特許 6574517 ＢＬＴ阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6574517

(24)【登録日】2019年8月23日

(45)【発行日】2019年9月11日

(54)【発明の名称】ＢＬＴ阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物

(51)【国際特許分類】

   C07C 237/42 20060101AFI20190902BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20190902BHJP

   C07D 295/192 20060101ALI20190902BHJP

   C07D 295/205 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/195 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20190902BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20190902BHJP

   A61P 1/06 20060101ALI20190902BHJP

   C07C 233/18 20060101ALI20190902BHJP

   C07C 311/37 20060101ALI20190902BHJP

【ＦＩ】

   C07C237/42

   A61K31/495

   C07D295/192

   C07D295/205

   A61K31/5375

   A61K31/167

   A61K31/195

   A61K31/18

   A61K31/192

   A61K31/197

   A61P43/00 101

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P11/06

   A61P9/10 101

   A61P35/00

   A61P17/04

   A61P19/02

   A61P1/06

   C07C233/18

   C07C311/37

【請求項の数】4

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2018-503553(P2018-503553)

(86)(22)【出願日】2016年7月23日

(65)【公表番号】特表2018-523647(P2018-523647A)

(43)【公表日】2018年8月23日

(86)【国際出願番号】KR2016008069

(87)【国際公開番号】WO2017018750

(87)【国際公開日】20170202

【審査請求日】2018年3月22日

(31)【優先権主張番号】10-2015-0105097

(32)【優先日】2015年7月24日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2016-0093762

(32)【優先日】2016年7月22日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】508290127

【氏名又は名称】トングク ユニバーシティー インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション

【氏名又は名称原語表記】ＤＯＮＧＧＵＫ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＣＯＯＰＥＲＡＴＩＯＮ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ

(73)【特許権者】

【識別番号】510273880

【氏名又は名称】コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション

【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＢＵＳＩＮＥＳＳ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ヨンソク

(72)【発明者】

【氏名】キム、チェ−ホン

(72)【発明者】

【氏名】イ、キョン

(72)【発明者】

【氏名】ハン、ヒョ−キョン

(72)【発明者】

【氏名】ウィ、チュントン

(72)【発明者】

【氏名】クォン、チンソン

(72)【発明者】

【氏名】ク、チャ−イル

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１３９４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１９９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３２４６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１０２７６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／１０２３８８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３７／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｃ ２３３／００

Ｃ０７Ｃ ３１１／００

Ｃ０７Ｄ ２９５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］

【化1】

前記化学式１で、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキルであり、
Ｒ_２は、

【化2】

であり、
Ｒ_ａは、

【化3】

またはヒドロキシであり、
Ｒ_ｂは、

【化4】

であり、
Ｒ_Cは、

【化5】

であり、
Ｒ_ｄは、

【化6】

であり、
Ｒ_ｅは、

【化7】

であり、
Ｒ_３は、水素またはフルオロである。

【請求項2】

前記化学式１で表される化合物は、下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；
２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（３−（６−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート；
４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；
エチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート；
２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）酢酸；
メチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート；
２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロピオン酸；
２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；および
２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸。

【請求項3】

請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物であって、前記炎症性疾患は、喘息または癌である、組成物。

【請求項4】

前記組成物は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）の活性を阻害させることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規化合物およびその用途に関し、より具体的には、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

炎症反応は、生体や組織に物理的作用や化学的物質、細菌感染、免疫学的刺激等が加えられる時、これに対して防御できるように多様な作用機序を通じて活性化する人体の免疫システムの一つである。ただし、このような炎症反応が持続していると、かえって粘膜の損傷を促進するようになり、そのため、発赤、発熱、腫脹、疼痛、機能障害等による関節リウマチ、動脈硬化症、胃炎、喘息等の炎症性疾患を誘発することが知られている。このような炎症反応は、時間の経過につれて急性炎症と慢性炎症とに区分され、急性炎症は、炎症反応が数日から数週間持続し、紅斑、発熱、痛み、浮腫のような症状を引き起こすのに対し、慢性炎症は、長期間炎症状態が持続するものであり、時には数年〜数十年にわたって現れ、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および毛細血管の増殖、結合組織の増加による線維化、組織の破壊等の組織学的変化を伴う。

【0003】

具体的に、生体内炎症性刺激が加えられると、局所的にヒスタミン、ブラジキニン、プロスタグランジン、酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、ＮＯ）、各種プロ炎症性サイトカイン（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）等が合成、分泌され、これらは、血管拡張だけでなく、紅斑、発熱、痛み、浮腫を誘発させる。特に、体内炎症過程でインターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）等のサイトカインのような一般的な免疫因子の他にも、酸化窒素（ＮＯ）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が主な炎症誘発物質としてよく知られている。

【0004】

従来、炎症反応の終結は、炎症を開始する物質の水準が減少すると、自然的で且つ受動的に起こる現象であると知られてきたが、Ｓｅｒｈａｎ等がリポキシン、レゾルビン、プロテクチン類等を発見し、これらにより炎症の開始に関与するプロスタグランジン類のように炎症の終結が能動的に促進されることを発見した。例えば、レゾルビンＥ１は、痛みに効果的であり、ＲｖＥ１は、炎症の終結を誘導してアレルギー炎症疾患の治療に効果があるという点が報告されたことがある。また、慢性炎症疾患においてこのような炎症終結を能動的に促進する因子、すなわちリポキシンＡ４、アスピリンにより誘導されるリポキシンの水準が喘息患者およびお粥状動脈硬化の患者において低く観察されることが報告されたことがある。

【0005】

これにより、炎症の終結を誘導する新規物質を知見して、炎症終結異常に関連した疾患を治療しようとする試みが多様に進行しているが（韓国特許公開１０−２０１５−００１１８７５号）、リポキシン、レゾルビン等に属すると知られている化合物は、その構造に複数の二重結合が含まれていて、代謝的に不安定であるため、生体で速く分解される等の短所を有しており、物質を大量生産して薬として開発するにあたって多少困難があることから、薬物性に大きい問題点を有している。

【0006】

なお、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４；ＬＴＢ_４）は、急性および慢性炎症を媒介する５−リポキシゲナーゼ経路によりアラキドン酸（ＡＡ）から合成される炎症性脂質メディエーター群である。ＬＴＢ_４は、ＢＬＴ１とＢＬＴ２の二つの形態の受容体に結合することにより、生物学的影響を与えると知られている。ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）は、ＧＰＣＲ（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）群の一つであり、ＬＴＢ_４に対して低い親和力を有する受容体であり、５−リポキシゲナーゼ依存性経路を介して誘導されたアラキドン酸（ＡＡ）の脂質メディエーターである。

【0007】

したがって、本発明者らは、前記のような従来の問題点を解決するために、より効果的な炎症の終結を誘導する物質を開発するための研究を継続しているところ、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を製造し、前記化合物を含む炎症性疾患治療剤を最初に考案した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、前述のような問題点を解決するためになされたものであって、本発明者らは、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物の炎症性疾患治療効果を確認し、これに基づいて本発明を完成するようになった。

【0009】

本発明の目的は、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

【0010】

また、本発明の他の目的は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。

【0011】

しかし、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解され得る。

【課題を解決するための手段】

【0012】

前述のような本発明の目的を達成するために、本発明は、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

本発明の一具現例として、前記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−シアノピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（６−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート；４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸；Ｎ−エチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；エチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）酢酸；メチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロピオン酸；２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；および２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸よりなる群から選択され得る。

【0014】

本発明は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0015】

本発明の一具現例として、前記炎症性疾患は、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚かゆみ症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択され得る。

【0016】

本発明の他の具現例として、前記組成物は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）活性を阻害させることができる。

【0017】

前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む炎症性疾患の治療方法を提供する。

【0018】

本発明は、前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の炎症性疾患の治療用途を提供する。

【発明の効果】

【0019】

本発明は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明者らは、従来の炎症性疾患治療物質の問題点である生体内不安定性および大量生産の困難を解消するために、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を究明し、前記化合物の優れた癌細胞死滅増進および転移抑制効果、走化性抑制効果、および抗喘息効果等を実験的に確認したところ、炎症性疾患を治療するための薬学的組成物として有用に使用され得るものと期待される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1a-e】図１ａ〜図１ｅは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による成長抑制効果を確認した結果である。

【図2a-b】図２ａおよび図２ｂは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による細胞の走化性抑制効果およびＩＣ_５０（５０％抑制濃度）を確認した結果である。

【図3a-b】図３ａおよび図３ｂは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）またはＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理による細胞の走化性抑制効果を確認した結果である。

【図4a-b】図４ａおよび図４ｂは、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物の処理によるＬＴＢ_４とＢＬＴ２結合阻害効果を確認した結果である。

【図5a-b】図５ａおよび図５ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞において、本発明の化合物の処理による活性酸素の生成抑制効果を確認した結果である。

【図6a-b】図６ａおよび図６ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞において、本発明の化合物の処理によるＩＬ−８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８）発現量抑制効果を確認した結果である。

【図7a-b】図７ａおよび図７ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞において、本発明の化合物の処理による癌細胞浸透抑制効果を確認した結果である。

【図8】図８は、本発明の化合物の処理による癌細胞転移抑制効果を確認した結果である。

【図9a-b】図９ａおよび図９ｂは、本発明の化合物の処理による癌細胞転移抑制効果を確認した結果である。

【図10】図１０は、重症喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理による気道過敏性減少効果を確認した結果である。

【図11】図１１は、重症喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理によるＩＬ−４（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４）生成減少効果を確認した結果である。

【図12】図１２は、喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理による気道過敏性減少効果を確認した結果である。

【図13a-c】図１３ａ〜図１３ｃは、喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理によるマウス腹腔から流入した全体細胞と好中球が減少することを確認した結果である。

【図14a-b】図１４ａおよび図１４ｂは、喘息が誘導されたマウスにおいて、本発明の化合物の処理によるマウス腹腔で流入した全体細胞と好中球が減少することを確認した結果である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明者らは、実施例で製造した新規化合物を処理した場合、ＢＬＴ２発現細胞の成長を顕著に抑制させることができるという点に基づいて前記化合物の癌細胞死滅増進、癌細胞転移抑制、ＢＬＴ２依存的な走化性阻害および抗喘息効果等を具体的に確認し、これに基づいて本発明を完成した。

【0022】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0023】

本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0024】

［化学式１］

【化1】

前記化学式１で、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキルであり、
Ｒ_２は、

【化2】

であり、
Ｒ_ａは、

【化3】

またはヒドロキシであり、
Ｒ_ｂは、

【化4】

であり、
Ｒ_Ｃは、

【化5】

であり、
Ｒ_ｄは、水素または

【化6】

であり、
Ｒ_ｅは、

【化7】

であり、
Ｒ_３は、水素またはフルオロであってもよい。

【0025】

本発明による前記化学式１で表される化合物の好ましい例は、下記の通りである：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（４−シアノピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（３−（６−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；Ｎ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート；４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸；Ｎ−エチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド；エチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）酢酸；メチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート；２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロピオン酸；２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸；および２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸。

【0026】

本発明において使用される「薬学的に許容される」という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他問題点または合併症なしに利得／危険の比が合理的であるので、対象体（例えばヒト）の組織と接触して使用するのに適しており、健全な医学的判断の範疇以内である化合物または組成物を意味する。

【0027】

本発明において使用される用語「塩」は、薬学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒性塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン−１、４−ジオエート、ヘキサン−１、６−ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルタラート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートまたはマンデラートを含む。

【0028】

本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１〜４で表される化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造することができる。また、この混合物で溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させたり、または析出された塩を吸入濾過させて製造することもできる。

【0029】

また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することもできる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、不溶解性化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば硝酸銀）と反応させて得る。

【0030】

本発明の一実施例では、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を製造し（実施例１〜４６参照）、前記新規化合物の処理によるＢＬＴ２発現細胞の成長抑制を確認した（実験例２参照）。また、ＢＬＴ２発現細胞の走化性を抑制させることができることを確認した（実験例３参照）。また、前記化合物を利用してＬＴＢ_４とＢＬＴ２結合阻害効果を確認し（実験例４参照）、細胞内活性酸素抑制、ＩＬ−８発現抑制、癌細胞浸透抑制および癌細胞の転移抑制を確認し（実験例５参照）、喘息が誘導されたマウスにおいて、気道過敏性の減少、ＩＬ−４生成の抑制およびマウス腹腔への免疫細胞の流入抑制効果を具体的に確認したところ（実験例６参照）、炎症性疾患薬学的組成物として非常に有用に使用され得ることを確認した。

【0031】

したがって、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0032】

本発明において使用される用語「予防」とは、本発明による薬学的組成物の投与により炎症性疾患を抑制させたり、発病を遅延させるすべての行為を意味する。

【0033】

本発明において使用される用語「治療」とは、本発明による薬学的組成物の投与により炎症性疾患に対する症状が好転したり、有利に変更されるすべての行為を意味する。

【0034】

本発明において、炎症性疾患は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）の過発現に起因する病気であり、喘息、粥状硬化症、癌、皮膚掻痒症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患から選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。本明細書において例示した前記疾患の他にも、当業界に知られているＢＬＴ２に関連した炎症性疾患は、いずれも本発明の化学式１の構造を有する化合物にて予防または治療できる炎症性疾患に含まれるものと見なす。一具体例において、前記癌は、ＢＬＴ２または腫瘍遺伝子Ｒａｓの過発現により誘発される任意の癌であってもよい。これらに限定されるものではないが、前記癌は、膀胱癌、前立腺癌、すい臓癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌および肝臓癌よりなる群から選択されるものであってもよい。

【0035】

本発明において、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）は、ＧＰＣＲ（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）群の一つであり、ＬＴＢ_４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４；ＬＴＢ_４）に対して低い親和力を有する受容体であって、本発明の組成物は、ＢＬＴ２による細胞成長を抑制することにより、炎症性疾患を予防または治療することができる。より具体的に、ＢＬＴ２活性で誘導されたＲＯＳの生成を阻害して、ＬＴＢ_４誘導された走化性を阻害することができる。

【0036】

本発明において使用される用語「阻害」は、遺伝子の転写、ｍＲＮＡプロセシング、翻訳、転座および成熟中に任意の段階を阻害したり、タンパク質とタンパク質間の結合、タンパク質の活性化またはこれを介した信号伝達の阻害を意味する。

【0037】

本発明の薬学的組成物は、有効成分以外に薬剤学的に許容される担体を含んでいてもよい。この際、薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル等を含むが、これらに限定されるものではない。また、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤等をさらに含んでいてもよい。

【0038】

本発明の薬学的組成物は、目的する方法に応じて経口投与したり、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者によって適宜選択され得る。

【0039】

本発明の薬学的組成物は薬学的に有効な量で投与する。本発明において「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険の比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他医学分野によく知られている要素に応じて決定され得る。本発明による薬学的組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。上記した要素をすべて考慮して副作用なしに最小の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは、当業者により容易に決定され得る。

【0040】

具体的に本発明の薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内に活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、病気の種類、併用される薬物に応じて変更され得、一般的には、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを毎日または隔日に投与したり、１日に１〜３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢等に応じて増減され得るので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するわけはない。

【0041】

また、本発明は、前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む炎症性疾患の治療方法を提供する。本発明において「個体」とは、病気の治療を必要とする対象を意味し、より具体的には、ヒトまたは非−ヒトである霊長類、マウス、イヌ、ネコ、ウマおよびウシ等の哺乳類を意味する。

【実施例】

【0042】

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例により本発明の内容が限定されるわけではない。

【0043】

［実施例１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＭＴ−６９３）の製造
段階１：Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
アニリン（０．９８ｍｌ、１０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（３．００ｍｌ、２１．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド（２．６０ｍｌ、２１．４８ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し、濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製してＮ−フェニルペンタンアミドを収得した（１．８８ｇ、９９％収率）。

【0044】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
４−ブロモベンゾアート（９０１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にＨＡＴＵ（１−［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−１、２、３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４、５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ３−ｏｘｉｄ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（２．０４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．３４ｍｌ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（１．５６ｇ、９４％収率）。

【0045】

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．３２ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱、還流して１７時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（８５０ｍｇ、９１％収率）。

【0046】

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階３で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（６６２ｍｇ、９０％収率）。

【0047】

段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（１８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とナトリウムヒドリド（ＮａＨ）（７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を氷で冷却させた後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）を入れ、３０分間撹拌した。前記混合物に前記段階４で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（３８２ｍｇ、７３％収率）。

【0048】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.40-7.20(9H, m), 4.65(2H, s), 3.62-3.32(8H, br), 2.02-1.97(2H, t), 1.52-1.48(2H, m), 1.40(9H, s), 1.19-1.12(2H, m), 0.76-0.72(3H, t）。

【0049】

［実施例２］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６９４）の製造
前記実施例１で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にジオキサンと混合した塩化水素（４Ｎ）（３．７３ｍｌ）を加え、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（３６３ｍｇ、６０％収率）。

【0050】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.48-7.30(9H, m), 4.73(2H, s), 3.73-3.39(4H, br), 2.97-2.86(4H, br), 2.09-2.06(2H, t), 1.60-1.54(2H, m), 1.25-1.19(2H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0051】

［実施例３］Ｎ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６９２）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（３３．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（ＫＯＨ）（９．０９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にヨードメタン（９μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で１７時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）を収得した（６ｍｇ、２０％収率）。

【0052】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.40-7.21(9H, m), 4.65(2H, s), 3.71-3.34(4H, br), 2.41-2.25(4H, br), 2.25(3H, s), 2.02-1.99(2H, t), 1.54-1.46(2H, m), 1.18-1.12(2H, m), 0.76-0.71(3H, t）。

【0053】

［実施例４］Ｎ−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６９５）の製造
前記実施例３で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（２４．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８．６２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にヨードエタン（２０μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（１７．９ｍｇ、６８％収率）。

【0054】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.40-7.20(9H, m), 4.65(2H,s), 3.73-3.35(4H,br), 2.44-2.31(6H,m), 2.03-1.99(2H,t), 1.54-1.46(2H,m), 1.20-1.13(2H,m), 1.05-1.01(3H,t), 0.78-0.73(3H,t）。

【0055】

［実施例５］Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６９６）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１０６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を氷で冷却させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）を入れ、１時間撹拌した。前記混合物に２−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、６０℃で加熱、還流して２４時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝１２：１２：１：０．１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（６６．８ｍｇ、５７％収率）。

【0056】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.47-7.30(9H, m), 4.73(2H, s), 3.78-3.40(4H, br), 2.75-2.72(1H, m), 2.59-2.44(4H, br), 2.09-2.06(2H, t), 1.59-1.56(2H, m), 1.25-1.20(2H, m), 1.06-1.04(6H, d), 0.83-0.80(3H, t）。

【0057】

［実施例６］Ｎ−（３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８２７）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物に２−ブロモエタノール（９９μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱、還流して１７時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（５２ｍｇ、８４％収率）。

【0058】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.48-7.30(9H, m), 4.73(2H, s), 3.79(2H, br), 3.66-3.64(2H, t), 3.43(2H, br), 2.60-2.46(7H, br), 2.10-2.07(2H, t), 1.59-1.56(2H, m), 1.25-1.22(2H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0059】

［実施例７］Ｎ−（３−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８２８）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にシクロプロピルメチルブロミド（１５μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱、還流して４時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（１６ｍｇ、２８％収率）。

【0060】

¹H NMR (CDCl₃,500MHz) δ 7.48-7.28(9H, m), 4.73(2H, s), 3.82-3.45(4H, br), 2.63-2.49(4H, br), 2.32-2.31(2H, d), 2.09-2.06(2H, t), 1.60-1.56(2H, m), 1.25-1.20(3H, m), 0.83-0.80(3H, t), 0.55-0.53(2H, m), 0.12-0.11(2H, m）。

【0061】

［実施例８］Ｎ−（３−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３０）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とヨードシクロヘキサン（１９μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例７と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（２０ｍｇ、３３％収率）。

【0062】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.48-7.31(9H, m), 4.73(2H, s), 3.77-3.39(4H, br), 2.63-2.49(4H, br), 2.31-2.28(1H, m), 2.09-2.06(2H, m), 1.91-1.79(4H, m), 1.65-1.54(3H, m), 1.28-1.16(6H, m), 1.13-1.08(1H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0063】

［実施例９］Ｎ−（３−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３１）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とブロモメチルシクロヘシサン（２０μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例７と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（３５ｍｇ、５６％収率）。

【0064】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.48-7.28(9H, m), 4.73(2H, s), 3.76-3.38(4H, br), 2.45-2.31(4H, br), 2.15-2.13(2H, m), 2.09-2.06(2H, m), 1.77-1.66(5H, m), 1.59-1.56(2H, m), 1.47-1.45(1H, m), 1.25-1.17(5H, m), 0.90-0.80(5H, t）。

【0065】

［実施例１０］Ｎ−（３−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３２）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−２−メチルプロパン（１７μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例７と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（３４ｍｇ、６０％収率）。

【0066】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz)δ 7.47-7.28(9H, m), 4.73(2H, s), 3.76-3.39(4H, br), 2.46-2.32(4H, br), 2.11-2.07(4H, m), 1.79-1.76(1H, m), 1.59-1.56(2H, m), 1.25-1.20(2H, m), 0.91-0.89(6H, d), 0.83-0.80(3H, t）。

【0067】

［実施例１１］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（４−（４−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３３）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド（１２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１７時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した後、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、最終生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（２８ｍｇ、５１％収率）。

【0068】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.48-7.28(9H, m), 4.73(2H, s), 3.82-3.44(4H, br), 3.36(2H, s), 2.65-2.51(4H, br), 2.30(1H, s), 2.10-2.07(2H, m), 1.60-1.54(2H, m), 1.26-1.19(2H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0069】

［実施例１２］Ｎ−（３−（４−（４−シアノピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（４−ｃｙａｎｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８２９）の製造
前記実施例２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルシアニド（４９μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にナトリウム次亜塩素酸（４３μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱、還流して１２時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２００：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−（４−シアノピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（１１ｍｇ、２１％収率）。

【0070】

¹H NMR (CDCl₃,500MHz) δ 7.48-7.30(9H, m), 4.73(2H, s), 3.81-3.26(8H, br), 2.09-2.06(2H, t), 1.60-1.54(2H, m), 1.25-1.19(2H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0071】

［実施例１３］ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＭＴ−８８４）の製造
段階１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
３−フルオロアニリン（０．８７ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）とバレロイルクロリド（２．１８ｍｌ、１８．００ｍｍｏｌ）を利用してＮ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミドを収得した（１．７４ｇ、９９％収率）。

【0072】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（１０１ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）と前記実施例１の段階４で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（１９７ｍｇ、７３％収率）。

【0073】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.44-7.32(5H, m), 7.12-7.06(3H, m), 4.72(2H, s), 3.73-3.38(8H, br), 2.10-2.07(2H, t), 1.59-1.57(2H, m), 1.47(9H, s), 1.23-1.20(2H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0074】

［実施例１４］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８８５）の製造
前記実施例１３で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１２と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（９４ｍｇ、５８％収率）。

【0075】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.45-7.32(5H, m), 7.15-7.07(3H, m), 4.72(2H, s), 3.75-3.37(4H, br), 2.94-2.80(4H, br), 2.10-2.07(2H, t), 1.89(1H, br), 1.60-1.57(2H, m), 1.25-1.24(2H, m), 0.84-0.82(3H, t）。

【0076】

［実施例１５］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８８６）の製造
前記実施例１４で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（４６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．３７５ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）を利用して最終生成物であるＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（２０ｍｇ、４０％収率）。

【0077】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.44-7.32(5H, m), 7.15-7.06(3H, m), 4.72(2H, s), 3.78-3.41(4H, br), 2.75-2.72(1H, m), 2.59-2.45(4H, br), 2.11-2.09(2H, t), 1.60-1.57(2H, m), 1.25-1.22(2H, m), 1.06-1.05(6H, d), 0.85-0.82(3H, t）。

【0078】

［実施例１６］ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＭＴ−８３９）の製造
段階１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
４−フルオロアニリン（８５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）とバレロイルクロリド（０．２２ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階１と同じ方法でＮ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミドを収得した（１７４ｍｇ、９９％収率）。

【0079】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（１．１７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と前記実施例１の段階４で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．８０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（２．２８ｇ、７３％収率）。

【0080】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.39-7.29(6H, m), 7.17-7.14(2H, m), 4.71(2H, s), 3.73-3.38(8H, br), 2.07-2.04(2H, t), 1.60-1.54(2H, m), 1.47(9H, s), 1.25-1.19(2H, m), 0.84-0.81(3H, t）。

【0081】

［実施例１７］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８４０）の製造
前記実施例１６で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１２と同じ方法で最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（１．０６ｇ、５８％収率）。

【0082】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.38-7.30(6H, m), 7.17-7.15(2H, m), 4.71(2H, s), 3.77-3.40(4H, br), 2.96-2.79(5H, br), 2.06-2.03(2H, t), 1.57-1.54(2H, m), 1.25-1.22(2H, m), 0.84-0.82(3H, t）。

【0083】

［実施例１８］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８４１）の製造
前記実施例１７で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１．０６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．３７５ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１５と同じ方法で最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（４６５ｍｇ、４０％収率）。

【0084】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.37-7.28(6H, m), 7.17-7.13(2H, m), 4.71(2H, s), 3.78-3.40(4H, br), 2.75-2.72(1H, m), 2.59-2.45(4H, br), 2.07-2.04(2H, t), 1.58-1.55(2H, m), 1.25-1.21(2H, m), 1.06-1.04(6H, d), 0.84-0.81(3H, t）。

【0085】

［実施例１９］Ｎ−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６８２）の製造
段階１：（４−ブロモフェニル）（モルホリノ）メタノン（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）
４−ブロモベンゾアート（３４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１８ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階２と同じ方法で（４−ブロモフェニル）（モルホリノ）メタノンを収得した（４５５ｍｇ、収率９９％）。

【0086】

段階２：（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の製造
前記段階１で収得した（４−ブロモフェニル）（モルホリノ）メタノン（４５５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．１９６ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階３と同じ方法で（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）（モルホリノ）メタノンを収得した（３７１ｍｇ、収率９０％）。

【0087】

段階３：３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３７１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１２８ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階４と同じ方法で３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（３９１ｍｇ、収率８０％）。

【0088】

段階４：Ｎ−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記実施例１の段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（１４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と前記段階３で収得した３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（３７１ｍｇ、収率９０％）。

【0089】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48-7.28(m, 9H), 4.73(s, 2H), 3.74-3.66(br, 6 H), 3.43(br, 2H), 2.08(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.81(t, 3H）。

【0090】

［実施例２０］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−６８３）の製造
段階１：（４−ブロモフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ））の製造
４−ブロモベンゾアート（３１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．２１ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階２と同じ方法で（４−ブロモフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノンを収得した（４５８．２ｍｇ、１００％収率）。

【0091】

段階２：（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピリジン−１−イル）メタノン（（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の製造
前記段階１で収得した（４−ブロモフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（４５８．２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．１９９ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階３と同じ方法で（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピリジン−１−イル）メタノンを収得した（３７４ｍｇ、収率９０％）。

【0092】

段階３：３−（４−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピリジン−１−イル）メタノン（３７４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１３１ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階４と同じ方法で３−（４−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（３９６ｍｇ、収率８０％）。

【0093】

段階４：Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記実施例１の段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（１４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と前記段階３で収得した３−（４−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３９６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（５０ｍｇ、１５％収率）。

【0094】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.40-7.13(9H, m), 4.65(2H, s, CH₂), 3.62-3.24(4H, br), 2.02-1.99(2H,t), 1.60(4H, br), 1.52-1.46(2H, m), 1.44 (2H, br), 1.20-1.08 (2H, m), 0.78-0.73(3H, t）。

【0095】

［実施例２１］Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８８３）の製造
段階１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４−ｂｒｏｍｏ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
４−ブロモベンゾアート（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．４９ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階２と同じ方法で４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを収得した（７００ｍｇ、６９％収率）。

【0096】

段階２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．３２ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階３と同じ方法でＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミドを収得した（４２５ｍｇ、６７％収率）。

【0097】

段階３：３−（４−（ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミド（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階４と同じ方法で３−（４−（ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（４８３ｍｇ、８５％収率）。

【0098】

段階４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
前記実施例１の段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（９４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と前記段階３で収得した収得した３−（４−（ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（２４６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンズアミドを収得した（８１ｍｇ、３９％収率）。

【0099】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.48-7.30(9H, m), 4.73(2H, s), 3.53-3.23(4H, br), 2.10-2.07(2H, t), 1.59-1.57(2H, m), 1.23-1.10(8H, m), 0.83-0.80(3H, t）。

【0100】

［実施例２２］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（３−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３７）の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
３−ブロモベンゾアート（１．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階２と同じ方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（２．７５ｇ、９９％収率）。

【0101】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階１で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．７５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．８７ｍｌ、１４．８９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階３と同じ方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（２．３２ｇ、９０％収率）。

【0102】

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５８ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階４と同じ方法でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（１．７８ｇ、６３％収率）。

【0103】

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前記実施例１の段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（２７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と前記段階３で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（３２３ｍｇ、７０％収率）。

【0104】

段階５：Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（３−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３７）の製造
前記段階４で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例２と同じ方法で最終生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（１５２ｍｇ、５８％収率）。

【0105】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.45-7.26(9H, m), 4.69(2H, s), 3.75-3.36(4H, br), 2.94-2.80(4H, br), 2.59(1H, br), 2.07-2.04(2H, t), 1.56-1.53(2H, m), 1.22-1.18(2H, m), 0.80-0.77(3H, t）。

【0106】

［実施例２３］Ｎ−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３８）の製造
前記実施例２２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％ ｉｎ Ｈ_２Ｏ）（１．５ｍｌ）をギ酸（２．０ｍｌ）に溶かした後、１００℃で加熱、還流して４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）を加え、滴定した。その後、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製してＮ−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（２４ｍｇ、４６％収率）。

【0107】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.46-7.29(9H, m), 4.70(2H, s), 3.79-3.39(4H, br), 2.48-2.32(7H, br), 2.08-2.05(2H, t), 1.57-1.54(2H, m), 1.23-1.19(2H, m), 0.81-0.78(3H, t）。

【0108】

［実施例２４］Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（３−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８４２）の製造
前記実施例２２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（９０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例５と同じ方法で最終生成物であるＮ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（６７ｍｇ、４０％収率）。

【0109】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.47-7.29(9H, m), 4.71(2H, s), 3.79-3.40(4H, br), 2.78-2.75(1H, m), 2.60-2.46(4H, br), 2.09-2.06(2H, t), 1.58-1.55(2H, m), 1.24-1.20(2H, m), 1.07-1.05(6H, d), 0.82-0.79(3H, t）。

【0110】

［実施例２５］ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＭＴ−８８７）の製造
前記実施例１６の段階１で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（２７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と前記実施例２２の段階３で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階５と同じ方法で最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（６２５ｍｇ、８５％収率）。

【0111】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.33-7.20(6H, m), 7.09-7.06(2H, m), 4.62(2H, s), 3.66-3.31(8H, br), 2.00-1.97(2H, t), 1.52-1.49(2H, m), 1.47(9H, s), 1.18-1.13(2H, m), 0.76-0.73(3H, t）。

【0112】

［実施例２６］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（３−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８８８）の製造
前記実施例２５で収得したｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７６２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例２と同じ方法で最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（３５６ｍｇ、５８％収率）。

【0113】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.39-7.29(6H, m), 7.17-7.14(2H, m), 4.70(2H, s), 3.77-3.39(4H, br), 2.98-2.85(4H, br), 2.08-2.05(2H, t), 1.60-1.54(2H, m), 1.25-1.19(2H, m), 0.84-0.81(3H, t）。

【0114】

［実施例２７］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（３−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８８９）の製造
前記実施例２６で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（５３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例５と同じ方法で最終生成物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（６６ｍｇ、４０％収率）。

【0115】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.37-7.29(6H, m), 7.16-7.13(2H, m), 4.70(2H, s), 3.79-3.39(4H, br), 2.75-2.73(1H, m), 2.59-2.45(4H, br), 2.07-2.04(2H, t), 1.58-1.55(2H, m), 1.25-1.21(2H, m), 1.06-1.05(6H, d), 0.84-0.81(3H, t）。

【0116】

［実施例２８］Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８９０）の製造
段階１：Ｎ−（プロパ−２−イニル）アニリン（Ｎ−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）の製造
アニリン（２．９４ｍｌ、３２．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．９０ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド（３．０５ｍｌ、３５．４３ｍｍｏｌ）を加え、常温で１７時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ）で精製してＮ−（プロパ−２−イニル）アニリンを収得した（２．２３ｇ、５３％収率）。

【0117】

段階２：Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（プロパ−２−イニル）アニリン（８２８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とバレロイルクロリド（１．５３ｍｌ、１２．６２ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例１の段階１と同じ方法でＮ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（１．２９ｇ、９５％収率）。

【0118】

段階３：Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（５５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と４−ヨードフェノール（４２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１５ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８９ｍｇ、０１２８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（４９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱、還流して５時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（５９０ｍｇ、７５％収率）。

【0119】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 8.15(1H, br), 7.47-6.83(9H, m), 4.66(2H, s), 2.13-2.10(2H, t), 1.60-1.54(2H, m), 1.22-1.17(2H, m), 0.80-0.77(3H, t）。

【0120】

［実施例２９］２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＬＭＴ−８９１）の製造
段階１：エチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ（２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記実施例２８で収得したＮ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（５９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７９６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした後、３０分間撹拌した。前記混合物にエチルブロモアセテート（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１７時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製してエチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテートを収得した（５３０ｍｇ、７０％収率）。

【0121】

段階２：２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階１で収得したエチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（５３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（０．５０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱、還流して３時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、最終生成物である２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸を収得した（２４６ｍｇ、５０％収率）。

【0122】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.47-6.78(9H, m), 4.68(2H, s), 4.58(2H, s), 2.11-2.08(2H, t), 1.58-1.53(2H, m), 1.23-1.18(2H, m), 0.81-0.78(3H, t）。

【0123】

［実施例３０］ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（５−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＬＭＴ−８３４）の製造
前記実施例２８の段階２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミドとｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を利用して実施例２８の段階３と同じ方法を利用して最終生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを収得した（３６ｍｇ、３５％収率）。

【0124】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.43(s, 1H), 7.64(dd, 1H),7.54(dd, 1H), 7.36(dd, 3H), 7.18(m, 2H), 4.68(s, 2H), 3.69(br, 2H), 3.53-3.38(br, 6H), 2.01(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.18(m, 2H), 0.73(t, 3H）。

【0125】

［実施例３１］Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（３−（６−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３５）の製造
前記実施例３０で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にジオキサンと混合した塩化水素（４Ｎ）（３．７３ｍｌ）を加え、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、最終生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミドを収得した（１８ｍｇ、６４％収率）。

【0126】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.43(s, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.36(dd, 3H), 7.21(m, 2H), 4.67(s, 2H), 3.70(br, 2H), 3.48(br, 2H), 2.90(br, 2H), 2.81(br, 2H), 2.01(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.17(m, 2H), 0.73(t, 3H）。

【0127】

［実施例３２］Ｎ−（３−（６−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−（６−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（ＬＭＴ−８３６）の製造
前記実施例３１で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（３−（６−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（５７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を氷で冷却させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）を入れて１時間撹拌した。前記混合物に２−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、６０℃で加熱、還流して２４時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝１２：１２：１：０．１）で精製して、最終生成物であるＮ−（３−（６−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミドを収得した（３２．３ｍｇ、５１％収率）。

【0128】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.44(s, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.39(dd, 3H), 7.22(m, 2H), 4.68(s, 2H), 3.74(br, 2H), 3.52(br, 2H), 2.67(m, 1H), 2.55(br, 2H), 2.41(br, 2H), 2.02(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.15(m, 2H), 0.98(d, 6H), 0.74(t,3H）。

【0129】

［実施例３３］Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−９２６）
段階１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４−ｂｒｏｍｏ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
４−ブロモベンゾアート（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００．００ｍｌ）に溶かした後、ジイソプロピルアミン（１３ｍｌ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．１５ｍｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０４ｍｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。前記混合物にジエチルアミン（３．１ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、前記混合物を常温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で精製して４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを収得した（５．７０ｇ、８９％収率）。

【0130】

段階２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（５．７０ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（２．６０ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００．００ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱、還流して１７時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で精製してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミドを収得した（５．１６ｍｇ、９９．９％収率）。

【0131】

段階３：３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンズアミド（５．１６ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（４．８０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド（１．９５ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製して３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（４．２ｍｇ、５９％収率）。

【0132】

段階４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造
Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物に水素化ナトリウム（７３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。同じ温度で前記段階３で収得した３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（４７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を常温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドを収得した（２９１．７ｍｇ、７０％収率）。

【0133】

1H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, aromatic), 7.33 (4H, m, aromatic), 7.09 (3H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH₂), 3.53 (2H, s, CH₂), 3.23 (2H, s, CH₂), 2.10 (2H, m, CH₂), 1.59 (2H, m, CH₂), 1.24 (2H, m, CH₂), 1.10 (6H, m, (CH₃)₂), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₃）。

【0134】

［実施例３４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−９２７）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを利用して前記実施例３３の段階４の方法を利用してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドを収得した（２９１．７ｍｇ、７０％収率）。

【0135】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.31 (2H, d, J = 3.5 Hz, aromatic), 7.29 (4H, d, J = 3.0 Hz, aromatic), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz and 17.0 Hz, aromatic), 4.71 (2H, s, CH₂), 3.53 (2H, s, CH₂), 3.23 (2H, s, CH₂), 2.06 (2H, t, J= 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₂), 1.57 (2H, m, CH₂), 1.22 (2H, m, CH₂), 1.10 (6H, s, (CH₃)₂), 0.82 (3H, t, J= 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₃）。

【0136】

［実施例３５］Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−９４６）
段階１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（４−ｂｒｏｍｏ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．００ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にジエチルアミン（１．１９ｍｌ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌して、氷を除去した後、前記混合物を常温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で精製して４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを収得した（１．１０ｇ、９６％収率）。

【0137】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.67 (4H, m), 3.23 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, t）。

【0138】

段階２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．２０ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１０．００ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１９．３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（３２．３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱、還流して１７時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で精製してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドを収得した（２８６．００ｍｇ、６３％収率）。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 (2H, s), 3.16 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.05 (6H, t）。

【0139】

段階３：３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（２７３．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製して３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（２８５．００ｍｇ、８０％収率）。

【0140】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.05 (2H, s), 3.19 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.12 (3H, s), 1.07 (6H, t）。

【0141】

段階４：４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（４−（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得した３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（２６０．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。同じ温度で前記混合物にリチウムブロミド（１９６．２８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をフィルタで精製して４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを収得した（２４０．００ｍｇ、９７％）。

【0142】

段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌ−４−（３−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２４８．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９３．９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．００ｍｌ）に溶かして３０分間撹拌した。前記混合物にアニリン（０．０６ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で９時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドを収得した（１９０．００ｍｇ、８１％収率）。

【0143】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, t), 6.80 (1H, t), 6.73(2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, s), 3.21 (4H, m), 1.10 (6H, t）。

【0144】

段階６：Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階５で収得したＮ，Ｎ−ジエチル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（１７４．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５．００ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド（０．０６ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）で精製してＮ−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（１５３．００ｍｇ、７０％収率）。

【0145】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (4H, m), 7.43 (3H, m), 4.73 (2H, s), 3.21 (4H, s), 2.11 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.10 (6H, t), 0.80 (3H, t）。

【0146】

［実施例３６］Ｎ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−９４７）
段階１：４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．００ｍｌ）に溶かした後、前記混合物にイソプロピルアミン（０．４０ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．４１ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）で精製して４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した（７３０．００ｍｇ、６７％収率）。

【0147】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ7.76-7.64 (4H, m), 3.47 (1H, m), 1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz）。

【0148】

段階２：４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得した４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．２１ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３５の段階２と同じ方法で４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した（４２０．００ｍｇ、９２％収率）。

【0149】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.44 (1H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.5 Hz）。

【0150】

段階３：３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（３−（４−（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の製造
前記段階２で収得した４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４１０．００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３５の段階３と同じ方法で３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネートを収得した（３３０．００ｍｇ、６１％収率）。
¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.10 (2H, s), 3.47 (1H, m) 3.17 (3H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.5 Hz）。

【0151】

段階４：４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４−（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得した３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（２１０．００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とリチウムブロミド（１６５．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３５の段階４と同じ方法で４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを収得した（１９０．００ｍｇ、９５％収率）。

【0152】

段階５：Ｎ−イソプロピル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階４で収得した４−（３−ブロモプロパ−１−イニル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１９９．００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３５の段階５と同じ方法でＮ−イソプロピル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドを収得した（１５７ｍｇ、８３％収率）。

【0153】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, m), 6.82 (1H, t), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.19 (2H, s), 3.45 (1H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz）。

【0154】

段階６：Ｎ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミド（Ｎ−（３−（４−（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−イソプロピル−４−（３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とバレロイルクロリド（０．０６ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３５の段階６と同じ方法でＮ−（３−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）プロパ−２−イニル）−Ｎ−フェニルペンタンアミドを収得した（９４．００ｍｇ、４９．５％収率）。

【0155】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.37 (7H, m), 4.72 (2H, s), 3.33 (1H, m), 2.10 (2H, t), 1.51 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.99 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.78 (3H, t）

【0156】

［実施例３７］ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）の製造（ＬＭＴ−１０１２）
段階１：Ｎ−フェニルペンタンアミドの製造
アニリン（１０．００ｍｌ、１０７．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かした後、氷で冷却させた。前記混合物にトリエチルアミン（３０．００ｍｌ、２１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間撹拌した。同じ温度でバレロイルクロリド（１６．００ｍｌ、１２８．９０ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去した後、前記混合物を常温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製してＮ−フェニルペンタンアミドを収得した（１９．１ｇ、９９．９％収率）。

【0157】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.29 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, aromatic), 7.09 (1H, t, J = 7.0 Hz and 14.5 Hz, aromatic), 2.35 (2H, t, J= 8.0 Hz and 15.5 Hz, CH₂), 1.70 (2H, m, CH₂), 1.37 (2H, m, CH₂), 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.5 Hz, CH₃）。

【0158】

段階２：Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−フェニルペンタンアミド（１９．１０ｇ、１０７．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）に溶かして反応系を窒素置換した後、水素化ナトリウム（５．２０ｇ、２１４．８０ｍｍｏｌ）を零下で加えた後、２時間撹拌した。前記混合物にプロパルギルブロミド（１８．１０ｍｌ、２１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、零下で２時間撹拌した。反応液に零下で水を加えた後、エチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１）で精製してＮ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（１９．２０ｇ、８３％収率）。

【0159】

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) δ 7.42 (2H, m, aromatic), 7.37 (1H, d, J = 7.0 Hz, aromatic), 7.26 (2H, m, aromatic), 4.47 (2H, d, J = 2.0 Hz, CH₂), 2.03 (2H, t, J= 7.0 Hz and 15.5 Hz, CH₂), 1.53 (2H, m, CH₂), 1.20 (2H, m, CH₂), 0.77 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15 Hz, CH₃）。

【0160】

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゾアート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏａｔｅ）の製造
４−ヨードベンゾアート（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．３０ｍｌ、３２．３０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．０２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系を窒素置換した後、７５℃で加熱還流して１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした後、テトラヒドロフランに溶かしたポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド１モル溶液（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ １Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）（４．５ｍｌ）を零下でゆっくり加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１）で精製して２−（トリメチルシリル）エチル４−ヨードベンゾアートを収得した（１４．００ｇ、９９．９％収率）。

【0161】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.77 (2H, d, J = 7.5 Hz, aromatic), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 1.59 (9H, s, (CH₃)₃）。

【0162】

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）の製造
前記段階３で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゾアート（４．９０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶液に前記段階２で収得したＮ−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタンアミド（２．３０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素置換した後、常温で５分間撹拌した。前記混合物にトリエチルアミン（２４ｍｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７５．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（４１．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアートを得た（３．３０ｇ、７８．３％収率）。

【0163】

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃): δ 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.45 (2H, m, aromatic), 7.39 (1H, d, J= 7.0 Hz, aromatic), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.30 (2H, d, J= 5.0 Hz, aromatic), 4.72 (2H, s, CH₂), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15 Hz, CH₂), 1.56 (2H, m, CH₂), 1.51 (9H, s, (CH₃)₃), 1.22 (2H, m, CH₂), 0.80 (3H, t, 7.5 Hz and 15 Hz, 7.5 Hz and 15 Hz, CH₃）。

【0164】

［実施例３８］４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造（ＬＭＴ−１０１３）
前記実施例３７で収得したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート（２．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４８ｍｌ）に溶かした後、零下で５分間撹拌した。前記溶液にトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）をゆっくり加え、常温で４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＨＥＸ：ＥＡ＝２：１）で精製して４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸を収得した（１．６ｇ、９５％収率）。

【0165】

¹H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.51 (2H, m, aromatic), 7.45 (1H, m, aromatic), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 4.73 (2H, s, CH₂), 2.11 (2H, t, CH₃), 1.21 (2H, m, CH₂), 0.83 (3H, t, CH₃）。

【0166】

［実施例３９］Ｎ−エチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（Ｎ−ｅｔｈｙｌ−４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−１０１７）
前記実施例３８で収得した４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸（８０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．７０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ）で１時間撹拌させたエチルアミンヒドロクロリド（２９．２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を前記溶液に加え、常温愛書１６時間撹拌した。反応液をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）で精製してＮ−エチル−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドを収得した（５６．８ｍｇ、６６％収率）。

【0167】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.39 (7H, m, aromatic), 4.72 (2H, s, CH₂), 3.49 (2H, t, J = 6.0 Hz and 13.0 Hz, CH₂), 2.08 (2H, t, J =7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₂), 1.57 (2H, m, CH₂), 1.23 (2H, m, CH₂), 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH₃）。

【0168】

［実施例４０］Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（Ｎ−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）の製造（ＬＭＴ−１０１６）
前記実施例３８で収得した４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸（８０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１、２−ジアミン（０．０４ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を利用して実施例３９と同じ方法でＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドを収得した（７１．７２ｍｇ、７４％収率）。

【0169】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.38 (7H, m, aromatic), 4.70 (2H, s, CH₂), 3.48 (2H, m, CH₂), 2.50 (2H, t, J = 6.0 Hz and 11.5 Hz, CH₂), 2.24 (6H, s, (CH₃)₂), 2.05 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₂), 1.54 (2H, m, CH₂), 1.20 (2H, m, CH₂), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.0 Hz, CH₃）。

【0170】

［実施例４１］エチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造（ＬＭＴ−１０１４）
前記実施例３８で収得した４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸（１５０．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）にグリシンエチルエステルヒドロクロリド（９３．７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を利用して実施例３９と同じ方法でエチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテートを収得した（１０２．１８ｍｇ、５４％収率）。

【0171】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.22 (4H, m, (CH₂)₂), 2.07 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₂), 1.56 (2H, m, CH₂), 1.30 (5H, m, CH₃, CH₂), 1.22 (2H, m, CH₂), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH₃）。

【0172】

［実施例４２］２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造（ＬＭＴ−１０１５）
前記実施例４１で収得したエチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート（４６．２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２モル水溶液（０．０７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．１ｍｌ）に溶かした後、常温で３０分間撹拌した。塩酸を利用して反応液の酸性度を高めた後、エチルアセテートで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をヘキセンとエチルアセテートを利用して再結晶化した後、２−（４（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）酢酸を収得した（２０．８０ｍｇ、５３％収率）。

【0173】

¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.71 (2H, s, CH₂), 4.23 (2H, d, J = 5.0 Hz, CH₂), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH₂), 1.56 (2H, m, CH₂), 1.22 (2H, m, CH₂), 0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz and 14.5 Hz, CH₃）。

【0174】

［実施例４３］メチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（ｍｅｔｈｙｌ ２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）の製造（ＬＭＴ−１０１８）
前記実施例３８で収得した４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸（１００．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）にＬ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（８３．７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を利用して実施例３９と同じ方法でメチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエートを収得した（１１０．００ｍｇ、４２％収率）。

【0175】

¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz) δ 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.37 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz CH), 4.71 (2H, s, CH₂), 3.76 (3H, s, CH₃), 2.06 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH₂), 1.53 (2H, m, CH₂), 1.50 (3H, d, J = 7.5 Hz, CH₃), 1.20 (2H, m, CH₂), 0.79 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₃）。

【0176】

［実施例４４］２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロピオン酸（２−（４−（３−（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の製造（ＬＭＴ−１０１９）
前記実施例４３で収得したメチル２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（８６．５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を利用して２−（４−（３−（Ｎ−フェニルペンタンアミド）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロピオン酸を収得した（４５．００ｍｇ、５５％収率）。

【0177】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.40 (7H, m, aromatic), 4.76 (1H, t, J = 7.5 Hz and 14.5 Hz, CH), 4.72 (2H, s, CH₂), 2.10 (2H, t, J = 7.5 Hz and 15.5 Hz, CH₂), 1.57 (5H, m, CH₃, CH₂), 1.22 (2H, m, CH₂), 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz and 15.0 Hz, CH₃）。

【0178】

［実施例４５］２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造（ＬＭＴ−１００９）
段階１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
３−フルオロアニリン（２００．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を利用して実施例３７の段階１と同じ方法でＮ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミドを収得した（３４９．００ｍｇ、９９％収率）。

【0179】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.10 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.20 (2H, m), 6.79 (1H, m), 2.36 (2H, t), 1.68 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.91 (3H, t）。

【0180】

段階２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド（４００．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（２３０．６１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３７．８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍｌ）に溶かした後２０分間撹拌した。同じ温度で前記混合物にプロパギルブロミド（０．１９ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）で精製してＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（４５０．００ｍｇ、９４％収率）。

【0181】

1H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.42 (1H, m), 7.11 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz ), 4.46 (2H, s), 2.07 (2H, t), 1.56 (2H, m), 1.22 (2H, m), 0.82 (3H, t）。

【0182】

段階３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンマイド（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階２で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（２７０．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と４−ヨードフェノール（１２７．６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を利用してＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（１２８．００ｍｇ、６７．８％収率）。

【0183】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.51 (1H, m), 7.21 (5H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H, s), 2.13 (2H, t), 1.54 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.82 (3H, t）。

【0184】

段階４：エチル２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記段階３で収得したＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１２０．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５３．４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエチル２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテートを収得した（１１３．００ｍｇ、７４％収率）。

【0185】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.42 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.68 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.27 (2H, m), 2.05 (2H, t), 1.58 (2H, m), 1.26 (5H, m), 0.82 (3H, t）。

【0186】

段階５：２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階４で収得したエチル２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（９．００ｍｌ）に溶かした後、５分間撹拌した。前記混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム（０．３０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱、還流して３時間撹拌した。反応液を常温で冷却した後、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をエチルアセテートで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒層を集めて無水の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で水分を除去し濾過した後、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＤ：Ｈ_２Ｏ＝２：１）で精製して２−（４−（３−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸をを収得した（１５．００ｍｇ、１６％収率）

【0187】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.66 (2H, s), 2.14 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.83 (3H, t）。

【0188】

［実施例４６］２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造（ＬＭＴ−１０１０）
段階１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
４−フルオロアニリン（５００．００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とバレロイルクロリド（１．１０ｍｌ、８．９９ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例３７の段階１と同じ方法でＮ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミドを収得した（８７０．００ｍｇ、９９％収率）。

【0189】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.16(1H, br), 7.48-7.45(2H, m), 6.97-6.94(2H, m), 2.34-2.31(2H, t), 1.68-1.65(2H, m), 1.38-1.33(2H, m), 0.92-0.89(3H, t）。

【0190】

段階２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階１で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド（５００．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とプロパジルブロミド（０．２４ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例４５の段階２と同じ方法でＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（３４７．６０ｍｇ、５７％収率）。

【0191】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.27 (2H, m), 7.14 (2H, m), 4.46 (2H, s), 2.04 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.81 (3H, t）。

【0192】

段階３：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）の製造
前記段階３で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（３００．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と４−ヨードフェノール（１４０．８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を利用してＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミドを収得した（１１７．００ｍｇ、５６％収率）。

【0193】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.22 (6H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 2.06 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.79 (3H, t）。

【0194】

段階４：エチル２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（ｅｔｈｙｌ ２−（４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）の製造
前記段階４で収得したＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ペンタンアミド（１１０．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０４ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例２７の段階１と同じ方法でエチル２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテートを収得した（１１３．００ｍｇ、８１％収率）。

【0195】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.21 (6H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.24 (2H, m), 2.01 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.21 (5H, m), 0.79 (3H, t）。

【0196】

段階５：２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸（２−（４−（３−（Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の製造
前記段階５で収得したエチル２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）アセテート（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を利用して前記実施例２８の段階５と同じ方法で２−（４−（３−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）ペンタンアミド）プロパ−１−イニル）フェノキシ）酢酸を収得した（２５．００ｍｇ、２７％収率）。

【0197】

¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.41 (2H, m), 7.26 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 2.10 (2H, t), 1.52 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.82 (3H, t）。

【0198】

［実験例１］ＢＬＴ２が発現した細胞またはＢＬＴ２が発現しない細胞の準備
本実験のために、ＢＬＴ２が発現しない細胞およびＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）を下記のような方法で準備した。

【0199】

ＣＨＯ細胞は、韓国細胞株バンク（ＫＣＬＢ、１００６１）から得、これを１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清；Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、ペニシリン（５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）および抗生物質−抗真菌剤溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）が含まれたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３７℃で５％ＣＯ_２条件で培養した。前記細胞を３日間それぞれトリプシン−ＥＤＴＡを使用して剥離して（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）成長段階に維持させ、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４）で洗浄し、その後、新しい培地に添加して、ＢＬＴ２が発現しない細胞を準備した。

【0200】

また、安定したＣＨＯ／ＢＬＴ２クローンを製造するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＨＡ−ｔａｇｇｅｄ ｈｕｍａｎ ＢＬＴ２をコードするｐｃＤＮＡ３−ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ ＢＬＴ２で形質転換し、０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で選別した。ＢＬＴ２発現をスクリーニングするために、前記選別されたクローンをヒト−特異的ＢＬＴ２プライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲで分析を行い、代表的なクローンをＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）として実験に使用した。

【0201】

［実験例２］ＢＬＴ２が発現した細胞に対する成長抑制効果の確認
前記実施例で製造した化合物の処理による細胞生存率を３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）方法で測定した。

【0202】

より具体的に、前記実験例１で準備した１×１０^４個のＢＬＴ２が発現しない細胞（ＣＨＯ−ｐｃＤＮＡ３．１ ｃｅｌｌｓ）およびＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）を９６ｍｍの培養ディッシュに分株し、２４時間細胞を培養させた。その後、培養液を除去して無血清ＲＰＭＩ培地を添加し、２時間後、前記実施例で準備した化合物１０μＭ、対照群であるＤＭＳＯ（化合物溶媒１０μＭ、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３（（１−［５−ｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−［［６−ｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｈｅｐｔｙｌ］ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ］−ｅｔｈａｎｏｎｅ）（Ｃａｙｍａｎ）１０μＭをそれぞれの細胞に１時間前に処理した。その後、ＬＴＢ_４（３００ｎＭ）を処理した後、２４時間培養した。２０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加えて、湿ったＣＯ_２インキュベータで３７℃で４時間培養した後、上清液を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えて、不溶性の紫色ホルマザン結晶を溶解させた。５５０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を利用して測定し、すべての測定は３回繰り返して行った。

【0203】

その結果、図１ａ〜図１ｅに示したように、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）にＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ_４（３００ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞成長が２０％から３５％まで増加し、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ cells）において、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３を前処理した場合、対照群であるＤＭＳＯを処理した場合と比較して約９０％の細胞成長を示し、前記実施例の化合物の処理による細胞成長抑制効果を確認した。具体的に、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９２、ＬＭＴ−６９４、ＬＭＴ−６９６、ＬＭＴ−１０１３）を１０μＭ前処理した場合、対照群であるＤＭＳＯと比較してそれぞれ８８．０％、１６．７％、５６．６％、９６．３％の細胞成長を示したところ、成長抑制効果を確認した。これと同様に、ＬＭＴ−８３７（６５％）、ＬＭＴ−８４１（６０％）、ＬＭＴ−８４２（７０％）、ＬＭＴ−８８３（９９％）、ＬＭＴ−８８６（９９％）、ＬＭＴ−１０１６（９９％）、ＬＭＴ−１０１８（７１．６％）、ＬＭＴ−１０１９（９９％）の化合物においても成長抑制効果を確認した。

【0204】

前記実験結果は、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９２、ＬＭＴ−６９６、ＬＭＴ−８３７、ＬＭＴ−８４１、ＬＭＴ−８４２、ＬＭＴ−８８３、ＬＭＴ−８８６、ＬＭＴ−１０１３、ＬＭＴ−１０１６、ＬＭＴ−１０１８、ＬＭＴ−１０１９）は、ＢＬＴ２で誘導された細胞増殖を非常に優れた効率で抑制することができ、前記化合物は、抗癌、抗喘息または他の形態のＢＬＴ２関連炎症性疾患の抑制のための治療剤として活用可能な薬学的成分（ＢＬＴ２−ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）として用いられることを意味する。

【0205】

［実験例３］ＬＴＢ_４で誘導されたＢＬＴ２依存的な走化性阻害効果の確認
走化性（Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）は、直径６．５ｍｍのポリカーボネートフィルタ（８μｍの孔隙のサイズ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）を具備したＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーを利用して分析した。具体的に、フィルタの下方の表面を３７℃で１時間無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中の１０μｇ／ｍＬのフィブロネクチンでコートした。多様な量のＬＴＢ_４を含むＲＰＭＩ１６４０培地とともに乾燥、コートされたフィルタをＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの下方のウェルに置いて、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地にＢＬＴ１およびＢＬＴ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞を最終的に２×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μＬで上方のウェルにロードして実験した。阻害剤の効果を評価する時、細胞は、分株前に３０分間それぞれの阻害剤で前処理した。３７℃で５％ＣＯ_２で３時間培養した後、フィルタをメタノールで３分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで１０分間染色した。本実験において、細胞は、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）およびＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ cells）を利用し、陽性対照群としてそれぞれＬＹ２５５２８３およびＵ７５３０２を、比較対照群としてＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ_４（３００ｎＭ）、ＢＬＴ１のリガンドであるＬＴＢ_４（１０ｎＭ）、リゾホスファチジン酸（１００ｎＭ）を利用した。走化性は、光学顕微鏡下で（倍率、×２００）、フィルタの下方の側面上の細胞を計数することにより定量した。各分析で６個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、２回ずつ分析し、前記分析は、３回ずつ繰り返して行った。

【0206】

その結果、図２ａおよび図２ｂおよび下記表１に示したように、ＢＬＴ２を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９２、ＬＭＴ−６９６）の濃度が増加するにつれて（１０^−４、１０^−３、１０^−２、１０^−１、１、１０および１０^２）、無血清の条件下でＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞の走化性が抑制されることを確認し、ＬＭＴ−６９２およびＬＭＴ−６９６の化合物のＩＣ_５０（５０％抑制濃度）は、それぞれ７．５６６μＭおよび２．００３μＭであった。

【0207】

【表1】

【0208】

また、下記表２に示したように、ＢＬＴ２を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物ＬＭＴ−１０１３の濃度が増加するにつれて、無血清の条件下でＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞の走化性が抑制されることを確認し、ＬＭＴ−１０１３化合物のＩＣ_５０（５０％抑制濃度）は６２．３５ｎＭであった。
同様に、ＢＬＴ１を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物ＬＭＴ−１０１３の濃度が増加するにつれて、無血清の条件下でＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞の走化性が抑制されることを確認し、ＬＭＴ−１０１３化合物のＩＣ_５０（５０％抑制濃度）は、１０μＭ以上であった。

【0209】

【表2】

【0210】

また、図３ａおよび図３ｂに示したように、ＢＬＴ２が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）にＢＬＴ２のリガンドであるＬＴＢ_４（３００ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞走化性が２．４倍増加し、陽性対照群として使用されるＬＹ２５５２８３を前処理（１０μＭ）ある場合、リガンドであるＬＴＢ_４を処理した場合と比較して９０％の走化性を示すことを確認した。これと同様に、ＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ cells）において、リガンドであるＬＴＢ_４（１０ｎＭ）を処理した場合（ＤＭＳＯ＋）、エタノールを処理した場合（ＤＭＳＯ−）と比較して、細胞走化性が２．２倍増加し、陽性対照群として使用されるＵ７５３０２を前処理（１０μＭ）ある場合、リガンドであるＬＴＢ_４を処理した場合と比較して９０％の走化性を示すことを確認した。ただし、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９２、ＬＭＴ−６９４、ＬＭＴ−６９６）の場合、ＢＬＴ２が発現した細胞に１０μＭ前処理した場合、リガンドであるＬＴＢ_４処理（ＤＭＳＯ＋）に比べて走化性がそれぞれ６６％、９０％、７０．３％抑制されることを確認したが、ＢＬＴ１が発現した細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ１ cells）においては、リガンドであるＬＴＢ_４処理（ＤＭＳＯ＋）に比べて走化性が抑制されないことを確認した。

【0211】

前記結果は、ＢＬＴ２が安定して発現している細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ cells）において、走化性活性は、ＬＴＢ_４刺激により増加し、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９２、ＬＭＴ−６９６、ＬＭＴ−１０１３）は、このような走化性を顕著に阻害させることができるところ、ＬＴＢ_４により誘導されたＢＬＴ２−依存的走化性を阻害させるための薬学的成分として用いられることを意味する。

【0212】

［実験例４］ＬＴＢ_４とＢＬＴ２結合阻害効果の確認
ＬＴＢ_４とＢＬＴ２結合（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）阻害は、同位元素トリチウム（Ｈ３）で標識されたＬＴＢ_４（［^３Ｈ］ＬＴＢ_４、ＡＲＣ）（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ １６０．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して分析した。実験方法は、ＣＨＯ−ＢＬＴ２細胞２×１０^６個を１００ｍｍの培養ディッシュに敷設し、４８時間培養した後、次の過程を進める。収穫した細胞を均質器ホモゲナイザーで１分ずつ合計５回使用して細胞膜のタンパク質を分離する。その後、４℃で４５，０００ＲＰＭで４０分間遠心分離を進めて、細胞膜のタンパク質のみを収穫し、これを４０μｇ／４５μＬ濃度で定量した。同一に定量されたＢＬＴ２が含まれた細胞膜タンパク質にそれぞれ同じ量の［^３Ｈ］ＬＴＢ_４（５ｎＭ）を処理し、濃度別（１０^−９、１０^−８、１０^−７、１０^−６および１０^−５Ｍ）に化合物質を処理した時、トリチウムで標識されたＬＴＢ_４とＢＬＴ２の結合抑制程度をＨｉｄｅｘ３００ｓＬ液体閃光計数器を使用して測定した。

【0213】

その結果、図４ａおよび図４ｂに示したように、ＢＬＴ２を発現する細胞（ＣＨＯ−ＢＬＴ２ ｃｅｌｌｓ）において、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６およびＬＭＴ−１０１３）の濃度が増加するにつれて（１０^−９、１０^−８、１０^−７、１０^−６および１０^−５）、ＬＴＢ_４とＢＬＴ２の結合が抑制されることを確認し、ＬＭＴ−６９６およびＬＭＴ−１０１３の化合物のＩＣ_５０（５０％結合抑制濃度）は、それぞれ５．６ｎＭおよび３０．７４ｎＭであった。

【0214】

［実験例５］ＢＬＴ２抑制を介した抗癌効果の確認
本発明者らは、以前の研究でＢＬＴ２が乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１とＭＤＡ−ＭＢ−４５３の細胞内活性酸素（ＲＯＳ）の生成とサイトカインＩＬ−８（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ−８）の生成を調節して、その結果、癌細胞の浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）と転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）が調節されることを報告したことがある。したがって、乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１とＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞において、本発明の化合物の処理による細胞内活性酸素生成抑制、およびＩＬ−８発現抑制等を確認しようとした。

【0215】

５−１．乳癌細胞の準備
乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、韓国細胞株バンク（Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）から得、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞は、Ｊ．−Ｈ．Ｌｅｅ（Ａｓａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）から得た。これを１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清；Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、１％ペニシリン（５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）、および抗生物質−抗真菌剤溶液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）が含まれたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３７℃で５％ＣＯ_２の条件で培養した。

【0216】

５−２．細胞内活性酸素生成抑制効果の確認
本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）の処理による細胞内活性酸素（Ｈ_２Ｏ_２）をＤＣＦ蛍光の関数で測定した。具体的に、活性酸素（ＲＯＳ）の測定前に２×１０^５個の細胞を６０ｍｍのウェルで生長させ、ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中で２４時間培養した。本発明の化合物の効果を評価するために、細胞を化合物（ＬＭＴ−６９６）でそれぞれ３０分間前処理した。細胞内活性酸素を測定するために、細胞をＨ_２Ｏ_２−敏感性蛍光物質であるＨ_２ＤＣＦＤＡ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）］（２０μＭ）とともに３７℃の暗条件の恒湿ＣＯ_２インキュベータ内で２０分間培養した。Ｈ_２ＤＣＦＤＡは、細胞内でＤＣＦで加水分解されて細胞内に存在し、Ｈ_２Ｏ_２の存在下で高い蛍光を示すＤＣＦで酸化されるところ、このような性質を利用して活性酸素の量を測定した。また、探知機においての活性酸素の生成を確認するために、細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡを利用して収穫し、フェノールレッドが含有されていない無血清ＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁させた。ＤＣＦ蛍光度は、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＮＪ）を利用してそれぞれ４８８および５３０ｎＭの励起および放出波長で測定した。

【0217】

その結果、図５ａおよび図５ｂに示したように、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）を処理した場合、乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞において活性酸素の生成が有意的に抑制されることを確認した。

【0218】

５−３．ＩＬ−８発現抑制効果の確認
本発明の化合物の処理によるＩＬ−８の発現を確認するために、細胞においてＥａｓｙ Ｂｌｕｅ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｕｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）ですべてのＲＮＡを分離して２６０ｎＭ吸光度で定量した。ＲＮＡ（１．２５μｇ）をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法で逆転写過程を通じてｃＤＮＡを合成した。ＩＬ−８とグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）に特異的に結合するプライマーを使用して発現量を確認した。

【0219】

その結果、図６ａおよび図６ｂに示したように、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）を処理した場合、乳癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞でＩＬ−８発現量が有意的に抑制されることを確認した。

【0220】

５−４．乳癌細胞の浸透抑制効果の確認
本発明の化合物の処理による乳癌細胞の浸潤を測定するにあたって、ＢｉｏＣｏａｔ Ｍａｔｒｉｇｅｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒｓ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用した。５×１０^４個の乳癌細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで収穫した後、０．５％血清が含まれたＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させ、マトリゲルインサート（Ｍａｔｒｉｇｅｌ ｉｎｓｅｒｔｓ）に移した。５％血清が含まれたＲＰＭＩ１６４０を下方のチャンバーに入れ、細胞を３７℃で３６時間培養した。各フィルタをメタノールで３分間固定させ、ヘマトキシリンおよびエオシンで１０分間染色した。癌細胞の浸透性は、光学顕微鏡下で（倍率×２００）、フィルタの下方の側面上の細胞数で定量した。各分析ごとに６個のフィールドを定量した。それぞれのサンプルは、２回ずつ分析し、前記分析は、３回ずつ繰り返して行った。

【0221】

その結果、図７ａおよび図７ｂに示したように、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）を処理した場合、癌細胞浸透は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１では７０％、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５では５６％抑制されることを確認した。

【0222】

５−５．乳癌細胞の転移抑制効果の確認
本発明の化合物の処理による乳癌細胞の転移実験は、韓国高麗大学校の倫理委員会により承認され、本実験に使用されたすべての実験動物は、韓国高麗大学校の動物管理および使用委員会の承認された指針に従って行った。６週齢の雌性ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）に癌細胞を注入して癌細胞転移を確認した。乳癌細胞に本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６、１０μＭ）、ＬＹ２５５２８３、Ｕ７５３０２およびＤＭＳＯを２４時間前処理した後、トリプシン−ＥＤＴＡで収穫してＰＢＳに再懸濁させ、ｚｏｌｅｔｉｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔させたマウスに腹腔注射で２×１０^６乳癌細胞を注入した。５日後から毎５日間隔で３回本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６、２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＬＹ２５５２８３（２．５ｍｇ／ｋｇ）、Ｕ７５３０２（０．２５ｍｇ／ｋｇ）およびＤＭＳＯを腹腔注射した。乳癌細胞を注入した時期から１５週後にマウスを解剖して癌細胞の転移を観察した。

【0223】

その結果、図８、図９ａおよび図９ｂに示したように、癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）の転移は、対照群と比較して本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）の処理により４０％抑制され、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３の処理により３６％抑制されたが、Ｕ７５３０２処理により癌細胞であるＭＤＡ−ＭＢ−２３１の転移が抑制されないことを確認した。

【0224】

前記結果は、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）は、癌細胞の細胞内活性酸素とＩＬ−８生成を抑制し、その結果、癌細胞の浸透と転移を抑制させることができるところ、優れた抗癌効能を有する薬学的成分として用いられることを意味する。

【0225】

［実験例６］ＢＬＴ２抑制を介した抗喘息効果の確認
喘息の初期反応では、マスト細胞が重要な役割をし、外部からアレルゲンが気道を介して体内に入ると、マスト細胞が活性化して、様々なサイトカイン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ−４、ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ−１３）を分泌するようになる。このようなサイトカインにより炎症細胞の流入、粘液の生成、気道の収縮等の現象が現れるようになる。本発明者らは、抗喘息効果を確認するために、７週齢（１８−２０ｇ）の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスをオリエント（Ｓｅｏｕｎｇｎａｍ、Ｋｏｒｅａ）から供給を受けて実験に使用し、喘息を誘導した。１日および１４日に雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに補助剤である水酸化アルミニウムゲル（ａｌｕｍ）（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）２．５ｍｇを２０ｍｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）に含ませて腹腔内減作させた。二回の初期減作後、２１、２２および２３日に超音波噴霧器を使用して１％ＯＶＡをマウスに噴射した。本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）（５ｍｇ／ｋｇ）、ＬＹ２５５２８３（５ｍｇ／ｋｇ、Ｃａｙｍａｎ）またはＤＭＳＯは、１％ＯＶＡを噴射する１時間前に腹腔注射した。初期減作後、２４日に気道過敏性（ＡＨＲ）を測定し、２５日に喘息表現型である炎症性サイトカインＩＬ−４発現および炎症細胞（好中球）の流入を観察するためにマウスを解剖した。ＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）で誘導した重症喘息動物モデルは、０日、１日、２日および７日にＢａｌｂ／ｃマウスに７５μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）と１ｍｇのＬＰＳを鼻に入れて減作させた。１４日、１５日、２１日および２２日に５０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）を鼻に入れてチャレンジさせた。本発明の化合物（ＬＭＴ−１０１３）（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、モンテルカスト（１０ｍｇ／ｋｇ、ＤＲＳ）または対照バッファー（１０％ＤＭＡ、５％Ｔｗｅｅｎ８０、８５％ｓａｌｉｎｅ）は、５０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）を鼻に入れてチャレンジする１時間前に食べさせた。初期減作後、２３日に気道過敏性（ＡＨＲ）を測定し、２４日に重症喘息表現型である炎症細胞（好中球）の流入を観察するためにマウスを解剖した。また、気道過敏性の測定は、マウスに気道収縮剤であるメタコリン（条件によって６．２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌまで）を投与した後に行った。気道収縮剤の投与は、超音波噴霧器を使用して３分間チャンバーの入口を介して噴射した。気道の過敏性は、エンハンスドポーズを喘息現象の指標として使用して分析した。気道洗浄液の細胞個数は、光学顕微鏡下で（倍率、×２００）、細胞を計数することにより定量した。各分析において４個のフィールドを計数し、それぞれのサンプルは、２回ずつ分析し、前記分析は、３回ずつ繰り返して行った。

【0226】

また、図１０および図１１に示したように、陽性対照群であるＬＹ２５５２８３を１０μＭ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与した重症喘息が誘導されたマウスにおいて気道過敏性が６９．２％減少し、マウス腹腔から分離した細胞のＩＬ−４生成が６７．２％減少することを確認した。ひいては、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６）を１０μＭ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与した重症喘息が誘導されたマウスにおいて気道過敏性が７０％減少し、マウス腹腔から分離した細胞のＩＬ−４生成が７０％減少することを確認した。

【0227】

また、図１２に示したように、喘息が誘導されたマウス（ＯＶＡ＋ＬＰＳ）が、喘息が誘導されないマウス（Ｎｏｒｍａｌ）に比べて１３倍程気道抵抗性が増加し、本発明の化合物（ＬＭＴ−１０１３）を１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与したマウスと比較して、気道過敏性がそれぞれ４８．６％、５２．９％、８３．２％、８７．３％減少することを確認した。反対に、比較物質であるモンテルカスト１０ｍｇ／ｋｇを前処理した場合、気道収縮剤５０ｍｇ／ｍｌを投与したマウスと比較して、気道過敏性が６４％減少することを確認した。

【0228】

また、図１３ａ、図１３ｂおよび図１３ｃに示したように、本発明の化合物（ＬＭＴ−１０１３）を１および１０ｍｇ／ｋｇ前処理した場合、マウス腹腔から流入した全体細胞と好中球が減少することを確認し、特に免疫細胞である好中球がそれぞれ５１．６％、９０．３％減少することを確認した。

【0229】

また、図１４ａおよび図１４ｂに示したように、本発明の化合物（ＬＭＴ−１０１３）を１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ前処理した場合、マウス腹腔で流入した全体細胞と好中球が減少することを確認し、特に流入した好中球がそれぞれ４２．２％、４８．８％、７１．８％、８８．３％減少することを確認した。反対に、比較物質であるモンテルカスト１０ｍｇ／ｋｇを前処理した場合、マウス腹腔で流入した免疫細胞である好中球が減少しないことを確認した。

【0230】

前記結果は、本発明の化合物（ＬＭＴ−６９６およびＬＭＴ−１０１３）は、喘息動物モデルで気道過敏性を抑制し、化合物（ＬＭＴ−６９６）は、炎症性サイトカインＩＬ−４生成を抑制させ、化合物（ＬＭＴ−１０１３）は、腹腔への免疫細胞の流入を抑制させ、その結果、喘息の症状を緩和させることができるところ、抗喘息効果を有する薬学的成分として用いられることを意味する。

【0231】

前述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態に容易に変形可能であることが理解できる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的ではないものと理解すべきである。

【産業上の利用可能性】

【0232】

本発明は、ＢＬＴ２（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２）抑制活性を示す新規化合物およびこれを含む炎症性疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明者らは、従来の炎症性疾患治療物質の問題点である生体内不安定性および大量生産の困難を解消するために、ＢＬＴ２抑制活性を示す新規化合物を究明し、前記化合物の優れた癌細胞死滅増進および転移抑制効果、走化性抑制効果、および抗喘息効果等を実験的に確認したところ、炎症性疾患を治療するための薬学的組成物として有用に使用され得るものと期待される。

【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図1d】

【図1e】

【図2a】

【図2b】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図5a】

【図5b】

【図6a】

【図6b】

【図7a】

【図7b】

【図8】

【図9a】

【図9b】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13a】

【図13b】

【図13c】

【図14a】

【図14b】