特許 6572891 Ｎ−置換スルホンアミド化合物およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6572891

(24)【登録日】2019年8月23日

(45)【発行日】2019年9月11日

(54)【発明の名称】Ｎ−置換スルホンアミド化合物およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20190902BHJP

   C07D 213/74 20060101ALI20190902BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D213/74

【請求項の数】14

【全頁数】28

(21)【出願番号】特願2016-527836(P2016-527836)

(86)(22)【出願日】2015年6月10日

(86)【国際出願番号】JP2015066689

(87)【国際公開番号】WO2015190507

(87)【国際公開日】20151217

【審査請求日】2018年4月10日

(31)【優先権主張番号】特願2014-119691(P2014-119691)

(32)【優先日】2014年6月10日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000206

【氏名又は名称】宇部興産株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】山本 康仁

(72)【発明者】

【氏名】大上 雅良

(72)【発明者】

【氏名】和田 幸周

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−０５７６３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１３／０１８４２３８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０６７８１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０３０８６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１０３６１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１１３９５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５３３０９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１７９０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 CARDULLO, F. et al.，Parallel Protocol for the Selective Methylation and Alkylation of Primary Amines，J. Comb. Chem.，２００６年，8(6)，pp.834-840

【文献】 J. Med. Chem.，２０１０年，53(19)，pp.6867-6888

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００３年，11，pp.4827-4845

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００９年，19，pp.528-532

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）：

【化1】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式（２）：

【化2】

（式中、
Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式（３）：

【化3】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義である）
で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法であって、一般式（２）で示されるハロゲン化有機化合物が、一般式（５）：

【化5】

（式中、Ｒ^５は、アルキル基であり、Ｘ^１は、Ｘと同義である）
で示されるハロゲン化有機化合物である、製造方法。

【請求項2】

Ｒ^１が、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項１に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項3】

Ｒ^１が、置換基を有していてもよい、フェニル基またはピリジル基である、請求項１または２に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項4】

Ｒ^２が、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である、請求項１に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項5】

Ｒ^２が、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはベンゾフラニルメチル基である、請求項１または４に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項6】

Ｘが、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項１に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項7】

Ｘが、塩素原子または臭素原子である、請求項１または６に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項8】

一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物が、一般式（４）：

【化4】

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｒ^１と同義であり、
Ｒ^４は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である）
で示されるスルホンアミド化合物である、請求項１に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項9】

一般式（３）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物が、一般式（６）：

【化6】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同義である）
で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物である、請求項１に記載のＮ置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項10】

反応温度が、０〜９０℃である、請求項１乃至９のいずれかに記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項11】

有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれる１種以上の有機溶媒である、請求項１乃至１０のいずれかに記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項12】

有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項１乃至１１のいずれかに記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【請求項13】

一般式（１）：

【化7】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式（２）：

【化8】

（式中、
Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子である）
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式（３）：

【化9】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義である）
で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法であって、一般式（２）で示されるハロゲン化有機化合物が、一般式（５）：

【化5】

（式中、Ｒ^５は、アルキル基であり、Ｘ^１は、Ｘと同義である）
で示されるハロゲン化有機化合物である、製造方法。

【請求項14】

反応温度が、３０〜９０℃である、請求項１３に記載のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物とを反応させて、高純度なＮ−置換スルホンアミド化合物を得る製造方法に関する。本発明のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法は、特定の塩基を用いることにより、従来よりも反応が早く、高収率で副生成物が少ない、工業的にも非常に有用な方法である。また本発明の製造方法によって得られるＮ−置換スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として有用な化合物である。

【背景技術】

【0002】

Ｎ−置換スルホンアミド化合物は、医農薬品および有機材料として、あるいはそれらの原料および中間体として、様々な分野で有用な化合物である。中でも近年、医薬品として有用であることが報告され、現在もなお、安全で簡便な製造方法が望まれている（例えば、特許文献１、２参照）。

【0003】

これまでＮ−置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物を水素化ナトリウム存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させる製造方法が報告されている（例えば、特許文献１、２、および非特許文献１乃至５参照）。

【0004】

また、Ｎ−置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物に、炭酸カリウム存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させることによる製造方法が報告されている（例えば、特許文献３、４、および非特許文献６参照）。

【0005】

また、Ｎ−置換スルホンアミド化合物を製造する方法として、スルホンアミド化合物を、ナトリウムメトキシド存在下、ハロゲン化有機化合物と反応させることによる製造方法が報告されている（例えば、非特許文献７参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２００９／０８６１２３号公報

【特許文献2】ＷＯ２０１０／０５９６２７号公報

【特許文献3】ＷＯ２００７／０６７８１７号公報

【特許文献4】特開２０１１−０５７６３３号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, Vol.11, 757-760

【非特許文献2】Tetrahedron Letters, 1986, Vol.27, No.50, 6083-6086

【非特許文献3】J. Med. Chem., 1997, Vol.40, 2525-2532

【非特許文献4】J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1985, 831-836

【非特許文献5】J. Org. Chem., 2002, Vol.67, 5250-5256

【非特許文献6】Arzneimittel Forschung (DrugResearch), 2008, Vol.58, No.11, 585-591

【非特許文献7】Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, Vol.45, No.4, 436-444

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

これまで同様の反応に用いられている水素化ナトリウムは、反応中爆発性の水素が発生し、激しい発泡・異常発熱を伴い、反応温度の制御が困難であり、非常に危険である。また、水素化ナトリウムは、その処理時においても発泡・発熱等、安全性に関し多くの課題がある。また、水素化ナトリウムは強塩基であり、医薬品等の複雑な骨格を有する化合物の場合、他の（反応性）官能基にも作用を及ぼし目的反応以外の反応を進行させ、好ましくない不純物を与える場合もある。更に水素化ナトリウムの市販品は６０％のオイルディスパージョン（鉱油混合物）であり、オイルの除去等の前処理操作が煩雑となる。したがって、水素化ナトリウムを用いる製造方法は、工業的な製造方法として好ましくない。
さらに、その他の方法も収率の点で満足できる方法ではなく、またエステル等の反応性官能基がある場合、使用する塩基との反応により副生成物が生成する可能性もあり、工業的に好ましい方法ではない。

【0009】

一般に、医薬品は、微量不純物の混入により予期しない副作用が発生する可能性がある。よって医薬品合成の際には、高品質な生成物取得の為に、選択性が高く、未反応原料、副生成物等の無い効率的な製造方法が強く求められる。特に最終工程に近い製造工程における低選択性、低収率は、除去不可能な不純物を大量に生成させる可能性が高く、原薬純度に大きな影響を及ぼす。よって、安全で、選択性の良い、工業的にも好適な高純度Ｎ−置換スルホンアミドの製造方法が強く求められていた。

【0010】

したがって、本発明の課題は、Ｎ−置換スルホンアミド化合物を収率良く、高純度で取得することができる、簡便かつ工業的にも好適な製造方法を提供することにある。また、そのような製造方法により、従来よりも高品質なＮ−置換スルホンアミド化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物を反応させる際の塩基化合物について、詳細な検討を行った結果、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いることにより、短時間で選択性良く反応が進行し、副反応の少ない、安全で高収率・高純度なＮ−置換スルホンアミドを得る、工業的にも優れた高純度Ｎ−スルホンアミドを得る製造法を見出し、本発明に至った。

【0012】

本発明は、
一般式（１）：

【0013】

【化1】

【0014】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
で示されるスルホンアミド化合物と、一般式（２）：

【0015】

【化2】

【0016】

（式中、
Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である）
で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で反応させる工程を含む、一般式（３）：

【0017】

【化3】

【0018】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同義である）
で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法である。

【発明の効果】

【0019】

本発明により、一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物と一般式（２）で示されるハロゲン化有機化合物から、穏和な条件下で、簡便かつ工業的に好適な方法により、高収率かつ選択的に、高純度な一般式（３）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物を製造することが出来る。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の一般式（３）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物と一般式（２）で示される
ハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）または炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下、有機溶媒中で反応させることにより得ることが出来る（下記、〔反応式１〕参照；ただし、炭酸セシウムを使用した例のみ示す。）。

【0021】

【化4】

【0022】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは前記と同義である。）

【0023】

また、本発明の一般式（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、一般式（４）で示されるスルホンアミド化合物と一般式（５）で示されるハロゲン化有機化合物とを、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）または炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下、有機溶媒中で反応させることにより得ることが出来る（下記、〔反応式１’〕参照；ただし、炭酸セシウムを使用した例のみ示す。）。

【0024】

【化5】

【0025】

（式中、Ｒ^１ａは、Ｒ^１と同義であり、Ｒ^４は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテルアリール基であり、Ｒ^５は、アルキル基であり、Ｘ^１は、Ｘと同義である。）

【0026】

本発明において、以下の用語は、他に断りのない限り、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、以下に記載の意味を有する。

【0027】

「アルキル基」は、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数１〜１０のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはヘキシル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはイソブチル基である。

【0028】

「アルケニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基またはデセニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基またはヘキセニル基であり、より好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基または２−ブテニル基である。

【0029】

「アルキニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基またはデシニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基またはヘキシニル基であり、より好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基、例えば、エチニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基または２−ブチニル基である。

【0030】

「シクロアルキル基」は、環状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシクロデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜８のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘブチル基またはシクロオクチル基であり、より好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。

【0031】

「アリール基」は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数６〜１４のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基またはアントリル基等が挙げられ、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基である。

【0032】

「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式または縮合多環式芳香族複素環化合物の一価の基を意味する。典型的には、５〜１０員のヘテロアリール基、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基；チエニル基、ベンゾチエニル基；フリル基、ベンゾフラニル基；オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、５〜６員のヘテロアリール基、例えば、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリダジニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基または４−チアゾリル基である。

【0033】

「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「アリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、炭素数７〜１４のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基またはナフチルエチル基等（各種異性体を含む）が挙げられ、好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。

【0034】

「ヘテロアリールアルキル基」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「ヘテロアリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、６〜１４員のヘテロアリールアルキル基、例えば、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、キノリルメチル基、キノリルメチルエチル基；チエニルメチル基、チエニルエチル基、ベンゾチエニルメチル基、ベンゾチエニルエチル基；フリルメチル基、フリルエチル基、ベンゾフラニルメチル基、ベンゾフラニルエチル基；オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イソチアゾリルメチル基、イソチアゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、６〜１０員のヘテロアリールアルキル基、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、５−ピリミジニルメチル基、２−インドリルメチル基、５−インドリルメチル基、２−ベンゾフラニルメチル基、５−インドリルメチル基、２−ベンゾチエニルメチル基または５−ベンゾチエニルメチル基である。

【0035】

「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、より好ましくは、塩素原子または臭素原子である。

【0036】

一般式（１）および（３）の化合物において、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。

【0037】

本発明において「置換基を有していてもよい」とは、他に断りのない限り、後に続く基が、少なくとも１つの置換基を有する場合と置換基を有していない場合（すなわち、非置換である場合）との双方を包含することを意味する。例えば、「置換基を有していてもよいアルキル基」は、「置換基を有するアルキル基」または「置換基を有していないアルキル基」を意味し、ここで「アルキル基」は、前記と同義である。置換基は、本発明の製造方法で不活性なものであって、化学的に矛盾のない構造をとり得るものであれば、特に限定はない。

【0038】

Ｒ^１およびＲ^２における「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」または「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素数１〜１０のアルコキシ基；置換基を有していてもよいアミノ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0039】

Ｒ^１およびＲ^２における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数２〜１０のアルケニル基；炭素数２〜１０のアルキニル基；置換基を有していてもよいアリール基；置換基を有していてもよいヘテロアリール基；置換基を有していてもよいアラルキル基；置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基；炭素数１〜１０のアルコキシ基；炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基；炭素数２〜１１のアシル基；炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基；炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基；炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基；炭素数１〜４のハロアルキル基；置換基を有していてもよいアミノ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0040】

前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数２〜１０のアルケニル基；炭素数２〜１０のアルキニル基；炭素数１〜１０のアルコキシ基；炭素数１〜４のハロアルキル基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0041】

本発明において「炭素数１〜１０のアルコキシ基」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１〜１０のアルキル基である）を意味する。炭素数１〜１０のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基またはデシルオキシ基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基またはイソブチルオキシ基である。

【0042】

同様に「炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基」は、炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数１〜１０のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数２〜８のアルコキシアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数２〜４のアルコキシアルコキシ基、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基またはエトキシエトキシ基である。

【0043】

同様に「炭素数２〜１１のアシル基」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１〜１０のアルキル基である）を意味する。炭素数２〜１１のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基またはデカノイル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはピバロイル基である。

【0044】

同様に「炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１〜１０のアルキル基である）を意味する。炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基またはデシルオキシカルボニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。

【0045】

同様に「炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基」は、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基を意味する。ここで「炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基」および「炭素数１〜１０のアルキル基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数３〜１１のアルコキシカルボニルアルキル基であり、より好ましくは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基（すなわち、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基）、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基またはｔ−ブトキシカルボニルエチル基である。

【0046】

同様に「炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基」は、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基」および「炭素数１〜１０のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数３〜１１のアルコキシカルボニルアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜４のアルコキシ基（すなわち、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルコキシ基）、例えば、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、イソプロポキシカルボニルメトキシ基、ブトキシカルボニルメトキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基、イソプロポキシカルボニルエトキシ基、ブトキシカルボニルエトキシ基またはｔ−ブトキシカルボニルエトキシ基である。

【0047】

同様に「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」は、基−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は、前記と同義の炭素数６〜１４のアリールである）を意味する。炭素数６〜１４のアリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基またはアントリルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基または２−ナフチルオキシ基である。

【0048】

同様に「炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基」は、基−ＯＲ″（ここで、Ｒ″は、前記と同義のアラルキル基である）を意味する。典型的には、炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基またはナフチルエチルオキシ基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基または３−フェニルブチルオキシ基である。

【0049】

同様に「炭素数１〜４のハロアルキル基」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基を意味する。ここで「ハロ」および「炭素数１〜４のアルキル基」は、前記と同義である。炭素数１〜４のハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基またはペルフルオロブチル基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜２のフルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基である。

【0050】

前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアミノ基」は、アミノ基または１もしくは２の置換基を有するアミノ基を意味する。置換基の例としては、炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数３〜２０のアルコキシカルボニルアルキル基；または炭素数２〜１０のアシル基等が挙げられる。２の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0051】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（１）および（３）のスルホンアミド化合物におけるＲ^１は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式（１）および（３）のスルホンアミド化合物におけるＲ^１は、置換基を有していてもよい、フェニル基またはピリジル基である。

【0052】

Ｒ^１における「置換基を有していてもよいアリール基（特に、フェニル基）」としては、アリール基（特に、フェニル基）；またはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基、炭素数２〜１１のアシル基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたアリール基（特に、フェニル基）が挙げられる。ここで、２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0053】

Ｒ^１における「置換基を有していてもよいアリール基（特には、フェニル基）」は、好ましくは、炭素数６〜１０のアリール基（特には、フェニル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された炭素数６〜１０のアリール基（特には、フェニル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0054】

Ｒ^１における置換基を有していてもよいアリール基は、より好ましくは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−トリル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基または４−ニトロフェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、３−フルオロフェニル基または４−フルオロフェニル基である。

【0055】

Ｒ^１における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基（特には、ピリジル基）」としては、ヘテロアリール基（特には、ピリジル基）；またはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基、炭素数２〜１１のアシル基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたヘテロアリール基（特には、ピリジル基）が挙げられる。ここで、２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0056】

Ｒ^１における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基（特には、ピリジル基）」は、好ましくは、５〜１０員のヘテロアリール基（特には、ピリジル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された５〜１０員のヘテロアリール基（特には、ピリジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0057】

Ｒ^１における置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、より好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（４−メチル）ピリジル基、３−（２−メチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基または２−（３−ニトロ）ピリジル基であり、更に好ましくは、２−ピリジル基または３−ピリジル基である。

【0058】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（１）および（３）のスルホンアミド化合物におけるＲ^２は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式（１）および（３）のスルホンアミド化合物におけるＲ^２は、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはベンゾフラニルメチル基である。

【0059】

Ｒ^２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」としては、アラルキル基（特に、ベンジル基）；またはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたアラルキル基（特に、ベンジル基）が挙げられる。ここで、２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0060】

Ｒ^２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」は、好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された炭素数７〜１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0061】

Ｒ^２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」は、より好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）；あるいは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基で置換された炭素数７〜１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。

【0062】

Ｒ^２における置換基を有していてもよいアラルキル基は、更に好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基；ビフェニル−４−イルメチル基、２’−エトキシビフェニル−４−イルメチル基、３’−エトキシビフェニル−４−イルメチル基、４’−エトキシビフェニル−４−イルメチル基、２’−（１−プロペニル）ビフェニル−４−イルメチル基、２’−（１−プロペニル）ビフェニル−４−イルメチル基、３’−（１−プロペニル）ビフェニル−４−イルメチル基、４’−（１−プロペニル）ビフェニル−４−イルメチル基、２’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル基、３’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル基または４’−（１−プロピニル）ビフェニル−４−イルメチル基；４−（チアゾール−２−イル）ベンジル基、３−（チアゾール−２−イル）ベンジル基、２−（チアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（チアゾール−４−イル）ベンジル基、４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（５−クロロチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（５−トリフルオロメチルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル基、４−（（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）ベンジル基、３−（（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）ベンジル基、２−（（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）ベンジル基、４−（３−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）ベンジル基、４−（５−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）ベンジル基、４−（オキサゾール−１−イル）ベンジル基、３−（オキサゾール−１−イル）ベンジル基、２−（オキサゾール−１−イル）ベンジル基、４−（５−メチルオキサゾール−１−イル）ベンジル基または４−（４−メチルオキサゾール−１−イル）ベンジル基である。

【0063】

Ｒ^２における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニルメチル基）」としては、ヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニルメチル基）；またはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基、炭素数２〜１１のアシル基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニル基）が挙げられる。ここで、２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0064】

Ｒ^２における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニルメチル基）」は、好ましくは、６〜１０員のヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニルメチル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された６〜１０員のヘテロアリールアルキル基（特に、ベンゾフラニルメチル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0065】

Ｒ^２における置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基は、より好ましくは、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、５−ピリミジニルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、２−インドリルメチル基、５−インドリルメチル基、２−ベンゾフラニルメチル基、５−インドリルメチル基、２−ベンゾチエニルメチル基、５−ベンゾチエニルメチル基、６−フルオロ−２−ベンゾフラニルメチル基、６−クロロ−２−ベンゾフラニルメチル基、６−メトキシ−２−ベンゾフラニルメチル基、６−フルオロ−２−ベンゾチエニルメチル基、６−クロロ−２−ベンゾチエニルメチル基、６−メトキシ−２−ベンゾチエニルメチル基または６−フェニル−３−ピリダジニルメチル基である。

【0066】

一般式（２）の化合物において、Ｘは、ハロゲン原子であり、好ましくは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、更に好ましくは、塩素原子である。

【0067】

一般式（２）および（３）の化合物において、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。

【0068】

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0069】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（２）および（３）の化合物におけるＲ^３は、置換基を有していてもよい、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式（２）および（３）の化合物におけるＲ^３は、置換基を有していてもよい、ベンジル基またはピリジルメチル基である。

【0070】

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（特に、ピリジルメチル基）」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数２〜１０のアルケニル基；炭素数２〜１０のアルキニル基；置換基を有していてもよいアリール基；置換基を有していてもよいヘテロアリール基；置換基を有していてもよいアラルキル基；置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基；炭素数１〜１０のアルコキシ基；炭素数２〜２０のアルコキシアルコキシ基；炭素数２〜１１のアシル基；炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基；炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基；炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基；炭素数１〜４のハロアルキル基；置換基を有していてもよいアミノ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0071】

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアラルキル基」は、好ましくは炭素数７〜１４のアラルキル基（特に、ベンジル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された炭素数７〜１４のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0072】

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」は、好ましくは６〜１４員のヘテロアリールアルキル基（特に、ピリジルメチル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された炭素数７〜１４のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。

【0073】

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」としては、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（４−メチル）フリルメチル基、２−（３−エチル）フリルメチル基、２−（４−エチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−クロロ）フリルメチル基、２−（３−メトキシ）フリルメチル基、２−（３−ニトロ）フリルメチル基、２−（３−シアノ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（４−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−エチル）ピリジルメチル基、２−（４−エチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−メトキシ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジルメチル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−メチル）ピロリルメチル基、２−（３−メチル）チエニルメチル基、２−（６−メトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−エトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−プロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、または、２−（６−ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基等が挙げられ、好ましくは、２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基、２−（６−メトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−エトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−プロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、または、２−（６−ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基である。

【0074】

Ｒ^３における置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基は、より好ましくは、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（６−メトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−エトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−プロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−イソプロポキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基または、２−（６−ヘキシルオキシカルボニルメチルアミノ）ピリジルメチル基である。

【0075】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（１）で示されるスルホンアミド化合物は、一般式（４）：

【化6】

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｒ^１と同義であり、
Ｒ^４は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である）で示されるスルホンアミド化合物である。

【0076】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（２）で示されるハロゲン化有機化合物は、一般式（５）：

【化7】

（式中、Ｒ^５は、アルキル基であり、Ｘ^１は、Ｘと同義である）
で示されるハロゲン化有機化合物である。

【0077】

本発明の好ましい実施態様では、一般式（３）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、一般式（６）：

【化8】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同義である）
で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物である。

【0078】

一般式（４）および（６）において、Ｒ^１ａは、Ｒ^１と同義である。

【0079】

一般式（４）および（６）において、Ｒ^４は、置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基である。

【0080】

Ｒ^４における「置換基を有していてもよいアリール基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルキル基；炭素数２〜１０のアルケニル基；炭素数２〜１０のアルキニル基；炭素数１〜１０のアルコキシ基；炭素数１〜４のハロアルキル基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

【0081】

Ｒ^４における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」は、例えば、チアゾール基、オキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾピリドキシンチアゾール基、ピリドキシンチアゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、トリアジン基、キノリン基、ピリドベンゾチアゾール基またはピラゾール基等（各種異性体を含む）あるいは、２−（４−メチル）チアゾール基、２−（５−メチル）チアゾール基、２−（５−フルオロ）チアゾール基、（１Ｈ）−１−（３−メチル）ピラゾール基、１Ｈ−１−（５−メチル）ピラゾール基、２−（４−メチル）オキサゾール基または２−（５−メチル）オキサゾール基等が挙げられる。
Ｒ^４における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」としては、好ましくは、２−チアゾール基、２−（４−メチル）チアゾール基、２−（５−フルオロ）チアゾール基、１Ｈ−１−ピラゾール基、１Ｈ−（３−メチル）ピラゾール基または２−メトキシチアゾールである。

【0082】

一般式（５）および（６）において、Ｒ^５は、アルキル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはｎ−ヘキシル基である。

【0083】

一般式（５）において、Ｘ^１は、Ｘと同義である。

【0084】

本発明の反応は、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下にて行われる。より好ましくは、炭酸セシウムである。

【0085】

本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの使用量は、一般式（１）または（４）で示されるスルホンアミド化合物１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モルであり、より好ましくは、０．５〜５モルであり、特に好ましくは、１〜３モルである。

【0086】

本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムとしては、無水物および水和物が挙げられるが、好ましくは無水物である。

【0087】

本発明で使用される炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの純度は特に限定されないが、好ましくは、９５％以上であり、更に好ましくは、９８％以上が望ましい。

【0088】

本発明の反応は、有機溶媒の存在下にて行われる。本発明の反応において使用される有機溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されない。

【0089】

本発明に使用される有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブチルアルコールまたはｔ−ブチルアルコールのようなアルコール系有機溶媒；アセトニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾールまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンのようなアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンのような脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル系溶媒等を挙げることができる。好ましくは、アルコール系有機溶媒、芳香族炭化水素系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒またはニトリル系有機溶媒であり、より好ましくは、ニトリル系有機溶媒である。なお、これらの有機溶媒を、単独または二種以上を混合して使用しても良い。

【0090】

有機溶媒の使用量は、一般式（１）または（４）で示されるスルホンアミド化合物１ｇに対して、好ましくは、２〜２００ｍＬ、より好ましくは、５〜５０ｍＬ、特に好ましくは、５〜２０ｍＬである。

【0091】

本発明の反応は、例えば、一般式（１）または（４）で示されるスルホンアミド化合物、一般式（２）または（５）で示されるハロゲン化有機化合物、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、および、有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。ここで、反応圧力は、特に制限されないが、常圧下で行なうことが好ましい。

【0092】

本発明の反応における反応温度は、例えば、−２０〜１３０℃であり、好ましくは、０〜９０℃であり、より好ましくは、３０〜９０℃であり、特に好ましくは、６０〜９０℃である。

【0093】

本発明の反応は、一般に固体−液体系の不均一系である。反応終了時にろ過により炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを取り除き、得られた濾液を濃縮、抽出または晶析操作を行うことにより生成物を簡単に高純度で取得することができる。

【0094】

本発明の反応で使用する製造装置は、特に制限されないが、例えば、反応容器、加熱（冷却）装置、蒸留装置（例えば、ディーンスタークトラップ等）等、一般的な製造装置にて行なうことができる。

【0095】

本発明の方法で得られた、一般式（３）または（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、蒸留、分液、抽出、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。

【0096】

本発明の製造方法にて得られる一般式（３）または（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いて選択的に製造されているため、従来の製法で起こりうる副反応による除去困難な副成生物の混入が極めて少なく、医薬品としてより安全な製品である。

【0097】

本発明の製造方法にて得られる一般式（３）または（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、好ましくは、そのＨＰＬＣ純度が９９．５％以上であり、かつ含有される全ての不純物の含量が各々０．１０％未満であり、より好ましくは、そのＨＰＬＣ純度が９９．９％以上である。

【0098】

したがって、本発明は、高純度の一般式（３）または（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物を提供することもできる。本発明の一般式（３）または（６）で示されるＮ−置換スルホンアミド化合物は、高純度、好ましくは、そのＨＰＬＣ純度が９９．５％以上であり、かつ含有される全ての不純物の含量が各々０．１０％未満であり、より好ましくは、そのＨＰＬＣ純度が９９．９％以上である。

【0099】

なお、本発明は、一般式（５）で示されるハロゲン化有機化合物及びその原料であるヒドロキシメチル化合物を提供することもできる。それらの化合物は、一般式（９）：

【0100】

【化9】

（式中、Ｒ^５は、アルキル基であり、Ｘ^２は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である）
で示される。一般式（９）において、Ｒ^５は、アルキル基、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはｎ−ヘキシル基であり、Ｘ^２は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子または臭素原子である。一般式（９）の化合物の具体的態様は、下記の実施例に開示されている。

【実施例】

【0101】

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

【0102】

得られた目的物は、ＩＲ、ＮＭＲスペクトル分析等で構造確認を行った。更に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、反応収率（内部標準化法）および化学純度の測定を行った。

【0103】

［実施例１］

【化10】

２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0104】

攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約５０ｍｌのガラス製容器に、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド３．２１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、実施例６で得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル２．４３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム６．６５ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１７．６ｇを加え、８０℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの面積百分率が０．０３％以下となるまで２時間行い、更に２時間行った。なお、加熱撹拌開始１時間および２時間後の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの反応転化率はそれぞれ９９．８８％および９９．９７％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト（商品名）を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が５．０８ｇ含まれていた（反応収率９７．５％）。次に、反応液を液重量が７．８５ｇとなるまで減圧濃縮し、トルエン４２．８ｇを加えた後、水で３回洗浄した。得られた有機層に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１．５ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌後、分液した。なお、分液後の有機層には０．１７ｇ（収率３．２％相当）の目的物が含まれていた。得られた水層に、トルエン４２．８ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３４．６ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで加温し、２０分間攪拌した。４０℃にて熱時濾過した後、分液した。得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を液重量が８．９７ｇとなるまで減圧濃縮し、２−プロパノール７．４０ｇを加えた。６０℃まで加温した後、徐冷し、３３℃で３０分間攪拌した後、５℃以下までゆっくりと冷却し、同温度で更に１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、冷却した２−プロパノールで洗浄した後、５０℃にて真空乾燥させて、２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル３．９０ｇを微褐色固体として得た（原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル基準の単離収率７５．１％）。なお、ＨＰＬＣ高速クロマトグラフィー法による定量純度は９９．５％であり、原料のＮ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミドが０．０４％含まれていた。また、ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー法による測定（波長２６０ｎｍ）において、面積％が０．１％以上を示す不純物は無かった。

【0105】

得られた２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 520 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 521 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H,s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42(2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl₃, δ(ppm)）: 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
ＩＲ（KBr cm^-1）: 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).
元素分析；Calcd：C, 59.80％; H, 5.31％; N, 16.07％
Found：C, 59.98％; H, 5.42％; N, 16.14％.

【0106】

［実施例２］

【化11】

２−（｛６−［（Ｎ−ベンジルピリジン−３−スルホンアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸イソプロピルの合成

【0107】

攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約５０ｍｌのガラス製容器に、Ｎ−ベンジルピリジン−３−スルホンアミド０．２５３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、実施例６で得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル０．２４３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．６６５ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１．７６ｇを加え、８０℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの面積百分率が０．０３％以下となるまで２時間行い、更に２時間行った。なお、加熱撹拌開始１時間および２時間後の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの反応転化率はそれぞれ９９．８１％および９９．９９％以上であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト（商品名）を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が０．４３０ｇ含まれていた（反応収率９４．５％）。次に、反応液を液重量が０．７８５ｇとなるまで減圧濃縮し、トルエン４．３ｇを加えた後、水で３回洗浄した。この時、目的物を含むエマルジョンが生成したが、水層とともに廃棄した。得られた有機層に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．１５ｍｌ（３．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌後分液した。得られた水層に、トルエン４．２７ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．４６ｍｌ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで加温し、２０分間攪拌した。分液後、得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を液重量が０．２３９ｇとなるまで減圧濃縮し、２−（｛６−［（Ｎ−ベンジルピリジン−３−スルホンアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸イソプロピルを淡褐色固体として得た（原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル基準の単離収率５３．８％）。なお、ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー法による定量純度は９８．０％であった。また、ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー法による測定（波長２６０ｎｍ）において、面積％が０．１％以上を示す不純物は無かった。

【0108】

得られた２−（｛６−［（Ｎ−ベンジルピリジン−３−スルホンアミド）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 454 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 455 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, δ(ppm)）: 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.4Hz), 4.31 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.73 (1H, t, J=5.2Hz), 5.09 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.1Hz), 6.43 (1H, d, J=6.9Hz), 7.26-7.33 (7H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.95 (1H, dd, J=2.3, 0.7Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl₃, δ（ppm））: 21.8, 43.8, 51.1, 51.6, 69.0, 107.2, 112.6, 123.2, 127.9, 128.6, 128.8, 134.7, 135.6, 137.6, 137.7, 148.2, 152.5, 153.6, 157.3, 170.5.
ＩＲ（KBr cm^-1）: 1169(S=O), 1724(C=O), (2936, 2984)(C-H), 3428(N-H).
元素分析；Calcd: C, 60.77％; H, 5.77％; N, 12.33％
Found: C, 61.03％; H, 5.85％；N, 12.15％.

【0109】

［実施例３］

【化12】

２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0110】

攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約３０ｍｌのガラス製容器に、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド６４１ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）、実施例６で得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル４８５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．３３ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル３．５３ｇを加え、３０℃にて撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの面積百分率が０．３％以下となるまで２６時間行い、更に２時間行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が９９１ｍｇ含まれていた（反応収率９５．２％）。

【0111】

［実施例４］
２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0112】

攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約５０ｍｌのガラス製容器に、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド３．２１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、実施例６で得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル２．４３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．８２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１７．６ｇを加え、８０℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸イソプロピルの面積百分率が０．０３％以下となるまで１０時間行った。なお、加熱撹拌開始１時間後の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの反応転化率は４３．９％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト（商品名）を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が５．００ｇ含まれていた（反応収率９６．０％）。次に、反応液を液重量が７．８５ｇとなるまで減圧濃縮し、トルエン４２．７７ｇを加えた後、水で３回洗浄した。得られた有機層に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１．５ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌後、分液した。なお、分液後の有機層には０．６２ｇ（収率１１．８％相当）の目的物が含まれていた。得られた水層に、トルエン４２．７７ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３４．６ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで加温し、２０分間攪拌した。４０℃にて熱時濾過した後、分液した。得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を液重量が８．９７ｇとなるまで減圧濃縮し、２−プロパノール７．４０ｇを加えた。６０℃まで加温した後、徐冷し、結晶が析出し始めた温度で３０分間攪拌させた後、５℃以下までゆっくりと冷却し、同温度で更に１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、得られた濾物を冷却した２−プロパノールで洗浄した後、５０℃にて真空乾燥させて、２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル３．９０ｇを微褐色固体として得た（原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル基準の単離収率７４．９％）。なお、ＨＰＬＣ高速クロマトグラフィー法による定量純度は９９．０％であり、原料のＮ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミドが０．１１％含まれていた。

【0113】

得られた２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 520 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 521 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl₃, δ(ppm)）: 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
ＩＲ（KBr cm^-1）: 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).
元素分析；Calcd：C, 59.80％; H, 5.31％; N, 16.07％
Found：C, 59.98％; H, 5.42％; N, 16.14％.

【0114】

［比較例１］
２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0115】

攪拌装置、温度計および上部冷却装置を備えた内容積約５０ｍｌのガラス製容器に、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド３．２１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、実施例６で得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル２．４３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２．１６ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１７．６ｇを加え、８０℃にて加熱撹拌した。反応は、高速液体クロマトグラフィー分析において、原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ}酢酸イソプロピルの面積百分率が０．０５％以下となるまで１１０時間行った。なお、加熱撹拌開始１時間後の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの反応転化率は０．９２％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライト（商品名）を用いて濾過し、濾物をアセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、目的物が０．７２ｇ含まれていた（反応収率１３．８％）。次に、液重量が７．８５ｇとなるまで減圧濃縮し、トルエン４２．６ｇを加えた後、水で３回洗浄した。なお、水洗時にタール分が分離したため、水層とともに廃棄した。得られた有機層に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１．５ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌後、分液した。得られた水層に、トルエン４２．６ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３４．６ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで加温し２０分間攪拌した。４０℃にて熱時濾過した後、分液し、得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルを含む暗茶色粘稠液体０．７６４を得た。なお、ＨＰＬＣ高速クロマトグラフィー法による定量純度は６０．２％であり、純分は０．４６０ｇであった（原料の２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル基準の単離収率８．８％）。

【0116】

得られた２−｛［６−（｛Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピリジン−３−スルホンアミド｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 520 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 521 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 1.24 (6H, d, J=6.3Hz), 3.82 (2H, d, J=5.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (1H, t, J=5.5Hz), 5.07 (1H, sep, J=6.3Hz), 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=7.2, 0.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 7.2Hz), 7.32 (1H, ddd, J=8.0, 4.9, 0.8Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 0.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.6, 0.6Hz), 7.94 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.98 (1H, dd, J=2.4, 0.8Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl₃, δ(ppm)）: 21.8, 43.7, 51.0, 51.1, 68.9, 107.4, 107.7, 112.6, 119.2, 123.3, 126.7, 129.9, 133.8, 134.6, 137.3, 137.6, 139.8, 141.1, 148.0, 152.6, 153.2, 157.3, 170.5.
ＩＲ（KBr cm^-1）: 764(C-H), 1161(S=O), 1525(C=N), 1737(C=O), (2981, 2933)(C-H), 3437(N-H).

【0117】

［実施例５］
２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0118】

攪拌装置、温度計及び上部冷却装置を備えた内容積約２Lのガラス製容器に、２−プロパノール９４８ｇおよび濃硫酸７６．７ｇを加え、７５℃まで加温した。これに特開２０１１−５７６３３号公報の参考例３−（ｂ）記載の方法で合成した２−｛[（ｔ−ブトキシカルボニル）（６−ヒドロキシメチルピリジンー２−イル）]アミノ｝酢酸ｔ−ブチル１３５ｇ、トルエン４５ｇおよび２―プロパノール３１１ｇの混合溶液を４０分間掛けて滴下した後、７８℃で６時間加熱撹拌した。冷却後、内圧２０ｈＰａ、外温４０℃にて液量が３０９ｇとなるまで減圧濃縮し、トルエン６７７ｇおよび水４０６ｇを加えて室温にて撹拌後に分液した。得られた水層を、別に用意した炭酸水素ナトリウム１２９ｇ、水８１２ｇ、トルエン６７７ｇの混合溶液に、２０分間掛けて滴下し、室温にて１時間撹拌した後、分液し、水層をトルエン３３８ｇで抽出した。得られた有機層を混合し、５重量％塩化ナトリウム水溶液４２６ｇで洗浄して、有機層１３７０ｇを得た。このうち１３５６ｇほど分取し、液量が１１３ｇとなるまで濃縮した後、液量が３００ｇとなるまでトルエンを添加した。この溶液にｎ−ヘプタン１９０ｇを加え、４５℃に加温して結晶を溶解させた後、３５℃まで冷却した。同様な方法で別途合成した少量の種晶を添加し、３５℃で１時間撹拌したところ、結晶が徐々に増加した。ｎ−ヘプタン３６５ｇを３０分間掛けて滴下し、内温が５℃となるまで４０分間掛けて冷却した後、同温度にて３０分間撹拌した。析出した結晶を濾別し、ｎ−ヘプタンで洗浄した後、５０℃にて減圧乾燥し、２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル７０．４ｇを白色粉末として得た。なお、ＨＰＬＣ高速クロマトグラフィー法による定量純度は９４．３％であり、純分は６６．４ｇであった（原料の２−｛[（ｔ−ブトキシカルボニル）（６−ヒドロキシメチルピリジンー２−イル）]アミノ｝酢酸ｔ−ブチル基準の単離収率７４．７％）。

【0119】

得られた２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 224 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 225 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 3.76 (1H, s), 4.10 (2H, d, J=5.5Hz), 4.59 (2H, s), 5.00 (1H, s), 5.10 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J=8.2, 0.6Hz), 6.51 (1H, dd, J=7.3, 0.7Hz), 7.41 (1H, ddd, J=5.74, 3.88Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 21.8, 44.1, 63.5, 69.0, 106.6, 109.5, 138.0, 156.8, 156.9, 170.7.
ＩＲ（KBr cm^-1）:416, 469, 531, 559, 731, 785, 826, 862, 903, 916, 941, 980, 1014, 1052, 1082, 1106, 1131, 1147, 1182, 1217, 1256, 1276, 1347, 1378, 1402, 1471, 1526(C=N), 1582, 1607, 1687, 1724(C=O), 2878, 2935(C-H), 2983(C-H), 3381(N-H).
元素分析；Calcd：C, 58.91％; H, 7.19％; N, 12.49％
Found：C, 58.99％; H, 7.17％; N, 12.48%.

【0120】

［実施例６］
２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの合成

【0121】

実施例５で得られた２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル３５．７ｇを塩化メチレン３９６ｇに溶解させた溶液に、塩化チオニル１９．６ｇを室温にて２０分間掛けて滴下し、室温で１時間撹拌した。得られた反応液を、炭酸水素ナトリウム３７．８ｇおよび水１４９ｇの混合液スラリーに滴下し、室温で２０分間撹拌した。分液後、有機層に硫酸マグネシウム６．７３ｇを加えて脱水し、濾液を５０℃にて濃縮乾固し、２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピル３７．８ｇを淡褐色固体として得た。

【0122】

得られた２−｛［６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルの物性値は、以下の通りであった。
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 242 [M].
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）: 243 [M+1].
^１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）: 1.24 (6H, m), 4.10 (2H, d, J=5.4Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (1H, s), 5.10 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.3Hz), 6.76 (1H, d, J=7.3Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（CDCl_3, δ(ppm)）:21.8, 44.0, 44.7, 68.9, 107.7, 112.2, 138.1, 154.6, 157.3, 170.7.
ＩＲ（KBr cm^-1）:415, 446, 530, 560, 627, 735, 804, 827, 874, 903, 939, 952, 982, 1042, 1088, 1108, 1128, 1144, 1167, 1180, 1219, 1269, 1281, 1350, 1378, 1400, 1420, 1434, 1470, 1525(C=N), 1580, 1613, 1690, 1728(C=O), 2878, 2934(C-H), 2981(C-H), 3379(N-H).
元素分析；Calcd：C, 54.44%; H, 6.23%; N, 11.54%
Found：C, 54.46%; H, 6.23%; N, 11.56%.

【産業上の利用可能性】

【0123】

本発明は、スルホンアミド化合物とハロゲン化有機化合物とを反応させて、高純度なＮ−置換スルホンアミド化合物を得る方法に関する。本発明のＮ−置換スルホンアミド化合物の製造方法は、特定の塩基を用いることにより、従来よりも反応が早く高収率で副生成物が少ない工業的にも非常に有用な方法である。また本製造によって得られる高純度Ｎ−置換スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として品質にも問題は無い。