特許 6576636 内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害における視覚機能を改善するための治療的計画および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6576636

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害における視覚機能を改善するための治療的計画および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/22 20060101AFI20190909BHJP

   A61K 31/225 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20190909BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/22

   A61K31/225

   A61P27/02

【請求項の数】42

【全頁数】79

(21)【出願番号】特願2014-559050(P2014-559050)

(86)(22)【出願日】2013年3月1日

(65)【公表番号】特表2015-508783(P2015-508783A)

(43)【公表日】2015年3月23日

(86)【国際出願番号】CA2013050155

(87)【国際公開番号】WO2013134867

(87)【国際公開日】20130919

【審査請求日】2016年2月25日

【審判番号】不服2017-12149(P2017-12149/J1)

【審判請求日】2017年8月15日

(31)【優先権主張番号】61/605,729

(32)【優先日】2012年3月1日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/642,212

(32)【優先日】2012年5月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/644,360

(32)【優先日】2012年5月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501143039

【氏名又は名称】ノベリオン セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】カデン， スザンヌ

【合議体】

【審判長】 村上 騎見高

【審判官】 淺野 美奈

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１３２０８４号

【文献】 特表２０１１−５１１７８９号公報

【文献】 特表２００８−５０３４９６号公報

【文献】 ＩＯＶＳ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，２００５，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｅ３３３

【文献】 国際公開第２０１１／０３４５５１号

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能の改善において使用するための、合成レチナール誘導体を含む医薬組成物であって、該改善が、以下のステップ：
ａ．第１の治療用量の合成レチナール誘導体を該対象に投与するステップであって、該合成レチナール誘導体が、モノ−もしくはポリカルボン酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルであり、該第１の治療用量が、１４０ｍｇ／ｍ^２から４２０ｍｇ／ｍ^２であり、かつ、分割用量として２から７日の期間にわたって投与されるステップ、
ｂ．２１から２７日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の該合成レチナール誘導体を、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む方法によって実施され、ここで、
該内因性レチノイド欠乏が、網膜色素変性症（ＲＰ）、または、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）である、医薬組成物。

【請求項2】

前記合成レチナール誘導体が、ジカルボン酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記合成レチナール誘導体が、Ｃ１−Ｃ２２のモノカルボン酸またはポリカルボン酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記合成レチナール誘導体が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸またはリノール酸、シュウ酸（エタン二酸）、マロン酸（プロパン二酸）、コハク酸（ブタン二酸）、フマル酸（ブテン二酸）、リンゴ酸（２−ヒドロキシブテン二酸）、グルタル酸（ペンタン二酸）、アジピン酸（ヘキサン二酸）、ピメリン酸（ヘプタン二酸）、スベリン酸（オクタン二酸）、アゼライン酸（ノナン二酸）、セバシン酸（デカン二酸）、クエン酸、オキザロ酢酸またはケトグルタル酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記対象が、
（ａ）ＲＰ；
（ｂ）中等度から重度のＲＰ；
（ｃ）軽度のＲＰ；
（ｄ）早期発症もしくは若年性のＲＰ；
（ｅ）ＬＣＡ；または
（ｆ）ＬＲＡＴ遺伝子もしくはＲＰＥ６５遺伝子から選択される遺伝子における変異
を有する、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。

【請求項6】

前記合成レチナール誘導体が、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。

【請求項8】

前記第１の治療用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与される、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。

【請求項9】

前記第１の治療用量が、分割用量として５日の期間にわたって投与される、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。

【請求項10】

前記第１の治療用量が、分割用量として６日、４日、３日もしくは２日の期間にわたって投与される、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。

【請求項11】

前記休止期間が２１日の間隔である、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。

【請求項12】

前記対象がヒト対象である、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。

【請求項13】

前記ヒト対象がＲＰ対象であり、ここで、該ＲＰ対象が１８歳から６５歳である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記合成レチナール誘導体が
（ａ）１１−シス−レチニルアセテート；
（ｂ）９−シス−レチニルアセテート；または
（ｃ）９−シス−レチニルスクシネート
である、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。

【請求項15】

前記合成レチナール誘導体が９−シス−レチニルアセテートである、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。

【請求項16】

前記分割用量が、７日の期間にわたって投与され、かつ、
（ａ）２０ｍｇ／ｍ^２／日であるか；
（ｂ）４０ｍｇ／ｍ^２／日であるか；または
（ｃ）６０ｍｇ／ｍ^２／日である、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。

【請求項17】

前記合成レチナール誘導体が、経口投与における使用のためのものである、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。

【請求項18】

前記合成レチナール誘導体が、該合成レチナール誘導体および脂質ビヒクルを含む薬学的に許容され得る組成物中にある、請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。

【請求項19】

前記合成レチナール誘導体が、前記９−シス−レチニルエステルおよび脂質ビヒクルを含む経口製剤に製剤化された９−シス−レチニルエステルである、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記合成レチナール誘導体が、９−シス−レチニルエステルおよびダイズ油を含む経口投与される薬学的に許容され得る組成物として製剤化される９−シス−レチニルエステルである、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。

【請求項21】

前記合成レチナールが、ダイズ油中に溶解された９−シス−レチニルアセテートおよびＢＨＡを含む薬学的に許容され得る組成物中の９−シス−レチニルアセテートである、請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。

【請求項22】

（ｉ）前記９−シス−レチニルアセテートが、１．２５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、および２０ｍｇ／ｍＬから選択される量にあり、そして（ｉｉ）前記ＢＨＡが、０．１％ ｗ／ｗの量にある、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

ステップｃ）における前記用量が：
ｉ）前記第１の治療用量の量よりも少ないか；
ｉｉ）前記第１の治療用量の量と同じであるか；または
ｉｉｉ）前記第１の治療用量の量よりも多い
請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。

【請求項24】

前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と同じ期間および同じ全投与量で投与される、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物。

【請求項25】

前記改善される視覚機能が視力または視野である、請求項１から２４のいずれかに記載の組成物。

【請求項26】

前記改善される視覚機能が視野であって、ここで該視野の改善が、側頭部および／または鼻側への前記患者の視野の拡大を含み、ここで前記第１の投与期間中の該患者の視野の拡大が、鼻側に少なくとも５度であり、そして側頭部に少なくとも２０度である、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記改善される視覚機能が視力であって、ここで前記患者は、非常に低い視力（光覚または手を振る、ゼロ文字）を有する、請求項２５に記載の組成物。

【請求項28】

前記改善される視覚機能が視力であって、ここで該視力は、糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）によって決定され、そして前記組成物は、片目または両眼におけるベースラインを超える前記患者における視力を改善するためのものであり、該改善が、以下：
ｉ）該ＥＴＤＲＳにおける少なくとも５文字の増加；
ｉｉ）該ＥＴＤＲＳにおける少なくとも１０文字の増加；
ｉｉｉ）該ＥＴＤＲＳにおける０．５〜６．６文字の増加；
ｉｖ）該ＥＴＤＲＳにおける２〜３文字、３〜４文字、または１〜３．５文字の増加；
ｖ）該ＥＴＤＲＳにおける５〜１０文字、１０〜１５文字、または少なくとも２０文字の増加；
ｖｉ）該ＥＴＤＲＳにおける最大３６文字までの増加であって、該患者が該ＥＴＤＲＳにおける２０〜５０文字のベースラインを有する；
ｖｉｉ）該ＥＴＤＲＳにおける最大７文字の増加であって、該患者が、該ＥＴＤＲＳにおける５０〜７０文字のベースラインを有する；
ｖｉｉｉ）該ＥＴＤＲＳにおける最大１８文字までの増加であって、該患者が、該ＥＴＤＲＳにおける０〜２０文字のベースラインを有する；
ｉｘ）該ＥＴＤＲＳにおける１〜５文字、少なくとも１０文字、少なくとも１５文字、少なくとも２０文字、少なくとも２５文字、少なくとも３０文字または少なくとも３５文字の増加；
ｖｉ）該ＥＴＤＲＳにおける３．５文字、４．８文字、または３．３文字の増加；あるいは
ｖｉｉ）ベースラインよりも高い任意の文字の増加であって、ここで該患者が、非常に低い視力（光覚または手を振る、ゼロ文字）を有する
である、請求項２５に記載の組成物。

【請求項29】

前記視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加、または糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加、またはその両方を含む、請求項１から２８のいずれかに記載の組成物。

【請求項30】

少なくとも第１の治療用量の、モノ−もしくはポリカルボン酸の９−または１１−シス−レチニルエステルである合成レチナール誘導体を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善するためのキットであって、該第１の治療用量が１４０ｍｇ／ｍ^２から４２０ｍｇ／ｍ^２であり、かつ、分割用量として２から７日の期間にわたって該対象に投与され、該第１の治療用量の後に休止期間を提供し、該休止期間が２１から２７日であり、そして第２の治療用量が投与されることを特徴とし、ここで、
該内因性レチノイド欠乏が、網膜色素変性症（ＲＰ）、または、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）である、キット。

【請求項31】

前記合成レチナール誘導体が、ジカルボン酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項３０に記載のキット。

【請求項32】

前記合成レチナール誘導体が、Ｃ１−Ｃ２２のモノカルボン酸またはポリカルボン酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項３０に記載のキット。

【請求項33】

前記合成レチナール誘導体が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸またはリノール酸、シュウ酸（エタン二酸）、マロン酸（プロパン二酸）、コハク酸（ブタン二酸）、フマル酸（ブテン二酸）、リンゴ酸（２−ヒドロキシブテン二酸）、グルタル酸（ペンタン二酸）、アジピン酸（ヘキサン二酸）、ピメリン酸（ヘプタン二酸）、スベリン酸（オクタン二酸）、アゼライン酸（ノナン二酸）、セバシン酸（デカン二酸）、クエン酸、オキザロ酢酸またはケトグルタル酸の９−シスまたは１１−シス−レチニルエステルである、請求項３０に記載のキット。

【請求項34】

前記対象が：
（ａ）ＲＰ；
（ｂ）中等度から重度のＲＰ；
（ｃ）軽度のＲＰ；
（ｄ）早期発症もしくは若年性のＲＰ；
（ｅ）ＬＣＡ；または
（ｆ）ＬＲＡＴ遺伝子もしくはＲＰＥ６５遺伝子から選択される遺伝子における変異
を有する、請求項３０から３３のいずれかに記載のキット。

【請求項35】

前記合成レチナール誘導体が
（ａ）１１−シス−レチニルアセテート；
（ｂ）９−シス−レチニルアセテート；または
（ｃ）９−シス−レチニルスクシネート
である、請求項３０から３４のいずれかに記載のキット。

【請求項36】

前記合成レチナール誘導体が９−シス−レチニルアセテートである、請求項３０から３５のいずれかに記載のキット。

【請求項37】

前記投与が経口投与である、請求項３０から３６のいずれかに記載のキット。

【請求項38】

前記合成レチナール誘導体が、該合成レチナール誘導体および脂質ビヒクルを含む薬学的に許容され得る組成物中にある、請求項３０から３７のいずれかに記載のキット。

【請求項39】

前記合成レチナール誘導体が、９−シス−レチニルエステルおよび脂質ビヒクルを含む経口製剤に製剤化された９−シス−レチニルエステルである、請求項３８に記載のキット。

【請求項40】

前記合成レチナール誘導体が、９−シス−レチニルエステルおよびダイズ油を含む経口投与される薬学的に許容され得る組成物として製剤化される９−シス−レチニルエステルである、請求項３０から３７のいずれかに記載のキット。

【請求項41】

前記合成レチナール誘導体が、ダイズ油中に溶解された９−シス−レチニルアセテートおよびＢＨＡを含む薬学的に許容され得る組成物中の９−シス−レチニルアセテートである、請求項３０から４０のいずれかに記載のキット。

【請求項42】

（ｉ）前記９−シス−レチニルアセテートが、１．２５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、および２０ｍｇ／ｍＬから選択される量にあり、そして（ｉｉ）前記ＢＨＡが、０．１０％ ｗ／ｗの量にある、請求項４１に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１２年３月１日に出願した米国仮特許出願第６１／６０５，７２９号、２０１２年５月３日に出願した米国仮特許出願第６１／６４２，２１２号および２０１２年５月８日に出願した米国仮特許出願第６１／６４４，３６０号に対する優先権の利益を主張する。これらの開示は、その全体が本明細書に参考として援用される。

【0002】

開示の分野
本開示は、合成レチナール誘導体を対象に投与するステップを含む、内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を有する対象において、視覚機能を改善するための治療的計画および方法を対象とする。

【背景技術】

【0003】

背景
遺伝性網膜疾患（ＩＲＤ）は、１１−シス−レチナールの産生、変換および／または再生を崩壊させる、またはこれに干渉する遺伝子変異によって引き起こされ、重度の視力障害および小児の盲目をもたらす。１１−シス−レチナールは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）において、およびこれにより、オールトランスレチノール（食事により摂取されるビタミンＡ）の異性化および酸化により産生される内因性レチノイドである。１１−シス−レチナールは、発色団として機能し、タンパク質のオプシンと共有結合して、イソロドプシンを形成する。視覚は、光量子が１１−シス−レチナールにより捕捉され、オールトランスレチナールへの異性化がもたらされ、オプシンから解離すると開始される。視覚は、オールトランスレチナールが１１−シス−レチナールに戻ることの循環により維持され、この循環は、レチノイドまたは視覚サイクルにおける、複数の酵素およびタンパク質を伴う複雑な一連の生化学反応により起こる。

【0004】

視覚サイクルにおいて利用される酵素およびタンパク質をコードする遺伝子の変異により引き起こされるような内因性レチノイド欠乏は、１１−シス−レチナールの合成を損なっており、その結果は、１１−シス−レチナールの不足または枯渇による視覚障害につながる。

【0005】

例えば、網膜色素変性症（ＲＰ）は遺伝性網膜疾患であり、桿体および錐体の光受容体細胞の変性を特徴とする（Ｈａｒｔｏｎｇ，Ｄ．Ｔ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３６８、１７９５−１８０９（２００６））。ＲＰにはさまざまな形態があり、それらはすべて時間と共に視覚性能にさまざまな制限を示し、疾患の過程および進行はかなりの個体差を示す。ＲＰは、通常、夜盲症の初期症状、青年期または成人早期の発症、周辺視野の喪失および疾患の進行として、これが盲目または重度の視力障害につながり得る中心視野の喪失により特徴付けられる。症状の発症年齢は非常にばらつきがあり、幼児期から、成人中期に及ぶ。ＲＰの疾患分類は、発症の年齢により実施することができ、例えば、先天性ＲＰ（時としてＬＣＡと称される）、若年発症ＲＰ、十代発症ＲＰ、成人発症ＲＰおよび後期発症ＲＰである。ＥＲＧ応答は、ＲＰにおける桿体および錐体機能の喪失の早期指標であり、ＥＲＧ応答の減退は、症状の出現がかなり後であるとしても、生後数年のうちに明らかになるであろう。

【0006】

通常ＲＰは、桿体の一次変性および錐体の二次変性として現れ、それ故に桿体−錐体ジストロフィーとして記載され、桿体は錐体より影響を受ける。光受容体が関与するこの連鎖により、一部のＲＰ対象が初期に夜盲症を表し、晩年にのみ、すべての光条件下で視覚に障害をきたす理由が説明される。または、ＲＰを有する対象の約１０〜２０％が錐体−桿体ジストロフィーを示す。

【0007】

ＲＰは、多数の異なる遺伝子およびこれらの関連する疾患経路における欠損により引き起こされ得る。現在、原因となる２００を超えるＲＰ変異が、１００を超える異なる遺伝子において検出されている。

【0008】

ＲＰ遺伝子型は異種性であり、同じ変異を有するＲＰ対象も異なる表現型を示す可能性がある。ＲＰは、遺伝型により、例えば、常染色体優性（ａｄ）ＲＰ、常染色体劣性（ａｒ）ＲＰ、Ｘ連鎖性（ＸＬ）または伴性劣性ＲＰ、散発性（ｓｐｏｒａｄｉｃ）ＲＰ（単純ＲＰ；大部分は劣性である）または２遺伝子性（Ｄｉｇｅｎｉｃ）ＲＰにより分類することができる。ＲＰは、現在少なくとも３００，０００個体が世界中で侵されていると推定され、そのうちおよそ２０％〜３０％が常染色体劣性（ａｒＲＰ）である。

【0009】

近年、ＬＲＡＴおよびＲＰＥ６５遺伝子の変異が、ａｒＲＰまたはａｄＲＰを有するＲＰ対象において発見されている。これらの特異的変異およびＡＢＣＡ４およびＲＤＨ１２における変異は、視覚サイクルのレチノイド代謝における欠損と連鎖しており、光受容体変性をもたらし得る。内因性レチノイド欠乏、例えば、視覚サイクルにおいて利用される酵素およびタンパク質をコードする遺伝子の変異により引き起こされる内因性レチノイド欠乏は、１１−シス−レチナールの合成を損ない、その結果は、１１−シス−レチナールの不足および枯渇による視覚障害につながる。

【0010】

ＲＰＥ６５遺伝子によりコードされるタンパク質は、レチノール結合タンパク質および１１−シス−レチノール脱水素酵素と生化学的会合を有し、１１−シス−レチナールの産生に不可欠である（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４２（１９）：５８０９−５８１８（２００３）およびＲｅｄｍｏｎｄ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０（４）：３４４−３５１（１９９８））。１１−シス−レチナールは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）において、およびこれにより、オールトランスレチノール（食事により摂取されるビタミンＡ）の異性化および酸化により産生される内因性レチノイドである。１１−シス−レチナールは、発色団として機能し、タンパク質のオプシンと共有結合して、ロドプシンを形成する。視覚は、光量子が１１−シス−レチナールにより捕捉され、オールトランスレチナールへの異性化がもたらされ、オプシンから解離すると開始される。視覚は、オールトランスレチナールが１１−シス−レチナールに戻ることの循環により維持され、この循環は、レチノイドまたは視覚サイクルにおける、複数の酵素およびタンパク質を伴う複雑な一連の生化学反応により引き起こされる。前臨床および臨床情報は、ＲＰＥ６５タンパク質の機能喪失が、ビタミンＡエステル化後の膜脂質へのレチノイド処理を遮断し、視覚の喪失をもたらすことを示している。

【0011】

ＲＰＥ６５変異は、主に、早期発症の重度網膜ジストロフィーに関連し、桿体−錐体変性、眼振および生後数年のうちの重度の視覚喪失に関連する。ＲＰＥ６５の変異によりもたらされる疾患の重症度は、ＲＰ対象に存在する変異型からは大きく独立していると思われる。多くのＲＰＥ６５対象は、若年期の弱いが、有用な視覚機能により特徴付けられる共通の表現型（測定可能な錐体ＥＲＧ）を共有しているが、この視覚機能は、学童期を通して劇的に低下する。加えて、多くのこれらのＲＰ対象は、大幅に損なわれているが、残存する島状の周辺視野を、生後３０年ほどは保有している。

【0012】

進行性視野（ＶＦ）喪失は、ＲＰの顕著な特徴の１つであり、疾患の進行をモニターする手段として一般的に使用される（Ｇｒｏｖｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０５：１０６９−１０７５（１９９８））。大部分のＲＰ対象は、桿体機能の喪失が錐体感受性の低下を超えることによる重度に狭窄された視野のため、４０歳までに法律的には盲目であることが観察されている。

【0013】

視力（ＶＡ）障害もまた、ＲＰの過程の間に指摘され得るが、早期発症ＲＰを有するＲＰ対象は、他のＲＰ型より安定したＶＡを有し、ＶＡ障害のレベルがＲＰ対象の間で広範囲に変動する可能性があることが報告されている。例えば、小さい島状の残存する中心ＶＦを有する、ＲＰが進行した一部のＲＰ患者に関して、ＶＡが依然として正常なままであることが報告されている。他のＲＰ患者において、ＶＡの低下はより多く公表され得る。

【0014】

別の例では、誕生もしくはその後まもなくから小児を侵す遺伝性の小児盲目の原因である、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）は、例えば、タンパク質の網膜色素上皮タンパク質６５（ＲＰＥ６５）をコードするＲＰＥ６５遺伝子の遺伝性遺伝子変異および／または酵素のレシチン：レチノールアセチルトランスフェラーゼ（ＬＲＡＴ）をコードするＬＲＡＴ遺伝子の遺伝性遺伝子変異と関連がある。ＬＣＡの患者は、１１−シス−レチナールを適切な量で産生する能力を欠いており、したがって、出生時の重度の視覚喪失、眼振、瞳孔反射の弱さおよび網膜電位（ＥＲＧ）の重度の低下を患う。重症度の家族内のばらつきを含む、ＬＣＡ提示の重症度において有意な臨床的ばらつきが存在する。ＬＣＡは、視覚喪失の自然経過、低光量の条件下での挙動および表現型に関与する遺伝的欠損に関して臨床的および遺伝子的な異種性を示す。

【0015】

白点状網膜炎（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｕｎｃｔａｔａ Ａｌｂｅｓｃｉｅｎｓ）（ＲＰＡ）は、桿体において１１−シス−レチナールの不足を示す、ＲＰの別の形態である。近年、ＬＲＡＴにおいてホモ接合性のフレームシフト変異が、特定の対象におけるＲＰＡの原因として同定され、ＬＲＡＴが、白点網膜症（ｗｈｉｔｅ−ｄｏｔ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）の原因と思われる、視覚サイクルに関与する第４の遺伝子であることが報告されている（Ｌｉｔｔｉｎｋら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１９：１８９９−９０６（２０１２））。

【0016】

先天停止性夜盲（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ Ｎｉｇｈｔ Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）（ＣＳＮＢ）および白点状眼底（Ｆｕｎｄｕｓ Ａｌｂｉｐｕｎｃｔａｔｕｓ）は、夜盲症として現れる一群の疾患であるが、ＲＰのように視覚の進行性喪失が存在しない。ＣＳＮＢのいくつかの形態は、１１−シス−レチナールのリサイクルの遅延によるものである。白点状眼底は、近年まで、網膜に数百の白い点が現れる、網膜の外観が異常なＣＳＮＢの特殊な事例であると考えられていた。近年、これもまた、ＲＰより非常に緩慢であるが、進行性の疾患であることが示された。白点状眼底は、ＲＰＥ６５のヘテロ接合性変異を含む遺伝子欠損により引き起こされ、１１−シス−レチナールの循環の遅延につながる（Ｓｃｈａｔｚら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１８：８８８−９４（２０１１））。

【0017】

脊椎動物の視覚系において、光受容体機能を回復または安定させる方法における、合成レチナール誘導体およびこれらの組成物の使用が、国際公開特許出願番号ＷＯ２００４／０８２６２２、ＷＯ２００６／００２０９７、ＷＯ２００９／１０２４１８およびＷＯ２０１１／０３４５５１、ＷＯ２０１１／１３２０８４，ならびに米国公開出願番号２００４／０２４２７０４、２００８／０２２１２０８（米国特許第７，９５１，８４１号として発行）および２０１０／００３５９８６（米国特許第８，３２４，２７０号として発行）に開示されている。合成レチナール誘導体である９−シス−レチニルアセテートの毎日および断続的な投薬の効果を、加齢マウスにおいて評価する研究が、Ｍａｅｄａ、Ｔ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００９）、Ｖｏｌ．５０、Ｎｏ．９、ｐｐ．４３６８−４３７８）に開示されている。

【0018】

動物モデルは、高度光感受性化合物である合成レチノイドが、眼を覆っていなければ数時間以内に網膜から、光異性化または光により「無色化される」ことを示した。これらの研究は、処置の目的全体を挫折させる、合成レチノイドの光異性化／無色化を最小にするために、動物を、評価期間までの、合成レチノイドで処置する間の特定期間、暗所において飼育した。Ｂａｔｔｅｎ ＭＬら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｒＡＡＶ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｖｉｓｃｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｂｌｉｎｄ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｌｅｂｅｒ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ａｍａｕｒｏｓｉｓ」ＰＬｏ−Ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．２，ｐ．３３３（２００５）；Ｍａｒｇａｒｏｎ，Ｐ．、Ｃａｓｔａｎｅｒ， Ｌ．およびＮａｒｆｓｔｒｏｍ，Ｋ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｃｉｓ−Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ Ｃａｎｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ Ｏｆ Ｌｅｂｅｒ’ｓ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ａｍａｕｒｏｓｉｓ」Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００９；５０：Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ ６２８０；Ｇｅａｒｈａｒｔ ＰＭ、Ｇｅａｒｈａｒｔ Ｃ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＡ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ−Ｊｏｎｅｓ ＳＭ．「Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｖｉｓｕａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ９−ｃｉｓ Ｒｅｔｉｎａｌ ｉｎ Ｒｐｅ６５−ｍｕｔａｎｔ ｄｏｇｓ」Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１０；１２８（１１）：１４４２−８。

【0019】

無色化効果を補うための任意のレチノイドの頻繁な投与は、化合物のレチノイドクラスの周知の毒性と関係があるとされる。Ｔｅｅｌｍａｎｎ，Ｋ 「Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ：Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｔｏ Ｄａｔｅ，」Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．４０、ｐｐ２９−４３（１９８９）；Ｇｅｒｂｅｒ，ＬＥら「Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｕｒｉｎｇ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍ．、Ｖｏｌ．６、ｐｐ６６４−７４（１９８２）；Ａｌｌｅｎ ＬＨ 「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｖｉｔ Ａ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｗｏｍｅｎ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ」Ｊ．Ｎｕｔｒ．、Ｖｏｌ．１３２、ｐｐ．２９０７−１９（２００２）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ＡＫ「Ｈｙｐｅｒｖｉｔａｍｉｎｏｓｉｓ Ａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ Ｐａｒａｄｉｇｍ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍ．、Ｖｏｌ．１６、ｐｐ１０２７−３９（１９８７）；Ｚｅｃｈ ＬＡら「Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｐｌａｓｍａ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ Ｌｅｖｅｌｓ Ａｆｔｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｏｒａｌ Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ」Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、Ｖｏｌ．１１９、ｐｐ９８７−９３（１９８３）を参照されたい。レチノイドの慢性投与により引き起こされる毒性は、脂質代謝の変化、肝臓の損傷、吐き気、嘔吐、霧目、骨の損傷、骨の発達への干渉およびいくつかの他の重篤な望ましくない効果を引き起こす可能性がある。

【0020】

ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象における視覚機能改善に関連して、内因性レチノイド欠乏は、生涯処置を必要とする慢性的な状態であり、これらの毒性効果は非常に重要であり得る。これらの副作用は、若年対象において特に懸念され、彼らの身体発育に関連する、彼らの副作用に対する感受性は、十分に立証されている。

【0021】

無色化に対応した反復投与の必要性と、反復投与の望ましくない深刻な副作用との組み合わせは、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善するための、合成レチノイドの使用に関する問題を提起する。近年の研究は、これらの障害の処置としてレチノイドの有用性を評価し、レチノイドおよび同様の化合物は、優れた治療候補ではないと結論付けた。Ｆａｎ Ｊ．ら「Ｌｉｇｈｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ １１−ｃｉｓ Ｒｅｔｉｎａｌ ｆｒｏｍ Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｎｅ Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１１年、１月１２日、１０−６４３７を参照されたい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0022】

【特許文献1】国際公開第２００４／０８２６２２号

【特許文献2】国際公開第２００６／００２０９７号

【特許文献3】国際公開第２００９／１０２４１８号

【特許文献4】国際公開第２０１１／０３４５５１号

【特許文献5】国際公開第２０１１／１３２０８４号

【特許文献6】米国特許出願公開第２００４／０２４２７０４号

【特許文献7】米国特許出願公開第２００８／０２２１２０８号

【特許文献8】米国特許出願公開第２０１０／００３５９８６号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0023】

本開示は、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される合成レチナール誘導体の特定の投薬計画を提供し、その結果、内因性レチノイド欠乏を有する対象において、１ヵ月未満、例えば７から２８日の休止間隔を通して有意義な視野の改善を生み出し、一方、同時に、投薬および休止の反復処置サイクルを通して許容され得る安全性プロファイルを示す。ある実施形態において、許容され得る安全性プロファイルは、後続の投薬サイクルを介した合成レチナール誘導体の頻繁な投与および後続の投与に関連する毒性副作用の重症度を最小化および／または低下させることによって達成され得る。ある実施形態において、内因性レチノイド欠乏は、網膜色素変性症（ＲＰ）またはレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）などの対象において、視覚サイクルにおいて利用される酵素およびタンパク質をコードする遺伝子の変異により引き起こされる。したがって、合成レチナール誘導体を対象に投与するステップを含む、ＲＰ、ＬＣＡまたは内因性１１−シス−レチナール欠乏に関連する別の視覚障害を有する対象において、視覚機能を改善するための治療計画および方法を提供する。

【0024】

ある実施形態において、本開示は、ａ）第１の治療用量の合成レチナール誘導体を、それを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）１ヵ月未満、例えば約７から約２８日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、休止期間の終了後に前記対象に投与するステップ、を含む、内因的に産生される１１−シス−レチナール（ｒｅｉｎａｌ）の欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法を提供する。

【0025】

ある実施形態において、本開示は、ａ）第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）１ヵ月未満、例えば約７から約２８日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、休止期間の終了後に前記対象に投与するステップ、を含む、対象において視覚機能を改善する方法を提供する。

【0026】

ある実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。いくつかの実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0027】

いくつかの実施形態において、対象は、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。他の実施形態において、対象は、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0028】

ある実施形態において、対象は、中等度から重度のＲＰを有する。他の実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性ＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は先天性ＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、若年発症ＲＰを有する。他の実施形態において、対象は、十代発症ＲＰを有する。他の実施形態において、対象は、成人発症ＲＰまたは後期発症ＲＰを有する。ある実施形態において、対象は、常染色体劣性ＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、常染色体優性ＲＰを有する。

【0029】

ある実施形態において、対象はＬＣＡを有する。

【0030】

いくつかの実施形態において、ＲＰを有する対象を含む、対象において視覚機能を改善する方法は、ｂ）およびｃ）のステップを１回以上反復するステップをさらに含む。

【0031】

ある実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として２から７日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として７日の期間にわたって投与される。他の実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として５日の期間にわたって投与される。

【0032】

いくつかの実施形態において、休止期間は、約７日から約２１日である。いくつかの実施形態において、休止期間は約２１日である。他の実施形態において、休止期間は約１４日である。他の実施形態において、休止期間は約７日である。

【0033】

ある実施形態において、第１の治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は約２８０ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は約４２０ｍｇ／ｍ^２である。

【0034】

ある実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0035】

ある実施形態において、第１の治療用量は、約５ｍｇ／ｍ^２／日または約１０ｍｇ／ｍ^２／日または約２０ｍｇ／ｍ^２／日または約４０ｍｇ／ｍ^２／日である。他の実施形態において、第１の治療用量は約６０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0036】

ある実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0037】

ある実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルエステルである。いくつかの実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートである。いくつかの実施形態において、レチニルエステルは１１−シス−レチニルアセテートである。

【0038】

ある実施形態において、視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む。他の実施形態において、視覚機能の改善は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む。他の実施形態において、視覚機能の改善は、ベースラインから、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む。

【0039】

本開示は、ａ）第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、第１の治療用量を約４０ｍｇ／ｍ^２／日から約６０ｍｇ／ｍ^２／日で７日の期間にわたって、それを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、を含む、ＲＰなどの内因性レチノイド欠乏、を有する対象において視覚機能を改善する方法をさらに提供する。

【0040】

ある実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。ある実施形態において、９−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0041】

ある実施形態において、対象は、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0042】

ある実施形態において、対象は、中等度から重度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性ＲＰを有する。

【0043】

いくつかの実施形態において、ＲＰを有する対象において視覚機能を改善する方法は、ｂ）およびｃ）のステップを１回以上反復するステップをさらに含む。

【0044】

いくつかの実施形態において、視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加または両方を含む。

【0045】

いくつかの実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0046】

いくつかの実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0047】

ある実施形態において、対象はヒト対象である。

【0048】

本開示は、少なくとも第１のおよび第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与し、第１の用量と第２の用量との間の休止期間が１ヵ月未満、例えば約７から約２８日であり、視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加または両方を含む、ＲＰなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善する方法をさらに提供する。

【0049】

ある実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0050】

いくつかの実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。ある実施形態において、対象は、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。他の実施形態において、対象は、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0051】

いくつかの実施形態において、対象は、中等度から重度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性のＲＰを有する。

【0052】

ある実施形態において、対象はＬＣＡを有する。

【0053】

ある実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として２から７日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として７日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として５日の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、分割用量として、６日または４日または３日または２日の期間にわたって投与される。

【0054】

ある実施形態において、治療用量が投与されない休止期間は、約２日から約２１日、約２日から約２５日または約２日から約２８日である。あるこのような実施形態において、治療用量が投与されない休止期間は、約７日から約２１日、約７日から約２５日または約７日から約２８日である。いくつかの実施形態において、休止期間は、約７日から約２１日である。いくつかの実施形態において、休止期間は約２１日である。他の実施形態において、休止期間は約１４日である。他の実施形態において、休止期間は約７日である。

【0055】

ある実施形態において、第１の治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２の合算用量である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は約２８０ｍｇ／ｍ^２の合算用量である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は約４２０ｍｇ／ｍ^２の合算用量である。

【0056】

いくつかの実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0057】

ある実施形態において、第１の治療用量は約１０ｍｇ／ｍ^２／日である。ある実施形態において、第１の治療用量は約２０ｍｇ／ｍ^２／日である。ある実施形態において、第１の治療用量は約４０ｍｇ／ｍ^２／日である。他の実施形態において、第１の治療用量は約６０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0058】

いくつかの実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0059】

ある実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルエステルである。いくつかの実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートである。いくつかの実施形態において、レチニルエステルは１１−シス−レチニルアセテートである。

【0060】

本開示は、ａ）少なくとも第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステル；およびｂ）第１の治療用量と第２の用量との間の休止期間を提供し、休止期間が１ヵ月未満、例えば約７から約２８日である使用に関する取扱説明書、を含む、ＲＰなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善するキットをさらに提供する。

【0061】

いくつかの実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0062】

ある実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。いくつかの実施形態において、対象は、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。他の実施形態において、対象は、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0063】

いくつかの実施形態において、対象は、中等度から重度のＲＰを有する。他の実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性のＲＰを有する。

【0064】

ある実施形態において、取扱説明書は、第１の用量が、分割用量で２から７日の期間にわたって、または２から５日の期間にわたって投与されることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、第１の用量が、分割用量で７日の期間にわたって投与されることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約２日から約２１日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約７日から約２１日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約２１日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約１４日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約７日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間が約２３日、２５日または２８日であることを指示する。いくつかの実施形態において、取扱説明書は、休止期間＋投薬期間を組み合わせた合算が、投薬計画の各処置期間に関して２８日または３０日までであることを指示する。

【0065】

ある実施形態において、第１の治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は、約４２０ｍｇ／ｍ^２である。

【0066】

ある実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0067】

ある実施形態において、取扱説明書は、第１の治療用量が約１０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する。ある実施形態において、取扱説明書は、第１の治療用量が約２０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する。ある実施形態において、取扱説明書は、第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する。ある実施形態において、取扱説明書は、第１の治療用量が約６０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する。

【0068】

ある実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0069】

ある実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートである。他の実施形態において、レチニルエステルは１１−シス−レチニルアセテートである。

【0070】

ある実施形態において、視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む。いくつかの実施形態において、視覚機能の改善は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む。いくつかの実施形態において、視覚機能の改善は、網膜感受性におけるベースラインからの臨床的に有意な増加を含む。

【0071】

本開示は、投薬計画が、少なくとも、第１の治療用量、第２の治療用量および第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間を含み、該計画が、ａ）第１の用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、約２から約７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）第１の治療用量と第２の治療用量との間に、１ヵ月未満、例えば約７から約２８日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、を含む、ＲＰを有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画をさらに提供する。

【0072】

ある実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0073】

ある実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。ある実施形態において、対象はＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。他の実施形態において、対象はＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0074】

ある実施形態において、対象は中等度から重度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性ＲＰを有する。

【0075】

ある実施形態において、投薬計画は、ｂ）およびｃ）のステップを１回以上反復するステップをさらに含む。

【0076】

いくつかの実施形態において、第１の用量は、分割用量で７日の期間にわたって投与される。

【0077】

いくつかの実施形態において、休止期間は、約２日から約２８日、例えば約７日から約２８日である。いくつかの実施形態において、休止期間は、約７日から約２１日である。いくつかの実施形態において、休止期間は約２１日である。いくつかの実施形態において、休止期間は約１４日である。いくつかの実施形態において、休止期間は約７日である。

【0078】

ある実施形態において、第１の治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である。いくつかの実施形態において、第１の治療用量は約２８０ｍｇ／ｍ^２である。

【0079】

ある実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0080】

ある実施形態において、第１の治療用量は約１０ｍｇ／ｍ^２／日である。ある実施形態において、第１の治療用量は約２０ｍｇ／ｍ^２／日である。ある実施形態において、第１の治療用量は約４０ｍｇ／ｍ^２／日である。他の実施形態において、第１の治療用量は約６０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0081】

ある実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0082】

ある実施形態において、レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートである。他の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓｔ）において、レチニルエステルは１１−シス−レチニルアセテートである。

【0083】

ある実施形態において、視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む。いくつかの実施形態において、視覚機能の改善は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む。いくつかの実施形態において、視覚機能の改善は、網膜感受性におけるベースラインからの臨床的に有意な増加を含む。

【0084】

本開示は、投薬計画が、少なくとも、第１の治療用量、第２の治療用量および第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間を含み、該計画が、ａ）第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与し、第１の治療用量は、約４０ｍｇ／ｍ^２／日で約７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、休止期間の終了後に対象に投与するステップ、を含む、ＲＰを有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画をさらに提供する。

【0085】

いくつかの実施形態において、９−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。

【0086】

ある実施形態において、対象は、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している。いくつかの実施形態において、対象はＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。いくつかの実施形態において、対象はＲＰＥ６５遺伝子変異を有する。

【0087】

ある実施形態において、対象は中等度から重度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は軽度のＲＰを有する。いくつかの実施形態において、対象は、早期発症または若年性のＲＰを有する。

【0088】

ある実施形態において、投薬計画は、ｂ）およびｃ）のステップを１回以上反復するステップをさらに含む。

【0089】

ある実施形態において、第２の治療用量は、第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される。

【0090】

ある実施形態において、視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加または両方を含む。

【0091】

ある実施形態において、治療用量は経口投与される。

【0092】

前述の方法、投薬計画およびキットのいずれかのある実施形態において、対象はヒト対象である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ａ．第１の治療用量の合成レチナール誘導体を、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第１の治療用量が、分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与されるステップ、
ｂ．約７から約２８日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の該合成レチナール誘導体を、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される１１−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
（項目２）
前記対象が、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象が中等度から重度のＲＰを有する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記対象が軽度のＲＰを有する、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記対象が、早期発症または若年性のＲＰを有する、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記対象がレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）を有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記合成レチナール誘導体が、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記第１の治療用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与される、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記休止期間が約７日から約２１日である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記休止期間が約２１日である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記休止期間が約１４日である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記休止期間が約７日である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記対象がヒト対象である、項目１から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
ａ．第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第１の治療用量が分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与されるステップ、
ｂ．約７から約２８日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の該９−または１１−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される１１−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
（項目１８）
前記対象が網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象が中等度から重度のＲＰを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が軽度のＲＰを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記対象が早期発症または若年性のＲＰを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記対象がレーバー先天黒内障を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２５）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目１７から２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記第１の治療用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与される、項目１７から２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記休止期間が約７日から約２１日である、項目１７から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記休止期間が約２１日である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記休止期間が約１４日である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記休止期間が約７日である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記第１の治療用量が、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目１７から３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
前記第１の治療用量が、約２８０ｍｇ／ｍ^２である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記第１の治療用量が、約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の治療用量が、約１０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１７から３０のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記第１の治療用量が、約２０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１７から３０のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
前記第１の治療用量が、約４０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１７から３２のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記第１の治療用量が、約６０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１７から３１のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記治療用量が経口投与される、項目１７から３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目１７から３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルエステルである、項目１７から３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルアセテートである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記レチニルエステルが１１−シス−レチニルアセテートである、項目１７から３９のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記対象がヒト対象である、項目１７から４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
ａ．少なくとも第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステル；および
ｂ．該第１の治療用量が分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与され、該第１の治療用量と第２の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約７から約２８日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、内因的に産生される１１−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するためのキット。
（項目４５）
前記対象がレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）を有する、項目４４に記載のキット。
（項目４６）
前記対象が、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目４４の記載のキット。
（項目４７）
少なくとも第１の治療用量、第２の治療用量および該第１の治療用量と該第２の治療用量との間の休止期間を含み、
ａ．第１の用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、約２から約７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
ｂ．該第１の治療用量と該第２の治療用量との間の、約７から約２８日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．該第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後それを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、
内因的に産生される１１−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するための投薬計画。
（項目４８）
前記対象がレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）を有する、項目４７に記載の投薬計画。
（項目４９）
ａ．第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第１の治療用量が、分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与されるステップ、
ｂ．約７から約２８日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の該９−または１１−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
（項目５０）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記対象が網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記対象が、早期発症または若年性ＲＰを有する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記対象が中等度から重度のＲＰを有する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記対象が軽度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記対象がレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）を有する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５６）
前記９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目４９から５５のいずれかに記載の方法。
（項目５７）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５８）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５９）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目４９から５８のいずれかに記載の方法。
（項目６０）
前記第１の治療用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与される、項目４９から５９のいずれかに記載の方法。
（項目６１）
前記休止期間が約７日から約２１日である、項目４９から６０のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
前記休止期間が約２１日である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記休止期間が約１４日である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記休止期間が約７日である、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
前記第１の治療用量が約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目４９から６４のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記第１の治療用量が約２８０ｍｇ／ｍ^２である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記第１の治療用量が約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記第１の治療用量が約１０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目４９から６４のいずれかに記載の方法。
（項目６９）
前記第１の治療用量が約２０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目４９から６４のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
前記第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目４９から６６のいずれかに記
載の方法。
（項目７１）
前記第１の治療用量が約６０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目４９から６５のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
前記治療用量が経口投与される、項目４９から７１のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目４９から７２のいずれかに記載の方法。
（項目７４）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルエステルである、項目４９から７３のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルアセテートである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記レチニルエステルが１１−シス−レチニルアセテートである、項目４９から７３のいずれかに記載の方法。
（項目７７）
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む、項目４９から７６のいずれかに記載の方法。
（項目７８）
視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む、項目４９から７７のいずれかに記載の方法。
（項目７９）
視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目４９から７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記対象がヒト対象である、項目４９から７９のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
ａ．第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２から約６０ｍｇ／ｍ^２／日を７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
ｂ．約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の該９−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する対象において視覚機能を改善する方法。
（項目８２）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目８１または８２に記載の方法。
（項目８４）
前記対象が軽度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目８１または８２に記載の方法。
（項目８５）
前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目８１また
は８２に記載の方法。
（項目８６）
前記９−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目８１から８５のいずれかに記載の方法。
（項目８７）
前記対象が、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目８１または８２に記載の方法。
（項目８８）
前記対象が、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目８１または８２に記載の方法。
（項目８９）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目８１から８８のいずれかに記載の方法。
（項目９０）
前記休止期間が約２１日である、項目８１から８９のいずれかに記載の方法。
（項目９１）
前記休止期間が約１４日である、項目８１から８９のいずれかに記載の方法。
（項目９２）
前記休止期間が約７日である、項目８１から８９のいずれかに記載の方法。
（項目９３）
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、項目８１から９２のいずれかに記載の方法。
（項目９４）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目８１から９３のいずれかに記載の方法。
（項目９５）
前記治療用量が経口投与される、項目８１から９４のいずれかに記載の方法。
（項目９６）
前記対象がヒト対象である、項目８１から９５のいずれかに記載の方法。
（項目９７）
少なくとも第１のおよび第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、該第１の治療用量が分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与され、該第１の用量と該第２の用量との間の休止期間が約７から約２８日であり、視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加、糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善する方法。
（項目９８）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記対象が、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目９７または９８に記載の方法。
（項目１００）
前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
前記対象が軽度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目９８に記載の方法。
（項目１０２）
前記対象がレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）を有する、項目９６または９７に記載の方法
。
（項目１０３）
前記９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目９６から１０２のいずれかに記載の方法。
（項目１０４）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目９６または９７に記載の方法。
（項目１０５）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目９６または９７に記載の方法。
（項目１０６）
前記第１の用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与される、項目９６から１０５のいずれかに記載の方法。
（項目１０７）
前記休止期間が約７日から約２１日である、項目９６から１０６のいずれかに記載の方法。
（項目１０８）
前記休止期間が約２１日である、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記休止期間が約１４日である、項目１０７に記載の方法。
（項目１１０）
前記休止期間が約７日である、項目１０７に記載の方法。
（項目１１１）
前記第１の治療用量が、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目９６から１１０のいずれかに記載の方法。
（項目１１２）
前記第１の治療用量が約２８０ｍｇ／ｍ^２である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記第１の治療用量が、約１０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目９６から１１０のいずれかに記載の方法。
（項目１１４）
前記第１の治療用量が約２０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目９６から１１０のいずれかに記載の方法。
（項目１１５）
前記第１の治療用量が４０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目９６から１１２のいずれかに記載の方法。
（項目１１６）
前記第１の治療用量が約６０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目９６から１１１のいずれかに記載の方法。
（項目１１７）
前記治療用量が経口投与される、項目９６から１１６のいずれかに記載の方法。
（項目１１８）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目９６から１１７のいずれかに記載の方法。
（項目１１９）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルエステルである、項目９６から１１８のいずれかに記載の方法。
（項目１２０）
前記９−シス−レチニルエステルが９−シス−レチニルアセテートである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記レチニルエステルが１１−シス−レチニルアセテートである、項目９６から１１８
のいずれかに記載の方法。
（項目１２２）
前記対象がヒト対象である、項目９６から１２１のいずれかに記載の方法。
（項目１２３）
ａ．少なくとも第１の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステル；および
ｂ．該第１の治療用量が分割用量として約２から約７日の期間にわたって投与され、該第１の治療用量と第２の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約７から約２８日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、網膜色素変性症（ＲＰ）有する対象において視覚機能を改善するためのキット。
（項目１２４）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目１２３に記載のキット。
（項目１２５）
前記対象が、早期発症または若年性のＲＰを有する、項目１２３または１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記対象が中等度から重度のＲＰを有する、項目１２３または１２４に記載のキット。
（項目１２７）
前記対象が軽度のＲＰを有する、項目１２３または１２４に記載のキット。
（項目１２８）
前記９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目１２３から１２７のいずれかに記載のキット。
（項目１２９）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目１２３または１２４に記載のキット。
（項目１３０）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目１２３または１２４に記載のキット。
（項目１３１）
前記取扱説明書が、前記第１の用量が、分割用量として７日の期間にわたって投与されることを指示する、項目１２３から１３０のいずれかに記載のキット。
（項目１３２）
前記取扱説明書が、前記休止期間が約７日から約２１日であることを指示する、項目１２３から１３１のいずれかに記載のキット。
（項目１３３）
前記取扱説明書が、前記休止期間が約２１日であることを指示する、項目１３２に記載のキット。
（項目１３４）
前記取扱説明書が、前記休止期間が約１４日であることを指示する、項目１３２に記載のキット。
（項目１３５）
前記取扱説明書が、前記休止期間が約７日であることを指示する、項目１３２に記載のキット。
（項目１３６）
前記第１の治療用量が、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目１２３から１３５のいずれかに記載のキット。
（項目１３７）
前記第１の治療用量が約２８０ｍｇ／ｍ^２である、項目１３６に記載のキット。
（項目１３８）
前記取扱説明書が、前記第１の治療用量が約１０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する、項目１２３から１３５のいずれかに記載のキット。
（項目１３９）
前記取扱説明書が、前記第１の治療用量が約２０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する、項目１２３から１３５のいずれかに記載のキット。
（項目１４０）
前記取扱説明書が、前記第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する、項目１２３から１３７のいずれかに記載のキット。
（項目１４１）
前記取扱説明書が、前記第１の治療用量が約６０ｍｇ／ｍ^２／日であることを指示する、項目１２３から１３６のいずれかに記載のキット。
（項目１４２）
前記治療用量が経口投与される、項目１２３から１４１のいずれかに記載のキット。
（項目１４３）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目１２３から１４２のいずれかに記載のキット。
（項目１４４）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルアセテートである、項目１２３から１４３のいずれかに記載のキット。
（項目１４５）
前記レチニルエステルが１１−シス−レチニルアセテートである、項目１２３から１４３のいずれかに記載のキット。
（項目１４６）
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む、項目１２３から１４５のいずれかに記載のキット。
（項目１４７）
視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む、項目１２３から１４６のいずれかに記載のキット。
（項目１４８）
視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目１２３から１４７のいずれかに記載のキット。
（項目１４９）
前記対象がヒト対象である、項目１２３から１４８のいずれかに記載のキット。
（項目１５０）
少なくとも第１の治療用量、第２の治療用量および該第１の治療用量と該第２の治療用量との間の休止期間を含み、
ａ．第１の用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、約２から約７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
ｂ．該第１の治療用量と該第２の治療用量との間の約７から約２８日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．該第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。
（項目１５１）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目１５０に記載の投薬計画。
（項目１５２）
前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目１５０または１５１に記載の方法。
（項目１５３）
前記対象が、中等度から重度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目１５０または１
５１に記載の投薬計画。
（項目１５４）
前記対象が軽度の網膜色素変性症（ＲＰ）を有する、項目１５０または１５１に記載の投薬計画。
（項目１５５）
前記９−または１１−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目１５０から１５４のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１５６）
前記対象が、ＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目１５０または１５１に記載の投薬計画。
（項目１５７）
前記対象が、ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目１５０または１５１に記載の投薬計画。
（項目１５８）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目１５０から１５７のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１５９）
前記第１の用量が、分割用量で７日の期間にわたって投与される、項目１５０から１５８のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６０）
前記休止期間が約７日から約２１日である、項目１５０から１５９のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６１）
前記休止期間が約２１日である、項目１６０に記載の投薬計画。
（項目１６２）
前記休止期間が約１４日である、項目１６０に記載の投薬計画。
（項目１６３）
前記休止期間が約７日である、項目１６０に記載の投薬計画。
（項目１６４）
前記第１の治療用量が、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である、項目１５０から１６３のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６５）
前記第１の治療用量が約２８０ｍｇ／ｍ^２である、項目１６４に記載の投薬計画。
（項目１６６）
前記第１の治療用量が約１０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１５０から１６３のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６７）
前記第１の治療用量が約２０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１５０から１６３のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６８）
前記第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１５０から１６５のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１６９）
前記第１の治療用量が約６０ｍｇ／ｍ^２／日である、項目１５０から１６４のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７０）
前記治療用量が経口投与される、項目１５０から１６９のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７１）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目１５０から１７０のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７２）
前記レチニルエステルが９−シス−レチニルアセテートである、項目１５０から１７１のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７３）
前記レチニルエステルが１１−シス−レチニルアセテートである、項目１５０から１７１のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７４）
前記視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加を含む、項目１５０から１７３のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７５）
前記視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加を含む、項目１５０から１７４のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７６）
前記視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目１５０から１７５のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７７）
前記対象がヒト対象である、項目１５０から１７６のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１７８）
少なくとも第１の治療用量、第２の治療用量および該第１の治療用量と該第２の治療用量との間の休止期間を含み、
ａ．該第１の用量の９−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日で７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
ｂ．約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ、および
ｃ．第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症（ＲＰ）を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。
（項目１７９）
前記対象が、内因的に産生される１１−シス−レチナールが欠乏している、項目１７８に記載の投薬計画。
（項目１８０）
前記９−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８１）
前記対象がＬＲＡＴ遺伝子変異を有する、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８２）
前記対象がＲＰＥ６５遺伝子変異を有する、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８３）
前記対象が中等度から重度のＲＰを有する、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８４）
前記対象が軽度のＲＰを有する、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８５）
前記対象が、早期発症または若年性のＲＰを有する、項目１７８または１７９に記載の投薬計画。
（項目１８６）
前記方法が、ｂおよびｃのステップを１回以上反復するステップをさらに含む、項目１
７８から１８５のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１８７）
前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目１７８から１８６のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１８８）
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより５文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、項目１７８から１８７のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１８９）
前記治療用量が経口投与される、項目１７８から１８８のいずれかに記載の投薬計画。
（項目１９０）
前記対象がヒト対象である、項目１７８から１８９のいずれかに記載の投薬計画。

【0093】

本開示のこれらの態様の特定の実施形態を、下記により詳細に記載する。

【図面の簡単な説明】

【0094】

【図1】図１は、レチノイドサイクルの略図を提供する。

【0095】

【図2】図２は、投薬初日後７、１４および３０日目における、ＲＰ対象の眼の、インテント・トゥ・トリート（ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）（２Ａ）およびパー・プロトコル・サブセット（ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｓｕｂｓｅｔ）（２Ｂ）の、ベースラインと比較して改善した眼の割合としてＧＶＦ応答を示す。

【0096】

【図3】図３は、ＶＦ重症度（ＩＴＴ；全対象が含まれる）に基づくＧＶＦ応答を示す。図３Ａは、出発ＧＶＦがベースラインにおいて２０度を超える（最も軽症）、ＧＶＦが２０％を超えて改善した眼の割合を示し、図３Ｂは、出発ＧＶＦがベースラインにおいて中心視野だけ、および／または２０度未満である、ＧＶＦが２０％を超えて改善した眼の割合を示す。

【0097】

【図4】図４は、ＶＦ重症度（パー・プロトコル分析；３対象が除外される）に基づくＧＶＦ応答を示す。図４Ａは、出発ＧＶＦがベースラインにおいて２０度を超える（最も軽症）、ＧＶＦが２０％を超えて改善した眼の割合を示し、図４Ｂは、出発ＧＶＦがベースラインにおいて中心視野だけ、および／または２０度未満である、ＧＶＦが２０％を超えて改善した眼の割合を示す。

【0098】

【図5】図５は、全対象（ＩＴＴ）、およびそれらのＧＶＦ決定に関する主要な、定義された包含／除外基準に基づき、３対象を除外する評価可能なサブセットに関して計算された平均ベースラインからの網膜面積のパーセント変化の、マルチレベル、混合効果モデル分析における、３０日目までのＧＶＦの結果を提供する。

【0099】

【図6】図６は、両目において応答があった、１以上の眼に応答があったＧＶＦ応答者のパーセントとして、または応答した眼の割合をＧＶＦ応答者のパーセントとしてＧＶＦ応答（ＩＴＴ）を示し、応答者は、１ヶ月までの２回の連続した追跡調査通院において、平均ベースライン値に対して網膜面積が少なくとも２０％増加した患者／眼として定義される。

【0100】

【図7】図７は、全対象、およびベースラインＶＡが０文字であった眼を除外した、評価可能な対象に関して、７日目、１４日目または１ヵ月目において改善を示した、ベースラインからの平均ＶＡ変化であるＥＴＤＲＳ文字スコアとして、ＶＡの結果を示す。

【0101】

【図8】図８は、眼が、ＩＴＴ（８Ａ）および評価可能な（８Ｂ）サブセットの両方において、ベースラインから５文字以上改善したＶＡ応答者の割合としてＶＡ応答を示す。

【0102】

【図9】図９は、両目において応答があった、１以上の眼に応答があったＶＡ応答者のパーセントとして、または応答した眼の割合をＶＡ応答者のパーセントとしてＶＡ応答（ＩＴＴ）を示し、応答者は、１ヶ月までの２回の連続した追跡調査通院において得られた、ベースラインから５ＥＴＤＲＳ文字以上の改善を有するとして定義される、またはベースラインが０である場合、応答者は、ベースラインよりいくらか上であるとして定義される。

【0103】

【図10】図１０は、投薬後９日目から８ヶ月目に、ベースラインから視力（ＶＡ）が最も良好に変化した（ＥＴＤＲＳ文字スコア）全概要を提供し、データは、ベースラインＶＡカテゴリーに基づきクラスタ化した。

【0104】

【図11】図１１は、図６の１１の対象に関する、４０ｍｇ／ｍ２（４０ｍｇ）または１０ｍｇ／ｍ２（１０ｍｇ）いずれかの組成物により処置後の、ＥＴＤＲＳ／ＬｏｇＭＡＲ／スネレン等価視力（ＶＡ）を示す。データは、対象４および１１を除いた、両目に関する平均文字スコアを表し、対象４および１１は両方とも、片目だけが測定可能な文字スコアを明示した。

【0105】

【図12】図１２は、対象１−９に関するゴールドマン視野（ＧＶＦ）のＡＭＡ低視力グリッド分析を提供し、分析は、１４日目以前の小型Ｉ４ｅ視標（ＯＤ）により観察されたＧＶＦに実施した。

【0106】

【図13】図１３は、対象１−９に関するゴールドマン視野（ＧＶＦ）のＡＭＡ低視力グリッド分析を提供し、分析は、１４日目以前の大型Ｖ４ｅ視標（ＯＤ）により観察されたＧＶＦに実施した。

【0107】

【図14】図１４は、四分位による、実施例４において定義したＲＰ対象に対するＥＴＤＲＳ文字の数のベースラインからのＶＡ変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0108】

発明の詳細な説明
本開示は、視覚サイクルにおいて利用される酵素およびタンパク質をコードする遺伝子の変異により引き起こされる、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において、視覚機能を改善するための方法、投薬計画およびキットを提供する。視覚機能を改善するための投薬計画、キットおよび後続の方法を使用して、有効性を提供しながら、臨床的に関連のある安全性プロファイルを維持できる。本明細書において、本発明者らは、ａ）欠乏した内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される第１の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステル（第１の治療用量は所定の期間、例えば約１−７日投与される）、ｂ）第１の治療用量後の、１ヵ月未満、例えば７から２８日の休止期間、およびｃ）第２または後続の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステル、を含む投薬計画を開示する。この投薬計画は、ＲＰまたは対象などの内因性１１−シス−レチナール欠乏を有する対象において、視覚機能の臨床的に有効な改善を提供できるが、一方で、合成レチナール誘導体を必要以上の期間患者に提供しない。ある実施形態において、この投薬計画は、合成レチナール誘導体に関連する、公知のクラスエフェクトの安全性への懸念（例えば、慢性レチノイド毒性）を回避する。

【0109】

一態様において、本開示は、ａ）第１の治療用量の合成レチノイド誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）１ヵ月未満、例えば７から２８日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の合成レチノイド誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルを、休止期間の終了後に、前記対象に投与するステップ、を含む、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法を対象とする。第１の用量は、通常、単回用量として１日、または分割用量で約２から約１０日間経口投与できる。分割用量は、本明細書において、投薬期間の間の日数に分割された全治療用量を指し、用量は、投薬の日ごとにほぼ同じであっても、または分割用量は異なっていてもよい。一実施形態において、治療用量は、約２から約７日の期間にわたって投与される。別の実施形態において、治療用量は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日にわたって投与される。一実施形態において、治療用量は、分割用量として約７日（または１週間）にわたって投与される。

【0110】

休止期間は、治療用量の最終投与後の日に開始し、１ヵ月未満、例えば７から２８日の期間である。この開示は、臨床的に関連する安全性プロファイルが、反復投薬および３０日未満の休止期間により得られることを提供する。（実施例５を参照されたい）この安全性プロファイルは、第１の治療用量の投与後の一部の対象、例えば特定のＲＰ対象において、約７日目から約３０日目の後に視覚機能が低下することと組み合わせて、１ヵ月未満の休止期間が望ましいことを示している。（実施例２および図２−９を参照されたい）一態様において、第１の治療用量後、特定の対象における視覚機能試験は、視覚機能のパラメータにおける応答の抑制または欠落に基づき早期再処置の候補を同定することができる。

【0111】

一態様において、休止期間は、約２から約２１日、約７日から約２１日または約１４日から約２１日である。一態様において、休止期間は、約７から約２８日、例えば、約７日から約２５日または約７日から約２３日である。ある実施形態において、休止期間は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日または約２８日である。別の実施形態において、休止期間は、約７日（または約１週間）または約１４日（または約２週間）または約２１日（または約３週間）である。休止期間の間、治療用量の合成レチノイド誘導体は、この投薬計画の一部として対象に投与されない。

【0112】

第２の用量または後続の用量は、休止期間の終了後の任意の時に投与される。一態様において、第２の用量または後続の用量は、合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステル（ｍｇ／ｍ^２）の全投与または投薬持続期間の両方において、第１の治療用量と同じである。別の態様において、第２または後続の用量は、投与される合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルの全量（ｍｇ／ｍ^２）または投薬期間の持続期間のいずれかにおいて、第１の治療用量と異なっている。

【0113】

休止期間および合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルの第２の投与を必要に応じて反復し、第１の投薬期間の間に達成された、対象の視覚機能の改善を維持することができる。ＲＰおよびＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏が、少なくとも内因性１１−シス−レチナールの機能喪失をもたらす遺伝子変異による慢性状態であり、第１の用量を超える追加の投薬、休止期間および第２の用量が、対象の視覚機能の改善を維持するために必要とされ得ることは理解される。治療用量（量および持続期間）と、１ヵ月未満、例えば７から２８日の休止期間との組み合わせは、内因性レチノイドに関連する状態に関する臨床的に関連のある視覚機能の改善および臨床的に関連のある安全性および有効性プロファイルを提供する。

【0114】

治療用量（第１の、第２および後続）の量は、特定の用量の全投与量として、または特定の用量の、一定期間にわたる投与量（例えば、第１の用量または第２の用量）としてのいずれかで指定することができる。例えば、第１の治療用量は、２８０ｍｇ／ｍ^２の用量として、または４０ｍｇ／ｍ^２投与／日を７日間として指定することができる。したがって、一態様において、治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である。別の態様において、治療用量は、７日間投与する場合、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ^２から約６０ｍｇ／ｍ^２である。

【0115】

いくつかの実施形態において、治療用量は、約３０〜３５ｍｇ／ｍ^２／日、３０〜４０ｍｇ／ｍ^２／日、４０〜４５ｍｇ／ｍ^２／日、約４０〜５０ｍｇ／ｍ^２／日、約４５〜５０ｍｇ／ｍ^２／日、約４５〜５５ｍｇ／ｍ^２／日、約５０〜６０ｍｇ／ｍ^２／日または約５５〜６０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0116】

いくつかの実施形態において、治療用量は、約４０ｍｇ／ｍ^２／日、約４５ｍｇ／ｍ^２／日、約５０ｍｇ／ｍ^２／日、約５５ｍｇ／ｍ^２／日または約６０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0117】

いくつかの実施形態において、治療用量は、約５〜１０ｍｇ／ｍ^２／日、約１０〜２０ｍｇ／ｍ^２／日、約２０〜２５ｍｇ／ｍ^２／日、約２０〜３０ｍｇ／ｍ^２／日または約２５〜３０ｍｇ／ｍ^２／日である。

【0118】

一態様において、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象に投与される合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルは、実施例１の組成物中で使用される、９−シス−レチニルアセテートまたは１１−シス−レチニルアセテートである。

【0119】

一実施形態において、本開示は、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において、視覚機能を改善する方法を対象とし、該方法は、ａ）第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与し、第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日で７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ；ｂ）約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、を含む。

【0120】

別の実施形態において、本開示は、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において、視覚機能を改善する方法を対象とし、該方法は、ａ）第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、第１の治療用量が約１０または約２０または約４０ｍｇ／ｍ^２／日で５日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ；ｂ）約２１日から約２５日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、を含む。

【0121】

合成レチノイド誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルを投与される、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象は、視力および視野測定に基づき、軽度、中等度または重度の視力障害を有するとして分類することができる。世界保健機関（ＷＨＯ）、ＩＣＤ−９−ＣＭおよびメディケア援助基準に基づき、正常な視覚は、２０／２５未満の視力および正常な視野を有し、正常な視野は、それぞれの目で鼻側（鼻に向かって、または内側）およそ６０度、側頭部に（鼻から離れて、または外側）１００度、および水平経線から上方およそ６０度および下方７５度に広がる視力を有する対象として定義される。軽度視覚喪失は、２０／３０〜２０／６５の視力を有する対象として定義される。中等度の視覚喪失は、２０／７０〜２０／１９０の視力および２０度を超える視野を有する対象として定義される。重度の視覚喪失は、２０／２００〜２０／４９０の視力および２０度以下の視野を有する対象として定義される。深刻な視覚喪失は、２０／５００〜２０／１０００の視力および１０度以下の視野を有する対象として定義される。ほぼ盲目は、２０／１１００〜２０／２０００の視力および５度以下の視野として定義される。全盲は、光覚なしの対象として定義される。

【0122】

一態様において、対象はＲＰを有し、中等度から重度のＲＰを有すると分類されている。別の態様において、ＲＰ対象は、軽度ＲＰを有するとして分類される。さらに別の態様において、ＲＰ対象は、軽度から中等度のＲＰを有するとして分類されている。

【0123】

一態様において、対象の視覚機能の改善は、ベースラインの関数として測定される。ベースラインは、各対象に対して決定されるか、または一群の対象に対して決定されることができる。別の態様において、ベースラインは、対象に対して個別に決定することはできないが、同様の群の対象由来のベースラインは、個別の対象に適用することができる。

【0124】

一実施形態において、対象の視覚機能のベースラインは、合成レチナール誘導体、例えば９−シス−レチニルエステルもしくは１１−シス−レチニルエステル、またはその薬学的に許容され得る組成物の第１の治療有効用量の投与前に、対象の視野、視力、生活課題を行う能力、網膜感受性、動的瞳孔反射、眼振、皮質視覚機能、色覚または暗順応の１以上を評価することによって確立される。さらなる実施形態において、対象の視覚機能のベースラインは、対象の視野を評価することによって確立される。別の実施形態において、対象の視覚機能のベースラインは、対象の視力を評価することによって確立される。別の実施形態において、ベースラインは、対象の網膜感受性を評価することによって確立される。別の実施形態において、ベースラインは、対象の視野、視力および網膜感受性を評価することによって確立される。

【0125】

別の実施形態において、視覚機能の対象のベースラインの確立は、対象の視野、対象の視力、対象の網膜感受性、対象の動的瞳孔反射、対象の眼振、対象の皮質視覚機能、対象の生活課題を行う能力、対象の色覚および対象の暗順応の１以上のベースラインの確立を含む。好ましくは、視覚機能の対象のベースラインの確立は、対象の視野、対象の視力、対象の生活課題を行う能力および対象の網膜感受性のベースラインを、確立試験により確立を含む。

【0126】

一実施形態において、対象の視覚機能は、第１の治療有効量の合成レチナール誘導体、例えば、９−シス−レチニルエステルまたは１１−シス−レチニルエステルを対象に投与する前に確立された対象の視覚機能のベースラインから、投薬期間内に急速に改善する。この開示の目的に関して、「急速な改善」は、第１の投薬期間より短い期間における、対象の視覚機能のベースラインと比較した対象の視覚機能の臨床的に有意義な改善を指す。好ましくは、一実施形態において、対象の視覚機能は、投薬期間開始の１週間以内に、有意に改善される。別の実施形態において、対象の視覚機能は、投薬期間中にベースラインと比較して改善され、第１の投薬期間の完了後、休止期間中も依然としてベースラインより上にあるままである。さらなる実施形態において、第１の投薬期間における対象の視覚機能の改善は、視野のベースラインと比較した対象の視野の拡大、視力のベースラインと比較した対象の視力の改善、および／またはベースラインの網膜感受性と比較した対象の網膜感受性の改善を含む。

【0127】

一実施形態において、対象の視覚機能の改善は、ベースラインと比較した、１以上の眼の対象の視野の拡大を含む。いくつかの実施形態において、第１の投薬期間の間の対象の視覚機能の改善は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、対象の１以上の眼における、ベースラインから少なくとも３０％、２５％、２０％または１５％の視野の増加を含む。いくつかの実施形態において、対象の視覚機能の改善は、ゴールドマン視野分析により測定して、対象の片方の眼における、ベースラインから少なくとも２０％の視野の増加を含む。

【0128】

別の実施形態において、１以上の眼における対象の視覚機能の改善は、ベースラインと比較した、対象の視力の改善を含む。いくつかの実施形態において、対象の視覚機能の改善は、対象の１以上の眼における、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインから５文字以上の視力の増加を含む。

【0129】

別の実施形態において、第１の投薬期間中の１以上の眼における対象の視覚機能の改善は、ベースラインと比較した、１以上の眼における対象の網膜感受性の改善を含む。

【0130】

別の実施形態において、休止期間中の対象の視覚機能の改善は、第１の投薬期間の間の対象の網膜感受性の改善と比較した、１以上の眼における対象の網膜感受性の改善を含む。

【0131】

別の実施形態において、対象の視覚機能の改善は、１以上の眼における、ベースラインからのＲＰ対象の暗順応視野測定の改善を含む。

【0132】

一態様において、本開示は、少なくとも第１のおよび第２の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与し、第１の用量と第２の用量との間の休止期間が１ヵ月未満、例えば７から２８日であり、視覚機能改善が、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定して、ベースラインから少なくとも２０％の片目における視野の増加、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のアイチャートを使用して測定して、ベースラインから５文字以上の片目における視力の増加または両方を含むステップ、を含む、ＲＰまたはＬＣＡを有する対象の視覚機能を改善する方法を対象とする。

【0133】

いくつかの実施形態において、休止期間は、約２日から約２５日、約７日から約２１日または約１４日から約２１日である。ある実施形態において、休止期間は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日または約２８日である。

【0134】

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、臨床的に関連のある安全性プロファイルと組み合わせて、複数の治療投薬期間と休止期との組み合わせが確立された投薬計画を提供する。いくつかの実施形態において、最高６回、最高５回、最高４回または最高３回の治療用量が、最高６ヶ月、最高５ヶ月、最高４ヶ月または最高３ヶ月まで投与される。いくつかの実施形態において、最高１２回、最高１１回、最高１０回、最高９回、最高８回、最高７回、最高６回、最高５回、最高４回または最高３回の治療用量が、最高１２ヶ月、最高１１ヶ月、最高１０ヶ月、最高９ヶ月、最高８ヶ月、最高７ヶ月、最高６ヶ月、最高５ヶ月、最高４ヶ月、または最高３ヶ月まで対象に投与される。別の実施形態において、最高３回の治療用量が約３ヶ月に投与される。別の実施形態において、最高６回の治療用量が約６ヶ月に投与される。前述の特定の事例において、わずか１回の治療用量が１ヵ月ごとに投与される。

【0135】

別の実施形態において、第１の用量と第２の用量との間の休止期間は１ヶ月未満、例えば７から２８日であり、片目における対象の視野は、ゴールドマン視野（ＧＶＦ）分析により測定してベースラインより少なくとも２０％上で維持され、対象のトリグリセリドレベルおよび／またはＨＤＬレベル、コレステロールレベルおよびＬＤＬレベルは、ベースラインより５０％上を超えない。他の実施形態において、第１の用量と第２の用量との間の休止期間は１ヶ月未満、例えば７から２８日であり、対象のトリグリセリドレベルおよび／またはＨＤＬレベル、コレステロールレベルおよびＬＤＬレベルは、ベースラインより４０％上を超えないか、またはベースラインより３０％もしくは２０％もしくは１０％上を超えない。他の実施形態において、休止期間は、対象のトリグリセリドレベルおよび／またはＨＤＬレベル、コレステロールレベルおよびＬＤＬレベルが、後続の治療用量の投与前の、臨床的に安全で、許容され得るレベルに戻った後の期間である。

【0136】

一実施形態において、対象の視覚喪失は、ＬＲＡＴまたはＲＰＥ６５の遺伝子変異によるものである。好ましい一実施形態において、対象は、１以上のＬＲＡＴ遺伝子変異を有する。好ましい別の実施形態において、対象は、１以上のＲＰＥ６５の遺伝子変異を有する。好ましい別の実施形態において、対象は、１以上のヌルまたはミスセンスＬＲＡＴ変異を有する。別の実施形態において、対象は、１以上のヌルまたはミスセンスＲＰＥ６５変異を有する。

【0137】

一実施形態において、対象は、常染色体劣性網膜色素変性症（ａｒＲＰ）を有する。別の実施形態において、対象は、常染色体優性網膜色素変性症（ａｄＲＰ）を有する。別の実施形態において、対象は中等度から重度のＲＰを有する。さらに別の実施形態において、対象は早期発症ＲＰを有する。さらに別の実施形態において、対象は若年性ＲＰを有する。

【0138】

別の実施形態において、ＲＰ対象は成人である。別の実施形態において、ＲＰ対象は小児ＲＰ対象、例えば、幼児、小児または青年である。

【0139】

一実施形態において、第１のおよび任意の後続の治療有効量は、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象に、経口投与される。

【0140】

一実施形態において、本開示は、投薬計画が、少なくとも第１の治療用量、第２の治療用量および第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間を含む、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画を対象とし、該計画は、ａ）第１の用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを約１日から約７日の期間、例えば２から７日の期間にわたって、それを必要とする対象に投与するステップ；ｂ）１ヶ月未満、例えば７から２８日の、第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−または１１−シス−レチニルエステルを、休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、を含む。

【0141】

一実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルは、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供される。別の実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルは、対象に経口投与される。さらに別の実施形態において、投薬計画は、必要に応じて、ｂ）およびｃ）のステップを１回以上反復するステップをさらに含む。別の実施形態において、投薬計画は、ｂ）およびｃ）のステップを最高３回まで３ヵ月で反復するステップをさらに含む。別の実施形態において、投薬計画は、ｂ）およびｃ）のステップを最高６回まで６ヵ月間で反復するステップをさらに含む。別の実施形態において、投薬計画は、ｂ）およびｃ）のステップを最高１２回まで１２ヵ月間で反復するステップをさらに含む。前述の特定の事例において、わずか１回の治療用量が１ヵ月ごとに投与される。

【0142】

別の実施形態において、本開示は、投薬計画が、少なくとも第１の治療用量、第２の治療用量および第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間を含む、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画を提供し、該計画は、ａ）第１の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、第１の治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日で７日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ；ｂ）約７日から約２１日の休止期間を提供するステップ；およびｃ）第２の治療用量の９−シス−レチニルアセテートを、休止期間の終了後に対象に投与するステップ、を含む。

【0143】

さらに別の態様において、本開示は、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善するためのキットを提供し、該キットは、少なくともａ）第１の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステル；およびｂ）第１の治療用量と第２の用量との間の休止期間を提供し、休止期間が１ヵ月未満、例えば７から２８日である使用に関する取扱説明書、を含む。

【0144】

一実施形態において、取扱説明書は、第１の用量が、約１から７日の期間、例えば約２から７日にわたって投与されることを指示する。一態様において、取扱説明書は、第１の用量が、７日の期間にわたって投与されることを指示する。一態様において、取扱説明書は、第１の用量が５日の期間にわたって投与されることを指示する。別の実施形態において、取扱説明書は、休止期間が、約２から約２１日または約７から約２１日または約７から約２５日であることを指示する。さらに別の実施形態において、取扱説明書は、休止期間が、約２５日または約２３日または約２１日、約１４日または約７日であることを指示する。別の実施形態において、取扱説明書は、最高３回の用量が３ヶ月の期間に投与されることをさらに指示する。別の実施形態において、取扱説明書は、最高６回の用量が、６ヵ月の期間に投与されることをさらに指示する。別の実施形態において、取扱説明書は、最高１２回の用量が、１２ヶ月の期間に投与されることをさらに指示する。前述の特定の事例において、わずか１回の治療用量が、１ヵ月ごとに投与される。

【0145】

一実施形態において、キットに提供される治療用量は、約２８０ｍｇ／ｍ^２から約４２０ｍｇ／ｍ^２である。一態様において、取扱説明書は、治療用量が約４０ｍｇ／ｍ^２／日から約６０ｍｇ／ｍ^２／日で投与されることを指示する。別の態様において、治療用量は、９−または１１−シス−レチニルアセテートを含む。

【0146】

合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルは、ＲＰまたはＬＣＡなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象に安定に送達され、投与の際に有効に放出される、任意の薬理学的ビヒクルにより送達され得る。薬学的ビヒクルの技術は、レチノイドの化学的性質およびレチノイドのための薬理学的ビヒクルの製剤に精通している。これらの公知の送達ビヒクルは、物理的特性、化学的特性および合成レチナール誘導体を送達するために適切な放出速度を有するビヒクルを含む。液体送達ビヒクル、例えば植物油（ダイズ、オリーブおよびナタネまたはキャノーラ油を含む）が使用可能である。

【0147】

一実施形態において、合成レチナール誘導体は１１−シス−レチニルエステルであり、１１−シス−レチニルアセテート、１１−シス−レチニルスクシネート、１１−シス−レチニルシトレート、１１−シス−レチニルケトグルタレート、１１−シス−レチニルフマレート、１１−シス−レチニルマレートまたは１１−シス−レチニルオキザロアセテートから選択される。好ましくは、合成レチナール誘導体は１１−シス−レチニルアセテートである。

【0148】

別の実施形態において、９−シス−レチニルエステルは、９−シス−レチニルアセテートまたは９−シス−レチニルスクシネートから選択される。一実施形態において、９−シス−レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートである。

【0149】

他の実施形態において、合成レチナール誘導体は９−シス−レチナール、１１−シス−レチナール、９−シス−レチノールまたは１１−シス−レチノールである。

【0150】

ある実施形態において、薬学的に許容され得る組成物は、脂質ビヒクルをさらに含む。

【0151】

ある実施形態において、薬学的に許容され得る組成物は、合成レチナール誘導体、例えば９−シス−レチニルエステルおよびダイズ油を含む。この態様の別の実施形態は、薬学的に許容され得る組成物が、９−シス−レチニルアセテートおよびダイズ油を含む。この態様のさらに別の実施形態は、薬学的に許容され得る組成物が、９−シス−レチニルアセテートおよびダイズ油（ＵＳＰグレード）を含む。

【0152】

ある実施形態において、薬学的組成物は酸化防止剤をさらに含む。この態様の別の実施形態は、薬学的に許容され得る組成物が、９−シス−レチニルアセテート、ダイズ油およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む。この態様のさらに別の実施形態は、薬学的に許容され得る組成物が、９−シス−レチニルアセテート、ダイズ油（ＵＳＰグレード）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む。

【0153】

本明細書において特に定義されない限り、下記の用語および語句は、下記の意味を有する。

【0154】

本明細書において使用する場合、「視覚障害」は、眼の光受容体、組織または構造の障害を広範囲に指す。視覚障害は、限定するものではないが、網膜変性、網膜ジストロフィー、光受容体機能の喪失、光受容体の細胞死および構造的異常を含む。本開示の視覚障害は、通常、対象における視覚機能の損傷または正常に満たない（完全な喪失を含む）視覚機能により特徴付けられ、これは、例えば、視力低下、網膜感受性の低下または欠落、狭いまたは検出不能な視野などを含む。

【0155】

「治療有効量」は、内因性レチノイド欠乏を有する対象、好ましくはヒトに投与した場合、臨床的に有意義な治療効果を引き起こすために十分な化合物の量を指す。

【0156】

本明細書において使用する場合、「治療効果」という用語は、対象の片目または両目における対象の視覚の改善を指し、本開示の治療計画の間の、片目または両目における対象の視覚機能の改善は、片目または両目の対象の視覚機能と、本開示の治療計画の投与前の、片目または両目の対象の視覚機能のベースラインの測定値とを比較することによって、または片目または両目の対象の視覚機能と、治療計画を受けていない、比較可能なヒト視覚系とを比較することによって明示することができる。

【0157】

レチノイド欠乏を有するＲＰ対象の視覚の喪失は、通常重度であるが、ＲＰ対象ごとに多様な程度および形態が存在し得る。対象は、それらの周辺視野を失い、対象は、低度から中等度の光を見るそれらの能力を失い、視力全体が低下し、または他の視覚喪失が起こり得る。この喪失は進行する可能性があり（特に、レチノイド欠乏の成人発症事例において）、最終的にほとんど視覚が無い、または完全な盲目につながる。

【0158】

喪失の型および範囲は、レチノイド欠乏の程度、侵された細胞型（例えば桿体または錐体）および／または網膜におけるレチノイド欠乏の局在化と大体相関し得る。欠乏効果が網膜の周辺部において最も強い場合、周辺視覚の喪失は、最も早く、最も大きい。欠乏効果が網膜全体にわたってより一般化される場合、視力の全喪失がより一般的に観察される。欠乏が大きいか、または長年にわたる場合、視覚喪失は（いずれの形態でも）より重度であり、良好な改善はより困難であり得る。レチノイド欠乏障害により引き起こされる視覚喪失の特性および程度は、対象ごとに変動するので、視覚の有意義な改善の特性および程度もまた、対象ごとに変動すると思われる。例えば、中等度の光において見る能力を取り戻すことは、一部の対象、例えば一部のＲＰ患者において現れる有意義な改善であり得る。他の対象に関しては、例えば、一部のＲＰ患者において、有意義な改善は、周辺視野の強化または視力の全体的改善であると思われる。ある実施形態において、視覚の進行性喪失は、この開示により停止または逆転させることができる。しかし、診断的および治療的介入が早期に起こる場合、本開示に従った投薬計画の投与は、視覚喪失を簡単に制限する、または進行を遅延させる。

【0159】

臨床的に有意義な改善は、視力、視野、光感受性、生活課題を行う能力またはこれらのいくつかもしくは全部の組み合わせを含む、この出願において論じたいくつかの公知の臨床的測定値のいずれかにより明示することができる。これらおよび他の測定はすべて、臨床医には周知であり、臨床実践において日常的に使用されている。臨床医は、これらの変化を、ＲＰおよびＬＣＡ対象を含む、内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を有する対象の日常の臨床的評価の一部として、容易に同定および観察することができる。結論として、臨床医は、所与の対象に関連する有意義な視覚の改善を、容易に観察および同定することができる。

【0160】

内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害
本開示の治療計画および方法は、内因性レチノイド欠乏による視覚機能の喪失を有する対象において、視覚機能を改善するためのものである。いくつかの実施形態において、視覚障害は、１１−シス−レチナールの産生、変換および／または再生を崩壊させる、またはこれに干渉する遺伝子変異によって引き起こされる、遺伝性網膜疾患（ＩＲＤ）であり、視力障害または盲目をもたらす。このような欠乏は１以上の内因性レチノイド、例えば１１−シス−レチナールの不在、欠乏または枯渇レベルによって特徴付けられる。したがって、「内因性レチノイド欠乏」は、同じ種の対象の健康な眼において見出されるレベルと比較して、長期に低い内因性レチノイドのレベルを指す。ある場合において、対象の健康な眼は、１１−シス−レチナールの一時的不足を経験することがあり、これは、短期の盲目とその後の視覚回復につながるが、内因性レチノイド欠乏を有する対象において、対象は、１１−シス−レチナールの内因性レベルを確実または急速に再生するその能力が欠乏しており、これが長期および／または明白な１１−シス−レチナール不足につながる。

【0161】

一実施形態において、本開示の治療計画および方法は、遺伝性網膜障害、例えばＲＰ、ＬＣＡおよびこれらのサブタイプを有する対象において、視覚機能を改善するためのものである。他の実施形態において、対象は、白点状網膜炎（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｕｎｃｔａｔａ Ａｌｂｅｓｃｉｅｎｓ）または先天停止性夜盲（ＣＳＮＢ）または白点状眼底またはこれらのサブタイプを有する。

【0162】

内因性レチノイド欠乏は、酵素欠乏を含む視覚サイクルの１以上の欠損および光受容体と網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）との間の輸送過程が損なわれていることにより引き起こされる可能性がある。図１は、脊椎動物、好ましくはヒトの視覚サイクル（またはレチノイドサイクル）の概要を示しており、この視覚サイクルはＲＰＥと光受容体の外節との間で動作する。１１−シス−レチナールは、一連の酵素反応およびＲＰＥとを往復する輸送過程を介して再生され、その後、１１−シス−レチナールはオプシンと結合し、光受容体においてロドプシンを形成する。ロドプシンはその後、光により活性化され、メタロドプシンを形成し、これが光伝達カスケードを活性化し、一方、結合したシス−レチノイドは、オールトランスレチナールに異性化される（ｖｏｎ Ｌｉｎｔｉｇ、Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ Ｆｅｂ ２４（２０１０））。

【0163】

網膜タンパク質をコードする１ダースを超える遺伝子の変異は、視覚サイクル中のいくつかの生化学的経路に参加することが同定されている。例えば、レシチン：レチノイドアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子（ＬＲＡＴ遺伝子）および網膜色素上皮タンパク質６５ｋＤａ（ＲＰＥ６５遺伝子）の変異は、レチノイドサイクルを崩壊し、１１−シス−レチナールの欠乏、遊離オプシンの過剰、レチノイド消耗（例えば分解）産物および／またはオールトランスレチナールのリサイクルにおける中間体の過剰などをもたらす。

【0164】

対象の眼、例えばＲＰまたはＬＣＡ対象の眼における内因性レチノイドレベルおよびこのようなレベルの欠乏は、例えば米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（この開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示された方法に従って決定することができる。脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベルおよびこのようなレチノイドの欠乏を決定する他の方法としては、例えば、対象由来の血液試料中のレチノイドの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析が挙げられる。例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料中のレチノイドの型およびレベルは、順相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣおよびＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラムを用いて、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン、流速１．４ｍｌ／分を使用）により分離および分析することができる。レチノイドは、例えば３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器およびＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出により検出することができる。レチノイドの欠乏は、例えば、試料中のレチノイドのプロファイルと、対照対象（例えば、正常対象）由来の試料とを比較することによって決定することができる。

【0165】

さまざまな条件が、対象が内因性レチノイド欠乏になりやすい、または発症させる原因となり得る。例えば、ＲＰＥ６５遺伝子変異またはＬＲＡＴ遺伝子変異を有する対象は、遺伝的に内因性レチノイド欠乏および最終的に完全な視覚喪失および重度の網膜ジストロフィーにつながる視力障害になりやすい。特に、ＲＰＥ６５およびＬＲＡＴの遺伝子変異は、ＲＰおよびＬＣＡ対象において見出される。

【0166】

ＲＰは、今日まで、１００を超える異なる遺伝子において検出された、２００を超える原因ＲＰ変異による、多数の異なる遺伝子における欠損により引き起こされる可能性がある。ＲＰの遺伝子型は異種性であり、同じ変異を有するＲＰ対象が異なる表現型を示し得る。ＲＰは、常染色体優性、常染色体劣性またはＸ連鎖性の形質により受け継がれると思われる。近年、ＬＲＡＴおよびＲＰＥ６５遺伝子の変異が、ａｒＲＰまたはａｄＲＰのＲＰ対象に発見されている。これらの特異的変異は、視覚サイクルのレチノイド代謝における欠損と連鎖しており、光受容体の変性をもたらし得る。

【0167】

本明細書において指摘したように、ＲＰＥ６５遺伝子によりコードされるタンパク質は、レチノール結合タンパク質および１１−シス−レチノール脱水素酵素と生化学的会合を有し、１１−シス−レチナールの産生にとって不可欠である（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４２（１９）：５８０９−５８１８（２００３）およびＲｅｄｍｏｎｄ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ２０（４）：３４４−３５１（１９９８））。前臨床および臨床情報は、ＲＰＥ６５タンパク質の機能喪失が、ビタミンＡエステル化後の膜脂質へのレチノイド処理を遮断し、視覚の喪失をもたらすことを示している。

【0168】

ＲＰＥ６５変異は、主に、早期発症の重度網膜ジストロフィーに関連し、桿体−錐体変性、眼振および生後数年のうちの重度の視覚喪失に関連する。ＲＰＥ６５の変異によりもたらされる疾患の重症度は、患者に存在する変異型からは大きく独立していると思われる。多くのＲＰＥ６５患者は、若年期に弱いが、有用な視覚機能により特徴付けられる共通の表現型（測定可能な錐体ＥＲＧ）を共有しているが、この視覚機能は、学童期を通して劇的に低下する。加えて、多くのこれらの患者は、大幅に損なわれているが残存する島状の周辺視野を、生後３０年ほどは保有している。

【0169】

進行性視野（ＶＦ）喪失は、ＲＰの顕著な特徴の１つであり、疾患の進行をモニターする手段として一般的に使用される。大部分のＲＰ対象は、桿体機能の喪失が錐体感受性の低下を超えることによる重度に狭窄された視野のため、４０歳までに法律的には盲目であることが観察されている。

【0170】

視力（ＶＡ）障害もまた、ＲＰの過程の間に指摘されることがあるが、早期発症ＲＰを有するＲＰ対象は、他のＲＰ型より安定したＶＡを有し、ＶＡ障害のレベルがＲＰ対象の間で広範囲に変動する可能性があることが報告されている。例えば、小さい島状の残存する中心ＶＦを有する、ＲＰが進行した一部のＲＰ患者に関して、ＶＡが依然として正常なままであることが報告されている。他のＲＰ患者において、ＶＡの低下はより明白であると思われる。

【0171】

対象集団
（本明細書において定義の）内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を有する対象は、本開示の治療計画および方法により処置することができるが、いくつかの実施形態において、治療計画または方法が、視覚機能の低下速度の遅延または視覚機能の改善において、対象にとって最も有効である、生理的な絶好の機会が存在すると思われる。一実施形態において、対象において最も有効である、本開示の治療計画に関する絶好の機会は、視覚機能の喪失と網膜変性、特に光受容体細胞の変性との間の間隔として定義される。特定の年齢群の対象は、本開示の治療計画により特に利益を受けると思われる。より具体的には、網膜／光受容の変性の程度が低いほど、本開示の治療計画により良くまたはより速く応答する傾向がある、および／または後続の投薬期間が必要になる前により長い休止期間を有する可能性がある。例えば、ある実施形態において、ＬＣＡまたはＲＰなどの内因性レチナール欠乏による視覚機能の喪失を有する対象が若いほど、高い百分率の休眠光受容体を保有する可能性がある。このような休眠光受容体は、本発明の治療計画に応答可能である。特に、ＬＣＡまたは早期発症ＲＰ例えばａｒＲＰなどの遺伝性小児盲目から生じる対象における視覚機能の改善において、対象が若いほど、それらの網膜変性の進行が少ないので、視覚機能の大きな回復を期待することができる。したがって、本発明の一実施形態において、対象は、若年、すなわち治療計画の開始時点において１５歳未満のヒトである。本発明の他の実施形態において、対象は、ヒト新生児または治療計画の開始時に、１歳未満、１８ヶ月未満、２４ヶ月未満もしくは３６ヶ月未満のヒト幼児である。他の実施形態において、対象は、治療計画開始時に５歳以上のヒトである。さらなる実施形態において、ヒト対象は、治療計画開始時に１０歳以上である。

【0172】

いくつかの事例において、ＲＰは、２０歳以降にヒト対象に現れることがある。ヒトにおけるａｒＲＰの平均診断年齢は、約３６歳である（Ｔｓｕｊｉｋａｗａ Ｍ．ら、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １２６（３）３３７−３４０（２００８））。したがって、他の実施形態において、ヒトＲＰ対象は、治療計画開始時に１５歳以上である。より詳細な実施形態において、本明細書に記載の計画、方法および組成物の投与の開始時のヒトＲＰ対象は、治療計画開始時に２０歳以上、３０歳以上、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上または７０歳以上である。他の実施形態において、本明細書に記載の計画、方法および組成物の投与の開始時のヒトＲＰ対象は、約２０歳以下または約３０歳以下、または約４０歳以下、または約５０歳以下である。

【0173】

一実施形態において、これらの対象のいずれかに関して、本開示の治療計画および方法は、網膜、特に光受容体のいずれかの変性が、本開示の治療計画が対象における視覚機能の改善において効果がなくなる時点に達しないように、本明細書において定義された視覚障害が診断され次第開始するべきである。

【0174】

合成レチナール誘導体
本開示は、対象において視覚機能を改善する方法を提供する。合成レチナール誘導体を投与し、視覚機能を改善、および／またはレチノイドレベルの欠乏効果を寛解することができる。視覚機能は、例えば、１１−シス−レチノイドの代替および／またはオプシン作動薬として作用可能な合成レチノイドを提供することによって改善することができる。合成レチノイドは、対象の視覚系におけるレチノイド欠乏の効果を寛解することができる。合成レチノイドは、予防的（例えば、内因性レチノイド欠乏を有すると診断された対象に、合成レチノイドを与えられなかった比較可能な対象と比較して、対象の視覚機能の悪化もしくはさらなる悪化を予防、減速または遅延するために）または治療的に対象に投与することができる。

【0175】

合成レチナール誘導体は、１１−シス−レチナールまたは９−シス−レチナールに由来するレチノイドである。ある実施形態において、合成レチナール誘導体は、合成の９−または１１−シスレチノイドである。他の実施形態において、合成レチノイドは、１１−シス−レチナールまたは９−シス−レチナールの誘導体である。いくつかの実施形態において、合成レチナール誘導体は、例えば、レチノイドの代替品であり、内因性レチノイドのレベルを補うことができる。他の実施形態において、合成レチナール誘導体は、９−または１１−シス−レチニルエステルである。他の実施形態において、合成レチナール誘導体は、９−シス−レチノールまたは１１−シス−レチノールである。他の実施形態において、合成レチナール誘導体は、９−シス−レチナールまたは１１−シス−レチナールである。

【0176】

いずれの特定の理論にも縛られることを意図するものではないが、本発明のある実施形態において、本開示の治療計画において使用される合成レチナール誘導体は、内因的に産生される１１−シス−レチナールの代替として提供され、その結果、視覚サイクルの鍵となる生化学的成分を回復させる。本開示の治療計画に適切な合成レチナール誘導体は、９−シス−レチナールまたは１１−シス−レチナールの誘導体であってよい。１１−シス−レチナールと同様に、９−シス−レチナールはオプシンと結合し、光活性のイソロドプシンを形成することができ、光活性イソロドプシンは、無色化された場合、１１−シス−レチナールにより再生されたロドプシンと同じ光産物を介して立体構造変化を受ける（Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２１４，５６６−５７１（１９６７）およびＦｉｌｉｐｅｋ Ｓ．ら、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６５：８５１−７９（２００３））。９−シス−レチナールおよびその誘導体は、それらの１１−シス−レチナール対応物より、一般的に熱力学的に安定である。

【0177】

合成レチナール誘導体は、レチナールまたは合成レチナール類似体に、直接または間接的に変換することができる。したがって、いくつかの態様において、本開示に従った化合物はプロドラッグと記載することができ、このプロドラッグは代謝的転換において、９−シス−レチナール、１１−シス−レチナールまたはこれらの合成レチナール誘導体に変換される。代謝的転換は、例えば、酸加水分解、エステラーゼ活性、アセチルトランスフェラーゼ活性、脱水素酵素活性などにより起こり得る。例えば、理論に縛られることを望むものではないが、合成９−シス−レチナール誘導体（例えば、９−シス−レチニルエステル、例えば９−シス−レチニルアセテート）は、消化経路において９−シス−レチノールに変換され、血流を介して網膜に輸送され、ＲＰＥにおいて９−シス−レチナールに変換される。

【0178】

一実施形態において、本開示の方法に適切な９−および１１−シス−レチニルエステルは、国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００２０９７号および米国特許出願公開第２０１０／００３５９８６号に記載の９−シス−レチニルエステルまたは１１−シス−レチニルエステルであってよく、これらの出願は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明のある実施形態において、合成レチナール誘導体は、直接またはこれらの代謝産物によってオプシンに結合し、オプシン作動薬として機能する。本明細書において使用する場合、「作動薬」という用語は、オプシンに結合し、オプシン／合成レチナール誘導体複合体の光に応答する能力を容易にする合成レチナール誘導体を指す。オプシン作動薬として、合成レチナール誘導体は、遮断されたレチノイドサイクルの薬理学的バイパスを生み出し、したがって内因性レチノイド（例えば１１−シス−レチナール）の要求を省くことができる。

【0179】

ある実施形態において、本発明において使用するための９−または１１−シス−レチニルエステルは、眼において正常に見出される天然のレチニルエステルではない。いくつかの実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルは、単離レチニルエステルである。本明細書において使用する場合、「単離」は、その天然環境から離れて存在し、したがって天然の生成物ではない分子を指す。単離分子は、精製された形態で存在しても、または非天然環境に存在してもよい。追加の実施形態において、合成レチナール誘導体は、９−シス−レチノール、９−シス−レチナール、１１−シス−レチノールまたは１１−シス−レチナールである。

【0180】

一態様において、９−または１１−シス−レチニルエステルは、式Ｉ：

【化1】

（式中、Ａは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは場合により置換されたアルキル基またはアルケニル基である）
の９−シス−レチニルエステルであってよい。

【0181】

ある実施形態において、Ｒは、Ｃ１からＣ２４の直鎖または分枝型のアルキル基、例えば、Ｃ１からＣ１４またはＣ１からＣ１２の直鎖または分枝型のアルキル基である。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１からＣ１０の直鎖または分枝型のアルキル基、例えば、Ｃ１からＣ８またはＣ１からＣ６の直鎖または分枝型のアルキル基であってよい。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデカニルが挙げられる。

【0182】

ある実施形態において、Ｒはメチルである。

【0183】

ある実施形態において、ＲはＣ１５のアルキル基である。このようなある実施形態において、式Ｉの化合物は、９−シス−パルミチン酸レチニルである。

【0184】

ある実施形態において、ＲはＣ１７のアルキル基である。このようなある実施形態において、式Ｉの化合物は、９−シス−ステアリン酸レチニルである。

【0185】

ある実施形態において、ＲはＣ１７のアルケニル基である。このようなある実施形態において、式Ｉの化合物は、９−シス−オレイン酸レチニルである。

【0186】

ある実施形態において、Ｒは、置換されたアルキルまたはアルケニル基、例えば、１以上のカルボン酸により置換されたアルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、１以上のカルボン酸により置換されたアルキルまたはアルケニル基は、１以上のヒドロキシル基によりさらに置換されている。前述のある実施形態において、Ａはポリカルボン酸基、例えば、ジ−、トリ−または高次カルボン酸である。例えば、いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ２−Ｃ２２、Ｃ３−Ｃ２２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ６またはＣ４のポリカルボン酸基である。前述のある例示的実施形態は、Ａが、シュウ酸（エタン二酸）、マロン酸（プロパン二酸）、コハク酸（ブタン二酸（ｂｕｔａｄｅｄｉｏｉｃ））、フマル酸（ブテン二酸）、リンゴ酸（２−ヒドロキシブテン二酸）、グルタル酸（ペンタン二酸）、アジピン酸（ヘキサン二酸）、ピメリン酸（ヘプタン二酸）、スベリン酸（オクタン二酸）、アゼライン酸（ノナン二酸）、セバシン酸（デカン二酸）、クエン酸、オキザロ酢酸またはケトグルタル酸（ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｉｃ ａｃｉｄ）の基などである実施形態を含む。いくつかの実施形態において、ポリカルボン酸基は、酒石酸ではない。（この文脈において、「基」という用語は、式Ｉのポリエン鎖の末端炭素に共有結合できるラジカルを指す。）

【0187】

適切な合成９−シス−レチニルエステルの例としては、例えば、９−シス−レチニルアセテート、９−シス−レチニルスクシネート、９−シス−レチニルシトレート、９−シス−レチニルケトグルタレート、９−シス−レチニルフマレート、９−シス−レチニルマレートまたは９−シス−レチニルオキザロアセテートが挙げられる。ある実施形態において、９−シス−レチニルエステルは、９−シス−レチニルアセテートである。

【化2】

【0188】

関連する態様において、１１−シス−レチニルエステルは、式ＩＩ：

【化3】

（式中、Ａは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、場合により置換されているアルキル基またはアルケニル基である）
の１１−シス−レチニルエステルであってよい。

【0189】

ある実施形態において、Ｒは、Ｃ１からＣ２４直鎖または分枝型のアルキル基、例えば、Ｃ１からＣ１４またはＣ１からＣ１２の直鎖または分枝型のアルキル基である。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１からＣ１０の直鎖または分枝型のアルキル基、例えば、Ｃ１からＣ８またはＣ１からＣ６の直鎖または分枝型のアルキル基であってよい。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデカニルが挙げられる。

【0190】

ある実施形態において、Ｒはメチルである。

【0191】

ある実施形態において、ＲはＣ１５のアルキル基である。このようなある実施形態において、式ＩＩの化合物は、１１−シス−パルミチン酸レチニルである。

【0192】

ある実施形態において、ＲはＣ１７のアルキル基である。このようなある実施形態において、式ＩＩの化合物は、１１−シス−ステアリン酸レチニルである。

【0193】

ある実施形態において、ＲはＣ１７のアルケニル基である。このようなある実施形態において、式ＩＩの化合物は、１１−シス−オレイン酸レチニルである。

【0194】

ある実施形態において、Ｒは、置換されたアルキルまたはアルケニル基、例えば、１以上のカルボン酸により置換されたアルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、１以上のカルボン酸により置換されたアルキルまたはアルケニル基は、１以上のヒドロキシル基によりさらに置換されている。前述のある実施形態において、Ａはポリカルボン酸基、例えば、ジ−、トリ−または高次カルボン酸である。例えば、いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ２−Ｃ２２、Ｃ３−Ｃ２２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ６またはＣ４のポリカルボン酸基である。前述のある例示的実施形態は、Ａが、シュウ酸（エタン二酸）、マロン酸（プロパン二酸）、コハク酸（ブタン二酸（ｂｕｔａｄｅｄｉｏｉｃ））、フマル酸（ブテン二酸）、リンゴ酸（２−ヒドロキシブテン二酸）、グルタル酸（ペンタン二酸）、アジピン酸（ヘキサン二酸）、ピメリン酸（ヘプタン二酸）、スベリン酸（オクタン二酸）、アゼライン酸（ノナン二酸）、セバシン酸（デカン二酸）、クエン酸、オキザロ酢酸またはケトグルタル酸（ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｉｃ ａｃｉｄ）の基などである実施形態を含む。いくつかの実施形態において、ポリカルボン酸基は、酒石酸ではない。（この文脈において、「基」という用語は、式ＩＩのポリエン鎖の末端炭素に共有結合できるラジカルを指す。）

【0195】

適切な合成１１−シス−レチニルエステルの例としては、例えば、１１−シス−レチニルアセテート、１１−シス−レチニルスクシネート、１１−シス−レチニルシトレート、１１−シス−レチニルケトグルタレート、１１−シス−レチニルフマレート、１１−シス−レチニルマレートまたは１１−シス−レチニルオキザロアセテートが挙げられる。ある好ましい実施形態において、１１−シス−レチニルエステルは、１１−シス−レチニルアセテート

【化4】

である。

【0196】

「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を指す。

【0197】

「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基により置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表わすことができる。

【0198】

「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−により表される基を指す。

【0199】

本明細書において使用する場合、「脂肪族」という用語は、直鎖、分枝型または環状の炭化水素を含み、これは、完全に飽和した、または１以上の不飽和単位を含有する。脂肪族基は、置換されていても、または非置換であってもよい。

【0200】

「アルコキシ」という用語は、結合したアルキル基を有する酸素を指す。代表的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。

【0201】

「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの不飽和（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含有し、２から最高２０の炭素原子を有する直鎖または分枝型の炭化水素鎖ラジカルを指す。さまざまな実施形態において、Ｒは、Ｃ１２−１７アルケニル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−６アルケニルまたはＣ１−４アルケニルである。本明細書において特に明示しない限り、アルキル基は、１以上の置換基により場合により置換されていてよい。このような置換基は、１以上の二重結合に含まれる、または含まれない１以上の炭素原子上に存在し得る。例示的置換基としては、ハロ（−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉを含む）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、オキソ（＝Ｏ）およびヒドロキシル（−ＯＨ）が挙げられる。

【0202】

ある実施形態において、「アルキル」は飽和脂肪族基のラジカルを指し、直鎖アルキル基および分枝鎖のアルキル基を含む。ある実施形態において、アルキルは、１２から１７の炭素原子を含み得る（「Ｃ１２−１７アルキル」とも称される）。ある実施形態において、アルキルは、１２から１５の炭素原子を含み得る（「Ｃ１２−１５アルキル」とも称される）。ある実施形態において、アルキルは、１から８の炭素原子を含み得る（「Ｃ１−８アルキル」とも称される）。他の実施形態において、アルキルは、１から６の炭素原子を含み得る（「Ｃ１−６アルキル」とも称される）。さらなる実施形態において、アルキルは、１から４の炭素原子を含み得る（「Ｃ１−４アルキル」とも称される）。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。

【0203】

さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用する場合、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、このうち後者は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸またはチオギ酸）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたはアリールもしくはヘテロアリール部分を含むことができる。ある実施形態において、アルキル基は、下記の置換基：ハロ（−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉを含む）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、オキソ（＝Ｏ）およびヒドロキシル（−ＯＨ）の１以上により、場合により置換されていてよい。

【0204】

「Ｃ_ｘ−ｙ」という用語は、化学的部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと併せて使用する場合、ｘからｙ個の炭素原子を鎖中に含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ_ｘ−ｙアルキル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を鎖中に含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルの基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、ハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などを含む。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある場合に水素を示し、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ_２−ｙアルケニル」および「Ｃ_２−ｙアルキニル」という用語は、長さおよび置換の可能性が、上記のアルキルと類似であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換または非置換の、不飽和脂肪族基を指す。

【0205】

本明細書において使用する場合、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基により置換されたアミノ基を指す。

【0206】

本明細書において使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基により置換され、一般式アルキルＳ−により表すことができるチオール基を指す。

【0207】

本明細書において使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、このうち後者は、アルキニル基の１以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１以上の三重結合に含まれる、または含まれない１以上の炭素原子上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が禁制である場合を除いて、上記のように、アルキル基に関して企図されるすべての置換基を含む。例えば、１以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、アルキニルは、１−１２の炭素をその骨格に有し、好ましくは１−８の炭素をその骨格に有し、より好ましくは１−６の炭素をその骨格に有する。例示的アルキニル基としては、プロピニル、ブチニル、３−メチルペンタ−１−イニルなどが挙げられる。

【0208】

本明細書において使用する場合、「アミド」という用語は、基

【化5】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、４から８個の原子を環構造中に有する複素環を完成させる）
を指す。

【0209】

「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換両方のアミンならびにこれらの塩、例えば、

【化6】

（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１０’はそれぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、４から８個の原子を環構造中に有する複素環を完成させる）
により表すことができる部分を指す。

【0210】

本明細書において使用する場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基により置換されたアルキル基を指す。

【0211】

本明細書において使用する場合、「アラルキル」という用語は、１以上のアリール基により置換されたアルキル基を指す。

【0212】

本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、各環原子が炭素である、置換または非置換の単環式芳香族基を含む。好ましくは、この環は、５から７員環、より好ましくは６員環である。アリール基は、フェニル、フェノール、アニリンなどを含む。

【0213】

「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基

【化7】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表す）
を指す。

【0214】

本明細書において使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」および「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、各環原子が炭素である、非芳香族の、飽和または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環は３から１０の原子、より好ましくは５から７の原子を含有する。

【0215】

本明細書において使用する場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基により置換されたアルキル基を指す。

【0216】

「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ_２−Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、ヒドロカルビル基、例えばアルキル基を表す）を指す。

【0217】

本明細書において使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯ_２Ｈにより表される基を指す。

【0218】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和脂肪族環のラジカルを指す。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、それらの環構造中に３−１０の炭素原子を有し、より好ましくはそれらの環構造中に５−７の炭素原子を有する。適切なシクロアルキルとしては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。

【0219】

本明細書において使用する場合、「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称的または非対称的のいずれかであってよい。エーテルの例としては、限定するものではないが、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルにより表すことができる。

【0220】

本明細書において使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。

【0221】

本明細書において使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＳまたはＲ^５０がＨまたは低級アルキルであるようなＮＲ^５０）を含み、２つのヘテロ原子が隣接しない炭素原子の飽和または不飽和鎖を指す。

【0222】

本明細書において使用する場合、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基により置換されたアルキル基を指す。

【0223】

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、環構造が少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＯ，ＮまたはＳ）、好ましくは１から４または１から３のヘテロ原子、より好ましくは１または２のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５から７員環、より好ましくは５−６員環を含む。ヘテロアリール環に２以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは同じであっても、または異なっていてもよい。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２以上の環を有し、環の少なくとも１つが芳香族複素環であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい、多環式環系をさらに含む。好ましい多環式環系は、環の両方が芳香族である２つの環を有する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリンおよびピリミジンなどが挙げられる。

【0224】

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用する場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましい、ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウである。

【0225】

「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１から４のヘテロ原子、より好ましくは１または２のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３から１０員環、より好ましくは３から７員環を指す。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

【0226】

本明細書において使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基により置換されたアルキル基を指す。

【0227】

本明細書において使用する場合、「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓの置換基を有さない炭素原子を介して結合され、通常、少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有するが、場合によりヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジルおよびトリフルオロメチルなどの基が、本出願の目的のためのヒドロカルビルと考えられるが、アセチル（連結する炭素原子上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基は、本出願の目的のためのヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0228】

化学的部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと併せて使用する場合、「低級」という用語は、置換基中に１０以下の非水素原子、好ましくは６以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。例えば「低級アルキル」は、１０以下の炭素原子、好ましくは６以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。直鎖または分枝鎖の低級アルキルの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、第３級ブチルなどが挙げられる。ある実施形態において、本明細書において定義されたアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、単独で出現しても、または他の置換基、例えば列挙したアラルキル（この場合、例えばアルキル置換基中の炭素原子を数える場合、アリール基内の原子は数えられない）と併せて出現しても、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。

【0229】

「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」、「多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）」および「多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、２以上の原子が２つの隣接する環に共通である、例えば環が「縮合環」である、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。好ましい多環は、２−３の環を有する。多環の各環は、置換されていても、または非置換であってもよい。ある実施形態において、多環の各環は、３から１０の原子、好ましくは５−７の原子を環内に含有する。

【0230】

「置換された」という用語は、骨格の１以上の炭素上の水素に置き換わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「と置換された」が、このような置換が、置換された原子および置換基の可能な原子価に従っており、置換が安定な化合物、例えば転位、環化、脱離などにより自然発生的に転換されない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは、理解されるであろう。本明細書において使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての容認される置換基を含むことが企図される。広範囲の態様において、容認される置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝および非分枝型の、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。容認される置換基は、適切な有機化合物に対して、１以上であり、同じであっても、または異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の容認される置換基を有することができる。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸またはチオギ酸）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくは複素環芳香族部分を含み得る。

【0231】

特に「非置換」であると述べない限り、本明細書における化学的部分に対する言及は、置換された変異形を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換および非置換の両方の変異形を暗黙のうちに含む。

【0232】

「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ_３Ｈまたはこれらの薬学的に許容され得る塩またはエステルを指す。

【0233】

「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

【化8】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す）
により表される基を指す。

【0234】

「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９を指し、式中、Ｒ^９はヒドロカルビル、例えば、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。

【0235】

「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＳＯ_３Ｈまたはこれらの薬学的に許容され得る塩またはエステルを指す。

【0236】

「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９を指し、式中、Ｒ^９はヒドロカルビル、例えばアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。

【0237】

本明細書において使用する場合、「チオエステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^９を指し、式中、Ｒ^９はヒドロカルビル、例えばアルキルを表す。

【0238】

本明細書において使用する場合、「チオエーテル」という用語は、酸素がイオウで置き換えられたエーテルと等価物である。

【0239】

「尿素」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

【化9】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素またはヒドロカルビル、例えばアルキルを表す）
により表すことができる。

【0240】

本明細書のさまざまな場所において、本開示の化合物の置換基は、群で、または範囲で開示されている。本開示が、このような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個別の部分的組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示することを特に意図している。

【0241】

ある実施形態において、９−シス−レチニルエステルは、肝臓により代謝的プロドラッグ形態、すなわち脂肪酸９−シス−レチニルエステルに転換されることができ、これは肝臓において肝臓脂質滴中に貯蔵される。脂肪酸９−シス−レチニルエステルおよびレチノールは、肝臓から動員され、循環に進入し、眼およびＲＰＥに移動する。そこで、９−シス−レチニルエステルおよびレチノールは９−シス−レチナールに変換され、最終的に光受容体のオプシンと組み合わされ、活性視覚色素を形成する。

【0242】

好ましい９−シス−レチニルエステルは、９−シス−レチニルアセテートである。「９−シス−Ｒ−Ａｃ」とも称され、９−シス−レチニルアセテートは、肝臓により脂肪酸９−シス−レチニルエステル、例えば、９−シス−パルミチン酸レチニルに代謝される。脂肪酸９−シス−レチニルエステルおよびレチノールはその後、欠乏した発色団、例えば１１−シス−レチナールの代替として、眼およびＲＰＥにおいて９−シス−レチナールに変換される。

【0243】

一実施形態において、９−シス−Ｒ−Ａｃはまず、オールトランスレチニルアセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、９−シス−レチニルアセテートおよびオールトランスレチニルアセテートの混合物に、パラジウム触媒（例えば、パラジウム塩、酸化パラジウム）の存在下で変換することによって調製することができる。９−シス−レチニルアセテートおよびオールトランスレチニルアセテートの混合物を、次いで加水分解し、９−シス−レチノールおよびオールトランスレチノールの混合物を生成する。純粋な９−シス−レチノールを、選択的再結晶化により単離し、純粋な９−シス−Ｒ−Ａｃにさらにエステル化することができる。９−シス−Ｒ−Ａｃの調製および精製の過程の詳細な説明は、例えば、英国特許第１４５２０１２号に見出すことができる。

【0244】

ある実施形態において、本明細書に記載の９−シス−レチニルエステルは、９−シス−レチノールから、適切なエステル化剤を使用して、９−シス−Ｒ−Ａｃの調製と同様の手法で調製することができ、この方法は、当業者の知見の範囲内である。

【0245】

ある実施形態において、９−および１１−シス−レチニルエステルは、当分野において公知の方法により、例えば、レチノールとカルボン酸の酸触媒によるエステル化により、ハロゲン化アシルとレチノールとの反応により、レチニルエステルとカルボン酸とのエステル転移反応により、第１級ハロゲン化物とレチノイン酸のカルボン酸塩との反応により、無水物とレチノールとの酸触媒による反応などにより、形成することができる。例示的実施形態において、９−および１１−シス−レチニルエステルは、レチノールとカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、リノール酸、コハク酸、フマル酸などとの酸触媒によるエステル化により形成することができる。別の例示的実施形態において、レチニルエステルは、ハロゲン化アシルとレチノールとの反応により形成することができる（例えば、Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７：８６２３−２８（２０００）参照）。適切なハロゲン化アシルとしては、例えば塩化アセチル、塩化パルミトイルなどが挙げられる。

【0246】

ある実施形態において、トランス−レチノイドは、ＵＶ光に曝露することにより、シス−レチノイドに異性化することができる。例えば、オールトランスレチナール、オールトランスレチノール、オールトランスレチニルエステルまたはオールトランスレチノイン酸は、それぞれ、９−シス−レチナール、９−シス−レチノール、９−シス−レチニルエステルまたは９−シス−レチノイン酸に異性化することができる。トランス−レチノイドは、例えば、波長約３６５ｎｍを有するとともに本明細書においてさらに記載するように、シス−レチノイドの分解を引き起こすこれより短い波長を実質的に含まないＵＶ光に曝露することにより、９−シス−レチノイドに異性化することができる。

【0247】

本開示の別の実施形態において、トランス−レチノイドは、ＵＶ光に曝露することによりシス−レチノイドに異性化することができる。例えば、オールトランスレチナール、オールトランスレチノール、オールトランスレチニルエステルまたはオールトランスレチノイン酸は、波長約３６５ｎｍを有するとともに本明細書においてさらに記載するように、シス−レチノイドの分解を引き起こすこれより短い波長を実質的に含まないＵＶ光に曝露することにより、それぞれ、９−シス−レチナール、９−シス−レチノール、９−シス−レチニルエステルまたは９−シスレチノイン酸に異性化することができる。

【0248】

本開示の合成レチナール誘導体は、他のレチノイドを約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含有するという点で、実質的に純粋であり得る。１以上の合成レチナール誘導体は、本開示の治療計画に使用することができる。

【0249】

本開示の薬学的に許容され得る組成物
９−および１１−シス−レチニルエステルを含む本開示の合成レチナール誘導体は、薬学的に許容され得るビヒクルおよび当分野において日常的に使用される技術を使用して経口投与のために製剤化することができる。ある実施形態において、合成レチナール誘導体は、経口投与に適切な製剤に製剤化される。合成レチナール誘導体の大部分は油性物質および親油性であり、したがって、１以上の脂質ビヒクルに容易に混和できる。

【0250】

９−および１１−シス−レチニルエステルを含む本開示の合成レチナール誘導体（例えば、９−シス−レチニルエステル）は、光および酸素に感受性である。したがって、製剤の安定性を維持し、有効性および保存可能期間を最大にすることが望ましい。適切な脂質ビヒクルは、合成レチナール誘導体をその中に懸濁または可溶化した場合に安定化させるその能力に基づいて選択することができる。本明細書において使用する場合、「脂質」または「脂質ビヒクル」は、脂肪酸エステルの１つまたはブレンドを指す。さまざまな実施形態において、脂質ビヒクルは、１以上のトリグリセリドを含み、このトリグリセリドは、単一のグリセロールが３つの脂肪酸によりエステル化された時に形成される。トリグリセリドは、植物油および動物性脂肪の両方を含む。さまざまな実施形態において、脂質ビヒクルは、５０ｗ／ｗ％を超える多価不飽和脂肪酸を含み、この多価不飽和脂肪酸はオメガ−６脂肪酸およびオメガ−３脂肪酸を１５未満の比率（重量）で含む。

【0251】

好ましい実施形態において、合成レチナール誘導体、例えば９−または１１−シス−レチニルエステルは、レチナール誘導体、例えば、９−または１１−シス−レチニルエステルおよび脂質ビヒクルを含む経口製剤に製剤化される。さらなる実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルは９−シス−レチニルアセテートであり、脂質ビヒクルはダイズ油である。さらなる実施形態において、製剤は、酸化防止剤をさらに含む。あるこのような実施形態において、酸化防止剤はブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。本発明による使用に適切な追加の脂質ビヒクルおよび製剤の記述は、例えば、ＱＬＴ Ｉｎｃ．，による国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５９１２６に見出すことができ、この出願の関連する開示はその全体が本明細書に組み込まれる。

【0252】

本開示は、合成レチナール誘導体、好ましくは９−もしくは１１−シス−レチニルエステルまたはその薬学的に許容され得る組成物を含有するキットをさらに提供する。キットは、本開示の治療計画および方法における、合成レチナール誘導体の使用に関する取扱説明書をさらに含む。好ましくは、市販のパッケージは、１以上の単位用量の合成レチナール誘導体、例えば１以上の単位用量の９−もしくは１１−シス−レチニルエステルまたは本開示の治療計画または方法に使用するためにその薬学的に許容され得る組成物を含有するものである。光および／または空気感受性である合成レチナール誘導体、例えば９−もしくは１１−シス−レチニルエステルまたはその薬学的に許容され得る組成物が、特殊なパッケージおよび／または製剤を必要とすることは、当業者には明らかであると思われる。例えば、パッケージは、光を通さない、および／または周囲空気との接触から密閉されている、および／または適切な賦形剤により製剤化されているキットのために使用することができる。

【0253】

投薬量、投薬頻度および投与様式
本開示の治療計画に使用される、合成レチナール誘導体および合成レチナール誘導体を含む薬学的に許容され得る医薬組成物は、経口用量の形態であってよい。一実施形態において、９−または１１−シス−レチニルエステルおよび脂質ビヒクルを含む、本開示の薬学的に許容され得る組成物は、本開示の治療計画の対象に経口投与される。本開示の別の実施形態において、本開示の経口投与される薬学的に許容され得る組成物は、９−シス−レチニルエステルおよびダイズ油を含む。本開示の別の実施形態において、経口投与される薬学的に許容され得る組成物は、９−シス−レチニルアセテートまたは９−シス−レチニルスクシネートおよびダイズ油（ＵＳＰグレード）を含む。

【0254】

本開示の合成レチナール誘導体、例えば、９−または１１−シス−レチニルエステルの経口投与は、いくつかの潜在的有利性を有し、この有利性は、本開示の治療計画を受ける対象の両目のすべての光受容体の療法への曝露、外科的介入の欠落および任意の時点における投与の中止を含む。他の実施形態において、本開示の治療計画は、対象、例えば、対象における内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を処置または寛解する方法として、既に遺伝子療法を受けている対象の視覚サイクルに関連する１以上の遺伝子、例えばＲＰＥ６５またはＬＲＡＴの置き換えのためのベクター媒介性遺伝子移入療法と組み合わせて使用することができる。

【0255】

本開示の治療計画は、視覚機能の有意義な改善を生み出し、一方許容され得る安全性プロファイルを示し、したがって、一実施形態において、本開示の治療計画は、長期（慢性）治療計画として適切であり得る。

【0256】

第１の治療用量と第２の治療用量との間の休止期間の長さは、１ヵ月未満、例えば７から２８日であり、場合により、１ヵ月未満の休止期間の間に、本明細書において定義の対象の視覚機能のパラメータの１以上の持続性または増加に基づき選択されてもよい。対象の視覚機能の投薬依存性効果または改善は、個別的に観察および評価することができ、１ヵ月未満の休止期間内に対象の投薬必要条件のカスタマイズが可能になる。または第２の治療用量の投与は、第１の投薬期間および任意の休止期間の間の前回の有効性評価に対する、対象の視覚機能パラメータの１以上の減少に基づくことができる。例えば、対象の投薬の有効性は、第１の治療用量後、例えば、約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日または２１日において評価することができる。評価の任意の時点において、後続治療用量を、任意の休止期間の間の対象の視覚機能パラメータの１以上の後戻りに基づき、投与することができる。

【0257】

いくつかの実施形態において、臨床的に関連のある安全性プロファイルが、複数の治療投薬期間および休止期間と併せて確立される。いくつかの実施形態において、最高６回、最高５回、最高４回または最高３回の治療用量が、最高６ヶ月、最高５ヶ月、最高４ヶ月または最高３ヶ月に投与される。いくつかの実施形態において、最高１２回、最高１１回、最高１０回、最高９回、最高８回、最高７回、最高６回、最高５回、最高４回または最高３回の治療用量が、最高１２ヶ月、最高１１ヶ月、最高１０ヶ月、最高９ヶ月、最高８ヶ月、最高７ヶ月、最高６ヶ月、最高５ヶ月、最高４ヶ月または最高３ヶ月に、対象に投与される。別の実施形態において、最高３回の治療用量が、約３ヶ月に投与される。別の実施形態において、最高６回の治療用量が、約６ヶ月に投与される。前述のある場合において、わずか１回の治療用量が１ヵ月ごとに投与される。

【0258】

いくつかの実施形態において、ＲＰ対象のために確立された治療計画および方法は、ＬＣＡ対象にも適用可能である。

【0259】

組成物の経口投与後、いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、薬剤は、肝臓およびＲＰＥ（レチノソーム（ｒｅｔｉｎｏｓｏｍｅｓ）と呼ばれる）において脂質滴に組み込まれ、そこから動員されると考えられる。Ｉｍａｎｉｓｈｉ Ｙ．ら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６６：４４７−５３（２００４）。薬剤は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）に結合した肝臓により分泌され、周辺組織に送達され、一方で、眼において、９−シス−レチナールに酸化され、レチノイドサイクルに戻される（図１）。Ｍｏｉｓｅ Ａ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６：４４４９−５８（２００７）。レチノールは、それらの異性体に関わらず、脂肪細胞においても貯蔵され、必要に応じて循環内に動員される。Ｏ’Ｂｙｒｎｅ Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０：３５６４７−５７（２００５）。したがって、この発色団類似体の長期効果は、活性薬剤が、周辺の脂肪細胞から緩慢に放出されるという事実に由来すると思われる。

【0260】

治療効果の評価
本開示の治療計画の、ＲＰもしくはＬＣＡを有する対象または内因性レチノイド欠乏に関連する他の視覚障害を有する対象における視覚機能の改善における有効性は、下記のものを含む視覚機能のいくつかの測定値に基づき評価することができる。

【0261】

片目または両目における対象の視覚機能の改善は、視野、視力および網膜感受性の検査、ならびに網膜電位図、動的瞳孔反射、眼振、皮質視覚機能、色覚、視覚移動性検査の測定値、ならびに生活の質の患者報告結果／生活課題を行う能力に基づき評価することができる。網膜および光受容体の変性の程度は、ベースラインおよび処置後における光干渉トポグラフィー（ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＯＣＴ）および眼底自発蛍光（ＦＡＦ）分析によりさらに評価することができる。本開示の治療計画の間の片目または両目における対象の視覚機能の改善は、各眼の対象の視覚機能と、本開示の治療計画の投与前の各眼の対象の視覚機能のベースライン測定値とを比較することにより、または各眼の対象の視覚機能と、治療計画を受けない比較可能なヒト視覚系とを比較することにより、明示することができる。

【0262】

１．視野
進行性視野喪失は、内因性レチノイド欠乏、例えばＲＰおよびＬＣＡの顕著な特徴の１つであり、疾患の進行をモニターする手段として一般的に使用される。例えば、大部分のＲＰ対象は、重度に狭窄された視野のため、法律的には盲目であることが報告されている。

【0263】

視野は、視覚の個別の全範囲であり、各眼の中心および周辺（側方）視覚を含む。正常なヒトの視野は、各眼で鼻側（鼻に向かって、または内側）およそ６０度、側頭部に（鼻から離れて、または外側）１００度、および水平経線から上方およそ６０度および下方７５度に広がる。

【0264】

視野は当技術分野において承認されている技術および基準、例えば、ゴールドマン視野検査（ＧＶＦ）による動的周辺視野測定法、眼底直視下の視野測定（Ｆｕｎｄｕｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｅｒｉｍｅｔｒｙ）（微小視野検査（Ｍｉｃｒｏｐｅｒｉｍｅｔｒｙ）−ＭＰ１）またはＨｕｍｐｈｒｅｙ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＨＦＡ）による静的視野測定により検査可能である。ＧＶＦは、通常標準較正されたゴールドマン視野計において測定される。視野は、非視認領域から視認領域に刺激（等感度線または視標）を動かすことによって測定され、それによって周辺視野位置のマップが作製される。検査手順の面積測定のゆがみにより、ＧＶＦチャートの結果をデジタル化し、網膜表面積に変換して、網膜変性を有する対象において周辺ＶＦの変化を最も正確に捉えることができる。ベースライン測定値を使用して、継時的ＶＦ評価のための０．７から２．４ｌｏｇ ｍｍ^２範囲の中間点である１．５ｌｏｇ ｍｍ^２に最も近いＶＦ ｌｏｇ網膜面積を提供する１つのＶＦ等感度線を同定することができる。選択された等感度線サイズのｌｏｇ網膜面積の変化は、各眼からのｌｏｇ網膜面積を使用する混合効果モデルを使用して評価することができる。同じ対象の２つの眼の間の相関および相関の範囲が、この分析において説明された。２０％を超える視野の改善は、試験−再試験変動性の評価に基づき臨床的に有意な改善として受け入れられる（Ｂｉｔｔｎｅｒら、ＩＯＶＳ ５２：８０４２−８０４６（２０１１））。ＶＦはまた、立体角測定値としてステラジアンで、２以上の等感度線の結果を組み合わせる容量測定値として、または積み重ねられた等感度線の容積を見出すことによる３以上の連続する等感度線に関する近似視覚丘（Ｈｉｌｌ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎ）として、計算することができる（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉｄｉｓ，Ｃｌｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、５：５３５−５４１（２０１１））。任意の方法で計算された視野の変化は、対象のベースライン測定値と比較することによって決定することができる。

【0265】

本明細書に記載の内因性レチノイド欠乏を有する対象は、検出不可から有意に狭窄した視野にまで広がり得る、さまざまな程度の障害を有し得る。例えば、ＲＰ対象におけるＶＦ喪失の、同定可能な独特のパターンが、定義されている（Ｇｒｏｖｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０５：１０６９−１０７５（１９９８））。あまり進行していない定型ＲＰは、Ｖ４ｅ視標により検出可能なＶＦ＞２０度を明示することができる。非定型ＲＰは、Ｖ４ｅによる、＞２０度の広いＶＦおよび中心感受性の低下を明示することができる。これらのＲＰ対象は、黄斑／中心窩性においてだけＶ４ｅを検出する。進行した変性を有する定型ＲＰ対象は、Ｖ４ｅにより＜２０度の狭いＶＦを明示するか、またはＶ４ｅによる、＜２０の狭いＶＦおよび中心感受性の低下を明示し、Ｖ４ｅ視標を黄斑／中心窩性においてだけ検出すると思われる。

【0266】

本発明の治療計画の一実施形態において、対象の視野は、投薬期間の前に得られた対象の視野のベースラインと比較して、投薬期間中に改善する。ある実施形態において、対象の視野は、投薬期間の間の対象の視野の改善と比較して、休止期間に改善し続ける。ある実施形態において、初回投薬期間の間に観察された対象の視野の改善は、休止期間の間に対象のベースライン視野より高いレベルで持続される。別の実施形態において、対象の視野の改善は、投薬期間および／または休止期間の間に改善するが、休止期間の終了までにほぼベースラインに戻る。

【0267】

本発明のさまざまな実施形態において、例えばＬＲＡＴまたはＲＰＥ６５の変異を有する、限定するものではないがａｒＲＰ患者を含むＲＰ対象に関して、対象の視野は、ベースラインの網膜面積の少なくとも２０度拡大する可能性がある。

【0268】

後続の投薬期間の開始は、初回投薬期間および休止期間の間の対象の視野の改善の評価により開始してよい。例えば、後続投薬期間は、対象の視野が初回投薬期間の前のレベルまたは初回休止期間の間の所定のレベルに戻った場合に開始することができる。一実施形態において、後続投薬期間は、初回投薬期間後、対象の視野のベースラインから＜２０％の改善の評価により開始してもよい。

【0269】

２．視力
視力（ＶＡ）の低下は、ＲＰまたはＬＣＡを含む内因性レチノイド欠乏に関連する他の視覚障害の過程の間に指摘され得る。早期発症ＲＰを有する対象は、他のＲＰ型より安定したＶＡを有することが報告されている。小さい島状の残存する中心ＶＦを有する、ＲＰが進行した個体においても、ＶＡは依然として正常なままであり得るが、ＶＡの低下は、一部のＲＰ患者においても観察され得る。

【0270】

視力は、視覚、特に形態視覚の鋭さまたは鮮明性を指し、これは、眼の中の網膜の焦点の鋭敏さおよび脳の解釈能力の感受性に依存している。視力は、視覚処理系の空間分解能の測定値であり、通常、条件を最適化および標準化する様式で検査される。

【0271】

ＬｏｇＭＡＲチャート、特に糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）のチャートは、臨床試験においてＶＡについての処置効果を測定するためのゴールドスタンダードとなっている。プロトコルは、４メートルにおいて２０文字未満を読むことができる対象を、１メートルにおいて検査するように、十分確立されている。この方法は、ハイコントラストおよび標準的な室内照明条件下で視覚を測定する。Ｓｍｉｔｈ−Ｋｅｔｔｌｅｗｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｌｏｗ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ （ＳＫＩＬＬ） Ｃｈａｒｔは、標準的室内照明により実施される試験を通して、低照明をシミュレーションする、ローコントラストの条件下で視覚を評価するために設計された。ＳＫＩＬＬ Ｃｈａｒｔは、一方にハイコントラストの近見視力チャート（白い背景に黒い文字）および他方に低輝度ローコントラストチャート（暗い背景に灰色の文字）を有する。カードの暗い側の低反射率は薄暗い環境における検査をシミュレーションする。

【0272】

本発明のある実施形態において、ベースラインを超える視力の改善の程度は、対象のベースライン視力に依存する可能性がある。視力が非常に低い（光覚または手を振る、ゼロ文字）患者にとって、臨床的に有意義な改善は１〜５のＥＴＤＲＳ文字の改善を伴う。ある実施形態において、対象は、第１の治療用量の投与においてＶＡ改善≧５ＥＴＤＲＳ文字を有し得る。ある実施形態において、対象は、第１の治療用量の投与においてＶＡ改善≧５から＜１０を有し得る。ある実施形態において、対象は、第１の治療用量の投与においてＶＡ改善≧１０から＜１５文字を有し得る。ある実施形態において、対象は、第１の治療用量の投与においてＶＡ改善≧１５から＜２０文字を有し得る。ある実施形態において、対象は、第１の治療用量の投与においてＶＡ改善≧２０文字を有し得る。したがって、本発明の治療計画の一実施形態において、対象の視力は、初回投薬期間の処置前の対象の視力レベル、すなわち、対象の視力ベースラインと比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の視力は、初回投薬期間の終了において観察された対象の視力レベルにおける改善と比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の視力の改善は、休止期間の間、対象のベースラインレベルより上で持続される。

【0273】

一実施形態において、後続投与期間は、ベースラインＶＡ＞０文字を有する対象に関しては、初回投薬期間後の対象の視力のベースラインから＜５文字の改善の評価において開始してもよい。

【0274】

３．網膜感受性
対象の網膜感受性は、絶対強度閾値、すなわち、視覚を生み出すために必要な検査場所の最低輝度を決定することによって測定できる。網膜感受性は、さまざまなレベルの暗闇および光を調節する、およびコントラストを検出する眼の能力に関連する。

【0275】

全視野刺激検査（ＦＳＴ）は、市販の機器を使用して、固視不能の患者において暗順応感受性を測定するために開発された。（Ｒｏｍａｎ，Ａ．Ｊ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．２８（８）：Ｎ５１−Ｎ５６（２００７））。この検査は、市販のＥＲＧドーム（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ）において利用可能な全視野（Ｇａｎｚｆｅｌｄ）白色フラッシュ刺激の提示およびｌｏｇ輝度（ｌｏｇ ｃｄ／ｍ２）で表される、絶対閾値の信頼性のある、効率的な精神的、身体的測定値を可能にする利用可能なソフトウェアを使用する。ＦＳＴはまた、Ｃｏｌｏｒｄｏｍｅ Ｇａｎｚｆｅｌｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ ＬＬＣ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＭＡ）により送達される光刺激を使用して実施することもできる。この検査方法において、全視野刺激に対する感受性の反復測定は、白色、赤色および青色のフラッシュによる暗順応状況において得られる。

【0276】

２色の閾値視野測定は、既に記載されている（Ｌｏｒｅｎｚら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４９（１２）：５２３５−５２４２（２００８））。桿体媒介性および錐体媒介性機能の空間分布を評価するために、２色閾値視野測定を、暗順応および明順応条件下で実施した。改変されたＨｕｍｐｈｒｅｙ ｆｉｅｌｄ ａｎａｌｙｚｅｒまたは同等物を使用することができる。暗順応（ｓｃｏｐｔｏｐｉｃ）閾値は暗順応の後で測定される。感受性喪失は、対象において測定された値と、各検査領域に関する正常対象の１０パーセンタイルとの差として計算することができる。明順応閾値は、１０ｃｄ／ｍ^２の背景照明により測定される。錐体感受性は、長波長刺激に対する測定された値と、各検査領域に関する正常対象の１０パーセンタイルとの差として計算することができる。

【0277】

暗順応静的視野測定は、対象における暗順応（最高６時間以上の延長された暗順応を含む）閾値感受性を、視野面積にわたったさまざまな個別の領域において測定し、これは、固視不能の対象において特に有用である。この検査は、ゴールドマン視野計または市販のＣｏｌｏｒＤｏｍｅにおいて利用可能な全視野刺激提示を利用し、ゴールドマン視野計または市販のＣｏｌｏｒＤｏｍｅは、４．５ｌｏｇトロランド−秒程度のフラッシュを提示することができる。

【0278】

ＦＳＴは、制限されたＥＲＧ応答を有するか、またはＥＲＧ応答を有さないＲＰＥ６５欠損ＬＣＡ患者において、白色、青色および赤色の刺激に対する桿体および錐体の感受性を測定するために、既に示されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ｇ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．５０（５）：２３６８−２３７５（２００９））。暗順応静的視野計測法を使用して、これらの対象の視野の残りの視覚をより正確に同定することができる。ＲＰＥ６５遺伝子変異を有する対象に関連のある網膜感受性評価の最適化が、以前に実施されている（Ｃｉｄｅｃｉｙａｎ，Ａ．Ｖ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０５（３９）：１５１１２−１５１１７）。したがって、本発明の治療計画の一実施形態において、対象の網膜感受性は、初回投薬期間の処置の前の対象の網膜感受性ベースラインと比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の網膜感受性は、初回投薬期間の終了における対象の網膜感受性における改善と比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の網膜感受性の改善は、初回投薬期間の終了における対象の網膜感受性レベルほどで、休止期間の間持続される。ある実施形態において、対象の網膜感受性の改善は、休止期間の間に対象のベースライン網膜感受性より上で持続される。

【0279】

４．網膜電位図（ＥＲＧ）
ＥＲＧ検査は、広く受け入れられている標準検査であり、内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を含む大部分の遺伝性網膜疾患（ＩＲＤ）の進行を、診断およびモニターするために日常的に使用されている。ＩＲＤを専門にする医師は、ＥＲＧ応答の有意な、反復可能な改善は、視覚機能の改善を示すことに同意している。例えば、ＥＲＧ応答は、ＲＰにおける桿体および錐体の機能の喪失の早期指標であり、ＥＲＧ応答の低下は、症状がかなり後に出現するとしても、生後数年のうちに明らかになる可能性がある。ＲＰ患者が、低下した、または検出不能な桿体および錐体の応答を有し、桿体のＥＲＧ応答の喪失が錐体のＥＲＧ応答の喪失より通常大きいことが報告されている。

【0280】

一般的網膜応答を評価する、伝統的な広範囲または全視野ＥＲＧの３つの主要な型は、暗順応（暗順応、薄暗いフラッシュ、桿体媒介性ＥＲＧ）、明順応（明順応、明るいフラッシュ、錐体媒介性ＥＲＧ）および明滅（明順応、明るいフラッシュ、３１−ヘルツの明滅ＥＲＧ）検査である。暗順応、明るいフラッシュ、桿体／錐体媒介性ＥＲＧもまた評価することができる。全視野ＥＲＧの限界は、記録が、全網膜から結集された電位であることである。網膜の２０％以上が疾患状態に侵されない限り、ＥＲＧ記録は通常正常である（例えば、黄斑変性、拡大盲点または他の中心暗点を有する法律的に盲目な人々は、正常な広範囲のＥＲＧを有する）。早期発症ＲＰは、６歳以前に、桿体−錐体変性に特有である消滅した、または際立って低下したＥＲＧ応答を明示するとして、一般的に定義される。

【0281】

本発明の治療計画の一実施形態において、対象のＥＲＧ応答は、初回投薬期間の間の処置前の対象のＥＲＧ応答と比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象のＥＲＧ応答は、初回投薬期間の終了において観察される対象のＥＲＧ応答の改善と比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象のＥＲＧ応答の改善は、休止期間の間に対象のベースラインレベルより上で持続される。

【0282】

５．動的瞳孔反射（瞳孔測定）
瞳孔反射（明るい光刺激に対する応答における瞳孔の収縮）は、本明細書に記載の視覚障害を有する対象において、異常であり得る。動的瞳孔測定は非侵襲的方法であり、処置に対する応答の瞳孔反射を記録し、電位変化をモニターする。瞳孔反応は、ＲＰＥ６５欠損を有するＬＣＡ対象において遺伝子療法を受けた後で改善した（Ｍａｇｕｉｒｅ，Ａ．Ｍ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：２２４０−２２４８（２００８））。さまざまな色、強度、刺激期間および刺激間の時間の光刺激の、色瞳孔測定が確立されており（Ｐａｒｋら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．５２（９）：６６２４−６６３５（２０１１））、光は、Ｃｏｌｏｒｄｏｍｅ Ｇａｎｚｆｅｌｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ ＬＬＣ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＭＡ）または同等物により送達される。桿体荷重記録および内在性光感受性網膜神経節細胞記録に関する試験を、暗順応後に実施した。記録のビデオシグナルは、瞳孔直径をリアルタイムでテキストファイルに記録する処理ボードに伝えることが可能である。相対的な持続的および一時的瞳孔収縮データが、臨床的有意性のために分析される。

【0283】

したがって、本発明の治療計画の一実施形態において、対象の瞳孔反射は、初回投薬期間の処置の前の対象の瞳孔反射ベースラインと比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の瞳孔反射は、初回投薬期間の終了における対象の瞳孔反射レベルと比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の瞳孔反射の改善は、初回投薬期間の終了における対象の瞳孔反射レベルほどで、休止期間の間持続される。ある実施形態において、対象の瞳孔反射の改善は、休止期間の間に対象のベースライン瞳孔反射より上で持続される。

【0284】

６．眼振
眼振は、ＬＣＡを含む視覚障害に頻繁に付随する不随意眼球運動の形態である。眼振の振幅および頻度は非侵襲的に測定され、処置に対する応答における電位変化を、例えば、対象の周期的変動および斜視の定性的臨床分析のために眼球運動をビデオ撮影することにより、モニターするために使用され得る（Ｍａｇｕｉｒｅ，Ａ．Ｍ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：２２４０−２２４８（２００８））。

【0285】

したがって本発明の治療計画の一実施形態において、対象は、初回投薬期間の間に眼振の振幅および／または頻度の減少を明示する。別の実施形態において、対象は、休止期間の間に、眼振の振幅および／または頻度が低下し続けることを明示する。

【0286】

７．視覚皮質機能
本発明の治療計画の治療的有効性は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）により測定した、皮質視覚機能における対象の視覚の効果を使用してモニターすることができる。機能的スキャンは、コントラスト感受性負荷、運動刺激負荷および高レベルの認知負荷からなる。データは通常、ベースラインからのＭＲＩシグナルの百分率変化として表示される。統計的有意性のマップは、各個体から再構築された皮質表面に表示される。処置前および処置後のスキャンは、活性化の範囲および大きさに関して直接比較される。視覚皮質機能の改善は、視覚皮質および／または頭頂大脳皮質の活性化に基づき定義することができる。

【0287】

したがって、本発明の治療計画の一実施形態において、対象の皮質視覚機能は、初回投薬期間の間の処置の前の対象の皮質視覚機能ベースラインレベルと比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の皮質視覚機能は、初回投薬期間の終了における対象の皮質視覚機能レベルと比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の皮質視覚機能の改善は、初回投薬期間の終了における対象の皮質視覚機能レベルほどで、休止期間の間持続される。ある実施形態において、対象の視覚皮質機能の改善は、処置後の視覚大脳皮質の活性化により定義される。ある実施形態において、対象の視覚皮質機能の改善は、処置後の頭頂皮質の活性化により定義される。

【0288】

８．色覚
色覚検査は、異なる色を識別する対象の能力をチェックする。石原式色盲検査表を使用して、色覚の欠損の程度が検出、分類および推定される。色覚検査を使用して、視神経および遺伝性網膜疾患の機能がさらに評価される。

【0289】

色覚は、当分野において公知の方法により評価することができ、これらの方法は、石原色覚検査（Ｉｓｈｉｈａｒａ Ｃｏｌｏｒ Ｔｅｓｔ）、ハーディー・ランド・リッター検査（Ｈａｒｄｙ−Ｒａｎｄ−Ｒｉｔｔｌｅｒ）またはファーンズワース・マンセル１００ヒュー検査（Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ−Ｍｕｎｓｅｌｌ １００ Ｈｕｅ ｔｅｓｔ）を含む。この検査は、多数の着色されたプレートからなり、これらはそれぞれ、色およびサイズがランダム化されて現れる点の円を含有する。内部パターンは、正常な色覚には見える数字を形成する点である。

【0290】

したがって、本発明の治療計画の一実施形態において、対象の色覚は、初回投薬期間の間の処置の前の対象の色覚ベースラインレベルと比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の色覚は、初回投薬期間の終了における対象の色覚レベルと比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の色覚の改善は、初回投薬期間の終了における対象の色覚レベルほどで、休止期間の間持続される。

【0291】

９．暗順応
暗順応は、明るい光に曝露後の、暗闇における網膜による光感受性の回復として定義される。暗順応速度の障害は、視覚疾患状態の範囲に関連し、多くの場合ＲＰ対象の早期症状である。暗順応パラメータは、限定するものではないが、錐体媒介性感受性回復の時定数、桿体媒介性感受性回復の時定数、錐体プラトー、桿体プラトー、桿体−錐体切断、桿体干渉、桿体媒介性回復の第２の成分の勾配および／または時定数、桿体媒介性回復の第３の成分の勾配および／または時定数、第２および第３の桿体媒介性成分の間の移動時間ならびに無色化から最終閾値測定までの期間を含む。

【0292】

暗順応を測定する方法は当分野において公知であり、米国特許第７，４９４，２２２号および米国特許第７，７９８，６４６号に定義された方法を含み、これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0293】

暗順応速度の改善は、対象のベースライン速度と比較した、処置後の対象の暗順応速度との比較に基づいて決定することができる。暗順応に対する処置効果はまた、主観的な、患者により報告された結果を使用してモニターすることができ、光環境から暗闇環境へ移動した場合、これにより、暗順応に対する対象の視覚の速度に関する日常生活の活動における改善が実証される。

【0294】

本発明の治療計画の一実施形態において、対象の暗順応速度は、ベースラインにおける対象の暗順応速度と比較して、初回投薬期間の間に改善する。ある実施形態において、対象の暗順応速度は、初回投薬期間の終了における対象の暗順応速度と比較して、休止期間の間に改善し続ける。ある実施形態において、対象の暗順応速度の改善は、初回投薬期間の終了における対象の暗順応速度ほどで、休止期間の間持続される。ある実施形態において、対象の暗順応速度の改善は、休止期間の間に対象のベースライン暗順応速度より上のレベルで持続される。

【0295】

１０．視覚移動性
視覚移動性は、網膜機能の改善の測定値として使用することができる。視覚移動性の改善は当分野において公知の方法により決定することができ、標準化された障害コースおよび迷路を含み、Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：２２３１−９（２００８）およびＭａｇｕｉｒｅ，Ａ．Ｍ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：２２４０−２２４８（２００８）に記載された方法を含む。対象は、コースを通り抜ける時間に基づき、または存在する障害物の総数と比較した、対象が障害物に突き当たる回数もしくはコースを歩き去る回数に基づき評価することができる。

【0296】

視覚移動性もまた、主観的な、患者により報告される結果に基づきモニターすることができる。移動性の改善の主観的報告を使用して、ベースラインにおいて対象により報告された移動性と比較した、処置後および休止期間の間の対象の報告された移動性の比較を介して処置効果をモニターすることができる。

【0297】

１１．視覚機能の質問票
質問票は、ある研究のための通院において対象に投与し、視覚機能および日常生活の活動に対するその効果を評価することができる。多数の公知のＶｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓ（ＶＦＱ）が存在し、これらを使用して、対象の視覚機能の改善を評価することができる。このような質問票の１つは、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＶＦＱ）である（例えば、Ｂｉｒｃｈ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．ＡＡＰＯＳ．１１：４７３−９（２００７）を参照されたい）。これは、幼児および低年齢小児の両親による使用のために設計された、視覚特異的な生活の質の評価法である。

【0298】

Ｌｏｗ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＬＬＱ）は、低照明条件、例えば夜間または暗い部屋における成人の視覚特性を評価するために特別に開発された質問票である（例えば、Ｏｗｓｌｅｙ，Ｃ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４７：５２８−５３５（２００６）を参照されたい）。この質問票は、下記の臨床研究に適格であり、暗順応の桿体媒介性パラメータに相関する集団と類似の、高齢のＲＰ対象の集団において検証された。

【0299】

Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ （ＩＶＩ）質問票およびＩｍｐａｃｔ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ（ＩＶＩ＿Ｃ）質問票もまた使用できる。これらの質問票は、低視覚を有する人々の、日常の活動に参加する制限に対する視覚障害の影響を測定するために開発および検証された。

【0300】

ＶＦＱの使用は、視覚機能の主観的改善、特に、ベースラインにおける対象の質問票の結果と比較した処置後および休止期間の間の対象の質問票の結果の比較を介して、本明細書に記載の治療計画による本発明の化合物の投与後の日常生活の活動に関する主観的改善の同定を支援する。

【0301】

１２．スペクトル領域−光干渉断層撮影
光干渉断層撮影（Ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＯＣＴ）／自己蛍光（ＦＡＦ）機、例えばＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、眼球断層撮影スキャンを実施することができる。スキャンの分析は、光受容体層の視覚化を含む網膜全体の健康、外節および網膜の厚みの測定に関する情報を提供することができ、自己蛍光の有無を評価する。網膜の健康の改善は、対象のベースラインのＯＣＴおよびＦＡＦスキャンと、初回投薬期間後の対象のＯＣＴおよびＦＡＦスキャンとを比較することによって評価することができる。対象のベースラインのＯＣＴおよびＦＡＦスキャンは、初回投薬期間前後の対象の視覚機能と相関すると思われる。

【0302】

下記の実施例を、単に本開示のさまざまな態様の例示として提供するが、本開示を限定するものとは決して解釈するべきではない。

【実施例】

【0303】

実施例１
安全性研究
本開示の経口送達される薬学的に許容され得る組成物のオープンラベルの反復用量漸増研究を、二十（２０）人の健康なヒトボランティアで実施し、ダイズ油（ＵＳＰ）に溶解した９−シス−レチニルアセテート（（２Ｅ、４Ｅ、６Ｚ、８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエン−１−イルアセテート）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む組成物の、反復１日経口用量の安全性および忍容性を決定した。組成物中の９−シス−レチニルアセテートの濃度は、投与する容量が都合の良いように調製した。研究の投薬範囲に関しては、ダイズ油（ＵＳＰ）中０．１０％ｗ／ｗＢＨＡを含有する、１．２５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬの９−シス−レチニルアセテートの組成物を調製した。健康な対象の６つの用量コホートに、１．２５ｍｇ／ｍ^２から最高４０ｍｇ／ｍ^２、すなわち、１．２５、２．５、５、１０、２０および４０ｍｇ／ｍ^２の漸増１日用量の組成物を経口で与えた。

【0304】

１８人の対象に、研究組成物による処置を７日すべて与え、２人の対象には投薬しなかった。対象の平均年齢は、３７歳（範囲（２３〜５９）であった。

【0305】

最高４０ｍｇ／ｍ^２の組成物は、第１相試験センターにおいてモニターされた療法の７日後、忍容性良好であり、深刻な有害事象は無かったことが見出された。最も頻繁に報告された副作用は、頭痛（６対象、１２事象）、顔面紅潮（２対象、７事象）および顔面皮膚の灼熱感（２対象、６事象）であり、これらは主に、４０ｍｇ／ｍ^２用量群により報告されており、まとめると、４３人中２５人（５８％）を占める有害事象（ＡＥ）が報告された。合計で、４３のＡＥ中４１は、強度が穏やかであった。

【0306】

一部の対象において、トリグリセリドの中程度の、可逆的上昇がすべての用量を通して存在し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の中程度の、可逆的下降が１０〜４０ｍｇ／ｍ^２用量において存在した。

【0307】

実施例２
ＲＰ患者における研究
研究プロトコル
研究は、ＬＲＡＴまたはＲＰＥ６５のいずれかにおける変異により引き起こされるＲＰ（早期発症ＲＰとしても公知）を有するヒトＲＰ対象に経口投与された、実施例１の組成物の有効性を決定するために設計された。１７人のＲＰ対象に、１日１回用量の組成物（４０ｍｇ／ｍ^２）を経口で７日間与えた。各ＲＰ対象の両目は、別々に評価した。視覚機能のプロトコルにより定義された評価は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）を使用する最高矯正視力検査、視野検査、全視野網膜電位図（ＥＲＧ）；網膜感受性（ＦＳＴ）、動的瞳孔測定、眼振検査、ＯＣＴおよびＦＡＦならびに対象の質問票を含む。

【0308】

ベースラインの視覚機能検査を、研究０日目から２１日以内に、網膜に生存光受容体が存在するかどうかを決定するために、低光条件下のスペクトル範囲ＯＣＴも含めて実施した。０日目に各ＲＰ対象に第１の用量の組成物を与えた。処置を、連続する７日（０から６日目、包括的）に投与した。ＲＰ対象は、７／８、１４／１５、３０、６０日目およびその後２ヶ月に１回、再処置基準を満たすまで追跡調査通院した。すべての視覚機能検査および安全性評価を、７／８日目（最終用量を与えた後２４／４８時間）およびすべての後続通院において実施した。
２人のＲＰ患者に関する初回および予備有効性評価

【0309】

実施例１の組成物の有効性は、ＲＰを有する２人のヒト対象において初めに検査した。２人の対象に、１日１回の初回用量の組成物（４０ｍｇ／ｍ２）を７日間与えた。対象を、外来患者基準で処置したが、研究的処置は、それぞれの日の処置に対して医療管理のもとに研究病院において与えた。研究の間、対象に、激しい身体活動の制限（実験のばらつきを避けるために）、およびこの研究において、安全変数の評価に対するこのような因子の影響を減少させるためにビタミンＡの過剰摂取の回避を要求した。

【0310】

各対象の両目は別々に評価した。プロトコルにより定義された視覚機能の評価は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）検査、続くロー／ハイコントラストＳｍｉｔｈ−Ｋｅｔｔｌｅｗｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｌｏｗ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ（ＳＫＩＬＬ）チャートを使用する最高矯正視力検査；ゴールドマン視野測定を使用する視野検査；全視野網膜電位図（ＥＲＧ）；および全視野刺激閾値検査（ＦＳＴ）を含んだ。ベースラインのＥＲＧ、ＥＴＤＲＳおよびＳＫＩＬＬ検査は２回反復した。処置の間およびその後、視覚機能検査を、１、７、９／１０および１４／１５日目に実施した。

【0311】

対象が、片目または両目に眼帯をする必要はなかった。

【0312】

対象ＩＤ０１０１１０は２７歳、男性であり、ＬＲＡＴ遺伝子のｃ．５２５Ｔ＞Ａ；ｐ．Ｓｅｒ１７５ＡｒｇにＲＰホモ接合性変異を有した。彼のベースラインにおけるＥＴＤＲＳ視力は、裸眼でＯＤ７１文字およびＯＳ６０文字（およそ２０／４０および２０／６２．５スネレン等価視力）であった。

【0313】

対象を、４０ｍｇ／ｍ^２の組成物Ａにより７日間処置した。ＥＴＤＲＳ視力のわずかな改善が観察され、最も高い改善は、９日目にベースラインから１１．５文字（ＯＤ）および１．５ヶ月目にＯＳ１４．５文字であった。ＧＶＦ ＯＤの大きな改善が検出され、周辺視野の改善の主観的報告により裏付けられた。薬剤処置前後の皮質視覚機能の客観的検査を、ｆＭＲＩを使用して検査し、著しい改善が観察された。錐体または桿体のＥＲＧに変化は見られなかった。

【0314】

対象は、日常生活の活動において有意義な改善を報告した。昼光および蛍光灯に対する感受性が指摘された。暗順応時間もまた改善した。患者を、処置期間の終了後１．５ヵ月間モニターし、ベースラインからの改善が持続した。

【0315】

対象ＩＤ０１０１１１は、４１歳、男性であり、ＬＲＡＴ遺伝子のｃ．１８１Ｔ＞Ａ３；Ｐ．ＴＹＲ６１ＡＳＰにホモ接合性変異を有した。彼のベースラインにおけるＥＴＤＲＳ視力はＯＤ０文字およびＯＳ１．５文字であった。対象を、４０ｍｇ／ｍ^２の組成物Ａにより７日間処置した。ＥＴＤＲＳ視力の変化が片目において観察され、ベースラインから最も高い改善が、１４日目において２４．５文字（ＯＤ）および変化０（ＯＳ）であった。

【0316】

１７人のＲＰ患者に関する３０日の暫定的安全性および有効性評価
年齢６から５５歳の範囲の平均２９歳の、ＲＰＥ６５（１２ＲＰ対象）またはＬＲＡＴ（５ＲＰ対象）いずれかの変異を有する合計１７人のＲＰ対象を、表１に記載のベースラインのＶＡおよびＧＶＦ値により評価した。各ＲＰ対象の両目は独立して評価した。視力（ＶＡ；ＥＴＤＲＳ ＢＣＶＡ）は、左目（ＯＳ）が０〜６２文字の範囲、平均２９．５文字（約２０／２５０）であり、右目（ＯＤ）が０〜７１の範囲、平均３２．１文字（約２０／２００）であった。視野（ＧＶＦ）は、左目が０．２８〜２．４６の範囲、平均ｌｏｇ網膜面積が１．７であり、右目が０．４８〜２．５３の範囲、平均ｌｏｇ網膜面積が１．８であった。

【表1】

【0317】

ベースラインにおいて、１７人のＲＰ対象のうち合計１３人が夜盲を報告し、ＲＰ対象の大部分が、ＲＰの第１の症状として夜盲を挙げており、５人のＲＰ対象は生後１年以内、３人のＲＰ対象は２〜４歳以内、１人のＲＰ対象は１７歳においてであった。視野喪失は、１７人のＲＰ対象のうち１１人が報告しており、１７人のＲＰ対象のうち１２人が視力悪化を報告した。

【0318】

ＧＶＦ分析を、２つのデータセットにおいて実施した。インテント・トゥ・トリート（ＩＴＴ）は全ての１７人のＲＰ対象を含み、評価可能な（パー・プロトコル）セットは、主要な包含／除外基準を満たすＲＰ対象を含んだ。各ＲＰ対象に関して、２つのベースライン測定値を使用して、０．７から２．４ｌｏｇ ｍｍ^２範囲の中間点である１．５ｌｏｇ ｍｍ^２に最も近いＶＦ ｌｏｇ網膜面積を提供する１つのＶＦ指標を同定し、ＶＦ変化の継時的評価を可能にした。選択した視標サイズのｌｏｇ網膜面積の変化を、各眼からのｌｏｇ網膜面積を使用する混合効果モデルを使用して評価した。同じＲＰ対象の２つの眼の間の相関および相関の範囲を、この分析において説明した。ＧＶＦ応答者を、それらのベースライン測定値と比較してＶＦが少なくとも２０％改善した眼として定義した。

【0319】

３つの異なる視野パターンを、この研究の１７人のＲＰ対象にわたって観察した。１．定型ＲＰ、あまり進行していない（９人のＲＰ対象）が、Ｖ４ｅ視標により＞２０度が検出可能なＶＦを明示した。このパターンは、ＬＣＡ対象のＶＦベースラインと同様であった。平均年齢は、２０．９歳（範囲６〜３０歳）であった。２．非定型ＲＰ（３人のＲＰ対象、同じＲＰＥ６５変異−ｃ，１７９；ｐＬｅｕ６０Ｐｒｏ ホモ）：Ｖ４ｅにより＞２０度の広いＶＦおよび中心感受性の低下。これらのＲＰ対象は、黄斑／中心窩においてのみＶ４ｅを検出できた。平均年齢は３４．５歳（範囲２９〜３７歳）であった。３．定型ＲＰ／進行性変性：Ｖ４ｅにより＜２０度の狭いＶＦまたはＶ４ｅにより＜２０の狭いＶｆおよび中心感受性の低下、黄斑／中心窩においてのみＶ４ｅ視標を検出。平均年齢は３９．２歳（範囲２８〜５５歳）であった。

【0320】

図２は、ＩＴＴおよびパー・プロトコルセットの両方における、処置に対するＧＶＦ応答者の割合を要約している。分析のために選択した等感度線に依存して、ＩＴＴ群の応答者の割合は、７日目において４４．１〜５０％、１４日目において３８．２〜４４．１％および３０日目において３５．５〜４１．９％であった。評価可能な（パー・プロトコル）サブセットの応答者の割合もまた、分析のために選択した等感度線に依存して、７日目において５１．７〜６０．７％、１４日目において４４．８〜５３．６％および３０日目において３４．６〜４０％であった。これらのセットを、さらにベースラインにおけるＶＦ重症度に基づき分類した場合、高い割合の応答者が、ＩＴＴおよびパー・プロトコルセットの両方において、最も軽度のサブグループにおいて見出された（図３、全対象を包含、および図４、３対象が除外）。投薬７日後、平均ＧＶＦ面積は、ベースラインから、７日目において３４％（ｐ＝０．００５）、１４日目において２９％（ｐ＝０．０２）の統計的に有意な改善を示し、３０日目において２３％（ｐ＝０．０７）の統計的に有意な改善の傾向を、評価可能な（パー・プロトコル）ＲＰ対象（ｎ＝１４）において示した。ＩＴＴセット（ｎ＝１７）において、平均ＧＶＦ面積は、ベースラインから７日目において２２％（ｐ＝０．０３、統計的に有意）、１４日目において１６％（ｐ＝０．１３）および３０日目において１８％（ｐ＝０．０９６）改善した（図５）。図６は、ＩＴＴセットにおける、処置に対するＧＶＦ応答者のパーセントを示し、応答者は、網膜面積が、平均ベースライン値に対して、１ヵ月までの２回連続の追跡調査通院において、少なくとも２０％増加した患者／眼として定義される。

【0321】

１７人のＲＰ対象のうち９人（５３％）は、少なくとも片目において５ＥＴＤＲＳ文字以上、ベースラインを超えてＢＣＶＡの改善を示した。ＶＡ応答を、人口動態によりさらに分類し、処置に対してより感受性であり得る部分集団を評価し、表２に示した。７日目において、２７％の眼がＶＡ改善≧５ＥＴＤＲＳ文字を有し、１５％の眼が、≧５から＜１０の改善および１２％の眼が≧１０から＜１５文字の改善を有した。１４日目において、３７％の眼が、≧５ＥＴＤＲＳ文字のＶＡ改善を有し、２８％の眼が≧５から＜１０改善し、６％の眼が≧１０から＜１５文字改善し、３％の眼が≧２０文字改善した。３０日目において、３４％の眼が、≧５ＥＴＤＲＳ文字のＶＡ改善を有し、１９％の眼が≧５から＜１０改善し、１５％の眼が≧１０から＜１５文字改善した。遺伝子変異に基づき評価した場合、ＬＲＡＴ変異を有する５人のＲＰ対象は、７日目において４０％の眼が≧５改善し、１４日目において６０％および３０日目において５０％の眼が≧５改善した。ＲＰＥ６５変異を有する１２人のＲＰ対象に関しては、７日目において２１％の眼が≧５改善し、１４日目において２３％、３０日目において３０％の眼が≧５改善した。図７は、ベースラインからの平均ＶＡ変化、ＥＴＤＲＳ文字スコアの改善を示す。７日目、１４日目および１ヵ月目において、全対象（ＩＴＴ群）に関する平均ＶＡ改善は、それぞれ、３＋／−１文字、３．９＋／−０．９文字および３．２＋／−１．２文字であることが見出された。１人の対象の片目および別の対象の両目の除外として定義された評価可能なサブセットは、すべてが０文字のベースラインＶＡを有し、それぞれ、３．５＋／−１．２文字、４．８＋／−１．５文字および３．３＋／−１．３文字の平均ＶＡ改善を有した。

【表2】

【0322】

図８Ａは、ベースラインが０である場合に、応答者を、ベースラインよりいくらか上であるとして定義したことを除いて、応答者を、ベースラインから５文字以上の改善として定義した場合の、ＩＴＴセットにおけるＶＡ応答者の割合を示す。図８Ｂは、評価可能なサブセットにてベースラインが０の眼を除外した（すなわち、１人の対象の片目および別の対象の両目は、ベースラインＶＡ＝０を有するために除外された）場合の、ＶＡ応答者の割合を示す。図９は、ベースラインが０である場合に、応答者を、１ヶ月目までの連続する２回の通院の間にベースライよりいくらか上であるとして定義したことを除いて、応答者を、ベースラインから５文字以上の改善として定義した場合の、ＩＴＴセットにおけるＶＡ応答者の百分率を示す。

【0323】

広範囲の深刻に低下したベースラインＢＣＶＡ（０〜６５文字）およびＶＦ（６〜７５度）が示されたベースライン視覚機能は、重度の網膜変性と一致する。ＲＰ対象の小型のサブセットにおいて、薄暗い明り（暗視）における光感受性、瞳孔反応、および視覚刺激における電位変化に対する視覚皮質の応答（機能的磁気共鳴画像法、ｆＭＲＩ）のいくつかのパラメータに対する処置の効果を測定した。

【0324】

本研究のｆＭＲＩサブスタディ（ｎ＝２）は、処置後、例えば、１１日目に測定して、視覚および頭頂の大脳皮質の未だ静かな領域の活性化を示した。

【0325】

研究にわたるいくらかのＲＰ対象は、暗視の上昇を自己報告した。

【0326】

安全性評価を全ＲＰ対象に実施し、ベースライン（予備処置）および投薬後の測定値を提供した。バイタルサインを、１日目に、処置日の投薬前および投薬後４時間おいて、スクリーニングで評価した。三連のＥＣＧ記録および臨床検査を、１日目および３および７日目においてスクリーニングで実施した。安全性評価は、１４／１５日目およびＲＰ対象が、進行中の臨床的に有意な異常な結果を前回の通院において有した場合、後続の各通院において、さらに実施した。実施した臨床検査は、血液学、血清化学（全コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬを含む）および尿検査を含んだ。安全性プロファイルの分析は、研究処置が忍容性良好であり、安全性の結果が、健康な成人ボランティア（実施例１を参照されたい）の結果と一致することを示した。脂質代謝に対する効果は、レチノイドに関して認識されるクラス効果が観察された。臨床的に有意な実験室結果は、休止期間の間にベースラインに大きく戻った。他の有害事象は、大部分の対象は７日間の処置期間の終了までに解消される軽度から中等度の頭痛、１日で解消される吐き気および羞明を含んだ。

【0327】

ＬＲＡＴおよびＲＰＥ６５における変異による早期発症ＲＰを有するＲＰ対象の予備結果は、処置の７日のクールの後、特定の視覚機能パラメータの急速かつ有意な改善および許容され得る安全性プロファイルを示す。

【0328】

実施例３
ＬＣＡ対象に関する安全性および有効性研究
実施例２の研究はまた、ＬＣＡ（ＬＲＡＴまたはＲＰＥ６５いずれかの変異により引き起こされる）を有するヒト対象に経口投与される、実施例１の組成物の有効性を決定するために設計された。対象に、１日１回の負荷用量の組成物（４０ｍｇ／ｍ^２）を経口で７日間与えた。対象を外来患者基準で処置したが、研究的処置は、それぞれの日の処置に対して医療管理のもとに研究病院において対象に与えた。各対象の両目は別々に評価した。プロトコルにより定義された視覚機能の評価は、糖尿病網膜症の早期治療研究（Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ）（ＥＴＤＲＳ）検査、続くロー／ハイコントラストＳｍｉｔｈ−Ｋｅｔｔｌｅｗｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｌｏｗ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ （ＳＫＩＬＬ）チャートを使用する最高矯正視力検査；ゴールドマン視野測定を使用する視野検査；全視野網膜電位図（ＥＲＧ）；および全視野刺激閾値検査（ＦＳＴ）を含んだ。ベースラインのＥＲＧ、ＥＴＤＲＳおよびＳＫＩＬＬ検査は２回反復した。処置の間およびその後、視覚機能検査を、１、７、９／１０および１４／１５日目に実施した。

【0329】

実施例２の９人のＬＣＡ患者および２人のＲＰ患者における予備有効性データの概要
２つの変異型（ＬＲＡＴおよびＲＰＥ６５）、２つの疾患型（ＬＣＡおよびＲＰ）、異なる年齢範囲（６人の対象が６〜および５人の対象が２１〜４１歳）および広範囲のベースライン視覚機能を含む、合計１１人の対象を研究し、表３に示した。４つの異なる範囲のベースラインＶＡを確立した：手を振るまたは光覚、０〜２０文字範囲のＶＡ、２０〜５０文字範囲のＶＡおよび５０〜７０文字範囲のＶＡ。ＶＡにおける改善の最も大きな応答が、中程度のレベルの網膜機能（２０〜４０文字範囲のＶＡ）を有する患者に観察され、これらは全て４０ｍｇ／ｍ^２の組成物により処置された（図１０）。最も良好な応答、３列の改善が、若年患者（１０〜１３歳）において見られた。１１人の対象に関するベースラインを超える視力の相対的改善が、投薬後最高１４ヶ月までにモニターされ、臨床的に有意義な改善の持続性が明示された（図１１）。

【表3-1】

【表3-2】

【0330】

処置された最初の９人の患者に関する１４日目からのＧＶＦのＡＭＡ低視力グリッド分析は、９人の患者のうちの７人が、小型のＩ４ｅ視標（図１２）または大型のＶ４ｅ視標（図１３）のいずれかにより検出される、著しい改善を明示した。

【0331】

Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＣＶＦＱ）またはＬｏｗ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＬＬＱ）の使用により得られた予備データを、日常生活の活動の改善に関する主観的報告と組み合わせ、視覚機能の急速な改善および組成物による処置の長期治療的利益が裏付けられた。

【0332】

研究処置は、忍容性良好であった。処置に関する有害事象は、一時的羞明および頭痛、嘔吐、トリグリセリドレベルの中等度の上昇およびすべての対象におけるＨＤＬレベルの減少傾向を含んだ。脂質代謝に対する効果、レチノイドに関して認識されるクラスの効果は、投薬７日目にピークが見出されたが、表４〜７に示すように、処置の完了後４週間以内にベースラインに戻った。脂質代謝に対する効果を含む、全有害事象は、４０ｍｇ／ｍ２群において、低用量の１０ｍｇ／ｍ２群と比べて明白である。

【表4】

【0333】

【表5】

【0334】

【表6】

【0335】

【表7】

【0336】

実施例４
実施例２および３のＲＰおよびＬＣＡ対象を含む、ＲＰおよびＬＣＡ対象における最終有効性評価

【0337】

合計３２人の対象：１４人のＬＣＡ対象および１８人のＲＰ対象を、本研究全体に登録した。すべてのＬＣＡおよびＲＰ対象は、７日の処置期間を完了した。すべてのＬＣＡ対象は、少なくとも６ヶ月の追跡を有し、１２人のＬＣＡ対象（８６％）は、少なくとも１２ヶ月の追跡を有し、２人のＬＣＡ対象（１７％）は少なくとも２年の追跡を有した。ＲＰ対象の追跡期間は、ＲＰ対象は研究への参加が遅い傾向があり、彼らが１２ヶ月に達する時点より前に再処置研究（下記の実施例６）への参加する選択肢を有するため、ＬＣＡ対象より短い傾向がある。すべてのＲＰ対象は、少なくとも２ヶ月の追跡を有し、１３人の対象（７２％）は８ヶ月の追跡を有した。８ヶ月を超えて通院したＲＰ対象はいなかった。

【0338】

全研究集団は、平均年齢２３．９歳（範囲６〜５５）を有し、大部分は女性（５６％）および白色人種（５６％）であった。ＬＣＡ対象は、平均してＲＰ対象より若く、平均年齢１８歳（範囲６〜３８歳）であり、対してＲＰ対象は２８歳（範囲６〜５５歳）であった。１４人のＬＣＡ対象のうち９人は１８歳以下であり、比べて１８人のＲＰ対象のうち１８歳以下は２人であった。

【0339】

ＬＣＡ集団は圧倒的に女性であり（７１％）、一方ＲＰ集団はよりバランスが取れていた（４４％が女性）。２つの集団の人種構成は同様であり、ＬＣＡ集団は、５０％が白色人種、２１％がアジア系、２１％がヒスパニック系および７％がその他（シリア系）であり、一方、ＲＰ集団は、６１％が白色人種であり、３３％がアジア系および６％がヒスパニック系であった。

【0340】

全研究集団において、２０人の対象（６３％）はＲＰＥ６５に欠損を有し、比較して、１２対象（３８％）がＬＲＡＴに欠損を有した。ＬＣＡ集団は、同数の各遺伝子変異を有する対象を有し、一方、ＲＰ集団はＲＰＥ６５欠損の発生率がより高かった（１３人対象、７２％）。１０ｍｇ／ｍ２用量を与えられた２人のＬＣＡ対象は両方とも女性のヒスパニック系十代であり、ＲＰＥ６５欠損を有した。

【0341】

年齢範囲６から３８歳、平均１７．９歳の、ＲＰＥ６５（７人の対象）またはＬＲＡＴ（７人の対象）いずれかの変異を有する１４人のＬＣＡ対象を、ＶＡおよびＧＶＦレベルによりベースラインにおいて評価した。視力（ＶＡ；ＥＴＤＲＳ ＢＣＶＡ）は、左目（ＯＳ）０〜６８文字の範囲、平均３０．３文字（約２０／２５０）であり、右目（ＯＤ）０〜６４文字の範囲、平均３０．３文字（約２０／２５０）であった。各対象のために選択された、最適化された一次等感度線に対する視野（ＧＶＦ）は、左目０．６２〜２．８１の範囲、平均ｌｏｇ網膜面積が２．０であり、右目が０．６８〜２．８３の範囲、平均ｌｏｇ網膜面積が２．０であった

【0342】

年齢範囲６から５５歳、平均２８．５歳の、ＲＰＥ６５（１３人のＲＰ対象）またはＬＲＡＴ（５人のＲＰ対象）いずれかの変異を有する１８人のＲＰ対象を、図２に記載のＶＡおよびＧＶＦの結果により評価した。各ＲＰ対象の両目は、独立して評価した。視力（ＶＡ；ＥＴＤＲＳ ＢＣＶＡ）は左目（ＯＳ）０〜６２文字の範囲、平均３０．４文字（約２０／２５０）であり、右目（ＯＤ）０〜７１文字の範囲、平均３０．４文字（約２０／２５０）であった。各対象に関して選択された最適化された、一次等感度線に対する視野（ＧＶＦ）は、左目が０．４０〜２．５３の範囲であり、平均ｌｏｇ網膜面積が１．８、右目が０．４８〜２．５３の範囲であり、平均ｌｏｇ網膜面積が１．８であった。

【0343】

すべてのＬＣＡおよびＲＰ対象を含むＩＴＴ分析において、実質的過半数のＬＣＡ対象（１４人のうち１０人、７１％）が、少なくとも１つの眼において少なくとも２０％の網膜面積の増加を有し、応答の平均期間は２６９日（範囲５〜８０１日）であった。７人のＬＣＡ対象（５０％）は、両目において少なくとも４０％の網膜面積の増加を有し、応答の平均期間は２７５日（範囲７〜８０１日）であった。ＲＰＥ６５欠損ＬＣＡ対象は、ＬＲＡＴ欠損ＬＣＡ対象より応答が多いと思われるが、応答期間は２つの変異に関して同様であった。

【0344】

ＲＰ対象に関して、１８人の対象のうち８人（４４％）は、少なくとも１つの眼において少なくとも２０％の網膜面積の増加を有し、応答の平均期間は７２日（範囲７〜２５３日）であり、２人の対象（１１％）は、両目において少なくとも４０％の網膜面積の増加を有し、応答の平均期間は８０日（範囲１６〜１７４日）であった。応答速度は２つの遺伝子変異に関して同様であったが、応答期間はＬＲＡＴ欠損の眼においてＲＰＥ６５欠損の眼より実質的に長かった（ＬＲＡＴ−およびＲＰＥ６５欠損の眼に関して少なくとも２０％の応答が、それぞれ、１２３対４９日であり、（ＬＲＡＴ−およびＲＰＥ６５欠損の眼に関して、少なくとも４０％の応答が、それぞれ、１０４対６７日であった）。

【0345】

事後解析を実施して、処置の６ヶ月以内に起こるＧＶＦ応答の開始までの時間を決定した。ＧＶＦ応答の開始までの時間の中央値は、少なくとも２０％の応答に関して７日間および少なくとも４０％の応答に関して９日間であった。

【0346】

１２人のＲＰ対象（６７％）は、少なくとも１つの眼において、ベースラインから少なくとも５文字のＶＡ増加を有し、１人のＲＰ対象（６％）は両目において少なくとも１０文字の増加を有した。比較して、６人のＬＣＡ対象（４３％）が少なくとも１つの眼において、ベースラインから少なくとも５文字のＶＡ増加を有し、３人のＬＣＡ対象（２５％）が両目において少なくとも１０文字の増加を有した。≧５文字および≧１０文字両方のＶＡ応答の平均期間は、ＬＣＡの眼（≧５文字および≧１０文字両方の応答に関して、それぞれ３１３および３１６日、範囲５〜８０１日）において、ＲＰの眼（それぞれ、１２５日（範囲１３〜２４６日）および１１２日（範囲１３〜２０６日））においてよりも長かった。ＶＡ応答速度は、ＬＲＡＴ欠損ＲＰ対象が、ＲＰＥ６５欠損ＲＰ対象よりも速かった。視力応答の開始までの時間の中央値は、少なくとも５文字の応答に関して８日、少なくとも１０文字の応答に関して７日であった。

【0347】

１０ｍｇ／ｍ^２のＱＬＴ０９１００１を与えた２人のＬＣＡ対象は、両目において少なくとも４０％のＧＶＦ網膜面積の増加を有したが、これらの対象はどちらもＶＡ応答を有さなかった。

【0348】

ベースラインからの変化の平均および中央値は、研究の間を通して正のままであった。ＬＣＡ対象におけるベースラインからのＶＡの変化の平均は、時間と共に極めて変動し、０．５と６．６文字との間の範囲である。ベースラインからの変化の中央値は、それらが２から３文字の範囲である場合、特に、２ヶ月目の通院後に一貫性があった。ＲＰ対象において、ベースラインから（ｂｒｏｍｅ）の平均ＶＡ変化は、１４日目の通院以降３から４文字の範囲であり、中央値は、１から３．５文字であり、平均および中央値の両方が、時間と共にわずかに低下する傾向を示した（図１４）。

【0349】

主要な包含／除外基準を満たした対象が含まれる、評価可能な分析の結果は、ＩＴＴ分析と概して同様であった。

【0350】

他の有効性評価（全視野ＥＲＧ、全視野感受性および色覚を含む）を一部の対象に実施したが、研究集団に対して結論を表す十分なデータは存在しなかった。

【0351】

選択的血漿濃度モニタリングを、研究の間、毎日１０ｍｇ／ｍ^２の１日用量の処置を受けた２人のＬＣＡ対象、４０ｍｇ／ｍ^２の１日用量の処置を７日間にわたって受けた６人のＬＣＡ対象および１８人のＲＰ対象に関して実施した。薬物動態分析は、優勢な代謝産物が、９−シス−オレイン酸レチニルまたは９−シス−パルミチン酸レチニルのいずれか、および１３，１４−ジヒドロ−９−シス−レチノイン酸であることを示した。投薬４時間後、これらの化合物の濃度は、９−シス−レチニルアセテートおよび９−シス−レチノールの濃度よりも高かった。

【0352】

小児の視覚に関連する生活の質の質問票の結果は、処置後の一貫性のある改善を示さなかったが、この結果の解釈は、回答者の数が少ないので困難である。成人に投与されたＬＬＱは、ＬＣＡ対象に関する視覚機能のサブカテゴリのすべてに対して平均スコアの増加を示した。ＲＰ対象に関しては変動があるが、極度な照明を除く視覚機能のサブカテゴリに対して一貫性のある傾向はなく、極度な照明に関しては、研究のクールにわたって、わずかな能力低下＿があった。

【0353】

ベースラインのＳＤ−ＯＣＴ（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ ＨＲＡ＋ＯＣＴ）パラメータを、ベースラインの視覚機能と比較し、ベースラインのＳＤ−ＯＣＴおよび変化を、処置に対する視野応答と比較した。外節（ＯＳ）層の平均の厚さ（外節／網膜色素上皮と、内節エリプソイドバンドとの境界から測定）を、コンピュータプログラムにより計算し、手動のセグメンテーションにより支援した。

【0354】

６２の眼のうち３９は、ベースラインにおいて、≧２０文字（２０／４００以上）のＶＡを有した。これらのうち、３６（９２％）は、中心窩において容易に検出可能なＯＳ（＞１０μｍの厚さ）を有した。ＬＣＡを有する２８の眼のうち１８（６４％）およびＲＰを有する１５／３４の眼（４４％）が、処置に対して応答した（２回の連続する研究通院において、≧２０％のＧＶＦ網膜面積の増加）。これらの応答者のうち、ＬＣＡコホートにおいてＯＳ層（中心２０°）の平均ベースライン厚は、１４．２２μｍ（正常の平均［３２μｍ］より５６％減）であり、ＲＰコホートにおいて８．６３μｍ（正常より７３％減）であった。非応答者は、両方のコホートにおいて、５．７２μｍ未満（正常より＞８２％減）の平均ベースラインＯＳ厚を有した。中心２０°におけるＯＳ厚の減少は、ＬＣＡコホートにおいて非応答者が、応答者より有意に高いが（ｐ＝０．００３）、ＲＰコホートにおいて有意な差はなかった（ｐ＝０．２７）。ベースラインにおいて測定した中心２０°におけるＯＳの厚さは、追跡通院の間に有意に変化しなかった。

【0355】

最高４０ｍｇ／ｍ^２による７日間の処置は、忍容性良好であった。研究に登録したすべての対象が、処置に関連する少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を経験した。最も一般的に伴われるＡＥは頭痛（８８％の対象）、続いて羞明（５０％）および血中トリグリセリドの増加（３１％）であった。処置は、対象の少数において、多数の実験室パラメータにおいて正常からの短期の逸脱をもたらした。これらのパラメータの大部分は、すべての侵された対象において１４日目または１ヶ月目には正常に戻った。コレステロールおよびＴＧは２ヶ月で正常に戻り、ヘマクリットは４ヶ月で正常に戻った。

【0356】

実施例５
複数回用量の投与の安全性研究
ランダム化された、オープンラベルのプラセボ対照、平列設計の複数回用量研究を、健康なヒトボランティアにおける実施例１の組成物の複数回用量経口投与の安全性、忍容性および薬物動態を調査するために設計した。３５人の対象が登録した。この研究は、４人（プラセボおよび２０ｍｇ／ｍ^２群）または６人（４０および６０ｍｇ／ｍ^２群）の連続２８日の投薬／洗い出しサイクル（７日の投薬および２１日の洗い出し）を受けた対象で構成された。最終サイクル後、対象を２ヶ月追跡した。各サイクルの間、対象に、１日１回用量の実施例１の組成物（ダイズ油中９−シス−レチニルアセテートおよび０．１％ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ））（ＵＳＰ）、２０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２で投与）を含む治療用量またはプラセボのいずれかを経口で７日、続いて２１日の休止期間を与え、その間対象は処置を受けなかった。対象は、サイクルの間さまざまな有害事象、例えば、頭痛、顔面紅潮および顔面皮膚の灼熱感に関して定期的にモニターされた。対象は、処置に伴う毒性、例えば、トリグリセリドの上昇および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下に関してもモニターされた。観察された有害事象は、頭痛、羞明、吐き気、ＡＬＴ増加、トリグリセリドの上昇およびＡＳＴの上昇を含んだ。

【0357】

新しいまたは予期しない有害事象は、研究において観察されなかった。実施例１の組成物を用量２０ｍｇ／ｍ^２／日、４０ｍｇ／ｍ^２／日および６０ｍｇ／ｍ^２／日で７日間、続いて２１日の洗い出し期間による、最高６回の反復処置サイクルは、一般的に安全で、忍容性良好であった。反復処置サイクルの安全性プロファイルは、１回の処置サイクルの安全性プロファイルと同様であり、各後続の投薬サイクルによる有害事象の重症度は低下傾向にあった。本研究の安全性の結果は、ＲＰを有する対象における断続的な投薬サイクルにおいて、実施例１の経口組成物を含む、９−または１１−シス−レチニルエステルの医薬組成物の反復投薬の使用をさらに裏付けた。

【0358】

本研究の暫定的薬物動態結果は、規定の時点において研究期間を通して測定した、９−シス−レチニルアセテートおよびその代謝産物の血漿濃度に由来する。この暫定的ＰＫ分析の範囲は、処置サイクル１、２および３において得られた、プラセボ（ｎ＝２）、４０ｍｇ／ｍ^２（ｎ＝６）および６０ｍｇ／ｍ^２（ｎ＝２）用量群を含むコホート１由来の試料を包含する。

【0359】

血漿試料を、液体クロマトグラフィー−質量分析−質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により、親薬剤および潜在的代謝産物に関して分析した。ノンコンパートメント（ＮＣＡ）薬物動態（ＰＫ）パラメータ、例えばＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアおよびＣ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘの観測的決定およびベースラインより上の濃度の期間（ＴＤ）を使用して得た。
９−シス−レチニルアセテートの血漿濃度は低く、一時的であり、急速な初回通過代謝および非極性および極性代謝産物へのさらなる代謝を示していた。反復された７日のサイクルにおいて投与された４０ｍｇ／ｍ^２で、９−シス−レチノールおよびレチニルエステル代謝産物は、１日目からの予想に従って、複数回投薬において極めて少量から中程度の蓄積および比較的高いＡＵＣ値を７日目に示した。長期持続代謝産物は、中程度の蓄積と一致する上昇したＣ_ｍｉｎ値を連日有し、これらのパターンおよび濃度は、サイクル１、２および３を通して同様であり、サイクルからサイクルへの蓄積は観察されなかった。

【0360】

実施例６
ＲＰＥ６５またはＬＲＡＴの遺伝性欠損を有する対象における、安全性および視覚結果に対する反復処置の効果
この研究は、最高３回の追加のクールの、１日１回７日間、ＲＰＥ６５またはＬＲＡＴの遺伝性欠損によるＬＣＡまたはＲＰを有するヒト対象に経口投与された実施例１の組成物の安全性および有効性に対する反復処置の効果を調査するために設計される。研究はまた、処置の最高３回の追加のクールが、これらの対象において視覚機能を維持または改善し得るかどうかを評価するために設計された。

【0361】

研究は、ＲＰＥ６５またはＬＲＡＴの欠損によるＬＣＡまたはＲＰを有する最高およそ２８人の対象を登録する。ＬＣＡを有する対象は年齢５〜６５歳（包括的）であり、ＲＰを有する対象は、年齢１８〜６５歳（包括的）である。すべての対象は、以前に７日の処置クールを受けており、実施例２の研究プロトコルによる３０日目の通院を完了しているものである。対象は、実施例２の７日の処置クールの開始後、少なくとも１ヵ月、下記の基準の１つを満たしている：ａ）追跡ＧＶＦが、少なくとも片目においてベースラインから≦２０％増加した；またはｂ）追跡ＧＶＦが、最も高い前回の応答より＞２０％低下していた；またはｃ）視覚機能の他のパラメータにおける応答の後戻りまたは欠落に基づく、再処置の合理的な候補と考えられるが、他の（ＧＶＦ）基準を満たしていない。

【0362】

各処置クールに関して、対象は、経口用量の実施例１の組成物を、１日１回、７日間与えられる。経口用量は：４０ｍｇ／ｍ^２を追跡ＧＶＦが、少なくとも１つの眼において、７日の処置クールの開始後少なくとも１ヶ月増加していない（すなわち、ベースラインから≦２０％の増加）（対象は以前に１０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置されている）対象、または最も高い前回の応答が＞２０％低下している対象（もともと１０または４０ｍｇ／ｍ^２で処置された対象）に対して；６０ｍｇ／ｍ^２を、追跡ＧＶＦが、少なくとも１つの眼において、７日の処置クールの開始後少なくとも１ヶ月増加していない（すなわち、ベースラインから≦２０％の増加）対象に対して（もともと４０ｍｇ／ｍ^２で処置された対象）；または４０もしくは６０ｍｇ／ｍ^２を、再処置の合理的な候補と考えられる対象に対してである。

【0363】

対象は、最高３クールの研究処置を受ける。最低３週間が、前回の処置クールの最終日と次回の処置クールの初日の間に要求される。第１および第２の処置クールの開始後３０日目（±３日）に、安全性および視覚結果データを、再処置決定のために評価する。対象は、安全性に懸念が無い場合、および：少なくとも１つの眼において追跡ＧＶＦが増加しない（すなわち、研究ベースラインから≦２０％の増加）、または少なくとも１つの眼において追跡ＧＶＦが、この研究の処置の第１のクール後、最も高い前回の応答から＞２０％減少するか、または対象がＧＶＦ基準を満たしていないが、（１）視覚機能の他のパラメータ（例えば、色覚または低光に対する順応の変化の主観的報告）における応答の後戻りもしくは欠落、または（２）ＧＶＦ応答が持続していた場合、ＧＶＦのさらなる改善の可能性、に基づき合理的な再処置候補と考えられる場合、第２の処置クール（実施例１の組成物の１日１回用量を７日間）を、４０または６０ｍｇ／ｍ^２の用量で受ける。

【0364】

対象は、安全性に懸念が無い場合、および：少なくとも１つの眼において追跡ＧＶＦが、処置の第２のクールの後、最も高い前回の応答から＞２０％減少する、または対象がＧＶＦ基準を満たしていないが、（１）視覚機能の他のパラメータ（例えば、色覚または低光に対する順応の変化の主観的報告）における応答の後戻りもしくは欠落、または（２）ＧＶＦ応答が持続していた場合、ＧＶＦのさらなる改善の可能性、に基づき合理的な再処置候補と考えられる場合、第３の処置クール（実施例１の組成物の１日１回用量を７日間）を、４０または６０ｍｇ／ｍ^２の用量で受ける。

【0365】

３０日目（±３日）において評価された再処置基準に基づき再処置されない対象は、追跡を続ける。このような対象は、安全性の懸念が無く、対象が処置クール２または処置クール３に関して指定された再処理基準を満たす場合、次回の処置クールを、前回の処置クールの最高１２ヶ月までの任意の後続の追跡通院において開始してよい。

【0366】

ベースラインの視覚機能検査を実施する。０日目に、各対象に、第１の用量の実施例１の組成物を与える。処置は、連続する７日間投与する（０日目から６日目まで、包括的）。研究薬剤および代謝産物の分析用血液試料を、第１および最終用量に関して採取する（すなわち、０日目および６日目の投薬後４時間ならびに１日目および７日目の朝食前）。対象は、各処置クールに対して、７／８、１４／１５および３０日目ならびに２、４、６、８、１０および１２ヶ月または次回の処置クールの開始まで追跡通院する。プロトコルにより定義された視覚機能の評価は、ＥＴＤＲＳを使用する最高矯正視力検査、視野検査、全視野網膜電位図（ＥＲＧ）、網膜感受性（ＦＳＴ）、動的瞳孔測定、眼振検査、ＯＣＴ、ＦＡＦおよび対象の質問票を含む。

【0367】

これまでの実施例は、例示のために提供するが、特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。本発明の他の変形は、当業者には容易に明らかであると思われ、これらは特許請求の範囲に包含される。本明細書に引用されたすべての出版物、特許、特許出願および他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】