特許 6574474 キラルジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6574474

(24)【登録日】2019年8月23日

(45)【発行日】2019年9月11日

(54)【発明の名称】キラルジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20190902BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 138

【請求項の数】7

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2017-503162(P2017-503162)

(86)(22)【出願日】2015年7月16日

(65)【公表番号】特表2017-523172(P2017-523172A)

(43)【公表日】2017年8月17日

(86)【国際出願番号】US2015040674

(87)【国際公開番号】WO2016014324

(87)【国際公開日】20160128

【審査請求日】2018年1月18日

(31)【優先権主張番号】62/026,763

(32)【優先日】2014年7月21日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】チュン，ジョン・ワイ・エル

(72)【発明者】

【氏名】ペン，フェン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヨンギャン

(72)【発明者】

【氏名】カシム，アムド・マハムード

(72)【発明者】

【氏名】チェン，チェン−イー

(72)【発明者】

【氏名】マウスト，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】マクラフリン，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ザクート，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，チンハオ

(72)【発明者】

【氏名】タン，リューシー

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ジーグオ・ジェイク

(72)【発明者】

【氏名】カオ，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】シュー，フェン

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／００３２５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０１８３５５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／００−４８７／２２

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉａの化合物：

【化1】

の製造方法であって、
式１の化合物：

【化2】

を、ＴＦＡ単独、又は、ＴＦＡ及び共溶媒である水又はΝ，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、と反応させて、式１ａの化合物のＴＦＡ塩：

【化3】

を得て、ここで、式１ａの化合物のＴＦＡ塩は、単離されることはなく；及び
前記式１ａの化合物のＴＦＡ塩を還元的アミノ化条件下に式７の化合物：

【化4】

と反応させて式Ｉａの化合物を製造することを含む方法。

【請求項2】

前記プロセスを一貫プロセスとして行う請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式Ｉａを結晶化する段階をさらに含む請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ＴＦＡの量が１から５体積である請求項１に記載の方法。

【請求項5】

ＴＦＡの量が３体積である請求項１に記載の方法。

【請求項6】

構造式Ｉの化合物：

【化5】

の製造方法であって、
式１の化合物：

【化6】

をＴＦＡ単独、又は、ＴＦＡ及び共溶媒である水又はΝ，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、と反応させて式１ａの化合物のＴＦＡ塩：

【化7】

を製造し、ここで、式１ａの化合物のＴＦＡ塩は単離されることはなく；
還元的アミノ化条件下に前記式１ａの化合物のＴＦＡ塩を式７の化合物：

【化8】

と反応させて、式Ｉａの化合物：

【化9】

を製造すること；並びに
式ＩａのＢｏｃ基を除去して式Ｉの化合物を製造することを含む方法。

【請求項7】

前記式Ｉａの化合物を結晶化させてから、前記Ｂｏｃ保護基を除去する請求項６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２型糖尿病の治療のためのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤であるオマリグリプチン、即ち（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの新規な製造方法、及び関連する中間体に関するものである。

【背景技術】

【0002】

オマリグリプチンの合成については、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２０１０／０５６７０８及びＷＯ２０１３／００３２５０に既に記載されている。ＷＯ２０１０／０５６７０８に記載の方法では、ラセミ混合物となることから、構造式Ｉａの化合物を良好な収率では得られない。ＷＯ２０１３／００３２５０には、オマリグリプチン合成のための中間体である構造式Ｉａの化合物を製造するのに下記の図式が記載されている。

【化1】

【0003】

ＷＯ２０１３／００３２５０において、構造式Ｉａの化合物の合成では、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）を用い、最初に構造式Ｉａの化合物のＢＳＡ塩を形成することで、構造式Ｉの化合物のＢｏｃ保護基を除去する。次に、そのＢＳＡ塩を単離し、構造式７の化合物のＢｏｃ−ケトンによる還元的アミノ化を行って、構造式Ｉａの化合物を１９：１ジアステレオマー混合物として製造する。ＢＳＡ介在のＢｏｃ脱保護には、完全変換に到達するのに７２時間もの時間を要する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際特許出願公開第２０１０／０５６７０８号

【特許文献2】国際特許出願公開第２０１３／００３２５０号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

式Ｉａの化合物のＢＳＡ塩を単離する必要をなくし、プロセスの全体的な反応時間を短縮する別法が望まれる。本発明者らは構造式Ｉａの化合物の塩を単離する段階をなくし、全体的な反応時間を短縮する構造式Ｉａの化合物の製造方法を発見した。本方法はまた、還元的アミノ化によって反応終了時均一溶液を生じ、それは構造式Ｉａの化合物の結晶化を容易にするものである。記載の方法は、ＷＯ２０１３／００３２５０に記載の方法と比較して、ジアステレオマー選択性、全体収率、コスト及びサイクル時間を改善するものでもある。

【0006】

ＷＯ２０１３／００３２５０には、式Ｉａの化合物のＢｏｃ脱保護を行って、下記に示したオマリグリプチン（式Ｉ）を製造することも記載されている。ＷＯ２０１３／００３２５０に記載のように、式Ｉａの化合物のＢｏｃ脱保護では、硫酸水溶液／ＤＭＡｃ中３０℃で１５から２０時間にわたり基質をエージングする。この後処理によって、溶解性が低い硫酸アンモニウムが大量に生じ、それは所望生成物と一緒に共結晶化する。結果的に、所望生成物の単離には、濾過、洗浄及び乾燥のための長いサイクル時間が必要となる。

【化2】

【0007】

本明細書に記載の方法では、式Ｉａの化合物のオマリグリプチンへの変換に式Ｉａの化合物の溶解度を高める共溶媒を使用したり使用しなかったりして、トリフルオロ酢酸を用いることから、高い反応速度及び良好な純度プロファルでオマリグリプチンが得られる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本明細書では、下記の構造式Ｉａ及び式Ｉの化合物の製造方法が記載されている。

【化3】

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の１態様は、構造式Ｉの化合物：

【化4】

【0010】

の製造方法であって、構造式Ｉａの化合物：

【化5】

【0011】

を脱保護することを含む方法に関するものである。

【0012】

本発明の別の態様は、構造式Ｉａの化合物の製造方法であって、下記に示したようなＢｏｃ−メシル−ピラゾールのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）Ｂｏｃ−脱保護及びＢｏｃ−ケトンによる還元的アミノ化を含むワンポット２段階一貫プロセスを含む方法に関するものである。

【化6】

【0013】

本明細書には、構造式Ｉａの化合物：

【化7】

【0014】

の製造方法であって、構造式１の化合物：

【化8】

【0015】

のＴＦＡによるＢｏｃ脱保護及び

【化9】

【0016】

の構造式７の化合物：

【化10】

【0017】

による還元的アミノ化を含む方法が記載されている。

【0018】

ある種の実施形態において、そのプロセスは一貫プロセスとして行われ、それは当該プロセスが、構造式１及び式７の化合物の原料から進行して、いずれの中間体も単離することなく式Ｉａ又は式Ｉの化合物となることを意味する。

【0019】

ある種の実施形態において、本明細書に記載の方法はさらに、式Ｉａを結晶化させる段階を含む。当該化合物の結晶化は、当業界で公知の方法を用いて行うことができる。

【0020】

本明細書に記載の方法で使用されるＴＦＡの量は、反応を起こすのに十分なものでなければならない。使用されるＴＦＡの量は、約１から５体積であることができる。本明細書で使用される「体積」という用語は、本明細書に記載の方法ではＢｏｃ保護メシルピラゾールであっても良い原料１ｇに対してＴＦＡ １ｍＬを指す。ある種の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約２から５体積である。他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約３から５体積である。さらに他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約１体積である。さらに他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約２体積である。さらに他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約３体積である。さらに他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約４体積である。さらに他の実施形態において、使用されるＴＦＡの量は約５体積である。

【0021】

具体的な実施形態において、使用されるＴＦＡは無希釈であり、それは水その他の共溶媒を使わないことを意味する。しかしながら、ＴＦＡ及び共溶媒を含む溶媒系を用いることは可能である。ある種の実施形態において、少なくとも９０％のＴＦＡ及び共溶媒を含む溶媒系を用いることができる。ある種の実施形態において、約９０から９９．９％のＴＦＡ及び共溶媒を含む溶媒系を用いることができる。ある種の実施形態において、共溶媒は、約０．１から１０％の量で存在することができる。共溶媒の例には水及びＤＭＡｃなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0022】

本明細書に記載の構造式Ｉａ及びＩの化合物の製造方法の一つの特徴は、本明細書に記載の方法によって、既知の方法と比較して、構造式Ｉａ及びＩの化合物の収率が向上するという点である。ある種の実施形態において、構造式Ｉａ及びＩの化合物の収率は、少なくとも約８０重量％である。他の実施形態において、構造式Ｉａ及びＩの化合物の収率は少なくとも約８５重量％である。他の実施形態において、構造式Ｉａ及びＩの化合物の収率は少なくとも約９０重量％である。他の実施形態において、構造式Ｉａ及びＩの化合物の収率は少なくとも約９５重量％である。

【0023】

本明細書に記載の式Ｉａ及びＩの化合物の製造方法の別の特徴は、本明細書に記載の方法によって、既知の方法と比較して、改善されたジアステレオマー選択性の分子が得られるという点である。ある種の実施形態において、ジアステレオマー選択性は少なくとも２０：１である。他の実施形態において、ジアステレオマー選択性は少なくとも２５：１である。さらに他の実施形態において、ジアステレオマー選択性は約３０：１である。

【0024】

本明細書においては、構造式Ｉの化合物の製造方法も記載されている。本明細書に記載のある種の実施形態において、構造式Ｉの化合物：

【化11】

【0025】

の製造方法は、
構造式１の化合物：

【化12】

【0026】

のＴＦＡによるＢｏｃ脱保護；

【化13】

【0027】

の構造式７の化合物：

【化14】

【0028】

による還元的アミノ化による構造式Ｉａの化合物：

【化15】

【0029】

の取得；並びに
構造式Ｉａの化合物のＢｏｃ基の除去
を含む。

【0030】

さらに、ある種の実施形態において、式Ｉの化合物の製造方法はさらに、Ｂｏｃ保護基除去に先だって式Ｉａの化合物を結晶化することを含むことができる。

【0031】

本明細書においては、式Ｉ及び式Ｉａの化合物を製造するための中間体として用いられる式１及び式７の化合物：

【化16】

【0032】

の製造方法も記載されている。

【0033】

ある種の実施形態において、構造式１の化合物は、下記の方法によって製造される。

【化17】

【0034】

本明細書に記載の方法のある種の実施形態において、式１の化合物は次のように製造される。第１に、プロパルギルアミン及びグリオキサールジメチルアセタールの還元的アミノ化から化合物１０を製造し、次に酸の存在下にジメチルアセタールを加水分解し、次にメシル、ベシル若しくはトシルヒドラジド（Ｈ_２ＮＮＨＲ（Ｒ＝Ｍｓ、Ｂｓ又はＴｓ））によってヒドラゾンを形成する。４０から８０℃での化合物１０の塩基による処理及び適宜に溶媒によって化合物１２を得て、それを用いて式１の化合物とする。本発明の独立の態様を形成する各段階について、下記で詳細に説明する。

【0035】

段階１：

【化18】

【0036】

ある種の実施形態において、化合物８に到達するために、還元剤を、グリオキサールジメチルアセタール及びプロパルギルアミンの溶媒中混合物に加えた。好適な還元剤には、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ＳＴＡＢ）及び水素化ホウ素ナトリウム／アルキル又はアリールカルボン酸混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい還元剤はＳＴＡＢである。好適な溶媒には、エタノール、メタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、トルエン、ジクロロベンゼン類、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びイソプロパノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒はＴＨＦである。

【0037】

段階２：

【化19】

【0038】

ある種の実施形態において、化合物３（２，２−ジメトキシアセトアルデヒド）を介して化合物１０に到達するために、化合物８をＮ−Ｂｏｃ保護試薬に加える。好適なＢｏｃ保護試薬には、塩基性条件下で加えることができるＢｏｃ−無水物などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0039】

上記段階で化合物８をＮ−Ｂｏｃ保護試薬に加えると、Ｎ−Ｂｏｃ保護試薬は溶媒中としても良い。好適な溶媒には、エタノール、メタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、トルエン、ジクロロフェニル、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びイソプロパノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒はＴＨＦである。

【0040】

化合物３の溶媒中溶液に、弱酸又は緩衝酸を加える。好適な酸には、酢酸、ＦｅＣｌ_３、及び他のルイス酸などがあるが、これらに限定されるものではない。ｐＨ調節後、メシル、ベシル又はトシルヒドラジド（Ｈ_２ＮＮＨＲ（Ｒ＝Ｍｓ、Ｂｓ又はＴｓ））を加える。好適な溶媒には、エーテル、エタノール、メタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、トルエン、ジクロロフェニル、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びイソプロパノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒には、ＤＭＥ、ＤＭＥ：水又はＭｅＣＮ：水などがある。

【0041】

段階２ａ：

【化20】

【0042】

あるいは、化合物８を酸に加えることで化合物２ａ／２ｂを介して化合物１０を合成することができる。好適な酸には、硫酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｒ^５ＳＯ_３Ｈ（Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はアリールである）などがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、１から６の炭素数を有する直鎖アルキル及び３から６の炭素数を有する分岐アルキルを包含する。それの具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１、１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１、１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルなどがある。別段の断りがない限り、「Ｃ_３−６シクロアルキル」という用語は、縮合している１以上の炭素環を形成している、３から８個の炭素を有するシクロアルキルを意味する。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。別段の断りがない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、トリルなどを含む。

【0043】

ある種の実施形態において、ＨＣｌが好ましい。次に、メシル、ベシル又はトシルヒドラジド（Ｈ_２ＮＮＨＲ（Ｒ＝Ｍｓ、Ｂｓ又はＴｓ）を加える。ｐＨ調節後、Ｂｏｃ保護試薬を加える。好適なＢｏｃ保護剤には、Ｂｏｃ_２Ｏなどがあるが、それに限定されるものではない。

【0044】

段階３：

【化21】

【0045】

ある種の実施形態において、化合物１に到達するため、化合物１０を塩基（２）及び適宜に溶媒に加え、反応液を加熱して室温より高くした。好適な塩基（２）には、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、及びＮａＨＣＯ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒には、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ヒドラジン、ＥｔＯＨ及び酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0046】

メシルクロライド、塩基（３）及び適宜に溶媒の溶液を加えて、式１の化合物を得る。上記方法で用いることができる塩基（３）には、ナトリウム若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｋ_２ＣＯ_３、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、アルコキシド塩基（ＫＯｔＢｕなど）及び炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法で使用可能な溶媒には、トルエン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、２−ＭｅＴＨＦ及びＴＨＦなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0047】

或いは、メシル基が保持される次の方法によって式１の化合物を製造する。化合物１０を、溶媒中の金属触媒、銅塩、配位子、塩基及び酸化剤に加えて、式１の化合物を得る。

【化22】

【0048】

好適な金属触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２、Ｎａ_２ＰｄＣｌ_４、ＰｄＢｒ_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２及びＣｕ（ＯＴｆ）_２／ビピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記方法で使用可能な他の触媒には、各種の一座又は二座ホスフィン配位子と組み合わせたＰｄＣｌ_２、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２、（２，２′−ビスピリジル）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＢｒ_２、Ｎａ_２ＰｄＣｌ_４、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、ＮｉＣｌ_２、Ｎｉ（ＯＡｃ）_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、ＮｉＢｒ_２−ＤＭＥ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄＣｌ_２などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの配位子の例には、Ｐ（ｏ−トリル）_３（トリ−オルトトリルホスフィン）、Ｐ（フリル）_３（トリフリルホスフィン）、Ｐ（Ｃｙ）_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（Ｃ_６Ｆ_５）_３（トリパーフルオロフェニルホスフィン）、ｄｐｐｅ（ジフェニルホスフィノエタン）、ｄｐｐｐ（ジフェニルホスフィノプロパン）、ｄｐｐｂ（ジフェニルホスフィノブタン）、ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ及びＣａｔａＸｉｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法で触媒として使用可能な他の配位子には、各種のビス−アミン配位子などがあり（それに限定されるものではない）、例えばＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン）、ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン）、２，２′−ビス−ピリジン、置換された２，２′−ビス−ピリジン、２，２′，２″−トリス−ピリジン、置換された２，２′，２″−トリス−ピリジン、フェナントロリン及び置換されたフェナントロリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。各種のビス−ヘテロ原子配位子には、キノリン、ジメチルグリシン、プロリン、ピコリン酸、チオフェンカルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジ置換サリチルアミド、シクロヘキシルジアミンの各種ビス−イミン類及び各種１，３−ジカルボニル基質などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0049】

上記の方法で使用可能な好適な銅塩には、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ_２、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、Ｃｕ（Ｉ）（ＯＡｃ）、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0050】

塩基（１）として使用可能な好適な塩基には、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、及びＮａＨＣＯ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0051】

上記の方法で使用可能な好適な溶媒には、トルエン、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ＥｔＯＨ及びＩＰＡＣなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0052】

上記の方法で使用可能な好適な酸化剤には、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素（ＴＢＨＰ）、空気、Ｏ_２、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＯＢｚ）、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＯＡｃ）、ベンゾキノン、過酸化ベンゾイル及び過炭酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0053】

本明細書に記載の方法の他の実施形態において、式１２の化合物は、下記の方法によって製造される。

【化23】

【0054】

そのような実施形態において、短鎖ジアルキルアミン（Ｒ_２ＮＨ；Ｒ＝Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、分岐アルキル及びシクロアルキルなどであるが、これらに限定されるものではない））の存在下でメタノール又はメタノール水溶液中のラネーＮｉ、Ｐｄ又はＰｔ触媒を用いるケトニトリルである化合物１３の水素化によって化合物１４を得て、それをヒドラジン（水和物）で処理すると化合物１５が得られる。別の実施形態では、ケト−ニトリル１３の水素化時に短鎖ジアルキルアミンに代えてヒドラジンを用いることで、化合物１３を化合物１５に直接変換することができる。次に、ｐＴｓＯＨ又はＭｓＯＨで処理することで化合物１２が得られる。

【0055】

ある種の実施形態において、式７の化合物は下記の方法によって製造される。

【化24】

【0056】

構造式７の化合物を次の段階によって製造することができ、その各段階は本発明の独立の態様を形成する。

【0057】

段階１：

【化25】

【0058】

段階１に関して、化合物１６を銅塩、配位子及び塩基に加える。それにニトロメタンを加えた。記載の反応は無溶媒で又は溶媒を用いて行うことができる。使用可能な好適な適宜の溶媒には、エタノール、メタノール、アミルアルコール、エチレングリコール、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジオキサン、トルエン、ジクロロフェニル、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びイソプロパノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0059】

使用可能な好適な銅塩（Ｃｕ（Ｉ）及びＣｕ（ＩＩ）の両方）には、安息香酸銅、プロピオン酸銅、２−Ｅｔ−ヘキサン酸銅、酢酸銅、トリフルオロ酢酸銅、トリフ酸銅、銅Ｓ−プロリネート、ピコリン酸銅及び銅ハライドなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、酢酸銅又はプロピオン酸銅（Ｃｕ（プロピオン酸）_２）又は塩化銅を用いる。ある種の実施形態において、塩化銅が好ましい。

【0060】

好適な配位子には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【化26】

【0061】

好適な塩基には、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ヘキサメチレンテトラミン、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｙｌ）ピリジン、ジュロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、５−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−ピロリジン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、１−アミノアダマンタン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、５−メチル−ジエチレントリアミン、メチルグアニジン、ジメチルアミノピリジン、キニジン及びキヌリジン（ｑｕｉｎｕｌｉｄｉｎｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、ＤＡＢＣＯ又はＮ，Ｎ−ジメチルピペリジンを用いる。その反応により、約９５％ほどの収率で化合物１７を得ることができる。ある種の実施形態では、その反応により、ＥＤＴＡ二ナトリウム溶液及びブラインによる水系後処理後に、収率約９０から９５％及び約８９から９４％ｅｅで化合物１７が得られる。

【0062】

留意すべき点として、化合物１６を、当該反応図式のいずれかの箇所で２，５−ジフルオロ中間体に変換可能な官能基を有するアルデヒドに置き換えることが可能である。

【0063】

段階２：

【化27】

【0064】

段階２に関しては、塩基及び溶媒中の化合物１７にアクロレインを加える。好適な塩基には、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などがあるが、これに限定されるものではない。．好適な溶媒には、テトラヒドロフランなどがあるが、これに限定されるものではない。段階２は、１８の水系後処理を行っても行わなくても実施することができるものと考えられる。

【0065】

段階３：

【化28】

【0066】

段階３に関して、塩素化用の塩基、塩素化剤及び溶媒に、塩基中の化合物１８を加える。使用可能な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジオキサン、トルエン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。好適な塩素化剤には、メシルクロライド、クロロリン酸ジエチル、塩化チオニル及びシアヌルクロライドなどがあるが、これらに限定されるものではない。当該方法に特に好適な塩素化剤はＭｓＣｌである。

【0067】

塩素化に好適な塩基には、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ_２ＮＥｔ）などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、塩素化プロセスに好適な塩基は、ｉＰｒ_２ＮＥｔ又はトリエチルアミンである。

【0068】

反応が完結した後、脱塩化水素塩基を加える。脱塩化水素に好適な塩基には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、コリジン類、ルチジン類、Ｎ−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、トリ−ｎ−ブチルアミン及びトリエチルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。当該プロセスに特に好適な塩基は２，３，５−コリジンである。

【0069】

塩素化に好適な反応温度は−１０から＋１０℃である。好適な脱塩化水素温度は＋２０から５０℃である。

【0070】

段階４：

【化29】

【0071】

段階４に関して、溶媒及び塩基に化合物１９を加える。使用可能な溶媒には、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール類、アミルアルコール類、水及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、溶媒は水及びイソプロパノールの混合物である。

【0072】

好適な塩基には、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ_２ＮＥｔ）、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ｓ−コリジン、ピリジン及びジイソプロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。当該プロセスに特に好適な塩基はトリエチルアミンである。

【0073】

段階５：

【化30】

【0074】

段階５において、溶媒中の化合物１９ｔにヒドロホウ素化剤及び酸化剤を加える。使用可能な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、ジクロロフェニル、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）及びシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、溶媒はＴＢＭＥである。好適なヒドロホウ素化剤には、ボラン試薬、例えばボランＴＨＦ錯体、ボランジメチルスルフィド（ＤＭＳ）錯体及びＮａＢＨ_４／ＢＦ_３エーテラート（又はＴＨＦ）などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な酸化剤には、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過酸化水素及び過酸化水素・尿素錯体などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0075】

段階６：

【化31】

【0076】

段階６に関しては、溶媒中で還元剤により、化合物２０を還元してアミンとした。適宜に、段階６は、酸の存在下に行うことができる。使用可能な好適な還元剤には、ラネーニッケル、Ｐｔ若しくはＰｄなどの触媒を用いる水素化条件下での亜鉛粉末及び酸含有溶媒中の亜鉛粉末などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な溶媒には、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、水及びこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、溶媒はエタノール又はＴＨＦである。好適な適宜の酸には、硫酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｒ^５ＳＯ_３Ｈ（Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６シクロアルキル又はアリールである）などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、ニトロをアミンに完全に還元した後、混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基で処理し、次にＢｏｃ無水物で処理して化合物２１を得ることができる。ＷＯ２０１３／００３２５０に記載の酸化により、化合物２１から化合物７を得る。

【0077】

当該新規な方法を用いる代表的な実験手順について下記で説明する。

【0078】

しかしながら、本発明は、下記実施例中の具体的な反応物及び反応条件に限定されるものではない。

【表1】

【0079】

ある種の原料及び試薬は市販されているか、化学、科学又は特許文献で公知である。精製手順には、例えば蒸留、結晶化、及び順相若しくは逆相高速液体クロマトグラフィーなどがある。

【0080】

図式１：Ｂｏｃメシル−ピラゾールの合成

【化32】

【0081】

化合物８
プロパルギルアミン（１．０５当量）のＴＨＦ（１５から２０体積）中溶液に、４℃で５分間かけてグリオキサールジメチルアセタール水溶液（１当量）を加えた。得られた溶液を０から２℃で１０から１５分間エージングした。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを、添加間で温度を３から１５℃に維持しながら、３時間かけて３回に分けて加えた（０．３３当量で３回）。得られた混合物を１０時間エージングした。冷水を加え、次に１０Ｎ ＮａＯＨ溶液（５当量）及びＭＴＢＥ（１０体積）を加えることで反応停止した。得られた二相の層を高撹拌し、静置した。有機層を分離し、ＮａＣｌ水溶液（５体積で２回）で洗浄し、共沸蒸留してほぼ乾固させることで橙赤色油状物を得て、それを次の段階で直接用いた。

【0082】

化合物２ａ／２ｂを介した化合物１０
化合物８（１当量）の濃ＨＣｌ（４から５当量）中溶液を室温で２０時間撹拌し、次に減圧下に３０から３５℃で濃縮して、その体積の半量を除去した。得られた溶液に追加の濃ＨＣｌ溶液（２当量）を加え、混合物を室温でさらに１日エージングし、ＭｅＣＮ（２体積）で希釈し、５０重量％ＮａＯＨ水溶液を加えることでｐＨを４に調節した。次に、メシルヒドラジド（１当量）を固体として得て、得られた溶液を室温で終夜エージングした。水（１０体積）及びＥｔＯＡｃ（１５体積）を加え、次にＢｏｃ_２Ｏ（１当量）及び固体ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨを６から７とした。ガス発生が停止したら（約５時間）、水層を分離し、有機層を水（２体積）及びブライン（２体積）で洗浄し、濃縮した。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ又はＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１０を得た。

【0083】

化合物３
ジメチルアセタールアミン８（１当量）のＭＴＢＥ（１０体積）及び水（３体積）中溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１．１当量）を０から１０℃でゆっくり加えた。反応中、固体ＮａＨＣＯ_３を加えることで、ｐＨを調節して６から７とした。室温で５時間エージングした後、有機層を分離し、水（３体積）、ブラインで２回洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それを次の段階で直接用いた。

【0084】

化合物３を介した化合物１０
ジメチルアセタールＢｏｃ−保護アミン（化合物３）（１当量）のＭｅＣＮ：水（２０体積）中溶液に、メシルヒドラジド（１．３当量）を加え、次に５重量％ＦｅＣｌ_３／ＳｉＯ_２ゲル（０．５当量）を加えた。得られたスラリーを４５℃で数日間エージングし、濾過した。濾液を水（５体積）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５体積）で抽出した。有機層を水（５体積）で２回洗浄し、次に５重量％ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、共沸脱水して粗混合物を得て、それについてＭＴＢＥ結晶化を行ってヒドラゾン化合物１０を得た。

【0085】

化合物１２
ヒドラゾン（化合物１０（１当量））のＭＰ（１０体積）中溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（４当量）を室温で加え、得られたスラリーを加熱して４５から５０℃とし、２５時間エージングした。酢酸エチル（２０体積）を加え、混合物を水で洗浄し（５体積で２回）、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。

【0086】

化合物１
ＮｉＢｒ_２・ＤＭＥ錯体（０．０５当量）と、次にＣｕ（Ｉ）ＯＡｃ共触媒（０．０５当量）、シクロヘキシルジアミン配位子（０．１当量）及びＭｅＣＮ（２０体積）をフラスコに加えた。得られた混合物を２分間撹拌し、次にヒドラゾン（化合物１０（１当量））、Ｋ_３ＰＯ_４（１当量）及び酸化剤としての過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＯＡｃ、１．１．当量）で処理した。得られたスラリーを２５から３０℃で１５時間エージングし、次にＥｔＯＡｃ（１０体積）及び水（５体積）で希釈した。有機層を分離し、５％ＥＤＴＡ−Ｎａ_２溶液（５体積）、１０％クエン酸水溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。次に、最終有機層を樹脂（原料化合物１０に関して１００重量％負荷）で処理し、室温で３時間エージングし、濾過し、減圧下に濃縮して粗化合物１を得た。

【0087】

図式２：Ｂｏｃメシル−ピラゾールの別途合成

【化33】

【0088】

ケト−ニトリル（２０ｇ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした。４０重量％ジメチルアミン水溶液（８０ｍＬ）を加え、次にラネーＮｉ（０．８ｇ）を加えた。溶液をＨ_２雰囲気下に置き、加熱してＴ_ｉ＝３５℃として２２時間経過させた。反応液を冷却して環境温度とし、溶液を換気して過剰のＨ_２を除去した。触媒を濾過によって除去し、濾液についてＭｅＯＨを用いる定体積蒸留（約３５℃及び５０ｍｍＨｇ部分圧で）を行って、過剰のジメチルアミンを除去した。得られた粗溶液を次に用いた。

【0089】

粗溶液を加熱して４０℃とした。３５％ヒドラジン水溶液（８．６ｍＬ）を３０分間かけて加えた。添加完了してから１時間後、溶液を冷却して２２℃とし、その時点で得られた溶液のｐＨは１１．５であった。

【0090】

外部冷却して２５から３５℃に維持しながら、標的ｐＨ＝１．５から２に達するまでメタンスルホン酸（１１．９ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた溶液をさらに１８時間エージングした。得られた赤色溶液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。冷却すると、結晶化が始まった。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（約６ｍＬ）をｐＨ＝６まで加えた。

【0091】

得られたスラリーについて緩やかな注意深い濃縮を行って、上清から溶媒約３０ｍＬを除去した。得られたスラリーを１時間撹拌し、その後、上清に対する喪失は７．２ｍｇ／ｍＬであった。ケーキを、１ケーキ体積の５：９５ＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ）、次に水（３０ｍＬ）で置き換えた。固体を３時間乾燥して、その後に固体を回収した。

【0092】

図式３：Ｂｏｃケトンの合成

【化34】

【0093】

段階１：不斉ヘンリー反応−（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（１７）

【化35】

【0094】

丸底フラスコに配位子Ｌ（０．８２９ｇ）、プロピオン酸Ｃｕ（ＩＩ）（０．４０２ｇ）（又は酢酸Ｃｕ（ＩＩ）（０．３１ｇ）又はＣｕＣｌ又はＣｕＣｌ_２）及びＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１００．０ｇ）を加え、次にＤＡＢＣＯ（２．３６８ｇ）（又は２，４−ジメチルピペリジン）を加え、混合物を冷却して−５から−１５℃とした。冷（０℃）ニトロメタン（１９０ｍＬ又は２１５ｇ）を前記冷溶液にゆっくり加え、その溶液を−５から−１５℃で２０から２４時間及び０℃で２から４時間エージングした。その冷溶液に、５重量％ＥＤＴＡ・２Ｎａ（５００ｍＬ）と次に水（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１．０リットル）を加え、昇温させて２０℃とした。層を分離し、有機層を追加の５重量％ＥＤＴＡ・２Ｎａ（５００ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。化合物１７を含む有機層を濃縮してニトロメタンを除去し、溶媒をＴＨＦに切り替えた。

【0095】

段階２：マイケル−ラクトン化−ニトロラクトール

【化36】

【0096】

段階１からの２体積のＴＨＦ（２５８ｍＬ）中の化合物１７に、Ｎ_２下及び０℃での冷却下に、１当量のヒューニッヒ塩基を加えた。１．１５当量のアクロレインを、０から５℃でシリンジポンプによって１時間かけて加えた。反応液を−１０から０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を次の段階で直接用いた。

【0097】

或いは、混合物を０から５℃で濃縮して過剰のアクロレインを除去し、その後に残留物を、ヒューニッヒ塩基及び水がほとんど除去されるまでアセトニトリルで流した。残留物を８体積のアセトニトリルに取り、次の段階に直接用いた。

【0098】

或いは、反応終了後、ＭＴＢＥで希釈し、クエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄することで混合物を後処理し、溶媒をアセトニトリルに切り替えた。或いは、最終反応混合物を、次の段階に直接送った。

【0099】

段階３：脱水−ニトロジヒドロピラン類

【化37】

【0100】

段階２からのラクトール１８のアセトニトリル溶液に、１．１当量のＴＥＡを加え、次に１．２当量のメシルクロライド及び１．２当量のＳ−コリジンを＜＋１０℃で加えた。反応を１０℃で０．５から１時間エージングした。或いは、段階２からの反応混合物の最終取得物を冷却して−２０℃から０℃とした。２当量のＳ−コリジン及び１．４当量のメシルクロライドを加えた。混合物を加熱して３６℃として、終夜エージングした。混合物を冷却して室温とした。１５体積のＭＴＢＥを加え、溶液を３体積の１０重量％クエン酸及び６体積の水、１０体積の水、次に３体積の５％ＮａＨＣＯ_３溶液及び６体積の水で洗浄した、有機相を、１０体積のＭＴＢＥを用いて２０体積のＭＴＢＥとともに濃縮した。有機溶液を、２０から３０重量％ＡＱＵＡＧＵＡＲＤとともに室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、２体積のＭＴＢＥで洗浄した。

【0101】

段階４：動的速度論的分割（ＤＫＲ）結晶化−トランス−ニトロ−ジヒドロピラン（１９ｔ）

【化38】

【0102】

段階３の有機ＭＴＢＥ溶液について、２体積のＩＰＡに溶媒切り替えを行い、最終体積を約３００ｍＬとした。１０モル％のＴＥＡ（又はＤＡＢＣＯ又はモルホリン又はＤＭＡＰ）を加えた。次に、水（１１５ｍＬ）を３時間かけてゆっくり加えた。スラリーを濾過し、８０／２０ ＩＰＡ／水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎ_２下に真空乾燥した。

【0103】

段階５：ハイドロボレーション／酸化−トランス−ニトロ−ピラノール

【化39】

【0104】

トランス−ニトロ−ジヒドロピラン（１０ｇ）を入れた容器に、窒素下にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌して透明橙赤色溶液を得た。その溶液を冷却して＋２℃とし、ボランジメチルスルフィド錯体（９．５５ｍＬ）を加えた。得られた透明溶液を、ＨＰＬＣ分析によって＞９９％変換となるまで２から５時間エージングした。＜＋９℃に維持しながら、水（７．２５ｍＬ）によってゆっくり反応停止した。溶液を５℃で５分間エージングした後、＜＋１３℃で水（７８ｍＬ）を加えた。固体の過炭酸ナトリウム（１３．２６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５℃で１５時間撹拌した。混合物を、ＭＴＢＥ ６０ｍＬ及び水２０ｍＬを使って分液漏斗に移し入れた。混合物を昇温させて室温とした。水相をＭＴＢＥ ４０ｍＬで逆抽出した。合わせた有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで１回、ブライン１５ｍＬ及び０．２Ｎ ＨＣｌ １５ｍＬで１回、並びに半飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで１回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機相を濾過し、ＭＴＢＥ １０ｍＬで洗浄し、濃縮して油状物とした。その油状物を希釈して２００ｍＬとして０．１９１Ｍ溶液とした。

【0105】

段階６：ニトロ還元／Ｂｏｃ保護−ピラノール

【化40】

【0106】

オーバーヘッド撹拌機を取り付けた３頸のジャケットを巻いた丸底フラスコに、０．１９１Ｍ（５Ｒ，６Ｓ）−５−ニトロ−ピラン−３−オール（１１９ｍＬ）（化合物２０）のエタノール中溶液及びエタノール（３２ｍＬ）を入れた。その溶液を冷却して１１から１２℃とした。冷６Ｎ ＨＣｌ（１９．５５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を＜＋１７℃で加えた。亜鉛末（１２．９３ｇ）を、＜＋２６℃で５回に分けて加えた（２．５９ｇを５回）。混合物を１２℃で２２時間撹拌した。１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（７６ｍＬ）を１回で加えた。ＭＴＢＥ（５９ｍＬ）を加え、次にＥＤＴＡ・２Ｋ・２Ｈ_２Ｏ（２２．５５ｇ）を＜＋１４℃で１０分間かけて加えた。その溶液に、４５重量％ＫＯＨ（４．８６ｍＬ）溶液を加えた。その溶液を冷却して５℃とし、１．１当量のＢｏｃ_２Ｏ（５．４６ｇ）を加えた。その溶液をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗い、５℃で２時間、次に１２℃で１６時間、次に２４℃で１０時間、＞９９．５％変換となるまで撹拌した。溶液を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を使って分液漏斗に移した。有機層を濾過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を濃縮した。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃浴で昇温させて固体を溶解させ、次に濃縮した。濃縮物に６０℃浴中でトルエンを流し、その後濃縮した。トルエン（８．４ｍＬ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。ヘプタン（７０．８ｍＬ）を８０℃で１時間かけて加え、ゆっくり冷却して室温とした。混合物を濾過し、１：２トルエン／ヘプタン（２３．５５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、恒量となるまで窒素下に真空乾燥した。

【0107】

純度を、次の手順によってさらに高めることができた。丸底フラスコに、上記からの段階６の生成物（７．０６９ｇ）を入れた。ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）を加え、混合物を加熱して４５℃とした。水（３１．５ｍＬ）を、４５℃で１時間かけてゆっくり加えた。混合物を１時間エージングした。水（３１．５ｍＬ）を１回で加え、ゆっくり冷却して室温とし、終夜エージングした。得られたスラリーを濾過し、１：３．５ＥｔＯＨ／水（２３．５６ｍＬ）で洗浄した。結晶を、恒量となるまで窒素下に真空乾燥した。

【0108】

或いは、１０から３０重量％ラネーニッケルの存在下に５０℃で、２０体積含水ＴＨＦ中、約０．６９０ＭＰａ（１００ｐｓｉ）の水素によって化合物２０を還元した。次に、反応混合物を２当量のＫ_２ＣＯ_３及び若干過剰のＢｏｃ_２Ｏで塩基性として、水系後処理後に粗化合物２１を得た。

【0109】

ＷＯ２０１３／００３２５０に記載の酸化により、化合物７を２１から得た。

【0110】

図式４

【化41】

【0111】

２．５体積のＴＦＡに、０から２℃で窒素雰囲気下に２から３分間かけてＢｏｃ−メシル−ピラゾール固体１を加え、次に０．５体積のＴＦＡで洗った。ＴＦＡ塩への変換は、１から２℃で０．５から１時間以内に完了した。ＤＭＡｃ（１４体積）と次にトリエチルアミン（５当量又は２．３体積）を、＜＋２０℃に維持しながら０℃でＴＦＡ反応混合物にゆっくり加えた。次に、Ｂｏｃ−ケトン７（０．８９当量）を−１５℃で加え、次に固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．４当量）を１時間かけて３回に分けて加えた。反応溶液を−１５℃で終夜エージングした。次に、その溶液を昇温させて２２℃とし、２から５時間エージングした。ジアステレオマー比は＞９６．５：３．５であった。

【0112】

溶液に２２℃でＢｏｃアミン１重量％をシード添加し、２２から４０℃で２から４時間撹拌した。０．３６体積の２８％水酸化アンモニウムを２から４時間かけて加え、３．６４体積の２８％水酸化アンモニウムを２２から６０℃で４から１０時間かけて加えた。冷却して２２℃とした後、バッチを濾過し、５：１ＤＭＡｃ／水、次に水で洗浄した。湿ったケーキを環境温度で窒素下に真空乾燥して、生成物を得た。ジアステレオマー選択性は＞３０：１であった。

【0113】

式ＩａのＢｏｃ脱保護

【化42】

【0114】

リアクターに２．５倍量（体積比）のトリフルオロ酢酸を入れた。バッチを冷却して５から１０℃とした。次に、リアクターに０．４倍量（体積比）の水を入れた。バッチを冷却して０から５℃とした。リアクターに、温度を０から５℃に維持しながら、０．５から１時間かけて１当量（１ｋｇ）の式Ｉａの化合物を入れた。次に、リアクターに、温度を０から５℃に維持しながら、０．５倍量（体積比）のトリフルオロ酢酸を入れた。バッチを加熱して１５から２０℃とし、２から２．５時間エージングした。バッチを冷却して５から１０℃とした。晶析装置に５．０倍量（体積比）の水及び０．１倍量（体積比）のアンモニア水を入れ、３から１３℃に調節した。Ｔシード床を形成するため、化合物Ｉのシード（Ｉａに対して１重量％）を加え、温度を３から１３℃に調節した。３．８倍量（体積比）のアンモニア水溶液及び式Ｉａの化合物を、温度を３から１３℃に維持し、ｐＨを約９から１０に維持しながら、２．５から３．５時間かけてシード床に同時に加えた。バッチを少なくとも３０分間エージングし、濾過した。得られた結晶を、３から１３℃で３．０倍量（体積比）の水で２回洗浄し、＜５０℃で真空乾燥して、式Ｉの化合物を得た。