および４０−Ａ（２番目に溶出するピーク）をエナンチオ濃縮された形態で得た。中間体３９−Ｂについて：（絶対的な立体化学をＸ線学により確認した），キラルＨＰＬＣ保持時間＝３．９８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ＩＣ，１５０×４．６ｍｍ，２ｍＬ／分 ９：１のＡＣＮ：ＭｅＯＨ）。中間体４０−Ａについて：（絶対的な立体化学をＸ線学により確認した），キラルＨＰＬＣ保持時間＝６．３５分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ＩＣ，１５０×４．６ｍｍ，２ｍＬ／分 ９：１のＡＣＮ：ＭｅＯＨ）。

【0335】

工程５ａ
臭化マグネシウム（６８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、中間体３９−Ｂ（８３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物３９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0336】

工程５ｂ
臭化マグネシウム（５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、中間体４０−Ａ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのアセトニトリル中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で１時間、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物４０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４４６．１５；ｆｏｕｎｄ：４４６．２。

【0337】

実施例４１
化合物４１の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0338】

【化71】

【0339】

【化72】

【0340】

工程１
４１−Ａ（２０２０ｍｇ，７．４６３ｍｍｏｌ）（３８−Ａと同じ方法により調製した）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（７．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２１時間撹拌した後に、これを０℃まで冷却し、そしてＥＡで希釈し、その後、水をゆっくりと添加してクエンチした。２つの相を分離した後に、その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そして２つの有機画分を水で洗浄し（１回）、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇのカラム）により精製して、４１−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₈Ｈ₁₄ＮＯ₃：１７２．１０；ｆｏｕｎｄ：１７１．９５。

【0341】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の反応物質４１−Ｂ（１．６ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロリド（０．９１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（１２０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、４１−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：３０６；ｆｏｕｎｄ：３０６。

【0342】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の反応物質４１−Ｃ（２．１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．３ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（１２０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、４１−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：２５３；ｆｏｕｎｄ：２５３。

【0343】

工程４
反応物質４１−Ｄ（１．３ｇ）のＥＡ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液（Ｎ₂でパージ）に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ₂下で３時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、化合物４１−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：２２７；ｆｏｕｎｄ：２２７。

【0344】

工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）中の反応物質４１−Ｅ（１．０５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および反応物質３８−Ｆ（１．６ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を入れた。水（２０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．７７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製生成物（２．４ｇ）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：５５６；ｆｏｕｎｄ：５５６。

【0345】

１００ｍＬの丸底フラスコに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２４．７ｍＬ）中の、先の反応から得た粗製生成物を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、トルエン（３０ｍＬ）中のその中間体（２．１ｇ）およびＤＢＵ（３．２７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら１１０℃まで１時間加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇのカラム）により精製して、４１−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：４０９；ｆｏｕｎｄ：４０９。

【0346】

工程６
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反応物質４１−Ｆ（０．５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（３．７ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３．７ｍＬ）を添加することにより酸性にし、濃縮してほとんどの有機溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、化合物４１−Ｇを得た。

【0347】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、反応物質４１−Ｇ（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．１２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２４ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：５２４．５；ｆｏｕｎｄ：５２４．５。

【0348】

工程８
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物質４１−Ｈ（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ − １０．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．４１ （ｍ， ７Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１１．０４ − −１１２．７９ （ｍ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３４．；ｆｏｕｎｄ：４３４。

【0349】

実施例４２
化合物４２の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0350】

【化73】

【0351】

【化74】

【0352】

工程１
アセトニトリル（３６ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（０．１９５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃の浴に入れた。この反応混合物を７時間撹拌し、冷却し、そして−１０℃で３日間貯蔵し、そしてさらに２時間、７５℃まで再度加熱した。この物質を冷却し、そして次の工程に粗製のまま持ち越した。

【0353】

工程２
工程１から得られた粗製反応混合物（２０ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノール（０．８０９ｇ，８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移した。この混合物をアセトニトリル（１６．８ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（０．５５３ｇ，４ｍｍｏｌ）で処理し、そして８５℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして一晩撹拌した。０．２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの透明な黄色溶液をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１．４９ｇの薄橙色固体にした。ジクロロメタン：ヘキサンからの再結晶により、所望の中間体４２Ａを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₆：３２１．１１；ｆｏｕｎｄ：３２１．３。

【0354】

工程３
中間体４２−Ａ（０．２２５ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）および（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．１２５ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１８３ｍｍｏｌ，１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁物に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，０．２９４ｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この粗製反応混合物を次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４６４．１４；ｆｏｕｎｄ：４６４．２。

【0355】

工程４
先の工程の粗製反応混合物に、ＭｇＢｒ₂（０．２５８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ジクロロメタン）、その後、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物４２を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４５０．１３；ｆｏｕｎｄ：４５０．２。

【0356】

実施例４３
化合物４３の調製
（１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0357】

【化75】

【0358】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、反応物質４１−Ｇ（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミン（０．１２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：５２０；ｆｏｕｎｄ：５２０。

【0359】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物質４３−Ａ（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ − １．４０ （ｍ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１３．０９ （ｍ， １Ｆ）， −１１５．０１ （ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３０．；ｆｏｕｎｄ：４３０。

【0360】

実施例４４
化合物４４の調製
（１３ａＳ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0361】

【化76】

【0362】

工程１
化合物１５−Ｂ（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして２，３，４−トリフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物１５−Ｂの完全な消費および中間体４４−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0363】

工程２
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物４４にした。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４５０．１３；ｆｏｕｎｄ：４５０．２。

【0364】

実施例４５
化合物４５の調製
（１３ａＳ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0365】

【化77】

【0366】

工程１
化合物１５−Ｂ（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物１５−Ｂの完全な消費および中間体４５−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0367】

工程２
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物４５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ − １０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４５０．１３；ｆｏｕｎｄ：４５０．２。

【0368】

実施例４６
化合物４６の調製
（１３ａＳ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0369】

【化78】

【0370】

【化79】

【0371】

工程１
化合物１５−Ｂ（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして２，６−ジフルオロベンジルアミン（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で９０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物Ａの完全な消費および中間体４６−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0372】

工程２
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物４６を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３３ − １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0373】

実施例４７
化合物４７の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0374】

【化80】

【0375】

工程１
粗製の酸４１−Ｇ（０．４５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．３５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７９ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９３ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４７−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：５０６；ｆｏｕｎｄ：５０６。

【0376】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（６ｍＬ）中の反応物質４７−Ａ（０．５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．４０ （ｍ， ８Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４１６．；ｆｏｕｎｄ：４１６。

【0377】

実施例４８
化合物４８の調製
（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0378】

【化81】

【0379】

４８−Ｂを、実施例５５の５５−Ｈと同様に、４８−Ａを５５−Ａの代わりに用いて調製した。化合物４８を、実施例３８で化合物３８について記載されたように、４８−Ｂを３８−Ｂの代わりに用いて調製して、化合物４８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ − １．６８ （ｍ， ６Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．３ （ｍ， １Ｆ）， −１１４．８ （ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄：４１６．１４．；ｆｏｕｎｄ：４１６．０７。

【0380】

実施例４９
化合物４９の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0381】

【化82】

【0382】

工程１
化合物１５−Ｂ（４４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，ＨＣｌ塩）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物１５−Ｂの完全な消費および中間体４９−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0383】

工程２
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（５１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてメタノール、その後ジエチルエーテルにより摩砕して、化合物４９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ − １０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：４６５．１４；ｆｏｕｎｄ：４６５．２。

【0384】

実施例５０および５１
化合物５０および５１の調製
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−２，３，５，６，８，１０，１４，１４ａ−オクタヒドロ−２，６−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，６，３］ジオキサゾシン−１１−カルボキサミド５０および５１

【0385】

【化83】

【0386】

【化84】

【0387】

工程１
５−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（１−Ｃ，３９２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）（実施例８７）、ラセミ体のシス−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（ＷＯ ２０１２／１４５５６９ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｌ．ら，２０１２年４月２０日出願）（１１２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を３．８ｍＬのアセトニトリル／０．２ｍＬの酢酸に溶解させ、そして９０℃で９０分間撹拌し、その後、この反応混合物をＤＣＭとブラインとの間で分配し、その水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳＧＣ（０％〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体５０−Ａを得た。

【0388】

工程２
中間体５０−Ａ（４０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムで、超臨界二酸化炭素中１０％のＤＭＦを溶出液として使用して分離して、中間体５０−Ｂ（最初に溶出するピーク）および５１−Ａ（２番目に溶出するピーク）をエナンチオ濃縮された形態で得た。中間体５０−Ｂについて：（絶対的な立体化学は未知），キラルＨＰＬＣ保持時間＝１１．４８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。中間体５１−Ａについて：（絶対的な立体化学は未知），キラルＨＰＬＣ保持時間＝１４．３５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，１５０×４．６ｍｍ，１ｍＬ／分 ＭｅＯＨ）。

【0389】

工程３ａ
臭化マグネシウム（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、中間体５０−Ｂ（１０．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，絶対的な立体化学は未知）の１ｍＬのアセトニトリル中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物５０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₆：４４８．４０；ｆｏｕｎｄ：４４８．２。

【0390】

工程３ｂ
臭化マグネシウム（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、中間体５１−Ａ（１３．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，絶対的な立体化学は未知）の１ｍＬのアセトニトリル中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物５１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₆：４４８．４０；ｆｏｕｎｄ：４４８．２。

【0391】

実施例５２
化合物５２の調製
（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0392】

【化85】

【0393】

工程１
シクロプロパノール（１．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジオキサン中の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物，１．０４ｇ，２６ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのジオキサン中の０℃の溶液に滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３．４８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下により添加すると、反応温度は９５℃まで上昇した。この反応溶液を室温まで冷却し、１８時間撹拌した後に、酢酸エチルで希釈し、水で２回、およびブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゾニトリルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）。

【0394】

工程２
ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムの０℃の懸濁物（１Ｍ，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）に、１４ｍＬのジエチルエーテル中の２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゾニトリルを滴下により添加した。この反応溶液を３時間撹拌し、次第に室温まで温め、この時点で、これを０℃まで再度冷却し、さらに８ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ，８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに９０分間撹拌した。この反応を、０．９ｍＬの水、０．９ｍＬの１５％のＮａＯＨ_(aq)、および２．７ｍＬの水を順番に添加することによりクエンチした。この反応物を、ジエチルエーテルですすぎながらセライトで濾過し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして濃縮して、粗製のまま持ち越すために充分な純度の２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンジルアミンを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１７ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９ − ０．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0395】

工程３
化合物１５−Ｂ（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物１５−Ｂの完全な消費および中間体５２−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0396】

工程４
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物５２を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＮ₃Ｏ₆：４７０．１７；ｆｏｕｎｄ：４７０．１。

【0397】

実施例５３
化合物５３の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0398】

【化86】

【0399】

工程１
化合物４２−Ａ（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして２−シクロプロポキシ−４−フルオロベンジルアミン（３３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、化合物４２−Ａの完全な消費および中間体５３−Ａの形成を明らかにした。この反応混合物を次の工程に持ち越した。

【0400】

工程２
先の工程の粗製反応溶液に、ＭｇＢｒ₂（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、１０％の水性ＨＣｌで酸性にし、水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％のＴＦＡ改質剤を含む））により精製して、化合物５３を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＮ₃Ｏ₆：４７０．１７；ｆｏｕｎｄ：４７０．１。

【0401】

実施例５４
化合物５４の調製
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0402】

【化87】

【0403】

【化88】

【0404】

工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の反応物質５４−Ａ（０．０２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０１９ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０４８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５４−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₇：５１４；ｆｏｕｎｄ：５１４。

【0405】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の反応物質５４−Ｂ（０．０３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎの塩酸（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。濾過後、その粗製物質をＰｒｅ−ＨＰＬＣ精製（３０％〜７０％のアセトニトリル：水，０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物５４をＴＦＡ塩として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ − ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ − ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −７５．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｆ）， −１０８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１１．５６ − −１１３．２３ （ｍ， １ Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：５００．；ｆｏｕｎｄ：５００。

【0406】

実施例５５
化合物５５の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＳ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0407】

【化89】

【0408】

工程１
Ｈ₂の雰囲気下の、化合物５５−Ａ（４０．６０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１２ｇ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して化合物５５−Ｂを得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ₁₆ＮＯ：１７０．１．；ｆｏｕｎｄ：１７０．２。

【0409】

工程２
化合物５５−Ｂ（９２．２５ｇ，０．４５ｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１８６．３０ｇ，１．３５ｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１Ｌ）中の溶液に、臭化ベンジル（７６．５０ｇ，０．４５ｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物５５−Ｃを得た。

【0410】

工程３
ジイソプロピルアミン（５０ｇ，０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬ，０．５０ｍｏｌ）をＮ₂雰囲気−７８℃で添加した。０．５時間後、この反応混合物を２０℃まで温め、そして０．５時間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そして化合物５５−Ｃ（６４．７５ｇ，０．２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液をＮ₂雰囲気下で添加した。この混合物を４時間撹拌し、そして飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物５５−Ｄを得た。

【0411】

工程４
化合物５５−Ｄ（１２９．５０ｇ ０．５０ｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ（１．３０Ｌ）中の混合物を４時間還流させた。この混合物を濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物５５−Ｅを得た。

【0412】

工程５
化合物５５−Ｅ（４７ｇ，１７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（９ｇ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ₂の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して化合物５５−Ｆを得、これを精製せずに次の工程で使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８−２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６−１．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₇Ｈ₁₂ＮＯ₂：１４２．１．；ｆｏｕｎｄ：１４２．１。

【0413】

工程６
化合物５５−Ｆ（２９．２０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａＯＨ溶液（３３０ｍＬ，０．６６ｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ₂Ｏ（３９．６０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、５５−Ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．７６−１．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．６９−１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＮａＯ₄：２６４．１．；ｆｏｕｎｄ：２６４．１。

【0414】

工程７
０℃に冷却した化合物５５−Ｇ（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＢＨ₃−ＤＭＳ ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中２Ｎ，８．２３ｍｍｏｌ，４．１ｍＬ）をゆっくりと添加した。気体の発生が起こった。大きな発熱がないことを確認するために、内部温度を監視した。反応物を室温で一晩温めた。ＬＣ／ＭＳによれば、いくらかの出発物質が残っていたので、さらに２ｍＬのＢＨ₃−ＤＭＳ ＴＨＦ錯体を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間撹拌し、次いで反応物を０℃まで冷却し、そしてメタノールでゆっくりとクエンチした（気体の発生が起こる）。発熱が２５℃未満であることを確認するために、内部温度を監視した。この混合物を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５５−Ｈを得た。

【0415】

工程８
化合物５５を、実施例４１について記載されたように、５５−Ｈを４１−Ｂの代わりに用いて調製して、化合物５５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ − ４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ − １．５５ （ｍ， ５Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１０９．３ （ｍ， １Ｆ）， −１１２．５ （ｍ， １Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４３４．１３．；ｆｏｕｎｄ：４３４．３２。

【0416】

実施例５６
化合物５６の調製
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−２−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0417】

【化90】

【0418】

【化91】

【0419】

工程１
５６−Ａ（５ｇ，１９．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の溶液を氷浴中で冷却し、このときに、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４８．５８ｍｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温めた。１８時間後、この反応物を０℃まで冷却し、そして２Ｍの水酸化ナトリウム（３４ｍｌ）および過酸化水素（９．３４ｍｌ，９７．１５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下により添加した。０℃で２時間後、この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６−Ｂ（３．０５ｇ，５７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₃：２７５．３４；ｆｏｕｎｄ：２７６．１２２。

【0420】

工程２
５６−Ｂ（１．４５ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．５１ｍｌ，５．７９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６−Ｃ（２．６ｇ，９６．１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₂Ｈ₃₉ＮＯ₃Ｓｉ：５１３．７４；ｆｏｕｎｄ：５１４．６２５。

【0421】

工程３
５６−Ｃ（３．２７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄＯＨ／Ｃ（０．５２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物をＰａｒｒ装置中５０ａｔｍで２０時間振盪した。セライトで濾過した後に、そのケーキをＥｔＯＨで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をエタノール（２６ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ，５２．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０％のＰｄＯＨ／Ｃ（０．５２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＰａｒｒ装置中５０ａｔｍで２０時間振盪した。セライトで濾過し、そのケーキをＥｔＯＨで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮乾固させて、粗製脱保護生成物（２．０７ｇ，７９．４％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓｉ：４０９．５９；ｆｏｕｎｄ：４１０．４８５。

【0422】

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のこの粗製残渣（２ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９７％（２．１４ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．１４ｍｌ，１２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し（２回）、そして２つの有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６−Ｄ（２．１３ｇ，８６．１４％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＮＯ₅Ｓｉ：５２３．７４；ｆｏｕｎｄ：５２３．９２２。

【0423】

工程４
５６−Ｄ（２．０７ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（４．０７ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水でゆっくりと処理した。２つの相を分離し、そしてその水性画分を酢酸エチルで再度抽出した。２つの有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６−Ｅ（１．５９ｇ，８１．３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₃₉ＮＯ₄Ｓｉ：４８１．７；ｆｏｕｎｄ：４８２．３３７。

【0424】

工程５
５６−Ｅ（１．５８ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．７９ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中の混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル，９５％（１．４６ｍｌ，７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２０時間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をエーテルに溶解させ、氷浴中で冷却し、そして１．５時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、保護されたアミノ化合物（１．８６ｇ，９２．８％）を得た。

【0425】

保護されたアミノ化合物５６−Ｆ（１．８５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．６ｍｌ，１２．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍｌ）中の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、エーテル（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。形成した固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮乾固させた。

【0426】

工程６
粗製アミノ化合物５６−Ｆ（９９１ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、化合物３８−Ｆ（実施例３８）（７１４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（３４７ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣（１．５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１８．６ｍＬ）を添加した。１．５時後、この混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共エバポレートし、そして減圧中で乾燥させた。

【0427】

トルエン（２５ｍｌ）中のこの粗製残渣（１．３８ｇ）およびＤＢＵ（１．４ｍｌ，９．３８ｍｍｏｌ）を１１０℃で撹拌した。３５分後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５６−Ｇ（４５０ｍｇ，７２．３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：６６２．８５；ｆｏｕｎｄ：６６３．７６６。

【0428】

工程７
５６−Ｇ（８９０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍｌ）およびＴＨＦ（１４ｍｌ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＭのＫＯＨ（７．０９ｍｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。

【0429】

この粗製残渣（８５０ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（２４８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．６３ｍｌ，９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなる２，４，６−ジフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１２ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６−Ｈ（９１９ｍｇ，８８．２３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₄₄Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓｉ：７７７．９；ｆｏｕｎｄ：７７８．４０９。

【0430】

工程８
５６−Ｈ（９１５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．１８ｍｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた物質（２４８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、このときに、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応物を氷浴中で冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、２つの相を分離し、そして分離した水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。２つの有機画分を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５６−Ｊ（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₄：５４１．４９；ｆｏｕｎｄ：５４２．３２０）および５６−Ｉ（３０ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：５２１．４９；ｆｏｕｎｄ：５２２．０５）を得た。

【0431】

工程９
化合物５６−Ｊ（７５ｍｇ，１３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％から４３％のＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物５６を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ − ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ −７４．２０ （ｍ）， −１０６．９５ − −１１６．４５ （ｍ）， −１９０．６５ − −１９４．５４ （ｍ）。

【0432】

実施例５７
化合物５７の調製
（１Ｒ，４Ｒ，１２ａＲ）−２，２−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0433】

【化92】

【0434】

【化93】

【0435】

工程１
５７−Ａ（１．４５ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液を氷浴中で冷却し、このときに、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．５３ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応を、水の添加によりクエンチし、その沈殿物を濾別し、そしてＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の飽和溶液を添加した。この混合物を、塩基性の溶液が変わるまで撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃を添加し、そしてその水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５７−Ｂ（１．１３ｇ，７８．２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₅：２６９．２９；ｆｏｕｎｄ：２６９．７２２。

【0436】

工程２
５７−Ｂ（０．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、このときに、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５２ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応物を氷浴中で冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、２つの相を分離し、そして分離した水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５７−Ｃ（５１８ｍｇ，９５．３９％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ９Ｈ）。

【0437】

工程３
５７−Ｃ（９３５ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ４（３．２２ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水をゆっくりと添加した。２つの相を分離し、そして分離した水性画分を酢酸エチルで抽出した。２つの有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５７−Ｄ（７２４ｍｇ，８５．６７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．３０ − ３．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0438】

工程４
５７−Ｄ（７２０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４０２ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６１ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中の混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル，９５％（１．２２ｍｌ，６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２０時間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をエーテルに溶解させ、氷浴中で冷却し、そして１．５時間撹拌した。その固体を濾別した後に、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、フタルイミド付加体（１．０７ｇ，９９．７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄：３９２．４；ｆｏｕｎｄ：３９３．２０４。

【0439】

このフタルイミド付加体（１．０７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．５４ｍＬ，１１．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてエーテル（１０ｍｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した。形成した固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮乾固させて、粗製５７−Ｅを得た。

【0440】

工程５
粗製５７−Ｅ（７０９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、化合物３８−Ｆ（実施例３８）（９３６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（４５４ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）の、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣（１．５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２６．９ｍＬ）を添加した。１．５時後、この混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共エバポレートし、そして減圧中で乾燥させた。トルエン（２５ｍｌ）中のその粗製残渣（１．３ｇ）およびＤＢＵ（２ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を１１０℃で撹拌した。３５分後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５７−Ｆ（４２６ｍｇ，３６．１７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₅：４４４．４３；ｆｏｕｎｄ：４４５．２８０。

【0441】

工程６
化合物５７−Ｆ（４２６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＭのＫＯＨ（５．０６ｍｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、粗製５７−Ｇにした。

【0442】

工程７
この粗製残渣５７−Ｇ（１８９ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（９５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の懸濁物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．５９ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、５７−Ｈにした。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₄：５５９．４８；ｆｏｕｎｄ：５６０．２４。

【0443】

工程８
化合物５７−Ｈ（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％から６０％のＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物５７（８５ｍｇ，６７．５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₄：４６９．３６；ｆｏｕｎｄ：４７０．２２９。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ −６９．８８ ， −７１．７７ ， −７４．０９ ， −８８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２２．６， ２３．８ Ｈｚ）， −１０９．１５ − −１０９．６０ （ｍ）， −１１０．０４ ， −１１２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。

【0444】

実施例５８
化合物５８の調製
（１Ｒ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0445】

【化94】

【0446】

工程１
粗製残渣５７−Ｇ（１２０ｍｇ）、３−クロロ，２，４−ジフルオロベンジルアミン（６７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の懸濁物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、５８−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₂ＣｌＦ₄Ｎ₃Ｏ₄：５７５．９４；ｆｏｕｎｄ：５７６．３９４。

【0447】

工程２
化合物５８−Ａ（１６６ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％から７０％のＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物５７（６０ｍｇ，４２．８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₃Ｏ₄：４８５．８２；ｆｏｕｎｄ：４８６．１３５。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ −８７．６３ ， −８８．２３ ， −１０８．６７ ， −１０９．２７ ， −１１６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， −１１８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。

【0448】

実施例５９
化合物５９の調製
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，１２ａＲ）−２−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0449】

【化95】

【0450】

【化96】

【0451】

工程１
５７−Ｂ（１．９ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、このときに、水素化ホウ素ナトリウム（６６７ｍｇ，１７．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、水の添加によりクエンチし、そして濃縮した。その残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮し、その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５９−Ａ（１．４９ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ， １０Ｈ） ａｎｄ ５７−Ａ （９６ｍｇ）：¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．６５ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ − １．１８ （ｍ， １１Ｈ）。

【0452】

工程２
５９−Ａ（６８６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．７２３ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５１６ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５９−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₃₉ＮＯ₅Ｓｉ：５０９．７１；ｆｏｕｎｄ：５１０．７９３。

【0453】

工程３
５９−Ｃ（１．２３ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（２．４２ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ））を添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水をゆっくりと添加し、２つの相を分離し、そして分離した水性画分を酢酸エチルで抽出した。２つの有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５９−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₃₉ＮＯ₄Ｓｉ：４８１．７；ｆｏｕｎｄ：４８２．７４１。

【0454】

工程４
５９−Ｄ（９６３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４８２ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル，９５％（０．８９ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２０時間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をエーテルに溶解させ、氷浴中で冷却し、そして１．５時間撹拌した。その後、その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、フタルイミド付加体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓｉ：６１０．８１；ｆｏｕｎｄ：６１１．９３５。

【0455】

このフタルイミド付加体（１．２ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．４ｍｌ，８．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍｌ）中の溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてエーテル（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。形成した固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮乾固させて、５９−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓｉ：４８０．７１；ｆｏｕｎｄ：４８１．３５６。

【0456】

工程５
粗製５９−Ｅ（７７０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、化合物３８−Ｆ（実施例３８）（５５５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（２６９ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の、水（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。

【0457】

その残渣（１．２９ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５．６ｍＬ）を添加した。１．５時後、この混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共エバポレートし、そして減圧中で乾燥させた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₄₁Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ：７０８．９１；ｆｏｕｎｄ：７０９．７８２。

【0458】

トルエン（２０ｍｌ）中のこの粗製残渣（１．０９ｍｇ）およびＤＢＵ（１．１７ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）を１１０℃で撹拌した。３５分後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５９−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：６６２．８５；ｆｏｕｎｄ：６６３．６７７。

【0459】

工程６
５９−Ｆ（６８０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＭのＫＯＨ（５．４２ｍｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：６３４．７９；ｆｏｕｎｄ：６３５．４６６。

【0460】

この粗製残渣（６５０ｍｇ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（２１４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中の懸濁物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．３４ｍｌ，７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５９−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₄₄Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓｉ：７７７．９；ｆｏｕｎｄ：７７８．５６６。

【0461】

工程７
５９−Ｇ（６４８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８３ｍｌ）を滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるＴＨＦ中１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１ｍｌ）を滴下により添加した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。その残渣（２９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、このときに、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０９ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして２．５時間撹拌した。この反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、２つの相を分離し、そして分離した水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５９−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｆ４Ｎ₃Ｏ₄：５４１．４９；ｆｏｕｎｄ：５４２．３２０。

【0462】

工程８
化合物５９−Ｈ（１０３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４ｍＬ）に室温で１５分間溶解させ、そしてこの溶液を濃縮した。その残渣をＤＭＦに懸濁させ、濾別し、そして沈殿した生成物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物５９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₄：４５１．３７， ｆｏｕｎｄ：４５２．２２６。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ − ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．６４ （ｍ， ３Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ −７３．９３ ， −７４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．８ Ｈｚ）， −１０９．３１ （ｍ）， −１１２．５１ （ｍ）， −１６５．６５ （ｍ）。

【0463】

実施例６０
化合物６０の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0464】

【化97】

【0465】

工程１
３−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（５．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、４１−Ｅ（実施例４１）（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６ｇ，４３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌した。４ＭのＨＣｌ（ジオキサン中，５５ｍＬ，２２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた油状物を重炭酸ナトリウムに溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、その水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（４回）。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして濃縮して、６０−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅：３１９．１３；ｆｏｕｎｄ：３１９．２０。

【0466】

工程２
６０−Ａ（３．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）中の懸濁物に、水性ＫＯＨ（２Ｍ，１５．７ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そして得られた水層を１ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、６０−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₅：３０５．１１；ｆｏｕｎｄ：３０５．１５。

【0467】

工程３
６０−Ｂ（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍＬ）中の溶液に、（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．１２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２９ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ＬＣ／ＭＳにより完了が判断されるまで、室温で撹拌した。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質を熱ＤＭＦに溶解させ、そして冷却して沈殿させた。濾過により、６０−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄：４６２．１０；ｆｏｕｎｄ：４６２．１４。

【0468】

工程４
６０−Ｃ（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）中のスラリーに、臭化マグネシウム（０．０８９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。このスラリーをＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。その水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し（２回）、そして合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製固体をメタノールで摩砕し、そして濾過して、６０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｔ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄：４４８．０８；ｆｏｕｎｄ：４４８．１８。

【0469】

実施例６１
化合物６１の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0470】

【化98】

【0471】

【化99】

【0472】

６１を、実施例６０と同様に、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５５で調製した）を４１−Ｅの代わりに用い、そして（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｔ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｔ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， １Ｈ）， １．７３ − １．５４ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₂Ｎ₃Ｏ₄：４５０．１０；ｆｏｕｎｄ：４５０．１５。

【0473】

実施例６２
化合物６２の調製
’（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0474】

【化100】

【0475】

化合物６２を、化合物４２と類似の様式で、（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニルフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１７ − １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅：４８２．１３；ｆｏｕｎｄ：４８２．１４５。

【0476】

実施例６３
化合物６３の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0477】

【化101】

【0478】

化合物６３を、化合物４２と類似の様式で、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニルフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₃Ｏ₅：４４８．１０；ｆｏｕｎｄ：４４８．１４３。

【0479】

実施例６４
化合物６４の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0480】

【化102】

【0481】

化合物６４を、化合物４２と類似の様式で、（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニルフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４５０．１２；ｆｏｕｎｄ：４５０．１１９。

【0482】

実施例６５
化合物６５の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0483】

【化103】

【0484】

化合物６５を、化合物４２と類似の様式で、（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニルフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４７ （ｔ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₂Ｎ₃Ｏ₅：４６６．０９；ｆｏｕｎｄ：４６６．１０７。

【0485】

実施例６６
化合物６６の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0486】

【化104】

【0487】

化合物６６を、化合物６０と類似の様式で、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ３Ｈ）， ３．９４ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， １Ｈ）， １．９９ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｄ， １Ｈ）， １．７０ − １．６０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄：４１６．１３；ｆｏｕｎｄ：４１６．４１５。

【0488】

実施例６７
化合物６７の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0489】

【化105】

【0490】

化合物６７を、化合物６０と類似の様式で、（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｄ， １Ｈ）， １．７１ − １．４７ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₄：４６６．１３；ｆｏｕｎｄ：４６６．２９７。

【0491】

実施例６８
化合物６８の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0492】

【化106】

【0493】

化合物６８を、化合物６０と類似の様式で、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｄ， １Ｈ）， １．７０ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₃Ｏ₄：４３２．１０；ｆｏｕｎｄ：４３２．２１４。

【0494】

実施例６９
化合物６９の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0495】

【化107】

【0496】

化合物６９を、化合物６０と類似の様式で、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， １Ｈ）， １．７１ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₂Ｎ₃Ｏ₄：４５０．１０；ｆｏｕｎｄ：４５０．２７。

【0497】

実施例７０
化合物７０の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0498】

【化108】

【0499】

化合物７０を、化合物６０と類似の様式で、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄ， ３Ｈ）， １．９７ − １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₃Ｏ₄：４１２．１６；ｆｏｕｎｄ：４１２．２６。

【0500】

実施例７１
化合物７１の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３，６−ジクロロ−２−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0501】

【化109】

【0502】

化合物７１を、化合物６０と類似の様式で、（３，６−ジクロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｔ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．５３ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＦＮ₃Ｏ₄：４６６．０７；ｆｏｕｎｄ：４６６．２５７。

【0503】

実施例７２
化合物７２の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0504】

【化110】

【0505】

化合物７２を、化合物６０と類似の様式で、（３−クロロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｔ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₃Ｏ₄：４１４．１１；ｆｏｕｎｄ：４１４．２１。

【0506】

実施例７３
化合物７３の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0507】

【化111】

【0508】

化合物７３を、化合物６０と類似の様式で、（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｔ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₂Ｎ₃Ｏ₄：４５０．１０；ｆｏｕｎｄ：４５０．１６。

【0509】

実施例７４
化合物７４の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0510】

【化112】

【0511】

化合物７４を、化合物６０と類似の様式で、（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｔ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｑ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₄：４６６．１３；ｆｏｕｎｄ：４６６．１４２。

【0512】

実施例７５
化合物７５の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0513】

【化113】

【0514】

化合物７５を、化合物６０と類似の様式で、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｔ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₃Ｏ₄：４３２．１０；ｆｏｕｎｄ：４３２．１５９。

【0515】

実施例７６
化合物７６の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0516】

【化114】

【0517】

化合物７６を、化合物６０と類似の様式で、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， １Ｈ）， １．７１ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄：４１７．１３；ｆｏｕｎｄ：４１７．１８９。

【0518】

実施例７７
化合物７７の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0519】

【化115】

【0520】

工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７７−Ａ（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタンアミン（０．１４ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５３８。

【0521】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の７７−Ｂ（０．２０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物７７を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ − １．５７ （ｍ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０９．６５ − −１１１．２９ （ｍ）， −１１１．７６ − −１１３．０９ （ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４４８。

【0522】

実施例７８
化合物７８の調製
（２Ｒ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0523】

【化116】

【0524】

【化117】

【0525】

工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７８−Ａ（０．３０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタンアミン（０．３９ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７８−Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｆｏｕｎｄ：４７８。

【0526】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の７８−Ｂ（０．４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎの塩酸（４ｍＬ）を添加した。さらなる水（約５ｍＬ）を添加し、そしてその固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、化合物７８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１０．３７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．７， ６．１ Ｈｚ）， −１１２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４６４。

【0527】

実施例７９
化合物７９の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0528】

【化118】

【0529】

工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７９−Ａ（０．１２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．１０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９−Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｆｏｕｎｄ：５２４。

【0530】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の７９−Ｂ（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物７９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ − １０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ − １．４３ （ｍ， ６Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２０．５３ − −１２０．８５ （ｍ）， −１３４．６８ − −１３６．７９ （ｍ）， −１４２．２６ − −１４４．１１ （ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４３４。

【0531】

実施例８０
化合物８０の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0532】

【化119】

【0533】

工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の８０−Ａ（０．１２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のを入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減らし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０−Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｆｏｕｎｄ：５４１。

【0534】

工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の８０−Ｂ（０．１４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物８０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ − １．５１ （ｍ， ７Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， −１１６．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４５１。

【0535】

実施例８１
化合物８１の調製
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，１２ａＳ）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0536】

【化120】

【0537】

【化121】

【0538】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８１−Ａ（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．５８ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を冷却して０℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）を滴下により添加して、この反応をクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２７４。

【0539】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８１−Ｂ（０．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３．２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を温め、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水でゆっくりと処理した（Ｈ₂発生）。２つの相を分離した後に、その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその２つの有機画分を合わせ、水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４６。

【0540】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８１−Ｃ（０．５７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．５５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．０ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３７５。

【0541】

工程４
８１−Ｄ（０．８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、８１−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４５。

【0542】

工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（７ｍＬ）中の８１−Ｅ（０．４９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および８１−Ｆ（０．７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れた。水（７ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．３４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製８１−Ｇを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５７３。

【0543】

工程６
１００ｍＬの丸底フラスコに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ）中の８１−Ｇ（１．１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、１．０ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（１．３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４１３。

【0544】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８１−Ｈ（０．５６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（４ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸の半分、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１−Ｉを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５４２。

【0545】

工程８
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（３ｍＬ）中の８１−Ｉ（０．３１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， −１１２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， −１６８．００。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４５２。

【0546】

実施例８２
化合物８２の調製
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１２ａＲ）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0547】

【化122】

【0548】

【化123】

【0549】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の８２−Ａ（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０．３５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を冷却して０℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）を滴下により添加してこの反応をクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８２−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２７４。

【0550】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８２−Ｂ（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を温め、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水をゆっくりと添加した（Ｈ₂発生）。２つの相を分離した後に、その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその２つの有機画分を合わせ、水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８２−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４６。

【0551】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８２−Ｃ（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．２４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８２−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３７５。

【0552】

工程４
８２−Ｄ（０．３５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、８２−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４５。

【0553】

工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（７ｍＬ）中の８２−Ｅ（０．２１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および８２−Ｆ（０．３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を入れた。水（７ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その粗製８２−Ｇを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５７３。

【0554】

工程６
１００ｍＬの丸底フラスコに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の８２−Ｇ（０．４９ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、０．４ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（０．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８２−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４１３。

【0555】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８２−Ｈ（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（１．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８２−Ｉを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５４２。

【0556】

工程８
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（３ｍＬ）中の８２−Ｉ（０．２２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８２を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ − ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４４．８， ７２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， −１１２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， −１６８．００。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４５２。

【0557】

実施例８３
化合物８３の調製
（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＳ）−３，３−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0558】

【化124】

【0559】

【化125】

【0560】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８３−Ａ（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２７０。

【0561】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の８３−Ｂ（０．８５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を冷却して０℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）を滴下により添加して、この反応をクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２９２。

【0562】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８３−Ｃ（０．４４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を温め、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水をゆっくりと添加した（Ｈ₂発生）。２つの相を分離した後に、その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその２つの有機画分を合わせ、水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２６４。

【0563】

工程４
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８３−Ｄ（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．２８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３９３。

【0564】

工程５
８３−Ｅ（０．２５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、８３−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２６３。

【0565】

工程６
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（７ｍＬ）中の８３−Ｆ（０．１８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および８３−Ｇ（０．３２４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。水（７ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製８３−Ｈを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５９１。

【0566】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３．８ｍＬ）中の８３−Ｈ（０．４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、０．３５ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（０．５１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｉを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４３１。

【0567】

工程８
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８３−Ｉ（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（１．４ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１．４ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．１４ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３−Ｊを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５６０。

【0568】

工程９
５０ｍＬのｒｂｆに、ＴＦＡ（３ｍＬ）中の８３−Ｊ（０．１８ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８３を白色固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ − ９２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２５．６， ２２．５， ９．１ Ｈｚ）， −１０７．６４ − −１０９．５４ （ｍ）， −１１２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， −１１４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２２６．７ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４７０。

【0569】

実施例８４
化合物８４の調製
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0570】

【化126】

【0571】

【化127】

【0572】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８４−Ａ（１．６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２７０。

【0573】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８４−Ｂ（１．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。Ｔｅｂｂｅ試薬（トルエン中０．５Ｍ，１９．４ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を冷却して０℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）を滴下により添加してこの反応をクエンチした。この反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌し、そしてセライトで濾過した。その濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した（２回）。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２６８。

【0574】

工程３
８４−Ｃ（０．９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液（Ｎ₂でパージ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を添加した。この混合物をＨ₂下で３時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、８４−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２７０。

【0575】

工程４
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８４−Ｄ（０．９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１３．２ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を温め、そして室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水をゆっくりと添加した（Ｈ₂発生）。２つの相を分離した後に、その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその２つの有機画分を合わせ、水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４２。

【0576】

工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８４−Ｅ（０．４ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．３９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（０．７ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３７１。

【0577】

工程６
８４−Ｆ（０．５５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、８４−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４１。

【0578】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の８４−Ｇ（０．３５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および８４−Ｈ（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を入れた。水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．２４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製の８４−Ｉを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５８３。

【0579】

工程８
１００ｍＬのｒｂｆに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８．２ｍＬ）中の８４−Ｉ（０．８４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、０．７４ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｊを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４０９。

【0580】

工程９
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８４−Ｊ（０．４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（３．０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．３２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８４−Ｋを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５３８。

【0581】

工程１０
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（６ｍＬ）中の８４−Ｋ（０．５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８４を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ − １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０９．２４ ， −１１１．９８。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４４８。

【0582】

実施例８５
化合物８５の調製
（６ａＳ，７Ｒ，１１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−２Ｈ−７，１１−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド

【0583】

【化128】

【0584】

工程１
８５−Ａ（１１００ｍｇ，３．８５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８８５ｍｇ，３．９３４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらなるＮ−ヨードスクシンイミド（８８ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この暗褐色反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％のａｑ．Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液とａｑ．ＮａＨＣＯ₃溶液との混合物（約１：４の混合物）、次いで水（いくらかのブラインを含む）で洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．５１ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ − ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １３．１， ７．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １３．０， ６．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＩＮＯ₃：４３０．１；ｆｏｕｎｄ：４３０．０。

【0585】

工程２
８５−Ｂ（９９３ｍｇ，２．３１３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３０５ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１３９２ｍｇ，４．７９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を１００℃で撹拌した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．５７ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １３．１， ７．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ − １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＮＯ₃：３０４．２；ｆｏｕｎｄ：３０４．１。

【0586】

工程３
８５−Ｃ（７２５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（３５１ｍｇ）の、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．９ｍＬ）中の混合物を、Ｈ₂雰囲気下で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₀Ｈ₁₈ＮＯ₃：２００．１３；ｆｏｕｎｄ：２００．１。その残渣をトルエンと共エバポレートした後に（２回）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のその残渣およびＢｏｃ₂Ｏ（７２０ｍｇ，３．２９９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２ｍＬ，６．８８９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機抽出物を水で洗浄した後に、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュにより精製して、８５−Ｄを得た。これは、回転異性体中の混合物であるようである。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．４２ − ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ７Ｈ）， １．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₅Ｈ₂₆ＮＯ₅：３００．２；ｆｏｕｎｄ：２９９．７。

【0587】

工程４
８５−Ｄ（５６８ｍｇ，１．８９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ，３．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロチオノギ酸フェニル（０．３ｍＬ，２．１６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これにより、不溶性物質が急激に生成した。０℃で約３０分後、さらなるピリジン（０．３ｍＬ，３．７０９ｍｍｏｌ）およびクロロチオノギ酸フェニル（０．３ｍＬ，２．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．５時間およびおよび室温で１時間後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。２つの層の分離後、その有機画分を約０．１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液としてを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｅを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．４７ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ４．５Ｈ）， １．４５ （ｓ， ４．５Ｈ）， １．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＮＯ₆Ｓ：４３６．２；ｆｏｕｎｄ：４３５．８。

【0588】

工程５
８５−Ｅ（６０２ｍｇ，１．３８２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１８２ｍｇ，１．１０８ｍｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（６０８ｍｇ，２．０９６ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を１００℃で撹拌した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、その後、水およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８５−Ｆを得た。これは、回転異性体中の混合物であるようである。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．３７ − ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ，０．６５Ｈ）， １．９３ − １．８０ （ｍ， １．３５Ｈ）， １．５４ （ｓ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３．１５Ｈ）， １．４２ （ｓ， ５．８５Ｈ）， １．２７ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₁Ｈ₁₈ＮＯ₄：２２８．１；ｆｏｕｎｄ：２２７．９。

【0589】

工程６
８５−Ｆ（４２０ｍｇ）を再度精製し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中のこの精製した８５−Ｆを０℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．５ｍＬ）を添加した。５分後、この混合物を室温で１７時間撹拌し、そしてさらなるＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．５ｍＬ）を室温で添加した。室温で２３時間後、さらなるＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を約７２時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、水でさらに希釈しながら、この反応混合物を０℃で撹拌した後に、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その抽出物を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ₁₆ＮＯ₃：１８６．１；ｆｏｕｎｄ：１８６．０。

【0590】

工程７
８５−Ｇ（１９８ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２００ｍｇ，１．３５９ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（４８８ｍｇ，１．８６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃の浴中で撹拌し、このときに、ＤＩＡＤ（０．３６ｍＬ，１．８２８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、この混合物を室温で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｈにした。これは、回転異性体中の混合物であるようである。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．３０ （ｍ， １２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₄：３７１．２；ｆｏｕｎｄ：３７０．８。

【0591】

工程８
８５−Ｈ（２７０ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１４５ｍＬ，３．０８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた溶液を７０℃で撹拌した。１．５時間後、この混合物を０℃まで冷却し、そしてエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、その後、０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、そして濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。得られた濾液を濃縮した。その残渣を、８５−Ｉ（２５７ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（１３１ｍｇ，１．５５９ｍｍｏｌ）と、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で合わせたものを、室温で撹拌した。１時間後、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その抽出物を水で洗浄した後に、その有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この残渣のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間後、この溶液を濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートした。この残渣およびＤＢＵ（０．６ｍＬ，４．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を１００℃の浴中で撹拌した。１時間後、さらなるＤＢＵ（０．３ｍＬ，２．００６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を濃縮した後に、その残渣を、ＥｔＯＡｃ−２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５−Ｊを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ６．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １２．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₅：４２３．２；ｆｏｕｎｄ：４２３．３。

【0592】

工程９
８５−Ｊ（２１４ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＮのＫＯＨ（１．１ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物を約１ｍＬまで濃縮し、１ＮのＨＣｌ（約１．２ｍＬ）で酸性にし、そしてブラインで希釈し、その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、粗製の酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅：３９５．２；ｆｏｕｎｄ：３９５．３。

【0593】

この粗製の酸（１９９ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１３０ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６２ｍＬ，３．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２回）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２回）、およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−２０％のＭｅＯＨ／ＥＡを溶出液として使用するフラッシュにより精製して、８５−Ｋを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．３， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ ２５．５， １７．０， １１．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１０９．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．０， ７．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１１．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：５３８．２；ｆｏｕｎｄ：５３８．３。

【0594】

工程１０
８５−Ｋ（１８７ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に室温で溶解させ、そして室温で撹拌した。１時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。その溶液を０．１ＮのＨＣｌで洗浄した後に、その水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２回）。その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇ（９６％）の化合物８５を得た。化合物８５を、メタノール（１０ｍＬ）からの再結晶によりさらに精製して、化合物８５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１０９．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４４８．２；ｆｏｕｎｄ：４４８．３。

【0595】

実施例８６
化合物８６の調製
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，１２ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0596】

【化129】

【0597】

【化130】

【0598】

工程１
８６−Ａ（１０．１６０ｇ，３９．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５２ｍＬ）および水（６．５ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、このときに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．８８８ｇ，３９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この暗褐色反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１０％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｂを白色固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．３３ − ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２５ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＩＮＯ₃：４０２．１；ｆｏｕｎｄ：４０２．０。

【0599】

工程２
８６−Ｂ（１２．４６８ｇ，３１．０７ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（４．０８２ｇ，２４．８６ｍｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１８．０４７ｇ，６２．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液を１００℃で撹拌した。３０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、８６−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ − １．０７ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＮＯ₃：２７６．２；ｆｏｕｎｄ：２７６．１。

【0600】

工程３
８６−Ｃ（４．１８７ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１．０２２ｇ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５．７ｍＬ）中の混合物を、Ｈ₂雰囲気下で撹拌した。１．５時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をトルエンと共エバポレートした後に、その残渣を次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₈Ｈ₁₄ＮＯ₃：１７２．１；ｆｏｕｎｄ：１７２．１。

【0601】

その残渣をトルエンと共エバポレートした後に、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のその残渣およびＢｏｃ₂Ｏ（５．７１２ｇ，２６．１７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８ｍＬ，４５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機抽出物を水で洗浄した後に、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｄを得た。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₂ＮＯ₅：２７２．２；ｆｏｕｎｄ：２７１．６。

【0602】

工程４
８６−Ｄ（１６５９ｍｇ，６．１１５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）中の溶液を０℃の浴中で撹拌し、このときに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．１８３ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分後、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、水でクエンチし、そして濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｅを得た。¹Ｈ ＮＭＲは、２つの回転異性体を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．３， １．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．８０ （ｓ， ０．５Ｈ）， １．７７ （ｓ， ０．５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ４．５Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ４．５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₉Ｈ₁₂ＮＯ₅：２１４．１；ｆｏｕｎｄ：２１３．８。

【0603】

工程５
８６−Ｅ（５２８ｍｇ，１．９６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、このときに、トルエン中０．５ＭのＴｅｂｂｅ試薬の溶液（７．９ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加後、この褐色溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃の浴で撹拌し、このときに、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加することにより注意深くクエンチした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して室温で１５分間撹拌した後に、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液中の２つの画分を分離した後に、その水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｆを得た。¹Ｈ ＮＭＲは、２つの回転異性体を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ５．１３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．８２ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ０．６Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ０．６Ｈ）， １．７４ − １．７０ （ｓ， ０．４Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３．６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ５．４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₂ＮＯ₄：２６８．２；ｆｏｕｎｄ：２６７．６。

【0604】

工程６
８６−Ｆ（３３３ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（５３ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、Ｈ₂雰囲気下で撹拌した。３０分後、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、８６−Ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲは、２つの回転異性体を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔｗｏ ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）， １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₄ＮＯ₄：２７０．２；ｆｏｕｎｄ：２６９．７。

【0605】

工程７
８６−Ｇ（３３６ｍｇ，１．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．５ｍＬ）を添加した。５分後、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、さらなるＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（１．５ｍＬ）を添加した。室温で２１時間後、さらなるＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３ｍＬ）を添加した。室温で３時間後、この溶液を３５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水で注意深くクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後に（２回）、その２つの有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｈを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ４．９５ − ４．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｑｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．０， ４．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₄ＮＯ₃：２４２．２；ｆｏｕｎｄ：２４１．７。

【0606】

工程８
８６−Ｈ（２１８ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２１８ｍｇ，１．４８２ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（５３５ｍｇ，２．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃の浴中で撹拌し、このときに、ＤＩＡＤ（０．４０ｍＬ，２．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分後、この混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｉを得た。¹Ｈ ＮＭＲは、２つの回転異性体を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．１９ − １．０１ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₄：３７１．２；ｆｏｕｎｄ：３７０．８。

【0607】

工程９
８６−Ｉ（３１９ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ，３．４９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた溶液を７０℃の浴中で撹拌した。１．５時間後、この混合物を０℃まで冷却し、そしてエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、その後、０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、そして濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。得られた濾液を濃縮して、粗製アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂：２４１．２；ｆｏｕｎｄ：２４０．９。

【0608】

この粗製アミンをトルエンと共エバポレートした後に、この粗製アミン、８５−Ｉ（３００ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ₃（１５０ｍｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その抽出物を水で洗浄した後に、その有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間後、この溶液を濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートした。その残渣およびＤＢＵ（０．６５ｍＬ，４．３４７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の混合物を１００℃で撹拌した。１時間後、さらなるＤＢＵ（０．６５ｍＬ，４．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃撹拌した。１時間後にさらなるＤＢＵ（０．６５ｍＬ，４．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃でさらに２．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして３ｍＬの１ＮのＨＣｌを含む水で洗浄した。その有機画分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｊを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₅：４２３．２；ｆｏｕｎｄ：４２３．２。

【0609】

工程１０
８６−Ｊ（８３ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、１ＮのＫＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。その水性画分を１ＮのＨＣｌ（０．４５ｍＬ）で酸性にした後に、その生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して、粗製の酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅：３９５．２；ｆｏｕｎｄ：３９５．２。

【0610】

この粗製の酸（６９ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（４２ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌し、このときに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２５ｍＬ，１．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２回）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２回）、およびブラインで洗浄した。その水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した後に、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８６−Ｋを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ − ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．１， ４．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １１．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３−１．０９ （ｍ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１０９．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１１．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：５３８．２；ｆｏｕｎｄ：５３８．１。

【0611】

工程１１
８６−Ｋ（６１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。１時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。その溶液を０．１ＮのＨＣｌで洗浄した後に、その水性画分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２回）。その有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物８６を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ −１０９．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｆ）， −１１２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４４８．２；ｆｏｕｎｄ：４４８．３。

【0612】

実施例８７
シス−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの調製

【0613】

【化131】

【0614】

工程１
（５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（７４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）五水和物（１．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのメタノール中の溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで１ｍＬのアセトンをゆっくりと添加することによりクエンチし、その後、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、そしてその水相をジクロロメタン、その後２−ブタノールで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のシス−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ベンジルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。所望でないトランス異性体もまた単離した。

【0615】

工程２
シス−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（２９０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の、５ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ中の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２５５ｍｇ）を添加した。この混合物を、バルーン圧の水素下で１８時間撹拌し、そしてエタノールですすぎながらのセライトでの濾過によって、パラジウムを除去した。濾液を濃縮すると、シス−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールが得られ、これを粗製のまま持ち越した。

【0616】

実施例８８
化合物８８の調製
’（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0617】

【化132】

【0618】

化合物８８を、化合物１５と類似の様式で、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − １．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＮ₃Ｏ₅：４４８．１１；ｆｏｕｎｄ：４４８．２調製した。

【0619】

実施例８９
化合物８９の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド

【0620】

【化133】

【0621】

化合物８９を、化合物１５と類似の様式で、（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンを（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅：４３２．１４；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0622】

実施例９０
化合物９０の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0623】

【化134】

【0624】

化合物９０を、化合物４１と類似の様式で、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．５８ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＮ₃Ｏ₄：４３２．１１；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0625】

実施例９１
化合物９１の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0626】

【化135】

【0627】

化合物９１を、化合物４１と類似の様式で、（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４３４．１３；ｆｏｕｎｄ：４３４．２。

【0628】

実施例９２
化合物９２の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0629】

【化136】

【0630】

化合物９２を、化合物４１と類似の様式で、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｑ， Ｊ ＝ １３．９， １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ − １．５０ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＮ₃Ｏ₄：４３２．１１；ｆｏｕｎｄ：４３２．２。

【0631】

実施例９３
化合物９３の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0632】

【化137】

【0633】

工程１
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン（５４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（４３６ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、そして排気／窒素の再充填を行った。これに、５ｍＬの脱気ＤＭＦを添加した。この密封容器を１１０℃で１８時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、そして９：１のＮＨ₄ＯＨ：ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)で２回、５％のＬｉＣｌ_(aq)で２回、およびブラインで順番に洗浄した。次いで、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）により精製して、２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0634】

工程２
２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾニトリル（２１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の、２．４ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ＤＭＳの溶液（０．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流温度で１８時間撹拌すると、全ての溶媒が失われた。その残渣を３ｍＬのＴＨＦに再度溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＣｌ_(aq)の６Ｍの溶液を注意深く添加し、そしてこの混合物を３０分間還流に戻した。この反応混合物を再度０℃まで冷却し、そして４ＭのＮａＯＨ_(aq)で処理した。その水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタンアミンを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0635】

工程３および４
９３−Ａ（７４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４８．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジクロロメタン中の溶液を室温で１時間撹拌し、この時点で、９３−Ａの完全な消失および９３−Ｂの形成が、ＬＣＭＳにより観察された。ＴＦＡ（０．６５Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、１ｍＬのＤＭＦを添加した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物９３を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ − ４．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＦ₂Ｎ₃Ｏ₄：４５０．１０；ｆｏｕｎｄ：４５０．２。

【0636】

実施例９４
化合物９４の調製
（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−ベンジル−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0637】

【化138】

【0638】

化合物９４を、化合物４１と類似の様式で、フェニルメタンアミンを（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄：３８０．１６；ｆｏｕｎｄ：３８０．２。

【0639】

実施例９５
キラルな３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９５−Ａおよび９５−Ｂの調製

【0640】

【化139】

【0641】

工程１
ラセミ体の３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（２４０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の、９ｍＬのＴＨＦ中の０℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）の、１ｍｌのＴＨＦ中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、９０分間撹拌し、シリカ上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₄：３４３．２；ｆｏｕｎｄ：３４２．８。

【0642】

工程２
ラセミ体の３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣによって、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムで、アセトニトリル溶出液を使用して分離して、キラルな９５−Ａ（最初に溶出するピーク）および９５−Ｂ（２番目に溶出するピーク）をエナンチオ濃縮された形態で得た。９５−Ａについて：１４４ｍｇ，９８％ｅｅ （絶対的な立体化学は未知）。９５−Ｂについて：２４２ｍｇ，４９％ｅｅ （絶対的な立体化学は未知）。

【0643】

実施例９６
化合物９６の調製
（１Ｒ，３Ｒ，１１ａＳ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−メタノピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド

【0644】

【化140】

【0645】

工程１
中間体９５−Ａ（１４１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，９８％ｅｅ，絶対的な立体化学は未知）の９ｍＬのエタノール中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加しそして７０℃で１８時間撹拌して、絶対的な立体化学が未知の９６−Ａを得た。固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、粗製のまま持ち越した。

【0646】

工程２
粗製の９６−Ａ（推定０．４１ｍｍｏｌ）、９６−Ｂ（４３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の、２ｍＬの水および２ｍＬのエタノール中の混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製残渣（２２２ｍｇ）を１．５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、そして室温で９０分間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした。６ｍＬのメタノール中のその粗製残渣およびＤＢＵ（０．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を５０℃で９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、９６−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅：３９５．１６；ｆｏｕｎｄ：３９５．２。

【0647】

工程３
９６−Ｃ（１１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１Ｍの水性水酸化カリウム（１ｍＬ）、４ｍＬのメタノール、および４ｍＬのＴＨＦの混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で、この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの塩酸の添加により酸性にし、そしてその有機相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そしてトルエンから濃縮した。減圧下で乾燥させた後に、その残渣を１．５ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、そしてトリフルオロベンジルアミン（６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌して９６−Ｄを得、これを粗製のまま持ち越した。

【0648】

工程４
トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を、先の工程から得られた９６−Ｄを含む粗製反応溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、１ｍＬのＤＭＦを添加し、この反応混合物を約１ｍＬまで濃縮し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、化合物９６（絶対的な立体化学は未知）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．４５ − １０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４２０．１２；ｆｏｕｎｄ：４２０．２。

【0649】

実施例９７
化合物９７の調製
（１Ｓ，３Ｓ，１１ａＲ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３−メタノピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド

【0650】

【化141】

【0651】

化合物９７（４９％ｅｅ，絶対的な立体化学は未知）を、化合物９６と類似の様式で、中間体９５−Ｂ（４９％ｅｅ，絶対的な立体化学は未知）をエナンチオマーが逆の中間体９５−Ａの代わりに使用して調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ − ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４２０．１２；ｆｏｕｎｄ：４２０．２。

【0652】

実施例９８
化合物９８の調製
（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−３，３−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0653】

【化142】

【0654】

工程１
９８−Ａ（０．５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして窒素下で０℃まで冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５９ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃／ＮａＨＣＯ₃（７：１）飽和水溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、そして２つの層が分離するまで激しく撹拌した。この粗製生成物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物を、０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９８−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．３４ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₅：２６９．１３；ｆｏｕｎｄ：２７０．７８。

【0655】

工程２
９８−Ｂ（５０４ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。ＤＡＳＴ（１ｍｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を冷却して０℃に戻した。飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物をＤＣＭで２回抽出し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その残渣を０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９８−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．４５ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９１．７２ − −９３．９９ （ｍ）， −１１３．６５ − −１１５．９８ （ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｆ₂ＮＯ₄：２９１．１３；ｆｏｕｎｄ：２９１．５５。

【0656】

工程３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９８−Ｃ（４７６ｍｇ，１．６３４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（２．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ₄Ｃｌで希釈した（いくらかのＨ₂発生）。２つの相を分離した後に、その有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。９８−Ｄの粗製生成物をそのまま次の工程に使用した。 ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｆ₂ＮＯ₃：２６３．１３；ｆｏｕｎｄ：１６４．１０。

【0657】

工程４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９８−Ｄ（１．６３４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．３６ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（０．８５５ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を０℃の浴で撹拌し、このときに、ＤＩＡＤ（０．６４２ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ₄Ｃｌで希釈した。５分間撹拌した後に、固体を濾別し、そして２つの相を分離した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その粗製生成物を、０％〜５０％のＥＡ／Ｈｅｘを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９８−Ｅを得た。¹Ｈ−ＮＭＲは、２つの回転異性体の混合物を示唆する。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８９ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， １２．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ），１．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ９Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９１．２２ − −９３．５８ （ｍ）， −１１３．２０ − −１１５．４５ （ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄：３９２．１５；ｆｏｕｎｄ：３９３．３。

【0658】

工程５
９８−Ｅ（６９６ｍｇ，１．７７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物をエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、そして０℃で６０分間撹拌し、その後、濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そして０％〜２０％のＭｅＯＨ（０．２％のＴＥＡ）／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９８−Ｆを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．５， １４．０， ７．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ ａｎｄ １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９１．６３ − −９３．１６ （ｍ）， −１１３．１１ − −１１５．０８ （ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂：２６２．１５；ｆｏｕｎｄ：２６２．８。

【0659】

工程６、７および８
９８−Ｇ（３７５．８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、９８−Ｅ（３７０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ₃（２６１ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、そして減圧中で乾燥させて、粗製のＡを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５９１．５９を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の粗製のＡ（１．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎの（５ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、混合物を濃縮乾固させた。これをトルエンと１回共エバポレートし、そして減圧中で乾燥させて、粗製のＢを得た。無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢ（１．３８ｍｍｏｌ＋０．４４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を５０℃の浴中で４０分間撹拌した。この混合物を濃縮した。その残渣を、０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、９８−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₅：４４４．１５；ｆｏｕｎｄ：４４５．３６ （９０％）， ４３１．１８ （１０％）。

【0660】

工程９、１０および１１
残りの工程を実施例４１と類似の手順を使用して実施して、所望の化合物９８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −９２．０８ − −９３．５７ （ｍ， １Ｆ）， −１０８．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｆ）， −１０９．３０ − −１１０．６５ （ｍ， １Ｆ）， −１１２．１６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｆ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₄：４６９．１１；ｆｏｕｎｄ：４７０．２３。

【0661】

実施例９９
化合物９９の調製
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0662】

【化143】

【0663】

【化144】

【0664】

工程１
９９−Ａ（１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｔｅｂｂｅ試薬の溶液（トルエン中０．５Ｍ，１４．８５ｍＬ，７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。添加後、この褐色溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を０℃で添加することにより注意深くクエンチし、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをエーテルおよびＤＣＭ（１：１）で２回洗浄した。層を分離した後に、その有機物を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ４．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₄：２６７．１５；ｆｏｕｎｄ：２６７．６５。

【0665】

工程２
９９−Ｂ（６７５ｍｇ，２．５０６ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ₂雰囲気下で撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、９９−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．２３ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＮＯ₄：２６９．１６；ｆｏｕｎｄ：２６９．６９。

【0666】

工程３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９９−Ｃ（６７０ｍｇ，２．４８８ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ₄（３．７ｍＬ，７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ₄Ｃｌで希釈した（いくらかのＨ₂発生）。２つの相を分離した後に、その有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製アルコール９９−Ｄをそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₃ＮＯ₃：２４１．１７；ｆｏｕｎｄ：２４１．７６。

【0667】

工程４および５
工程４および５を、実施例４１と類似の手順を使用して実施して、９９−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂：２４０．１８；ｆｏｕｎｄ：２４１．２。

【0668】

工程６、７および８
工程６、７および８を、実施例４１と類似の手順を使用して実施して、９９−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅：４２２．１８；ｆｏｕｎｄ：４２３．２１。

【0669】

工程９、１０および１１
残りの工程を実施例４１と類似の手順を使用して実施して、化合物９９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １０．５， ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９０ − ０．７９ （ｍ， １Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１０９．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．８， ６．２ Ｈｚ）， −１１２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：４４７．１４；ｆｏｕｎｄ：４４８．３２。

【0670】

実施例１００
化合物１００の調製
（１Ｒ，４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−エタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0671】

【化145】

【0672】

【化146】

【0673】

工程１
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１００−Ａ（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｎ，１７．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却して０℃に戻した。メタノール（８ｍＬ）を滴下により添加してこの反応をクエンチした。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（４０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１００−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４２。

【0674】

工程２
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１００−Ｂ（１．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（３．２ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（８０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１００−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３７１。

【0675】

工程３
１００−Ｃ（２．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、１００−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４１。

【0676】

工程４
１００ｍＬのｒｂｆに、エタノール（３０ｍＬ）中の１００−Ｄ（１．６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および１００−Ｅ（２．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を入れた。水（３０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製の１００−Ｆを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５６９。

【0677】

工程５
１００ｍＬのｒｂｆに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３８ｍＬ）中の１００−Ｆ（３．７ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、３．２ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（５．１ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（８０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１００−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４２３。

【0678】

工程６
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１００−Ｇ（２．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（１８．９ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（１８．９ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸（０．２８ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５２０。

【0679】

工程７
５０ｍＬのｒｂｆに、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１００−Ｈ（０．３６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１００を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １０．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − １．４４ （ｍ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， −１１４．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４３０。

【0680】

実施例１０１
化合物１０１の調製
（１Ｒ，４Ｒ，１２ａＳ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−エタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0681】

【化147】

【0682】

工程１
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０１−Ａ（０．３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（２．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（２．１ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸（０．７２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．２３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５３８。

【0683】

工程２
５０ｍＬのｒｂｆに、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１０１−Ｂ（０．３６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．０， ６．５， ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ − １．３９ （ｍ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ −１１２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， −１１４．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４４８。

【0684】

実施例１０２
化合物１０２の調製
（１Ｓ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−エタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0685】

【化148】

【0686】

【化149】

【0687】

工程１
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０２−Ａ（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｎ，１７．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却して０℃に戻した。メタノール（８ｍＬ）を滴下により添加してこの反応をクエンチした。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（４０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１０２−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４２。

【0688】

工程２
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０２−Ｂ（１．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（３．２ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（８０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１０２−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：３７１。

【0689】

工程３
１０２−Ｃ（２．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間で７０℃まで加熱した。濾過して固体を除去した後に、その濾液を濃縮して、１０２−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：２４１。

【0690】

工程４
１００ｍＬのｒｂｆに、エタノール（３０ｍＬ）中の１０２−Ｄ（１．６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および１０２−Ｅ（２．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を入れた。水（３０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その水性画分をＥＡで抽出し（１回）、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。この粗製の１０２−Ｆを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５６９。

【0691】

工程５
１００ｍＬのｒｂｆに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３８ｍＬ）中の１０２−Ｆ（３．７ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、３．２ｇの中間体を得た。この中間体およびＤＢＵ（５．１ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を撹拌しながら１時間で１１０℃まで加熱した。濃縮後、その残渣を、ヘキサン−ＥＡを溶出液として使用するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（８０ｇのカラム、カートリッジを使用）により精製して、１０２−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：４２３。

【0692】

工程６
１００ｍＬのｒｂｆに、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０２−Ｇ（０．３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れた。１ＮのＫＯＨ（２．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（２．１ｍＬ）を添加することにより酸性にした。濃縮後、その残渣をトルエンと共エバポレートした（３回）。この粗製の酸（０．７２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（０．２３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２回）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２回）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０２−Ｈを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｆｏｕｎｄ：５３８。

【0693】

工程７
５０ｍＬのｒｂｆに、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１０２−Ｈ（０．３６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その粗製物質を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨでのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０２を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ − ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ − １．６０ （ｍ， ９Ｈ）。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ − １０９．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ８．８， ６．３ Ｈｚ）， −１１１．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：ｆｏｕｎｄ：４４８。

【0694】

実施例１０３
化合物１０３の調製
（１Ｒ，４Ｒ，１２ａＲ）−２，３−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド

【0695】

【化150】

【0696】

工程１
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＤＡＳＴ（２．１８ｍｌ，１６．４８ｍｍｏｌ）をプラスチック製先端のピペットを介して添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その時間の後に、これをこの浴から外し、室温までゆっくりと温め、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を撹拌飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）にプラスチック製先端のピペットを介してゆっくりと添加することによって、この反応をクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７％〜２８％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１０３−Ａを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ − ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ − ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0697】

工程２および３
１０３−Ａ（０．９６ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の、エタノール（３６．０１ｍｌ）および１．２５ＭのＨＣｌ−エタノール（４．０９ｍｌ）中の溶液に、２０％のＰｄＯＨ／Ｃ（１．１４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁物を水素の雰囲気下で２２時間撹拌した。セライトで濾過した後に、そのケーキをＥｔＯＨで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮乾固させて、粗製脱保護生成物を得た。これを、次の工程で３．２４ｍｍｏｌと仮定した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₈Ｈ₁₂Ｆ₂ＮＯ₂：１９２．０８；ｆｏｕｎｄ：１９２．１１０。

【0698】

２−メチルテトラヒドロフラン（３２．４３ｍｌ）中のこの粗製残渣（０．６２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ，０ｍｏｌ）を添加した。完了したら、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し（２回）、そして有機画分を水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１０３−Ｂを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．１２ − ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ５Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｆ₂ＮＯ₄：２９２．１３；ｆｏｕｎｄ：２９１．７５。

【0699】

工程４
１０３−Ｂ（０．６８ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を氷浴中で撹拌し、このときに、ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＢＨ₄（４．６５ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点で、ＴＬＣにより完了したことが示された。この反応混合物を水（０．３ｍＬ）で注意深く処理し、次いでＮａＯＨ（約１５％，３．５Ｍ，０．３ｍＬ）で処理し、最後にさらなる水（０．９ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、そして形成したｐｐｔを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そしてその上清を濃縮して、１０３−Ｃを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0700】

工程５および６
１０３−Ｃ（０．５９ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中の混合物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９７ｍｌ，４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして１４時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をエーテルに溶解させ、１時間撹拌し、次いでその固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３１％〜９１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、保護されたアミノ化合物（推定２．２５ｍｍｏｌの生成物）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄：３９３．１５；ｆｏｕｎｄ：３９２．７７。

【0701】

この保護されたアミノ化合物（０．８８ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．４６ｍｌ，９．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍｌ）中の溶液を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、エーテル（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。形成した固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮乾固させて、１０３−Ｄを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．１７ − ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂：２６３．１５；ｆｏｕｎｄ：２６２．８６。

【0702】

工程７、８および９
化合物１０３を、化合物６０と類似の様式で、１０３−Ｄを４１−Ｅの代わりに使用し、そして（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンを（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに使用して調製した。単一のジアステレオマーが得られた。これらのフッ素の立体化学は未知である。¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ − ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁺（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₄：４７０．１１；ｆｏｕｎｄ：．４７０．１３。

【0703】

抗ウイルスアッセイ
実施例１０４
ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ４細胞を利用する抗ウイルスアッセイのために、０．４μＬの１８９Ｘ試験濃度のＤＭＳＯ中３倍連続希釈化合物を、３８４ウェルのアッセイプレート（１０濃度）の各ウェル中の４０μＬの細胞増殖培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１％のＬ−グルタミン、１％のＨＥＰＥＳ）に、四連で添加した。

【0704】

２×１０⁶個のＭＴ４細胞の１ｍＬのアリコートを、２５μＬの（ＭＴ４）細胞増殖培地（疑似感染）またはＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストックの新鮮な１：２５０希釈物（ＭＴ４細胞について０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）のいずれかと一緒に、それぞれ１時間および３時間、３７℃で予めインキュベートする。感染細胞および非感染細胞を細胞増殖培地で希釈し、そして３５μＬの２０００個（ＭＴ４について）の細胞を、これらのアッセイプレートの各ウェルに添加する。

【0705】

次いで、アッセイプレートを、３７℃のインキュベーター内でインキュベートした。５日間のインキュベーション後、２５μＬの２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ^TM試薬（カタログ番号Ｇ７５７３，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、このアッセイプレートの各ウェルに添加した。室温で２〜３分間インキュベートすることによって細胞溶解を起こし、次いで化学発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して読み取った。

【0706】

本発明の化合物は、以下の表１に示されるように、このアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。従って、本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発症を遅らせるために、有用であり得る。

【0707】

【表1-1】

【0708】

【表1-2】

【0709】

【表1-3】

【0710】

【表1-4】

【0711】

実施例１０５
ヒトＰＸＲ活性化アッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ。安定に形質転換した腫瘍細胞系統（ＤＰＸ２）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートにプレートした。ＤＰＸ２細胞は、ヒトＣＹＰ３Ａ４遺伝子において同定された２つのプロモーター、すなわち、ＸＲＥＭおよびＰＸＲＥに結合した、ヒトＰＸＲ遺伝子（ＮＲ１Ｉ２）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。これらの細胞を、６つの濃度の各化合物（０．１５〜５０μＭ）で処理し、そして２４時間インキュベートした。生存細胞の数を決定し、そしてレポーター遺伝子活性を評価した。ポジティブコントロール：６つの濃度のリファンピシン（０．１〜２０μＭ）。１０μＭまたは２０μＭのＲＩＦにより誘導される最大の倍数に対する％Ｅ_maxを、試験化合物について、以下の式に従って計算した。この式は、ＤＭＳＯバックグラウンドに対して修正する：％Ｅ_max＝（誘導倍数−１）／（ＲＩＦによる最大の誘導倍数−１）×１００％。

【0712】

【表2-1】

【0713】

【表2-2】

【0714】

【表2-3】

【0715】

実施例１０６
ＯＣＴ２阻害アッセイ
モデル基質¹⁴Ｃ−テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）のＯＣＴ２により媒介される取り込みの、試験化合物による用量依存性の阻害を、野生型細胞およびＯＣＴ２でトランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞において、０．０１４μＭ〜１０μＭの７つの濃度で研究した。

【0716】

ＭＤＣＫＩＩ細胞を、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０％のウシ胎仔血清、および０．２５ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを含む最小必須培地（ＭＥＭ）中で、３７℃、９０％の湿度および５％のＣＯ₂に設定したインキュベーター内で維持した。アッセイの２４時間前に、５ｍＭの酪酸ナトリウムを含む培地を、フラスコ内のＭＤＣＫＩＩ細胞に添加し、そして細胞を８０〜９０％のコンフルエンスまで増殖させた。アッセイの当日に、細胞をトリプシン処理し、そしてＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファ（ＫＨＢ）（ｐＨ７．４）に、５×１０⁸万個の細胞／ｍＬで再度懸濁させた。細胞をアッセイプレート内で１５分間予めインキュベートし、その後、試験化合物または基質を添加した。

【0717】

試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、次いで野生型細胞またはＯＣＴ２でトランスフェクトした細胞を含む０．４ｍＬのＫＨＢバッファにスパイク（２μＬ）し、そして１０分間インキュベートした。アッセイを、ＫＨＢバッファ中１００μＭの¹⁴Ｃ−ＴＥＡの０．１ｍＬの添加（混合後２０μＭの最終濃度）により開始した。ＴＥＡの濃度は、Ｋ_mに基づく。１０分間のインキュベーション後、このアッセイ混合物を、０．５ｍＬの氷冷１×ＰＢＳバッファの添加によりクエンチした。次いで、サンプルを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、そして上清を除去した。洗浄工程を、氷冷ＰＢＳを用いて４回繰り返した。最後に、細胞ペレットを０．２ＮのＮａＯＨで溶解させ、そして室温で少なくとも３０分間静置して、完全な溶解を確実にした。次いで、サンプルを液体シンチレーションカウンターで計数し、そしてｄｐｍ計数を使用して、以下の計算を行った。％阻害を、以下のように計算した：％阻害＝［１−｛［ＯＣＴ２］_i−［ＷＴ］_ni｝／｛［ＯＣＴ２］_ni−［ＷＴ］_ni｝］×１００。ここでそれぞれ、［ＯＣＴ２］_iは、いずれかのＯＣＴ２細胞についての、試験化合物の存在下でのｄｐｍ計数を表し、［ＯＣＴ２］_niは、ＯＣＴ２細胞についての、試験化合物の非存在下でのｄｐｍ計数を表し、そして［ＷＴ］_niは、野生型細胞についての、試験化合物の非存在下でのｄｐｍ計数を表す。

【0718】

【表3】

【0719】

表１、２および３のデータは、各化合物についての各アッセイの時間平均を表す。特定の化合物について、複数のアッセイを、その被験体の寿命全体にわたって行った。従って、表１、２および３に報告されるデータは、優先権書類において報告されたデータ、および間の期間に実施されたアッセイから得たデータを含む。

【0720】

実施例１０７
ビーグル犬への経口投与および静脈内投与の後の薬物速度論分析
薬物速度論分析を、種々の試験化合物に対して、ビーグル犬への静脈内投与または経口投与の後に行った。

【0721】

静脈内投与される化合物の薬物速度論分析のために、これらの試験化合物を、５％のエタノール、５５％のＰＥＧ３００、および４０％の水中に、０．１ｍｇ／ｍＬで、ＩＶ注入用に製剤化した。経口投与される化合物の薬物速度論分析のために、これらの試験化合物を、水性懸濁物として、脱イオン水中０．１％のＴｗｅｅｎ２０、０．５％のＨＰＭＣ ＬＶ１００中に、１ｍｇ／ｋｇで製剤化した。

【0722】

各投与群は、３匹の雄性の、ナイーブではない、純血ビーグル犬からなった。投与の際に、これらの動物を秤量して、１０〜１３ｋｇであった。これらの動物を用量投与前に一晩、および投与後４時間まで、絶食させた。静脈内投与の研究のために、試験物品をこれらの動物に、静脈内注入により３０分間にわたって投与した。注入速度を、各動物の体重に従って、０．５ｍｇ／ｋｇの用量を送達するように調節した。経口投与の研究のために、試験物品を、各動物の体重に従って、１ｍｇ／ｋｇの用量を送達するように投与した。

【0723】

静脈内投与される化合物の薬物速度論分析のために、連続的な静脈血サンプル（およそ１ｍＬずつ）を、投与後０時間、０．２５０時間、０．４８３時間、０．５８３時間、０．７５０時間、１．００時間、１．５０時間、２．００時間、４．００時間、８．００時間、１２．０時間、および２４．０時間の時点で、各動物から採取した。これらの血液サンプルを、抗血液凝固薬としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ^TMチューブ内に集め、そして血漿のために、即座にウェットアイスペンディング遠心分離機（ｗｅｔ ｉｃｅ ｐｅｎｄｉｎｇ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）に置いた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の試験化合物の濃度を測定した。１００μＬの各血漿サンプルのアリコートをきれいな９６ウェルのプレートに添加し、そして４００μＬの冷アセトニトリル／内部標準物質溶液（ＡＣＮ）／（ＩＳＴＤ）を添加した。タンパク質の沈殿後、上清の１１０μＬのアリコートをきれいな９６ウェルのプレートに移し、そして３００μＬの水で希釈した。上記溶液の２５μＬのアリコートを、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ₁₈ ＨＰＬＣカラム（５０×３．０ｍｍ，５μｍ；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｐａｒｔ ＃ ２５１０５−０５３０３０）を利用するＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズのバイナリポンプ（Ｐ／Ｎ Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ）を、溶出および分離のために使用し、そしてＨＴＳ Ｐａｌオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ）を、サンプル注入のために使用した。ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａ三重四重極質量分析計を、選択的反応監視モードで利用した（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）。液体クロマトグラフィーを、２つの移動相を使用して行った。移動相Ａは、３．０のｐＨを有する、２．５ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液中１％のアセトニトリルを含み、そして移動相Ｂは、４．６のｐＨを有する、１０ｍＭのギ酸アンモニウム中９０％のアセトニトリルを含んだ。ノンコンパートメント薬物速度論分析を、血漿中濃度−時間データに対して行った。得られたデータを、表４の最初の３つの列に示す。表４において、ＣＬとは、クリアランスを表し、これは、薬物が血漿から除去される速度を特徴付ける。薬物のクリアランスが低いほど、身体内での排除の半減期が長い。Ｖ_ssとは、定常状態での分布体積を表し、薬物がいかに良好に、組織内に分布するかを示す。Ｖ_ssが大きいほど、身体内での排除の半減期が長い。ＭＲＴとは、平均滞留時間を表し、これは、分子が身体内に存在する平均時間の尺度である。

【0724】

経口投与される化合物の薬物速度論分析のために、連続的な静脈血サンプル（およそ０．３ｍＬずつ）を、投与後０時間、０．２５時間、０．５０時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１２．０時間および２４．０時間の時点で、各動物から採取した。上記静脈内研究と類似の方法で、血液サンプルを集め、準備し、そして分析した。ノンコンパートメント薬物速度論分析を、血漿中濃度−時間データに対して行った。得られたデータを、表４の最後の３つの列に示す。表４において、Ｆ（％）とは、経口生体利用能を表す。Ｃ_maxとは、投与後の化合物のピーク血漿中濃度を表す。ＡＵＣとは、曲線下面積を表し、そして示される化合物の全血漿曝露の尺度である。

【0725】

【表4】

【0726】

本明細書中で参照される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本明細書と矛盾しない程度まで、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0727】

本発明の具体的な実施形態が本明細書中で説明の目的で記載されたが、種々の改変が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、上記のことから理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外には、限定されない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の式（Ｉ）：

を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり、ここでＺ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³のうちの少なくとも一方は一緒になって、−Ｌ−を形成し；
Ｚ⁴は、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであり； Ｒ¹は、１個〜３個のハロゲンで置換されたフェニルであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ_1~4アルキルである、
化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩。
〔２〕以下の式（ＩＩ−Ａ）：

を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕以下の式（ＩＩ−Ｂ）：

を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕以下の式（ＩＩ−Ｃ）：

を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕各Ｒ^aは水素である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕少なくとも１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１３〕Ｘは−Ｏ−である、前記〔１〕〜〔２〕または〔５〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｘは−ＮＺ³−である、前記〔１〕〜〔２〕または〔５〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕Ｘは−ＮＨ−である、前記〔１〕〜〔２〕または〔５〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｘは−ＣＨＺ³−であり、そしてＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成する、前記〔１〕〜〔２〕または〔５〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１７〕Ｚ²は水素である、前記〔１６〕に記載の化合物。
〔１８〕Ｘは−ＣＨ₂−である、前記〔１〕〜〔２〕または〔５〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１９〕Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−である、前記〔１〕または〔５〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２０〕Ｚ⁴は−ＣＨ₂−である、前記〔１〕または〔５〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２１〕Ｚ⁴は結合である、前記〔１〕または〔５〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２２〕Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、前記〔１〕または〔５〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕Ｒ¹は、１個のハロゲンで置換されている、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕Ｒ¹は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、前記〔２３〕に記載の化合物。
〔２５〕Ｒ¹は、２個のハロゲンで置換されている、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２６〕Ｒ¹は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、または３，５−ジフルオロフェニルである、前記〔２５〕に記載の化合物。
〔２７〕Ｒ¹は２，４−ジフルオロフェニルである、前記〔２６〕に記載の化合物。
〔２８〕Ｒ¹は、３個のハロゲンで置換されている、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｒ¹は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、前記〔２８〕に記載の化合物。
〔３０〕Ｒ¹は２，４，６−トリフルオロフェニルである、前記〔２９〕に記載の化合物。
〔３１〕

から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３２〕

から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３３〕前記〔１〕〜〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物。
〔３４〕１種または１種より多くのさらなる治療剤をさらに含有する、前記〔３３〕に記載の薬学的組成物。
〔３５〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔３４〕に記載の薬学的組成物。
〔３６〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔３５〕に記載の薬学的組成物。
〔３７〕ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、該ヒトに、治療有効量の前記〔１〕〜〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３３〕に記載の薬学的組成物を投与することによる、方法。
〔３８〕前記ヒトに、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、前記〔３７〕に記載の方法。
〔３９〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔３８〕に記載の方法。
〔４０〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔３９〕に記載の方法。
〔４１〕ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための、前記〔１〕〜〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３３〕に記載の薬学的組成物の使用。
〔４２〕前記ヒトに、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、前記〔４１〕に記載の使用。
〔４３〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔４２〕に記載の使用。
〔４４〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔４３〕に記載の使用。
〔４５〕医学治療において使用するための、前記〔１〕〜〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
〔４６〕ＨＩＶ感染の治療処置において使用するための、前記〔１〕〜〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
〔４７〕以下の式（Ｉ）：

を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）において：
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＺ³−または−ＣＨＺ³−であり；
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＺ²−または−ＣＨＺ²−であり；
Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は各々独立して、水素もしくはＣ_1~3アルキルであるか、またはＺ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成し、ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−であり；
Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＲ^aＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₂−であり；
Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、Ｃ_1~3アルキルまたはＣ_1~3ハロアルキルであるか、あるいはＹ¹とＹ²とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、ここで該炭素環式環または複素環式環は、１個または１個より多くのＲ^aで必要に応じて置換されており；
Ｒ¹は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；そして
各Ｒ^aは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ_1~4アルキルであるか、または２個のＲ^a基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成し、そして
（ｉ）Ｚ¹とＺ²、もしくはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成するか；または（ｉｉ）Ｙ¹とＹ²とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、もしくは３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成するかの少なくとも一方である、
化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩。
〔４８〕Ｗは−ＣＨＺ²−である、前記〔４７〕に記載の化合物。
〔４９〕Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成する、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の化合物。
〔５０〕以下の式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、または（ＩＩ−Ｃ）：

のうちの１つを有し、
ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔４９〕に記載の化合物。
〔５１〕Ｙ¹とＹ²とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環、または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成する、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の化合物。
〔５２〕以下の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｄ）：

のうちの１つを有し、
ここでＺ¹およびＺ³は各々独立して、水素またはＣ_1~3アルキルである、前記〔５１〕に記載の化合物。
〔５３〕以下の式（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）、（ＩＩＩ−Ｇ）または（ＩＩＩ−Ｈ）：

のうちの１つを有し、
ここでＺ¹およびＺ³は各々独立して、水素またはＣ_1~3アルキルである、前記〔５１〕に記載の化合物。
〔５４〕（ｉ）Ｚ¹とＺ²、またはＺ¹とＺ³とが一緒になって、−Ｌ−を形成し、かつ（ｉｉ）Ｙ¹とＹ²とが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３個〜６個の環原子を有する炭素環式環または３個〜６個の環原子を有する複素環式環を形成する、の両方である、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の化合物。
〔５５〕以下の式（ＩＶ−ＡＡ）、（ＩＶ−ＡＢ）、（ＩＶ−ＡＣ）、（ＩＶ−ＡＤ）、（ＩＶ−ＡＥ）、（ＩＶ−ＡＦ）、（ＩＶ−ＡＧ）または（ＩＶ−ＡＨ）：

のうちの１つを有し、
ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔５４〕に記載の化合物。
〔５６〕以下の式（ＩＶ−ＢＡ）、（ＩＶ−ＢＢ）、（ＩＶ−ＢＣ）、（ＩＶ−ＢＤ）、（ＩＶ−ＢＥ）、（ＩＶ−ＢＦ）、（ＩＶ−ＢＧ）または（ＩＶ−ＢＨ）：

のうちの１つを有し、
ここでＬは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔５４〕に記載の化合物。
〔５７〕Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔５６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５８〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔５７〕に記載の化合物。
〔５９〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔５７〕に記載の化合物。
〔６０〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔５７〕に記載の化合物。
〔６１〕各Ｒ^aは水素である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６２〕１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６３〕少なくとも１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６４〕２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６５〕１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６６〕Ｌは、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＮＲ^aＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＣ（Ｒ^a）₂−、−Ｃ（Ｒ^a）₂Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^a）₂−、または−Ｃ（Ｒ^a）₂ＳＯ₂Ｃ（Ｒ^a）₂−である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔５６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６７〕Ｌは−Ｃ（Ｒ^a）₂ＯＣ（Ｒ^a）₂−である、前記〔４７〕〜〔５０〕または〔５４〕〜〔５６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６８〕各Ｒ^aは水素である、前記〔６６〕または〔６７〕に記載の化合物。
〔６９〕１個のＲ^aはメチルであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔６６〕または〔６７〕に記載の化合物。
〔７０〕少なくとも１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔６６〕または〔６７〕に記載の化合物。
〔７１〕２個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔６６〕または〔６７〕に記載の化合物。
〔７２〕１個のＲ^aはハロゲンであり、そして残りのＲ^aの各々は水素である、前記〔６６〕または〔６７〕に記載の化合物。
〔７３〕Ｘは−Ｏ−である、前記〔４７〕〜〔５５〕または〔５７〕〜〔７２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７４〕Ｚ²は水素である、前記〔７３〕に記載の化合物。
〔７５〕Ｘは−ＮＺ³−である、前記〔４７〕〜〔７２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７６〕Ｘは−ＮＨ−である、前記〔４７〕〜〔７２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７７〕Ｘは−ＣＨＺ³−である、前記〔４７〕〜〔５５〕または〔５７〕〜〔７２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７８〕Ｘは−ＣＨ₂−である、前記〔４７〕〜〔５５〕または〔５７〕〜〔７２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７９〕Ｚ⁴は、結合または−ＣＨ₂−である、前記〔４７〕〜〔４９〕、〔５１〕、〔５４〕または５７〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
〔８０〕Ｚ⁴は−ＣＨ₂−である、前記〔４７〕〜〔４９〕、〔５１〕、〔５４〕または５７〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
〔８１〕Ｚ⁴は結合である、前記〔４７〕〜〔４９〕、〔５１〕、〔５４〕または５７〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
〔８２〕Ｙ¹およびＹ²は各々独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、前記〔４７〕〜〔４９〕または〔５７〕〜〔８１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８３〕Ｒ¹はフェニルである、前記〔４７〕〜〔８２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８４〕Ｒ¹はピリジニルである、前記〔４７〕〜〔８２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８５〕Ｒ¹は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、前記〔４７〕〜〔８４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８６〕Ｒ¹は、１個のハロゲンで置換されている、前記〔４７〕〜〔８４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８７〕Ｒ¹は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、前記〔８６〕に記載の化合物。
〔８８〕Ｒ¹は、２個のハロゲンで置換されている、前記〔４７〕〜〔８４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８９〕Ｒ¹は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、または３，５−ジフルオロフェニルである、前記〔８８〕に記載の化合物。
〔９０〕Ｒ¹は２，４−ジフルオロフェニルである、前記〔８９〕に記載の化合物。
〔９１〕Ｒ¹は、３個のハロゲンで置換されている、前記〔４７〕〜〔８４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９２〕Ｒ¹は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、前記〔９１〕に記載の化合物。
〔９３〕Ｒ¹は２，４，６−トリフルオロフェニルである、前記〔９２〕に記載の化合物。
〔９４〕Ｒ¹は、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルまたは２−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニルである、前記〔８５〕に記載の化合物。
〔９５〕前記〔４７〕〜〔９４〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、薬学的組成物。
〔９６〕１種または１種より多くのさらなる治療剤をさらに含有する、前記〔９５〕に記載の薬学的組成物。
〔９７〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔９６〕に記載の薬学的組成物。
〔９８〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔９７〕に記載の薬学的組成物。
〔９９〕ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、該ヒトに、治療有効量の前記〔４７〕〜〔９４〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔９５〕に記載の薬学的組成物を投与することによる、方法。
〔１００〕前記ヒトに、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、前記〔９９〕に記載の方法。
〔１０１〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔１００〕に記載の方法。
〔１０２〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔１０１〕に記載の方法。
〔１０３〕ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおける、ＨＩＶ感染の処置のための、前記〔４７〕〜〔９４〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔９５〕に記載の薬学的組成物の使用。
〔１０４〕前記ヒトに、治療有効量の１種または１種より多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、前記〔１０３〕に記載の使用。
〔１０５〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤である、前記〔１０４〕に記載の使用。
〔１０６〕前記１種または１種より多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記〔１０５〕に記載の使用。
〔１０７〕医学治療において使用するための、前記〔４７〕〜〔９４〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
〔１０８〕ＨＩＶ感染の治療処置において使用するための、前記〔４７〕〜〔９４〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。