特許 6574209 ２−ハロゲン−アクリル酸エステルを製造するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6574209

(24)【登録日】2019年8月23日

(45)【発行日】2019年9月11日

(54)【発明の名称】２−ハロゲン−アクリル酸エステルを製造するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/32 20060101AFI20190902BHJP

   C07C 69/653 20060101ALI20190902BHJP

   C07C 301/00 20060101ALI20190902BHJP

【ＦＩ】

   C07C67/32

   C07C69/653

   C07C301/00CSP

【請求項の数】17

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2016-573088(P2016-573088)

(86)(22)【出願日】2015年6月17日

(65)【公表番号】特表2017-522286(P2017-522286A)

(43)【公表日】2017年8月10日

(86)【国際出願番号】EP2015063634

(87)【国際公開番号】WO2015193392

(87)【国際公開日】20151223

【審査請求日】2016年12月14日

(31)【優先権主張番号】14172874.1

(32)【優先日】2014年6月18日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】506207853

【氏名又は名称】サルティゴ・ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】カーステン・フォン・デム・ブルーフ

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・シェルヴィツキ

【審査官】 西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１４−１４１４７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−２９８５５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−０２６２４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許第０１１１５２８７（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 Yakubovich,A.Ya., et al.，Methylolhalomalonates，JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY OF THE USSR ，１９６２年，p.1981-1983，(translated from ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII, 31(7), p.2119-2122, 1961)

【文献】 Prosyanik,A.V., et al.，Reaction of α,β-dibromo carboxylic esters with hydrazines，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY OF THE USSR，１９８４年，p.2171-2174，(Translated from ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII, 19(21), p.2480-2484, 1983)

【文献】 右田俊彦ほか，ジアゾエステルのポリクロルメタン中での分解，日本化学雑誌，１９７０年，91(4)，p.374-377

【文献】 SURYA PRAKASH G K，DIRECT ELECTROPHILIC MONOFLUOROMETHYLATION，ORGANIC LETTERS，２００８年 ２月２１日，VOL:10, NR:4,，PAGE(S):557 - 560，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1021/ol702500u

【文献】 Belletire.J.L., et al.，TETRAHEDRON LETTERS，１９８３年，24(14)，p.1475-1476

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＶ）：

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、かつ
Ｘ_１は、フッ素、塩素、または臭素である］
の２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）：

【化2】

の化合物、および／または式（ＩＩＩ）：

【化3】

［それぞれの式において、Ｒ_１およびＸ_１は、式（ＩＶ）で与えられた定義を有し、二つのＲ_１基は、同一であっても異なっていてもよく、
そして、式（ＩＩＩ）におけるＸ_２は、フッ素、塩素、クロロスルフィニルオキシ、または臭素である］
の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含み、
前記塩基が、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のアミド、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のアルコキシド、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のリン酸水素塩、またはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のリン酸塩である、プロセス。

【請求項2】

式（ＩＶ）：

【化4】

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、かつ
Ｘ_１は、フッ素、塩素、または臭素である］
の２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）：

【化5】

の化合物、および／または式（ＩＩＩ）：

【化6】

［それぞれの式において、Ｒ_１およびＸ_１は、式（ＩＶ）で与えられた定義を有し、二つのＲ_１基は、同一であっても異なっていてもよく、
そして、式（ＩＩＩ）におけるＸ_２は、フッ素、塩素、または臭素である］
の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含み、
前記塩基が、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のアミド、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のアルコキシド、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のリン酸水素塩、またはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属のリン酸塩である、プロセス。

【請求項3】

式（ＩＩ）〜（ＩＶ）に規定したＲ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、式（Ｉ）〜（ＩＶ）に規定したＸ_１が、フッ素、塩素、または臭素であることを特徴とする、請求項１または２に記載のプロセス。

【請求項4】

式（ＩＩＩ）に規定したＸ_２が、塩素または臭素であることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２もしくは３に記載のプロセス。

【請求項5】

式（ＩＩＩ）に規定したＸ_２が、クロロスルフィニルオキシであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

前記式（ＩＩ）の化合物が、ホルムアルデヒドを用いて式（Ｉ）：

【化7】

［式中、Ｒ_１およびＸ_１は、請求項１〜５で与えられた定義を有する］
の２−ハロマロン酸ジアルキルをヒドロキシメチル化することによって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることによって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

使用するハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化スルフリル、臭化スルフリル、およびハロゲン化水素の群から選択されるものであることを特徴とする、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

２−フルオロアクリル酸メチルまたは２−フルオロアクリル酸エチルが、工程ａ）において、
・ ２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジメチルまたは２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチルから出発して調製されるか、または
・ ２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルまたは２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジエチルから出発して調製される
ことを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

２−フルオロアクリル酸メチルまたは２−フルオロアクリル酸エチルが、工程ａ）において、
・ ２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルまたは２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジエチルから出発して調製される
ことを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。

【請求項11】

使用する塩基が、有機塩基または無機塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

溶媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

１２０〜１７０℃の範囲の温度で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項２〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

請求項１、または請求項２〜１３のいずれか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とする、プラスチックおよび医薬品におけるポリマー性添加物を製造するためのプロセス。

【請求項15】

式（ＩＩＩ）：

【化9】

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、かつ
Ｘ_１は、フッ素、塩素、または臭素であり、かつ
Ｘ_２は、クロロスルフィニルオキシである］
の２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキル。

【請求項16】

２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルまたは２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジエチル。

【請求項17】

式（ＩＩＩ）：

【化12】

の２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）：

【化13】

［ここで、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ_１、Ｘ_１、およびＸ_２は、請求項１５に記載の定義を有している］
の２−ヒドロキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを、塩化チオニルと反応させることにより調製するプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２−ヒドロキシメチル−または２−ハロメチル−または２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジエステルから、２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、新規な２−ハロメチル−２−ハロマロン酸ジエステルまたは２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジエステルを提供するが、これらは２−ハロアクリル酸エステルを調製するために使用することができる。

【背景技術】

【0002】

置換された２−ハロアクリル酸エステル、特に２−フルオロアクリル酸エステルは、ポリマーを合成するための反応剤である。これらは、たとえば、光導波路中のプラスチックとして、および医薬品におけるポリマー性添加物として使用することができる。

【0003】

文献には、２−フルオロアクリル酸エステルを調製するための各種のプロセスが開示されている。

【0004】

（非特許文献１）には、α−ヒドロキシメチル−α−フルオロマロン酸エステルを加水分解し、次いで脱炭酸および再エステル化することによる、２−フルオロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスが開示されている。そのプロセスは、低い収率しか得られないという欠点を有している。

【0005】

さらに、（特許文献１）には、２，２−ブロモフルオロプロピオン酸エステルからの置換された２−フルオロアクリル酸エステルの調製が開示されている。このプロセスが不利であるのは、反応剤の入手が困難であることと、低収率しか得られず、そのためにこのプロセスでは採算がとれないことである。

【0006】

（特許文献２）には、２，３−ジクロロ−１−プロペンから出発して２−フルオロアクリル酸エステルを調製するための４工程のプロセスが開示されている。３−ヒドロキシ−２−フルオロプロピオン酸エステルから出発して、塩化トルエンスルホニルと反応させ、フタルイミドカリウムの存在下に、生成したトシレートを除去することにより、２−フルオロアクリル酸誘導体を調製するさらなるプロセスが、（非特許文献２）、および（非特許文献３）から公知である。上述のプロセスにおける共通因子は、それらが、経済的および安全面の理由から、工業的なプロセスとしては望ましくないということである。

【0007】

３−ヒドロキシ−２−フルオロプロピオン酸エステルを脱水剤と反応させることによる、２−フルオロアクリル酸誘導体を調製するためのさらなるプロセスが、（非特許文献４）から公知である。このプロセスの欠点もやはり、製品収率が低いことである。

【0008】

（特許文献３）および（特許文献４）には、２−フルオロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスが開示されており、そこでは、第一のプロセス工程において２−フルオロマロン酸ジメチルをホルムアルデヒドと反応させて２−ヒドロキシメチル−２−フルオロマロン酸ジメチルを得て、それを、脱炭酸および脱水を使用する第二工程において、２−フルオロアクリル酸に転化させる。第三の工程において、アルコールを用いた２−フルオロアクリル酸のエステル化反応によって、相当する２−フルオロアクリル酸エステルを得ている。

【0009】

これらのプロセスにおいてもやはり、安全面の理由から２−ハロアクリル酸エステルの調製には不適切であるか、あるいはプロセス工程の段数が多すぎるために反応収率が低くなりすぎるか、のいずれかが共通因子となっている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特開２００１−１７２２２３号公報

【特許文献2】欧州特許出願公開第４１５ ２１４Ａ号明細書

【特許文献3】欧州特許出願公開第２４９ ８６７Ａ号明細書

【特許文献4】欧州特許出願公開第２０３ ４６２Ａ号明細書

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，１９９１，ｐ．１４９−１６２

【非特許文献2】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，６０，ｐ．１４９−１６２

【非特許文献3】Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８３，４８，ｐ．３１９−３２６

【非特許文献4】Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．，１９７５，ｐ．１６３３−１６３８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

したがって、従来技術の欠点を克服し、そして工業的に実現可能なプロセスにおいて置換された２−ハロアクリル酸エステルを効率的に調製することが可能となるような、２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスが依然として求められていた。

【課題を解決するための手段】

【0013】

したがって、本発明は、式（ＩＶ）

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、かつ
Ｘ_１は、フッ素、塩素、または臭素、好ましくはフッ素である］
の２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）式（ＩＩ）

【化2】

の化合物、および／または式（ＩＩＩ）

【化3】

［それぞれの式において、Ｒ_１およびＸ_１は、式（ＩＶ）で与えられた定義を有し、二つのＲ_１基は、同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一であり、
そして式（ＩＩＩ）におけるＸ_２は、フッ素、塩素、クロロスルフィニルオキシ、または臭素である］
の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含む。

【0014】

本発明はさらに、式（ＩＶ）

【化4】

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであり、かつ
Ｘ_１は、フッ素、塩素、または臭素、好ましくはフッ素である］
の２−ハロアクリル酸エステルを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）式（ＩＩ）

【化5】

の化合物、および／または式（ＩＩＩ）

【化6】

［それぞれの式において、Ｒ_１およびＸ_１は、式（ＩＶ）で与えられた定義を有し、二つのＲ_１基は、同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一であり、
そして、式（ＩＩＩ）におけるＸ_２は、フッ素、塩素、または臭素、好ましくは塩素または臭素である］
の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程を含む。

【発明を実施するための形態】

【0015】

塩基の存在下では、式（ＩＩ）の化合物から、二酸化炭素およびアルコール（Ｒ_１ＯＨ）が脱離されて、式（ＩＶ）の化合物が得られる。

【0016】

塩基の存在下では、式（ＩＩＩ）の化合物から、二酸化炭素およびハロゲン化メチル（ＣＨ_３Ｘ_２）が脱離されて、式（ＩＶ）の化合物が得られる。

【0017】

さらなる実施態様においては、式（ＩＩＩ）の化合物で、Ｘ_２＝クロロスルフィニルオキシの場合、二酸化炭素、二酸化硫黄、および塩化メチルが脱離されて、式（ＩＶ）の化合物が得られる。クロロスルフィニルオキシは、−Ｏ−ＳＯ−Ｃｌ基を意味していると理解されたい。

【0018】

式（Ｉ）〜（ＩＶ）においてＲ_１で表されたものは、たとえば、Ｃ_１〜Ｃ_１５−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_２４−アリールであってよい。Ｒ_１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであるのが好ましく、特にメチルまたはエチルが好ましい。Ｒ_１がメチルであれば、より好ましい。

【0019】

式（Ｉ）〜（ＩＶ）においてＸ_１で表されたものは、フッ素、塩素、または臭素である。Ｘ_１がフッ素であれば、より好ましい。

【0020】

一つの実施態様においては、式（Ｉ）〜（ＩＶ）においてＸ_２で表されたものは、塩素または臭素である。好ましくは、Ｘ_２が塩素であれば、より好ましい。さらなる実施態様においては、式（Ｉ）〜（ＩＶ）においてＸ_２で表されたものは、フッ素、塩素、クロロスルフィニルオキシ、または臭素である。

【0021】

式（ＩＶ）の化合物が、２−フルオロアクリル酸メチルおよび２−フルオロアクリル酸エチルであれば、特に好ましいが、さらに好ましいのは２−フルオロアクリル酸メチルである。

【0022】

式（ＩＩ）の化合物が、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジメチルおよび２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチルあれば、特に好ましいが、さらに好ましいのは２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジメチルである。

【0023】

式（ＩＩ）の化合物が、２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルおよび２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジエチルあれば、特に好ましいが、さらに好ましいのは２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルである。式（ＩＩＩ）の化合物が、２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジエチルおよび２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルであれば、さらに特に好ましい。

【0024】

ホルムアルデヒドを用いて式（Ｉ）の２−ハロマロン酸ジアルキルをヒドロキシメチル化することによる、反応剤として使用される式（ＩＩ）の化合物の調製は、欧州特許出願公開第２４９ ８６７Ａ号明細書および欧州特許出願公開第２０３ ４６２Ａ号明細書からも常識である。式（Ｉ）

【化7】

［式中、Ｒ_１およびＸ_１は、先に挙げた定義を有している］
の化合物も同様に公知であって、公知のプロセス（たとえば相当するマロン酸ジアルキルからハロゲン化、または２−クロロマロン酸ジアルキルからハロゲン交換反応）によって調製することができる。

【0025】

反応剤として使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。

【0026】

フッ素化剤、塩素化剤または、臭素化剤のようなハロゲン化剤を使用する。使用するハロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化スルホニル、臭化スルホニル、およびハロゲン化水素たとえば、フッ化水素、塩化水素、または臭化水素が挙げられる。特に好ましいハロゲン化剤／塩素化剤は、塩化チオニルである。

【0027】

ハロゲン化プロセスは、溶媒の存在下、または溶媒の非存在下で実施することができる。

【0028】

ハロゲン化に好適な溶媒としては、たとえば以下のものが挙げられる：ヒドロクロロカーボン、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、芳香族、場合によっては塩素化された炭化水素、たとえばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、および１，４−ジクロロベンゼン；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサン、または上述の溶媒の混合物。

【0029】

ハロゲン化プロセスは、塩基の存在下、または溶媒の非存在下で実施することができる。好適な塩基としては、たとえば以下のものが挙げられる：水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド、アンモニア、有機アミンたとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはピリジン、または上述の塩基の混合物。

【0030】

ハロゲン化プロセスは、たとえば−２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜９０℃、またはさらに好ましくは０℃〜５０℃、またはさらにもっと好ましくは８０℃〜１２０℃、またはさらにもっと好ましくは１１０℃〜１７０℃の範囲の温度で実施することができる。

【0031】

一般式（ＩＩ）の化合物と塩化チオニルとの反応においては、得られる反応生成物は、２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジエステル（Ｘ_２＝Ｏ−ＳＯ−Ｃｌ）とすることができる。この化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を塩化チオニルと０〜５０℃の温度で反応させることによって得られる。それとは対照的に、一般式（ＩＩ）の化合物を塩化チオニルと、塩基の存在下、比較的に高い温度、たとえば８０〜１２０℃の温度で反応させると、相当するクロロメチルマロン酸ジエステルが得られる。それとは対照的に、塩基を存在させずに一般式（ＩＩ）の化合物を塩化チオニルと反応させると、より高い温度、たとえば１１０〜１７０℃の温度の場合のみに、相当するクロロメチルマロン酸ジエステルが得られる。

【0032】

本発明のプロセスにおいて、反応剤の代替え物としてまたは追加物として使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、新規であり、したがってそれらも本発明に包含され、その調製法も同様である。

【0033】

好ましい実施態様においては、本発明のプロセスにおいて使用される反応剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である。

【0034】

公知の従来技術に勝る点は、本発明のプロセスでは、遊離の２−ハロアクリル酸が生成することなく反応が進行するという点にあると考えられる。したがって、さらなるエステル化工程は存在しない。

【0035】

本発明においては、塩基が使用される。使用される塩基は、有機塩基、たとえばアミン、有機金属のアミド、アルコキシド、または無機塩基であってよい。好適な塩基としては、特に以下のものが挙げられる：アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、アミド、アルコキシド、炭酸塩、リン酸水素塩もしくはリン酸塩、たとえばナトリウムアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム。使用される塩基が、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムであれば好ましい。

【0036】

そのプロセスは、溶媒の存在下、または溶媒の非存在下で実施することができる。

【0037】

好適な溶媒としては、たとえば以下のものが挙げられる：エーテル、アミド、たとえばスルホン、たとえばスルホラン；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド；エーテル、たとえばジオキサン；アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン。特に好ましい溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。

【0038】

そのプロセスは、たとえば１２０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃の範囲の温度で実施することができる。

【0039】

本発明のプロセスを使用すれば、式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルの調製は、やっかいな副生物を実質的に生成させることなく、有利に実施することが可能となる。

【0040】

式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルは、当業者に公知の方法、たとえば溶媒を用いた抽出法によるか、好ましくは蒸留法によって精製することができる。別法として、さらなる仕上げ工程なしで、本発明のプロセスからの式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルのさらなる加工を実施することができる。

【0041】

本発明におけるプロセスによれば、式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルを、工業的に単純で安全な方法で高収率且つ高純度で調製することが可能である。本発明のプロセスでは、その有害性のために特別な処置を必要とするような化学物質を取り扱う必要はなく、大スケールであっても何の問題もなく実施することが可能である。特に、本発明のプロセスが、式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルを高収率、高純度で与えるということは驚くべきことである。

【0042】

本発明において調製される式（ＩＶ）の２−ハロアクリル酸エステルは、プラスチックの製造および医薬品におけるポリマー性添加物には特に好適である。

【0043】

本発明はさらに、式（ＩＩＩ）

【化8】

［式中、Ｒ_１、Ｘ_１、およびＸ_２は、先に挙げた定義を有している］
の２−ハロメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルも提供する。

【0044】

好ましくはＲ_１がエチル基またはメチル基、より好ましくはメチル基であり、Ｘ_１がフッ素原子、そしてＸ_２が塩素原子である。

【0045】

式（ＩＩＩ）の２−ハロメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルは、従来技術では今日まで知られていないものであった。式（ＩＩＩ）の２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルもまた同様に、従来技術では未知のものであった。先にも説明したように、それらは、２−ハロアクリル酸エステルを調製するための出発物質として使用することができる。

【0046】

本発明はさらに、式（ＩＩＩ）（Ｘ_２＝ハロゲン）

【化9】

の２−ハロメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを調製するためのプロセスも提供し、ここでは、式（ＩＩ）

【化10】

の２−ヒドロキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを、ハロゲン化剤と反応させる［ここで、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ_１、Ｘ_１、およびＸ_２は、先に与えられた定義を有している］。

【0047】

本発明はさらに、式（ＩＩＩ）

【化11】

（Ｘ_２＝クロロスルフィニルオキシ）
の２−クロロスルフィニルオキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを調製するためのプロセスも提供し、ここでは、式（ＩＩ）

【化12】

の２−ヒドロキシメチル−２−ハロマロン酸ジアルキルを、塩化チオニルと反応させる［ここで、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ_１、Ｘ_１、およびＸ_２は、先に与えられた定義を有している］。

【0048】

好ましくはＲ_１がエチル基またはメチル基、より好ましくはメチル基であり、Ｘ_１がフッ素原子、そしてＸ_２が塩素原子である。

【0049】

反応剤として使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。

【0050】

使用するハロゲン化剤は、フッ素化剤、塩素化剤または、臭素化剤でよい。ハロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化スルフリル、臭化スルフリル、およびハロゲン化水素たとえば、フッ化水素、塩化水素、または臭化水素が挙げられる。特に好ましいハロゲン化剤／塩素化剤は、塩化チオニルである。

【0051】

ハロゲン化プロセスは、溶媒の存在下、または溶媒の非存在下で実施することができる。

【0052】

本発明を説明するために以下の実施例を示すが、それらは本発明を限定するものではない。

【実施例】

【0053】

例１：２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジメチルの調製
（欧州特許出願公開第Ａ０２０３４６２号明細書または欧州特許出願公開第Ａ０２４９８６７号明細書に記載の方法に類似）
室温で調製した、８０ｇの３０％ホルムアルデヒド水溶液中に８ｇの炭酸水素カリウムを溶解させた溶液の中に、内温２０〜２５℃で、１００ｇの２−フルオロマロン酸ジメチルを１時間以内で計量仕込みした。室温でさらに１時間撹拌してから、酢酸エチルを用いて抽出し、その抽出物を濃縮することによって、１１２ｇの反応生成物が、約８８％の純度で、無色の油状物の形で得られたが、それは、室温では急速に固化し、無色の固体となった。さらなる精製をするために、その反応生成物をトルエンから再結晶させた。

【0054】

例２：２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジエチルの調製
（欧州特許出願公開第Ａ０２０３４６２号明細書または欧州特許出願公開第Ａ０２４９８６７号明細書に記載の方法に類似）
室温で調製した、７０ｇの３０％ホルムアルデヒド水溶液中に７ｇの炭酸水素カリウムを溶解させた溶液の中に、７．０ｇのエタノールを添加した後で、内温２０〜２５℃で、１００ｇの２−フルオロマロン酸ジエチルを１時間以内で計量仕込みした。室温でさらに３時間撹拌してから、酢酸エチルを用いて抽出し、その抽出物を濃縮することによって、１２２ｇの反応生成物が、約８４％の純度で、淡いベージュ色の油状物の形で得られた。さらなる精製をするために、その反応生成物をトルエンから再結晶させた。

【0055】

例３：２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルの調製（本発明実施例）
６０ｇの例１からの反応生成物に、０〜５℃で、３００ｇの塩化チオニルを添加したが、一次反応生成物として生成した懸濁液は、短時間の後に、透明で淡いベージュ色の溶液となった。０〜５℃でさらに１時間撹拌した後、１．８ｇのトリエチルアミンをこの温度で添加し、その反応混合物を加熱して還流させ、還流下で４８時間加熱した。濃縮して乾燥させた後に残った残渣を、２００ｇのジクロロメタンに溶解させ、そのようにして得られた溶液を、２００ｇの炭酸水素ナトリウム５重量％水溶液を用いて、中性になるまで室温で洗浄した。その有機相を再濃縮して乾燥させ、その残った残渣を約１０ｍｂａｒで分別蒸留した。約５０ｇの、９８％よりも高い純度を有する黄色の油状物が得られた（理論値の約７５％）。

【0056】

例４：２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジエチルの調製（本発明実施例）
１００ｇの例２からの反応生成物に、０〜５℃で、４００ｇの塩化チオニルを添加すると、短時間の内に透明で褐色の溶液が生成した。０〜５℃でさらに１時間撹拌した後、５．０ｇのトリエチルアミンをこの温度で添加し、その反応混合物を加熱して還流させ、還流下で４８時間加熱した。濃縮して乾燥させた後に残った残渣を、３００ｇのジクロロメタンに溶解させ、そのようにして得られた溶液を、３００ｇの炭酸水素ナトリウム５重量％水溶液を用いて、中性になるまで室温で洗浄した。その有機相を濃縮して乾燥させると、約１０７ｇの約９１％の純度を有するベージュ色の油状物が得られた（理論値の約８８％）。さらなる精製をするために、その反応生成物を２０ｍｂａｒで分別蒸留すると、蒸留収率が理論値の約８０％であった。

【0057】

例５：２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルの調製（本発明実施例）
６０ｇの例１からの反応生成物を溶融させ、溶融させた形で、８０ｇの塩化チオニルの初期仕込み液に室温で計量仕込みした。室温でさらに５時間撹拌してから、その反応混合物を減圧下に濃縮して乾燥させた。残存した液体相は、８６ｇのベージュ色の油状物であって、９０％の純度を有していた（理論値の約９０％）。

【0058】

例６：２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルからの２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルの調製（本発明実施例）
６８ｇの実施例５の反応生成物を、２０ｍｂａｒでの分別蒸留にかけた。得られた留出物は、２７．７ｇの無色の油状物であって、ほぼ９７％の純度を有していた（理論値の約６０％）。

【0059】

例７：２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジメチルからの２−フルオロアクリル酸メチルの調製（本発明実施例）
１００ｇのＮ−メチルピロリドン、７０ｇの炭酸ナトリウム、および５ｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの混合物の中に、３００ｍｂａｒ、１５０℃で、５０ｇの例３からの反応生成物を約４時間以内で計量仕込みした。２７ｇの、８８％の純度を有する無色の液体が得られた（理論値の約９３％）。さらなる精製をするために、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを添加してその反応生成物を減圧下で分別蒸留すると、理論値の約９２％の蒸留収率となった。

【0060】

例８：２−フルオロ−２−ヒドロキシメチルマロン酸ジメチルからの２−フルオロアクリル酸メチルの調製（本発明実施例）
室温で調製した、５０ｇのＮ−メチルピロリドン、３０ｇの炭酸ナトリウム、２．５ｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、および５０ｇの例１からの反応生成物の混合物を、３００ｍｂａｒの減圧下で、徐々に加熱して１５０℃とした。２０重量％の塩化ナトリウム水溶液を用いて０℃で、そのようにして得られた留出物を洗浄して、それからメタノールを除去した。２４ｇの、９６％の純度を有する無色の液体が得られた（理論値の約８２％）。

【0061】

さらなる精製をするために、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを添加してその反応生成物を減圧下で分別蒸留すると、理論値の約９２％の蒸留収率となった。

【0062】

例９：２−フルオロ−２−クロロスルフィニルオキシメチルマロン酸ジメチルからの２−フルオロアクリル酸メチルの調製（本発明実施例）
４０ｇのＮ−メチルピロリドン、３２ｇの炭酸ナトリウム、および１．４ｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの混合物の中に、３００ｍｂａｒ、１３０℃で、４８．６ｇの例５からの反応生成物を約４時間以内で計量仕込みした。そのようにして得られた留出物を、水を用い、０℃で洗浄した。１４．８ｇの、ほぼ８８％の純度を有する無色の液体が得られた（理論値の約８２％）。

【0063】

例１０：２−フルオロ−２−クロロメチルマロン酸ジエチルからの２−フルオロアクリル酸エチルの調製（本発明実施例）
１００ｇのＮ−メチルピロリドン、２４ｇの炭酸ナトリウム、および２．５ｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの混合物の中に、３００ｍｂａｒ、１４０℃で、５０．７ｇの、例４からの蒸留した反応生成物を、約３時間以内に計量仕込みした。そのようにして得られた留出物は、１６．２ｇの、８０％の純度を有する無色の液体であった（理論値の約４７％）。２０重量％の塩化ナトリウム水溶液を用い、０℃で洗浄することにより、その粗反応生成物からメタノールを除去した。