特許 6571653 ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6571653

(24)【登録日】2019年8月16日

(45)【発行日】2019年9月4日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20190826BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20190826BHJP

   C07D 491/147 20060101ALI20190826BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20190826BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20190826BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190826BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20190826BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190826BHJP

   C07D 491/20 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190826BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190826BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   A61K31/4375

   C07D491/147CSP

   A61K31/437

   A61K31/444

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K31/506

   C07D491/20

   A61P43/00 105

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P27/02

【請求項の数】19

【全頁数】145

(21)【出願番号】特願2016-537430(P2016-537430)

(86)(22)【出願日】2014年12月8日

(65)【公表番号】特表2016-539958(P2016-539958A)

(43)【公表日】2016年12月22日

(86)【国際出願番号】EP2014076886

(87)【国際公開番号】WO2015086527

(87)【国際公開日】20150618

【審査請求日】2017年11月21日

(31)【優先権主張番号】1321730.2

(32)【優先日】2013年12月9日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アリグザンダー、リッキ、ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン、ジュリアン アリステア

(72)【発明者】

【氏名】デリグニー、マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ヘール、ヤク ポール

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン、ヴィクトリア エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ジャド、ソフィー

(72)【発明者】

【氏名】クロープリアン、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】マック コス、マルコム

(72)【発明者】

【氏名】サブニス、ヨゲシュ アニル

(72)【発明者】

【氏名】スウィネン、ドミニーク、ルイ レオン

(72)【発明者】

【氏名】ファン ホウトフィン、ナタリー

(72)【発明者】

【氏名】チュー、チャオニン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５３９９６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０１４９００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 JOUANISSON, A. et al.，Heterocycles，１９９５年，Vol. 41, No. 1，pp. 21-28

【文献】 JOUANISSON, A. et al.，Journal of Heterocyclic Chemistry，１９９６年，Vol. 33，pp. 1247-1249

【文献】 RYABUKHIN, S. V. et al.，Monatshefte fur Chemie，２０１２年，Vol. 143，pp. 1507-1517

【文献】 BOUSMAQUI, M. E. et al.，Heterocycles，２０１２年，Vol. 85, No. 9，pp. 2135-2145

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（ＩＩＡ）により表される化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、又はヘテロアリール−アリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から独立して選択され：
ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホニリル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表し；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルにより場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｘはメチレンを表しかつＺは酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）、もしくは−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表すか；又は
Ｚはメチレンを表しかつＸは酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）、もしくは−Ｎ−Ｒ^ｄを表し；
Ｙはアリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から独立して選択され：
ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル；
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ、２つ、又は３つの置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から独立して選択され：
ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシ；
或いはＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれもＣ_１〜６アルコキシ又はオキソにより場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｂは、水素；又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から選択され：
Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ；
Ｒ^ｃは水素；もしくはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、それらの基のいずれもＣ_２〜６アルキルカルボニル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルにより場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノから選択される置換基により場合によって置換されていてもよい）。

【請求項2】

以下の式（ＩＩＢ）又は式（ＩＩＮ）により表される、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩

【化2】

（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ^１２又はＮを表し、
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリールスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、カルボキシ、オキソ、又はＣ_２〜６アルキルオキシカルボニル；又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から選択され：
シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、オキソ及びカルボキシ；
Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はＣ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄは、請求項１に記載されている通りである）。

【請求項3】

以下の式（ＩＩＰ）、（ＩＩＱ）、（ＩＩＳ）若しくは（ＩＩＴ）により表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩

【化3】

（式中、
Ｔは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^１４）、又はＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表し、
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_２〜６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、を表し、
Ｒ^１６は、水素、ハロゲン、又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアルキル、トリフルオロメチル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表し、
Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、請求項１に記載の通りであり、
Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、請求項２に記載の通りである）。

【請求項4】

Ｘが酸素原子を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｚがメチレン基を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙが（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、又は（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが２−ジフルオロメトキシ−フェニルを表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２が水素又はハロゲンを表す、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^５ａがヒドロキシ又は水素を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^５ｂが水素又はメチルを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１０及びＲ^１１が独立して水素、メチル又はメチルスルホニルを表す、請求項２に記載の化合物。

【請求項12】

ＶがＮを表す、請求項２に記載の化合物。

【請求項13】

ＷがＮＨを表す、請求項４に記載の化合物。

【請求項14】

治療における使用のための、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項15】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項16】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項17】

請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。

【請求項18】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項19】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一群の縮合三環式イミダゾール誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合イミダゾピリジン誘導体に関する。特に、本発明は、ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン、ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びテトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。

【背景技術】

【0002】

これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ、有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の処置における医薬品として有益である。

【0003】

ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの原型的メンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通の１つの構造上の特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性及び膜貫通の形態で存在し、異なる機能エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として公知の２つの受容体を介してシグナルを伝達する。

【0004】

ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置に対して承認済みである。すべての現在承認済みの製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。一般的な高分子ＴＮＦα阻害剤としては、抗ＴＮＦα抗体及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が挙げられる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例としては、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片などがある。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

【0005】

ＴＮＦα自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医学的に著しく重要な一連の状態において役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ． Ｔａｎｓｅｙ ＆ Ｄ．Ｅ． Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ． Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ． Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７巻、３８２３〜３８３４頁参照）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気は、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む。

【0007】

さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であり得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性配位子として有用であり得る。代替実施形態において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に用いることができる蛍光コンジュゲートを得るために発蛍光団に結合させるのに有用であり得る。

【0008】

同時係属国際特許出願国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１４／００９２９５号（２０１４年１月１６日公開）及び国際公開第２０１４／００９２９６号（これも２０１４年１月１６日公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。

【0009】

しかし、現在までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明により提供するような精密な構造クラスの縮合イミダゾピリジン誘導体を開示又は提案していない。

【0010】

本発明による化合物は、本明細書で述べる蛍光偏光アッセイで試験するとき、ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。実際、当アッセイで試験するとき、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ_５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。

【0011】

本発明による特定の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来のレポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書でレポーター遺伝子アッセイとも呼ぶ、ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験するとき、本発明による特定の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（先のように、当業者は、より低いＩＣ_５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。

【0012】

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。

【化1】

（式中、
Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｘ及びＺは、ヘテロ原子、又はカルボニル、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、若しくは−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を独立に表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＦ_５、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ｅ）_２、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯＮ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲ^ａ、又は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ；又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ；又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。）

【0013】

本発明はまた、治療における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。

【0014】

別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬品の製造のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0015】

別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。

【0016】

本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。

【0017】

別の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。

【0018】

上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれも場合によって置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。一般的に、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換される。

【0019】

医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であるものとする。しかし、他の塩は、本発明で用いる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び製造の基礎となる標準的原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。本発明で用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明で用いる化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。さらに、本発明で用いる化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子により形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩及びメグルミン塩を含み得る。

【0020】

本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成させることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成させることができ、その場合、それらは、水和物である。

【0021】

本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に限定的な化学量論比で存在する状況を述べるために用いられる。医薬用共結晶の製造は、結晶形の活性医薬成分に修飾を行うことを可能にし、ひいては、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させ得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ． Ｗｏｕｔｅｒｓ ＆ Ｌ． Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在し得る、共結晶形成剤の一般的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドなどがある。

【0022】

本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とする式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

【0023】

本発明で用いる化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ_１〜６アルキル基、例えば、Ｃ_１〜４アルキル基を含む。一般的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈すべきである。

【0024】

「Ｃ_１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含む二価直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を意味する。一般的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンを含む。

【0025】

適切なＣ_２〜６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。

【0026】

適切なＣ_２〜６アルキニル基は、エチニル、プロパルギル及びブチニルを含む。

【0027】

「Ｃ_３〜７シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和単環式炭化水素に由来する３〜７個の炭素原子の一価基を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ_３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。

【0028】

「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように部分不飽和単環式炭化水素に由来する４〜７個の炭素原子の一価基を意味する。適切なＣ_４〜７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。

【0029】

「Ｃ_４〜９ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和二環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価基を意味する。一般的なＣ_４〜９ビシクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．３．１］−ノナニルを含む。

【0030】

一般的な（Ｃ_４〜９）ビシクロアルケニル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルを含む。

【0031】

「アリール」という用語は、本明細書で用いているように単芳香環又は多縮合芳香環に由来する一価炭素環式芳香族基を意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。

【0032】

適切なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。

【0033】

「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。

【0034】

「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価不飽和又は多価不飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。

【0035】

「Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられたＣ_４〜９ビシクロアルキルに対応する。一般的なヘテロビシクロアルキル基は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。

【0036】

「Ｃ_４〜９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように４〜９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２つの環が共通の原子により連結されている飽和二環系を意味する。適切なスピロヘテロシクロアルキル基は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ−［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを含む。

【0037】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられた、単環又は多縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。

【0038】

「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているようにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、一般的にフッ素、塩素又は臭素を含めることを目的としている。

【0039】

式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明で用いる化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用に、またラセミ体を含む、任意の割合のその混合物にまで及ぶと理解すべきである。

【0040】

式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。

【0041】

式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の原子は、実際にその天然に存在する同位体のどの形態でも存在する可能性があり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）又は^３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは^１Ｈとして存在する可能性がある。同様に、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在する可能性がある。

【0042】

一実施形態において、ｎは、１に等しい整数を表す。別の実施形態において、ｎは、２に等しい整数を表す。

【0043】

一般的に、Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0044】

一般的に、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0045】

第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ_３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0046】

第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換アリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換アリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換アリールを表す。

【0047】

第３の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0048】

第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換ヘテロアリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。

【0049】

適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0050】

適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0051】

きわめて適切には、Ｙは、フェニルを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0052】

Ｙ部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0053】

Ｙ部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルなどがある。

【0054】

Ｙ部分における特定の置換基の一般的な例としては、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシなどがある。

【0055】

Ｙの一般的な意味は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、（メチルスルホニル）フェニル（４−メチルスルホニル−フェニルを含む）、ベンゾニトリル（２−ベンゾニトリル、３−ベンゾニトリル及び４−ベンゾニトリルを含む）、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び４−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ビス−（ジフルオロメトキシ）フェニル［２，５−（ビス−（ジフルオロメトキシ））−フェニルを含み、２，６−（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル［２−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル及びジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニルを含む］（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、［３−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル［５−アミノ−２−クロロ−フェニルを含む］、メチルチエニル［３−メチルチエン−２−イルを含む］、メチルチアゾリル［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル及び４−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、（クロロ）チアゾリル［４−クロロ−１，３−チアゾリルを含む］、（クロロ）（メチル）チアゾリル［５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、ジメチルチアゾリル［２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む］、ピリジニル［ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル［２−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾリルを含む］、（ジメトキシ）ピリミジニル［４，６−ジメトキシ−ピリジン−５−イルを含む］及び（メトキシ）ピラジニル［５−メトキシピラジニルを含む］を含む。

【0056】

Ｙの選択される意味は、フェニル、（メチスルホニル）フェニル、ベンゾニトリルクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニル（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（メチル）チアゾリル、（クロロ）チアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（ジメトキシ）ピリミジニル及び（メトキシ）ピラジニルを含む。

【0057】

Ｙの特定の意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル及び（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを含む。

【0058】

Ｙの特定の意味は、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−フェニル、及び２−ジフルオロメトキシ−６−シアノ−フェニルを含む。

【0059】

特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。

【0060】

一実施形態において、Ｘは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0061】

別の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0062】

概して、Ｘは、ヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0063】

一般的に、Ｘは、ヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ−Ｒ^ｄ、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0064】

第１の実施形態において、Ｘは、共有結合を表す。

【0065】

第２の実施形態において、Ｘは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｘは、酸素である。当実施形態の第２の態様において、Ｘは、硫黄である。

【0066】

第３の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）を表す。

【0067】

第４の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）_２を表す。

【0068】

第５の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。

【0069】

第６の実施形態において、Ｘは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄを表す。

【0070】

第７の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄを表す。

【0071】

第８の実施形態において、Ｘは、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄを表す。

【0072】

第９の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｘは、−ＮＨを表す。

【0073】

第１０の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＸの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｘは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｘは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｘは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0074】

第１１の実施形態において、Ｘは、カルボニルを表す。

【0075】

Ｘの特定の意味は、メチレン、酸素及び−Ｎ−Ｈを含む。

【0076】

一般的に、Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0077】

第１の実施形態において、Ｚは、共有結合を表す。第２の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素である。第２の態様において、Ｚは、硫黄である。第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。第６の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄを表す。第９の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表す。当実施形態の特定の態様において、Ｚは、−ＮＨを表す。

【0078】

第１０の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＺの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖いずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｚは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｚは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｚは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0079】

第１１の実施形態において、Ｚは、カルボニルを表す。

【0080】

本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａ及び−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃなどがある。

【0081】

Ｚの特定の意味は、メチレン、酸素及び−Ｎ−Ｈを含む。

【0082】

特定の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲ^ｄ、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ若しくは−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0083】

別の特定の実施形態において、Ｚは、共有結合、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｘは、ヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）又は−Ｎ−Ｒ^ｄを表す。

【0084】

適切には、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0085】

一般的に、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲ^ａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0086】

一般的に、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ若しくは−ＳＯ_２Ｒ^ａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0087】

一般的に、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲ^ａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0088】

一般的に、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ若しくは−ＳＯ_２Ｒ^ａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0089】

一般的に、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲ^ａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0090】

一般的に、Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0091】

一般的に、Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0092】

適切には、Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１−６アルキルを表し、その基は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0093】

或いは、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。

【0094】

一般的に、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0095】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0096】

「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現は、生体系によりカルボン酸部分と類似していると認識され、したがってそれを模倣することができる、或いは生体系によりｉｎ ｖｉｖｏでカルボン酸部分に容易に変換され得る、カルボン酸部分と構造的に異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的なカルボン酸等配電子体の概要がＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に図２５及び２６参照）にＮ．Ａ． Ｍｅａｎｗｅｌｌによって示されている。代替カルボン酸等配電子体がＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２０１２、３巻、５７４〜５７８頁にＮ Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらによって記載されている。Ωにより表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の一般的な例としては、以下の式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基などがある。

【化2-1】

【化2-2】

（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
ｎは、ゼロ、１又は２であり、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表し、
Ｒ^ｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは、上で定義した通りであり、
Ｒ^ｊは、水素又はハロゲンを表す）。

【0097】

一実施形態において、ｎは、ゼロである。別の実施形態において、ｎは、１である。さらなる実施形態において、ｎは、２である。

【0098】

一実施形態において、Ｑは、酸素を表す。別の実施形態において、Ｑは、硫黄を表す。

【0099】

一実施形態において、Ｒ^ｆは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｆは、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0100】

一実施形態において、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＦ_３を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。

【0101】

一実施形態において、Ｒ^ｈは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^ｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｈは、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。

【0102】

一実施形態において、Ｒ^ｊは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ^ｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。

【0103】

選択される実施形態において、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上で示した式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ結合テトラゾリル部分、特に上で示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。

【0104】

別の実施形態において、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、Ｒ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｉｉｉ）の部分を表す。

【0105】

別の実施形態において、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわち、Ｒ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｘ）の部分を表す。

【0106】

さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわち、Ｒ^ｇがＣ_１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｖ）の部分を表す。

【0107】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６上の特定の置換基の追加の例としては、シアノイソプロピルなどがある。

【0108】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、オキソ、カルボキシ、アセチル、メチルスルホキシミニル、ヒドロキシイソプロピル、フルロロイソプロピル及びシアノイソプロピルなどがある。

【0109】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、オキソ、カルボキシ、アセチル及びメチルスルホキシミニルなどがある。

【0110】

一般的に、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0111】

適切には、Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0112】

一般的に、Ｒ^１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0113】

より一般的には、Ｒ^１は、ハロゲン、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0114】

きわめて適切には、Ｒ^１は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0115】

第１の実施形態において、Ｒ^１は、水素を表す。

【0116】

第２の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、ブロモを表す。第２の態様において、Ｒ^１は、クロロである。

【0117】

第３の実施形態において、Ｒ^１は、シアノを表す。

【0118】

第４の実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表す。

【0119】

第５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたエチルを表す。

【0120】

第６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたブチニルを表す。

【0121】

第７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたフェニルを表す。

【0122】

第８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼチジニルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルを表す。

【0123】

第９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0124】

第１０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ^１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0125】

第１１の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。

【0126】

第１２の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。

【0127】

第１３の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピラゾリルを表す。

【0128】

第１４の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0129】

第１５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。この実施形態の第２４の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニルを表す。この実施形態の第２５の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロ−チオフェニル−ピラゾリルを表す。この実施形態の第２６の態様において、Ｒ^１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２７の態様において、Ｒ^１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２８の態様において、Ｒ^１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。

【0130】

第１６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。

【0131】

第１７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0132】

第１８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0133】

第１９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0134】

第２０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。

【0135】

第２１の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0136】

第２２の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0137】

第２３の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリール−アリールを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、トリアゾリル−フェニルを表す。

【0138】

きわめて適切には、Ｒ^１は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロチオピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ピペラジニル）ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0139】

適切には、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、又はシクロブチルピリミジニルを表す。

【0140】

実例として、Ｒ^１は、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、又はシクロブチルピリミジニルを表す。

【0141】

Ｒ^１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0142】

Ｒ^１上の場合による置換基の選択される例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、カルボキシ、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び（シアノ）Ｃ_１〜６アルキルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0143】

Ｒ^１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、カルボキシ及び（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0144】

Ｒ^１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、クロロメチル、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、シクロブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0145】

Ｒ^１上の置換基の選択される例としては、ヒドロキシ、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、シアノイソプロピル及びフルオロイソプロピルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0146】

Ｒ^１上の置換基の特定の例としては、１つ、２つ又は３つの置換基ヒドロキシル、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びメチルスルホキシミニルなどがある。

【0147】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。

【0148】

第２の特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、メチルスルホニルより置換されている。

【0149】

第３の特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲンにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、フルオロにより置換されている。

【0150】

第４の特定の実施形態において、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。

【0151】

第５の特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、フルオロイソプロピルにより置換されている。

【0152】

第６の特定の実施形態において、Ｒ^１は、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、シアノイソプロピルにより置換されている。

【0153】

Ｒ^１の一般的な意味は、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、オキソピペリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、
（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（メチル）シクロブチルジオールピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］
チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。Ｒ^１の追加の意味は、シアノイソプロピルフェニルを含む。

【0154】

Ｒ^１ 水素、ブロモ、クロロ、メチル−スルホニルフェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、ピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（テトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル、（テトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、スルホキシミノモルホリニルピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、及びシアノイソプロピルフェニルの決定的な意味。Ｒ^１の選択される意味は、水素、ブロモ、クロロ、メチル−スルホニルフェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、ピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（テトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル及び（テトラヒドロチオフェニル）ピラゾリルを含む。

【0155】

一般的に、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲ^ａ、又は場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0156】

とりわけ、Ｒ^２は、水素又はハロゲンを表す。

【0157】

Ｒ^２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルなどがある。

【0158】

Ｒ^２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。

【0159】

第１の実施形態において、Ｒ^２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^２は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ^２は、ニトロを表す。第５の実施形態において、Ｒ^２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ^２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ^２は、−ＯＲ^ａを表す。第９の実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ^２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。

【0160】

Ｒ^２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。

【0161】

Ｒ^２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。

【0162】

一般的に、Ｒ^３は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0163】

第１の実施形態において、Ｒ^３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^３は、フルオロを表す。

【0164】

第３の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^３は、置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^３は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ^３は、エチルを表す。

【0165】

特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素を表す。

【0166】

一般的に、Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0167】

第１の実施形態において、Ｒ^４は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^４は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^４は、非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^４は、置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^４は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ^４は、エチルを表す。

【0168】

特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素を表す。

【0169】

一般的に、Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0170】

一般的に、Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ若しくはＯ−（ＣＯ）＿Ｒ^ｄ_、又はＣ_１〜６アルキルを表し、その基は場合によって置換されていてもよい。

【0171】

Ｒ^５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0172】

Ｒ^５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0173】

第１の実施形態において、Ｒ^５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ^５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ^５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、−ＮＨ_２を表す。第６の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ−Ｒ^ａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＯＲ^ａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^ａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒ^ａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ^ｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ_３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ。第１７の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^５ａは、非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。

【0174】

第２０の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルケニルを表す。

【0175】

第２２の実施形態において、Ｒ^５ａは、シアノを表す。

【0176】

一般的に、Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0177】

一般的に、Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ若しくはＯ−（ＣＯ）Ｒ^ｄ、又はＣ_１〜６アルキルを表し、その基は場合によって置換されていてもよい。

【0178】

適切には、Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１〜６アルキルを表し、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0179】

Ｒ^５ｂ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0180】

Ｒ^５ｂ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0181】

第１の実施形態において、Ｒ^５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ^５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^５ｂは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ^５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−ＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ｂは、−ＮＨ_２を表す。第６の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ−Ｒ^ａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^ａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ^５ｂは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ｂは、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−ＯＲ^ａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、Ｃ_１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^ａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒ^ａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ^５ｂは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ^ｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ_３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ。第１７の実施形態において、Ｒ^５ｂは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ｂは、置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^５ｂは、非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ｂは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ^５ｂは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ^５ｂは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。第２０の実施形態において、Ｒ^５ｂは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ^５ｂは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルケニルを表す。第２２の実施形態において、Ｒ^５ｂは、シアノを表す。

【0182】

特に、Ｒ^５ｂは、水素又はメチルを表す。

【0183】

代替実施形態において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。

【0184】

当代替実施形態の一態様において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。

【0185】

当代替実施形態の第２の態様において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。

【0186】

当代替実施形態の別の態様において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。

【0187】

Ｒ^５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ_３、メチル及びメトキシを含む。

【0188】

Ｒ^５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ_３、メチル及びメトキシを含む。

【0189】

特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ^５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシである。

【0190】

別の特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ^５ｂは、Ｃ_１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシである。

【0191】

一般的に、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ^ｄ、又はＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0192】

一般的に、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。

【0193】

特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素を表す。

【0194】

代替実施形態において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ_３〜７シクロアルキルを形成している。

【0195】

別の代替実施形態において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを形成している。この実施形態による特定の一態様において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロベンゾフランを形成している。この実施形態による特定の第２の態様において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって３Ｈ−ベンゾフラノンを形成している。この実施形態による特定の第３の態様において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドールを形成している。この実施形態による特定の第４の態様において、Ｒ^６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドロンを形成している。

【0196】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上、又はヘテロ環部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の一般的な例としては、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。

【0197】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上の、又はヘテロ環部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルなどがある。

【0198】

適切には、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0199】

Ｒ^ａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0200】

Ｒ^ａ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ_１〜６アルコキシ及びオキソなどがある。

【0201】

Ｒ^ａ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ及びオキソなどがある。

【0202】

一実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、理想的には非置換Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^ａは、理想的には置換Ｃ_１〜６アルキル、例えば、メトキシエチルを表す。別の実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^ａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されたアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。別のさらなる実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0203】

Ｒ^ａの特定の意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリル−プロピルを含む。

【0204】

特定の態様において、Ｒ^ｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0205】

Ｒ^ｂの選択される意味は、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0206】

Ｒ^ｂの一般的な意味は、水素及びＣ_１〜６アルキルを含む。

【0207】

実例としては、Ｒ^ｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0208】

Ｒ^ｂの代表的な意味は、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0209】

Ｒ^ｂ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノなどがある。

【0210】

Ｒ^ｂ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがある。

【0211】

Ｒ^ｂの特定の意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。

【0212】

一実施形態において、Ｒ^ｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0213】

Ｒ^ｃの選択される意味は、水素、又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0214】

特定の態様において、Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0215】

Ｒ^ｃの代表的な意味は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0216】

Ｒ^ｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルなどがある。

【0217】

Ｒ^ｃ上の特定の置換基の選択される例としては、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。

【0218】

Ｒ^ｃの特定の意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。

【0219】

適切には、Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒ^ｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

【0220】

或いは、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ部分は、適切にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し得、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0221】

ヘテロ環部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。

【0222】

ヘテロ環部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の選択される例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。

【0223】

ヘテロ環部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃの特定の意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、オキソホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを含む。

【0224】

適切には、Ｒ^ｄは、水素、又はＣ_１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0225】

Ｒ^ｄの適切な意味の選択される例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどがあり、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0226】

Ｒ^ｄ上の適切な置換基の選択される例としては、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノなどがある。

【0227】

Ｒ^ｄ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノなどがある。

【0228】

一実施形態において、Ｒ^ｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^ｄは、理想的には非置換Ｃ_１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^ｄは、理想的には置換Ｃ_１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換メチル又は置換エチルを表す。

【0229】

別の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^ｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^ｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ^ｄは、二置換アリール、例えば、ジメトキシフェニルを表す。

【0230】

さらなる実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されたＣ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。

【0231】

さらなる実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニル又はオキソ−チアゾリジニルを表す。

【0232】

Ｒ^ｄの特定の意味の選択される例としては、水素、メチル、アセトキシ−メチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルなどがある。

【0233】

Ｒ^ｄの選択される意味の特定の例としては、水素及びメチルなどがある。

【0234】

適切には、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0235】

Ｒ^ｅ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルなどがある。

【0236】

一実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ_１〜６アルキル、例えば、メチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^ｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^ｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。

【0237】

Ｒ^ｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。

【0238】

本発明による式（Ｉ）の化合物の１つのサブクラスは、以下の式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。

【化3】

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、ヘテロアリール−アリール又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又は場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｘ及びＺは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｎ（Ｒ^ｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を独立に表し、
Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチル；又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−（ＣＯ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ−Ｒ^ａ、−（ＳＯ）−Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ^ｄ−；Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ_１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、式（Ｉ）の化合物について上で定義した通りである）。

【0239】

特定の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）又は−Ｎ（Ｒ^ｄ）を独立に表す。

【0240】

別の特定の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）又は−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表す。

【0241】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂ上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３−_６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、カルボニル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニル
から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0242】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂ上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、クロロメチル、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。特定の置換基、Ｒ^２、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂの追加の例としては、シアノイソプロピルなどがある。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、オキソ、カルボキシ、アセチル、メチルスルホキシミニル、ヒドロキシイソプロピル、フルロロイソプロピル及びシアノイソプロピルなどがある。

【0243】

概して、Ｒ^１は、ハロゲン、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、又はヘテロアリール−アリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0244】

一般的に、Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0245】

第１の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、ブロモを表す。第２の態様において、Ｒ^１は、クロロである。

【0246】

第２の実施形態において、Ｒ^１は、シアノを表す。

【0247】

第３の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたエチルを表す。

【0248】

第４の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたブチニルを表す。

【0249】

第５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたフェニルを表す。

【0250】

第６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼチジニルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルを表す。

【0251】

第７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0252】

第８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ^１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0253】

第９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。

【0254】

第１０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。

【0255】

第１１の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロプロピルピラゾリルを表す。

【0256】

第１２の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0257】

第１３の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。当実施形態の第２４の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニルを表す。この実施形態の第２５の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロ−チオフェニル−ピラゾリルを表す。第２６の態様において、Ｒ^１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２７の態様において、Ｒ^１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２８の態様において、Ｒ^１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。

【0258】

第１４の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。

【0259】

第１５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0260】

第１６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0261】

第１７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0262】

第１８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様では、Ｒ^１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。

【0263】

第１９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換された（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0264】

第２０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されたヘテロアリール−アリールを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、トリアゾリル−フェニルを表す。

【0265】

きわめて適切には、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、シアノ；又はエチル、ブチニル、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロチオピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0266】

適切には、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロプロピルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0267】

実例として、Ｒ^１は、フェニル、トリアゾリル−フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロブチピリミジニル、シクロプロピルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、１，１−（ジオキシドテトラヒドロチオフェニル）ピラゾリル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0268】

Ｒ^１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、−アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0269】

Ｒ^１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、カルボキシ及びシアノ（Ｃ_１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0270】

Ｒ^１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、オキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0271】

Ｒ^１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、クロロメチル、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0272】

Ｒ^１上の置換基の選択される例としては、ヒドロキシ、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、フルオロイソプロピル及びシアノイソプロピルから選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0273】

Ｒ^１上の置換基の特定の例としては、１つ、２つ又は３つの置換基ヒドロキシ、メチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホキシミニル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びエトキシカルボニルなどがある。

【0274】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ^１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。

【0275】

第２の特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、メチルスルホニルにより置換されている。

【0276】

第３の特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲンにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、フルオロにより置換されている。

【0277】

第４の特定の実施形態において、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この特定の実施形態の一態様において、Ｒ^１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。

【0278】

第５の特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、フルオロイソプロピルにより置換されている。

【0279】

第６の特定の実施形態において、Ｒ^１は、シアノ（Ｃ_１〜６）により置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ^１は、シアノイソプロピルにより置換されている。

【0280】

Ｒ^１の選択される意味は、ブロモ、クロロ、シアノ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、オキソピペリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）
ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（メチル）シシクロブチルジオール−ピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、
フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、
（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］
ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル、（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。Ｒ^１の追加の意味は、シアノイソプロピルフェニルを含む。

【0281】

Ｒ^１の決定的な意味は、水素、ブロモ、クロロ、メチル−スルホニルフェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、ピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（テトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル、（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、スルホキシミノモルホリニルピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、及びシアノイソプロピルフェニルを含む。

【0282】

Ｒ^１の選択される意味は、水素、ブロモ、クロロ、メチル−スルホニルフェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、ピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（テトラヒドロピラニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル、（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル及びスルホキシミノモルホリニルピリミジニルを含む。

【0283】

Ｒ^２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルなどがある。

【0284】

Ｒ^２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。

【0285】

第１の実施形態において、Ｒ^２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ^２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^２は、シアノを表す。

【0286】

Ｒ^２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。

【0287】

Ｒ^２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。

【0288】

第１の実施形態において、Ｘは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｘは、酸素原子である。当実施形態の第２の態様において、Ｘは、硫黄原子である。

【0289】

第２の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）を表す。

【0290】

第３の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表す。この実施形態の一態様において、Ｘは、−ＮＨを表す。

【0291】

第４の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＸの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｘは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｘは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｘは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｘは、非置換メチレンを表す。

【0292】

本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ −Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａ又は−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃなどがある。

【0293】

Ｘの特定の意味は、酸素、−ＮＨ及びメチレンを含む。

【0294】

特定の実施形態において、Ｘは、酸素である。別の特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨである。

【0295】

第１の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素原子である。当実施形態の第２の態様において、Ｚは、硫黄原子である。

【0296】

第２の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。

【0297】

第３の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ^ｄ）を表す。この実施形態の一態様において、Ｚは、−ＮＨを表す。

【0298】

第４の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＺの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｚは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｚは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｚは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｚは、非置換メチレンを表す。

【0299】

本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａ又は−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃなどがある。

【0300】

Ｚの特定の意味は、酸素、−ＮＨ及びメチレンを含む。

【0301】

特定の実施形態において、Ｚは、メチレンである。

【0302】

特定の実施形態において、Ｘは、酸素又は−ＮＨであり、Ｚは、メチレンである。

【0303】

一般的に、Ｒ^５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ若しくはＯ−（ＣＯ）Ｒ^ｄ、又はＣ_１〜６アルキルを表し、その基は場合によって置換されていてもよい。

【0304】

Ｒ^５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0305】

Ｒ^５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0306】

第１の実施形態において、Ｒ^５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ^５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ^５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、−ＮＨ_２を表す。第６の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ−Ｒ^ａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）Ｒ^ａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ^５ａは、−ＯＲ^ａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^ａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒ^ａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ^５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ^ｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ_３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ。第１７の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ^５ａは、非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。

【0307】

第２０の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ^５ａは、場合によって置換されたＣ_２〜６アルケニルを表す。

【0308】

第２２の実施形態において、Ｒ^５ａは、シアノを表す。

【0309】

一般的に、Ｒ^５ｂは、水素若しくはヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル若しくはＣ_１−６アルコキシを表し、それらの基のどちらも場合によって置換されていてもよい。

【0310】

第１の実施形態において、Ｒ^５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ^５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ^５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^５ｂは、置換又は非置換Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^５ｂは、メチルである。第６の実施形態において、Ｒ^５ｂは、シアノを表す。

【0311】

Ｒ^５ｂの特定の意味は、水素及びメチルを含む。

【0312】

特定の代替実施形態において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。

【0313】

第２の特定の代替実施形態において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。

【0314】

第３の特定の代替実施形態において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。

【0315】

Ｒ^５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＣＯ_２−ＣＨ_３、メチル及びメトキシを含む。

【0316】

Ｒ^５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びメチルを含む。

【0317】

特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ^５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシである。

【0318】

別の特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ^５ｂは、Ｃ_１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^５ａは、ヒドロキシである。

【0319】

上記の式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。

【化4】

（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ^１２又はＮを表し、
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表す、又はＲ^９は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキレン、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ若しくは−ＯＲ^ａ、又はＣ_１〜６アルキル若しくはＣ_１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、式（ＩＩＡ）の化合物について上で定義した通りである）。

【0320】

一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ^１２を表す。別の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。

【0321】

一般的に、Ｒ^９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル−オキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニルを表し、或いはＲ^９は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキレン又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0322】

一般的に、Ｒ^９は、（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリールスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、カルボキシ、オキソ、又はＣ_２〜６アルキルオキシカルボニルを表し、或いはＲ^９は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0323】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0324】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロヘキシルメチルであり、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0325】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0326】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0327】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_４〜９）ビシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルである。

【0328】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル又は（ジオキソ）チアジナニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0329】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、場合によって置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル又は３，６−ジドロピリジンである。

【0330】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］ノナニル及び３，６−エピミノ［３，２ｂ］−フラニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0331】

Ｒ^９が場合によって置換された（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0332】

Ｒ^９が場合によって置換されたヘテロアリールを表す場合、一般的な意味は、トリアゾリル及び（メチル）トリアゾリルを含む。

【0333】

実例としては、Ｒ^９は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、クロロメチル、メトキシ、カルボキシ−シクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホキシミニル又はエトキシカルボニル−エチルを表し、或いはＲ^９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル又はトリアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0334】

きわめて適切には、Ｒ^９は、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、フェニルスルホニル；又はシクロプロピル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、又はトリアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。

【0335】

Ｒ^９上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ−エトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル−（Ｃ_１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノ−カルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0336】

Ｒ^９上の場合による置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0337】

Ｒ^９上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニル−エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0338】

Ｒ^９上の特定の置換基の選択される例としては、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホキシミニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。

【0339】

一般的に、Ｒ^９は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、クロロメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシ−エチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、シクロプロピル、フルオロメチル−シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシ−シクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ−［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）
−アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリル−アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシ−ピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニル−ピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロ−ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）−ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）−ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロ−メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニル−メチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニル−ピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリル−ピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチル−モルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソ−チアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ−［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）シクロブチルジオール、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル又は（メチル）トリアゾリルを表す。

【0340】

Ｒ^９の選択される意味は、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、ピペラジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）、テトラヒドロピラニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、モルホリニル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、メチルスルホキシミニル、ヒドロキシイソプロピル、フルオロイソプロピル及びシアノイソプロピルを含む。

【0341】

Ｒ^９の実例となる意味は、クロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、ピペラジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）、テトラヒドロピラニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、モルホリニル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及びメチルスルホキシミニルを含む。

【0342】

一実施形態において、Ｒ^１０は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１０は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１０は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１０は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１０は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１０は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１０は、−ＮＨ_２を表す。第７の実施形態において、Ｒ^１０は、−ＯＲ^ａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１０は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１０は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１０は、メチルスルホニルを表す。

【0343】

一実施形態において、Ｒ^１１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１１は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１１は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１１は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１１は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１１は、−ＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、−ＮＨ_２を表す。第７の実施形態において、Ｒ^１１は、−ＯＲ^ａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、メチルスルホニルを表す。

【0344】

Ｒ^１０及びＲ^１１の特定の意味は、水素、メチル及びメチルスルホニルを含む。

【0345】

概して、Ｒ^１２は、水素又はＣ_１〜６アルキルである。

【0346】

Ｒ^１２の特定の意味は、水素及びメチルを含む。

【0347】

上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。

【化5-1】

【化5-2】

（式中、
Ｔは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^１４）、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）又はＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｗ−ＣＨ_２−を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表し、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、
Ｒ^１４は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表し、
Ｒ^１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ^１６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｖ、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上で定義した通りである）。

【0348】

一実施形態において、Ｔは、−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ_２ＣＨ_２を表す。

【0349】

一実施形態において、Ｕは、Ｃ（Ｏ）を表す。別の実施形態において、Ｕは、Ｓ（Ｏ）_２を表す。

【0350】

一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）、Ｎ（Ｒ^１４）又はＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表す。

【0351】

一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^１４）又はＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表す。

【0352】

第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ^１４）を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｗは、−ＮＨを表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）を表す。第７の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）を表す。当実施形態の特定の態様において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。

【0353】

一実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。第３の実施形態において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｗ−ＣＨ_２を表す。当実施形態の一態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｄ）−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１４）−ＣＨ_２を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｍは、ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）−ＣＨ_２を表す。

【0354】

第１の実施形態において、Ｒ^１３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１３は、フルオロメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^１３は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１３は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルチオを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルチオを表す。第７の実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルスルフィニルを表す。第８の実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルスルホニルを表す。第９の実施形態において、Ｒ^１３は、アミノを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜６アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルアミノを表す。第１１の実施形態において、Ｒ^１３は、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、ジメチルアミノを表す。第１２の実施形態において、Ｒ^１３は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、アセチルアミノを表す。第１３の実施形態において、Ｒ^１３は、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、アセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ^１３は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル−アミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態において、Ｒ^１３は、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ^１３は、メチルスルホニルアミノメチルを表す。第１６の実施形態において、Ｒ^１３は、シアノを表す。

【0355】

一般的に、Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。

【0356】

Ｒ^１３の選択される意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルを含む。

【0357】

Ｒ^１３の特定の意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルを含む。

【0358】

適切には、Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシ又はフルオロを表す。

【0359】

一般的に、Ｒ^１４は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ_１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表す。

【0360】

適切には、Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_２〜６アルキルカルボニルを表す。

【0361】

Ｒ^１４の一般的な意味は、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。

【0362】

Ｒ^１４の特定の意味は、水素、メチル及びアセチルを含む。

【0363】

特定の実施形態において、Ｒ^１４は、水素を表す。

【0364】

選択される実施形態において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。

【0365】

さらに別の特定の実施形態において、Ｒ^１４は、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルを表す。

【0366】

一般的に、Ｒ^１５は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表す。

【0367】

一般的に、Ｒ^１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ_１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ_１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。

【0368】

Ｒ^１５の一般的な意味は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルを含む。

【0369】

選択される実施形態において、Ｒ^１５は、カルボキシを表す。

【0370】

一般的に、Ｒ^１６は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0371】

適切には、Ｒ^１６は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0372】

Ｒ^１６の選択される意味は、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシを含む。

【0373】

Ｒ^１６の特定の意味は、水素及びメチルを含む。

【0374】

第１の実施形態において、Ｒ^１６は、水素を表す。

【0375】

第２の実施形態において、Ｒ^１６は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１６は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ^１６は、メチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ^１６は、エチルを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ^１６は、イソプロピルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１６は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１６は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１６は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１６は、ヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１６は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ^１６は、アミノを表す。第９の実施形態において、Ｒ^１６は、カルボキシを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１６は、シクロプロピルを表す。

【0376】

式（ＩＩＡ）の化合物の代替サブグループは、以下の式（ＩＩＮ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＱ）、（ＩＩＳ）、（ＩＩＴ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。

【化6】

（式中、
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアルキル、トリフルオロメチル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニルを独立に表し、
Ｘ、Ｚ、Ｕ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上で定義した通りである。）

【0377】

一実施形態において、Ｒ^１７は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ^１７は、メチルを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ^１７は、メチルスルホニルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１７は、メチルスルホニルメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ^１７は、メチルスルホニルエチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１７は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ^１７は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。

【0378】

本発明による化合物の代替サブクラスは、以下の式（ＩＩＷ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。

【化7】

（Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６は、上で定義した通りである）。

【0379】

本発明による特定の新規化合物は、その製造が添付の実施例で述べられているそれぞれの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。

【0380】

本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気としては、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害などがある。

【0381】

炎症性及び自己免疫性障害としては、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害などがある。全身性自己免疫性障害としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節障害、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節型を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群などがある。自己免疫性内分泌障害としては、甲状腺炎などがある。臓器特異性自己免疫性障害としては、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路障害（シスプラチン誘発性閉塞性尿路障害を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーヴス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発性不妊、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／又は破壊、線維化障害（様々な種類の肝及び肺線維症）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸促迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェーヌ型筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎同種移植片拒絶反応を含む）などがある。

【0382】

神経及び神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんなどがある。

【0383】

心血管障害としては、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則収縮（例えば、心不全時）及び性的障害（勃起機能不全及び女性性機能不全を含む）などがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、心筋梗塞の処置及び／又は予防にも有用であり得る（Ｊ．Ｊ． Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３、３０９巻、２０４３〜２０４４頁参照）。

【0384】

代謝障害としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症及び代謝症候群などがある。

【0385】

眼障害としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞並びに様々な種類のブドウ膜炎及び角膜炎などがある。

【0386】

急性又は慢性であり得る、腫瘍学的障害としては、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）などがある。がんの特定のカテゴリーは、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）並びに非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種としては、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病などがある。リンパ腫の変種としては、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫などがある。非血液系悪性腫瘍の変種としては、前立腺、肺、乳腺、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんなどがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大させるためにも用いることができる（Ｆ．Ｖ． Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３巻、２５９０〜２６０３頁参照）。

【0387】

本発明はまた、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を１つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。

【0388】

本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻腔内、局所、点眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適する形態をとり得る。

【0389】

経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、水剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得る。或いは、それらは、使用前に水又は他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製剤として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段により調製することができる。製剤は、適宜、緩衝塩、着香料、着色剤又は甘味料も含み得る。

【0390】

経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出を示すように適切に製剤化することができる。

【0391】

口腔内投与のために、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。

【0392】

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアル入りの単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとり得、懸濁化、安定化、保存及び／又は分散剤のような製剤化剤を含み得る。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水を用いて構成するための粉末の形態であり得る。

【0393】

上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋植又は筋肉内注射により投与することができる。

【0394】

鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いることにより、加圧パック又は噴霧器用のエアロゾール噴霧製剤の形態で好都合なことに送達することができる。

【0395】

組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又は小出し装置で提供することができる。パック又は小出し装置に投与指示書を添付することができる。

【0396】

局所投与のために、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤として好都合に製剤化することができる。個別の担体は、例えば、鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などである。或いは、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤として製剤化することができる。個別の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水などがある。

【0397】

点眼のために、本発明に用いる化合物は、殺菌若しくは殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない滅菌済み等張性ｐＨ調整生理食塩水中微細化懸濁液として好都合に製剤化することができる。或いは、点眼のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。

【0398】

直腸投与のために、本発明で用いる化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。これらは、有効成分を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどがある。

【0399】

個別の状態の予防又は処置に必要な本発明で用いる化合物の量は、選択される化合物及び処置を受ける患者の状態によって異なる。しかし、一般的に、１日投与量は、経口又は口腔内投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹入による投与については約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にあり得る。

【0400】

所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、メトトレキサート又はプレドニゾロンなどの抗炎症分子と併用投与することができる。

【0401】

本発明による化合物をもたらし得る種々の合成経路が存在することは、当業者には明らかであろう。以下の方法は、これらの合成経路の一部を例示することを目的とするものであるが、本発明による化合物をどのようにして製造するかについての制限と解釈すべきではない。

【0402】

Ｚがメチレンである、上記の式（Ｉ）の化合物、とりわけ、上記の化合物（ＩＩＡ）のサブクラスは、以下の式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、以下の式（Ｖ）の化合物を得ることを含む方法により製造することができ、式中、Ｒ^ｄ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、上で定義した通りである。Ｌ^１は、適切な脱離基を表す。

【化8】

【0403】

脱離基Ｌ^１は、一般的にハロゲン原子、例えば、臭素である。

【0404】

反応は、適切な溶媒中、例えば、エタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中、又は１，４−ジオキサン若しくはジメトキシエタンなどのエーテル中で、高温で好都合に行わせる。

【0405】

Ｒ^１が水素である式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でＮ−クロロ又はＮ−ブロモスクシンイミドにより処理することにより、Ｒ^１が臭素又は塩素である対応する中間体に変換することができる。

【0406】

式（Ｖ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の化合物に変換することができ、式中、Ｅは、−ＯＨであり、又はＥは、−ＮＨ_２であり、ｍは、１に等しい整数を表し、Ｒ^ｄ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、上で定義した通りである。

【化9】

【0407】

Ｅが−ＯＨである場合、式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で還元剤、例えば、水素化ジイソブチル−アルミニウムリチウムにより処理することにより、好都合に達成される。

【0408】

Ｅが−ＮＨ_２である式（ＶＩ）の化合物は、Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物から２つのステップで得られる。第１のステップは、Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物を適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でフタルイミド、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルジアザジカルボキシラートにより処理することによって実施する。それによって得られた化合物を適切な溶媒、例えば、メタノール中で高温でヒドラジンによりさらに処理して、Ｅが−ＮＨ_２である式（ＶＩ）の化合物を得る。Ｘがメチレンであり、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素である、上記の式（Ｉ）の化合物、とりわけ、上記の化合物（ＩＩＡ）のサブクラスは、以下のスキームに従って、以下の式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む方法により調製することができ、式中、Ｌ^１、Ｒ^ｄ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上で定義した通りである。

【化10】

【0409】

反応は、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ_１〜４アルカノール、又は１，４−ジオキサン若しくはジメトキシエタンなどのエーテル中で高温で好都合に行わせる。

【0410】

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の変換について上文で述べたものと同様の方法で、ｍが０に等しい整数を表し、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素であり、Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。

【0411】

Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物は、当業者に公知の方法によりＥがハロゲンである式（ＶＩ）の対応する化合物に変換することができる。

【0412】

特に、Ｅがクロロである場合、Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の化合物を適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩化チオニルにより処理して、Ｅがクロロを表す式（ＶＩ）の対応する化合物を得る。

【0413】

ｍが０に等しい整数を表し、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素であり、Ｅがクロロを表す式（ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中でフッ化セシウムの存在下でＹ−（ＣＨＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨのスタニレンアセタールにより処理することにより、Ｅが−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（ＯＨ）−Ｙである式（ＶＩ）の化合物に好都合に変換することができる。

【0414】

上記の式（ＶＩ）の化合物は、一般的に以下の手順に従って、式（Ｉ）の化合物、とりわけサブクラス（ＩＩＡ）の化合物に環化することができる。
（ｉ）ｍが１に等しい整数を表し、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素であり、Ｅが−ＮＨ_２である場合、変換は、適切な溶媒、例えば、トルエン又はアセトニトリル中で、高温で、酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸のそれぞれの存在下で、又はスラット、例えば、塩化マグネシウムの存在下で、Ｙ−（ＣＯ）−Ｈ又はその対応するアセタールを用いて実施して、Ｘが−ＮＨであり、Ｚがメチレンである、式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスを得ることができる。
（ｉｉ）Ｅが−ＯＨである場合に同様の変換を実施し、それにより、Ｘが酸素であり、Ｚがメチレンである、式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスを得ることができる。
（ｉｉｉ）上記の（ｉ）及び（ｉｉ）における方法の代替法として、Ｘが酸素又は−ＮＨであり、Ｚがメチレンであり、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスは、オキサ−ピクテ−スペングラー（Ｏｘａ−Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応により、マイクロ波を用いて適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でＹ−（ＣＯ）−Ｈのアセタールをピリジニウム−パラ−トルエンスルホナートと反応させることにより調製することができる。Ｙ−（ＣＯ）−Ｈのアセタールは、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール中で塩化アンモニウムの存在下でＹ−（ＣＯ）−Ｈをオルトギ酸トリメチルと反応させることにより、好都合に調製することができる。
（ｉｖ）ｍが０に等しい整数を表し、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素であり、Ｅが−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（ＯＨ）−Ｙである場合、式（ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、低温でトリエチルアミン及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、Ｘがメチレンであり、Ｚが酸素であり、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスに変換することができる。

【0415】

或いは、Ｘが酸素であり、Ｚがメチレンであり、Ｒ^５ａがヒドロキシであり、Ｒ^５ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスの調製の方法は、以下の式（ＩＸ）の中間化合物とＬ^２がハロゲン原子である以下の式（Ｘ）の中間化合物との反応を含み得る。

【化11】

【0416】

反応は、適切な溶媒、例えば、メタノール中で高温で、ヨウ化カリウムの存在下で好都合に行わせて、Ｒ^５ａがヒドロキシであり、Ｒ^５ｂが水素であり、ｍが１に等しい整数を表し、Ｅが−ＯＨである式（ＶＩ）の対応する化合物を得る。

【0417】

式（ＶＩ）の前記化合物は、当業者には明らかであるように、式（ＶＩ）の他の化合物について上述した条件と同様の条件でＹ−（ＣＯ）−Ｈのアセタールにより処理することにより、Ｘが酸素であり、Ｚがメチレンであり、Ｒ^５ａがヒドロキシであり、Ｒ^５ｂが水素である、式（Ｉ）の対応する化合物、とりわけ式（ＩＩＡ）の化合物のサブクラスにさらに環化する。

【0418】

ｎが１に等しく、Ｘがメチレンであり、ＺがＮＨであり、Ｒ^６が水素であり、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩ）の中間体をアジ化ナトリウムと反応させることにより調製することができる。反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で低温、例えば、０℃で好都合に行わせる。

【化12】

【0419】

式（ＸＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、テラヒドロフラン（terahydrofuran）中、適切な塩基、例えば、カリウムｔｒｅｔ−ブタノラートの存在下での以下の式（ＸＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。

【化13】

【0420】

式（ＸＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、Ｌ^１及びＲ^ｄが本明細書で定義した通りであるＬ^１−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^ｄの存在下で低温で、以下の式（ＸＩＶ）の中間体をカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）と反応させることにより調製することができる。

【化14】

【0421】

式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造するための述べた条件と同様の条件で、以下の本明細書で定義した中間体（ＩＩＩ）を対応する中間体（ＸＶ）と反応させることにより調製することができる。

【化15】

【0422】

式（Ｉ）の化合物、とりわけ化合物（ＩＩＷ）のサブクラスは、式（ＩＸ）の化合物を以下の式（ＸＩ）の化合物と反応させることを含む方法により調製することができる。

【化16】

【0423】

上記の方法のいずれかにより最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、その後に当技術分野で公知の技術により式（Ｉ）のさらなる化合物に合成することができることは、理解されるであろう。

【0424】

以下の式（Ｉ）の化合物への言及は、上文で言及したすべての可能なサブクラス及びサブグループを含むと理解されよう。

【0425】

カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。

【0426】

カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジメトキシエタン中で室温でトリフルオロメチルシランにより処理することにより、Ｒ^５ａがトリフルオロメチルであり、Ｒ^５ｂがヒドロキシである対応する化合物に変換することができる。

【0427】

カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラートの存在下で（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニルフェノールにより処理することにより、Ｒ^５ａが（Ｃ_１〜６アルキル）スルホニルアリールオキシトリフルオロメチルであり、Ｒ^５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。

【0428】

カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒の存在下、ピリジンの存在下で例えば、塩化ヒドロキシルアミンにより処理することにより、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがそれらが結合している炭素とともに−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを形成している対応する化合物に変換することができる。

【0429】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でヨードトリメチルシランにより処理することにより、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。

【0430】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジド及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによる処理により、この反応をＴＨＦ中で０℃で好都合に行わせ、（ｉｉ）適切な溶媒中、例えば、水及びトルエンの混合物中でＰＰｈ_３を用いるその後のアザ−ウィッティヒ反応により、Ｒ^５ａが−ＮＨ_２であり、Ｒ^５ｂが水素である対応する化合物に２ステップ反応で変換することができる。

【0431】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄により処理することにより、Ｒ^５ａが−Ｆであり、Ｒ^５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。

【0432】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で臭化アルキルマグネシウムにより処理することにより、Ｒ^５ａがＣ_１〜４アルキル、例えば、メチルであり、Ｒ^５ｂが水素である対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【0433】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ^５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ^５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルなどの適切なアルキル化剤の存在下で塩基、例えば、水素化ナトリウムにより処理することにより、Ｒ^５ａがＣ_１〜４アルコキシ、例えば、メトキシであり、Ｒ^５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。

【0434】

ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下で適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたカルボニル含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２ステップ法により対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。

【0435】

Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的にアセトニトリルなどの有機溶媒中で高温で、又は適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で室温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で適切なトシル酸アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。

【0436】

Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドにより処理することにより、メチル化することができる。

【0437】

Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸により処理することにより、アシル化することができる。

【0438】

Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ_１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えば、無水メタンスルホン酸により処理することにより、窒素原子がＣ_１〜６アルキル−スルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。

【0439】

アミノ（−ＮＨ_２）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換された対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル−スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ_１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシにより置換された対応する化合物に変換することができる。

【0440】

−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）_２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。或いは、−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）_２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0441】

芳香族性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。

【0442】

カルボニルを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適切な水素化ホウ素、例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。

【0443】

式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又はその適切に置換された類似体により処理することにより、対応する、場合によって置換された２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で高温で好都合に行わせる。

【0444】

Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ^１が場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。この反応は、マイクロ波技術を用いて又は用いずに１，４−ジオキサン中で好都合に行わせることができる。或いは、上記の反応は、極性溶媒、例えば、ｎ−ブタノール中で、高温で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンの存在下で行わせることができる。

【0445】

Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）二ホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と適切に官能基化されたハロ若しくはトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む２ステップ法により、Ｒ^１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で好都合に実施される。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で好都合に実施される。

【0446】

Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアルキン誘導体、例えば、２−ヒドロキシブタ−３−インとの処理により、Ｒ^１が場合によって置換されたＣ_２〜６アルキニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的にヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。

【0447】

Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下で適切に置換されたイミダゾール誘導体により処理することにより、Ｒ^１が場合によって置換されたイミダゾール−１−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。

【0448】

Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られたアルケニル誘導体の、一般的に水素ガスの雰囲気下での水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムによる処理による、接触水素化を含む２ステップ法により、Ｒ^１が２−（メトキシカルボニル）−エチルを表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、一般的に遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で実施される。

【0449】

一般的に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的に水素ガスの雰囲気下で、場合によって、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムにより処理することによる接触水素化により−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含む対応する化合物に変換することができる。

【0450】

Ｒ^１が６−メトキシピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩により処理することにより、又は塩酸などの鉱酸とともに加熱することにより、Ｒ^１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。同様な方法を用いることにより、Ｒ^１が６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ^１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ^１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ^１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0451】

Ｒ^１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下での気体水素による処理による接触水素化により、Ｒ^１が２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0452】

エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0453】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0454】

エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、別法として、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドなどの有機塩基により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0455】

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0456】

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ_２ＮＯ_２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0457】

ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤により処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナートなどの酸化剤により処理することにより、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0458】

Ｒ^１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ^１−Ｈの適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］と反応させることにより製造することができる。反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）又はＸａｎｔｐｈｏｓなどのアミノ化配位子及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はフッ化セシウムなどの無機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。或いは、反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを用いて行わせることができる。

【0459】

オキソ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でトリエチルホスホノアセタートにより処理することにより、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0460】

Ｃ−ＯＨ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で低温で、ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラートにより処理することにより、Ｃ−Ｆ部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0461】

Ｒ^９がエテニルを表す式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＮ）の化合物は、Ｒ^９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＮ）の化合物をビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより、製造することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行わせる。

【0462】

Ｒ^９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＮ）の化合物は、適切に置換されたシクロアルケニルボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成させたその環状エステルにより処理することにより、Ｒ^９が場合によって置換されたＣ_４〜７シクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。

【0463】

Ｒ^９が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＮ）の化合物は、Ｒ^９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＮ）の化合物を、場合によって、塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／又は１−メチル−２−ピロリドン、又はピリジンなどの有機塩基、或いは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、適切な式Ｒ^９−Ｈの化合物［例えば２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、メチルアゼチジン−３−カルボキシラート、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されたアザスピロアルカン］と反応させることにより製造することができる。

【0464】

生成物の混合物が本発明による化合物の製造について上述した方法のいずれかにより得られる場合、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系とともに用いる分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により適切な段階にそれから分離することができる。

【0465】

本発明による化合物の上述の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、通常の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための適切な通常の手順を用いて鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーは、次に通常の手段により、例えば、結晶化により分離し、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸により処理することにより、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上述の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素による生体内変換、例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解を実施し、次に鏡像異性的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することにより、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の通常の分離法も中間体又は最終生成物について用いることができる。

【0466】

上記の合成シーケンスのいずれかの実施中、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年及びＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基により達成することができる。保護基は、後の都合のよい段階において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。

【0467】

以下の実施例は、本発明による化合物の製造を例示するものである。

【0468】

本発明による化合物は、下記の蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、ＴＮＦαに対する蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。さらに、本発明による特定の化合物は、下記のレポーター遺伝子アッセイにおいてＴＮＦα誘導ＮＦ−κＢ活性化を強力に阻害する。

【0469】

蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の製造
下文で「化合物（Ａ）」と呼ぶ１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）の例４９９に記載されている手順又はそれと同様の手順により製造することができる。

【0470】

蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に２０μＬのアリコートを除去し、１２００ＲＲ−６１４０ ＬＣ−ＭＳシステムによるＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの８０：２０混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が５−及び６−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）⁻＝８６０．８ａｍｕを有する、１．４２及び１．５０分の保持時間の２つの近接して溶出したピークを示した。２．２１分の保持時間のさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体への変換が６１．６％であったことがわかる。さらなる２０μＬのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ７９．８％及び８８．６％と測定された。混合物は、ＵＶ指向性分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取ＨＰＬＣ精製の５３％の総収率に対応する、橙色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。

【0471】

ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合の阻害
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での２０時間のさらなるインキュベーションの前に、２０ｍＭ トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０中で室温で６０分間ＴＮＦαとともにプレインキュベートすることにより、２５μＭから始まる５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度での１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容積でそれぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。

【0472】

蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ_５０値を示すことが見いだされた。

【0473】

レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαのＥＣ５０は、０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液から希釈して（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３００００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を得た。希釈化合物は、３８４ウエルマイクロタイタープレートに加え、１８時間インキュベートする前に、ＴＮＦαとともに６０分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、例えば、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出媒体（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰の対照化合物による）とから計算し、ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。

【0474】

レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例(例)の特定の化合物が５０μＭ又はより良好なＩＣ_５０値を示すことが見いだされた。

【実施例】

【0475】

命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０又はＡｃｃｅｌｙｒｓ Ｄｒａｗ ４．０を用いて化合物を命名した。

【0476】

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳｉＯ_２：シリカ
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：Ｈ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温
ｂｒ．：幅広
Ｍ：質量
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ＲＴ：保持時間
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
Ｐｄ_２ｄｂａ_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
メタノール性アンモニア溶液は、１００ｍＬの３７重量／重量％のＮＨ_４ＯＨの水溶液を９００ｍＬのＭｅＯＨ中で混合することにより作製する。

【0477】

分析条件
全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０又はＡｃｃｅｌｙｒｓ Ｄｒａｗ ４．０を用いて化合物を命名した。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、脱水した溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
全ての化合物ＧＣＭＳデータは、以下の方法を用いることにより測定した：
ＧＣ−ＭＳ分析には、ＩＴＱ９００イオントラップＦｉｎｎｉｇａｎ質量分析計を用いる。この分析計は、スプリット／スプリットレス注入器を備えた型式Ｔｒａｃｅ ＧＣ ｕｌｔｒａ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）のガスクロマトグラフを装備している。分離物は、Ｖａｒｉａｎ社製ＦａｃｔｏｒＦＯＵＲ溶融シリカカラム（ＶＦ−５ＭＳ １５ｍ×０．２５ ３３ Ｉ．Ｄ．、１μｍ）上で運ばれる。キャリアガスとしてヘリウム（純度９９．９９９％）を用いる。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下のようにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に上昇させ（２３℃／分）、１０分間保持する。ＩＴＱ９００分析計は電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（Ｃｌ−ＣＨ４）で操作する。ソース温度は１５０℃に設定する。
全ての化合物ＬＣＭＳデータは、以下の方法を用いることにより測定した：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ_２Ｏ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
０．５０ ９５ ５
１．７５ ５ ９５
２．００ ５ ９５
２．２５ ９５ ５
使用する分析条件が異なる場合、ＧＣＭＳ及びＬＣＭＳデータについて異なる保持時間（ＲＴ）を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
方法２：Ｌｕｎａ Ｃ１８、２１．２ｍｍ、５ｍｍカラムを用いてｐＨ２．５で実施することが必要であった全ての化合物の分取ＨＰＬＣ。
移動相Ａ：９９．９２％水及び０．０８％ギ酸。
移動相Ｂ：９９．９２％ＭｅＣＮ及び０．０８％ギ酸。
勾配プログラム（流速２５ｍＬ／分）、カラム温度：周囲、可変勾配。

【0478】

（中間体１）
エチル２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセタート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１０．００ｇ、７７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（１０．５８ｍＬ、７７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体（５．３８ｇ、３０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J 0.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.52 (d, J 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J 9.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.24 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3 H). LCMS (ES⁺) 197.0/199.0 (M+H)⁺.

【0479】

（中間体２）
２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタノール
−２０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１（２．８７ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３０．０４ｍＬ、３０．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を過剰のＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏで処理し、ＤＣＭで希釈した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体（１．９９ｇ、８４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1 H), 7.40 (d, J 9.7 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 2.93 (t, J 5.4 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) 239.0/241.0 (M+H)⁺.

【0480】

（中間体３（方法Ａ））
１−（ジフルオロメトキシ）−２−（ジメトキシメチル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．５１ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（４．１３ｍＬ、３７．７６ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＦ_４（０．０８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（６．３０ｇ、１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (dd, J 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.08 (d, J 8.1 Hz, 1 H), 6.40 (t, J 74.6 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 3.32 (s, 6 H).

【0481】

（中間体５）
２−［２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体２（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（０．２９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００ＤＣＭから９０ＤＣＭ／１０メタノール性アンモニア）により精製して、表題化合物を黄色固体（０．６０ｇ、７２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J 1.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J 5.4, 3.1 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J 5.4, 3.0 Hz, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.11 (dd, J 9.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.13 (t, J 7.2 Hz, 2 H), 3.23 (t, J 7.3 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) 326.0/328.0 (M+H)⁺.

【0482】

（中間体６）
２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体５（０．６０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．５１ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３５％溶液、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に３回希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中ですり混ぜて、表題化合物を橙色固体（０．１６ｇ、４４％）として得た。LCMS (ES⁺) 196.0/198.0 (M+H)⁺.

【0483】

（中間体７（方法Ｃ））
２−［２−［６−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］エチル］イソインドリン−１，３−ジオン及び２−［２−［６−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］エチルカルバモイル］安息香酸
ｎ−ブタノール（８．５ｍＬ）中の中間体５（０．８５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メトキシピリジン３−イルボロン酸（０．６０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３回脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（定量的収率）を得た。LCMS (ES⁺) それぞれ399.0, 417.0 (M+H)⁺.

【0484】

（中間体８）
２−［６−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］エタンアミン
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体８（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．０４ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３５％溶液、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に３回希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中ですり混ぜて、表題化合物を橙色固体（０．４０ｇ、４０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J 0.7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.33 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J 8.6 Hz, 1 H), 4.01 (m, 3 H), 3.17 (t, J 6.6 Hz, 2 H), 2.97 (t, J 6.5 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) 269.0 (M+H)⁺.

【0485】

（中間体９）
エチル２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセタート
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５．６５ｇ、１４７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（２２．０６ｍＬ、１６２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとすり混ぜ、固体を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物（４２．０ｇ、定量的収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.90 (d, J 9.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 4 H), 1.24 (t, J 6.8 Hz, 3 H). LCMS (ES⁺) 283.0/285.0 (M+H)⁺.

【0486】

（中間体１０）
２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタノール
−７０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体１０（１０．０ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（１０５．９６ｍｍｏｌ、６３．０ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００ＤＣＭから９７ＤＣＭ／３メタノール性アンモニア）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、１５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.12 (dd, J 9.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1H), 3.96 (t, J 6.0 Hz, 2 H), 2.96 (t, J 6.0 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) 241.0/243.0 (M+H)⁺.

【0487】

（中間体１１）
２−［２−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
乾燥させた三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の中間体１０（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、フタルイミド（２．０１４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ_３（８．２６ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ、２．３当量）を入れた。混合物を０℃に冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシラート（３．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加した。混合物を２時間加温し、次いでＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：９９ＤＣＭ／１メタノール性アンモニア）により精製して、表題生成物を黄色固体（６．８７ｇ、１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (m, 2 H), 7.59 (d, J 1.0 Hz, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.20 (dd, J 9.5 Hz, J 1.7 Hz, 1 H), 4.13 (t, J 7.2 Hz, 2 H), 3.23 (t, J 7.2 Hz, 2 H). %). LCMS (ES⁺) 370.0/372.0 (M+H)⁺.

【0488】

（中間体１２）
２−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エチルアミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１１（６．８７ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン（Ｈ_２Ｏ中３５％の５．１ｍｌ溶液、５５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＨ（３×）に溶かし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ES⁺) 240.2/242.2 (M+H)⁺.

【0489】

（中間体１３）
２−アミノ−４−フルオロ−５−ブロモピリジン
乾燥アセトニトリル（７００ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロピリジン（７５．０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２２．８ｇ、０．６９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を水（３×３００ｍＬ）で十分に洗浄し、アセトニトリルにより溶かし、真空下で蒸発させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１２４ｇ、９７％）として得た。

【0490】

（中間体１４）
（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
８０℃で加熱したＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体１３（２．０１４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．９１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を１４時間加熱し、次いで濃縮乾固してベージュ色固体を得、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、濾過した。固体を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに再度溶かし、５０ｍＬのＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。水性相を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、表題化合物を黒色固体（２．６５ｇ、８３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 1.28 (m, 3 H). LCMS (ES⁺) RT 4.3分, 301.0/303.0 (M+H)⁺.

【0491】

（中間体１５）
２−（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エタノール
２℃のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１４（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．３４５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を３５℃で２時間加熱し、次いで２℃にてＨＣｌの２Ｎ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES⁺) RT 2.87分, 259.1/261.1 (M+H)⁺.

【0492】

（中間体１６）
エチル６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
ＤＭＥ（７５０ｍＬ）中の中間体１３（８７．６ｇ、０．４５９ｍｏｌ）の溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１１６．３ｇ、０．５９６ｍｏｌ、１．３当量）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、室温で空気乾燥した。ｉ−ＰｒＯＨ（１０００ｍＬ）中の得られた白色固体の懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５００ｍＬ）中のＫＨＣＯ_３（７５．０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液とともに室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＣＮとともに蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１０８ｇ、８２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3 H), 4.31 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 7.75 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.08 (d, J 7.1 Hz, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 1.44分, 287.0/289.0 (M+H)⁺.

【0493】

（中間体１７）
６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール
Ａｒ雰囲気中−６５℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（７４ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、１１０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、トルエン（２２０ｍＬ）中の中間体１６（１２．６５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を−２０℃で１時間及び室温で１．５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物（８．４４ｇ、７８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H),7.54 (d, J 10.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J 5.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J 5.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 0.76分, 245.0/ 247.0 (M+H)+.

【0494】

（中間体１８）
６−ブロモ−２−（クロロメチル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体１７（８．４４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、撹拌しながら、塩化チオニル（２０．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。得られた濃厚懸濁液を室温で２時間撹拌し；溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンとともに再蒸発させ、ＣＨＣｌ_３（４００ｍＬ）と１０％ＫＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し；水性層をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物（９．０ｇ、１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J 9.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H). LCMS (ES+) RT 0.99分, 263.0/ 265.0 (M+H)+.

【0495】

（中間体１９）
２−［（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ］−１−フェニルエタノール
（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゼン（ＪＯＣ ２００８、７３（６）、２２７３）（６．１８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド（１１．１４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ内で２時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣に、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、中間体１８（９．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、０．７７当量）及びＣｓＦ（７．８０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１．１４当量）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気中室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配し；水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／酢酸エチル ４／１から２／１）で精製して、表題化合物（５．３２ｇ、４３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),. 7.59 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 5.41 ( d, J 3.9 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.55 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 1.23分, 36.0/ 367.0 (M+H)+.

【0496】

（中間体２０）
２−クロロ−１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノン
−７８℃に冷却した７０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のメチル（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（５ｇ、３０．５９２５ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロヨードメタン（５．７５７ｍＬ、１３．４８９８ｇ、７６．４８１２ｍｍｏｌ、２．５当量）に、リチウムジイソプロピルアミド（３８．２４０６ｍＬ、７６．４８１２ｍｍｏｌ、２．５当量）を１０分間かけて添加し、さらに１０分間撹拌を続けた後、１２０ｍｌのＴＨＦ中の酢酸の溶液を２０ｍｌ、及び最後に５０ｍｌの水を添加した。混合物を、６００ｍｌの酢酸エチル及び３５０ｍｌの水酸化ナトリウム１Ｎの撹拌二相溶液に注ぎ入れた。ｐＨを５０ｍｌの水酸化ナトリウム１Ｎの添加により塩基性化した。水性層を６００ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた褐色油状物を、連続した２回のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ１００％）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（１．６ｇ、３０％）として得た。¹H NMR δ: 4.62 (dd, J 7.8 Hz, J 5.1 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J 22.0 Hz, J 17.1 Hz, 2 H), 4.26 (t, J 8.9 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J 9.0 Hz, J 5.0 Hz, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H).

【0497】

（中間体２１）
（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール
中間体２０（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−アミン（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１４ｍｌの無水エタノールに可溶化し、２０時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を塩基性逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（３８０ｍｇ、１５％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 2.00分, 275.1/277.2 (M+H)⁺.

【0498】

（中間体２２）
２−［７−フルオロ−６−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］エタノール
表題化合物は、中間体１５及び−モルホリノピリミジン−５−イルボロン酸から、方法Ｃにより調製した。LCMS (ES⁺) RT 1.62分, 344.0 (M+H)⁺.

【0499】

（中間体２３）
２−ブロモ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０（７Ｈ）−オン

【化17】

ステップ１：２−ブロモシクロヘプタン−１，３−ジオンの調製
酢酸（５ｍｌ）中の臭素（３８２μｌ、７．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の１，３−シクロヘプタンジオン（８９３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６３９ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の冷却（１０℃）混合物に２０分間かけて添加した。得られた白色懸濁液を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ_３（固体）で慎重に中和した。水性混合物をエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（７７５ｍｇ）として得た。
ステップ２：２−ブロモ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０（７Ｈ）−オンの調製

【化18】

２−ブロモシクロヘプタン−１，３−ジオンをエタノール（１０ｍＬ）中で２−アミノ−５−ブロモピリジン（６６１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中７５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄褐色固体（３９７ｍｇ、２０％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.87 (t, J 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 2H), 3.22 (dd, J 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 4H).

【0500】

（中間体２４）
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈシクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０（７Ｈ）−オン

【化19】

表題化合物は、中間体２３（４３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２８７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）から、方法Ｃにより調製した（３８４ｍｇ、８０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (dd, J 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 6.87 (dd, J 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.25 (dd, J 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H).

【0501】

（中間体２５）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
エチルＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシラート（１０．００ｇ、３６．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（４７ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（８１．２５ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した後、冷浴を取り外し、反応物を室温に３０分間加温した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配し、有機物を抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した（定量的収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ: 4.11 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.61 (dt, J 13.4 Hz, J 4.5 Hz, 2 H), 2.95 (d, J 0.3 Hz, 2 H), 1.91 (d, J 13.6 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.31 (m, 2 H), 1.19 (m, 3 H), 1.15 (s, 3 H).

【0502】

（中間体２６）
エチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート；塩酸塩
０〜５℃の１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶解した中間体２５（１１．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１５．２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を橙色固体（５．０２ｇ、５９．６％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.00 (m, 1 H), 4.14 (q, J 6.8 Hz, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.08 (d, J 14.4 Hz, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.22 (m, 6 H).

【0503】

（中間体２７）
［２−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−１−ピペリジル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（３．９５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、中間体２６（５．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０．６ｍｍｏｌ、８．５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下で濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色泡状物（定量的収率）として得た。LCMS (ES⁺) RT 1.228分, 294.0 (M+H)⁺.

【0504】

（中間体２８）
［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
エタノール（２５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．１９ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をクリーム色固体（９５０ｍｇ、７０％）として得た。δH (250 MHz, DMSO-d₆) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H). LCMS(ES⁺) 210 (M+H)⁺.

【0505】

（中間体２９）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−｛６−｛（クロロメチル）メチル］ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化20】

０℃に冷却したクロロホルム（１０ｍＬ／ｇ）中の例３７（６０ｍｇ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（５当量）を滴下添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物を褐色油状物（６１ｍｇ、収率９８％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 4.62分, 460.2 (M+H)⁺.

【0506】

（中間体３０及び３１）
エナンチオマー１：（１Ｓ，４Ｒ又はＳ）−６−ブロモ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−１−オール；エナンチオマー２ （１Ｓ，４Ｓ又はＲ）−６−ブロモ−４−（２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−１−オール

【化21】

表題中間体は、例１について記載した手順（方法Ｂ）に従って、中間体２１及び４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（ジメトキシメチル）ベンゼンから調製した（７７ｍｇ、２６％）。
方法Ａに従って、４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドから、４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（ジメトキシメチル）ベンゼンを調製した。
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×２１６ ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＭｅＯＨ ２０％、７ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題中間体を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ４．８７分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体３０（３０ｍｇ、３９％）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ７．９７分）を収集し、画分を蒸発させて、３１ｍｇの中間体３１（２７ｍｇ、３５％）を得た。LCMS (ES⁺) RT 4.35分, 463.1/465.1/467.0 (M+H)+.

【0507】

（中間体３２）
（Ｅ）−エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソブタ−３−エノアート
２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２９５ｇ、１７１４ｍｍｏｌ）及びエチル（トリフェニルホスホラニリデン）ピルバート（２７９．１ｇ、７４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で加熱した。暗赤色アルデヒドが直ちに脱色して、黄色懸濁液を得、これはゆっくりと暗褐色溶液に変化した。２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５２．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。残留アルデヒドを蒸留により反応混合物から分離した。得られた混合物をヘプタン（５００ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）中で撹拌した。褐色固体沈殿物を濾別し、ヘプタン及びＥｔ_２Ｏの１：１混合物（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油状物（２１８．５ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中２〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９１ｇ）を黄色油状物として得た。1H (CDCl₃, 300 MHz) 1.42 (t, J 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J 7.1 Hz, 2H), 6.59 (t, J 72.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (br t, J 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.46 (dt, J 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J 16.3 Hz, 1H). LCMS (ES⁺) 271 (M+H)⁺.

【0508】

（中間体３３）
エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（トリエチルシリル）オキシ］ブタ−２−エノアート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体３２（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の窒素フラッシュした溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．８１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３５．５ｍＬ、２５．８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌還流した。追加のトリエチルシラン（１０ｍＬ、７．２８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を４時間後に添加した。加熱還流を１５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのタイトなパッド越しに濾過した。得られた物質をＤＣＭですすぎ、真空中で濃縮して、表題化合物（６１ｇ）を透明黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後のステップにおいて使用した。Ｅ／Ｚ−異性体の４：１混合物。主異性体：¹H(CDCl₃, 300 MHz) 7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 6.11 (t, J 7.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H). 副異性体: 1H(CDCl₃, 300 MHz)δ7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 5.58 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H).

【0509】

（中間体３４）
エチル３−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソブタノアート
室温のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の中間体３３（６９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシミド（３５．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌還流した後、室温に冷却した。反応混合物を元の容量の約１／３にまで濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、粗製の黄色油状物（９７ｇ）を得た。窒素下室温で終夜保存した後、生成物は部分的に固化した。得られた物質を、室温にて１時間、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）中ですり混ぜた。沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、透明黄褐色油状物（８８ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中２〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５８．３ｇ）を薄褐色油状物として得た。1H (CDCl₃, 300 MHz) 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H), 3.32 (dd, J 14.5, 7.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J 7.1 Hz, 2H), 5.37 (dd, J 7.8, 7.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J 73.5 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H). LCMS (ES⁺) 271 (M+H)⁺.

【0510】

（中間体３５）
エチル６−ブロモ−３−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
５−ブロモピリジン−２−アミン（４３．５ｇ、２５１．０ｍｍｏｌ）、中間体３４（４０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（５０．０ｇ、４１９．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１Ｌ）中に懸濁させ、６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をＥｔ_２Ｏと１時間すり混ぜ、濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２７．１６ｇ、４４．９％）を得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 8.07 (dd, J 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (td, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J 73.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES⁺) RT 3.10分, 425.0/427.0 (M+H)⁺.

【0511】

（中間体３６）
エチル６−ブロモ−３−［１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート

【化22】

中間体３５（１３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、混合物を−１００℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ ＫＨＭＤＳ（３４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−９５℃で１５分間撹拌した。エチル２−ブロモアセタート（７．５５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−９５℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をＥｔ_２Ｏとすり混ぜ、濾過して、表題化合物をベージュ色固体（１０．８ｇ、５４％）として得た。1H (CDCl3, 300 MHz) 8.56 (s, 1H), 7.73 (dd, J 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 9.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.37 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (qd, J 7.1, 0.8 Hz, 2H), 4.01 (qd, J 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 16.8, 9.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J 16.8, 5.8 Hz, 1H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES⁺) RT 2.13分, 511.0/513.0 (M+H)⁺.

【0512】

（中間体３７）
７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

【化23】

アルゴン雰囲気下、中間体３６（４．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応物を水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。残渣をジイソプロピルエーテル／ＤＣＭ ７：３とすり混ぜ、固体を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体（７９２ｍｇ、２２．７％）として得た。ジアステレオ異性体の１５：１混合物、主異性体：1H (CDCl3, 300 MHz) 7.76 (dd, J 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (td, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (t, J 70.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J 2.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J 2.6 Hz, 1H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES⁺) RT 2.07分, 465.0/467.0 (M+H)⁺.

【0513】

（中間体３８）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン

【化24】

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の中間体３７（１０．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ。次いで、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体（８．２ｇ、９７％）として得た。¹H (DMSO-d₆, 400 MHz) 8.27 (d, J 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J 9.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.17 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J 7.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J 7.0 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J 18.2 Hz, 7.1 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J 18.2 Hz, 2.1 Hz, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 1.42分, 393.0/395.0 (M+H)⁺.

【0514】

（中間体３９）
１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン

【化25】

表題化合物は、中間体３８及び（６−メチルスルホニル−３−ピリジル）ボロン酸から、方法Ｃにより調製した。
LCMS (ES⁺) RT 1.15分 470.0 (M+H)⁺.

【0515】

（例１（方法Ｂ））
８−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化26】

アセトニトリル（２４ｍＬ）中の中間体２（１．２０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホン酸（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体３（２．１７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００ＤＣＭから９７ＤＣＭ／３メタノール性アンモニア）により精製して、表題化合物を褐色固体（１．３０ｇ、６６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.31 (m, 2 H), 7.26 (d, J 1.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H). LCMS (ES⁺) 351.0/353.0 (M+H)⁺.

【0516】

（例２）
８−クロロ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジピリド［１，２−ａ；４’，３’−ｄ］イミダゾール

【化27】

表題化合物は、中間体６（０．５１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．２６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（０．０２ｇ、１０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J 9.6 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 3.01 (t, J 5.5 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) 350.0/352.0 (M+H)⁺.

【0517】

（例３）
８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化28】

表題化合物は、中間体１０（９００ｍｇ、１当量）及び中間体３（１当量）から、方法Ｂにより調製して、表題化合物を黄色油状物（９７６ｍｇ、６７％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 4.98分, 395.0/397.0 (M+H)⁺.

【0518】

（例４）
８−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジピリド［１，２−ａ；４’，３’−ｄ］イミダゾール

【化29】

表題化合物は、中間体１２（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（６５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．３９８ｇ、３．７４８ｍｍｏｌ、１当量）から、方法Ｂにより調製した（０．６９ｍｇ、４７％）。LCMS (ES⁺) RT 3.9分, 394.0/396.0 (M+H)⁺.

【0519】

（例５）
７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール

【化30】

表題化合物は、中間体１５（１．７４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体３（２．２１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法Ｂにより調製して、表題化合物（３２％）を得た。LCMS (ES⁺) RT 4.3分, 413.0/415.0 (M+H)⁺.

【0520】

（例６及び７）
エナンチオマー１：（４Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２ （４Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール

【化31】

ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×２１６ ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ_２＋３５％ｉ−ＰｒＯＨ、４０ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上での例５のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１．７分）を収集し、画分を蒸発させて、例６を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (m, 1 H), 7.39 (d, J 6.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J 8.9 Hz, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.68 (dd, J 76.4 Hz, J 71.6 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 4.09分, 413.0/415.0 (M+H)⁺.第２溶出エナンチオマー（ＲＴ３．５分）を収集し、画分を蒸発させて、例７を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (m, 1 H), 7.39 (d, J 6.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J 8.9 Hz, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 4.09分, 413.0/415.0 (M+H)⁺.

【0521】

（例８）
７−ブロモ−８−フルオロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化32】

Ａｒ雰囲気中、乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体１９（４．９７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．７９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．９９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、激しく撹拌して−４５℃（内部温度計）に冷却しながら素早く添加した。反応混合物を０℃まで１時間自然加温し、次いで追加量のＴＥＡ（１．７９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．９９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）及びクロロホルム（６０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過（続いてクロロホルム／酢酸エチル １：１で洗浄）して、大量のターリング生成物を除去した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（テトラクロロメタン／酢酸エチル ２：１から１：１）で精製して、表題化合物（１８６ｍｇ、４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J 6.8 Hz, 1H). 7.70 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.17 (m, 2H,), 4.89 (d, J 14.7 Hz, 1H), 4.8 (d, J 14.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (dd, J 11.3 Hz, J 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J 11.3 Hz, J 3.9 Hz, 1H). LCMS (ES⁺) RT 1.38分, 347.0, 349.0 (M+H)⁺.

【0522】

（例９及び１０）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−８−フルオロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；エナンチオマー２ （１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−８−フルオロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化33】

ＬＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（８０×４７５ ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＭｅＯＨ １００％、１０ｇ／Ｌの濃度の２０ｍＬ溶液の注入）上での例８のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ２５分）を収集し、画分を蒸発させて、例９を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ３４分）を収集し、画分を蒸発させて、例１０を得た。

【0523】

（例１１及び１２）
エナンチオマー１：（１Ｓ，４Ｓ又はＲ）−６−ブロモ−４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−１−オール；エナンチオマー２ （１Ｓ，４Ｒ又はＳ）−６−ブロモ−４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−１−オール

【化34】

中間体２１（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル中に懸濁させ、中間体３（０．３７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、最後に塩化マグネシウム（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を（予熱した油浴中）７５℃で２時間加熱した。スラリーは１５分後に黄色透明液体になり、ゆっくりと赤色溶液に変化した。反応物を真空中で濃縮し、粗製物を酢酸エチル／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かした。有機層を、中性ｐＨになるまで水により洗浄した（３×１０ｍＬ）。水性層をＮａＯＨ（０．１Ｍ）の添加により塩基性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（０．１Ｍ、３×５ｍｌ）により洗浄した。ＮａＯＨ相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、酢酸エチルを蒸発させた。粗製物を酸性逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５０×２１３ ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＥｔＯＨ ２０％、１１．３ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上での６−ブロモ−４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−１−オールのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ２．８分）を収集し、画分を蒸発させて、例１１（４０ｍｇ、１６％）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ８分）を収集し、画分を蒸発させて、３１ｍｇの例１２（３１ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (m, 4 H), 7.19 (m, 1 H), 6.82 (d, J 6.5 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J 76.3 Hz, J 71.7 Hz), 6.40 (bs, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 3.94 (d, J 7.7 Hz, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 3.99分, 429.2/431.2 (M+H)⁺.

【0524】

（例１３）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化35】

１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ、１０：１）中の例１（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び６−メトキシピリジン３−イルボロン酸（０．０９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を褐色固体（０．０８ｇ、３７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J 2.3 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.34 (d, J 8.1 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 6.84 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 3.94 (t, J 5.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.94 (s, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 1.62分, 424.0 (M+H)⁺.

【0525】

（例１４）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化36】

表題化合物は、例１及び２−モルホリノピリミジン−５−イルボロン酸から、方法Ｃにより調製した。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 8.18 (s, 2 H), 7.68 (d, J 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.22 (m, 4 H), 7.09 (t, J 7.5 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.60 (t, J 74.0, 71.7 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.68 (m, 8 H), 3.13 (m, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 1.45分, 480.0 (M+H)⁺.

【0526】

（例１５）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化37】

ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の例２（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−モルホリノピリミジン−５−イルボロン酸（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（０．００１ｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３回脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．００８ｇ、１２％）を得た。LCMS (ES⁺) RT 1.33分, 479.0 (M+H)⁺.

【0527】

（例１６）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化38】

トルエン（３ｍＬ）中の中間体８（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホン酸（０．０１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１３３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００ＤＣＭから９０ＤＣＭ／１０メタノール性アンモニア）により精製して、表題化合物（０．０６ｇ、２０％）を得た。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 7.99 (d, J 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J 9.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.00 (t, J 74 Hz, 1 H), 6.70 (m, 3 H), 5.66 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (q, J 7.0 Hz, 1 H), 3.11 (m, 2 H), 2.93 (t, J 5.3 Hz, 2 H), 1.15 (t, J 7.0 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 1.38分, 423.0 (M+H)⁺.

【0528】

（例１７）
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化39】

表題化合物は、中間体８（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（０．０１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（０．０５ｇ、２０％）。LCMS (ES⁺) RT 1.33分, 357.0 (M+H)⁺.

【0529】

（例１８）
８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化40】

表題化合物は、中間体１０（１．２０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び中間体３（２．１７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（１．３０ｇ、６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (d, J 1.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J 9.5 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 6.94 (t, J 7.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.67 (td, J 5.3, 1.5 Hz, 2 H), 2.68 (t, J 5.3 Hz, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 1.46分, 395.0/ 397.0 (M+H)⁺.

【0530】

（例１９及び２０）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン；エナンチオマー２ （１Ｒ又はＳ）−８−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化41】

ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（５０×２６６ ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ_２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、５０ｇ／Ｌの濃度の１０．６ｍＬ溶液の注入）上での例４のキラルクロマトグラフィーにより、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ４．６分）を収集し、画分を蒸発させて、例１９を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (dd, J 9.4 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (td, J 7.7 Hz, J 0.4 Hz, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.71 (s, 1H), 3.18 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 2.89分, 394.2/396.2 (M+H)⁺.第２溶出エナンチオマー（ＲＴ６．２分）を収集し、画分を蒸発させて、例２０を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J 9.6 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (dd, J 9.6 Hz, J 1.7 Hz, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 2.89分, 394.1/395.9 (M+H)⁺.

【0531】

（例２１）
エナンチオマー２ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化42】

表題化合物は、例２０（１．０当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）から、方法Ｃにより調製して、表題化合物をベージュ色油状物（１４ｍｇ、１６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (m, 2 H), 7.70 (d, J 9.2 Hz, 1 H), 7.47 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 3.21 (m, 2 H), 3.05 (m, 5 H). LCMS (ES⁺) RT 2.8分, 470 (M+H)⁺.

【0532】

（例２２）
エナンチオマー１ （１Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｃ’］ジピリジン

【化43】

表題化合物は、例１９（１．０当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）から、方法Ｃにより調製して、表題化合物を白色粉末（３２ｍｇ、３４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.07 (m, 5 H). LCMS ( ES⁺) RT 2.7分, 470.1 (M+H)⁺.

【0533】

（例２３）
４−｛５−［（Ｒ）−４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化44】

表題化合物は、例６（１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２当量）から、方法Ｃ（１００℃で２０時間加熱）により調製して、表題化合物（４５０ｍｇ、１００％）を得た。LCMS (ES⁺) RT 5.08分, 596.4 (M+H)⁺.

【0534】

（例２４（方法Ｄ））
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化45】

例２３（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を廃棄した。水性層をＮａ_２ＣＯ_３により塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０９３ｇ、２７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.66 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 3.00 (m, 5 H). LCMS (ES⁺) RT 2.7分, 496.2 (M+H)⁺.

【0535】

（例２５）
４−｛５−［（Ｓ）−４−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−４ｂ，９−ジアザ−フルオレン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化46】

表題化合物は、例７（０．１６５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１９４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）から、方法Ｃにより調製した。LCMS (ES⁺) RT 5.08分, 596.4 (M+H)⁺.

【0536】

（例２６）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化47】

表題化合物は、例２５（２３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）から、方法Ｄにより調製した（８０ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.10 (m, 1 H), 5.65 (m, 2 H), 5.56 (m, 2 H), 5.43 (m, 2 H), 5.29 (m, 1 H), 5.04 (m, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.60 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 2.18 (m, 5 H). LCMS (ES⁺) RT 2.65分, 496 (M+H)⁺.

【0537】

（例２７〜５０）
以下の例は、市販の又は上記中間体に記載した通りに調製した適切なボロン酸又はボロン酸エステルを使用して、指定した前駆体から、方法Ｃを用いて調製した。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【0538】

（例５１）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化48】

例３４（６２ｍｇ、１当量）、アセトアミジン塩酸塩（１．５当量）、臭化銅（Ｉ）（０．０５当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ／ｇ）に溶解し、混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル中ですり混ぜて、表題化合物をベージュ色固体（７ｍｇ、収率１０％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 3.94分, 492.3 (M+H)⁺.

【0539】

（例５２）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化49】

ＤＣＭ中の例３５（４０ｍｇ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．５当量）を添加した。室温で５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラス状固体（１５ｍｇ、収率３１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.45 (td, J 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J 7.0 Hz, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.20 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J 76.1, 71.5 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.26 (dt, J 11.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 3.00 (dt, J 16.5, 3.8 Hz, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 4.4分, 479.2 (M+H)⁺.

【0540】

（例５３）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化50】

表題化合物は、例３３（１９０ｍｇ、１当量）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ／ｇ）から、方法Ｄにより調製した（２ｍｇ、１．３％）。LCMS (ES⁺) RT 4.14分, 452.3 (M+H)⁺

【0541】

（例５４）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化51】

表題化合物は、例５２についての方法と同じ方法から、例５４（２０ｍｇ、１当量）から調製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２ｍｇ、８．５％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 4.5分, 530.2 (M+H)⁺.

【0542】

（例５５）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化52】

アセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の例３５及びＫ_２ＣＯ_３（３当量）の溶液に、１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（１．２当量）を添加し、混合物を密閉バイアル内８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を白色固体（８０ｍｇ、１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J 1.9 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.44 (td, J 7.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.29-7.37 (m, 3 H), 7.19 (t, J 7.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.73 (t, J 76.5 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.62 (t, J 6.2 Hz, 2 H), 4.24 (td, J 9.6, 4.6 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.64 (t, J 5.7 Hz, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H). LCMS (ES⁺) RT 3.2分, 507.3 (M+H)⁺.

【0543】

（例５６）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化53】

表題化合物は、例５５に用いた方法に従うが、例３５及び３−ブロモテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（１．２当量）から調製して、表題化合物を白色固体（８３ｍｇ、収率１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (td, J 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.35 (t, J 7.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J 11.4 Hz, 1 H), 7.19 (t, J 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (dt, J 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.72 (dd, J 76.5, 71.5 Hz, 1 H), 6.68 (dt, J 6.5, 2.2 Hz, 0.5 H), 5.36 (s, 1 H), 5.09 (五重線, J 7.4 Hz, 1 H), 4.24 (dt, J 11.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.56 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 3.3分, 519.3 (M+H)⁺.

【0544】

（例５７）
エナンチオマー１ （１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化54】

エタノール（１６ｍＬ／ｇ）中の中間体２９（６１ｍｇ、１当量）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４当量）及びヨウ化ナトリウム（０．１当量）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波照射下１００℃で１５分間加熱し、濃縮し、ＤＣＭ中に希釈し、有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ １００％、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２→９５／５％）により精製して、表題化合物を白色ガム状物（２１ｍｇ、３１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1 H), 7.71 (d, J 8.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (td, J 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J 10.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.19 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J 76.5, 71.7 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.21 (dt, J 10.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.03 (ddd, J 12.0, 7.7, 4.5 Hz, 1 H), 3.19 (dt, J 16.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H). LCMS (ES⁺) RT 3.3分, 504.2 (M+H)⁺.

【0545】

（例５８（方法Ｅ））
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化55】

ジオキサン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の例３の溶液に、４−メトキシピペリジン（１．５当量）、ｔＢｕＯＮａ（２．４当量）及びＰｄ_２ｄｂａ_３（０．１当量）、キサントホス（０．２当量）及びフッ化セシウム（４当量）を添加した。反応混合物を脱気し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。混合物を孔径４５μｍのフィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール性アンモニア ９５／５）により精製して、純粋な所望の生成物を得て、表題化合物をオフホワイトの固体フィルム状物（８ｍｇ、収率１５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J 8.2 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J 9.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J 7.5 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J 76.6, 71.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.22 (dt, J 11.0, 4.8 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J 11.9, 8.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.31 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 2 H), 2.97-3.10 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H). LCMS (ES⁺) RT 4.3分, 430.2 (M+H)⁺.

【0546】

（例５９〜６２）
以下の例は、市販の又は上記中間体に記載した通りに調製した適切なアミンを使用して、指定した前駆体から、方法Ｅを用いて調製した。

【表2-1】

【表2-2】

【0547】

（例６３）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化56】

ＴＨＦ（２００ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した例３１（２０ｍｇ、１当量）に、ＴＢＡＦ（６当量）を添加し、混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（２０．７ｍｇ、１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.75 (m, 3 H), 5.63 (m, 1 H), 5.55 (m, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H). LCMS (ES⁺) RT 3.7分, 383 (M+H)⁺.

【0548】

（例６４（方法Ｆ））
１−（５−｛（１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸

【化57】

例３９（０．２３４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び２ｍＬの水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、最少量の水に溶解した。混合物を数滴の６Ｍ ＨＣｌで処理すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０７６ｇ、３３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 7.66 (m, 2 H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (d, J 8.1 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.81 (dd, J 7.6 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 3.94 (t, J 5.4 Hz, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H). LCMS (ES⁺ ) RT 1.86分, 522.1 (M+H)⁺.

【0549】

（例６５）
１−（５−｛エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸

【化58】

表題化合物は、例４０（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（０．１２ｇ、５３％）。LCMS (ES⁺) RT 1.40分, 554.2 (M+H)+.

【0550】

（例６６）
１−（５−｛エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸

【化59】

表題化合物は、例４１（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（０．１２ｇ、５３％）。LCMS (ES⁺) RT 1.40分, 554.2 (M+H)+.

【0551】

（例６７〜９８）
以下の例は、適切なアルデヒドを使用して、指定した前駆体から、方法Ａ、その後に方法Ｂを用いて調製した。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【表3-8】

【0552】

（例９９）
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１０−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１０−オール

【化60】

フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６５０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２４（５０ｍｇ、０１６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加した。添加後、温度を室温に達するようにし、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＫ_２ＣＯ_３（固体）でアルカリ性にした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色固体（３８ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 6H), 6.71 (d, J 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 1H).

【0553】

（例１００）
８−クロロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化61】

表題化合物は、中間体２（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びジメトキシメチルベンゼン（１５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（９０ｍｇ、７８％）。LCMS (ES⁺) 285.1/287.1 (M+H)⁺.

【0554】

（例１０１）
（１Ｒ又はＳ，４Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−オール

【化62】

溶液Ａを２ｍＬのアセトニトリル中の例２７（５．０７ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ、１当量）で調製し、８ｍＬの水で希釈して０．５ｍｇ／ｍＬにした。６９ｍＬのリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中のＤ−グルコース６−リン酸二ナトリウム塩水和物（２．１１３ｇ、１００ｍＭ）、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（５３３．５ｍｇ、１０ｍＭ）及び７００μＬのＭｇＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１Ｍ）の溶液から、溶液Ｂを調製した。ガラス管内で、５．５ｍＬのリン酸塩緩衝液、１ｍＬのマウスミクロソーム（１０４２の２０ｍｇ／ｍＬオスＣＤ１プール、Ｍ１０００）、１ｍＬの溶液Ａ、２．５ｍＬの溶液Ｂ、１２μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを、膨潤下３７℃で３０分間インキュベートした。５ｍＬのアセトニトリルの添加によりインキュベーションを停止し、管を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。表題化合物を上清から分取２Ｄ ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を白色固体（３１２μｇ、６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (d, J 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 5 H), 7.30 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H). LCMS (ES⁺) RT 3.67分, 505 (M+H)⁺.

【0555】

（例１０２〜１０６）
以下の例は、市販の又は上記中間体に記載した通りに調製した適切なボロン酸又はボロン酸エステルを使用して、指定した前駆体から、方法Ｃを用いて調製した。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0556】

（例１０７）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−８−［２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化63】

３ｍＬのＤＣＭ中の例１０６（３０８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラート（１７５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２ｍＬ）を添加した。水性層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（６５ｍｇ、２１％）として得た。LCMS (ES⁺) RT 4.53分, 473.3 (M+H)^+.

【0557】

（例１０８）
（４Ｒ又はＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：４，５−ｃ’］ジピリジン−１（２Ｈ）−オン及び（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ：４，５−ｃ’］ジピリジン−１（２Ｈ）−オン

【化64】

０℃の（２：１）ＤＣＭ（４ｍＬ）：メタンスルホン酸（２ｍＬ）中の中間体３９（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５１．９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、６Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をキラルＨＰＬＣ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ３カラムで２０：８０ ＭｅＯＨ：ＣＯ_２）により精製して、例１０８を淡黄色固体、ＲＴ４．７９分（８．３ｍｇ、７％）として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (dd, J 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 6.99 (m, 4H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.08 (dd, J 12.7, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.29 (s, 3H). LCMS (ES⁺) RT 1.21分, 485.0 (M+H)^+.