特許 6573913 ロチゴチンを含む経皮送達システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6573913

(24)【登録日】2019年8月23日

(45)【発行日】2019年9月11日

(54)【発明の名称】ロチゴチンを含む経皮送達システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/70 20060101AFI20190902BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20190902BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190902BHJP

   C07D 333/20 20060101ALN20190902BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/70 401

   A61K31/381

   A61K47/32

   A61K47/10

   A61K47/38

   A61K47/34

   A61P25/16

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P21/00

   A61P25/28

   !C07D333/20

【請求項の数】30

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2016-568496(P2016-568496)

(86)(22)【出願日】2015年5月20日

(65)【公表番号】特表2017-515869(P2017-515869A)

(43)【公表日】2017年6月15日

(86)【国際出願番号】EP2015061099

(87)【国際公開番号】WO2015177204

(87)【国際公開日】20151126

【審査請求日】2018年5月11日

(31)【優先権主張番号】14169009.9

(32)【優先日】2014年5月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】マルコ・アムゲンブロイヒ

(72)【発明者】

【氏名】エルケ・クライン

(72)【発明者】

【氏名】ハイケ・クルース

【審査官】 横山 敏志

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５１０８０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３５６８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２８３５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０８４９６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５２５１６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５００６４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２６５９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３２３９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 独国特許出願公開第１０２０１２０１３４２１（ＤＥ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ ３３３／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．ポリマー群：
− 少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。

【請求項2】

外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマーである、請求項１に記載の経皮治療システム。

【請求項3】

外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマーである、請求項１または２に記載の経皮治療システム。

【請求項4】

外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項5】

内部相中のポリマー混合物は、２つの親水性ポリマーを１：１〜１：１０の比で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項6】

内部相中のポリマー混合物は、８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンと、１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンとを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項7】

ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項8】

ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項9】

前記自己接着性層構造中に１．５ｍｇ／ｃｍ²〜５．０ｍｇ／ｃｍ²のロチゴチン塩基を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項10】

二相層は３０ｇ／ｍ²〜２００ｇ／ｍ²の面積重量を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項11】

ロチゴチン塩基は前記二相層の１０％〜２６％、好ましくは１６％〜２６％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項12】

皮膚接触層は、活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項13】

皮膚接触層は、ロチゴチン塩基を含むかたちで製造される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項14】

ロチゴチン塩基を含むかたちで製造される皮膚接触層は１０ｇ／ｍ²〜１５０ｇ／ｍ²の面積重量を有する、請求項１３に記載の経皮治療システム。

【請求項15】

皮膚接触層はロチゴチン含有二相層とは異なるが、これもロチゴチン含有二相層の形態であり、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも１つの親水性ポリマーと
を含み、
内部相中の該少なくとも１つの親水性ポリマーが、前記ロチゴチン塩基が該少なくとも１つの親水性ポリマーと固溶体を形成するために十分な量で存在する、請求項１３または１４に記載の経皮治療システム。

【請求項16】

皮膚接触層は、内部相中に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項17】

ロチゴチン塩基は、皮膚接触層中に前記皮膚接触層の１％〜１５％、または９％未満、または１％〜８％の量で存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項18】

ロチゴチン塩基は、皮膚接触層中に前記二相層中よりも少ない量で存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項19】

８時間〜１２時間の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、治療に有効であるロチゴチン塩基の透過速度、または８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１１μｇ／ｃｍ²／ｈｒ〜１５μｇ／ｃｍ²／ｈｒの、ロチゴチン塩基の透過速度を提供する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項20】

２４時間〜１６８時間の間の４時間または６時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内で一定のロチゴチン塩基の透過速度を提供する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項21】

患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項22】

二相層は乾燥された二相層である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項23】

ヒト患者の皮膚に１６８時間、経皮治療システムを適用することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療するため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項24】

ロチゴチン塩基の放出を制御するための１つまたは複数の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物中に、ロチゴチン塩基を含むポリマー混合物の分散した固溶体デポジットを提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造における、少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドンのポリマー混合物の使用。

【請求項25】

請求項１〜２３のいずれか１項に記載のロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システ
ムの製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有するロチゴチン含有二相コーティング混合物を製造する工程、
（２）前記ロチゴチン含有二相コーティング混合物を、コーティング重量を有する層を提供する量でフィルムにコーティングする工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）前記ロチゴチン含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（６）場合により前記ロチゴチン含有乾燥二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む前記製造方法。

【請求項26】

自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記乾燥二相層の１６％〜２６％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
乾燥二相層が１００ｇ／ｍ²〜２００ｇ／ｍ²の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。

【請求項27】

自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ²〜３．０ｍｇ／ｃｍ²のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
ロチゴチン塩基の、８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比が１：０．１〜１：０．５であり、
二相層が１００ｇ／ｍ²〜２００ｇ／ｍ²の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。

【請求項28】

自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記二相層の１６％〜２６％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基の量が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
二相層が１００ｇ／ｍ²〜２００ｇ／ｍ²の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）これも二相層の形態である、追加のロチゴチン含有皮膚接触層であって、該皮膚接触層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記皮膚接触層の１％〜８％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０のＫ値を有するポリビニルピロリドンであって、前記ロチゴチン塩基の量が前記ポリビニルピロリドンと固溶体を形成するために十分な量で存在する前記ポリビニルピロリドンと
を含み、
皮膚接触層が１０ｇ／ｍ²〜１５０ｇ／ｍ²の面積重量を有する、
前記追加のロチゴチン含有皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。

【請求項29】

患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、請求項１〜２３および２６〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項30】

ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
（ａ）８時間〜１２時間の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１１μｇ／ｃｍ²／ｈｒ〜１５μｇ／ｃｍ²／ｈｒで、かつ
（ｂ）２４時間〜１６８時間の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内で一定の
ロチゴチン塩基の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびにその製造方法および使用に関する。

【背景技術】

【0002】

活性成分であるロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール］は、構造的にはドーパミンと類似し、同様のレセプタープロファイルであるが、より高いレセプター親和性を有する非エルゴリニックドーパミンＤ１／Ｄ２／Ｄ３−レセプターアゴニストである。ロチゴチンはパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病およびレストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療するため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療または予防のための活性薬剤として開示されている。

【0003】

ロチゴチンを含む現在入手可能な唯一の薬学製品は経皮治療システム（ＴＴＳ）である。患者を２４時間にわたって処置するのに十分な量で、２４時間のコースで定常的にロチゴチンを皮膚に送達することができる１日１回のＴＴＳとして、Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標）が製剤化されている。したがって、ＴＴＳは１日後には交換する必要がある。利便性の理由から、現在Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標）が提供している１日１回の交換モードの代わりに、より長い交換モード、たとえば週２回（３日または４日の投薬計画）、または週１回（７日の投薬計画）の交換モードのための数日分のＴＴＳを提供することが望ましい。

【0004】

活性薬剤を増量することは、特に溶媒系のシステムにおいては限界があると思われるので、複数日の投与、たとえば少なくとも３日、４日、または７日にわたる投与の間、変動を最小にして十分な透過速度を維持することは特に困難である。さらに、高濃度のロチゴチンによる皮膚刺激のため、ＴＴＳのマトリックスにおいて活性薬剤の濃度を高めることには限界がある。

【0005】

特許文献１に記載されている熱溶融性システムはより多くのロチゴチンを受容し、インビトロの皮膚透過モデルで７日間までのロチゴチンの放出を可能にしているが、投与期間中のロチゴチンの透過速度の変動が大きく、数日後にはロチゴチンの透過の低下が起こる。この教示が熱溶融システムに限定されていることも大きな限界である。それは、溶媒系システムが技術的に重要な代替策を提供し、それにより活性薬剤の処理条件が温和になり、活性薬剤含有層のより正確なコーティングが可能になるからである。

【0006】

所望の投与期間にわたって定常的にロチゴチンを送達し、特に数日間にわたって（たとえば少なくとも３日、または４日にわたって、特に７日にわたって）治療有効量のロチゴチン塩基を連続的に投与できる、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに対する当技術におけるニーズが引き続き存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ２００４／０１２７２１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、患者の皮膚への１〜７日（たとえば７日）の投与期間の間、治療有効量のロチゴチン塩基を１〜７日にわたって連続的に投与できる、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【0009】

患者の皮膚への１〜７日（たとえば７日）の投与期間の間、変動が少ない治療に有効な透過速度でロチゴチン塩基を提供できる、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することも、本発明の目的である。

【0010】

本発明のさらなる目的は、皮膚耐性のあるロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【0011】

本発明のさらなる目的は、大きさおよび厚みの観点から利便性の良い適用に対するニーズに合致し、容易にかつコスト効率良く製造できるロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【0012】

本発明のある実施形態の目的は、患者の皮膚への３日間の投与期間の間、経皮治療システムによって治療有効量のロチゴチン塩基を３日間にわたって提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【0013】

本発明のある実施形態の目的は、患者の皮膚への４日間の投与期間の間、経皮治療システムによって治療有効量のロチゴチン塩基を４日間にわたって提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【0014】

本発明のある実施形態の目的は、患者の皮膚への７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって治療有効量のロチゴチン塩基を７日間にわたって提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

これらの、およびその他の目的は、１つの態様によれば自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに関する本発明によって達成され、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。

【0016】

１つの特定の態様によれば、本発明は自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記乾燥二相層の１６％〜２６％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
乾燥二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。

【0017】

１つの特定の態様によれば、本発明は自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜４．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与に関し、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比が１：０．１〜１：０．５であり、
二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）追加の皮膚接触層
を含む。

【0018】

１つの特定の態様によれば、本発明は自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記二相層の１０％〜３０％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基の量が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）これも二相層の形態である、追加のロチゴチン含有皮膚接触層であって、該皮膚接触層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記皮膚接触層の１％〜８％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンであって、前記ロチゴチン塩基の量が前記ポリビニルピロリドンと固溶体を形成するために十分な量で存在する前記ポリビニルピロリドンと
を含み、
皮膚接触層が約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記追加のロチゴチン含有皮膚接触層
を含む。

【0019】

本発明のある実施形態によれば、本発明による経皮治療システムは、特に約１６８時間（７日間または１週間に対応する）にわたって経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによる、治療方法における使用のため、特にパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のためのものである。

【0020】

本発明による経皮治療システムは、患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、好ましくは患者の皮膚への３日間の投与期間の間の３日間、より好ましくは患者の皮膚への４日間の投与期間の間の４日間、最も好ましくは患者の皮膚への７日間の投与期間の間の７日間の本発明による経皮治療システムによって、１〜７日間の治療有効量のロチゴチン塩基を提供する。

【0021】

１つの態様によれば、本発明はロチゴチン塩基の放出を制御するための感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む感圧接着組成物中に、ロチゴチン塩基を含むポリマー混合物の分散した固溶体デポジットを提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造における、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンのポリマー混合物の使用に関する。

【0022】

１つの特定の態様によれば、本発明は本発明によるロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は
（１）外部相中に分散した内部相を有するロチゴチン含有二相コーティング混合物を製造する工程、
（２）前記ロチゴチン含有二相コーティング混合物を、コーティングされた層を提供する量でフィルムにコーティングする工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）前記ロチゴチン含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（６）場合により前記ロチゴチン含有乾燥二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含み、好ましくは二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンの感圧接着性混合物が用いられる。

【0023】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造は、
（１）ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を
溶媒と混合して溶液を得る工程、
（２）場合によりトコフェロール、アスコルビルパルミテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を工程１の溶液に加える工程、
（３）ロチゴチン塩基と溶媒中に７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物の混合物を前記溶液に加えてロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程
を含む。

【0024】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は追加の皮膚接触層とラミネートされ、皮膚接触層は
（１）接着性コーティング混合物、好ましくは外部相中に分散した内部相を有し、内部相中に少なくとも１つの親水性ポリマーを含むロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程、
（２）前記接着性コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記接着性コーティング混合物の層を提供する工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程
を含むかたちで製造される。

【0025】

本発明の意味において、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、それによって活性薬剤（ロチゴチン）が全身的に投与されるシステムを意味し、特に患者の皮膚に適用され、自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基、および場合によりロチゴチン含有自己接着性層構造の上に活性薬剤を含まない追加のより大きな自己接着性層構造（オーバーレイ接着剤）を含む個別のユニット全体を意味する。保存中、そのようなＴＴＳは通常、剥離可能な保護層の上にあり、患者の皮膚の表面に適用する直前に、そこから保護層が除去される。このようにして保護されたＴＴＳはブリスターパックまたは側面シールバッグの中に保存できる。

【0026】

本発明の意味において、「活性」、「活性薬剤」等、ならびに「ロチゴチン」という用語は、ロチゴチン塩基を意味する。しかし、ロチゴチン塩基という用語はロチゴチン塩基がＴＴＳの製造に用いられることを意味するが、ロチゴチン塩基とロチゴチン含有二相層の他の成分、たとえばポリビニルピロリドンとの相互作用を排除するものではない。他に示さない限り、自己接着性層構造中のロチゴチンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳ中に含まれるロチゴチン塩基の量に関連する。

【0027】

本発明の意味において、「ロチゴチン含有自己接着性層構造」という用語は、投与の間にロチゴチンの放出領域を提供する活性薬剤含有構造を意味する。オーバーレイ接着剤はＴＴＳの全体の大きさには追加されるが、放出領域には追加されない。ロチゴチン含有自己接着性層構造は裏打ち層、ロチゴチン含有二相層および場合により追加の皮膚接触層を含む。

【0028】

本発明の意味において、「二相」という用語は、識別可能な、たとえば目視で識別可能な２つの領域、即ち外部相および内部相のシステムを意味し、内部相は、外部相の中に分散したデポジットの形態を有している。そのようなデポジットは、たとえば固溶体の滴である。目視で識別可能なデポジットは顕微鏡を用いて確認できる。

【0029】

本発明の意味において、「二相層」という用語は、コーティング混合物をコーティングした後で、たとえば溶媒含有コーティング混合物を乾燥すること、またはホットメルトコーティング混合物を冷却することによって固化した最終の二相層を意味する。本発明によれば溶媒含有コーティング混合物が好ましい。二相層は所望の面積重量を提供する同一組成の２つ以上の層（たとえば乾燥層）をラミネートすることによっても製造できる。

【0030】

本発明の意味において、「乾燥二相層」という用語は、溶媒含有コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られた二相層（溶媒に基づく層）を意味し、ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。

【0031】

他に示さない限り、「％」は重量％を意味する。

【0032】

本発明の意味において、「ポリマー混合物」という用語は、同一のモノマー（複数可）を含むが異なったグレードを提供するポリマーの混合物を含む。異なったグレードのポリマーは異なった特性（たとえば粘度）によって識別され、通常異なった商標で市販されるポリマーである。たとえば、市販の製品であるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０はポリビニルピロリドン、即ちモノマーであるビニルピロリドンのポリマーの個別のグレードを提供している。市販の製品であるＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１は感圧接着性ポリシロキサンの個別のグレードを提供している。

【0033】

本発明の意味において、「固溶体」という用語は、固相溶解物の形態である単一の均一な相を提供する活性薬剤（ロチゴチン塩基）とポリマー混合物との混合物を意味する。

【0034】

本発明の意味において、「感圧接着性組成物」という用語は、特に指の圧力で接着し、永久的粘着力があり、強い保持力を発揮し、平滑な表面から残留物なしに除去できる組成物を意味する。感圧接着性組成物の感圧接着特性は適切な増粘剤、または感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーもしくはポリマー混合物、またはその両方に基づいている。感圧接着性ポリマーは固体状態または適切な溶媒（たとえばヘプタンまたは酢酸エチル）との混合物として入手可能である。ある実施形態によれば、ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。市販の有用な感圧接着性ポリシロキサンの例としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社製造の標準ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン親和性（末端封鎖）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）、Ｓｏｆｔ Ｓｋｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅシリーズ（７−９８００）、およびＢＩＯ−ＰＳＡ Ｈｏｔ Ｍｅｌｔ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓが挙げられる。好ましい感圧ポリシロキサンは、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２、およびＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２等のヘプタンおよび酢酸エチルに溶解した感圧接着性ポリシロキサンである。

【0035】

本発明の意味において、「感圧接着性混合物」という用語は、少なくとも溶媒（ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合された感圧接着性ポリマー（単数または複数）を意味する。

【0036】

本発明の意味において、「ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸にも１０％を超えて可溶なポリビニルピロリドンを意味する。市販のポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦ社によって供給されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なったグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値によって定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２〜１３．８によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３〜１８．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５〜２７．０によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０〜３２．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは公称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０〜９７．２によって特徴付けられる。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）のグレードはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。

【0037】

本発明の意味において、「Ｋ値」という用語は、「Ｐｏｖｉｄｏｎｅ」に関する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）およびＵＳＰモノグラフに従って水中におけるポリビニルピロリドンの相対粘度から計算した値を意味する。

【0038】

本発明の意味において、「皮膚接触層」という用語は、（ロチゴチン含有二相層に追加した）追加的な層であって、投与中に患者の皮膚に直接接触する、ＴＴＳの一部を意味する。追加の皮膚接触層およびロチゴチン含有自己接着性層構造の大きさは共に延伸することができるものであり、放出領域に対応する。

【0039】

本発明の意味において、「活性薬剤を含まない追加的でより大きな自己接着性層構造」（オーバーレイ接着剤）という用語は、活性薬剤を含まず、活性薬剤含有構造よりも大きな面積を有し、皮膚に接着する追加的な領域を提供するが、活性薬剤の放出のための領域は提供せず、それによってＴＴＳの全体の接着特性を向上させる自己接着性層構造を意味する。

【0040】

本発明の意味において、「面積重量」という用語は、裏打ち層および剥離ライナーを除く個別の層の乾燥重量または個別の層の合計を意味し、ｇ／ｍ^２で表わされる。面積重量は層のコーティング重量、または個別の層のコーティング重量の合計である場合がある。ｍｇ／ｃｍ^２または％で表わされた層中の活性薬剤またはポリマーの量は、層の面積重量を意味するか、それに基づいている。

【0041】

本発明の意味において、「ロチゴチン透過」というパラメーターはμｇ／ｃｍ^２で表わされ、９％の酢酸ビニルを含むエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーからなる厚み５１μｍの膜（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ社）および米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されたＰａｄｄｌｅ ｏｖｅｒ Ｄｉｓｋ装置を用いて長時間にわたって実施したインビトロのロチゴチン透過試験で測定した、全透過時間内のある経過時間において透過したロチゴチンの量に関連する。受容媒体としてｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）を用いた。受容媒体へのロチゴチンの透過速度は、バリデートされたＵＶ光度測定またはＨＰＬＣ法によって一定間隔で測定した。ＨＰＬＣによる測定が好ましい。サンプリングから試料中の透過したロチゴチンの測定までの時間は２４時間を超えるべきでなく、好ましくは１時間未満である。値は少なくとも３回の実験の平均値である。

【0042】

本発明の意味において、「ロチゴチン透過速度」というパラメーターはμｇ／ｃｍ^２／ｈｒで表わされ、あるサンプリング間隔、たとえば８時間目〜１２時間目の、ＥＶＡ膜によってμｇ／ｃｍ^２として測定されたロチゴチンの透過を、前記サンプリング時間、たとえば４時間で割って計算される。

【0043】

本発明の意味において、「ロチゴチン皮膚透過」というパラメーターはμｇ／ｃｍ^２で表わされ、採皮した厚み約３００μｍのヒト皮膚を用いてフローセル装置で長時間にわたって実施したインビトロのロチゴチン皮膚透過試験で測定した、全透過時間内のある経過時間において透過したロチゴチンの量に関連する。受容媒体（３２℃）としてｐＨ６．２のリン酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を用いた。受容媒体へのロチゴチンの皮膚透過速度は、バリデートされたＵＶ光度測定またはＨＰＬＣ法によって一定間隔で測定した。ＨＰＬＣによる測定が好ましい。サンプリングから試料中の透過したロチゴチンの測定までの時間は２４時間を超えるべきでなく、好ましくは１時間未満である。値は少なくとも３回の実験の平均値である。

【0044】

本発明の意味において、「ロチゴチン皮膚透過速度」というパラメーターはμｇ／ｃｍ^２／ｈｒで表わされ、あるサンプリング間隔、たとえば９時間目〜１２時間目の、ヒト皮膚によってインビトロでμｇ／ｃｍ^２として測定されたロチゴチンの透過を、前記サンプリング時間、たとえば３時間で割って計算される。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】比較例１および比較例２のロチゴチン透過速度を示す図である。

【図2】実施例１および比較例１のロチゴチン透過速度を示す図である。

【図3】実施例１のロチゴチン透過を示す図である。

【図4】実施例２ａおよび２ｂのロチゴチン透過を示す図である。

【図5】実施例５、６および７のロチゴチン皮膚透過速度を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0046】

ＴＴＳ構造
本発明のある実施形態によれば、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムは自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含み、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。

【0047】

いかなる理論にも縛られることは望まないが、先のパラグラフに述べたポリマー群のうちの少なくとも２つからの少なくとも２つの親水性ポリマーを含む内部相中のポリマー混合物が、患者の皮膚への１〜７日間、特に７日間の投与期間の間、ロチゴチンの透過速度を制御していると考えられる。

【0048】

本発明のある実施形態によれば、ＴＴＳはそれに接着されたロチゴチン含有自己接着性層構造に加えて、経皮治療システム全体の接着特性を向上させるために、活性薬剤を含まないより大きな自己接着層構造、たとえばオーバーレイ接着剤を含んでもよい。前記活性薬剤を含まない自己接着性層構造は裏打ち層をも含む。ある実施形態においては、この追加的な層はベージュ色に着色されている。前記第２の活性薬剤を含まない自己接着性層構造の面積はＴＴＳ全体の大きさには追加されるが、放出面積には追加されない。活性薬剤含有自己接着性層構造と活性薬剤を含まない自己接着性層構造の感圧接着性組成物は同一でも、異なっていてもよい。たとえば、活性薬剤を含まない感圧接着性組成物はポリアクリレートまたはポリシロキサンの群から選択される感圧接着性ポリマーまたはポリマー混合物を含んでよい。

【0049】

本発明によるＴＴＳは通常、剥離可能な保護層（剥離ライナー）の上にあり、患者の皮膚の表面に適用する直前に、そこから保護層が除去される。このようにして保護されたＴＴＳはブリスターパックまたは側面シールバッグの中に保存できる。

【0050】

ロチゴチン含有自己接着性層構造
本発明によれば、ロチゴチン含有自己接着性層構造は裏打ち層、ロチゴチン含有二相層および場合により追加の皮膚接触層を含む。

【0051】

ロチゴチン含有自己接着性層構造は、０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ^２、特に０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜５．０ｍｇ／ｃｍ^２、または０．３ｍｇ／ｃｍ^２〜３．０ｍｇ／ｃｍ^２の治療有効量のロチゴチン塩基を含み得る。ある実施形態によれば、ＴＴＳは自己接着性層構造の中に０．３ｍｇ／ｃｍ^２〜１．０ｍｇ／ｃｍ^２（１日分）、または１．０ｍｇ／ｃｍ^２〜１．５ｍｇ／ｃｍ^２（３日分、または４日分）、または１．５ｍｇ／ｃｍ^２〜５．０ｍｇ／ｃｍ^２（７日分）、または２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜４．０ｍｇ／ｃｍ^２（７日分）、または２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜３．０ｍｇ／ｃｍ^２（７日分）のロチゴチン塩基を含む。

【0052】

本発明の経皮治療システムによって好ましくは少なくとも３日間かつ少なくとも７日間まで、治療有効量のロチゴチン塩基を連続的に投与するために必要なロチゴチン塩基の量は、従来技術で知られている１日分の経皮治療システムのそれぞれの量について予想され、計算される量よりも少ないことが分かった。たとえば、市販製品であるＮｅｕｐｒｏ（登録商標）は、１日分の治療有効量のロチゴチン塩基を提供するために２４時間の適用期間について０．４５ｍｇ／ｃｍ^２を含んでいる。即ち、従来技術で知られている１日分の経皮治療システムは０．４５ｍｇ／ｃｍ^２／日を含む。ある実施形態によれば、本発明のＴＴＳは自己接着性層構造中に約０．３ｍｇ／ｃｍ^２／日〜約０．４ｍｇ／ｃｍ^２／日のロチゴチン塩基を含んでおり、患者の皮膚への７日間の投与期間の間、治療有効量のロチゴチン塩基を７日間にわたって連続的に投与するのに適している。

【0053】

放出面積を提供するロチゴチン含有自己接着性層構造の大きさは、１ｃｍ^２〜６０ｃｍ^２の範囲であり、約５ｃｍ^２、約１０ｃｍ^２、約２０ｃｍ^２、約３０ｃｍ^２、約４０ｃｍ^２、または約５０ｃｍ^２であってよい。ＴＴＳによって提供されるロチゴチンの１時間あたりの量（ｍｇ／ｈ）はＴＴＳの放出面積の大きさに比例し、ＴＴＳを用量強度によって識別するために用いられる。

【0054】

本発明による自己接着性層構造が追加のロチゴチン含有皮膚接触層を含む場合には、ロチゴチン塩基は各層の面積重量に基づいて前記二相層中に存在する量よりも少ない量で皮膚接触層中に存在する。

【0055】

ロチゴチンは２つの異なった多形状態、即ち多形Ｉおよび多形ＩＩで存在し、これらはその融点、赤外（ＩＲ）スペクトル、固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）またはラマンスペクトル、ならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）によって識別することができる。ロチゴチンの２つの多形の異なった物理化学的特性は、たとえばＷＯ２００９／０６８５２０に記載されている。本発明によるＴＴＳについては、多形ＩＩが好ましい。

【0056】

二相層
二相層は外部相および内部相を含む。

【0057】

ロチゴチン含有二相層は任意の面積重量でコーティングすることができるが、好ましくは約３０ｇ／ｍ^２〜約４００ｇ／ｍ^２、または約３０ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２、または約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量でコーティングされる。

【0058】

ロチゴチン含有二相層は二相層の１％〜３０％、１０％〜２６％、または１６％〜３０％、または１６％〜２６％の量でロチゴチン塩基を含む。

【0059】

ある実施形態によれば、二相層は約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、ロチゴチン塩基は二相層の１６％〜２６％の量で存在する。

【0060】

ある実施形態によれば、二相層は乾燥された二相層である。乾燥二相層は溶媒含有二相コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られる。得られた層（溶媒に基づく層）はホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層は異なった物理化学的特性によって特徴付けられる。

【0061】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は皮膚と直接接触する。

【0062】

本発明の他のある実施形態によれば、ロチゴチン含有自己接着性層構造は、これも二相層の形態であって皮膚接触層の好ましくは１％〜１５％、より好ましくは９％未満、または１％〜８％の量でロチゴチン塩基を含むかたちで製造される追加の皮膚接触層を含む。追加のロチゴチン含有皮膚接触層は任意の面積重量でコーティングすることができるが、好ましくは約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量でコーティングされる。

【0063】

本発明によるＴＴＳの二相層は１つまたはそれ以上の抗酸化剤をさらに含んでよい。好適な抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、トコフェロールおよびそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレートであり、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテートおよびトコフェロールである。抗酸化剤は好都合にはロチゴチン含有二相層の約０．００１〜約０．５％の量で存在する。

【0064】

本発明による二相層は、上述の成分に加えてその他の、たとえば可溶化剤、フィラー、増粘剤、活性薬剤の透過性を増大させるという意味において角質層のバリア特性に影響する物質、ｐＨ調整剤、および保存剤の群からの、種々の賦形剤または添加剤をさらに含んでもよい。好適な透過促進剤は、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセリンまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、リモネン、α−ピネン、α−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、１，８−ユーカリプトール等のテルペン類、および最も好ましくはアスコルビルパルミテートの群から選択される。好ましい実施形態においては、本発明によるＴＴＳは透過促進剤を含まない。

【0065】

外部相
本発明によれば、ロチゴチン含有二相層の外部相は７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物である。外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマー（単数または複数）であってよい。

【0066】

本発明のある実施形態においては、前記外部相の組成物は感圧接着性組成物である。

【0067】

本発明の他のある実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリマー（複数可）である。

【0068】

ホットメルトコーティングに適した感圧接着性ポリマーは、温度１６０℃において６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・ｓの粘性率（ｄｙｎａｍｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を示す。１６０℃における感圧接着性ポリマー（複数可）の粘性率に応じて、ホットメルト製造プロセスの間、好適な方法で感圧接着性ポリマー（複数可）の粘度を調節するために、ワックス、シリコーンオイル、グリセリン、グリセリンと脂肪酸もしくはポリオールとの縮合物、またはラウリルアセテート、または特にグリセロールモノラウレート、ラウリルアセテート、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のワックス、アルキルメチルシロキサンワックス、シロキシ化ポリエーテルワックス、有機ワックスまたはグリセリン等の柔軟剤の添加が必要なこともある。

【0069】

溶媒含有コーティング混合物に適した感圧接着性ポリマーは温度１６０℃において１５０Ｐａ・ｓを超える粘性率を示し、したがってホットメルト製造プロセスに適するために柔軟剤の添加が必要である。

【0070】

本発明のある実施形態によれば、感圧接着性組成物は感圧接着性組成物に添加した後で前記感圧接着性組成物の温度１６０℃における粘度を６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・に低下させる柔軟剤を含まない。

【0071】

本発明のある実施形態によれば、外部相は温度１６０℃において６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、または最大１５０Ｐａ・ｓの粘性率を有する感圧接着性組成物を含まない。

【0072】

本発明のある実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択され、好ましくはポリシロキサン、またはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）である。

【0073】

本発明のある好ましい実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。感圧接着性ポリシロキサンは、湿潤皮膚等の様々な皮膚の型に対する迅速な結合に適した粘着力、好適な接着性および粘着性、皮膚への７日間までの長期接着性、高度の可撓性、水蒸気透過性、ならびに多くの活性物質およびフィルム基材との親和性を提供する。これらに十分なアミン耐性を付与し、それによってアミン存在下における安定性を向上させることが可能である。そのような感圧接着性ポリマーはレジン−イン−ポリマーの概念に基づいており、ここで、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応によりポリシロキサンが製造され、これは、アミンに対する安定性のために残存シラノール官能基が追加的にトリメチルシロキシ基によって封鎖されている。ジメチコノール含量は粘弾性挙動の粘性成分に寄与しており、接着剤の湿潤でかつ塗り広げやすい特性に影響している。レジンは粘着付与剤および強化剤として作用し、弾性成分に寄与している。ジメチコノールとレジンの的確なバランスが的確な接着特性をもたらす。

【0074】

感圧性ポリシロキサンの接着強度は所望の皮膚接触に十分であってよい。本発明のある実施形態においては、二相層の接着特性を改良するために可塑剤または粘着付与剤が製剤中に組み込まれる。個別の場合に少量の粘着付与剤を添加することによって粘着力を改良することが有利である。

【0075】

好ましい感圧接着性ポリマーはヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体等の溶媒中で供給され、使用される。本発明のためにはヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が好ましい。固体含量は通常６０〜８０％である。

【0076】

本発明によるヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が１５０ｍＰａ・ｓを超え、または約２００ｍＰａ・ｓ〜約７００ｍＰａ・ｓ、特に約３５０ｍＰａ・ｓ〜約６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約４８０ｍＰａ・ｓ〜約５５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約５００ｍＰａ・ｓ、あるいは約４００ｍＰａ・ｓ〜約４８０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が約１×１０^９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０^５〜約９×１０^８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０^５〜約１×１０^７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０^６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０^７〜約９×１０^８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０^８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。

【0077】

本発明による酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が３５０ｍＰａ・ｓを超え、または約４００ｍＰａ・ｓ〜約１５００ｍＰａ・ｓ、特に約６００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約１１００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約１２００ｍＰａ・ｓ、あるいは約７００ｍＰａ・ｓ〜約９００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が約１×１０^９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０^５〜約９×１０^８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０^５〜約１×１０^７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０^６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０^７〜約９×１０^８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０^８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。

【0078】

ある実施形態によれば、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンと、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。

【0079】

他のある実施形態によれば、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンと、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。

【0080】

好適な感圧接着性ポリシロキサンはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ標準シリコーン接着剤から得られる。ヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１シリコーン接着剤であり、酢酸エチル中ではＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２シリコーン接着剤である。本発明のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１の混合物が好ましく、他のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２とＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２の混合物が好ましい。ある実施形態によれば好ましい混合物は５０：５０の比を与え、他のある実施形態によれば混合物は６０：４０または７０：３０の比を与える。皮膚接触層となる二相層にはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１、またはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２の量がそれぞれ多い方が好ましい。本発明のある実施形態によれば、ＴＴＳはロチゴチン含有二相層の外部相においてはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１の混合物を３０：７０の比で、また追加のロチゴチン含有皮膚接触層の外部相においてはＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１の混合物を７０：３０の比で含む。

【0081】

ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が５×１０^６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が１×１０^８ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２は酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が５×１０^６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が１×１０^８ｐｏｉｓｅである。

【0082】

内部相
ロチゴチン塩基の所望の透過速度を得るため、内部相中にはポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物が存在する。

【0083】

本発明のある実施形態によれば、少なくとも２つの親水性ポリマーは、ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、
− メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
のうちの少なくとも２つから選択される。

【0084】

本発明のある実施形態によれば、内部相中のポリマー混合物は２つの親水性ポリマーを１：１〜約１：１０、または１：１〜約１：４、または１：１〜約１：２の比で含む。

【0085】

ある実施形態によれば、内部相中のポリマー混合物は少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを少なくとも含み、該ポリビニルピロリドンは好ましくは該少なくとも１つのさらなる親水性ポリマーと同量か、これより少ない量で存在する。

【0086】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを、好ましくは約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約５ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約０．７ｍｇ／ｃｍ^２、または二相層の約１％〜約２０％、好ましくは約１％〜約１０％、より好ましくは約３％〜約５％の量で含む。

【0087】

本発明のある特定の実施形態によれば、内部相中のポリマー混合物は少なくとも８０、または８０〜２００、特に９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９、特に３０のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む。少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンの、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は４：１〜１：４、または２：１〜１：２、または１：１〜１：２であってよい。

【0088】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを、好ましくは約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約５ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．０ｍｇ／ｃｍ^２、または二相層の約１％〜約２０％、好ましくは約１％〜約１０％、または約５％〜約７％の量で含む。

【0089】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約０．７ｍｇ／ｃｍ^２の量で、また８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．０ｍｇ／ｃｍ^２の量で含む。

【0090】

本発明のある実施形態によれば、内部相中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．２〜１：１、好ましくは１：０．２〜１：０．８、より好ましくは１：０．４〜１：０．６である。

【0091】

ある実施形態によれば、ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５、好ましくは１：０．１〜１：０．３である。ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５、好ましくは１：０．２〜１：０．４であってよい。

【0092】

ある実施形態によれば、ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンおよび８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は約１：０．２：０．３である。

【0093】

８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは、２５〜３５のＫ値範囲、もしくは３０の公称Ｋ値、または２５未満のＫ値、または１７の公称Ｋ値、または１２の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンであってよい。少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは、８５〜９５のＫ値範囲、または９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンであってよい。

【0094】

ある実施形態によれば、内部相中のポリマー混合物は、９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンと３０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンを、好ましくは１：１．４、または１：１．５の比で含む。

【0095】

皮膚接触層
本発明によるＴＴＳは接着層である追加の皮膚接触層を含んでもよい。

【0096】

ある実施形態によれば、追加の皮膚接触層は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマー、またはそれらの混合物から選択される感圧ポリマーを含む感圧接着性組成物を有する。本発明のある実施形態によれば、感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む感圧接着性組成物が好ましい。

【0097】

追加の皮膚接触層は、活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される。活性薬剤を含まない皮膚接触層としては、約５ｇ／ｍ^２〜約６０ｇ／ｍ^２の面積重量が好ましい。

【0098】

ある実施形態によれば、追加の皮膚接触層は、ロチゴチン塩基を含むかたちで製造され、好ましくは約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

【0099】

ある実施形態によれば、ロチゴチン塩基は追加の皮膚接触層中にロチゴチン含有二相層中よりも少ない量で存在する。ロチゴチン塩基は追加の皮膚接触層中に前記皮膚接触層の１％〜１５％、または９％未満、または１％〜８％の量で存在してよい。好ましくは、追加の皮膚接触層は１％〜８％のロチゴチンを含み、約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。皮膚接触層中の活性薬剤含量が少ないこと（たとえば９％未満のロチゴチン塩基の量）は、十分な皮膚耐性および十分な粘着力の観点から特に有利である。

【0100】

本発明のある実施形態によれば、追加の皮膚接触層は、内部相中に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む。皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は約１：０．２〜約１：１、好ましくは約１：０．３〜約１：０．５であってよい。

【0101】

本発明のある実施形態によれば、二相層中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．４〜１：０．６であり、皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．２〜１：０．５である。

【0102】

ある実施形態によれば、追加の皮膚接触層はロチゴチン含有二相層とは異なるが、これもロチゴチン含有二相層の形態であり、該二相層は
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相は該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相は
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも１つの親水性ポリマーと
を含み、
内部相中の該少なくとも１つの親水性ポリマーは前記ロチゴチン塩基が該少なくとも１つの親水性ポリマーと固溶体を形成するために十分な量で存在し、
場合により少なくとも該１つの親水性ポリマーは少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物である。

【0103】

本発明のある実施形態によれば、追加の皮膚接触層はこれもロチゴチン含有二相層の形態であり、内部相中に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む。皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は、約１：０．２〜約１：１、好ましくは約１：０．３〜約１：０．５であってよい。

【0104】

ある特定の実施形態によれば、追加のロチゴチン含有皮膚接触層は、これも二相層の形態であり、該二相層は
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相は該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相は
ｉ．前記皮膚接触層の１％〜８％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンと
を含み、
前記ポリビニルピロリドンは前記ロチゴチン塩基の量が前記ポリビニルピロリドンと固溶体を形成するために十分な量で存在し、
皮膚接触層は約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

【0105】

放出特性
本発明によれば、ＴＴＳはインビトロのロチゴチン透過試験とともに実施されるインビトロ実験によって決定されるロチゴチン透過速度によって、さらに特徴付けられる。ロチゴチンの透過は９％の酢酸ビニルを含むエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ社）からなる厚み５１μｍの膜および米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されたＰａｄｄｌｅ ｏｖｅｒ Ｄｉｓｋ装置を用いて長時間にわたって実施した膜透過試験によって評価した。受容媒体としてｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）を用いた。

【0106】

１０ｃｍ^２の面積を有する実施例の製剤をラミネートからパンチして作成する。受容媒体へのロチゴチンの透過速度は、バリデートされたＵＶ光度測定またはＨＰＬＣ法によって一定間隔で測定した。

【0107】

ある実施形態によれば、ＴＴＳにより、８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、好ましくは少なくとも１０．５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ、より好ましくは少なくとも１１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒの、治療に有効であるロチゴチン塩基の透過速度が提供される。

【0108】

ある実施形態によれば、ＴＴＳにより、２４時間〜１６８時間の間の４時間または６時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内、好ましくは１５％ポイント以内、より好ましくは１０％ポイント以内で一定のロチゴチン塩基の透過速度が提供される。

【0109】

本発明の特定の態様によれば、ロチゴチンの経皮投与のためのＴＴＳにより、
（ａ）８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒで、かつ
（ｂ）２４時間〜１６８時間の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内で一定の
ロチゴチン塩基の透過速度が提供される。

【0110】

本発明により、採皮した厚み約３００μｍのヒト皮膚を用いてフローセル装置で長時間にわたって実施した膜透過試験によってロチゴチンの皮膚透過を評価した。受容媒体（３２℃）としてｐＨ６．２のリン酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を用いた。

【0111】

処置の方法／医療用途
１つの態様によれば、上に詳細に説明した本発明による経皮治療システムは、治療方法における使用のため、特にパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のためのものである。

【0112】

本方法は特にヒト患者の皮膚における約１６８時間（７日または１週間に相当する）のＴＴＳの適用を含む。本発明による他の方法によれば、ＴＴＳはヒト患者の皮膚に少なくとも２４時間（１日）、または約７２時間（３日）、または約９６時間（４日）、適用することができる。１６８時間（７日）の適用が好ましい。

【0113】

本発明によるＴＴＳは特にヒト患者の皮膚において約１６８時間（７日または１週間に対応する）、経皮治療システムを適用することによる治療方法における使用のためのものである。本発明の他の態様によれば、ＴＴＳはヒト患者の皮膚に少なくとも２４時間（１日）、または約７２時間（３日）、または約９６時間（４日）、経皮治療システムを適用することによる治療方法における使用のためのものである。１６８時間（７日）の適用が好ましい。

【0114】

本発明のある実施形態によれば、治療有効量のロチゴチン塩基は、１〜７日の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって提供される。

【0115】

本発明による複数日のＴＴＳは、毎日適用される経皮治療システムに比べて、投与頻度を少なくできるという利点を有する。これは特にパーキンソン病のような重篤なドーパミン作動性障害に罹患した患者にとって有利である。それは、これらの患者が運動器障害を有することが多く、そのため経皮治療システムの頻繁な取扱いおよび投与が困難になるからである。同時に、長期の治療の間に経皮治療システムによって処置すべき皮膚の適用部位の数が減らされる。たとえば１日から少なくとも３日、または少なくとも７日への治療間隔の延長により、ＴＴＳ投与を繰り返すために選択される皮膚の適用部位において患者の皮膚からＴＴＳを頻繁に剥離することに伴う皮膚損傷の可能性のあるリスクが最小化される。たとえば、１日１回のＮｅｕｐｒｏ（登録商標）によるＴＴＳでは皮膚刺激を避けながらＴＴＳの適用を繰り返すために１４か所の異なった皮膚適用部位が必要であるのに対し、週１回のＴＴＳでは３か所の皮膚適用部位のみが必要である。さらに、皮膚透過性が低い場合にロチゴチン含有経皮治療システムの毎日の交換に伴い、また治療上望ましくないロチゴチンの血漿中濃度の変動を引き起こす可能性のある、ロチゴチンの吸収に対する個体間および個体内で異なる遅延時間の影響を、本発明の複数日のＴＴＳによってなくすことができる。最後に、毎日のＴＴＳ投与を一回の数日分の投与に、たとえば毎週１回または２回の投与に置きかえることにより、材料および製造時間を節約することでそれぞれの医療のコストを低減させることに寄与する。

【0116】

本発明のある実施形態によれば、本発明による経皮治療システムによって３日の投与期間の間、３日間にわたって、好ましくは４日の投与期間の間、４日間にわたって、または７日の投与期間の間、７日間にわたって、治療有効量のロチゴチン塩基が提供される。

【0117】

製造方法
さらなる態様によれば、本発明はロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は
（１）外部相中に分散した内部相を有するロチゴチン含有二相コーティング混合物を製造する工程、
（２）前記ロチゴチン含有二相コーティング混合物を、コーティング重量を有する層を提供する量でフィルムにコーティングする工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）前記ロチゴチン含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（６）場合により前記ロチゴチン含有乾燥二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む。

【0118】

本発明のある実施形態によれば、二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタン中または酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンの感圧接着性混合物が用いられる。

【0119】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造は、
（１）ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を
溶媒と混合して溶液を得る工程、
（２）場合によりトコフェロール、アスコルビルパルミテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を工程１の溶液に加える工程、
（３）ロチゴチン塩基と溶媒中に７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物の混合物を前記溶液に加えてロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程
を含む。

【0120】

少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を溶解するための有用な溶媒はアルコール（たとえばエタノール）、アセトンおよびメチルエチルケトン、またはそれらの混合物であり、エタノールが好ましい。７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物はヘプタン、ヘキサン、トルエン、または酢酸エチルに溶解され、好ましくはヘプタンまたは酢酸エチルに溶解される。

【0121】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造は、
（１）ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を
溶媒と混合して溶液を得る工程、
（２）場合によりトコフェロール、アスコルビルパルミテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を工程１の溶液に加える工程、
（３）ロチゴチン塩基を前記溶液に加えてロチゴチン含有混合物を得る工程
（４）溶媒中に７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物の混合物を前記ロチゴチン含有混合物に加えてロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程
を含む。

【0122】

先のパラグラフに述べた７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物のための有用な溶媒はヘプタン、ヘキサン、またはトルエンであり、ｎ−ヘプタンが好ましい。

【0123】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造は、
（１）ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を
溶媒と混合して溶液を得る工程、
（２）場合によりトコフェロール、アスコルビルパルミテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を工程１の溶液に加える工程、
（３）溶媒中に７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物の混合物を前記溶液に加える工程、
（４）ロチゴチン塩基を前記混合物に加えてロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程
を含む。

【0124】

先のパラグラフに述べた少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を溶解するための好ましい溶媒はアルコール（たとえばエタノール）である。先のパラグラフに述べた７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物のための好ましい溶媒は酢酸エチルである。

【0125】

ある実施形態によれば、先のパラグラフに述べたロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造方法のいずれか１つにおいてロチゴチン塩基を添加する場合には、約４０℃から約６０℃までの穏和な加熱が有用である。

【0126】

本発明のある実施形態によれば、ロチゴチン含有二相層は追加の皮膚接触層とラミネートされ、皮膚接触層の製造は
（１）接着性コーティング混合物、好ましくは外部相中に分散した内部相を有し、内部相中に少なくとも１つの親水性ポリマーを含むロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程、
（２）前記接着性コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記接着性コーティング混合物の層を提供する工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程
を含む。

【実施例】

【0127】

ここで添付した実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。しかし以下の記述は説明のためのみであって、いかなる意味でも本発明を限定するものと考えるべきではない。

【0128】

比較例１
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表１にまとめる。

【0129】

【表1】

【0130】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
エタノール３２．２３ｇと酢酸エチル１２．５２ｇ中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）１３．６８ｇの溶液に、ＤＬ−α−トコフェロール０．１７１ｇ、アスコルビルパルミテート０．０６８ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０６２ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）１０５．２４ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）１０５．２４ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン３０．７８ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。

【0131】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって２つのロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が７５ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。第１のロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、面積重量１５０ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0132】

比較例２
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表２にまとめる。

【0133】

【表2】

【0134】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０）３８．９０ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．３２４ｇ、アスコルビルパルミテート０．１３０ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．１７５ｇを無水エタノール２５．９３ｇと混合して、透明な溶液を得た（３００〜２０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。３００ｒｐｍで撹拌しながらアセトン２６．３２ｇと多形ＩＩのロチゴチン５８．３２ｇを加え、４０℃に６０分加熱した。得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）１５８．３６ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）１５８．３６ｇを加え、２０００ｒｐｍで１０分間撹拌した（タービンスターラー）。

【0135】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が７５ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。第１のロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、面積重量１５０ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0136】

〔実施例１〕
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表３にまとめる。

【0137】

【表3】

【0138】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）３．３１ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０）４．５４ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．０８７ｇ、アスコルビルパルミテート０．０２９ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０２９ｇを無水エタノール２７．９２ｇと混合して、透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。プロペラスターラーで６０分間、６０℃、６０ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン１４．８９ｇを加えた。得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）４１．８４ｇ、シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）４１．８４ｇ、およびｎ−ヘプタン１０．６１ｇを加え、１０００ｒｐｍで１０分間撹拌した（ディソルバースターラー）。

【0139】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有二相層のコーティング重量が１５０ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有二相層をポリエステルタイプの裏打ちフォイルとラミネートし、ロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0140】

〔実施例２ａ〕
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表４にまとめる。

【0141】

【表4】

【0142】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物１の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）８．００ｇ、ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０）１０．９９ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．１９８ｇ、アスコルビルパルミテート０．０８０ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０８６ｇを無水エタノール３５．７２ｇと混合して、透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。プロペラスターラーで６０分間、６０℃、６０ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン３６．００ｇおよび無水エタノール３１．７６ｇを加えた。得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７０重量％）１２４．７３ｇ、シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７０重量％）５３．４３ｇ、およびｎ−ヘプタン１４．７６ｇを加え、２０００ｒｐｍで５分間撹拌した（ディソルバースターラー）。

【0143】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物２の製造（工程２）：
ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）３．３３ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．０４０ｇ、アスコルビルパルミテート０．０２０ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０１５ｇを無水エタノール２２．５４ｇと混合して、透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。６０ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン７．５０ｇを加え、６０℃に６０分間加熱した。得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７０重量％）３８．１９ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７０重量％）８９．１１ｇを加え、２０００ｒｐｍで５分間撹拌した（ディソルバースターラー）。

【0144】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程３）：
工程１で得られた混合物１を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって第１のロチゴチン含有二相層のコーティング重量が１２２ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有二相層をポリエステルタイプの裏打ちフォイルとラミネートした。工程２で得られた混合物２を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１０℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって第２のロチゴチン含有二相層のコーティング重量が３５ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択し、ロチゴチン含有皮膚接触層を得た。ロチゴチン含有二相層の表面から剥離ライナーを除いた後、ロチゴチン含有皮膚接触層を第１のロチゴチン含有二相層とラミネートして、全面積重量１５７ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層およびロチゴチン含有皮膚接触層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0145】

〔実施例２ｂ〕
ロチゴチン含有二相混合物の組成および製造方法は実施例２ａで述べた通りである。経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造のため、溶媒の除去によって第１のロチゴチン含有二相層のコーティング重量が１１２ｇ／ｍ^２、ロチゴチン含有皮膚接触層を提供する第２のロチゴチン含有二相層のコーティング重量が６０ｇ／ｍ^２になるように、コーティングの厚みを選択した。

【0146】

〔実施例３〕
実施例３において、比較例１および２ならびに実施例１、２ａおよび２ｂのインビトロのロチゴチン透過を、９％の酢酸ビニルを含むエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーからなる厚み５１μｍの膜（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ社）および米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されたＰａｄｄｌｅ ｏｖｅｒ Ｄｉｓｋ装置を用いて１９２時間にわたって実施した膜透過試験によって評価した。受容媒体としてｐＨ４．５のリン酸塩緩衝液（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）を用いた。比較例１の面積１０ｃｍ^２のＴＴＳを比較例２ならびに実施例１、２ａおよび２ｂに対して試験した。受容媒体へのロチゴチンの透過をＨＰＬＣによって測定した。結果を表５〜７および図１〜４に示す。

【0147】

【表5】

【0148】

【表6】

【0149】

【表7】

【0150】

【表8】

【0151】

【表9】

【0152】

〔実施例４〕
実施例４において、比較例１、比較例２、および実施例１の薬物含有接着性物の粘性率を、Ｈａａｋｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ２ ｐｌｕｓ（回転体Ｎｏ．１）およびＭａｌｖｅｒｎ Ｋｉｎｅｘｕｓ（Ｃｏｕｅｔｔｅ−ｂｏｂおよびキャップ装置）を用いて測定した。結果を以下の表８に示す。

【0153】

【表10】

【0154】

比較例１および２と比較して、実施例１の薬物含有接着性物の粘性率は低く、そのため加工性が良好となり、したがってコーティング手順がより便利になっている。

【0155】

〔実施例５〕
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を以下の表９にまとめる。

【0156】

【表11】

【0157】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
エタノール７３．６７ｇと酢酸エチル２０．５３ｇ中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）１３．６８ｇおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０）２０．５３ｇの溶液に、ＤＬ−α−トコフェロール０．３４ｇ、アスコルビルパルミテート０．１４ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．１５ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）２０４．８１ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）２０４．８１ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン６１．５６ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。

【0158】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって２つのロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が８０〜８２ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。第１のロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、コーティング重量１６０〜１６４ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0159】

〔実施例６〕
ロチゴチン含有二相コーティング貯留混合物の組成は実施例５と同一である。

【0160】

ロチゴチンを含まない皮膚接触層の組成を下の表１０にまとめる。

【0161】

【表12】

【0162】

ロチゴチンを含まない接着性混合物の製造（工程１）：
シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）８０．０１ｇをシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）３２０．０１ｇに加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。

【0163】

ロチゴチンを含まない皮膚接触層（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた接着性混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によって接着層のそれぞれのコーティング重量が２８ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。

【0164】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程３）は実施例５の工程１と同一である。

【0165】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程４）：
工程３で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層のコーティング重量が１３９ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）工程２のロチゴチンを含まない皮膚接触層とラミネートし、コーティング重量１６７ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0166】

〔実施例７〕
ロチゴチン含有皮膚接触層としてのロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を下の表１１にまとめる。

【0167】

【表13】

【0168】

ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
エタノール１３．５６ｇ中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）３．３４ｇの溶液に、ＤＬ−α−トコフェロール０．０２ｇ、アスコルビルパルミテート０．０４ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．１５ｇを加え、混合して透明な溶液を得た（１０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。得られたＰＶＰ溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２（酢酸エチル中６０重量％）２９．７０ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２（酢酸エチル中６０重量％）１１８．８０ｇを加え、完全に混合されるまで５００ｒｐｍで撹拌した。多形ＩＩのロチゴチン７．５１ｇを撹拌しながら加えた。混合物を４０℃まで加熱し、均一な分散液が得られるまで５００ｒｐｍで最低６０分間撹拌した。

【0169】

経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）のシートにコーティングした。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。溶媒の除去によってロチゴチン含有層のそれぞれのコーティング重量が２８ｇ／ｍ^２になるようにコーティングの厚みを選択した。ロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１の層の表面から剥離ライナーを除いた後でコーティング重量１６０〜１６４ｇ／ｍ^２の実施例６のロチゴチン含有層とラミネートし、全コーティング重量１８８〜１９２ｇ／ｍ^２の、ロチゴチン含有二相層を有するロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、ロチゴチン含有自己接着性層構造から１０ｃｍ^２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。

【0170】

〔実施例８〕
実施例８において、採皮した厚み約３００μｍのヒト皮膚を用いてフローセル装置で１９２時間にわたって実施したインビトロ皮膚透過試験によって、実施例５、６および７のインビトロ皮膚透過を評価した。受容媒体（３２℃）としてｐＨ６．２のリン酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を用いた。受容セルの面積は０．５２ｃｍ^２であった。最初の６時間は１時間ごと、１８時間までは３時間ごと、実験の残り時間は６時間ごとに試料を採取した。受容媒体へのロチゴチンの透過をＨＰＬＣによって測定した。結果を表１２および１３ならびに図５に示す。

【0171】

【表14】

【0172】

【表15】

【0173】

【表16】

【0174】

【表17】

【0175】

本発明は特に以下のさらなる項目に関する。
１．自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
２．前記外部相の組成物は感圧接着性組成物である、項目１に記載の経皮治療システム。３．外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマー（複数可）である、
項目１または２に記載の経皮治療システム。
４．外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマーの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５．外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、またはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６．外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である、項目１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７．ポリシロキサン（複数可）はアミン耐性である、項目６に記載の経皮治療システム。８．ポリシロキサン（複数可）は、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応の生成物であってアミン耐性を有し、残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基によって封鎖されている、項目６に記載の経皮治療システム。
９．二相層および場合により皮膚接触層の製造のために、ヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１０．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が１５０ｍＰａ・ｓを超えるという特徴を有する、項目９に記載の経皮治療システム。

【0176】

１１．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約２００ｍＰａ・ｓ〜約７００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目９に記載の経皮治療システム。
１２．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約３５０ｍＰａ・ｓ〜約６００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目９に記載の経皮治療システム。
１３．二相層および場合により皮膚接触層の製造のために、酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１４．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が３５０ｍＰａ・ｓを超えるという特徴を有する、項目１３に記載の経皮治療システム。
１５．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約４００ｍＰａ・ｓ〜約１５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１３に記載の経皮治療システム。
１６．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約６００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１３に記載の経皮治療システム。
１７．感圧接着性混合物の３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が１×１０^９ｐｏｉｓｅ未満であるという特徴を有する、項目９〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１８．感圧接着性混合物の３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性率が約１×１０^５〜約９×１０^８ｐｏｉｓｅであるという特徴を有する、項目９〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１９．二相層および場合により皮膚接触層の製造のために、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンと、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２０．二相層および場合により皮膚接触層の製造のために、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンと、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜８および１３に記載の経皮治療システム。

【0177】

２１．内部相中のポリマー混合物は、２つの親水性ポリマーを１：１〜約１：１０の比で含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２２．内部相中のポリマー混合物は、２つの親水性ポリマーを１：１〜約１：４の比で含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２３．内部相中のポリマー混合物は、２つの親水性ポリマーを１：１〜約１：２の比で含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２４．少なくとも２つの親水性ポリマーは、ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー
− ポリエチレングリコール
− ポリプロピレングリコール
− ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、
− メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
のうちの少なくとも２つから選択される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２５．内部相中のポリマー混合物は、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２６．内部相中のポリマー混合物は、少なくとも８０、または８０〜２００、特に９０のＫ値を有するポリビニルピロリドンと、８０未満、または１０〜７９、特に３０のＫ値を有するポリビニルピロリドンとを含む、項目１〜２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２７．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンの、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は４：１〜１：４である、項目２６に記載の経皮治療システム。
２８．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンの、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は２：１〜１：２である、項目２６または２７に記載の経皮治療システム。
２９．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンの、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：１〜１：２である、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３０．内部相中のポリマー混合物は、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを少なくとも含み、該ポリビニルピロリドンは少なくとも１つのさらなる親水性ポリマーと同量か、これより少ない量で存在する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0178】

３１．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約５ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２５〜３０の
いずれか１項に記載の経皮治療システム。
３２．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．５ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２５〜３０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３３．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約０．７ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２５〜３２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３４．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約１％〜約２０％の量で存在する、項目２５〜３３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３５．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約１％〜約１０％の量で存在する、項目２５〜３４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３６．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約３％〜約５％の量で存在する、項目２５〜３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３７．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約５ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２６〜３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３８．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．５ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２６〜３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３９．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層中に約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．０ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２６〜３８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４０．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約１％〜約２０％の量で存在する、項目２６〜３９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0179】

４１．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約１％〜約１０％の量で存在する、項目２６〜４０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４２．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは前記二相層の約５％〜約７％の量で存在する、項目２６〜４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４３．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約０．７ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在し、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは約０．５ｍｇ／ｃｍ^２〜約１．０ｍｇ／ｃｍ^２の量で存在する、項目２６〜４２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４４．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは、２５〜３５のＫ値範囲、または３０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンである、項目２６〜４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４５．８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは、２５未満のＫ値、または１７の公称Ｋ値、または１２の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンである、項目２６〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４６．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは、８５〜９５のＫ値範囲、または９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンである、項目２６〜４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４７．内部相中のポリマー混合物は、９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンと３０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンを含む、項目２６〜４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４８．９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンの、３０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：１．４、または１：１．５である、項目２６〜４７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４９．内部相中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．２〜１：１である、項目１〜４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５０．内部相中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．２〜１：０．８である、項目１〜４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0180】

５１．内部相中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．４〜１：０．６である、項目１〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５２．ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５である、項目２５〜５１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５３．ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．３である、項目２５〜５２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５４．ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．１〜１：０．５である、項目２５〜５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５５．ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．２〜１：０．４である、項目２５〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５６．ロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンおよび８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は約１：０．２：０．３である、項目１〜５５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５７．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンは９０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンであり、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンは３０の公称Ｋ値を有するポリビニルピロリドンである、項目１〜５６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５８．前記自己接着性層構造中に０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５９．前記自己接着性層構造中に０．１ｍｇ／ｃｍ^２〜５．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６０．前記自己接着性層構造中に０．３ｍｇ／ｃｍ^２〜３．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0181】

６１．前記自己接着性層構造中に０．３ｍｇ／ｃｍ^２〜１．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜６０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６２．前記自己接着性層構造中に１．０ｍｇ／ｃｍ^２〜１．５ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６３．前記自己接着性層構造中に１．５ｍｇ／ｃｍ^２〜５．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６４．前記自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜４．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜３．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６５．二相層は約３０ｇ／ｍ^２〜約４００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１〜６４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６６．二相層は約３０ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１〜６５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６７．二相層は約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１〜６６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６８．ロチゴチン塩基は前記二相層の１％〜３０％の量で存在する、項目１〜６７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６９．ロチゴチン塩基は前記二相層の１０％〜２６％、好ましくは１６％〜２６％の量で存在する、項目１〜６８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７０．ロチゴチン塩基は前記二相層の１６％〜３０％の量で存在する、項目１〜６９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0182】

７１．二相層は約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、ロチゴチン塩基は前記二相層の１６％〜２６％の量で存在する、項目１〜６４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７２．二相層は、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、トコフェロールおよびそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレートからなる群から選択される抗酸化剤を含む、項目１〜７１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７３．皮膚接触層は、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレンとブタジエンのコポリマー、スチレンとイソプレンのコポリマー、またはそれらの混合物から選択される感圧ポリマーを含む感圧接着性組成物を有する、項目１〜７２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７４．皮膚接触層は、感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する、項目１〜７３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７５．皮膚接触層は、活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される、項目１〜７４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７６．皮膚接触層は、活性薬剤を含まないかたちで製造され、約５ｇ／ｍ^２〜約６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１〜７５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７７．皮膚接触層は、ロチゴチン塩基を含むかたちで製造される、項目１〜７６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７８．ロチゴチン塩基を含むかたちで製造される皮膚接触層は約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目７７に記載の経皮治療システム。
７９．皮膚接触層はロチゴチン含有二相層とは異なるが、これもロチゴチン含有二相層の形態であり、該二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも１つの親水性ポリマーと
を含み、
内部相中の該少なくとも１つの親水性ポリマーが、前記ロチゴチン塩基が該少なくとも１つの親水性ポリマーと固溶体を形成するために十分な量で存在し、
場合により該少なくとも１つの親水性ポリマーが少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物であり、
場合により項目１〜３０に定義されている、項目７７または７８に記載の経皮治療システム。
８０．皮膚接触層は、内部相中に少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む、項目１〜７９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0183】

８１．皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は約１：０．２〜約１：１である、項目１〜８０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８２．皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は約１：０．３〜約１：０．５である、項目１〜８１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８３．二相層の内部相中のロチゴチン塩基の、ポリマー混合物に対する比は１：０．４〜１：０．６であり、皮膚接触層中のロチゴチン塩基の、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比は１：０．２〜１：０．５である、項目１〜８２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８４．ロチゴチン塩基は、皮膚接触層中に前記皮膚接触層の１％〜１５％の量で存在する、項目１〜８３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８５．ロチゴチン塩基は、皮膚接触層中に前記皮膚接触層の９％未満、または１％〜８％の量で存在する、項目１〜８４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８６．ロチゴチン塩基は、皮膚接触層中に前記二相層中よりも少ない量で存在する、項目１〜８５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８７．８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、治療に有効であるロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜８６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８８．８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１０．５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒの、ロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜８７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８９．８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒの、ロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜８８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９０．２４時間〜１６８時間の間の４時間または６時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内で一定のロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜８９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【0184】

９１．２４時間〜１６８時間の間の４時間または６時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、１５％ポイント以内で一定のロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９２．２４時間〜１６８時間の間の４時間または６時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、１０％ポイント以内で一定のロチゴチン塩基の透過速度を提供する、項目１〜９１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９３．患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、項目１〜９２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９４．患者の皮膚への３日間の投与期間の間、経皮治療システムによって３日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、項目１〜９３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９５．患者の皮膚への４日間の投与期間の間、経皮治療システムによって４日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、項目１〜９４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９６．患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する、項目１〜９５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９７．二相層は、乾燥された二相層である、項目１〜９６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９８．治療の方法における使用のための、項目１〜９７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９９．パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、項目１〜９８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１００．ヒト患者の皮膚に少なくとも２４時間、経皮治療システムを適用することによる、項目９８または９９による使用のための経皮治療システム。

【0185】

１０１．ヒト患者の皮膚に約９６時間、経皮治療システムを適用することによる、項目９８または９９による使用のための経皮治療システム。
１０２．ヒト患者の皮膚に約１６８時間、経皮治療システムを適用することによる、項目９８または９９による使用のための経皮治療システム。
１０３．ヒト患者の皮膚に少なくとも２４時間、項目１〜９９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを適用することによる治療の方法。
１０４．ヒト患者の皮膚に約９６時間、項目１〜９９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを適用することによる治療の方法。
１０５．ヒト患者の皮膚に約１６８時間、項目１〜９９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを適用することによる治療の方法。
１０６．パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者の治療、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、項目１０４または１０５のいずれか１項に記載の方法。
１０７．ロチゴチン塩基の放出を制御するための感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む感圧性接着組成物中に、ロチゴチン塩基を含むポリマー混合物の分散した固溶体デポジットを提供する、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造における、少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンのポリマー混合物の使用。
１０８．項目１〜１０２のいずれか１項に記載のロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有するロチゴチン含有二相コーティング混合物を製造する工程、
（２）前記ロチゴチン含有二相コーティング混合物を、コーティング重量を有する層を提供する量でフィルムにコーティングする工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有するロチゴチン含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）前記ロチゴチン含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（６）場合により前記ロチゴチン含有乾燥二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む前記製造方法。
１０９．ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造は、
（１）ポリマー群：
− 少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
− ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
− ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
− ポリエチレングリコール、
− ポリプロピレングリコール、
− アクリルポリマー、
− 変性セルロース
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を
溶媒と混合して溶液を得る工程、
（２）場合によりトコフェロール、アスコルビルパルミテート、およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を工程１の溶液に加える工程、
（３）ロチゴチン塩基と溶媒中に７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物の混合物を前記溶液に加えてロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程
を含む、項目１０８に記載の方法。
１１０．前記ロチゴチン含有二相層は追加の皮膚接触層とラミネートされ、皮膚接触層の製造は
（１）接着性コーティング混合物、好ましくは外部相中に分散した内部相を有し、内部相中に少なくとも１つの親水性ポリマーを含むロチゴチン含有二相コーティング混合物を提供する工程、
（２）前記接着性コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記接着性コーティング混合物の層を提供する工程、
（３）前記コーティングされた層を乾燥してコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程、
（４）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして、所望の面積重量を有する前記皮膚接触層を提供する工程
を含む、項目１０８または１０９に記載の方法。

【0186】

１１１．二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンの感圧接着性混合物を用いる、項目１０８〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
１１２．自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記乾燥二相層の１６％〜２６％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
乾燥二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
１１３．自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ^２〜３．０ｍｇ／ｃｍ^２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．ロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
ロチゴチン塩基の、８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンに対する比が１：０．１〜１：０．５であり、
二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
１１４．自己接着性層構造中に治療有効量のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）ロチゴチン含有二相層であって、該二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記二相層の１６％〜２６％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、および８０未満、または１０〜７９のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含むポリマー混合物と
を含み、
内部相中のポリマー混合物が、前記ロチゴチン塩基の量が内部相中のポリマー混合物と固溶体を形成するために十分な量で存在し、
二相層が約１００ｇ／ｍ^２〜約２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記ロチゴチン含有二相層、
ならびに
Ｃ）これも二相層の形態である、追加のロチゴチン含有皮膚接触層であって、該皮膚接触層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相と
を有し、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成し、
該内部相が
ｉ．前記皮膚接触層の１％〜８％のロチゴチン塩基と、
ｉｉ．少なくとも８０、または８０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドンと
を含み、
前記ポリビニルピロリドンが、前記ロチゴチン塩基の量が前記ポリビニルピロリドンと固溶体を形成するために十分な量で存在し、
皮膚接触層が約１０ｇ／ｍ^２〜約１５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、
前記追加のロチゴチン含有皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
１１５．ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
（ａ）８時間目〜１２時間目の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、少なくとも１１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ〜約１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒで、かつ
（ｂ）２４時間〜１６８時間の間の４時間の時間間隔でＥＶＡ膜によって測定された、２４時間〜１６８時間の間、２０％ポイント以内で一定の
ロチゴチン塩基の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】