特許 6576942 標的治療薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6576942

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】標的治療薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/55 20170101AFI20190909BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 491/22 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20190909BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20190909BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/55

   A61K31/436

   A61K31/517

   A61K31/4184

   A61K31/506

   A61K31/553

   A61K31/4045

   A61K31/351

   A61K31/405

   A61P35/00

   A61P17/00

   A61P11/00

   A61P11/06

   C07D491/22CSP

   C07D401/14

   C07D487/04 140

   C07D403/14

【請求項の数】11

【全頁数】302

(21)【出願番号】特願2016-555457(P2016-555457)

(86)(22)【出願日】2015年3月3日

(65)【公表番号】特表2017-507150(P2017-507150A)

(43)【公表日】2017年3月16日

(86)【国際出願番号】US2015018442

(87)【国際公開番号】WO2015134464

(87)【国際公開日】20150911

【審査請求日】2018年3月2日

(31)【優先権主張番号】61/947,108

(32)【優先日】2014年3月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503271718

【氏名又は名称】マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｍａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】チムマナマダ、ディネシュ ユー．

(72)【発明者】

【氏名】イン、ウェイウェン

【審査官】 横山 敏志

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１５８６４４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１３／１２４３１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４３７２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０５５７８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１７−５０５７７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３３１８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１０８３８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０７１１６３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Synta Announces Launch of Proprietary Small Molecule Hsp90-inhibitor Drug Conjugate Platform，MarketWatch，２０１３年 ９月１０日，https://www.marketwatch.com/press-release/synta-announces-launch-of-proprietary-small-molecule-hsp90

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ４５／００

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ｃ０７Ｄ４７７／００−４９１／２２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

Ｊａｐｉｏ−ＧＰＧ／ＦＸ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

結合部分（ｍｏｉｅｔｙ）及びエフェクタ部分を含む、結合部分‐薬物コンジュゲート（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ）であって、前記結合部分がＨｓｐ９０阻害剤であり、前記エフェクタ部分が、フラボピリドール、ラパチニブ、アキシチニブ、ベムラフェニブ、イマチニブ、スタウロスポリン、パノビノスタット、カルフィルゾミブ、ＩＮＣＢ０２４３６０及びメチルトリプトファンからなる群から選択される細胞毒性薬であり、前記結合部分及び前記エフェクタ部分は共有結合で付着しているＳＤＣ−ＴＲＡＰ。

【請求項2】

前記Ｈｓｐ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラジシコールからなる群から選択される、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項3】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの分子量は約１６００ダルトン未満である、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項4】

前記結合部分及び前記エフェクタ部分はリンカーによって共有結合で付着している、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項5】

前記リンカーは開裂可能なリンカーを含む、請求項４に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項6】

前記開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含む、請求項５に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項7】

前記リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択される、請求項４に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項8】

受動拡散又は能動輸送によって細胞内に入ることができる、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項9】

前記結合部分は８００ダルトン未満の分子量を有する、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項10】

前記エフェクタ部分は８００ダルトン未満の分子量を有する、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ。

【請求項11】

治療上有効な量の、請求項１に記載のＳＤＣ‐ＴＲＡＰを少なくとも１つと、少なくとも１つの製薬用賦形剤とを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エフェクタ部分（ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｍｏｉｅｔｙ）であって、該エフェクタ部分を対象の生物学的標的に対して方向付ける結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）にコンジュゲートしたエフェクタ部分、を備えた薬理学的化合物に関する。該化合物は、治療、診断、及び画像化を含む広範な薬理学的適用を有する。例えば、該化合物は具体的には、がんのような状態の標的化学療法薬での治療のために、対象とする標的の細胞又は組織に対して治療用のエフェクタ部分を方向付けることが可能である。

【背景技術】

【0002】

化学療法においては驚異的な進歩が遂げられてきたが、現在利用可能な治療薬及び治療法は依然として不十分なままであり、化学療法により治療される疾患（例えば、がん）を有すると診断された患者の大多数の予後は、悪いままである。多くの場合、潜在的に毒性の部分を使用する他の治療及び診断と同様に、化学療法の適用可能性及び有効性のうち少なくともいずれか一方は、望ましからぬ副作用によって制限されている。

【0003】

数多くの疾患及び障害は、特殊な種類の細胞においてある種のタンパク質が高レベルで存在することを特徴とする。ある場合には、タンパク質のこの高レベルの存在は、過剰発現によって引き起こされる。歴史的には、これらのタンパク質のうちのいくつかは、治療薬分子の有用な標的となってきたか、又は疾患の検出のためのバイオマーカーとして使用されてきた。有用な治療標的として認識されてきた、ある部類の過剰発現される細胞内タンパク質は、熱ショックタンパク質として知られている。

【0004】

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、温度上昇及びその他の環境ストレス、例えば紫外線、栄養素欠乏、及び酸素欠乏などに応答してアップレギュレートされるタンパク質群である。ＨＳＰは数多くの既知の機能を、例えばシャペロンとして他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）に作用して該タンパク質の正確なフォールディング及び修復を促進し、かつ誤フォールディングされたクライアントタンパク質の再フォールディングを援助する機能を有している。各々が独自のクライアントタンパク質群を有している、いくつかの既知のＨＳＰファミリーが存在する。Ｈｓｐ９０は、ストレス下にない細胞のタンパク質のうち約１〜２％を占め、かつストレス下の細胞では約４〜６％にまで増加する、最も豊富なＨＳＰファミリーのうちの１つである。

【0005】

Ｈｓｐ９０の阻害は、そのクライアントタンパク質の、ユビキチンプロテアソーム経路を介した分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質はほとんどがシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子であり、またＨｓｐ９０のクライアントタンパク質のうちのいくつかはがんの進行に関与することが示されている。Ｈｓｐ９０は、突然変異の分析により、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかしながら、Ｈｓｐ９０は数多くの種類の腫瘍において過剰発現され、このことはＨｓｐ９０ががん細胞の生存において重要な役割を果たしているかもしれないこと、及びがん細胞は正常細胞よりもＨｓｐ９０の阻害に対してより感受性が高いかもしれないことを示している。例えば、がん細胞は一般に、フォールディングに関してＨｓｐ９０に依存している多数の突然変異型オンコプロテイン及び過剰発現したオンコプロテインを有する。加えて、腫瘍の環境は典型的には低酸素、栄養素欠乏、アシドーシスなどが原因で厳しいため、腫瘍細胞は生存するためにＨｓｐ９０に特に依存している可能性がある。さらに、Ｈｓｐ９０の阻害は、いくつかのオンコプロテインに加えてホルモン受容体及び転写因子の同時阻害を引き起こし、このことがＨｓｐ９０を抗がん剤の魅力的な標的としている。上記に照らして、Ｈｓｐ９０は、ガネテスピブ、ＡＵＹ‐９２２、及びＩＰＩ‐５０４のようなＨｓｐ９０阻害剤（Ｈｓｐ９０ｉ）化合物を含む薬物開発の魅力的な標的となってきた。同時に、初期には有望であったこれらの化合物のいくつか（例えばゲルダナマイシン）の前進は、それらの化合物の毒性プロファイルによって遅延してきた。現在までに開発されたＨｓｐ９０ｉ化合物は制がん剤として非常に有望であると考えられるが、がん細胞におけるＨｓｐ９０の遍在が活用される可能性のあるその他の方法は、現在に至るまで従来未開拓のままであった。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従って、特定の疾患又は障害に関連した細胞内で過剰発現されるタンパク質、例えばＨｓｐ９０などを、選択的に標的とする治療薬分子が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

発明の概要
本発明は、結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分を含む薬理学的分子（「ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ」）であって、結合部分が該分子を標的細胞内に捕捉（ｔｒａｐ）する方式でエフェクタ部分を対象の標的細胞内へと方向付ける、薬理学的分子を提供する。具体的な実施形態において、エフェクタ部分は開裂可能な結合又はリンカーを介して結合部分にコンジュゲートされて、開裂可能な結合又はリンカーはＳＤＣ‐ＴＲＡＰが標的細胞に入った後に優先的に開裂されるようになっている。本願の発明者らは、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が、他の細胞と比較して標的細胞においてエフェクタ部分の細胞内レベルを高めるために、特有の種類の細胞にエフェクタ部分を選択的に送達するために使用可能であることを発見した。本発明者らは、本発明のある種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が受動拡散によって標的細胞に入り、該標的細胞中で選択的に保持されることを実証済である。具体的には、本発明者らは、本発明のある種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が、結合部分が結合するタンパク質を過剰発現するか又はそうでなければ該タンパク質の高い細胞内レベルを有する細胞の中でのみ、選択的に保持されることを示した。これらのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子、及び本明細書中に記載されるこれらの分子を使用する方法には、多くの利点がある。

【0008】

具体的には、本発明は、対象とする細胞に標的化され、かつエフェクタ部分が所望の生物学的効果を生じるように十分な期間にわたり細胞内に捕捉される、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を提供する。１つの実施形態では、これらのＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、特定の疾患又は障害に特徴的である細胞内タンパク質の過剰発現に基づいた特定の種類の細胞へのエフェクタ部分の標的化を可能にする。従って、本発明は、該化合物を含む組成物、キット、及び方法（例えば、治療方法、診断方法、及び画像化方法）を提供する。

【0009】

具体的な実施形態において、本願は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの中の結合部分として、Ｈｓｐ９０と相互作用する部分、例えば阻害剤、の使用を例示する。しかしながら、本発明は、本明細書中に企図、列挙、及び例示されるものを含むその他の結合部分を含むように意図されている。従って、がん又は炎症の治療に関するある種の実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、エフェクタ部分にコンジュゲートしたＨｓｐ９０阻害剤部分を含む。ある種の実施形態では、エフェクタ部分は細胞毒性のエフェクタ部分である。

【0010】

別の実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、有効であると同時になおも結合部分に連結しているエフェクタ部分を備えている。そのような実施形態では、標的細胞での結合又はリンカーの開裂は、本発明の必然的な特徴ではない。細胞毒性のエフェクタ部分のような他の事例では、エフェクタ部分はリンカー又は結合が開裂された後にのみ有効でなければならず、かつエフェクタ部分は標的細胞の内部でＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子から放出される。いずれの事例においても、標的細胞内に入らないＳＤＣ‐ＴＲＡＰは急速に撤去されなければならない（例えば、血漿又は他の標的でない細胞若しくは組織から）。

【0011】

別の実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの結合部分は標的細胞内のタンパク質に結合し、そのこと自体が所望の生物学的効果（例えば標的細胞内のＨｓｐ９０を阻害すること）を生じる場合がある。１つの実施形態では、結合部分は、標的細胞内に存在する細胞内タンパク質に結合することだけではなく、特定の所望の生物学的効果をもたらすことにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの全体的な効能に寄与することができる。例えば、結合部分がＨｓｐ９０阻害剤であり標的細胞ががん細胞である場合は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの全体的な活性はエフェクタ部分からだけでなく、Ｈｓｐ９０阻害剤の生物学的活性からも生じうる。

【0012】

別例として、結合部分とそのタンパク質標的との相互作用は、生物学的効果を与えるのではなく、単に標的細胞内にＳＤＣ‐ＴＲＡＰを誘引及び保持する役割を果たすだけであってもよい。この実施形態では、結合部分は細胞内の標的タンパク質に可逆的に結合し、かつ遊離のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子と結合したＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子との間の細胞内の平衡を作り出すことができる。この平衡により、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの開裂及びエフェクタ部分のより効果的な送達、例えば結合部分からのエフェクタ部分の、例えば酵素的開裂、加水分解又は分壊による放出、が可能となりうる。場合によっては、エフェクタ部分はそのような放出が生じるまで不活性であってもよい。

【0013】

様々な態様および実施形態において、本発明は多数の利点を提供する。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、効能の最大化及び望ましからぬ副作用の最小化のうち少なくともいずれか一方をなす、標的療法を提供することが可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、毒性及び望ましからぬ全身的作用のうち少なくともいずれか一方が原因で単独での投与には適さなかったであろうエフェクタ部分の標的化の使用を提供することが可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはそのようなエフェクタ部分を細胞内の標的に対してターゲティングすることを容易にすることが可能である、すなわち、その大きさ及び化学的性質により、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、対象の細胞内標的を有する細胞の中へと受動的に拡散する（又は場合によっては能動的に輸送される）ことが可能である。別例として、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、がん細胞又は炎症性細胞のような標的細胞を破壊するために細胞毒性分子を選択的な方式で送達することができる。

【0014】

さらなる利点は以下に詳細に議論される。
本発明の上記及び他の利点は、例えば、最近の驚異的な進歩にもかかわらず現在利用可能な治療薬及び治療法は不満足なままであり、また、がんのような疾患と診断された患者の大多数の予後は不十分なままである、化学療法において、特に興味深い。しかしながら、例証の実施形態及び実施例の多くはがんに関して示されている一方で、当業者は、治療上、診断上及び画像化上の適用であって、エフェクタ部分の標的化を必要とするか又はエフェクタ部分を標的化すれば有益であろう各適用において、本発明が応用性を有することを理解するであろう。

【0015】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、能動輸送によって細胞内に入ることが可能であるＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0016】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、約１６００ダルトン未満の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、約１２００ダルトン未満の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0017】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、約８００ダルトン未満の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、約６００ダルトン未満の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0018】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、約４００ダルトン未満の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。
様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、結合部分は約８００ダルトン未満の分子量を有する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0019】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、エフェクタ部分は８００ダルトン未満の分子量を有する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0020】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、結合部分及びエフェクタ部分は大きさにおいてほぼ等しい、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0021】

様々な態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、Ｈｓｐ９０結合部分はＨｓｐ９０のＮ末端ドメインと相互作用する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0022】

様々な態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、Ｈｓｐ９０結合部分はＨｓｐ９０のＣ末端ドメインと相互作用する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0023】

様々な態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、Ｈｓｐ９０結合部分はＨｓｐ９０の中央のドメインと相互作用する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0024】

様々な態様において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、結合部分は多重ドメインの標的タンパク質分子の所定のドメインと相互作用する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0025】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）は、（例えば所定の標的分子（例えばＨｓｐ９０）について）１００ｎＭ以上のＫ_ｄを有する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0026】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、対象者に投与された時に、標的の（例えば腫瘍）細胞内に血漿と比較して２：１の比率で存在する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。別の実施形態では、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、対象者に投与された時に、標的の（例えば腫瘍）細胞内に正常細胞と比較して２：１の比率で存在する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0027】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、標的の（例えばがん）細胞の中に少なくとも２４時間存在する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0028】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、エフェクタ部分は少なくとも６時間の期間にわたって（例えば標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方の中で）放出される、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0029】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、エフェクタ部分は、標的の（例えばがん）細胞の内部で選択的に放出される、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0030】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、有毒であるか又はそうでなければ対象者への投与には適さないエフェクタ部分の使用を可能にする、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0031】

様々な態様において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、Ｈｓｐ９０は、単独で投与された時には治療剤として無効である阻害剤（例えばＨｓｐ９０阻害剤）である、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。

【0032】

様々な態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。
様々な態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、少なくとも１つの製薬用賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0033】

様々な態様において、本発明は、治療を必要とする対象者を治療する方法であって、対象者に治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを投与することにより該対象者を治療することを含む方法を提供する。

【0034】

様々な態様において、本発明は、対象者の画像化、診断及び選択のうち少なくともいずれかを行うための方法であって、対象者に有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを投与することにより、該対象者の画像化、診断及び選択のうち少なくともいずれかを行うことを含む方法を提供する。

【0035】

様々な態様において、本発明は、治療を必要とする対象者を治療するためのキットであって、少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、対象者に治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを投与することにより該対象者を治療するための指示書とを含む、キットを提供する。

【0036】

様々な態様において、本発明は、対象者の画像化、診断及び選択のうち少なくともいずれかを行うためのキットであって、少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、対象者に有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを投与することにより該対象者の画像化、診断及び選択のうち少なくともいずれかを行うための指示書と含む、キットを提供する。

【0037】

様々な実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された特徴のうち任意の１つ以上を有している本明細書中に開示された態様のうち任意の１つ以上を含むことができる。
様々な実施形態において、結合部分は、がん性細胞において正常細胞と比較して過剰発現されるタンパク質と相互作用する。

【0038】

様々な実施形態において、タンパク質はシャペロニンタンパク質である。シャペロニンは例えばＨｓｐ９０であってよい。
様々な実施形態において、シャペロニンはＨｓｐ９０結合部分である。

【0039】

様々な実施形態において、結合部分はＨｓｐ９０リガンド又はそのプロドラッグである。Ｈｓｐ９０リガンドは、例えばＨｓｐ９０阻害剤であってよい。Ｈｓｐ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラジシコールからなる群から選択可能である。

【0040】

様々な実施形態において、結合部分は、Ｈｓｐ９０を標的とする部分、例えばＨｓｐ９０に結合するトリアゾール／レゾルシノール系化合物、又はＨｓｐ９０に結合するレゾルシノールアミド系化合物、例えば、ガネテスピブ、ＡＵＹ‐９２２、又はＡＴ‐１３３８７であってよい。

【0041】

様々な実施形態において、結合部分は、式（Ｉ）：

【0042】

【化1】

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【0043】

のＨｓｐ９０結合化合物であってよく、前記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、Ｒ^２が６員環のアリール又はヘテロアリールである場合、Ｒ^２は、トリアゾール環への接続点に関して３位及び４位において置換され、これを通じてリンカーＬが付着せしめられ；かつ、Ｒ^３は、ＳＨ、ＯＨ、‐ＣＯＮＨＲ^４、アリール又はヘテロアリールであってよく、Ｒ^３が６員環のアリール又はヘテロアリールである場合、Ｒ^３は３位又は４位において置換されている。

【0044】

様々な実施形態において、結合部分は、式（ＩＩ）：

【0045】

【化2】

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【0046】

のＨｓｐ９０結合化合物であってよく、前記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく；かつ、Ｒ^２は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例には、５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）‐４‐（４‐（モルホリノメチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド及び５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（４‐メチルピぺラジン‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミドが挙げられる。

【0047】

様々な実施形態において、結合部分は、式（ＩＩＩ）：

【0048】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

のＨｓｐ９０結合化合物であってよく、前記式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺは独立に、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳ（適切な置換を備え、かつ環の対応する原子の原子価及び芳香族性を満たすもの）であってよく；Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、ここでリンカーＬは直接、又はこれらの環から伸びた置換部に接続され；Ｒ^３は、ＳＨ、ＯＨ、ＮＲ^４Ｒ^５及び‐ＣＯＮＨＲ^６であってよく、これにエフェクタ部分が接続されてもよく；Ｒ^４及びＲ^５は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよく；かつ、Ｒ^６は、エフェクタ部分が接続されうる最低１つの官能基を有している、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよい。

【0050】

本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖状又は分岐状の非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル及びｎ‐デシルが含まれ；一方、飽和した分岐アルキルには、イソプロピル、セカンダリ‐ブチル、イソブチル、ターシャリ‐ブチル、イソペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、２‐メチルヘキシル、３‐メチルヘキシル、４‐メチルヘキシル、５‐メチルヘキシル、２，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルペンチル、２，４‐ジメチルペンチル、２，３‐ジメチルヘキシル、２，４‐ジメチルヘキシル、２，５‐ジメチルヘキシル、２，２‐ジメチルペンチル、２，２‐ジメチルヘキシル、３，３‐ジメチルペンチル、３，３‐ジメチルヘキシル、４，４‐ジメチルヘキシル、２‐エチルペンチル、３‐エチルペンチル、２‐エチルヘキシル、３‐エチルヘキシル、４‐エチルヘキシル、２‐メチル‐２‐エチルペンチル、２‐メチル‐３‐エチルペンチル、２‐メチル‐４‐エチルペンチル、２‐メチル‐２‐エチルヘキシル、２‐メチル‐３‐エチルヘキシル、２‐メチル‐４‐エチルヘキシル、２，２‐ジエチルペンチル、３，３‐ジエチルヘキシル、２，２‐ジエチルヘキシル、３，３‐ジエチルヘキシルなどが含まれる。用語「（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖状又は分岐状の非環状炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する上記に示されたものである。本発明の化合物に含まれるアルキル基は任意選択で１以上の置換基で置換されてもよい。

【0051】

本明細書中で使用されるように、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有している、飽和した直鎖状又は分岐状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分岐状の（Ｃ_２‐Ｃ_１０）アルケニルには、ビニル、アリル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、イソブチレニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐メチル‐１‐ブテニル、２‐メチル‐２‐ブテニル、２，３‐ジメチル‐２‐ブテニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、１‐ヘプテニル、２‐ヘプテニル、３‐ヘプテニル、１‐オクテニル、２‐オクテニル、３‐オクテニル、１‐ノネニル、２‐ノネニル、３‐ノネニル、１‐デケニル、２‐デケニル、３‐デケニルなどが含まれる。アルケニル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0052】

本明細書中で使用されるように、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を有している、飽和した直鎖状又は分岐状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分岐状のアルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、３‐メチル‐１‐ブチニル、４‐ペンチニル、１‐ヘキシニル、２‐ヘキシニル、５‐ヘキシニル、１‐ヘプチニル、２‐ヘプチニル、６‐ヘプチニル、１‐オクチニル、２‐オクチニル、７‐オクチニル、１‐ノニニル、２‐ノニニル、８‐ノニニル、１‐デキニル、２‐デキニル、９‐デキニル、などが含まれる。アルキニル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0053】

本明細書中で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子を有する単環式又は多環式の飽和アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１‐メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、などが含まれる。シクロアルキル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0054】

本明細書中で使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、単環式又は多環式の非芳香族アルキルラジカルであって環系に少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有し、かつ３〜２０個の炭素原子を有しているアルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデケニル、シクロデカジエニル、１，２，３，４，５，８‐ヘキサヒドロナフタレニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0055】

本明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、１以上（全部を含む）の水素ラジカルがハロ基に置き換えられているアルキル基であって、ハロ基はそれぞれ独立に、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、及び‐Ｉから選択される、アルキル基を意味する。用語「ハロメチル」は、１〜３個の水素ラジカルがハロ基に置き換えられているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２‐ジクロロエチル、４‐ヨードブチル、２‐フルオロペンチルなどが含まれる。

【0056】

本明細書中で使用されるように、「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に付着せしめられるアルキル基である。
本明細書中で使用されるように、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に付着せしめられるハロアルキル基である。

【0057】

本明細書中で使用されるように、「芳香環」又は「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香性である単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを意味する。適切なアリール基の例には、限定するものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチルのほかに、５，６，７，８‐テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。アリール基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。１つの実施形態では、アリール基は、本明細書中で「（Ｃ_６）アリール」として参照される６個の炭素原子を含む単環式の環である。

【0058】

本明細書中で使用されるように、用語「アラルキル」は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン基によって別の基に付着せしめられるアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２‐フェニル‐エチル、ナフト‐３‐イル‐メチルなどが含まれる。アラルキル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0059】

本明細書中で使用されるように、用語「アルキレン」は２つの付着点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖状の（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（‐ＣＨ_２‐）、エチレン（‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、ｎ‐プロピレン（‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、イソプロピレン（‐ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）‐）などが含まれる。アルキレン基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0060】

本明細書中で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、飽和環又は不飽和の非芳香環のいずれかである単環式（典型的には３〜１０員環）又は多環式（典型的には７〜２０員環）の複素環系を意味する。３〜１０員環の複素環は最大で５個のヘテロ原子を含有することが可能であり；７〜２０員環の複素環は最大で７個のヘテロ原子を含有することが可能である。典型的には、複素環は少なくとも１個の炭素の環構成原子を有している。ヘテロ原子はそれぞれ独立に、窒素（酸化されていてもよいし（例えばＮ（Ｏ））、四級化されていてもよい）；酸素；並びに硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から選択される。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して付着せしめることができる。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロ原子は、当業者に既知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素はターシャリ‐ブトキシカルボニル基で置換されうる。更に、ヘテロシクリルは任意選択で１以上の置換基で置換されうる。そのような置換された複素環基の安定な異性体のみがこの定義において企図されている。

【0061】

本明細書中で使用されるように、用語「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール」又は同類の用語は、炭素の環構成原子及び１以上のヘテロ原子の環構成原子を含む単環式又は多環式のヘテロ芳香族環を意味する。ヘテロ原子はそれぞれ独立に、窒素（酸化されていてもよいし（例えばＮ（Ｏ））、四級化されていてもよい）；酸素；並びに硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１‐オキソ‐ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジル、及びベンゾチエニルが含まれる。１つの実施形態では、ヘテロ芳香族環は５〜８員環の単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の別の基への付着点は、ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の炭素原子又はヘテロ原子のいずれかにあってもよい。ヘテロアリール基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0062】

本明細書中で使用されるように、用語「（Ｃ_５）ヘテロアリール」は、５員環の芳香族複素環であって、環の少なくとも１つの炭素原子が例えば酸素、硫黄又は窒素のようなヘテロ原子に置き換えられている芳香族複素環を意味する。代表的な（Ｃ_５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。

【0063】

本明細書中で使用されるように、用語「（Ｃ_６）ヘテロアリール」は、６員環の芳香族複素環であって、環の少なくとも１つの炭素原子が例えば酸素、窒素又は硫黄のようなヘテロ原子に置き換えられている芳香族複素環を意味する。代表的な（Ｃ_６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。

【0064】

本明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンによって別の基に付着せしめられるヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２‐（ピリジン‐４‐イル）‐プロピル、２‐（チエン‐３‐イル）‐エチル、イミダゾール‐４‐イル‐メチルなどが含まれる。ヘテロアラルキル基は任意選択で１以上の置換基で置換されうる。

【0065】

本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ又は‐Ｉを意味する。
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基についての適切な置換基には、本発明の安定な化合物を形成する任意の置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルについての置換基の例には、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテララルキル、又はハロアルキルが挙げられる。

【0066】

加えて、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分は、＝Ｏ、又は＝Ｓで置換されることもできる。

【0067】

ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってよい。

【0068】

本明細書中で使用されるように、用語「低級」は最大で４個までの原子を有する基を指す。例えば、それぞれ、「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルコキシ」は‐Ｏ‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルを指し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は２〜４個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニルラジカルを指す。

【0069】

別段の指定がないかぎり、反応性官能基（例えば（限定するものではないが）カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、及びアミノの部分など）を含有する本発明の化合物には、さらにこれらの保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは、反応部位（１以上の）が１以上の保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基についての適切な保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ターシャリ‐ブチルジメチルシリル、アセタートなどが挙げられる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ターシャリ‐ブトキシカルボニル、ターシャリ‐ブチル、ベンジル及びフルオレニルメチルオキシ‐カルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、ターシャリ‐ブチル、アセチル、メトキシメチルなどが挙げられる。その他の適切な保護基は当業者に良く知られており、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９８１年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に見出されるものが挙げられる。

【0070】

例示のＨｓｐ９０阻害剤には、米国特許第８，３６２，０５５号及び同第７，８２５，１４８号明細書に開示されたものが含まれる。そのような化合物の例には、ＡＵＹ‐９２２：

【0071】

【化4】

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【0072】

が挙げられる。
様々な実施形態において、結合部分は、式（ＩＶ）：

【0073】

【化5】

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【0074】

のＨｓｐ９０結合化合物であってよく、前記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２及びＲ^３は独立に、任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１‐Ｃ_２アルコキシ、アミノ、モノ及びジＣ１‐Ｃ_２アルキルアミノのうち１以上で置換されたＣ_１‐Ｃ_５ヒドロカルビル基；５〜１２員環のアリール若しくはヘテロアリール基であるか；又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが付着している窒素原子と一緒に４〜８員環の単環式複素環基を形成し、そのうち最大５個までの環構成原子がＯ、Ｎ及びＳから選択される。そのような化合物の例にはＡＴ‐１３３８７：

【0075】

【化6】

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【0076】

が含まれる。
様々な実施形態において、結合部分には、Ｈｓｐ９０を標的とする部分、例えば１以上のゲルダナマイシン、例えばＩＰＩ‐４９３

【0077】

【化7】

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【0078】

、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、例えば１７‐ＡＡＧ

【0079】

【化8】

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【0080】

、ＫＦ‐５５８２３

【0081】

【化9】

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【0082】

、ラジシコール、ＫＦ‐５８３３３

【0083】

【化10】

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【0084】

、ＫＦ‐５８３３２

【0085】

【化11】

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【0086】

、１７‐ＤＭＡＧ

【0087】

【化12】

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【0088】

、ＩＰＩ‐５０４

【0089】

【化13】

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【0090】

、ＢＩＩＢ‐０２１

【0091】

【化14】

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【0092】

、ＢＩＩＢ‐０２８、ＰＵ‐Ｈ６４

【0093】

【化15】

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【0094】

、ＰＵ‐Ｈ７１

【0095】

【化16】

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【0096】

、ＰＵ‐ＤＺ８

【0097】

【化17】

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【0098】

、ＰＵ‐ＨＺ１５１

【0099】

【化18】

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【0100】

、ＳＮＸ‐２１１２

【0101】

【化19】

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【0102】

、ＳＮＸ‐２３２１

【0103】

【化20】

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【0104】

、ＳＮＸ‐５４２２

【0105】

【化21】

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【0106】

、ＳＮＸ‐７０８１

【0107】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

、ＳＮＸ‐８８９１、ＳＮＸ‐０７２３

【0109】

【化23】

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【0110】

、ＳＡＲ‐５６７５３０、ＡＢＩ‐２８７、ＡＢＩ‐３２８、ＡＴ‐１３３８７

【0111】

【化24】

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【0112】

、ＮＳＣ‐１１３４９７

【0113】

【化25】

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【0114】

、ＰＦ‐３８２３８６３

【0115】

【化26】

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【0116】

、ＰＦ‐４４７０２９６

【0117】

【化27】

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【0118】

、ＥＣ‐１０２、ＥＣ‐１５４、ＡＲＱ‐２５０‐ＲＰ、ＢＣ‐２７４

【0119】

【化28】

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【0120】

、ＶＥＲ‐５０５８９

【0121】

【化29】

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【0122】

、ＫＷ‐２４７８

【0123】

【化30】

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【0124】

、ＢＨＩ‐００１、ＡＵＹ‐９２２

【0125】

【化31】

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【0126】

、ＥＭＤ‐６１４６８４

【0127】

【化32】

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【0128】

、ＥＭＤ‐６８３６７１、ＸＬ‐８８８、ＶＥＲ‐５１０４７

【0129】

【化33】

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【0130】

、ＫＯＳ‐２４８４、ＫＯＳ‐２５３９、ＣＵＤＣ‐３０５

【0131】

【化34】

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【0132】

、ＭＰＣ‐３１００

【0133】

【化35】

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【0134】

、ＣＨ‐５１６４８４０

【0135】

【化36】

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【0136】

、ＰＵ‐ＤＺ１３

【0137】

【化37】

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【0138】

、ＰＵ‐ＨＺ１５１

【0139】

【化38】

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【0140】

、ＰＵ‐ＤＺ１３

【0141】

【化39】

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【0142】

、ＶＥＲ‐８２５７６

【0143】

【化40】

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【0144】

、ＶＥＲ‐８２１６０

【0145】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

、ＶＥＲ‐８２５７６

【0147】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

、ＶＥＲ‐８２１６０

【0149】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0150】

、ＮＸＤ‐３０００１

【0151】

【化44】

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【0152】

、ＮＶＰ‐ＨＳＰ９９０

【0153】

【化45】

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【0154】

、ＳＳＴ‐０２０１ＣＬ１

【0155】

【化46】

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【0156】

、ＳＳＴ‐０１１５ＡＡ１

【0157】

【化47】

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【0158】

、ＳＳＴ‐０２２１ＡＡ１

【0159】

【化48】

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【0160】

、ＳＳＴ‐０２２３ＡＡ１

【0161】

【化49】

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【0162】

、ノボビオシン（Ｃ末端Ｈｓｐ９０ｉ）が含まれる。
様々な実施形態において、エフェクタ部分は治療的部分である。治療的部分は例えば細胞毒性部分であってよい。細胞毒性部分は、ＳＮ‐３８、ベンダムスチン、血管破壊剤（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ、ＶＤＡ）、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、１７‐ＡＡＧ、５‐ＦＵ、アビラテロン、クリゾチニブ、ＫＷ‐２１８９、ＢＵＭＢ２、ＤＣ１、ＣＣ‐１０６５、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン又はこれらのフラグメントであってよい。

【0163】

様々な実施形態において、エフェクタ部分には、フラボピリドールのような全ＣＤＫ阻害剤；ラパチニブのようなＥＧＦＲ／ＥＧＦＲ２阻害剤；アキシチニブのようなＶＥＧＦＲ阻害剤；ベムラフェニブのようなｍＢＲＡＦ阻害剤；イマチニブのようなＢＣＲ‐ＡＢＬ／Ｋｉｔ阻害剤；スタウロスポリンのようなマルチターゲット型キナーゼ阻害剤；パノビノスタットのようなエピジェネティックレギュレータ；カルフィルゾミブのようなプロテアソーム阻害剤；並びにＩＮＣＢ０２４３６０及びメチルトリプトファンのようなＩＤＯ阻害剤が含まれうる。

【0164】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、抗葉酸剤又はそのフラグメント（例えばテモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン、又はクロロメチン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉｎｅ））である。

【0165】

様々な実施形態において、エフェクタ部分には、１以上の：ペプチジル‐プロリルイソメラーゼリガンド、例えばＦＫ５０６（タクロリムス）；ラパマイシン、サイクロスポリンＡ；ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロンのような天然に存在するステロイドホルモンに加えて、これらの合成誘導体及びミメティック；細胞骨格タンパク質に結合する小分子、例えば抗有糸分裂剤であるタキサン類、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール（ｎｏｃａｄｏｚｏｌｅ）、ビンブラスチン、及びビンクリスチンなど、アクチン結合剤であるサイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジンなど；レナリドミド、ポマリドミド、ＳＮ‐３８

【0166】

【化50】

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【0167】

を含むカンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセド；ナイトロジェンマスタード、例えばベンダムスチン及びメルファラン；５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）及びその誘導体；並びにＡＤＣ薬で使用される作用薬、例えばベドチン及びＤＭ１など、が挙げられる。

【0168】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：中枢神経抑制薬、例えば全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、及び種々の作用薬）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバマート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジン）、中枢性随意筋緊張修飾薬（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ）（抗痙攣剤、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第２級及び第３級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、ＧＡＢＡアナログ）、鎮痛剤（モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６‐メタン‐３‐ベンザゾカイン（ｂｅｎｚａｚｏｃａｉｎｅ）誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び同配体、サリチラート、ｐ‐アミノフェノール誘導体、５‐ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナマート及び同配体）並びに鎮吐薬（抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗ドーパミン作動薬）；中枢神経興奮薬、例えば蘇生薬（呼吸興奮薬、痙攣誘発刺激剤、精神運動興奮薬）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６‐メタン‐３‐ベンゾオキサシン（ｂｅｎｚｏｘａｃｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬；精神薬理学的／向精神薬、例えば抗不安鎮静薬（ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバマート）抗精神病薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｉｎｅ）誘導体、その他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体）、抗うつ薬（三環式化合物、ＭＡＯ阻害薬）、に由来する。

【0169】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：気道用の薬物（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｄｒｕｇ）、例えば中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイド及びその誘導体）；免疫抑制薬；薬力学作用薬、例えば末梢神経用の薬物、例えば局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）；シナプス接合部又は神経効果器接合部で作用する薬物、例えばコリン作用薬、コリン作用性効果遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用薬、抗アドレナリン作用薬；平滑筋作用薬、例えば鎮痙薬（抗コリン作用薬、筋向性鎮痙薬）、血管拡張薬、平滑筋刺激剤；ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えばヒスタミン及びその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ_１アンタゴニスト、Ｈ_２アンタゴニスト）、ヒスタミン代謝薬物；心血管薬、例えば強心薬（植物抽出物、ブテノリド、ペンタジエノリド（ｐｅｎｔａｄｉｅｎｏｌｉｄ）、マメ科生物種由来のアルカロイド、イオノフォア、‐アドレナリン受容体刺激剤）、抗不整脈薬、降圧薬、抗高脂血薬（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及びアナログ、抗生物質、サリチル酸及び誘導体）、静脈瘤抑制薬、止血薬；化学療法剤、例えば抗感染症薬、例えば外部寄生生物撲滅薬（塩素化炭化水素、ピレシン（ｐｙｒｅｔｈｉｎ）、硫化化合物）、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ薬、抗リースクマニア薬（ａｎｔｉｌｅｉｓｃｍａｎｉａｌ ｄｒｕｇ）、抗トリコモナス薬、抗トリパノゾーマ薬、スルホンアミド、抗マイコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法薬、及び細胞増殖抑止剤、すなわち抗新生物薬又は細胞毒性薬、例えばアルキル化薬、例えば塩酸メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ＨＮ２）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ‐サルコリシン、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ｌ‐ＰＡＭ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、チオテパ（トリエチレンチオホスホルアミド）、カルマスティン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；植物アルカロイド、例えばビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｂｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、６‐ＭＰ）、チオグアニン（６‐ＴＧ）、フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ‐Ｕ（登録商標）、Ａｒａ‐Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５‐ＡＺＡ））；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（デュアノマイシン（ｄｕａｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ピカマイシン（ｐｉｃａｍｙｃｉｎ）（ミトラマイシン、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びその他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、ＶＰ‐１６‐２１３）、アムサークリン（ａｍｓａｒｃｒｉｎｅ）（ＡＭＳＡ、ｍ‐ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、又はミトキサントロン（Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ（登録商標））、に由来する。

【0170】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：抗炎症剤；抗生物質、例えば：アミノグリコシド系、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベリマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノムシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｃｉｎ）、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン；アンフェニコール系、例えばアジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、テイマフェニコール（ｔｈｅｉｍａｐｈｅｎｉｃｏｌ）；アンサマイシン系、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン；β‐ラクタム系、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セフパマイシン（ｃｅｈｐａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム、オキサフェム（ｏｘａｐｈｅｍ）、ペニシリン；リンコサミド系、例えばクリナマイシン（ｃｌｉｎａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン；マクロライド系、例えばクラリスロマイシン、ジルスロマイシン（ｄｉｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン；ポリペプチド系、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン；テトラサイクリン系、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン；合成抗細菌剤、例えば２，４‐ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びそのアナログ、スルホンアミド、又はスルホン、に由来する。

【0171】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：抗真菌剤、例えば：ポリエン系、例えばアムホテリシンＢ、カンジシジン、ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン；合成抗真菌剤、例えばアリルアミン系、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール系、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、チオカルバマート系、例えばトルシクラート、トリアゾール系、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、又はテルコナゾール、に由来する。

【0172】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：駆虫薬、例えば：アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、又はジエチルカルバマジン、に由来する。

【0173】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：抗マラリア剤、例えば：アセダプソン、アモジアキン、アルテーター、アルテメーター、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、シラータ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル（ｃｈｌｏｒｐｒｏｇａｕｎｉｌ）、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、水酸化クロロキン、塩酸メフロキン、３‐メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、又はヒ酸二ナトリウム、に由来する。

【0174】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、１以上の：抗原虫薬、例えば：アクラニル（ａｃｒａｎｉｌ）、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール（ｂｅｎｚｉｄａｚｏｌｅ）、又はスラミン、に由来する。

【0175】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、ドセタキセル又はパクリタキセル；ＢＥＺ２３５；テムシロリムス；ＰＬＸ４０３２；シスプラチン；ＡＺＤ８０５５；及びクリゾチニブ、のうち１つ以上を含む。

【0176】

様々な実施形態において、エフェクタ部分はトポテカン又はイリノテカンを含む。
様々な実施形態において、細胞毒性部分は単独での投与には適していない。細胞毒性部分は、毒性が原因で単独での投与に適さない可能性がある。細胞毒性部分は、望ましからぬ標的指向性又は標的指向性の欠如が原因で単独での投与に適さない可能性がある。

【0177】

様々な実施形態において、結合部分及びエフェクタ部分は共有結合で付着している。結合部分及びエフェクタ部分は、例えばリンカーによって、共有結合で付着していてもよい。リンカーは開裂可能なリンカーを含むことができる。開裂可能なリンカーは酵素的に開裂可能なリンカーを含むことが可能である。リンカーは、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのリンカーからなる群から選択可能である。

【0178】

様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは約１６００ダルトン未満の分子量を有する。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの分子量は、約１６００、１５５０、１５００、１４５０、１４００、１３５０、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１０５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、又は２００ダルトン未満であってよい。

【0179】

様々な実施形態において、結合部分は約８００ダルトン未満の分子量を有する。例えば、結合部分の分子量は、約８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、又は１００ダルトン未満であってよい。

【0180】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は約８００ダルトン未満の分子量を有する。例えば、エフェクタ部分の分子量は、約８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、又は１００ダルトン未満であってよい。

【0181】

様々な実施形態において、結合部分及びエフェクタ部分は大きさにおいてほぼ等しい。例えば、結合部分及びエフェクタ部分は、分子量において約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、又は４００ダルトン未満の差を有することができる。

【0182】

様々な実施形態において、結合部分は、分子標的に対する高い親和性を有する。例えば、結合部分は、分子標的に対してＫ_ｄが５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００ｎＭ又はそれ以上である高い親和性を有する。

【0183】

様々な実施形態において、対象者に投与された時、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは約２：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、７５：１、１００：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１、５００：１、６００：１、７００：１、８００：１、９００：１、１０００：１、又はそれ以上の比率で存在する。その比率は、例えば、投与から１、２、３、４、５、６、７、８、１２、２４、４８、７２時間、又はそれ以上の時間におけるものであってよい。

【0184】

様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、少なくとも２４時間にわたって、標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方の中に存在する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、がん細胞の中により長く、例えば少なくとも４８、７２、９６、又は１２０時間にわたって存在することができる。

【0185】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は少なくとも６時間の期間にわたって放出される。エフェクタ部分は、より長期間にわたって、例えば少なくとも１２、２４、４８、７２、９６、又は１２０時間にわたって放出されることが可能である。

【0186】

様々な実施形態において、エフェクタ部分は、標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方の内部で選択的に放出される。
様々な実施形態において、本発明は、標的タンパク質の阻害剤であるが単独で投与された時には治療剤として無効である結合部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を提供する。これら及びその他の実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、結合部分とエフェクタ部分との間の相加効果又は相乗効果を促進しうる。

【0187】

様々な実施形態において、本発明は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２００、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６０、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７６、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９７、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１００、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５４、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２１、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９９、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５８、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８５、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３２、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３３及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３４からなる群から選択されたＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を提供する。

【0188】

様々な実施形態において、本発明は、疾患又は障害を有する対象者を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを対象者に投与することにより、疾患又は障害を治療することを含み、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは本明細書中に記載されたＳＤＣ‐ＴＲＡＰを含む、方法を特色とする。

【0189】

１つの実施形態では、疾患又は障害は、がん、紫外線角化症、慢性気管支炎及び喘息からなる群から選択される。
様々な実施形態において、本発明は、がんを有する対象者を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを対象者に投与することにより、がんを治療することを含み、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは本明細書中に記載されたＳＤＣ‐ＴＲＡＰを含む、方法を特色とする。

【0190】

本発明は、図面及び以下の実施例によって一層詳細に説明されるが、図面及び実施例は単に例証を目的として用いられており、限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0191】

【図1】例証のＨｓｐ９０を標的とする部分が、コンジュゲートの物理的、薬物動態学的、又は薬力学的な特性を増強するために１つ以上の位置においてどのように適切に修飾されうるかを示す図。

【図2】２個のエフェクタ部分を有する薬剤コンジュゲートの実施形態を例証する図。

【図3】５分の時点において血漿中のガネテスピブの平均濃度がＲＢＣ中の平均濃度より約１０倍高い実施例を例証する図。

【図4】ＨＣＴ‐１１６結腸がんモデルにおいて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３を用いた治療後の腫瘍容積の変化を、エフェクタ部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して示す図。

【図5】ＨＣＴ‐１１６結腸がんモデルにおいて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３を用いた治療後の動物の体重の変化を、エフェクタ部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して示す図。

【図6】ＭＣＦ‐７乳がんモデルにおいて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３を用いた治療後の腫瘍容積の変化を、エフェクタ部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して示す図。

【図7】ＭＣＦ‐７乳がんモデルにおいて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３を用いた治療後の動物の体重の変化を、エフェクタ部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して示す図。

【図8】腫瘍容積の用量依存的な減少を、結合部分又はエフェクタ部分単独と比較して実証する図。

【図9】図１０、１１と共に、３種のマウス系統において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの静脈内注射の後、結合部分及びエフェクタ部分は腫瘍内に蓄積及び存続するが血漿及び心臓においては急速に減少することを示す図。

【図10】図９、１１と共に、３種のマウス系統において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの静脈内注射の後、結合部分及びエフェクタ部分は腫瘍内に蓄積及び存続するが血漿及び心臓においては急速に減少することを示す図。

【図11】図９、１０と共に、３種のマウス系統において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの静脈内注射の後、結合部分及びエフェクタ部分は腫瘍内に蓄積及び存続するが血漿及び心臓においては急速に減少することを示す図。

【図12】マウス血漿中における７種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の安定性を例証する図。

【図13】マウス血漿及び細胞培養培地におけるさらに５種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子及びエフェクタ部分ＳＮ‐３８の安定性を例証する図。

【図14】ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３及びＳＮ‐３８単独の安定性を示す図。

【図15A】ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の血漿、腫瘍及び心臓における組織分布を示す図。

【図15B】ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の分解産物ＤＰ‐１の血漿、腫瘍及び心臓における組織分布を示す図。

【図15C】ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の分解産物ＳＮ‐３８の血漿、腫瘍及び心臓における組織分布を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0192】

本発明のその他の特徴及び利点は以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明白となろう。
発明の詳細な説明
本発明は、エフェクタ部分であって、該エフェクタ部分を対象の生物学的標的へと方向付ける結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分、を備えた分子を提供する。本発明の分子は、所望の細胞、例えばがん細胞の中に本発明の分子を捕捉することにより、エフェクタ部分の選択的な標的化を可能にする。該分子は、高濃度の細胞内タンパク質への該分子の選択的な結合から、細胞内に捕捉（ＴＲＡＰ）される小分子薬物コンジュゲート（Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｇｕｇａｔｅ）（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ）と表現することが可能である。本発明の分子が対象とする細胞内に捕捉されるように、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の一部である結合部分は、標的細胞内で過剰発現されるタンパク質と相互作用する。典型的な実施形態では、過剰発現されるタンパク質は特定の疾患又は障害に特徴的である。従って、本発明は、本発明の分子を含む組成物、キット、及び方法（例えば、治療方法、診断方法、及び画像化方法）を提供する。

【0193】

本発明の１つの実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、他の方法では毒性及び望ましからぬ全身的効果のうち少なくともいずれか一方により単独での投与に適さないであろうエフェクタ分子の送達を可能にする。本明細書中に記載の標的化された送達分子（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ）を使用することにより、現行の方法によって投与するにはあまりに毒性の強いエフェクタ部分をより低いレベルで投薬することが可能となり、それにより毒性のエフェクタが毒性レベル以下で特有の疾患細胞に対して標的化されることが可能となる。

【0194】

様々な典型的な態様及び実施形態において、本発明はがんを治療するための化合物を提供する。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、Ｈｓｐ９０結合部分（すなわち正常細胞と比較してがん細胞で過剰発現されるＨｓｐ９０を標的とする）と、エフェクタ部分とを含むことが可能である（例えば、Ｈｓｐ９０結合部分は細胞毒性薬にコンジュゲートされたＨｓｐ９０阻害剤であってよい）。上記に示されるように、本発明は、Ｈｓｐ９０に標的化された結合部分及び細胞毒性薬に関して本明細書中に例示される。本明細書中で企図、言及又は説明されるその他の結合部分は、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。

【0195】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は受動輸送によって細胞内に入ることができる、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰが受動輸送によって細胞内に入る能力は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの１以上の独特な化学的特性（例えば大きさ、重量、電荷、極性、疎水性など）の結果である可能性があり、かつＳＤＣ‐ＴＲＡＰの送達及び作用のうち少なくともいずれか一方を容易にすることができる。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰが受動輸送によって細胞内に入る能力は機能的特性であり、これはＳＤＣ‐ＴＲＡＰの物理・化学的特性と併せてＳＤＣ‐ＴＲＡＰを抗体‐薬物コンジュゲートのような他の標的化分子から差別化している。

【0196】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は能動輸送によって細胞内に入ることができる、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰが能動輸送によって細胞内に入る能力は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの１以上の独特な化学的特性の結果である可能性があり、かつＳＤＣ‐ＴＲＡＰの送達及び作用のうち少なくともいずれか一方を容易にすることができる。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ能動輸送の例には、例えば、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、ピノサイトーシス、及びエキソサイトーシスが含まれうる。

【0197】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、約１６００ダルトン未満（例えば約１６００、１５５０、１５００、１４５０、１４００、１３５０、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１０５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００未満など）の分子量を有するＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。同様に、様々な態様及び実施形態において、本発明は、約８００ダルトン未満（例えば約８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００未満など）の分子量を有する結合部分、及び、約８００ダルトン未満（例えば約８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００未満など）の分子量を有するエフェクタ部分のうち少なくともいずれか一方を提供する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの全体の分子量、並びに結合部分、エフェクタ部分、及び任意の連結部分の個々の重量は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの輸送に影響を及ぼす可能性がある。様々な実施例において、より低い分子量であればＳＤＣ‐ＴＲＡＰの送達及び活性のうち少なくともいずれか一方が容易になりうることが観察されている。

【0198】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分は大きさにおいてほぼ等しい（例えば、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分は分子量における差が約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００ダルトン未満などである）、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。様々な実施例において、分子量の差がより低いとＳＤＣ‐ＴＲＡＰの送達及び活性のうち少なくともいずれか一方が容易になりうることが観察されている。

【0199】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、標的タンパク質と相互作用する結合部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。標的タンパク質と相互作用する結合部分は、標的タンパク質の任意の１以上のドメインと選択的に相互作用することが可能である。例えば、標的タンパク質がＨｓｐ９０である場合、結合部分は、Ｈｓｐ９０のＮ末端ドメイン、Ｈｓｐ９０のＣ末端ドメイン、及びＨｓｐ９０の中央のドメインのうち少なくともいずれかと相互作用するＨｓｐ９０結合部分となりうる。標的タンパク質の任意の１以上のドメインとの選択的な相互作用により、標的の組織及び細胞のうち少なくともいずれか一方の内部における分子標的の特異性の増大及び濃度の増大のうち少なくともいずれか一方を有利に行うことが可能となる。

【0200】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、分子標的に対して高い親和性（例えば５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００ｎＭ又はそれ以上のＫ_ｄ）を有する結合部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。例えば、結合部分がＨｓｐ９０結合部分である場合、Ｈｓｐ９０結合部分は５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００ｎＭ又はそれ以上のＫ_ｄを有することができる。分子標的に対して高い親和性を有する結合部分は、標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方における、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの標的指向性の向上及び共鳴時間（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｉｍｅ）の増大のうち少なくともいずれか一方を有利に行うことができる。

【0201】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、対象者に投与された時、腫瘍細胞において血漿と比較して約２：１の比率で存在する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。比率はより高い可能性もあり、例えば約５：１、１０：１、２５：１、５０：１、７５：１、１００：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１、５００：１、６００：１、７００：１、８００：１、９００：１、１０００：１、又はそれ以上であってよい。様々な態様及び実施形態において、比率は、投与から１、２、３、４、５、６、７、８、１２、２４、４８、７２時間、又はそれ以上の時点におけるものである。標的化の有効性は、標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方において血漿と比較したＳＤＣ‐ＴＲＡＰの比率に反映される可能性がある。

【0202】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、少なくとも２４時間にわたって標的の（例えば、がん）細胞中に存在する、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはがん細胞の中により長く存在してもよく、例えば、少なくとも４８、７２、９６、又は１２０時間にわたって存在してもよい。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰがより長い期間にわたって標的細胞の中に存在することは、所与の用量のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの治療効果の増大、及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰの投与の間隔の拡大、のうち少なくともいずれか一方を行うために有利となりうる。

【0203】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、エフェクタ部分が少なくとも６時間の期間にわたって放出される、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。エフェクタ部分はより長い期間にわたって、例えば、少なくとも１２、２４、４８、７２、９６、又は１２０時間にわたって放出されることも可能である。選択的な放出は、エフェクタ部分の放出期間の制御、遅延、及び延長のうち少なくともいずれかを行うために、したがって、所与の用量のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの治療効果の増大、所与の用量のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの望ましからぬ副作用の減少、及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰの投与の間隔の拡大、のうち少なくともいずれかを行うために、使用することが可能である。

【0204】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０結合部分及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、エフェクタ部分は標的の（例えばがん）細胞の内部で選択的に放出される、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。選択的な放出は、例えば開裂可能なリンカー（例えば酵素的に開裂可能なリンカー）によって達成可能である。選択的な放出は、望ましからぬ毒性及び望まれぬ副作用のうち少なくともいずれか一方を減少させるために使用可能である。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、エフェクタ部分が、コンジュゲートした形態では不活性（又は比較的不活性）であるが、標的の（例えば、がん）細胞の内部で選択的に放出された後は活性（又はより高活性）であるように、設計可能である。

【0205】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、他の方法では毒性であるか又は対象者への投与に不適当であるエフェクタ部分の使用を可能にする、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。エフェクタ部分は、望ましからぬ毒性が原因で対象者への投与に不適当である可能性がある。そのような場合、選択的放出のような戦略が、望ましからぬ毒性に対処するために使用されうる。エフェクタ部分は、望ましからぬ標的化（標的指向性）又は標的化の欠如が原因で対象者への投与に不適当である可能性がある。標的化により、例えば、全身毒性を最小限にする一方で標的（例えば腫瘍）における局所的毒性を最大限にすることで、そのような問題に対処することが可能である。

【0206】

様々な態様及び実施形態において、本発明は、結合部分（例えばＨｓｐ９０結合部分）及びエフェクタ部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰであって、結合部分は、単独で投与された時には治療剤として無効である阻害剤（例えばＨｓｐ９０阻害剤）である、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰを提供する。そのような場合、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、結合部分とエフェクタ部分との間の相加効果又は相乗効果を促進することにより、治療法の効能の向上及び副作用の低減のうち少なくともいずれか一方を有利に行いうる。

【0207】

本発明がより容易に理解されうるように、一定の用語については最初に定義される。加えて、パラメータの値又は値の範囲が挙げられている場合は常に、その挙げられた値の中間にある値及び範囲も本発明の一部であるように意図されていることが意図されていることに注意すべきである。別途記載のないかぎり、本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。さらに、当然ながら、使用される用語は特定の実施形態について説明するためのものであって、限定するようには意図されていない。

【0208】

定義
冠詞「１つの（ａ，ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別途明白にそれに反する指示がないかぎり、その冠詞の文法上の対象物のうち１個〜２以上（すなわち少なくとも１個）を指すために、本明細書中で使用される。例をあげると、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは１個の要素又は２以上の要素を意味する。

【0209】

用語「を含んでいる、を備えている（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「を含んでいるがこれらに限定されない」という語句を意味するように本明細書中で使用され、かつ前記の語句と互換的に使用される。

【0210】

用語「又は、若しくは（ｏｒ）」は、文脈から明白にそうでないことが示されないかぎり、用語「及び〜のうち少なくともいずれか（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味するように本明細書中で使用され、かつ前記用語と互換的に使用される。

【0211】

用語「例えば〜のような（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、「例えば〜であるがこれらに限定はされない」という語句を意味するように本明細書中で使用され、かつ前記の語句と互換的に使用される。

【0212】

特記されるか又は文脈から明らかでないかぎり、本明細書中で使用されるように、用語「約」は、当分野において通常許容される範囲内にある、例えば平均値の２標準偏差の内側にあるものとして理解される。約は、指定された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内にあるものとして理解されることが可能である。文脈からそうでないことが明白でないかぎり、本明細書中に提供される数値はすべて、約という用語によって修飾されることが可能である。

【0213】

本明細書中に提供される範囲は、その範囲内にある値の全てについての省略表現であるものと了解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は部分的範囲を含むものと理解される。

【0214】

本明細書中の変項の任意の定義付けにおける、化学基の一覧の列挙には、一覧に記載された基のうちの任意の単一の基又は組み合わせとしてのその変項の定義付けが含まれる。本明細書中における変項又は態様についての実施形態の列挙には、任意の単一の実施形態としての、又は任意の他の実施形態若しくはその一部分との組み合わせとしての、その実施形態が含まれる。

【0215】

本明細書中に提供されるいかなる組成物又は方法も、本明細書中に提供される他の組成物及び方法のうちいずれかの１以上と組み合わせることが可能である。
本明細書中に使用されるように、用語「対象者」は、ヒト、及び獣医学の対象者を含めた非ヒト動物を指す。用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物、例えば人類以外の霊長類、マウス、ラビット、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌牛、ニワトリ、両生動物、及び爬虫類などが含まれる。好ましい実施形態では、対象者はヒトであり、患者と呼ばれる場合もある。

【0216】

本明細書中に使用されるように、用語「治療（処置）する」、「治療（処置）（すること）」又は「治療（処置）」とは、好ましくは、有益又は所望の臨床的結果、例えば、限定するものではないが、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、疾患又は状態の１以上の徴候又は症状の軽減又は好転、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定（すなわち悪化しないこと）、病態の好転又は緩和、進行の速度の低下又は進行までの期間の短縮、及び緩解（部分的か全体的かに関わらない）を得る行為を指す。「治療（処置）」はさらに、治療しない状態で予測される生存と比較して生存を延長することを意味することも可能である。治療は治癒をもたらすものである必要はない。

【0217】

「治療上有効な量」は、対象者の疾患を治療するのに十分な量である。治療上有効な量は１回以上の投与で投与されることが可能である。
「診断（すること）」などによって、本明細書中で使用されるように、疾患、障害、又は状態の徴候又は症状のような少なくとも１つの指標の存在に基づいた、疾患、障害、又は状態を有する対象者を同定するための、観察、試験、又は状況に基づく対象者の状態の臨床的又は他の評価を指す。典型的には、本発明の方法を使用する診断には、本明細書中に提供される方法と併用した、疾患、障害、又は状態の多数の指標についての対象者の観察が含まれる。診断方法は、疾患が存在するかしないかの指標を提供する。単一の診断試験は、一般的に、試験されている対象者の病態に関する確定的な結論は提供しない。

【0218】

用語「投与する」、「投与（すること）」又は「投与」には、対象者の身体内へ、又は対象者の体内若しくは身体上の特定の領域へ、医薬組成物又は医薬品を送達する任意の方法が含まれる。本発明のある実施形態では、作用薬は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、鼻腔内に、経口的に、経皮的に、又は粘膜に、投与される。好ましい実施形態では、作用薬は静脈内に投与される。作用薬の投与は、協力して働く多くの人々によって実施されることが可能である。作用薬の投与には、例えば、対象者に投与されるべき作用薬を処方すること、並びに、例えば経口送達、皮下送達、中心ラインを通じた静脈内送達などのような自己送達によるか；又は例えば静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達など熟練した専門家による送達のために、直接又は他の方法で、特有の作用薬を摂取するための指示を提供すること、のうち少なくともいずれか一方が含まれる。

【0219】

本明細書中で使用されるように、用語「生存」は疾患又は状態（例えば、がん）の治療を受けた対象者の生命の継続を指す。生存の時間は、治験へのエントリーの時期、以前の治療レジメンの完了又は失敗からの時間、診断からの時間などのように、任意の時点から定義することが可能である。

【0220】

本明細書中で使用されるように、用語「再発する」は、腫瘍についての一次治療が施された対象者における腫瘍又はがん性細胞の再増殖を指す。腫瘍は元の部位で再発する場合もあれば身体の別の部分で再発する場合もある。１つの実施形態では、再発する腫瘍は、対象者が治療を受けた元の腫瘍と同じ種類である。例えば、対象者が卵巣がん腫瘍を有しており、治療を受け、その後別の卵巣がん腫瘍を生じた場合、その腫瘍は再発している。加えて、がんは、元々生じた場所である器官又は組織とは異なる器官又は組織に再発すなわち転移する可能性がある。

【0221】

本明細書中で使用されるように、用語「同定する」又は「選択する」は、別のものよりも優先して選ぶことを指す。換言すれば、対象物を同定すること又は対象物を選択することとは、その特定の対象物を群から選び出し、名称又はその他の際立った特徴によって対象物の同一性を確認する、能動的なステップを実施することである。

【0222】

本明細書中で使用されるように、用語「利益」は、有利であるか若しくは優れているもの、又は利点を指す。同様に、用語「利益をもたらす（ｂｅｎｅｆｉｔｉｎｇ）」とは、本明細書中で使用されるように、向上をもたらすもの又は利点をもたらすものを指す。例えば、対象者は、疾患若しくは状態の少なくとも１つの徴候若しくは症状の減少（例えば腫瘍の収縮、全身腫瘍組織量の減少、転移の阻害若しくは減少、生活の質（「ＱＯＬ」）の向上、無進行期間（「ＴＴＰ」）の引延しがある場合、全生存期間（「ＯＳ」）の増大がある場合など）を示す場合、又は、疾患の進行の減速若しくは停止（例えば、腫瘍の成長若しくは転移の休止、又は腫瘍の成長若しくは転移の速度の減速）がある場合、治療から利益を得ることになろう。利益はさらに、生活の質の向上、又は生存期間若しくは無増悪生存率の増大も含むことができる。

【0223】

用語「がん」又は「腫瘍」は当分野において良く知られており、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御不能な増殖、不死、転移の潜在力、急速な成長及び増殖速度、細胞死／アポトーシスの減少、並びに一定の特徴的な形態学的特徴を所有する細胞の、（例えば対象者における）存在を指す。がん細胞は固形腫瘍の形態であることが多い。しかしながら、がんにはさらに非固形腫瘍、例えば、がん細胞が骨髄に由来する血液腫瘍（例えば白血病）も含まれる。本明細書中で使用されるように、用語「がん」には悪性のがんと同様に前悪性のがんも含まれる。がんには、限定するものではないが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支原生癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、異常増殖性（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）の変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板増加症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、Ｈ鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性病変及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞を起原とするリンパの悪性病変、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレーム型マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。その他のがんには、原発性がん、転移がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、小腸がん、尿路がん、腎臓がん、尿路上皮がん、女性生殖管がん、子宮がん、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖管がん、精嚢がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺がん、副腎がん、下垂体がん、血管腫、硬骨及び軟組織から発生する肉腫、カポジ肉腫、神経がん、眼がん、髄膜がん、膠芽腫、神経種、神経芽細胞腫、シュヴァン鞘腫、白血病のような造血系悪性病変から発生する固形腫瘍、転移性黒色腫、再発性又は難治性の上皮性卵巣がん、ファロピウス管がん、原発性腹膜がん、消化管間質腫瘍、結腸直腸がん、胃がん、黒色腫、多形膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺がん、悪性神経膠腫、上皮性卵巣がん、原発性腹膜漿液性がん、転移性肝がん、神経内分泌癌、難治性悪性病変、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、鼻咽頭がん、口腔がん、胆管、肝細胞癌、頭頚部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、非髄様甲状腺癌、再発性多形膠芽腫、神経線維腫症１型、ＣＮＳがん、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺がん、粘膜黒色腫、末端／黒子型黒色腫、傍神経節腫、クロム親和細胞腫、進行転移性がん、固形腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肉腫、黒色腫、腎癌、子宮内膜がん、甲状腺がん、横紋筋肉腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膠芽腫、消化管間質腫瘍、マントル細胞リンパ腫、並びに難治性の悪性病変が挙げられる。

【0224】

「固形腫瘍」は、本明細書中で使用されるように、触知可能であるか又は画像化法を使用して立体的特徴を有する異常増殖として検出可能である、任意の病原性の腫瘍として理解される。固形腫瘍は白血病のような血液腫瘍からは区別される。しかしながら、血液腫瘍の細胞は骨髄に由来し；したがって、そのがん細胞を生じている組織は低酸素になりうる固形の組織である。

【0225】

「腫瘍組織」は、固形腫瘍に関連した細胞、細胞外マトリックス、及びその他の天然に存在する構成要素として理解される。
本明細書中に使用されるように、用語「単離（された）」は、調製物であってその調製物が得られた元の組織に関連する他のタンパク質、核酸、又は化合物をほとんど含まない（例えば重量比で５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上である）調製物を指す。

【0226】

本明細書中に使用されるような用語「試料」は、対象者から単離された同様の流体、細胞、又は組織の収集物を指す。用語「試料」には、対象者由来の任意の体液（例えば尿、血清、血液流体、リンパ液、産婦人科系の流体、嚢胞性の流体、腹水、眼液、並びに気管支洗浄及び腹膜洗浄のうち少なくともいずれか一方により収集された流体）、腹水、組織試料（例えば腫瘍試料）又は細胞が含まれる。他の対象者試料には、涙滴、血清、脳脊髄液、糞便、唾液、及び細胞抽出液が含まれる。１つの実施形態では、試料は対象者から取り出される。特定の実施形態では、試料は尿又は血清である。別の実施形態では、試料は腹水を含まないか、又は腹水試料ではない。別の実施形態では、試料は腹腔液を含まないか、又は腹腔液ではない。１つの実施形態では、試料は細胞を含む。別の実施形態では、試料は細胞を含まない。試料は、典型的には分析に先立って対象者から取り出される。しかしながら、腫瘍試料は、例えば画像化又は他の検出法を使用して、対象者の体内で分析可能である。

【0227】

用語「対照試料」は、本明細書中で使用されるように、任意の臨床的に適切な比較用試料、例えば、がんに罹患していない健康な対象者からの試料、評価されるべき対象者よりも重症度が低いか又は進行の遅いがんを有する対象者からの試料、何らかの他の種類のがん又は疾患を有する対象者からの試料、治療前の対象者からの試料、非病変組織（例えば非腫瘍組織）の試料、同一起原かつ腫瘍部位付近に由来する試料、などを指す。対照試料は、キットと共に提供される精製された試料、タンパク質、及び核酸のうち少なくともいずれかであってよい。そのような対照試料は、試験試料中の分析物の定量的測定を可能にするために、希釈して例えば希釈系列とすることが可能である。対照試料は、１以上の対象者に由来する試料を含む場合もある。対照試料は、評価されるべき対象者からより早い時点で作製された試料であってもよい。例えば、対照試料は、がんの発症前、疾患の初期段階、又は治療若しくは治療の一部の施用前に、評価されるべき対象者から得られた試料であることも考えられる。対照試料はさらに、がんの動物モデルから、又は該動物モデルに由来する組織若しくは細胞系統からの試料であってもよい。一群の測定値で構成される、対照試料のレベルは、例えば、任意の適当な統計学的尺度、例えば平均値、中央値、又は最頻値などを含む代表値に基づいて決定されうる。

【0228】

本明細書中で使用されるように、用語「得る（こと）、入手する（こと）」とは、製造すること、購入すること、又はその他の方法で手に入れることとして本明細書中では理解される。

【0229】

本明細書中で使用されるように、アミノ酸又は核酸の配列に関して本明細書中で使用される用語「同一の」又は「同一性」は、任意の遺伝子又はタンパク質の配列であって、既知の遺伝子又はタンパク質の配列に対して比較配列の長さ全体にわたって少なくとも３０％の同一性、より好ましくは４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、及び最も好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を有するものを指す。配列全体にわたって高レベルの同一性を備えたタンパク質又は核酸の配列は、相同であると言うことが可能である。「相同な」タンパク質はさらに、比較タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を有することも可能である。一般に、タンパク質については、比較配列の長さは少なくとも１０アミノ酸、好ましくは１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、１７５、２００、２５０、又は少なくとも３００アミノ酸若しくはそれ以上となろう。核酸については、比較配列の長さは、一般に少なくとも２５、５０、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、又は少なくとも８５０ヌクレオチド若しくはそれ以上となろう。

【0230】

本明細書中で使用されるように、「検出（すること）」、「検出」などは、試料中の特有の分析物の同定のためにアッセイが実施されることであると理解される。試料中の検出される分析物又は活性の量は、全く無いか又はそのアッセイ若しくは方法の検出レベル未満である可能性もある。

【0231】

用語「変調する」又は「変調」は、あるレベルのアップレギュレーション（すなわち活性化又は刺激）、ダウンレギュレーション（すなわち阻害又は抑制）、又は、組み合わせ若しくは別個での前記２つを指す。「モジュレータ」は変調を行う化合物又は分子であり、例えばアゴニスト、アンタゴニスト、活性化因子、刺激因子、抑制因子、又は阻害因子（阻害剤）であってよい。

【0232】

用語「発現」は、ポリペプチドがＤＮＡから産生されるプロセスを意味するために本明細書中で使用される。該プロセスは、遺伝子のｍＲＮＡへの転写、及びこのｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳を伴う。使用される文脈に応じて、「発現」は、ＲＮＡ、タンパク質、又は両方の生産を指すことができる。

【0233】

用語「遺伝子の発現のレベル」又は「遺伝子発現レベル」は、細胞内のその遺伝子によってコードされた、ｍＲＮＡ、並びにｍＲＮＡ前駆体新生転写物、転写物プロセシング中間体、成熟ｍＲＮＡ及び分解産物のレベル、又はタンパク質のレベルを指す。

【0234】

本明細書中で使用されるように、「活性のレベル」は、定量的、半定量的、又は定性的なアッセイにより決定されるような、タンパク質の活性、典型的には酵素活性の量として理解される。活性は、典型的には、容易に検出可能な生成物、例えば有色生成物、蛍光生成物、又は放射性生成物を生じる基質を使用したアッセイで生じた生成物の量をモニタリングすることにより決定される。

【0235】

本明細書中で使用されるように、「対照と比較して変化した」試料又は対象者とは、正常、未治療、又は対照の試料由来の試料とは統計学的に異なるレベルで検出されるべき分析物又は診断上若しくは治療上の指標（例えばマーカー）のレベルを有しているとして理解され、対照試料には、例えば、培養物中の細胞、１以上の実験室試験用動物、又は１人以上のヒト対象者が挙げられる。対照試料を選択及び試験する方法は当業者の能力の範囲内にある。分析物は、細胞若しくは生物体によって特徴的に発現若しくは生産される天然の物質（例えば、抗体、タンパク質）、又はリポーター構築物によって生産された物質（例えばβ‐ガラクトシダーゼ若しくはルシフェラーゼ）であってよい。検出に使用される方法に応じて、変化の量及び測定値は変化する可能性がある。対照の参照試料と比較した変化には、疾患（例えば、がん）に伴う、又は疾患の診断に役立つ、１以上の徴候又は症状の変化も含まれうる。統計学的有意差の決定は当業者の能力の範囲内にあり、例えば、陽性の結果を生じる、平均からの標準偏差の数である。

【0236】

「上昇した」又は「より低い」とは、過去の正常な対照試料に基づいた正常の上限（「ＵＬＮ」）又は正常の下限（「ＬＬＮ」）に対する患者のマーカーの値を指す。対象者に存在するマーカーのレベルはその疾患の結果となり、かつ治療の結果にはならないように、典型的にはその疾患の発病に先立って患者から得られた対照試料は恐らく利用可能ではないであろう。様々な実験室が様々な絶対的結果を有しうるので、値は、その実験室の正常値の上限（ＵＬＮ）に相対して提示される。

【0237】

マーカーの発現の「正常な」レベルは、がんに罹患していない対象者又は患者の細胞におけるマーカーの発現のレベルである。１つの実施形態では、「正常な」レベルの発現は、正常酸素圧の条件下におけるマーカーの発現のレベルを指す。

【0238】

マーカーの「過剰発現」又は「高レベルの発現」は、発現を評価するために使用されるアッセイの標準誤差より大きく、かつ好ましくは対照試料（例えば、疾患（すなわち、がん）に関連するマーカーを有していない健康な対象者由来の試料）中のマーカーの発現レベルの少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９、又は１０倍である、試験試料中の発現レベルを指す。１つの実施形態では、マーカーの発現は、いくつかの対照試料中のマーカーの平均発現レベルと比較される。

【0239】

マーカーの「低レベルの発現」又は「過少発現」は、対照試料（例えば、疾患（すなわち、がん）に関連するマーカーを有していない健康な対象者由来の試料）中のマーカーの発現レベルの少なくとも０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、又は０．１倍未満である、試験試料中の発現レベルを指す。１つの実施形態では、マーカーの発現は、いくつかの対照試料中のマーカーの平均発現レベルと比較される。

【0240】

本明細書中で使用されるように、「結合（すること）、結合性」は、特異的結合パートナーに対する結合について、非特異的結合パートナー（例えば、同族の抗体を含有することが分かっている試料への抗原の結合）と比較して少なくとも１０^２以上、１０^３以上、好ましくは１０^４以上、好ましくは１０^５以上、好ましくは１０^６以上の優先性を有しているものと理解される。

【0241】

本明細書中で使用されるように「決定（すること）」とは、誰か又は何かの状態（例えば、ある種の状態、バイオマーカー、病態、又は生理学的状態の、存在、不在、レベル、又は程度）を確認するために、アッセイを実施するか又は診断方法を使用することとして理解される。

【0242】

本明細書中で使用されるように「処方（すること）」とは、対象者への投与のための特有の１以上の作用薬を指示することとして理解される。
本明細書中で使用されるように、用語「応答する」又は「応答」は、治療剤を用いた治療に対して陽性の応答を有することとして理解され、陽性の応答とは、疾患若しくは状態の少なくとも１つの徴候若しくは症状の減少（例えば腫瘍の収縮、全身腫瘍組織量の減少、転移の阻害若しくは減少、生活の質（「ＱＯＬ」）の向上、無進行期間（「ＴＴＰ」）の引延し、全生存期間（「ＯＳ」）の増大など）を有すること、又は、疾患の進行を減速若しくは停止すること（例えば、腫瘍の成長若しくは転移の休止、又は腫瘍の成長若しくは転移の速度の減速）として理解される。応答はさらに、生活の質の向上、又は生存時間若しくは無増悪生存率の増加も含みうる。

【0243】

用語「投与（施用）する」、「投与（すること）」又は「投与」には、対象者の身体内へ、又は対象者の体内若しくは身体上の特定の領域へ、医薬組成物又は医薬品を送達する任意の方法が含まれうる。本発明のある実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、鼻腔内に、経口的に、経皮的に、又は粘膜に、投与される。好ましい実施形態では、作用薬は静脈内に投与される。投与は、協力して働く多くの人々によって実施されることが可能である。作用薬の投与には、例えば、対象者に投与されるべき作用薬を処方すること、並びに、例えば経口送達、皮下送達、中心ラインを通じた静脈内送達などのような自己送達によるか；又は例えば静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達など熟練した専門家による送達のために、直接又は他の方法で、特有の作用薬を摂取するための指示を提供すること、のうち少なくともいずれか一方が含まれる。

【0244】

本明細書中で使用されるように、用語「高濃度」は、標的タンパク質へのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの結合部分の選択的結合により、本発明の標的細胞に蓄積するＳＤＣ‐ＴＲＡＰの濃度を指す。１つの実施形態では、濃度は、標的タンパク質を過剰発現しない類似の細胞よりも、例えば肺がん細胞を非がん性の肺細胞と比較して、高い。別の実施形態では、濃度は、標的タンパク質を発現（又は過剰発現）しない細胞と比較して、標的細胞においてより高い。例示の実施形態では、高濃度とは、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子により標的とされていない細胞よりも１．５、２、３、４、５、１０、１５、２０、５０、１００、１０００倍又はそれ以上である。

【0245】

用語「部分」は一般に、分子の一部分であって、該分子の特徴的な化学的特性、生物学的特性、及び薬効上の特性のうち少なくともいずれかを担っている、官能基、一連の官能基、及び分子内の特有の原子団のうち少なくともいずれかでありうるものを指す。

【0246】

用語「結合部分」は、低分子量（例えば約８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、又は１００ダルトン未満など）の有機化合物であって、治療薬又は生物学的プロセスの調整剤としての役割を果たしうる有機化合物を指す。結合部分には、タンパク質、核酸、又は多糖類のような生体高分子に結合することが可能であり、かつエフェクタとして働いて該生体高分子の活性又は機能を変更する分子が挙げられる。結合部分は、細胞シグナル伝達分子として、分子生物学のツールとして、医学分野の薬物として、農業の殺虫剤として、かつその他の多数の役割において役立つ、様々な生物学的機能を有することができる。これらの化合物は天然型（２次代謝産物など）であってもよいし、人工のもの（抗ウイルス薬など）であってもよく；該化合物は、疾患に対する有益な効果を有する場合もあれば（薬物など）、有害である場合もある（催奇物質及び発癌物質など）。核酸、タンパク質、及び多糖類（デンプン又はセルロースなど）のような生体高分子は結合部分ではないが、これらの構成モノマー、すなわちそれぞれリボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチド、アミノ酸、及び単糖類は結合部分とみなされる場合が多い。小さなオリゴマー、例えばジヌクレオチド、酸化防止剤グルタチオンのようなペプチド、及びスクロースのような二糖類も、通常は結合部分とみなされる。

【0247】

本明細書中で使用されるように、「タンパク質と相互作用する結合部分」又は「結合部分」は、所定の標的と相互作用する結合部分又はその一部分を指す。相互作用は、標的についてのある程度の特異性及び親和性のうち少なくともいずれか一方によって達成される。ある場合には、より高い特異性がより低い親和性を補い、より高い親和性がより低い特異性を補う場合もあるが、特異性及び親和性の両方が一般に望ましい。親和性及び特異性の必要条件は、様々な要因、例えば、限定するものではないが、標的の絶対濃度、標的の相対濃度（例えばがん細胞対正常細胞）、効力及び毒性、投与経路、並びに標的細胞内への拡散又は輸送、のうち少なくともいずれかに依存して様々となろう。標的は、対象とする分子であってもよいし、かつ／又は対象とするエリアに局在していてもよい。例えば、標的は治療上の標的であってもよいし、かつ／又は治療法の標的とされたエリアに局在していてもよい（例えば、正常細胞と比較してがん性細胞で過剰発現されるタンパク質）。１つの特定の実施例において、標的はＨｓｐ９０のようなシャペロニンタンパク質であってよく、結合部分はＨｓｐ９０結合部分（例えば治療的部分、細胞毒性部分、又は画像化部分）であってよい。優先的には、結合部分は、結合部分を含むコンジュゲートの、細胞（例えば標的タンパク質を含む細胞）への受動輸送を増強することになるか、受動輸送と両立しうるか、又は受動輸送をほとんど低減しないことになろう。

【0248】

用語「エフェクタ部分」は、分子、又はその一部分であって、標的及び標的の近位に対して効果を有するものを指す。様々な好ましい実施形態において、エフェクタ部分は結合部分又はその一部分である。効果には、限定するものではないが、治療効果、画像化効果、及び細胞毒性効果のうち少なくともいずれかが含まれうる。分子レベル又は細胞レベルでは、効果には、限定するものではないが、標的の活性の促進又は阻害、標的の標識付け、及び細胞死のうち少なくともいずれかが含まれうる。優先的には、エフェクタ部分は、エフェクタ部分を含むコンジュゲートの、標的を含む細胞内への受動輸送を増強することになるか、受動輸送と両立しうるか、又は受動輸送をほとんど低減しないことになろう。異なるエフェクタ部分を一緒に使用することも可能であり、本発明による治療薬は、２以上のエフェクタ部分を含むことができる（例えば、本発明による単一の治療薬中の２以上の異なる（又は同じ）エフェクタ部分、異なるエフェクタ部分を備えた本発明による２以上の異なる治療薬）。

【0249】

いくつかの実施形態では、エフェクタ部分は、ペプチジルプロリルイソメラーゼリガンド；ラパマイシン、サイクロスポリンＡ；ステロイドホルモン受容体リガンド、抗有糸分裂剤、アクチン結合剤、カンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、ＨＤＡＣ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤；ナイトロジェンマスタード；５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）及びその誘導体、又はこれらの組み合わせ、からなる群から選択される。

【0250】

いくつかの実施形態では、エフェクタ部分は、ＦＫ５０６；ラパマイシン、サイクロスポリンＡ、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン、タキサン類、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール（ｎｏｃａｄｏｚｏｌｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、サイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジン、レナリドミド、ポマリドミド、ＳＮ‐３８、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、メトホルミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ベンダムスチン、メルファラン；５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、ベドチン及びＤＭ１、又はこれらの組み合わせ、からなる群から選択される。

【0251】

用語「細胞内に捕捉される小分子薬物コンジュゲート」、又は「細胞内に捕捉される結合部分薬物コンジュゲート」又は「ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ」は、互いに接合された、又はあたかも互いに接合されているかのように作用する、結合部分及びエフェクタ部分を指す。結合部分及びエフェクタ部分は、本質的に任意の化学的又は物理的力によって、直接（例えば結合部分及びエフェクタ部分が同じ分子上の２つの部分、若しくは両方の機能を有する単一の部分と見なされる）又は中間物（例えばリンカー）を通じて、接合されることが可能である。例えば、結合部分及びエフェクタ部分は、１以上の共有結合、イオン結合、水素結合、疎水性効果、双極子‐双極子力、イオン‐双極子力、双極子‐誘起双極子力、瞬間双極子‐誘起双極子力、及びこれらの組み合わせのうち少なくともいずれかによって接合可能である。優先的には、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、標的を含む細胞内への受動輸送及び能動輸送のうち少なくともいずれか一方を行うことができることになろう。さらに、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、結合部分にコンジュゲートした複数のエフェクタ分子を含むこともできる。

【0252】

用語「リンカー」又は「連結部分」は、結合部分、エフェクタ部分、及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰのうち少なくともいずれかに関連して本明細書中で使用されるように、２つの他の部分（例えば結合部分及びエフェクタ部分）を接合する化学物質部分を指す。リンカーは共有結合により結合部分とエフェクタ部分とを接合することが可能である。リンカーには、開裂可能なリンカー、例えば酵素的に開裂可能なリンカーが含まれうる。リンカーには、ジスルフィド、カルバマート、アミド、エステル、及びエーテルのうち少なくともいずれかのリンカーが挙げられる。

【0253】

本明細書中で使用されるように、「リガンド」は、生体分子とともに複合体を形成することが可能な物質（例えば結合部分）である。リガンド、及びリガンド‐生体分子複合体の形成、のうち少なくともいずれか一方は、治療効果、細胞毒性効果、及び画像化効果のうち少なくともいずれかのような、生物学的又は化学的効果を有しうる。

【0254】

本明細書中で使用されるように、「プロドラッグ」とは、不活性型又は完全な活性に満たない形態で投与され、その後代謝プロセスを通じて活性な薬理学的作用薬（すなわち薬物）へと変換される、薬理学的物質である。プロドラッグは、意図された薬物について、どのように吸収、分布、代謝、及び排出のうち少なくともいずれかがなされるかを改良するために使用可能である。プロドラッグはさらに、意図された薬物が、その意図された標的ではない細胞又はプロセスと、（例えば意図された薬物（例えば化学療法剤）の副作用又は意図せぬ効果を低減するために）どのようにして選択的に相互作用するかを改良するために使用されてもよい。

【0255】

「Ｈｓｐ９０リガンド又はそのプロドラッグ」という語句は一般に、Ｈｓｐ９０に結合し、場合によってはＨｓｐ９０に影響を与える分子、及びその不活性型（すなわちプロドラッグ）を指す。Ｈｓｐ９０リガンドは、Ｈｓｐ９０と直接相互作用することにより、又は、例えば、Ｈｓｐ９０／ＣＤＣ３７複合体の形成を防止してＨｓｐ９０の少なくとも１つのクライアントタンパク質の発現及び適正なフォールディングが阻害されるようにすることにより、Ｈｓｐ９０の活性を低減する治療剤として理解される、「Ｈｓｐ９０阻害剤」であってもよい。「Ｈｓｐ９０」には、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質のファミリーの各構成員が含まれる。例えば、ヒトでは高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーに、細胞質ゾルのＨｓｐ９０^α及びＨｓｐ９０^βアイソフォーム、並びに小胞体に見出されるＧＲＰ９４、及びミトコンドリア基質に見出されるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１が含まれる。本明細書中で使用されるように、Ｈｓｐ９０阻害剤には、限定するものではないが、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン（タネスピマイシン）、例えば、ＩＰＩ‐４９３、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、例えば、１７‐ＡＡＧ（アルベスピマイシン）、ＫＦ‐５５８２３、ラジシコール、ＫＦ‐５８３３３、ＫＦ‐５８３３２、１７‐ＤＭＡＧ、ＩＰＩ‐５０４、ＢＩＩＢ‐０２１、ＢＩＩＢ‐０２８、ＰＵ‐Ｈ６４、ＰＵ‐Ｈ７１、ＰＵ‐ＤＺ８、ＰＵ‐ＨＺ１５１、ＳＮＸ‐２１１２、ＳＮＸ‐２３２１、ＳＮＸ‐５４２２、ＳＮＸ‐７０８１、ＳＮＸ‐８８９１、ＳＮＸ‐０７２３、ＳＡＲ‐５６７５３０、ＡＢＩ‐２８７、ＡＢＩ‐３２８、ＡＴ‐１３３８７、ＮＳＣ‐１１３４９７、ＰＦ‐３８２３８６３、ＰＦ‐４４７０２９６、ＥＣ‐１０２、ＥＣ‐１５４、ＡＲＱ‐２５０‐ＲＰ、ＢＣ‐２７４、ＶＥＲ‐５０５８９、ＫＷ‐２４７８、ＢＨＩ‐００１、ＡＵＹ‐９２２、ＥＭＤ‐６１４６８４、ＥＭＤ‐６８３６７１、ＸＬ‐８８８、ＶＥＲ‐５１０４７、ＫＯＳ‐２４８４、ＫＯＳ‐２５３９、ＣＵＤＣ‐３０５、ＭＰＣ‐３１００、ＣＨ‐５１６４８４０、ＰＵ‐ＤＺ１３、ＰＵ‐ＨＺ１５１、ＰＵ‐ＤＺ１３、ＶＥＲ‐８２５７６、ＶＥＲ‐８２１６０、ＶＥＲ‐８２５７６、ＶＥＲ‐８２１６０、ＮＸＤ‐３０００１、ＮＶＰ‐ＨＳＰ９９０、ＳＳＴ‐０２０１ＣＬ１、ＳＳＴ‐０１１５ＡＡ１、ＳＳＴ‐０２２１ＡＡ１、ＳＳＴ‐０２２３ＡＡ１、ノボビオシン（Ｃ末端Ｈｓｐ９０ｉ、ハービンマイシン（ｈｅｒｂｉｎｍｙｃｉｎ）Ａ、ラジシコール、ＣＣＴ０１８０５９、ＰＵ‐Ｈ７１、又はセラストロール、が挙げられる。

【0256】

用語「治療的部分」は、疾患の治療のため、又は生物体の健康の向上のために使用されるか、そうでなければ治癒力を示す、分子、化合物又はこれらのフラグメントを指す（例えば調合薬、薬物など）。治療的部分は、疾患（例えば、がん）に対するその特異的作用のために使用される天然物又は合成物を起源とする化学物質、又はそのフラグメントであってよい。がんを治療するために使用される治療剤は化学療法剤と呼ばれうる。本明細書中に記載されるように、治療的部分は優先的には小さな分子である。例示の小分子治療薬には、８００ダルトン、７００ダルトン、６００ダルトン、５００ダルトン、４００ダルトン、又は３００ダルトン未満であるものが含まれる。

【0257】

用語「細胞毒性部分」は、細胞に対して毒性若しくは有害な効果を有するか又は細胞を死滅させる、分子、化合物、又はそれらのフラグメントを指す。化学療法及び放射線療法は細胞傷害性療法の形式である。細胞毒性部分で細胞を処理することにより、様々な結果が生じる可能性があり、細胞はネクローシスを起こすかもしれないし、活発な成長及び分裂を停止するかもしれないし、制御された細胞死（すなわちアポトーシス）の遺伝プログラムを活性化するかもしれない。細胞毒性部分の例には、限定するものではないが、ＳＮ‐３８、ベンダムスチン、血管破壊剤（ＶＤＡ）、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、１７‐ＡＡＧ、５‐ＦＵ、アビラテロン、クリゾチニブ、ＫＷ‐２１８９、ＢＵＭＢ２、ＤＣ１、ＣＣ‐１０６５、アドゼレシン、フルベストラント、トポテカン、又はこれらの１又は複数のフラグメントが挙げられる。

【0258】

用語「画像化部分」は、臨床上及び研究上のうち少なくともいずれか一方の目的で、細胞、組織、及び生物体のうち少なくともいずれか（又はその一部若しくは機能）の画像を作出するか又は測定値を得るために使用される技法及びプロセスのうち少なくともいずれか一方を容易にする、分子、化合物、又はこれらのフラグメントを指す。画像化部分は、例えば、発光による、並びに、電磁気エネルギー、核エネルギー、及び機械的エネルギー（例えば、超音波における音響エネルギー）のうち少なくともいずれかとの相互作用による、シグナルを生成することができる。画像化部分は、例えば、放射線学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真術、分光法、及び顕微鏡検査の様々な方法において使用可能である。

【0259】

「薬剤コンジュゲート」は、エフェクタ部分に関連付けられた結合部分（例えばＨｓｐ９０を標的とする部分）を備え、これら２つの構成要素は直接又は連結基を通じて互いに共有結合で結合される場合もある、天然には存在しない分子を指す。

【0260】

用語「薬物」は、任意の生物学的プロセスに影響を及ぼす任意の活性作用薬を指す。本願の目的のための薬物と考えられる活性作用薬は、薬理活性を示す作用薬である。薬物の例には、疾患状態の予防、診断、軽減、治療又は治癒において使用される活性作用薬が含まれる。

【0261】

「薬理学的活性」によって、表現型の変化、例えば細胞死、細胞増殖などをもたらすように生物学的プロセスを変調又は変更する活性が意味される。
「薬物動態学的特性」によって、生物体又は宿主における活性作用薬の体内動態について記述するパラメータが意味される。

【0262】

「半減期」によって、投与された薬物の２分の１が、生物学的プロセス、例えば代謝、排出などにより排除される時間が意味される。
用語「効能」は、特定の活性作用薬の、その意図された目的についての有効性（すなわち所与の活性作用薬がその所望の薬理効果を引き起こす能力）を指す。

【0263】

［細胞内に捕捉される結合部分‐エフェクタ部分薬物コンジュゲート（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ）］
本発明は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、並びにＳＤＣ‐ＴＲＡＰの組成物、キット及びこれらを使用する方法を提供する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、エフェクタ部分（例えば、薬物又は画像化剤のような薬理学的作用薬）にコンジュゲートした結合部分（例えばリガンドのような結合部分）を含んでいる。これら２つの部分は、リンカー、例えば共有結合により結合した連結基、によって接合可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、様々な治療上、画像化上、診断上、及び研究上のうち少なくともいずれかの適用において有用である。がん治療の１つの例証の実施例では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、治療剤又は細胞毒性薬のようなエフェクタ部分に関連付けられたＨｓｐ９０リガンド又は阻害剤のようなＨｓｐ９０結合部分の、薬剤コンジュゲートであってよい。

【0264】

様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは更に、結合部分（例えば、標的指向性部分）とエフェクタ部分とが異なっていて該薬剤コンジュゲートが２つの異なる部分の接合によって生産されたヘテロダイマー化合物と見なされうるようになっていることを特徴とすることが可能である。機能の点では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は標的を指向する機能性及びエフェクタの機能性（例えば、治療、画像化、診断）を有する。これらの機能は対応する化学物質部分によって提供され、前記化学物質部分は異なっている（又は場合によっては同じである）ことが可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、１以上の任意のエフェクタ部分にコンジュゲートした１以上の任意の結合部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物又は方法は、１以上の様々な種類のＳＤＣ‐ＴＲＡＰに具体化された、２以上の結合部分及び２以上のエフェクタ部分のうち少なくともいずれかの組み合わせ（例えば併用療法及びマルチターゲット療法のうち少なくともいずれか）を含みうる。

【0265】

様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、対象とする標的細胞の中への受動拡散及び能動輸送のうち少なくともいずれか一方をなしうるその能力によって、さらに特徴づけることが可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの拡散特性及び輸送特性のうち少なくともいずれか一方は、少なくとも部分的には、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰのイオン特性、極性、及び疎水性のうち少なくともいずれかに由来しうる。好ましい実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは主として受動拡散によって細胞内に入る。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの拡散特性及び輸送特性のうち少なくともいずれか一方は、少なくとも部分的には、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、結合部分、エフェクタ部分の分子量、及び結合部分とエフェクタ部分との間の重量の類似性のうち少なくともいずれかに、由来しうる。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、例えば抗体‐薬物コンジュゲート（「ＡＤＣ」）と比較して、小さいことが望ましい。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの分子量は、約１６００、１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、又は４００ダルトン未満であってよい。結合部分及びエフェクタ部分は各々、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ダルトン未満であってよい。結合部分及びエフェクタ部分は、ほぼ等しい大きさであってよい（例えば、重量の差が４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、又は５０ダルトン未満）。

【0266】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰによるエフェクタ分子の送達は、例えば、同じエフェクタ部分を含む標的化されていない薬物を投与するのに比べて、より大きな潜在能力をもたらしうる、というのも、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは結合部分とその標的との会合によって長期間にわたり所望の標的に局在することが可能だからである。そのような局在は、エフェクタ部分が標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれかにおいて長期間にわたって活性を有し、かつ／又は、放出されるようにすることができる。この共鳴時間（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｉｍｅ）は、リンカー部分の計画的な設計によって選択可能である。対照的に、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物の単独投与は、仮にも該薬物が横断して細胞内に入るのであれば、細胞内での「アンカー」の欠如により、所与の標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方においてより短い共鳴時間（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｉｍｅ）を有する傾向がより強い可能性がある。

【0267】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、一部にはそれらが標的指向性部分を含みかつ大きさが比較的小さいので、標的細胞によって効率的に取り込まれ、又は内在化されることが可能である。反対に、限られた抗原発現及び分子の抗体部分についての比較的効率の悪い内在化メカニズムに対処しなければならないＡＤＣについては、取込み又は内在化は、比較的効率が悪い。Ｈｓｐ９０は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰと従来のＡＤＣとの間の相違についての優れた例証の実施例を提供する。比較として、患者の腫瘍における放射標識モノクローナル抗体の局在化率は低く、腫瘍１ｇあたりの注入用量のおよそ０．００３〜０．０８％である。対して、はるかに高い蓄積率（腫瘍１ｇあたり１５〜２０％の注入用量）が、マウス腫瘍異種移植片中のＳＤＣ‐ＴＲＡＰについて測定されている。

【0268】

本発明によるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ薬剤コンジュゲートは、標的指向型の薬物における最先端技術を上回る重要な進歩を示すことが可能である。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、数多くの治療、画像化、及び診断の適用において幅広い応用性を有する。上記に議論されるように、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは好都合にもＡＤＣと比較して小さく、固形腫瘍へのより良好な浸透及び正常組織からのより迅速な撤去（例えば毒性の低減）を可能にしている。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの設計（例えば構造‐特性相関）は、当業者が入手できる範囲内の方法及び論理的根拠を使用して定めることが可能であり、標的療法についての併用の画像診断も、必要とされるのはより単純な化学現象であることを考えると、容易に提供されうる。

【0269】

本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、標的タンパク質が過剰発現されている標的細胞へのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの選択的な標的指向性を特徴とする。これは、非標的細胞と比較して標的細胞におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の高い細胞内濃度をもたらす。同様に、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、非標的細胞におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰの低い濃度を特徴とする。

【0270】

１つの例証の実施形態は、コンジュゲートであってＨｓｐ９０結合部分がキレート化剤に連結されたものを伴う（キレート化剤はすなわち、Ｉｎ又はＧｄのような金属についてのエフェクタ部分であり、該コンジュゲートは、コンジュゲートの標的とされた細胞／組織についての画像化剤として機能しうる）。別の例証の実施形態は、コンジュゲートであってＨｓｐ９０結合部分が化学療法薬（すなわちエフェクタ部分、例えばＳＮ‐３８）に連結されたものを伴う。別例として、放射標識されたハロゲン（例えば、ヨウ素同位体など）を担持するＨｓｐ９０標的指向性部分が、コンジュゲートの標的である細胞／組織を画像化する役割を果たすことが可能であり、かつエフェクタ部分が標的の細胞／組織を治療する薬物となりうる、例証のＳＤＣ‐ＴＲＡＰが企図される。したがって、治療の進行は、治療されている組織の画像化及びその画像についての標識コンジュゲートの存在又は不在の調査により決定されうる。そのような実施形態は、ほとんどあらゆるがんに、又はその他の化学療法の標的に、容易に適応可能である。特定の細胞又は組織を標的とするために使用される、（例えば、結合部分と相互する）分子標的は、標的の細胞又は組織におけるその存在、及び標的の細胞又は組織（例えば、正常細胞に対して疾病関連細胞）におけるその相対存在量に基づいて選択可能である。

【0271】

本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は新たな部類の薬物に相当する。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの１つの特別な利点は、結合部分の分子標的が標的細胞において相対的に過剰発現しているか又は存在しているゆえに、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはエフェクタ部分（例えば化学療法薬）を該標的細胞内に選択的に送達するように設計可能であるということである。結合部分が分子標的に結合した後、エフェクタ部分はその後（例えば結合部分とエフェクタ部分とを接合しているリンカー部分の開裂によって）細胞に対して作用できる状態になる。従って、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、当分野で現在使用されている戦略、例えばＨＰＭＡコポリマー‐Ｈｓｐ９０ｉコンジュゲート、Ｈｓｐ９０ｉプロドラッグ、ナノ粒子‐Ｈｓｐ９０ｉコンジュゲート、又はミセルの方法論を使用して細胞にＨｓｐ９０阻害剤を送達することとは異なるメカニズムを使用する。

【0272】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、式：
結合部分‐Ｌ‐Ｅ
によっても記述可能である。

【0273】

ここで、「結合部分」はタンパク質と相互作用する結合部分であり；Ｌは、コンジュゲーション部分又は連結部分（例えば、結合又は連結基）であり；かつ、Ｅはエフェクタ部分である。これらの要素については、以下のさらなる例証の実施例に関連して議論される。
しかしながら、各要素の特徴は別々に議論されうる一方で、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの設計及び選択は、各要素の特徴（例えば拡散、結合、及び効果）の相互関係及び蓄積効果のうち少なくともいずれか一方を伴うことが可能である。

【0274】

本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が標的細胞に入ると、エフェクタ分子はＳＤＣ‐ＴＲＡＰから放出される。１つの実施形態では、エフェクタ分子はＳＤＣ‐ＴＲＡＰから放出されるまで活性を持たない。従って、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が標的細胞に入ると、遊離のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子と結合したＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子との間に平衡が存在する。１つの実施形態では、エフェクタ部分はＳＤＣ‐ＴＲＡＰが標的タンパク質と会合していないときにのみＳＤＣ‐ＴＲＡＰから放出される。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が結合していないとき、細胞内の酵素はリンカー領域にアクセスすることによりエフェクタ部分を遊離せしめることができる。別例として、遊離のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が、例えば結合部分及びエフェクタ部分を接続する結合又はリンカーの加水分解によって、エフェクタ分子を放出することができる場合もある。

【0275】

従って、エフェクタ分子の放出の速度及び放出されるエフェクタ分子の量は、様々な親和性で標的タンパク質に結合する結合部分を使用することにより制御可能である。例えば、より低い親和性で標的タンパク質に結合する結合部分は遊離状態となり、その結果非結合の細胞内ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはより高濃度となり、それにより遊離エフェクタ分子がより高濃度となる。したがって、少なくとも１つの実施形態では、不可逆的に結合する結合部分は、本発明のある種の態様と、例えばエフェクタ分子の放出が遊離の細胞内ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子に基づく実施形態とは、相容れない。

【0276】

１つの実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、例えば結合部分又はエフェクタ分子単独と例えば比較された時、有望な安全性プロファイルを有する。安全性プロファイルが高い１つの理由は、標的細胞内に入らないＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の迅速な撤去である。

【0277】

いくつかの例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が実施例において述べられている。具体的には、いくつかのＨｓｐ９０特異的ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が記載され、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の効能を実証するために使用される。

【0278】

［結合部分］
結合部分の主要な役割は、標的の細胞又は組織の中又は上の分子標的に結合することにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰがその搭載物（ｐａｙｌｏａｄ）であるエフェクタ部分を標的へと送達することを確実にすることである。この点で、結合部分も標的に対して効果を有する（例えば、Ｈｓｐ９０を標的とする部分の場合、Ｈｓｐ９０ｉが行うことが知られている方式でＨｓｐ９０を阻害する、すなわち、薬理活性を示すか又はその機能を妨害する）という必要はないが、実施形態によっては、結合部分は標的に対して効果を有する。従って、様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの活性は専ら、標的細胞に対して薬理学的効果を有するエフェクタ部分に起因し、このことは標的細胞を標的とする薬剤コンジュゲートによって、より容易になってきた。他の実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの活性は部分的に結合部分に起因する、すなわち、結合部分が標的指向性を越えた効果を有することができる。

【0279】

結合部分の分子標的は、複数の生体分子（例えば脂質）の複合体又は構造の一部であってもそうでなくてもよく、ここで複合体又は構造としては、リポタンパク質、脂質二重層などが含まれうる。しかしながら、多くの実施形態において、結合部分が結合する分子標的は遊離状態であろう（例えば、細胞質の球状タンパク質であり、かつ／又は巨大分子のアセンブリ若しくは凝集物の一部ではない）。本発明は、生理活性の高い場所に分子標的が（例えば腫瘍性のプロセスにおいてＨｓｐ９０が）選択的に多く存在することを活用することが可能である。例えば、薬物の標的が細胞内の薬物標的である場合、対応する分子標的（例えばＨｓｐ９０）は細胞内に存在することができる。同様に、薬物の標的が細胞外の薬物標的である場合、対応する分子標的（例えばＨｓｐ９０）は、細胞外にあるか、標的の細胞若しくは組織の細胞外細胞膜の近位にあるか、又は細胞外細胞膜に会合していることが可能である。

【0280】

様々な実施形態において、結合部分は、標的の細胞又は組織に影響を与えることが可能である（例えば、実際にＨｓｐ９０を阻害する、Ｈｓｐ９０を標的とする部分、例えばＨｓｐ９０ｉの場合）。そのような実施形態では、結合部分の薬理学的活性は、エフェクタ部分の薬理学的活性に寄与し、補足し、又は増進する。そのような実施形態は、併用療法及び標的化の両方の有益性を実現する単一のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの投与によって実行可能な治療法の提供により、併用療法（例えば、Ｈｓｐ９０ｉと第２の薬物、例えばガネテスピブ又はクリゾチニブなどとのがん併用療法）の利点を超越する。そのようなＳＤＣ‐ＴＲＡＰの他の例には、Ｈｓｐ９０ｉ（ガネテスピブなど）と第２の制がん剤とのコンジュゲートであって、第２の制がん剤が例えばドセタキセル又はパクリタキセル（例えばＮＳＣＬＣにおいて）；ＢＥＺ２３５（例えば、黒色腫、前立腺がん及びＮＳＣＬＣのうち少なくともいずれかにおいて）；テムシロリムス（例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）、結腸がん、乳がん及びＮＳＣＬＣのうち少なくともいずれかにおいて）；ＰＬＸ４０３２（例えば黒色腫において）；シスプラチン（例えば結腸がん、乳がん）；ＡＺＤ８０５５（例えばＮＳＣＬＣにおいて）；及び、クリゾチニブ（例えばＡＬＫ^＋ ＮＳＣＬＣ）であるものが挙げられる。

【0281】

薬剤活性の範囲は、結合部分及びエフェクタ部分の慎重な選択により達成可能である。例えば、固形腫瘍（例えば結腸がん）の治療については、持続的高用量の、カペシタビン又はゲムシタビンのような代謝拮抗薬が、他の薬物と組み合わせて必要とされる傾向がある。例えばＨＥＲ２分解アッセイによる決定でＨｓｐ９０に対する結合親和性又は阻害活性がより低い、Ｈｓｐ９０を標的とする部分を有しているコンジュゲートは、この必要性を満たすように設計されることが可能である。そのようなコンジュゲートは、比較的高頻度で投薬されうる高用量のコンジュゲートを利用可能にするために、５‐ＦＵのような強力で効力の高い代謝拮抗薬であるエフェクタ部分を含むことが可能である。そのような手法は、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの血漿中安定性、及びＨｓｐ９０を標的とする部分が所望の細胞又は組織に代謝拮抗薬を送達する能力のおかげで、腫瘍において高用量の代謝拮抗薬フラグメントを提供するという目標を達成するだけでなく、前記薬物そのままでの投与の毒性を低下させる。

【0282】

ＳＣＬＣ又は結腸直腸がんのような固形腫瘍がトポテカン又はイリノテカンのような薬物で治療されることになっている実施形態では、薬物が低用量しか投薬されない場合がある。これらの薬物の固有の活性は非常に高いため、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、標的組織においてそのような薬物を低用量提供するように設計されるべきである。この筋書きでは、例えば、（例えばＨＥＲ２分解アッセイによる決定で）Ｈｓｐ９０に対してより高い結合親和性又は阻害活性を有する、Ｈｓｐ９０を標的とする部分は、薬物の存在を組織中に非常に高いレベルに十分維持して、低い投与量により所望の標的組織に十分な薬物が到達して該組織に保持されることを確実にすることが可能である。

【0283】

結合部分の分子標的がＨｓｐ９０である様々な例証の実施形態において、結合部分は、Ｈｓｐ９０を標的とする部分、例えばＨｓｐ９０に結合するトリアゾール／レゾルシノール系化合物、又はＨｓｐ９０に結合するレゾルシノールアミド系化合物、例えばガネテスピブ、ＡＵＹ‐９２２若しくはＡＴ‐１３３８７であってよい。
別の実施形態では、結合部分は、有利には式（Ｉ）：

【0284】

【化51】

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【0285】

のＨｓｐ９０結合化合物であってもよく、上記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、Ｒ^２が６員環のアリール又はヘテロアリールである場合、Ｒ^２は、トリアゾール環への接続点に関して３位及び４位において置換され、これを通じてリンカーＬが付着せしめられ；かつ、Ｒ^３は、ＳＨ、ＯＨ、‐ＣＯＮＨＲ^４、アリール又はヘテロアリールであってよく、Ｒ^３が６員環のアリール又はヘテロアリールである場合、Ｒ^３は３位又は４位において置換されている。

【0286】

別の実施形態では、結合部分は、有利には式（ＩＩ）：

【0287】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0288】

のＨｓｐ９０結合化合物であってもよく、上記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく；かつ、Ｒ^２は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例には、５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）‐４‐（４‐（モルホリノメチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド及び５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（４‐メチルピぺラジン‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミドが挙げられる。

【0289】

別の実施形態では、結合部分は、有利には式（ＩＩＩ）：

【0290】

【化53】

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【0291】

のＨｓｐ９０結合化合物であってもよく、上記式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺは独立に、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳ（適切な置換を備え、かつ環の対応する原子の原子価及び芳香族性を満たすもの）であってよく；
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、ここでリンカーＬは直接、又はこれらの環から伸びた置換部に接続され；Ｒ^３は、ＳＨ、ＯＨ、ＮＲ^４Ｒ^５及び‐ＣＯＮＨＲ^６であってよく、これにエフェクタ部分が接続されてもよく；Ｒ^４及びＲ^５は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよく；かつ、Ｒ^６は、エフェクタ部分が接続されうる最低１つの官能基を有している、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであってよい。そのような化合物の例にはＡＵＹ‐９２２：

【0292】

【化54】

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【0293】

が含まれる。
別の実施形態では、結合部分は、有利には式（ＩＶ）

【0294】

【化55】

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【0295】

のＨｓｐ９０結合化合物であってもよく、上記式中、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく；Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１‐Ｃ_２アルコキシ、アミノ、モノ及びジＣ_１‐Ｃ_２アルキルアミノのうち１以上で置換されたＣ_１‐Ｃ_５ヒドロカルビル基；５〜１２員環のアリール若しくはヘテロアリール基であるか；又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが付着している窒素原子と一緒に４〜８員環の単環式複素環基を形成し、そのうち最大５個までの環構成原子がＯ、Ｎ及びＳから選択される。そのような化合物の例にはＡＴ‐１３３８７：

【0296】

【化56】

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【0297】

が含まれる。
ある実施形態では、薬剤コンジュゲートの生物学的利用能又は送達を増強するために、結合部分はＨｓｐ９０結合化合物のプロドラッグであってもよい。図１は、例証のＨｓｐ９０を標的とする部分が、コンジュゲートの物理的、薬物動態学的又は薬力学的特性を増強するために１以上の位置においてどのように適切に修飾されうるかを示している。

【0298】

適切なＨｓｐ９０を標的とする部分の具体例には、ゲルダナマイシン、例えばＩＰＩ‐４９３

【0299】

【化57】

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【0300】

、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、例えば１７‐ＡＡＧ

【0301】

【化58】

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【0302】

、ＫＦ‐５５８２３

【0303】

【化59】

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【0304】

、ラジシコール、ＫＦ‐５８３３３

【0305】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

、ＫＦ‐５８３３２

【0307】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

、１７‐ＤＭＡＧ

【0309】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

、ＩＰＩ‐５０４

【0311】

【化63】

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【0312】

、ＢＩＩＢ‐０２１

【0313】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

、ＢＩＩＢ‐０２８、ＰＵ‐Ｈ６４

【0315】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0316】

、ＰＵ‐Ｈ７１

【0317】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

、ＰＵ‐ＤＺ８

【0319】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

、ＰＵ‐ＨＺ１５１

【0321】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0322】

、ＳＮＸ‐２１１２

【0323】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

、ＳＮＸ‐２３２１

【0325】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

、ＳＮＸ‐５４２２

【0327】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0328】

、ＳＮＸ‐７０８１

【0329】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

、ＳＮＸ‐８８９１、ＳＮＸ‐０７２３

【0331】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0332】

、ＳＡＲ‐５６７５３０、ＡＢＩ‐２８７、ＡＢＩ‐３２８、ＡＴ‐１３３８７

【0333】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0334】

、ＮＳＣ‐１１３４９７

【0335】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

、ＰＦ‐３８２３８６３

【0337】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

、ＰＦ‐４４７０２９６

【0339】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

、ＥＣ‐１０２、ＥＣ‐１５４、ＡＲＱ‐２５０‐ＲＰ、ＢＣ‐２７４

【0341】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

、ＶＥＲ‐５０５８９

【0343】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

、ＫＷ‐２４７８

【0345】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0346】

、ＢＨＩ‐００１、ＡＵＹ‐９２２

【0347】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

、ＥＭＤ‐６１４６８４

【0349】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

、ＥＭＤ‐６８３６７１、ＸＬ‐８８８、ＶＥＲ‐５１０４７

【0351】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0352】

、ＫＯＳ‐２４８４、ＫＯＳ‐２５３９、ＣＵＤＣ‐３０５

【0353】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

、ＭＰＣ‐３１００

【0355】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

、ＣＨ‐５１６４８４０

【0357】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

、ＰＵ‐ＤＺ１３

【0359】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

、ＰＵ‐ＨＺ１５１

【0361】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

、ＰＵ‐ＤＺ１３

【0363】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

、ＶＥＲ‐８２５７６

【0365】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

、ＶＥＲ‐８２１６０

【0367】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0368】

、ＶＥＲ‐８２５７６

【0369】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0370】

、ＶＥＲ‐８２１６０

【0371】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0372】

、ＮＸＤ‐３０００１

【0373】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

、ＮＶＰ‐ＨＳＰ９９０

【0375】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

、ＳＳＴ‐０２０１ＣＬ１

【0377】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

、ＳＳＴ‐０１１５ＡＡ１

【0379】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0380】

、ＳＳＴ‐０２２１ＡＡ１

【0381】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0382】

、ＳＳＴ‐０２２３ＡＡ１

【0383】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

、ノボビオシン（Ｃ末端Ｈｓｐ９０ｉ）が挙げられる。他のＨｓｐ９０を標的とする部分の選択は、当業者が入手できる範囲内にあろう。同様に、他の分子標的及び他の適用のうち少なくともいずれか一方に適した結合部分の選択は、当業者の能力の範囲内にあろう。

【0385】

加えて、Ｈｓｐ９０を標的とする部分は炎症の治療用のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を構築するために使用可能である。例えば、参照によりその全体が本願に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２８００３２号明細書の表５、６及び７に示された化合物、若しくは前記文献中の任意の化学式の化合物、又はこれらの互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形若しくはプロドラッグを含む結合部分は、Ｈｓｐ９０の活性を阻害し、かつそれによりＨｓｐ９０クライアントタンパク質の分解を引き起こす。これらの化合物のうち任意のものがＳＤＣ‐ＴＲＡＰを形成するためにエフェクタ分子に結合されうる。グルココルチコイド受容体はＨｓｐ９０のクライアントタンパク質であり、コルチゾールのようなグルココルチコイドリガンドに結合することが可能な立体配座にあるときにＨｓｐ９０に結合する。グルココルチコイドがＧＲに結合した時点で、該受容体はＨｓｐ９０から解離して核へと移動し、核において炎症誘発性サイトカイン産生のような炎症反応を低減するように遺伝子発現を変調する。よって、グルココルチコイドは、免疫抑制を必要とする患者、並びに炎症性及び自己免疫性の障害を有する患者に投与されうる。不運なことに、グルココルチコイドは炎症を和らげるには有効であるが、いくつかの重篤な副作用、例えば骨粗鬆症、筋肉消耗症、高血圧症、インスリン抵抗性、体幹肥満及び脂肪再分布、並びに創傷治癒の阻害などを有している。Ｈｓｐ９０の阻害はＧＲ活性の変化を引き起こし、これはグルココルチコイドについて見られるものに類似の炎症反応の低減をもたらす。しかしながら、炎症を低減するメカニズムはグルココルチコイドのそれとは異なるので、グルココルチコイド治療の一部又は全ての副作用が低減又は排除されるであろうことが期待される。

【0386】

［エフェクタ部分］
エフェクタ部分は、結合部分にコンジュゲートせしめることが可能であり、かつそのようにコンジュゲートした状態で結合部分の分子標的へと送達されることが可能な、任意の治療剤又は画像化剤であってよい。エフェクタ分子は、場合によってはコンジュゲート用の連結部分を必要とする可能性がある（例えば、結合部分に直接コンジュゲートせしめることができない）。同様に、エフェクタ分子は、場合により、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰがなおも標的に影響を与えることが可能である限りは、結合部分及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰのうち少なくともいずれか一方が標的に到達する能力を妨害又は低減することが可能である。しかしながら、好ましい実施形態では、エフェクタ部分は容易にコンジュゲート可能であり、かつ標的への送達及び標的への効果にとって利益になりうる。

【0387】

様々な実施形態において、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、エフェクタ部分を介して、単純な受動拡散以外の他の細胞浸透の方法を有することができる。そのような例は、エフェクタ部分として抗葉酸剤又はそのフラグメント（例えばテモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン、又はクロロメチン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉｎｅ））を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰである。この場合、結合部分（例えばＨｓｐ９０阻害剤）とペメトレキセド（又はその葉酸を認識するフラグメント）とのコンジュゲートは、受動拡散ではなく葉酸受容体依存性エンドサイトーシスの対象となることができる。標的細胞内に入れば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはその結合部分（例えばＨｓｐ９０阻害剤）を介して分子標的（例えばＨｓｐ９０タンパク質）に結合することができる。

【0388】

以下により詳細に記載されるように、エフェクタ部分は、結合部分がその標的に結合する能力にほとんど悪影響を及ぼすことなく、修飾されること、及び結合部分への共有結合に関与すること、のうち少なくともいずれか一方が可能である、領域を含むことができる。エフェクタ部分は、結合部分にコンジュゲートされる一方で活性を実質的に保持する、薬剤分子又はその誘導体であってよい。他の点では良好かつ望ましい活性を備えた薬物が、（例えば該薬物の標的に到達する前のｉｎ ｖｉｖｏでの不十分な生物学的利用能又は望ましからぬ副作用が原因で）従来方式で投与するのは困難であると判明する可能性があることは認識されるであろう−−−−そのような薬物は、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの中のエフェクタ部分として使用するために「復活させる（ｒｅｃｌａｉｍｅｄ）」ことが可能である。

【0389】

エフェクタ部分の例には、ペプチジルプロリルイソメラーゼリガンド、例えばＦＫ５０６；ラパマイシン、サイクロスポリンＡ及びその他同種のもの；ステロイドホルモン受容体リガンド、例えばエストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなどのような天然に存在するステロイドホルモン、並びにこれらの合成誘導体及びミメティック；細胞骨格タンパク質に結合する結合部分、例えば抗有糸分裂剤、例えばタキサン類、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール（ｎｏｃａｄｏｚｏｌｅ）、ビンブラスチン、及びビンクリスチンなど、アクチン結合剤、例えばサイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジンなど；レナリドミド、ポマリドミド、カンプトテシン、例えばＳＮ‐３８

【0390】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0391】

、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、及びラルチトレキセド；ベンダムスチン及びメルファランのようなナイトロジェンマスタード；５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）及びその誘導体；
並びに、ベドチン及びＤＭ１のようなＡＤＣ医薬において使用される作用薬、が挙げられる。

【0392】

エフェクタ部分は、コンビナトリアルな手段によって生産された化合物のライブラリ、すなわち化合物多様性コンビナトリアルライブラリ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｌｉｂｒａｒｙ）を含む、天然に存在する分子又は合成分子のライブラリから得られてもよい。そのようなライブラリから得られる場合、使用されるエフェクタ部分は活性についての適切なスクリーニングアッセイにおいて何らかの望ましい活性を実証済みであろう。他の実施形態では、薬剤コンジュゲートが２以上のエフェクタ部分を備えて、医薬品化学者にさらなる融通性を提供しうることが企図される。結合部分（例えばＨｓｐ９０を標的とする部分）に連結されるエフェクタ部分の数は一般に、結合部分（例えばＨｓｐ９０を標的とする部分）上の部位、及びエフェクタ部分に連結するために利用可能な任意の連結部分、のうち少なくともいずれか一方の数；立体化学上の考慮事項、例えば結合部分（例えばＨｓｐ９０を標的とする部分）に実際に連結可能なエフェクタ部分の数；並びに、薬剤コンジュゲートが分子標的（例えばＨｓｐ９０タンパク質）に結合する能力が保存されること、によってのみ制限されることになろう。２‐エフェクタ部分の薬剤コンジュゲートの一例は図２に見ることが可能である。

【0393】

エフェクタ部分の由来元となりうる具体的な薬物には、精神薬理学的作用薬、例えば中枢神経抑制薬、例えば全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、及び種々の作用薬）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバマート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬、フェノチアジンなど）、中枢性随意筋緊張修飾薬（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ）（抗痙攣薬、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第２級及び第３級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、ＧＡＢＡアナログなど）、鎮痛剤（モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６‐メタン‐３‐ベンザゾカイン（ｂｅｎｚａｚｏｃａｉｎｅ）誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び同配体、サリチラート、ｐ‐アミノフェノール誘導体、５‐ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナマート及び同配体など）並びに鎮吐薬（抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗ドーパミン作動薬など）；中枢神経興奮薬、例えば蘇生薬（呼吸興奮薬、痙攣誘発刺激剤、精神運動興奮薬）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６‐メタン‐３‐ベンゾキサシン（ｂｅｎｚｏｘａｃｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬；精神薬理学的／向精神薬、例えば抗不安鎮静薬（ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバマート）抗精神病薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｉｎｅ）誘導体、その他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体及び同配体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体など）、抗うつ薬（三環式化合物、ＭＡＯ阻害薬など）；
気道用の薬物（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｄｒｕｇ）、例えば中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイド及びその誘導体）；免疫抑制薬；薬力学作用薬、例えば末梢神経用の薬物、例えば局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）；シナプス接合部又は神経効果器接合部で作用する薬物（例えばコリン作用薬、コリン作用性効果遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用薬、抗アドレナリン作用薬；平滑筋作用薬、例えば鎮痙薬（抗コリン作用薬、筋向性鎮痙薬）、血管拡張薬、平滑筋刺激剤；ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬、例えばヒスタミン及びその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ_１アンタゴニスト、Ｈ_２アンタゴニスト）、ヒスタミン代謝薬物；心血管薬、例えば強心薬（植物抽出物、ブテノリド、ペンタジエノリド（ｐｅｎｔａｄｉｅｎｏｌｉｄ）、マメ科生物種由来のアルカロイド、イオノフォア、‐アドレナリン受容体刺激剤など）、抗不整脈薬、降圧薬、抗高脂血薬（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及びアナログ、抗生物質、サリチル酸及び誘導体）、静脈瘤抑制薬、止血薬；化学療法剤、例えば抗感染症薬、例えば外部寄生生物撲滅薬（塩素化炭化水素、ピレシン（ｐｙｒｅｔｈｉｎ）、硫化化合物）、駆虫薬、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ薬、抗リースクマニア薬（ａｎｔｉｌｅｉｓｃｍａｎｉａｌ ｄｒｕｇ）、抗トリコモナス薬、抗トリパノゾーマ薬、スルホンアミド、抗マイコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法薬など、及び細胞増殖抑止剤、すなわち抗新生物薬又は細胞毒性薬、例えばアルキル化薬、例えば塩酸メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ＨＮ２）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ‐サルコリシン、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ｌ‐ＰＡＭ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、チオテパ（トリエチレンチオホスホルアミド）、カルマスティン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））など；植物アルカロイド、例えばビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｂｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））など；代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、６‐ＭＰ）、チオグアニン（６‐ＴＧ）、フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ‐Ｕ（登録商標）、Ａｒａ‐Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５‐ＡＺＡ））など；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（デュアノマイシン（ｄｕａｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ピカマイシン（Ｐｉｃａｍｙｃｉｎ）（ミトラマイシン、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））など、及びその他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、ＶＰ‐１６‐２１３）、アムサルクリン（Ａｍｓａｒｃｒｉｎｅ）（ＡＭＳＡ、ｍ‐ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、又はミトキサントロン（Ｎｏｖａｔｒｏｎｅ（登録商標））など；
抗炎症剤；抗生物質、例えば：アミノグリコシド系、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベリマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノムシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｃｉｎ）、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン；アンフェニコール系、例えばアジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、テイマフェニコール（ｔｈｅｉｍａｐｈｅｎｉｃｏｌ）；アンサマイシン系、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン；β‐ラクタム系、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セフパマイシン（ｃｅｈｐａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム、オキサフェム（ｏｘａｐｈｅｍ）、ペニシリン；リンコサミド系、例えばクリナマイシン（ｃｌｉｎａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン；マクロライド系、例えばクラリスロマイシン、ジルスロマイシン（ｄｉｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシンなど；ポリペプチド系、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシンなど；テトラサイクリン系、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリンなど；合成抗細菌剤、例えば２，４‐ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びそのアナログ、スルホンアミド、スルホン；
抗真菌剤、例えば：ポリエン系、例えばアムホテリシンＢ、カンジシジン、ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン；合成抗真菌剤、例えばアリルアミン系、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール系、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾールなど、チオカルバマート系、例えばトルシクラート、トリアゾール系、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール；
駆虫薬、例えば：アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン、など；
抗マラリア剤、例えば：アセダプソン、アモジアキン、アルテーター、アルテメーター、アルテミシニン、アルテスナート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、シラータ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル（ｃｈｌｏｒｐｒｏｇａｕｎｉｌ）、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、水酸化クロロキン、塩酸メフロキン、３‐メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ヒ酸二ナトリウム；並びに
抗原虫薬、例えば：アクラニル（ａｃｒａｎｉｌ）、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール（ｂｅｎｚｉｄａｚｏｌｅ）、スラミンなど、が含まれる。

【0394】

［コンジュゲーション及び連結部分］
本発明の結合部分及びエフェクタ部分は、例えば、リンカー又は連結部分Ｌによってコンジュゲートされることが可能であり、ここでＬは結合又は連結基のいずれかであってよい。例えば、様々な実施形態において、結合部分及びエフェクタ部分は、直接結合されている、又は単一の分子の一部である。別例として、連結部分が、結合部分とエフェクタ部分との間の共有結合による付着を提供することが可能である。連結部分は、直接結合と同様に、結合部分とエフェクタ部分との間、及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰとその分子標的との間のうち少なくともいずれかの所望の構造的関係を達成することが可能である。連結部分は、例えば、結合部分の標的指向性及びエフェクタ部分の生物学的活性に関して不活性であることが可能である。

【0395】

適切な連結部分は、本明細書中に記載された親和性、特異性、及び選択性のうち少なくともいずれかのアッセイを使用して同定可能である。連結部分は、例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰに上述のようなサイズ特性を提供するために、大きさに基づいて選択されることが可能である。様々な実施形態において、連結部分は、既知の化学リンカーから選択されてもよいし、既知の化学リンカーに由来するものであってもよい。連結部分は、薬物部分又はリガンド部分に共有結合で結合することが可能な反応性官能基を一方の終端とするスペーサ基を含むことができる。対象となるスペーサ基には、脂肪族及び不飽和の炭化水素鎖、ヘテロ原子を含有するスペーサであってヘテロ原子が例えば酸素であるもの（ポリエチレングリコールのようなエーテル）又は窒素であるもの（ポリアミン）、ペプチド、炭水化物、場合によりヘテロ原子を含有しうる環式又は非環式の系が含まれる。スペーサ基はさらに、金属に結合して金属イオンの存在が２以上のリガンドを配位して複合体を形成するようになっているリガンドで成っていてもよい。具体的なスペーサ要素には：１，４‐ジアミノヘキサン、キシリレンジアミン、テレフタル酸、３，６‐ジオキサオクタン二酸、エチレンジアミン‐Ｎ，Ｎ‐２酢酸、１，１’‐エチレンビス（５‐オキソ‐３‐ピロリジンカルボン酸）、４，４’‐エチレンジピペリジン、が挙げられる。潜在的な反応性官能基には、求核性官能基（アミン、アルコール、チオール、ヒドラジド）、求電子官能基（アルデヒド、エステル、ビニルケトン、エポキシド、イソシアナート、マレイミド）、ジスルフィド結合を形成するか又は金属に結合する付加環化反応が可能な官能基、が含まれる。具体的な例には、第一級及び第二級アミン、ヒドロキサム酸、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミジルエステル、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミジルカルボナート、オキシカルボニルイミダゾール、ニトロフェニルエステル、トリフルオロエチルエステル、グリシジルエーテル、ビニルスルホン、及びマレイミドが挙げられる。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰにおける使用を見出しうる具体的な連結部分には、ジスルフィド及び安定なチオエーテル部分が挙げられる。

【0396】

様々な実施形態において、連結部分は開裂可能であり、例えば酵素的に開裂可能である。開裂可能なリンカーは、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰが取り込まれた後に標的細胞の内部でエフェクタ部分を放出するために使用可能である。連結部分の開裂し易さはエフェクタ分子の送達を制御するために使用可能である。例えば、連結部分は、標的細胞におけるエフェクタ部分の長期間又は持続的な放出を経時的に提供するように選択可能である（例えば、カルバマート連結部分は、カペシタビン又はイリノテカンのような他のカルバマートプロドラッグを開裂するために使用される同じ細胞プロセスを介してカルボキシルエステラーゼによる酵素的開裂を受けることができる）。上記及びその他の様々な実施形態において、連結部分は、良好な標的特異性及び低い全身毒性を保証するのに十分な安定性であって、ただしＳＤＣ‐ＴＲＡＰの潜在能力及び効能を低下させるほど強くはない安定性を、示すことができる。

【0397】

例示のリンカーは、米国特許第６，２１４，３４５号明細書（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））、米国特許出願公開第２００３／００９６７４３号明細書及び米国特許出願公開第２００３／０１３０１８９号明細書（いずれもシアトル・ジェネティクス（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ））、デグロート（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、第４２巻、ｐ．５２７７；デグロート（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第４３巻、ｐ．３０９３；デグロート（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００１年、第６６巻、ｐ．８８１５；国際公開第０２／０８３１８０号（シンタルガ（Ｓｙｎｔａｒｇａ））；カール（Ｃａｒｌ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー・レター（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１９８１年、第２４巻、ｐ．４７９；デュボウィク（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１９９８年、第８巻、ｐ．３３４７及びドロニカ（Ｄｏｒｏｎｉｎａ）ら、バイオコンジュゲート・ケミストリー（ＢｉｏＣｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．）、２００６年；ドロニカ（Ｄｏｒｏｎｉｎａ）ら、ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、２００３年に記載されている。

【0398】

［標的及び対応するＳＤＣ‐ＴＲＡＰの同定及び選択］
本発明は、エフェクタ部分であって該エフェクタ部分を対象の生物学的標的へと方向付ける結合部分にコンジュゲートしたエフェクタ部分を備えた、広範な種類の薬理学的化合物を提供する。細胞毒性薬であるエフェクタ部分にコンジュゲートしたＨｓｐ９０阻害剤である結合部分を使用してがんを治療することが本発明の１つの例証の実施例であるが、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰはその組成物及び用途の点で根本的により広範である。

【0399】

様々な実施形態において、生物学的標的へと方向付けられる広範な種類のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ薬理学的化合物は、次の特性すなわち：
生物学的標的（対象とする細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方の標的、例えば腫瘍）は、エフェクタ部分により影響を受けることが可能（ｅｆｆｅｃｔｉｂｌｅ）であるべきであり、かつエフェクタ部分は該生物学的標的に関して既知であるか又は開発されている（例えばその腫瘍用の化学療法剤である）べきであること；生物学的標的は、結合部分と特異的に相互作用する分子標的（例えば、該生物学的標的に特有に表われている、特異的に結合されることが可能な生体分子）に関連しているべきであり、かつ結合部分は該分子標的に関して既知であるか又は開発されている（例えば該生体分子についてのリガンドである）べきであること；並びに、エフェクタ部分及び結合部分はカップリングに適しているべきであり、かつカップリング後にそれぞれの活性を実質的に保持しているべきであること、を有している。更に、コンジュゲートは分子標的に到達して分子標的と相互作用することが可能であるべきであり、かつ臨床応用においては対象者への投与に適している（例えば、対象者が治療上有効な用量を忍容することが可能である）べきである。

【0400】

様々な状態／病態についての治療的分子標的（すなわち結合部分に結合するパートナー）の例は、以下の表に示されている。適切な結合部分は所与の分子標的に基づいて選択可能であり、かつ／又は、適切なエフェクタ部分は所与の状態／疾患に基づいて選択可能である。場合によっては、ＦＤＡの承認を受けた治療剤がエフェクタ部分として使用される可能性がある（すなわち、ＦＤＡの承認を受けた治療剤が本明細書中に記載されるようなエフェクタ部分である、例えば、結合部分でありかつ抗体ではない場合）。

【0401】

【表1-1】

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【0402】

【表1-2】

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【0403】

【表1-3】

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【0404】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

【表1-5】

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【0406】

【表1-6】

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【0407】

【表1-7】

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【0408】

様々な状態／病態についての画像化上／診断上の分子標的（すなわち結合部分に結合するパートナー）の例は、以下の表に示されている。適切な結合部分は所与の分子標的に基づいて選択可能であり、かつ／又は、適切なエフェクタ部分は所与の状態／疾患に基づいて選択可能である。場合によっては、ＦＤＡの承認を受けた画像化剤／診断薬がエフェクタ部分として使用される可能性がある（すなわち、ＦＤＡの承認を受けた画像化剤／診断薬が本明細書中に記載されるようなエフェクタ部分である、例えば、結合部分であり抗体ではない場合）。

【0409】

【表2】

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【0410】

［画像化部分、並びに診断上及び研究上の適用］
様々な実施形態において、エフェクタ部分は、画像化部分である、すなわち、臨床目的及び研究目的のうち少なくともいずれか一方のために細胞、組織、及び生物体のうち少なくともいずれか（又はこれらの一部若しくは機能）の画像を作出するか又は測定を行うために使用される技法及びプロセスのうち少なくともいずれか一方を促進する、分子、化合物、又はこれらのフラグメントである。画像化部分は、例えば、発光によって、並びに／又は電磁エネルギー、核エネルギー、及び機械的（例えば、超音波における音響）エネルギーのうち少なくともいずれかとの相互作用によって、シグナルを生成することが可能である。画像化部分は、例えば、様々な放射線医学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真術、分光法、及び顕微鏡検査の方法において使用することが可能である。

【0411】

画像化研究は、例えば、対象者を診断するため、治療法について対象者を選択するため、治験に参加する対象者を選択するため、疾患の進行をモニタリングするため、治療法の効果をモニタリングするため、対象者が治療法を中止すべきか継続すべきかを判定するため、対象者が臨床的エンドポイントに達しているかを判定するため、及び疾患の再発を判定するために、臨床上又は研究上の設定環境において使用可能である。画像化研究は、例えば、効果的な相互作用部分及びエフェクタ部分のうち少なくともいずれか一方、並びに／又はこれらの組み合わせを同定するため、有効な投薬量及び投薬スケジュールを同定するため、有効な投与経路を同定するため、並びに適切な標的（例えば特定の治療に反応しやすい疾患）を同定するための研究を行なうために使用可能である。

【0412】

［薬剤コンジュゲートを作製する方法］
本発明の薬剤コンジュゲート、すなわちＳＤＣ‐ＴＲＡＰは任意の便利な方法論を用いて調製されうる。合理的な手法では、薬剤コンジュゲートはその個々の構成要素である結合部分、場合によってはリンカー、及びエフェクタ部分から構築される。構成要素は、当分野で知られるように、官能基によって互いに共有結合で結合せしめることが可能であり、そのような官能基は構成要素上に存在してもよいし、１以上のステップ、例えば酸化反応、還元反応、開裂反応などを使用して構成要素上に導入されてもよい。薬剤コンジュゲートを生産するために構成要素をともに共有結合せしめるのに使用されうる官能基には、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノなど、が挙げられる。共有結合を提供するために修飾される種々の構成要素の特定の部分は、例えばエフェクタ部分について結合活性を所望されるその構成要素に悪影響を及ぼさないように選ばれ、標的結合活性に影響しない領域が修飾されて、十分量の所望の薬物活性が保存されるようになされるであろう。必要かつ／又は望まれる場合、構成要素上のある部分は、当分野で周知のように、ブロック基を使用して保護されてもよく、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１９９１年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）を参照されたい。

【0413】

別例として、薬剤コンジュゲートは、潜在的薬剤コンジュゲートの大規模ライブラリを生産するための既知のコンビナトリアル法を使用して生産可能であり、次いで潜在的薬剤コンジュゲートは、二機能性の、薬物動態学的プロファイルを備えた分子を同定するためにスクリーニングされうる。別例として、薬剤コンジュゲートは、医薬品化学、並びに標的指向性部分及び薬物に関する既知の構造活性相関を使用して生産されてもよい。特に、この手法は、２つの部分をリンカーに対してどこで接合するべきかに関する洞察を提供するであろう。

【0414】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を調製するためのいくつかの例示の方法は実施例において述べられている。当業者ならば理解するように、実施例に述べた例示の方法は他のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を作製するために改変可能である。

【0415】

［使用方法、医薬調製物、及びキット］
薬剤コンジュゲートは、宿主の状態、例えば疾患状態の治療において使用される。これらの方法では、有効な量の薬剤コンジュゲートが宿主に投与されるが、ここで「有効な量」とは、所望の結果、例えば疾患状態又はそれに関連する症状の改善を生じるのに十分な投与量を意味する。多くの実施形態において、有効な量となるように宿主に投与される必要のある薬剤コンジュゲートの形態の薬物の量は、遊離型の薬物の形態で投与されなければならない量とは異なるであろう。量の差は様々となり得るが、多くの実施形態においては２倍から１０倍まで変動しうる。ある実施形態では、例えば、結果として得られる変調された１又は複数の薬物動態学的特性が、遊離型の薬物の対照と比較して増強された活性をもたらす場合、有効な量である薬物の量は対応する遊離型の薬物の投与の必要量より少なく、その量は投与される遊離型の薬物の量の２分の１、通常は約４分の１、及びさらに通常は約１０分の１となりうる。

【0416】

薬剤コンジュゲートは、所望の結果を生じることが可能な任意の好都合な手段を使用して宿主に投与されうる。よって、薬剤コンジュゲートは、治療的投与のための様々な調合物に組み入れることが可能である。より詳しくは、本発明の薬剤コンジュゲートは、適切な、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせることにより医薬組成物へと調合可能であり、かつ固体、半固体、液体又は気体の形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、果粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入薬及びエアロゾルの調製物へと調合されうる。そのため、薬剤コンジュゲートの投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内などの投与を含む様々な方法で達成可能である。医薬の投与形態において、薬剤コンジュゲートは単独で投与されてもよいし、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与されてもよい。

【0417】

主題の方法は様々な異なる疾患状態の治療において使用される。ある実施形態では、特に興味深いのは、所望の活性を有する活性作用薬又は薬物は以前に同定済みであるものの、活性作用薬又は薬物が所望の親和性及び特異性のうち少なくともいずれか一方を伴ってその標的に結合するわけではない場合の疾患状態における主題の方法の使用である。そのような活性作用薬又は薬物を用いて、主題の方法は、その標的についての該作用薬の結合親和性及び特異性のうち少なくともいずれか一方を増強するために使用可能である。

【0418】

主題の二機能性化合物によって治療可能な具体的な疾患状態は、薬剤コンジュゲート中に存在しうる薬物部分の種類と同じように様々である。よって、疾患状態には、細胞増殖性の疾患、例えば新生物疾患、自己免疫疾患、中枢神経系又は神経変性性の疾患、心血管疾患、ホルモン異常の疾患、感染症などが含まれる。

【0419】

治療によって意味されるのは、少なくとも、宿主を苦しめている疾患状態に関連する症状の好転であり、ここで好転とは、治療されているその病理学的状態に関連したパラメータ、例えば症状、例えば前記状態に関連した炎症及び疼痛などの、大きさの少なくとも低減を指すために広い意味で使用される。そのため、治療には、病理学的状態又は少なくとも該状態に関連した症状が完全に阻害されて、例えば発生が防止されるか又は停止、例えば終結せしめられて、宿主がもはやその病理学的状態に苦しむことがないか、又は少なくともその病理学的状態を特徴づける症状に苦しむことがないようになっている状況も含まれる。

【0420】

本発明を使用する方法は疾患の厳密な治療を超えて拡大する。例えば、本発明は、対象者を診断するため、治療法について対象者を選択するため、治験に参加する対象者を選択するため、疾患の進行をモニタリングするため、治療法の効果をモニタリングするため、対象者が治療法を中止すべきか継続すべきかを判定するため、対象者が臨床的エンドポイントに達しているかを判定するため、及び疾患の再発を判定するための、臨床上又は研究上の設定環境における使用を含んでいる。本発明はさらに、効果的な相互作用部分及びエフェクタ部分のうち少なくともいずれか一方、並びに／又はこれらの組み合わせを同定するため、有効な投薬量及び投薬スケジュールを同定するため、有効な投与経路を同定するため、並びに適切な標的（例えば特定の治療に反応しやすい疾患）を同定するための研究を行なう際の使用も含んでいる。

【0421】

主題の方法に従って様々な宿主が治療可能である。一般にそのような宿主は「哺乳動物」又は「哺乳類の動物」であり、これらの用語は食肉目（例えばイヌ及びネコ）、齧歯目（例えばマウス、モルモット、及びラット）並びに霊長目（例えばヒト、チンパンジー、及びサル）を含む哺乳網の中にいる生物体について説明するために広く使用される。多くの実施形態において、宿主はヒトであろう。

【0422】

本発明は、少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、治療上有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを対象者に投与することによって対象者を治療するための説明書とを含む、治療を必要とする対象者を治療するためのキットを提供する。本発明はさらに、少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、有効な量の少なくとも１つのＳＤＣ‐ＴＲＡＰを対象者に投与することによって対象者の画像化、診断、及び選択のうち少なくともいずれかを行うための説明書とを含む、対象者の画像化、診断、及び選択のうち少なくともいずれかのためのキットも提供する。

【0423】

通常は経口用量又は注射可能な用量でありかつ多くの場合は保管時に安定な調合物である、単位用量の薬剤コンジュゲートを備えたキットが提供される。そのようなキットには、単位用量を含有するコンテナに加えて、対象とする病理学的状態の治療における該薬物の使用及び付随する有益性について説明する情報の添付文書が含まれるであろう。好ましい化合物及び単位用量は本明細書中に上述されたものである。

【0424】

本発明はさらに、治療されるべき対象者が特定のタンパク質の存在又は過剰発現に基づいた治療のために選択される、疾患又は障害の治療のための方法も提供する。例えば、対象者は正常レベルより多いＨｓｐ９０の存在に基づいたがんの治療のために選択されうる。この場合、対象者は、Ｈｓｐ９０に選択的に結合する結合部分を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰを投与されることになろう。

【0425】

本発明は、対象者における炎症性障害を治療又は予防する方法であって、対象者に、有効な量の、式（Ｉ）〜（ＬＸＸＩＩ）のうちのいずれか１つによって表わされる化合物、若しくはその任意の実施形態、又は米国特許出願公開第２０１０／０２８００３２号明細書に開示されるような表５、６、又は７に示される化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態では、該化合物又は結合部分若しくはＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、炎症性障害を治療又は予防するためにヒトに投与されうる。別の実施形態では、炎症性障害は、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収増大に関連した骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人型呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性脳膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性又は自己免疫性の脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性のループス及びエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄の損傷、からなる群から選択される。別の実施形態では、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、又は米国特許出願公開第２０１０／０２８００３２号明細書に開示されるような表５、６、又は７に示される化合物は、追加の治療剤とともに投与される。別の実施形態では、追加の治療剤は抗炎症薬であってよい。

【0426】

１つの実施形態では、対象者に投与されるが標的細胞には入らないＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、身体から迅速に撤去される。この実施形態では、標的細胞に入らないＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの構成要素、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの分解産物又はＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子に起因する毒性を低減するために迅速に撤去される。撤去速度はＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の血漿中濃度を時間の関数として測定することにより決定可能である。

【0427】

同様に、受動拡散によって非標的細胞に入るＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は急速に非標的細胞又は組織を出て、対象者から除去されるか、又は続いて標的の細胞若しくは組織に入って保持される。例えば、腫瘍細胞を治療するように意図され、かつ例えばＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍細胞に標的化されているＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、Ｈｓｐ９０を過剰発現する腫瘍細胞に選択的に蓄積することになろう。その結果、正常な肺組織、心臓、腎臓などのような非腫瘍組織中には、この例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰは非常に低レベルで存在することになる。１つの実施形態では、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の安全性は、標的とされていない組織中に該分子の蓄積が無いことによって決定可能である。反対に、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の安全性は、標的の細胞及び組織のうち少なくともいずれか一方におけるその選択的な蓄積によって決定可能である。

【0428】

実施例
以降の実施例は、以下に簡潔に概説された後で順に議論されるが、限定を目的とはせず例示を目的として提示されている。

【0429】

実施例１は、例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの合成を示す。
実施例２は、例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの標的化された送達を示す。
実施例３は結合部分を選択するための例示のアッセイを示す。

【0430】

実施例４は、例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの細胞毒性を示す。
実施例５は、血漿中での例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの安定性を示す。
実施例６は、例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの合成についての詳細な模式図を示す。

【0431】

実施例７は、実施例６のＳＤＣ‐ＴＲＡＰを使用した試験の結果を示す。
実施例８は、レナリドミドを基にしたＳＤＣ‐ＴＲＡＰの合成及び試験を示す。
実施例９及び１０は、ＩＣ_５０値決定の例を示す。

【0432】

実施例１１は、例示のＨｓｐ９０α結合アッセイを示す。
実施例１２は、例示のＨＥＲ２分解アッセイを示す。
実施例１３は、例示の細胞毒性アッセイを示す。

【0433】

実施例１４は、例示の血漿中安定性プロトコールを示す。
実施例１５は例示の組織分布用の抽出手順を示す。
実施例１６は例示の組織分布研究を示す。

【0434】

実施例１７及び１８は、マウス血漿及び細胞培養培地におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ安定性の例を示す。
実施例１９〜２９は、種々の例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰについての合成及びＩＣ_５０データを示す。実施例１９〜２９では、例示の合成スキームが示されている。当然のことながら、さらなる例示の化合物が、この例示の合成スキームについて説明された方法に従って合成された。

【0435】

実施例３０は、慢性気管支炎及び喘息の予防及び治療のためのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの同定及び使用について述べている。
実施例３１は、皮膚がん及び紫外線角化症の予防及び治療のためのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの同定及び使用について述べている。

【0436】

実施例１
例示の実施形態のＳＤＣ‐ＴＲＡＰは次の方式：

【0437】

【化101】

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【0438】

で調製されうる。
化合物１及び化合物３の合成は、国際公開第２００７／１３９９６８号及び国際公開第２００４／０１２６６１号においてそれぞれ議論されている。

【0439】

化合物２の合成（ステップ‐１）：１．０ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の化合物１を１：１：１のメタノール：テトラヒドロフラン：酢酸６０ｍＬに溶解した溶液に、７５ｍｇの１０％パラジウム炭素（含水デグサタイプ）が添加され、フラスコの内容物は真空及び水素パージにより脱酸素化された。これは次いで水素を用いて６０Ｐｓｉに加圧され、室温で５時間撹拌された。フラスコはその後アルゴンで徹底的にフラッシングされ、ショートパッドのセライトを通して固体のろ過が行われた。粗生成物の蒸発濃縮及び再結晶から９００ｍｇ（８８％）の化合物２が灰白色の固体として純粋な形態で得られた。Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３の計算上のＥＳＭＳ：４０８．２２；実測値：４０９．１（Ｍ^＋）。

【0440】

合成：０．１ｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の化合物２を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解した撹拌溶液に、０．１３ｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の化合物３（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（４‐ニトロフェニル）カルボナート）が少量ずつ添加され、該混合物は室温で２時間撹拌された。ＬＣ‐ＭＳにより反応の完了を確認した後、３０ｍＬの水がフラスコに添加されて５分間撹拌された。得られた沈殿物は濾過され、水（１０ｍＬ×３）で徹底的に洗浄されて脱水された。この固体は９５：５のジクロロメタン：メタノール２５ｍＬに溶解され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水された。蒸発濃縮とその後のカラムクロマトグラフィーからコンジュゲート１が得られ、コンジュゲート１はさらに微量の不純物（主としてＳＮ‐３８）を除去するためにメタノール中での結晶化によって精製され、この手順により１３０ｍｇ（６５％）の純粋なコンジュゲート１が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）．７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｂｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２１‐３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１０‐２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１‐１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２６．３３；実測値：８２７．３（Ｍ^＋）。

【0441】

上記の一般的スキームに従って作製されたさらなるＳＤＣ‐ＴＲＡＰには下記が含まれる。
化合物ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００８：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）カルバマート：

【0442】

【化102】

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【0443】

Ｃ_４４Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１１．３０；実測値：８１２．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１５
Ｎ１‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ５‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）グルタルアミド：

【0444】

【化103】

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【0445】

Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７９２．３２；実測値：７９３．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１６
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）カルバマート：

【0446】

【化104】

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【0447】

Ｃ_４６Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８５５．３２；実測値：８５６．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１７
３‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）プロパンアミド：

【0448】

【化105】

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【0449】

Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６６３．２４；実測値：６６４．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１８：
Ｎ１‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ５‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐Ｎ１‐メチルグルタルアミド：

【0450】

【化106】

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【0451】

Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７６２．３１；実測値：７６３．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１９：
４‐（２‐（２‐アミノ‐４‐オキソ‐４，７‐ジヒドロ‐‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）エチル）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド：

【0452】

【化107】

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【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６），ｄ（ｐｐｍ）：１１．８６（ｓ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）；１０．１４（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｓ，１Ｈ）；９．４７（ｓ，１Ｈ）；７．５９‐７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２８‐６．９６（ｍ，５Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；６．２４（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｂｓ，２Ｈ）；４．４６‐４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．７５‐３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．９６‐２．８０（ｍ，５Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ_３７Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：６８７．２９；実測値：６８８．２（Ｍ^＋）。

【0454】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２０：
４‐（２‐（２‐アミノ‐４‐オキソ‐４，７‐ジヒドロ‐‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）エチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）ベンズアミド：

【0455】

【化108】

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【0456】

Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：７１７．３；実測値：７１８．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２１：
２‐（３‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐メチルウレイド）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド：

【0457】

【化109】

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【0458】

Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７４９．２９；実測値：７５０．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２２：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）（メチル）カルバマート：

【0459】

【化110】

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【0460】

Ｃ_４５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２５．３１；実測値：８２６．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１０：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐Ｎ，１‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバマート：

【0461】

【化111】

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【0462】

Ｃ_４８Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８９６．３５；実測値：８９７．４（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２３：
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）アセトアミド：

【0463】

【化112】

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【0464】

Ｃ_４５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２５．３１；実測値：８２６．３（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２７：
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド：

【0465】

【化113】

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【0466】

Ｃ_４６Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８３９．３３；実測値：８４０．４（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２８：
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド：

【0467】

【化114】

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【0468】

Ｃ_４８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３５；実測値：８８４．４（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２９：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート：

【0469】

【化115】

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【0470】

Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８６９．３４；実測値：８７０．４（Ｍ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３１：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート：

【0471】

【化116】

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【0472】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）、ｄ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｂｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）．
７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｂｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２１‐３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１０‐２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１‐１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２６．３３；実測値：８２７．３（Ｍ^＋）。

【0473】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２４
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド）ブタノアート：

【0474】

【化117】

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【0475】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ_３ＯＤ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３５‐７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１６‐７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４８‐３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０９‐３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９６‐２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７５‐２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２５‐２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０５‐１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８‐０．７２（ｍ、６Ｈ）；Ｃ_４７Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８６７．３；実測値：８６８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0476】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２５：
２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル（５‐フルオロ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐４‐イル）カルバマート：

【0477】

【化118】

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【0478】

Ｃ_２６Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５４９．１８；実測値：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３３：
Ｎ１‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ４‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐Ｎ１‐メチルスクシンアミド：

【0479】

【化119】

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【0480】

Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７９２．３２；実測値：７９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３７：
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート：

【0481】

【化120】

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【0482】

Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８６９．３４；実測値：８７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３８：
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）（メチル）カルバマート：

【0483】

【化121】

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【0484】

Ｃ_４５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２５．３１；実測値：８２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３９：
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルブタンアミド：

【0485】

【化122】

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【0486】

Ｃ_３８Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４の計算上のＥＳＭＳ：７４６．２９；実測値：７４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４０：
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐メチルブタンアミド：

【0487】

【化123】

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【0488】

Ｃ_４０Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７９０．３１；実測値：７９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４１：
５‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐５‐オキソペンタンアミド：

【0489】

【化124】

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【0490】

Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７６４．３３；実測値：７６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４２：
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）‐４‐オキソブタノアート：

【0491】

【化125】

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【0492】

Ｃ_４９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８８２．３６；実測値：８８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４３：
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐４‐オキソブタノアート：

【0493】

【化126】

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【0494】

Ｃ_４８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３５；実測値：８８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４４：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート：

【0495】

【化127】

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【0496】

Ｃ_５０Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９１２．４２；実測値：９１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４５：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート：

【0497】

【化128】

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【0498】

Ｃ_４４Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１３．３１；実測値：８１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４６：
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート：

【0499】

【化129】

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【0500】

Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２７．３３；実測値：８２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４７：
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート：

【0501】

【化130】

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【0502】

Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２７．３３；実測値：８２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４８：
Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）プロパンアミド：

【0503】

【化131】

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【0504】

Ｃ_３０Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６２１．２３；実測値：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４９：
１‐（３‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐３‐オキソプロピル）‐５‐フルオロピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン：

【0505】

【化132】

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【0506】

Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５９３．２４；実測値：５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５０：
Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐Ｎ‐メチルプロパンアミド：

【0507】

【化133】

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【0508】

Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６３５．６４；実測値：６３６．６（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５１：
Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐Ｎ‐メチルプロパンアミド：

【0509】

【化134】

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【0510】

Ｃ_２９Ｈ_３０ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５９１．２２；実測値：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
Ｈｓｐ９０を標的とする部分が固形腫瘍に浸透し、かつ毒性低減のために正常組織からの迅速な撤去を示す能力は、Ｈｓｐ９０結合部分として使用されうる化合物ガネテスピブを用いた次の組織分布研究において例証される。

【0511】

［ＲＥＲＦヒトＮＳＣＬＣ異種移植片を担持している雌のＣＤ‐１ ｎｕ／ｎｕマウスにおけるガネテスピブの組織分布］
《目的》：
ＲＥＲＦヒトＮＳＣＬＣ異種移植片を担持している雌のＣＤ‐１ ｎｕ／ｎｕマウスへのガネテスピブのＩＶ投与後の、血液、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺及び腫瘍におけるガネテスピブの分布を確認するため、並びに血漿、赤血球、及び上記組織におけるガネテスピブの代謝プロファイルを調査するため。

【0512】

《研究の大要》：
被験物質：ガネテスピブ
動物：ＲＥＲＦヒトＮＳＣＬＣ異種移植片を担持している雌のＣＤ‐１ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｎ＝３／群）
経路：ＩＶ
投薬量（Ｄｏｓａｇｅ）：５０ｍｇ／ｋｇ
投与量（Ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌ）：１０ｍＬ／ｋｇ
調合：１０％ＤＭＳＯ、１８％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、３．６％デキストロースの溶液（ＤＲＤ）
採血する時点：５分、６、２４時間
収集される組織：血液（血漿及び赤血球（ＲＢＣ））、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺、腫瘍。

【0513】

《方法》
＜試料調製＞
血漿及びＲＢＣ
タンパク質沈澱反応：５０μＬの１０倍希釈された血漿又はＲＢＣ＋１５０μＬのＡＣＮ（１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）、渦流混合されて１００００ｒｐｍにて８分間遠心分離処理される；１５０μＬの上清＋１５０μＬの水（１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）。

【0514】

その他の組織
タンパク質沈澱反応：１００μＬのホモジナイズされた組織（組織：ＰＢＳバッファーは１：３）＋１００μＬのＡＣＮ（１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）、渦流混合されて１００００ｒｐｍにて８分間遠心分離処理される。

【0515】

＜生物分析＞
ＨＰＬＣ（ケムステーション（ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ））
カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ‐Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃを含有している水；Ｂ：１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃを含有している９５％ＡＣＮ。

【0516】

グラジエント：１０分間で９５／５のＡ／Ｂ〜５／９５のＡ／Ｂ、総実行時間は１５分間
流速：１ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
波長：２５４ｎｍ
注入体積：１００μＬ
検量線範囲：
血漿：１〜５０μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９０１）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
ＲＢＣ：１〜５０μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９８７）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
腎臓：１〜１００μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝１．００００）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
肺：１〜１００μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝１．００００）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
心臓：１〜１００μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９８）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
肝臓：１〜１００μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝１．００００）；ＬＬＯＱ＝１μＭ
腫瘍：０．１〜１０μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝１．００００）；ＬＬＯＱ＝０．１μＭ
ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ（Ｑ‐Ｔｒａｐ（登録商標）４０００）
極性：ポジティブ（ＥＳＩ）
カラム：フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）のＳｙｎｅｒｇｉ（商標）、２．１×５０ｍｍ、４μｍ
移動相：Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨを含有する水；Ｂ：０．１％のＨＣＯＯＨを含有するＡＣＮ
グラジエント：０．５分間で６０／４０のＡ／Ｂから５／９５のＡ／Ｂ、総実行時間は４分間
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：室温
注入体積：２０μＬ
検量線範囲：
血漿：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９４）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
ＲＢＣ：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９８）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
腎臓：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９３）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
肺：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９３）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
心臓：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９７）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
肝臓：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝１．００００）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
０．５〜５μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９７０）；ＬＬＯＱ＝０．５μＭ
脳：２．５〜５００ｎＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９８）；ＬＬＯＱ＝２．５ｎＭ
０．５〜５μＭ（直線回帰；Ｒ^２＝０．９９９２）；ＬＬＯＱ＝０．５μＭ
《結果》
＜調合物＞
投薬用溶液はＨＰＬＣによって９８．１％の正確度を有することが確認された。

【0517】

＜組織分布＞
血漿、ＲＢＣ及び組織中のガネテスピブの濃度は、表１及び図１において各時点について概括されている。

【0518】

ＩＶ注射後５分におけるガネテスピブの平均の血漿中濃度は１６０μＭであり、検討されたすべての組織の中で最も高かった。その後、血漿中ガネテスピブ濃度は急速に下落し、６時間では０．１２μＭであった。２４時間では定量の下限（ＬＬＯＱ、＜２．５ｎＭ）未満であった。

【0519】

ＩＶ注射後、ガネテスピブは分析された正常組織に広く分布した。５分の時点では、組織の中で最も高いガネテスピブ濃度は腎臓（５７．８μＭ）に、続いて肝臓（４６．３μＭ）及び心臓（３６．２μＭ）において観察された。脳では、０．５３μＭのガネテスピブが５分の時点で検出されたが、これは組織の間で最も低かった。すべての正常組織において、ガネテスピブの濃度は急速に低下した。

【0520】

５分の時点の腫瘍中のガネテスピブの濃度（２．３５Ｍ）は血漿及び検討された他の組織のほとんどにおける濃度より低かったが、２４時間まで比較的一定したままであった（２４時間で０．８５μＭ）。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのガネテスピブのＩＣ_５０値は小さく、２４時間の時点でのガネテスピブの腫瘍中濃度はｉｎ ｖｉｔｒｏのＨＥＲ２アッセイのＩＣ_５０（〜３０ｎＭ）より著しく高かった。よって、ガネテスピブが血流から取り除かれた後でさえも持続した効能が期待される。

【0521】

血漿中のガネテスピブの平均濃度は５分の時点でＲＢＣ中の平均濃度より約１０倍高く、ガネテスピブがＲＢＣの中ではなく血漿中にとどまる傾向があることが示された。図３を参照されたい。

【0522】

《結論》
ガネテスピブは、血漿又は検討されたあらゆる他の組織よりも腫瘍中により長く存続するように思われた。
この研究の結果は、ガネテスピブも正常細胞由来のＨｓｐ９０より腫瘍細胞由来のＨｓｐ９０に対してより高い結合親和性を有すること、並びに、ガネテスピブが腫瘍中でＨｓｐ９０及びそのクライアントタンパク質の相対的タンパク質濃度を選択的に変調することが可能であることを示唆している。
ガネテスピブの血漿中濃度は腫瘍中の濃度とは相関しなかった。

【0523】

【表3】

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【0524】

《まとめ》
ガネテスピブは様々な組織に広く分布した。該化合物は血漿及び他の組織と比較して腫瘍に蓄積され、この化合物の、腫瘍中のＨｓｐ９０に対する他の組織中のＨｓｐ９０よりも高い結合親和性を示していた。かつてはヒトに特異的であると考えられた代謝産物Ｍ２も、マウスの肝臓、腎臓、心臓及び肺において検出されたが、血漿中には検出されなかった。Ｍ２は、マウスにおいて、及びおそらくは他の生物種においても、血流中に排泄されるようには見えない。

【0525】

実施例３
この実施例は、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰに使用するのに適したＨｓｐ９０を標的とする部分を決定及び選択するための試験としてＨＥＲ２分解アッセイがどのように使用されうるかを例証し、またＨｓｐ９０を優先的に発現する細胞を標的とするＳＤＣ‐ＴＲＡＰの能力についてさらに例証する。そのような試験はさらに、当分野において既知の競合結合アッセイ及び細胞を用いるＨｓｐ９０クライアントタンパク質分解アッセイによるのと同様に、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰのＨｓｐ９０結合能力を決定するために使用されうる。

【0526】

本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰを用いた処置の後の細胞におけるＨＥＲ２の分解
方法１：ＢＴ‐４７４細胞は、０．５μＭ、２μＭ、若しくは５μＭの１７‐ＡＡＧ（陽性対照）又は０．５μＭ、２μＭ、若しくは５μＭの本発明のＨｓｐ９０を標的とする部分若しくはコンジュゲートを用いてＤＭＥＭ培地中で一晩処理される。処理後、それぞれの細胞質試料は、１×１０^６個の細胞から、細胞融解バッファー（＃９８０３、セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））の氷上で１０分間のインキュベーションによって調製される。その結果得られた、細胞質ゾル画分として使用される上清は、ＳＤＳ‐ＰＡＧＥ用のサンプルバッファーを用いて溶解されてＳＤＳ‐ＰＡＧＥゲル上で泳動され、セミドライ転写を使用してニトロセルロース膜にブロットされる。ニトロセルロースへの非特異的結合は０．５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）を含んだＴＢＳ中の５％スキムミルクを用いて室温で１時間ブロッキングされ、次いで抗ＨＥＲ２／ＥｒＢ２ ｍＡｂ（ラビットＩｇＧ、＃２２４２、セル・シグナリング・テクノロジー）、及び対照のハウスキーピングタンパク質として抗チューブリン（Ｔ９０２６、シグマ）をプローブとして探査される。ＨＲＰがコンジュゲートしたヤギ抗ラビットＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）及びＨＲＰがコンジュゲートしたウマ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）が二次Ａｂとして使用され（＃７０７４、＃７０７６、セル・シグナリング・テクノロジー）、ＬｕｍｉＧＬＯ（登録商標）試薬、２０×過酸化物（＃７００３、セル・シグナリング・テクノロジー）が視覚化のために使用される。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質ＨＥＲ２は、細胞が本発明のＨｓｐ９０を標的とする部分又はＳＤＣ‐ＴＲＡＰで処理されたときに分解される。０．５μＭの、陽性対照として使用される既知のＨｓｐ９０阻害剤である１７‐ＡＡＧは、ＨＥＲ２の部分的な分解を引き起こす。

【0527】

方法２：ＢＴ‐４７４細胞は、ＤＭＥＭ培地中、９６ウェルの黒色のクリアボトムプレートの内側６０ウェルに播種され（２０，０００個の細胞／ウェル）、周囲の３６ウェルにはＤＭＥＭ培地が入れられて、５％のＣＯ_２を伴って３７℃で一晩インキュベートされる。２日目に、濃度反応曲線の元になるプレートがつくられ（１０点、ＤＭＳＯ中にて３倍希釈の化合物）、続いてＤＭＥＭを含有する中間希釈プレート中で１：３０希釈がなされる。化合物はこの中間プレートから細胞プレートへと１：１０の希釈で移される。その後、細胞は５％のＣＯ_２を伴って３７℃で２４時間インキュベートされる。

【0528】

細胞はその後、４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液中にて室温で３０分間固定され、次いで０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ‐１００／ＰＢＳで振盪機にて室温で５分間、５回洗浄することにより透過処理される。細胞はＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ブロッキングバッファー（ＬＩ‐ＣＯＲ、＃９２７‐４００００）を用いて振盪機にて室温で１．５時間ブロッキングされ、続いてブロッキングバッファーで１：４００に希釈されたＨＥＲ２抗体（ＣＳＴ、＃２１６５）とともに４℃で振盪機にて一晩インキュベートされる。細胞は、０．１％Ｔｗｅｅｎ‐２０／ＰＢＳを用いて振盪機にて室温で５分間、５回洗浄され、ブロッキングバッファーで１：１０００に希釈された蛍光標識二次抗体（ＬＩ‐ＣＯＲ、＃９２６‐３２２１１）、及び１：１０，０００に希釈されたＤＲＡＱ５（商標）核染色剤（バイオステータス・リミテッド（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、＃ＤＲＡＱ５）とともに振盪機にて室温で１時間、インキュベートされる。細胞は、０．１％Ｔｗｅｅｎ‐２０／ＰＢＳを用いて振盪機にて室温で５分間、５回洗浄され、ライコア（ＬＩ−ＣＯＲ）のＯｄｙｓｓｅｙ画像化ステーションで画像化される。生データはＤＲＡＱ５に対して標準化され、ＨＥＲ２のＥＣ５０はＸＬｆｉｔ（商標）を使用して計算される。

【0529】

上記の手順が利用されて次のＨＥＲ２分解データが生成され、該データはこれらの例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰがＨｓｐ９０を優先的に発現している細胞を標的とする能力を示している：

【0530】

【表4-1】

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【0531】

【表4-2】

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【0532】

実施例４
この実施例は、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの細胞毒性を評価する方法を例証する。
＜細胞株＞ ヒトＨ３１２２ ＮＳＣＬＣ細胞が入手されて、ウシ胎児血清（１０％）、２ｍＭのＬ‐グルタミン及び抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））の存在下でＲＰＭＩにて増殖せしめられた。細胞は３７℃、５％ＣＯ_２の雰囲気で維持された。

【0533】

＜細胞生存率アッセイ＞ 細胞生存率はＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ＧＬＯ（登録商標）アッセイ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を使用して測定された。簡潔に述べると、細胞は最適な播種密度（経験的に決定される）で９６ウェルプレートに三連で播種され、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気で２４時間インキュベートされた後に該培養培地に薬物又はビヒクル（０．３％ＤＭＳＯ）が添加された。アッセイの終了時、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ＧＬＯが製造業者の推奨するようにウェルに添加され、２分間振盪され、室温で１０分間インキュベートされた。発光（０．１秒）はＶｉｖｔｏｒ（商標）ＩＩマイクロプレートリーダ（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））を用いて測定され、得られたデータはビヒクル対照に対して標準化された細胞生存率を計算するために使用された。

【0534】

上述のような細胞が例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰを用いて処理され、その生存率が同じく上記のようにして決定された。次の表は結果を示している。

【0535】

【表5】

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【0536】

実施例５
この実施例は、ヒト及びマウスの血漿中における本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの安定性を評価する方法を例証する。

【0537】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２２及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２８はヒト及びマウスの血漿中にて３７℃で２時間インキュベートされ、０．２５、０．５、１及び２時間で完全性についてアッセイされた。以下に報告される値は、２時間のインキュベーションの終了時における親化合物の残存である。

【0538】

【表6】

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【0539】

実施例６
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の合成についての詳細な模式図
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の合成の詳細なスキームが提供される。当業者であれば、過度の実験作業を行うことなく、本発明の範囲内にあるその他の標的指向性分子コンジュゲートを作製するために本合成スキームを適合させることができよう。

【0540】

本明細書中上記に説明されるように、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３は実質的に結合部分ガネテスピブ及びエフェクタ部分イリノテカンのコンジュゲートである。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３は、４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラートである。

【0541】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３は、次のスキーム：

【0542】

【化135】

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【0543】

に従って合成された。
上記の中間物（ＩＮＴ）の各々の合成は以下のように詳述される。
ターシャリ‐ブチル４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐１）の調製：
２‐（ピペリジン‐４‐イル）エタノール（３０ｇ、０．２３２２ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、ジ‐ターシャリ‐ブチルジカルボナート（５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が少量ずつ添加された。得られた混合物は室温で一晩撹拌された。薄層クロマトグラフィーによる反応完了の確認後、反応混合物は水で洗浄されて濃縮され、化合物ＩＮＴ‐１（５２ｇ）を生じた。

【0544】

ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐２）の調製：
ＩＮＴ‐１（５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（４．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２ｇ、９０８ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリドが０℃で滴下され、混合物は室温で一晩撹拌された。薄層クロマトグラフィーによる反応完了の確認後、混合物は水で洗浄されて濃縮され、化合物ＩＮＴ‐２（６７ｇ）を生じた。

【0545】

ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（５‐ニトロ‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐３）の調製：
５‐ニトロ‐１Ｈ‐インドール（ＳＭ‐２、上記、３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１３ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ）が０℃で少量ずつ添加され、該混合物は室温で３０分撹拌された。ＩＮＴ‐２（６７ｇ、２１７ｍｍｏｌ）が０℃で添加され、得られた混合物は室温で一晩撹拌された。該混合物が氷水中へ注意深く注ぎ込まれる間に黄色の沈殿物が観察された。混合物は酢酸エチルで抽出された後に脱水及び濃縮されて粗製生成物が得られ、該生成物は次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製されてＩＮＴ‐３を黄色の固体（８０ｇ）として生じた。

【0546】

化合物ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（５‐アミノ‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐４）の調製：
ＩＮＴ‐３（８０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）の混合物中の溶液に、ラネーニッケル（１０ｇ）が添加された。得られた混合物は水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌された。次いで内容物は濾過されて固体が取り除かれ、濃縮されてＩＮＴ‐４（７０ｇ）を生じた。

【0547】

化合物ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニルチオアミド）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐５）の調製：
２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルベンゾジチオ酸（ＳＭ‐３、４６．５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、２‐クロロ酢酸ナトリウム（３８ｇ、３２６．４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５２．０ｇ、６１２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）中の混合物は、酸素を除去するために窒素ガスを使用して脱気された。その後、反応混合物は２５℃で３時間撹拌された。第２の反応物であるＩＮＴ‐４（７０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液は、シリンジを通して該反応混合物にゆっくり添加された。反応混合物は８０℃で３時間撹拌された。反応完了後、反応混合物は酢酸エチルで抽出され、水で洗浄され、次いで塩水で洗浄され、脱水された。フラッシュクロマトグラフィーによる濃縮でＩＮＴ‐５（５８ｇ）を生じた。

【0548】

ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（５‐（７‐ヒドロキシ‐６‐イソプロピル‐２‐オキソ‐４‐チオキソ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン‐３（４Ｈ）‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐６）の調製：
化合物ＩＮＴ‐５（２７ｇ、５０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６．５ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）が少量ずつ添加された。得られた混合物は、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌され、次いで水中に注ぎ込まれて酢酸エチルで抽出された。有機質層は無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮されてＩＮＴ‐６（２８ｇ）を生じた。

【0549】

ターシャリ‐ブチル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ＩＮＴ‐７）の調製：
化合物ＩＮＴ‐６（２８ｇ、５０．８６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液にヒドラジン水化物（５ｍｌ、１０２．２ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物はアルゴン雰囲気下にて室温で一晩撹拌された。反応生成物はショートパッドのシリカゲルで濾過され、続いて濃縮及び完全乾燥されてＩＮＴ‐７（１６．４ｇ）を生じた。

【0550】

４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（１‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（ＩＮＴ‐８）の調製：
化合物ＩＮＴ‐７（８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍのメタノール中ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）が添加された。生じた混合物は室温で一晩撹拌された。得られた固体は濃縮され、次いでメタノールで洗浄されてＩＮＴ‐８を塩酸塩（４．８ｇ）として生じた。

【0551】

４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（１‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール塩酸塩（ＩＮＴ‐８、３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（４‐ニトロフェニル）カルボナート（ＩＮＴ‐９、３．０ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）が滴下され、該混合物は０℃で１時間撹拌された。その後、５０ｍＬの水が該混合物に注ぎ込まれた。この黄色の懸濁液は室温で１時間撹拌され、次いで濾過された。濾過ケークは水で洗浄され（１０ｍＬ×２）、カラムクロマトグラフィーによって精製されてＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３を白色固形物（２．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）として生じた。

【0552】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４‐７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４‐７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６‐５．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝９．３、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６‐２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５‐１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．３１‐１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８７９．４；実測値：８８０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0553】

実施例７
次の実施例は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３（実施例６に記載）を特徴解析するためにいくつかのアッセイを使用する。

【0554】

ＨＥＲ２分解及びＨｓｐ９０結合アッセイによって決定されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏの活性については以下に述べられている。ＨＥＲ２分解アッセイ及びＨｓｐ９０結合アッセイのプロトコールは実施例１１及び１２にそれぞれ提示されている。

【0555】

【表7】

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【0556】

血漿中でのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の安定性を決定するために、該化合物はマウス血漿に曝露され、１時間の時点で残存している化合物の比率（％）が決定された。１時間後、１１．１％のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３が残存していた。以下に示されるように、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３は崩壊して分解産物１（ＤＰ‐１、Ｈｓｐ９０阻害剤フラグメント）及びＳＮ‐３８となる。

【0557】

【化136】

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【0558】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の分解がマウスの血漿中において観察された。フラグメントＤＰ‐１及び搭載物（ＳＮ‐３８）の放出プロファイルは、実施例１６〜１８において提示されるプロトコールに従って決定された。

【0559】

【表8】

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【0560】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３が選択的に腫瘍細胞を標的としているかどうか判断するために、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３並びにその分解産物ＤＰ‐１及びＳＮ‐３８の組織分布がマウスの血漿、腫瘍及び心臓においてモニタリングされた。これらの実験のデータは、以下の表及び図１５Ａ〜Ｃに示されている。該データは、化学療法剤のＳＮ‐３８を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の分解産物がそうであるように、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３が選択的に腫瘍細胞を標的として該細胞内に蓄積することを実証している。

【0561】

【表9】

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【0562】

ＨＣＴ‐１１６結腸がんモデルにおけるマウス異種移植効能データ
異種移植腫瘍モデルはＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の抗腫瘍性の効能を評価するために使用された。該腫瘍モデルは、ＨＣＴ‐１１６腫瘍細胞をマウスに移植し、腫瘍体積及び腫瘍体積の変化に対するＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の効果を試験することにより確立された。

【0563】

ヒトの結腸直腸腺癌腫瘍細胞ＨＣＴ１１６はＡＴＣＣから購入された。該細胞はマッコイの５ａ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ Ｍｅｄｉｕｍ）にて単層培養としてｉｎ ｖｉｔｒｏで維持された。次いでウシ胎児血清が培地に添加された。ウシ胎児血清の終濃度は１０％であった。細胞は３７℃及び５％ＣＯ_２で培養された。腫瘍細胞は、トリプシン‐ＥＤＴＡ処理によって１週間に２回定期的に継代培養された。指数増殖期の細胞が腫瘍接種のためにハーベストされて計数された。

【0564】

１００匹の１８〜２２ｇの５〜７週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃＡヌードマウスは、各動物（０．１ ｍＬ／マウス）の背部にＨＣＴ１１６細胞（２．０×１０^６個、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を用いて１：１）を皮下接種された。平均腫瘍体積が約１５０〜２５０ｍｍ^３に達した時、接種を受けたマウスのうち６０匹が腫瘍の成長に基づいて選択され、次の表による６つの処置群（１群当たりマウス１０匹）に無作為に群分けされた。処置を施されないマウスは安楽死せしめられた。動物は、中華人民共和国上海の上海中英ＳＩＰＰＲ／ＢＫ実験動物株式会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＮＯ−Ｂｒｉｔｉｓｈ ＳＩＰＰＲ／ＢＫ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｌｔｄ）を通じて調達された。マウスは以下の表に示されるように処置された：

【0565】

【表10】

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【0566】

用量調製及び処置スケジュール
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４６、ＳＹＮ‐０１（ガネテスピブ）及びイリノテカンの投薬用溶液は、ＤＲＤ調合プロトコールに従って調製された（１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１８％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０、３．６％デキストロース、６８．４％滅菌水及び確実に溶解した薬物が所望のＤＭＳＯ中濃度で添加された）。投与は２７ゲージのＩＶ針で行われた。

【0567】

抗腫瘍活性の評価
処置期間の間、移植された腫瘍は測径器によって１週間に２回測定された。腫瘍は最大の幅（Ｘ）及び長さ（Ｙ）について測定され、腫瘍体積（Ｖ）は式：Ｖ＝（Ｘ^２Ｙ）／２を使用して計算された。対照群と処置群との間の腫瘍体積の差は、対応のない両側スチューデントｔ検定を使用して有意性について解析された。Ｐ＜０．０５が統計的に有意であるとみなされた。動物の体重も１週間に２回計量及び記録された。化合物処理後の日々における腫瘍体積の変化は図４に示されている。化合物処理後の日々における動物の体重の変化は図５に示されている。

【0568】

ＭＣＦ‐７乳がんモデルにおけるマウス異種移植効能データ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の抗腫瘍性の効能を評価するための異種移植腫瘍モデルは、マウスにＭＣＦ‐７乳がん細胞を移植して腫瘍体積及び腫瘍体積の変化に対するＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の効果を試験することにより確立された。

【0569】

ＭＣＦ‐７乳がん細胞はＡＴＣＣから購入された。該細胞はマッコイの５ａ培地にて単層培養としてｉｎ ｖｉｔｒｏで維持された。次いでウシ胎児血清が培地に添加された。ウシ胎児血清の終濃度は１０％であった。細胞は３７℃及び５％ＣＯ_２で培養された。腫瘍細胞は、トリプシン‐ＥＤＴＡ処理によって１週間に２回定期的に継代培養された。指数増殖期の細胞が腫瘍接種のためにハーベストされて計数された。

【0570】

７５匹の２４〜３０ｇの１０〜１３週齢の雌のＣＤ‐１ヌードマウスは、ＭＣＦ‐７細胞（５．０×１０^６個／マウス）の乳房脂肪体への同所性接種を受けた（０．１ｍＬ／マウス）。６０日エストロゲンペレット剤が、細胞移植の前日に移植された。平均腫瘍体積が約１００〜２２５ｍｍ^３に達した時、接種を受けたマウスのうち４０匹が腫瘍の成長に基づいて選択され、次の表による５つの処置群（１群当たりマウス８匹）に無作為に群分けされた。処置を施されないマウスは安楽死せしめられた。動物はＣＲＬ（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）を通じて調達された。動物は下記の表に述べられたように処置された。

【0571】

【表11】

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【0572】

用量調製及び処置スケジュール
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３、ガネテスピブ及びイリノテカンの投薬用溶液は、標準的なＤＲＤ調合で調製された（１０％ＤＭＳＯ、１８％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、３．６％デキストロース、６８．４％滅菌水、さらに確実に溶解せしめられた原薬がＤＭＳＯに含めて添加された）。投与は２７ゲージのＩＶ針で行われた。コンボ群では、イリノテカンがガネテスピブの２時間後に投与された。

【0573】

抗腫瘍活性の評価
処置期間の間、移植された腫瘍は測径器によって１週間に２回測定された。腫瘍は、最大の幅（Ｘ）及び長さ（Ｙ）及び高さ（Ｚ）について測定され、腫瘍体積（Ｖ）は式：Ｖ＝０．５２３６＊Ｘ＊Ｙ＊Ｚを使用して計算された。対照群と処置群との間の腫瘍体積の差は、％Ｔ／Ｃ値を使用して有意性について解析された。動物の体重も１週間に５回計量及び記録された。化合物処理後の日々における腫瘍体積の変化は図６に示されている。化合物処理後の日々における動物の体重の変化は図７に示されている。

【0574】

予備的な毒物学的評価データ（ＴＫ分析、ラットにおける様々な用量レベルでの骨髄抑制に関するバイオマーカー分析）：
図８に示されたデータは、より高用量（１５０ｍｇ／ｋｇ／１×ｗｋ）のコンジュゲートＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３が、より低用量（１００ｍｇ／ｋｇ／１×ｗｋ）と比較して腫瘍体積の増加の抑制を長く維持するようであることを示している。いずれの用量のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３も、エフェクタ部分であるイリノテカン単独、又はコンジュゲートしていない結合部分ガネテスピブ及びエフェクタ部分イリノテカンが一緒に投与されるよりも、腫瘍成長の抑制が大きい。

【0575】

実施例８
［レナリドミドのコンジュゲートであるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の合成及び試験］
ＨＳＰ９０阻害剤フラグメント３とレナリドミドとのコンジュゲートであるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の合成及び試験について、以下に例示される。

【0576】

《レナリドミドのコンジュゲートであるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の合成及び構造》

【0577】

【化137】

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【0578】

ステップ‐１：レナリドミド１（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（６０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は２時間還流され、ほぼ４０ｍＬに濃縮され、酢酸エチルでトリチュレーションされて白色沈殿物を生じた。固体は濾過によって収集され、酢酸エチルで洗浄されてカルバマート２（６５０ｍｇ、７７％）が得られた。

【0579】

ステップ‐２：ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、Ｈｓｐ９０阻害剤フラグメント３（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び活性化レナリドミド２（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加された。反応混合物は室温で１８時間撹拌され；その後、水（５ｍＬ）で希釈されて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出された。有機相は脱水され（硫酸ナトリウム）、濾過及び蒸発濃縮された後にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチル‐メタノール（９８：２））が行われて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８（９５ｍｇ、５３％）が白色固形物として得られた。

【0580】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４５‐７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０２‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６６‐２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５‐２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．０４‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0581】

Ｃ_４７Ｈ_４９Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３７；実測値：８８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８は実施例１２に記載されたＨＥＲ２分解アッセイで試験された。結果は以下の表に述べられている。

【0582】

《ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８のＨＥＲ２分解アッセイ》

【0583】

【表12】

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【0584】

《ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８のマウス血漿中安定性アッセイ》
１０μｍｏｌｅ（μＭ）の静脈内用量のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８が１時間後にマウスの血漿中に残存している比率（％）は、実施例１６に述べられたプロトコールによって決定された：

【0585】

【表13】

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【0586】

《ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の組織分布》
血漿及び腫瘍におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の組織分布は実施例１４に述べられたプロトコールに従って決定された。そのデータは以下の表に述べられている：

【0587】

【表14】

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【0588】

《さらなるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の細胞毒性の決定》
さらなるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の細胞毒性は、ＢＴ‐４７４、ＳＷ７８０及びＲＴ‐１１２がん細胞株において決定された。細胞毒性は実施例１３に述べられたプロトコールに従って決定された。結果は以下の表に示されている。

【0589】

【表15】

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【0590】

実施例９
［腫瘍収縮に対する様々なＳＤＣ‐ＴＲＡＰの効果を評価することによるＩＣ_５０の決定］
Ｈ３１２２細胞は、細胞７，５００個／９０μＬ／ウェルとして９６ウェルプレートに播種され、２４時間インキュベートされた。下記の図式（各セルはプレート中のウェルを表わしている）に従って、それぞれの９６ウェルプレートの各６ウェルにおいて、１４種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰと、さらに対照としてガネテスピブが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で系列希釈された。

【0591】

【表16】

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【0592】

【表17】

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【0593】

プレート＃１及び３（連続のプレート）の各ウェルに１４５μＬの培地が添加され、細胞がインキュベートされた。プレート＃２及び４（パルスのプレート）のウェルは１時間インキュベートされ、次いでウェルは新鮮な培地で２回すすがれてコンジュゲートが取り除かれ、次に洗浄された各ウェルに１４５μＬの培地が添加された。ＩＣ_５０は、４８時間及び７２時間の薬物曝露の後に顕微鏡で視覚的に決定された。さらに７２時間の時点では、５０μＬの細胞培養上清が５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏと混合されて発光が測定され、該発光から各コンジュゲートのＩＣ_５０が計算された。

【0594】

これらのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの腫瘍への効果を実証するデータは図４〜８に述べられている。
実施例１０
［ＳＤＣ‐ＴＲＡＰへの連続的曝露及びパルス状曝露のＩＣ_５０］
ＩＣ_５０の毒性は、実施例９において述べられたプロトコールに従って、Ｈ３２１１細胞を使用して、３連で実行された１４種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰへの７２時間の連続曝露について、及び２連のパルス曝露（コンジュゲート化合物への１時間の「パルス」曝露とその後のコンジュゲートを含まない培地中での７２時間のインキュベーション）について決定された。実験データは以下の表に述べられている。

【0595】

【表18-1】

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【0596】

【表18-2】

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【0597】

実施例１１
［Ｈｓｐ９０^α結合アッセイのプロトコール］
Ｈｓｐ９０組換え酵素、ＦＩＴＣ標識されたゲルダナマイシン、アッセイバッファー及び低結合性３８４ウェルプレートが含まれているビーピーエス・バイオサイエンス（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のＨｓｐ９０^α蛍光アッセイキット（カタログ＃５０２９４）が、Ｈｓｐ９０^α結合をアッセイするために使用された。ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（カタログ＃Ｄ０６４３）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（カタログ＃Ａ２１５３）はシグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手された。蛍光偏光はＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）マイクロプレートリーダ（ベーエムゲー・ラボテッヒ・ゲーエムベーハー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＧｍｂＨ）、ドイツ連邦共和国オルテンベルク）を使用して測定された。

【0598】

化合物はＤＭＳＯ中で１ｍＭに希釈され、３倍段階希釈を行うために化合物希釈プレートに装入されて合計８種の濃度が作られた。希釈プレートから１μＬの化合物が、アッセイキットに提供された低結合性アッセイプレートへと移された。終濃度７ｎｇ／μＬのＨｓｐ９０^α、５ｎＭのＦＩＴＣ標識ゲルダナマイシン、２ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを有する５ｍＬのＨｓｐ９０^α結合溶液が調製された。４９μＬの結合溶液がマイクロプレートの各ウェルに添加され、室温で１時間インキュベートされ、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒマイクロプレートリーダを使用して読み取られた。高値対照試料は化合物を含有せずＨｓｐ９０^αを含有し；低値対照試料は化合物もＨｓｐ９０^αも含有していなかった。阻害率（％）は、高値対照を１００％、低値対照を０％の阻害として使用して計算された。ＩＣ_５０はグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）４ソフトウェアを使用して計算された。

【0599】

実施例１２
［ＢＴ‐４７４細胞株を用いたＨＥＲ２分解アッセイ］
ＨＥＲ２は、いずれもアポトーシスを抑制して腫瘍細胞の生存、遺伝子転写、血管新生、細胞増殖、遊走、有糸分裂、及び分化を促進する、ホスファチジルイノシトール‐３‐キナーゼ‐Ａｋｔ／タンパク質キナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ‐Ａｋｔ）経路及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路へのその内的関与ゆえに、抗がん薬の重要な標的として浮上してきた。ＨＥＲ２の分解は、Ｈｓｐ９０を標的とする抗がん治療薬の効能の尺度である。従って、Ｈｓｐ９０に結合する結合部分を含む本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、次のＨＥＲ２分解アッセイにおいて試験された。

【0600】

ＢＴ‐４７４細胞（ヒト乳がん細胞株ＡＴＣＣ ＨＴＢ‐２０）はＡＴＣＣから入手され、１２ウェル組織培養プレートに０．２×１０^６個／１．８ｍＬ／ウェルとして播種された。細胞は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、＋１％Ｐ／Ｓ、＋１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムの中で３７℃にて６時間を超えてインキュベートされた。被験化合物はそれぞれＤＭＳＯを用いて５μＭ〜７８ｎＭの４倍段階希釈に漸減され、２００μＬの漸減物が細胞プレートの各ウェルに添加された。ＤＭＳＯの終濃度は０．２％であった。細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートされた。

【0601】

培地がプレートから傾瀉され、細胞はＰＢＳ中で１回洗浄された。１ウェル当たり４００μＬのトリプシン（ＥＤＴＡ）が添加され、細胞は２〜３分間インキュベートされた。細胞は、トリプシンを無効化するために１ｍｌの培地が入ったＦＡＣＳチューブ内に収集され、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離処理された。上清が傾瀉され、細胞は、チューブ１本あたり５μＬのＦＩＴＣ（抗ＨＥＲ２／ｎｕ）／２００μＬの染色バッファー（１×ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ＋０．０５％アジ化ナトリウム）に再懸濁された。対照は５μＬのＩｇＧアイソタイプ対照及び染色バッファーのみとした。チューブは室温で暗所にて３０分間インキュベートされた。１ｍＬの染色バッファーが各チューブに添加され、チューブは１２００ｒｐｍで６分間遠心分離処理された。上清は傾瀉され、３００μＬの染色バッファーが各チューブに添加され、該チューブはＦＡＣＳ（サイトメータ）分析のために４℃で保管された。サイトメータの読取値は標準化され、各化合物の潜在能力はＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウェアを用いて計算されたＩＣ_５０で評価される。

【0602】

実施例１３
［がん細胞株を用いた細胞毒性アッセイ］
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の細胞毒性は３種のがん細胞株において決定された。細胞５０００個／１００μＬ／ウェルのヒト乳がん細胞株ＢＴ‐４７４（ＡＴＣＣ ＃ＨＴＢ‐２０）及びヒト膀胱がん細胞株ＳＷ７８０（ＡＴＣＣ＃ ＣＲＬ‐２１６９）、並びに細胞５０００個／ウェルのヒト膀胱がん細胞株ＲＴ‐１１２が、９６ウェルの平底組織培養プレートに播種され、５％ＣＯ_２中にて３７℃で一晩インキュベートされた。ＢＴ‐４７４及びＳＷ７８０細胞は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、＋１％Ｐ／Ｓ、＋１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムにおいて培養され；ＲＴ‐１１２細胞は、ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、＋１％Ｐ／Ｓにおいて培養された。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８は１０μＭから１０ｎＭまでの１０倍段階希釈によって漸減されて、１０μＬ／ウェルとしてプレートに添加された。細胞プレート中のＤＭＳＯの終濃度は０．２５％であった。プレートは５％ＣＯ_２で３７℃にて７２時間インキュベートされた。８０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏが各ウェルに添加され、続いて暗所にて１５分間の室温インキュベーションが行われた。細胞は発光によって測定された。ＩＣ_５０はＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウェアを使用して計算された。

【0603】

実施例１４
［ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ腫瘍試料のための組織分布用の抽出手順］
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は所望の細胞に対して特異的に標的化される能力を有している。例えば、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子はがんを治療するために腫瘍及び腫瘍細胞に標的化されることが可能である。本実施例は、腫瘍試料から本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を抽出するプロトコールについて述べる。

【0604】

メタノール中のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００２の１５０ｎｇ／ｍＬ溶液は、内部スパイキング溶液（ＤＭＳＯ中に５００μｇ／ｍＬのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００２）を使用して調製された。ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子並びに該分子のＨｓｐ９０ｉ結合部分及びエフェクタ部分のＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液を使用して、ＤＭＳＯ中で０．０２５、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、５０、１００、２５０、及び５００μＭのスパイキング溶液が調製された。５μＬの各スパイキング溶液が深型９６ウェルプレートに添加された。

【0605】

品質管理標準品は、深型９６ウェルプレートに３連で添加された０．１、１、及び１０μＭの較正標準スパイキング溶液５μＬと、５０μＬのマトリックス（血漿又はホモジナイズされた腫瘍）の添加とから調製された。

【0606】

被験試料を調製するために、被験血漿はブランクの血漿を使用して必要に応じて希釈された。腫瘍試料は液体窒素中で微粉砕され、計量され、試料重量の５×体積のＰＢＳ中にてホモジナイズされた。５０μＬの、未知の血漿又は腫瘍ホモジナイズ試料が、５μＬのＤＭＳＯと混合せしめられた。試料は、２００μＬの内部標準溶液を用いて、較正標準品、ＱＣ標準品、及び未知試料を沈殿させることにより抽出された。試料は渦流混合により室温でおよそ１．５分間混合され、次いで２〜８℃で遠心分離処理された。１５０μＬの上清が収集され、２５μＬの水が添加された。試料は混合されてＬＣ‐ＭＳ／ＭＳによって分析された。

【0607】

実施例１５
［マウスにおけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３の組織分布の研究］
次の実験はＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が所望の組織を特異的に標的とする能力を実証するために行なわれた。例示のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子であるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３は以下のプロトコールに従ってマウスに投与され、組織分布を評価するために組織試料が収集された。

【0608】

血漿、心臓及び腫瘍の試料が安楽死させたマウスから摘出され、組織重量の５倍のＰＢＳ中でホモジナイズされ、５０μＬの試料につき５μＬのＤＭＳＯで希釈された。分析に先立って、５５μＬの試料及び較正標準品が９６ウェルプレートにおいて２００μＬのメタノール中で沈殿せしめられた。試料はボルテックスミキサーで室温にて１５００ｒｐｍで１．５分間混合され、次いで８℃にて４４００ｒｐｍで１０分間遠心分離処理された。各上清の１５０μＬが新しい９６ウェルプレートのウェルに移され、２５μＬの水が添加されて試料と混合せしめられた。試料は、フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）のＫｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ、３０×２．１ｍｍカラムを使用して０．５ｍＬ／分で３．５分間、ＴＩＳ検出器を備えて、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析された。雌のＳＣＩＤマウスからの試料の分析については、溶媒Ａ（水／０．１％ギ酸）及びＢ（アセトニトリル／０．１％ギ酸）のグラジエントが以下の表Ａのように使用された。雄のＳＤ及びＣＤ‐１マウスからの組織を分析するために使用された溶媒グラジエントは以下の表Ｂに示されている。

【0609】

【表19】

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【0610】

【表20】

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【0611】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３並びにその予期される分解産物ＤＰ‐１、（ガネテスピブ）及びエフェクタ部分ＳＮ‐３８（イリノテカン）の、注入後記載の時点の、雌のＳＣＩＤマウスの血漿、腫瘍及び心臓における分布は、以下の表及び図９に示されている。同様のデータは雄のＳＤマウス（図１０）及び雄のＣＤ‐１マウス（図１１）からも収集された。表型式のデータは示されていない。いずれの場合にも、処置後４８時間にわたって収集されたデータは、結合部分及びエフェクタ部分が腫瘍に蓄積かつ存続するが血漿及び心臓では急速に減少することを示し、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の効能を実証している。

【0612】

【表21】

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【0613】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５６及びＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５２並びにＳＮ‐３８及びイリノテカンの組織分布は、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３、ＤＰ‐１及びＳＮ‐３８について上述されたようにして雌のＳＣＩＤマウスにおいて評価された。いずれの場合にも、データは、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子及びエフェクタ部分が腫瘍内に蓄積及び存続するが血漿からは急速に減少することを実証し、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の効能を実証している。データは以下の表に示されている。

【0614】

【表22】

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【0615】

実施例１６
［ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ化合物のための血漿中安定性プロトコール］
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００２のメタノール中の１５０ｎｇ／ｍＬの溶液は内部標準スパイキング溶液を使用して調製された。この溶液は本研究の全ての血漿試料を沈殿させるために使用された。２００μＬがドライアイス上の深型９６ウェルプレートにピペットで移された。ＤＭＳＯ中の１ｍＭストック１０μＬが１．５ｍＬの微量遠心チューブに添加され、次いで９９０μＬの血漿が添加された。試料は渦流混合によって混合され、次いで５０μＬの各試料が内部標準溶液の入った９６ウェルプレートに３連で添加された。これは０時間の時点の試料とされた。残る血漿試料のうち２５０μＬが、１時点につき１枚として４枚の深型９６ウェルプレートそれぞれに添加された。試料は穏やかに振盪しながら３７℃で０．２５、０．５、及び１時間インキュベートされた。各時点の後、各試料の１枚のプレートが振盪機から取り出され、およそ２分間氷上に置かれた。５０μＬの血漿アリコート（３連）が内部標準溶液の入った深型ウェルプレートに添加された。最後の時点が抽出された後、深型９６ウェルプレートは渦流混合され、次いで２〜８℃で遠心分離処理された。１５０μＬの上清が収集されて２５μＬの水が添加された。試料は混合されてＬＣ‐ＭＳ／ＭＳによって分析された。

【0616】

実施例１７
［マウス血漿中におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰの安定性］
マウス血漿中における７種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの安定性は以下のように測定された。共通ストックからの９９０μＬのマウス血漿アリコートに対し、下記の表中に特定された７種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ試料のうち１つの１ｍＭストック１０μＬがスパイクされた。各試料は混合されて、各々が０、１５分、３０分又は１時間の時点に相当している２５０μＬのアリコートに分割された。この決められた時点において、３×５０μＬの試料がそれぞれ２００μＬの内部標準を含有するメタノールと混合せしめられ、全ての時点の試料が抽出されるまでドライアイス上に保持された。試料はまとめて１５００ｒｐｍで１．５分間渦流混合され、次いで４４００ｒｐｍで８℃にて１０分間遠心分離処理された。１５０μＬの各上清が新しい９６ウェルプレートに移され、２５μＬの水が添加及び混合され、次いで各試料は実施例１６に記載されるようにＬＣＭＳ／ＭＳによって分析された。１時間の時点で収集されたデータが以下の表に述べられている。

【0617】

【表23】

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【0618】

上記、並びに０、１５分、３０分及び１時間の時点で得られたデータは図１２にグラフ形式で示されている。図１２に示されるように、本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子はマウス血漿中において安定である。

【0619】

実施例１８
［マウス血漿中及び細胞培養培地中におけるＳＤＣ‐ＴＲＡＰの安定性］
様々な結合部分及び特定のエフェクタ部分（ＳＮ‐３８／イリノテカン）を備えた６種のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の、マウス血漿中及び細胞培養培地中における安定性が評価された。マウス血漿試料は実施例１６に従って調製された。９８μＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、＋１％Ｐ／Ｓ、＋１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムの細胞培養培地は２μＬのＤＭＳＯと混合されて、０、１、２、及び１８時間の時点につき２５０μＬとして９６ウェルプレート中に等分された。血漿試料は必要とされている間は１５０ｒｐｍで混合され、実施例１６による分析のために抽出及び処理された。

【0620】

９６における３×５０μＬの培地試料は、最後の時点が抽出されるまで−８０℃で９６ウェルプレート中に保持された。ＩＳを含有するメタノール２００μＬが添加され、１５００ｒｐｍにて室温で１．５分間渦流混合された。試料は４４００ｒｐｍにて８℃で１０分間遠心分離処理された。１５０μＬの上清が新しい９６ウェルプレートに移され；２５μＬの水が各ウェルに添加され；かつ混合されて、該試料は実施例１６に記載された手順に従って分析された。

【0621】

【表24】

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【0622】

実施例１９：ボリノスタットを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１７
Ｎ１‐（（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）オキシ）‐Ｎ８‐フェニルオクタンジアミド

【0623】

【化138】

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【0624】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６２‐７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３５‐７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１８‐７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０５‐６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０‐２．２４（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄｔ、Ｊ＝２２．８、７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６‐１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６９９．３４；実測値：７００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0625】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１８
Ｎ１‐（（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）オキシ）‐Ｎ８‐フェニルオクタンジアミド

【0626】

【化139】

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【0627】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３２‐７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０６‐６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、２．９５‐２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９‐１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｄｔ、Ｊ＝２４．２、６．６Ｈｚ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、１Ｈ）、１．３７‐１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｑ、Ｊ＝１２．３、９．７Ｈｚ、４Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_４１Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７５１．３７；実測値：７５２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0628】

ｉｎ ｖｉｔｒｏの活性は本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物について決定された：

【0629】

【表25】

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【0630】

実施例２０：５‐ＦＵを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
例示の合成プロトコール：

【0631】

【化140】

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【0632】

ステップ‐１：５‐フルオロウラシル１（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が撹拌しながら添加された。５分後、アクリル酸メチル２（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）が滴加された。撹拌は３６時間継続された。溶媒が減圧下で蒸発せしめられ、残渣はクロマトカラム（９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製されて化合物３（８６０ｍｇ、７５％）を生じた。

【0633】

ステップ‐２：化合物３（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）との混合物中の溶液は、６０℃で４時間加熱された。溶媒が減圧下で除去され、残渣は１０％ＨＣｌの溶液を使用したｐＨ２への酸性化に供されて、酸４を白色結晶として生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ：１２．４３（ｓ、１Ｈ）；１１．７８（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）
ステップ‐３：酸４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びアミン５（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で５時間撹拌された。反応混合物は５ｍＬの水で希釈され、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出された。有機相は硫酸ナトリウムで脱水され、濾過されて蒸発濃縮せしめられ、その後フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチル‐メタノール（９８：２））が行われてＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４９（９５ｍｇ、８０％）を白色固形物として生じた。

【0634】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２‐７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５‐７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４‐３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、９．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３４‐２．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５９３．２４；実測値：５９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0635】

次の化合物は上記と同じ一般的な方式で作製された：
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５１
Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐Ｎ‐メチルプロパンアミド

【0636】

【化141】

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【0637】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７‐６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４‐３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、９．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３‐２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_２９Ｈ_３０ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５９１．２２；実測値：５９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0638】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４８
Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）プロパンアミド

【0639】

【化142】

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【0640】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４８‐３．３１（ｍ、１３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３０Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６２１．２３；実測値：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0641】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５０
Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐Ｎ‐メチルプロパンアミド

【0642】

【化143】

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【0643】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｔｄ、Ｊ＝６．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１‐３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、８．３Ｈｚ、７Ｈ）、２．９０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７６‐２．６０（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６３５．２５；実測値：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0644】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００９
１‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐４‐イル）ウレア

【0645】

【化144】

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【0646】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０‐７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５９‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７‐３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ_５）：５４８．２；実測値：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0647】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２５
２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル（５‐フルオロ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐４‐イル）カルバマート

【0648】

【化145】

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【0649】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７‐４．４７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_２６Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ_６）：５４９．２；
実測値：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0650】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１３
Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐２‐（５‐フルオロ‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）アセトアミド

【0651】

【化146】

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【0652】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８５（ｓ、２Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１‐７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．４６‐３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３５‐３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９８‐２．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_２７Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：５６３．２；実測値：５６３．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0653】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３７
１‐（２‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐５‐フルオロピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン

【0654】

【化147】

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【0655】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０‐７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｑ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｑ、Ｊ＝８．６、３．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｑ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４‐６．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７４‐４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３４‐４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．４、７．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３‐３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１８‐２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｑｄ、Ｊ＝８．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３‐１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４５‐１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．４８（ｄｔ、Ｊ＝６．４、３．０Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３２Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：６３１．３；実測値：６３２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0656】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0657】

【表26】

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【0658】

実施例２１：アビラテロンを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５０
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（ピリジン‐３‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５‐ドデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐３‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【0659】

【化148】

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【0660】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８‐７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８‐７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔｔ、Ｊ＝１０．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６‐２．１６（ｍ、７Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、８．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２‐１．４６（ｍ、８Ｈ）、１．４０（ｔｄ、Ｊ＝１２．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、８Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．；Ｃ_４７Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７８４．４３；実測値：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0661】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５１
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（ピリジン‐３‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５‐ドデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐３‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）カルバマート

【0662】

【化149】

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【0663】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４‐７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｑ、Ｊ＝６．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝５．８、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６‐２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３３‐２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１１‐１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８７‐１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．１２‐１．００（ｍ、８Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_４８Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：８１２．４３；実測値：８１３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0664】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５３
（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（ピリジン‐３‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５‐ドデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐３‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0665】

【化150】

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【0666】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８‐７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４‐７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔｔ、Ｊ＝１０．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３７‐２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１４．７、１３．８、４．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７‐１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、５Ｈ）、１．４０（ｔｄ、Ｊ＝１２．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３‐０．９０（ｍ、１５Ｈ）；Ｃ_４８Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７８３．４４；実測値：７８４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0667】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0668】

【表27】

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【0669】

【表28】

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【0670】

実施例２２：ベンダムスチンを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１１
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルベンゾイル）イソインドリン‐５‐イル）ブタンアミド

【0671】

【化151】

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【0672】

（５‐アミノイソインドリン‐２‐イル）（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）メタノン（ａ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンダムスチン（ｂ、０．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物は、室温で１６時間撹拌された。該混合物は５０ｍＬの水で希釈されて５０ｍＬ×２回のＥｔＯＡｃで抽出され、有機質層が組み合わされて濃縮され、カラムによって精製されてＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１１を白色固形物（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）として生じた。

【0673】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７‐３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｄｑ、Ｊ＝２０．９、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１‐１．１７（ｍ、６Ｈ）．；Ｃ_３４Ｈ_３９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_４の計算上のＥＳＭＳ：６５１．２；実測値：６５２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0674】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３９
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルブタンアミド

【0675】

【化152】

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【0676】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０‐７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．９２‐６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８‐４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７１‐３．５８（ｍ、１４Ｈ）、２．９５‐２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．４０‐２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９０‐１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．４Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３８Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４の計算上のＥＳＭＳ：７４６．２９；実測値：７４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0677】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４０
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐メチルブタンアミド

【0678】

【化153】

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【0679】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９‐７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９５‐６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７３‐６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝１６．３、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３‐３．６２（ｍ、１３Ｈ）、２．８６‐２．７３（ｍ、６Ｈ）、２．４１‐２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．４Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_４０Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７９０．３１；実測値：７９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0680】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６９
４‐（５‐（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）‐１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブタン‐１‐オン

【0681】

【化154】

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【0682】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１８‐７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２‐６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７１‐．３．６８（ｍ、１０Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．９６（ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝２６．０、５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３８Ｈ_４６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４の計算上のＥＳＭＳ：７４８．３０；実測値：７４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0683】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0684】

【表29】

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【0685】

実施例２３：クリゾチニブを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３４の調製：
（Ｒ）‐４‐（４‐（（４‐（４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0686】

【化155】

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【0687】

１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（ａ、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、クリゾチニブ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．１０ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＴＨＦ中の混合物は、マイクロ波リアクタにおいて８０℃で１時間加熱された。
該混合物は、１ＭのＮａＨＣＯ_３溶液及びＥｔＯＡｃそれぞれ１００ｍＬを用いて希釈された。有機質層が分離され、脱水され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーによって精製されて、（Ｒ）‐４‐（４‐（（４‐（４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３４、２０ｍｇ）を白色固形物として生じた。

【0688】

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δδ７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝＄）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｑ、１Ｈ、ｔ＝８）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、１．８‐２．２（ｍ、１２Ｈ）、１．９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ_４８Ｈ_５３Ｃｌ_２ＦＮ_１０Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：９３８．４；実測値：９３９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0689】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３９：
（Ｒ）‐４‐（４‐（（２‐（４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐ｙ）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）‐５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0690】

【化156】

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【0691】

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、ｍ ６．１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．２‐２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_４７Ｃｌ_２ＦＮ_１０Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：９１２．３；実測値：９１３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0692】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３８：
（Ｒ）‐（４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン

【0693】

【化157】

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【0694】

クリゾチニブ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４‐ニトロフェニルカルボノクロリダート（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に２ｍＬのＣＨＣｌ_３が添加され、その後該混合物は１時間撹拌された。溶媒が除去され、粗精製の（Ｒ）‐４‐ニトロフェニル４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（ｂ、０．０５ｍｍｏｌ）が生じた。

【0695】

上記の粗精製の固形物に、４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（ｃ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液が添加され、該混合物は１１０℃で１０時間加熱された。混合物は、水及びＥｔＯＡｃそれぞれ１００ｍＬで希釈された。有機質層が分離され、脱水され、濃縮され、カラムクロマトグラフィーによって精製されて、（Ｒ）‐（４‐（４‐（６‐アミノ‐５‐（１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン（ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３８、４ｍｇ）を白色固形物として生じた。

【0696】

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．２‐３．８（ｍ、７Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、１．８‐２．３（ｍ、８Ｈ）、１．３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、０．８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ_４３Ｈ_４５Ｃｌ_２ＦＮ_１０Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：８７０．３；実測値：８７１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0697】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0698】

【表30】

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【0699】

Ｈｓｐ９０^α結合活性データ：

【0700】

【表31】

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【0701】

Ｈｓｐ９０^α結合データ：

【0702】

【表32】

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【0703】

マウス血漿中安定性データ：

【0704】

【表33】

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【0705】

実施例２４：ドキソルビシンを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
例示の合成：

【0706】

【化158】

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【0707】

Ｈｓｐ９０阻害剤フラグメント１（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）が窒素下０℃にて添加され、続いてジイソプロピルアミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は０℃で１５分間撹拌され、その後塩酸ドキソルビシン２（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が添加され、撹拌が室温で１８時間継続された。反応混合物は塩化メチレンで希釈され、水及び塩水で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウムで脱水され、濾過及び濃縮されて、暗赤色の残渣が残った。該生成物はカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール）を使用して分離され、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４２（エチル‐５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（４‐（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐６‐（（（１Ｓ，３Ｓ）‐３，５，１２‐トリヒドロキシ‐３‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐１０‐メトキシ‐６，１１‐ジオキソ‐１，２，３，４，６，１１‐ヘキサヒドロテトラセン‐１‐イル）オキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルバモイル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキシラート、１１５ｍｇ、５５％）を赤色固形物として生じた。

【0708】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１４．０２（ｓ、１Ｈ）、１３．２７（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｐ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８‐３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５‐２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．２４‐２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９５‐１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６０‐１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．１５（ｄｄ、Ｊ＝２３．９、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_５４Ｈ_５９Ｎ_５Ｏ_１６の計算上のＥＳＭＳ：１０３３．４０；実測値：１０３３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0709】

次の化合物が上記と同じ一般的な方式で作製された：
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９８

【0710】

【化159】

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【0711】

１‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）‐Ｎ‐（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐６‐（（（１Ｓ，３Ｓ）‐３，５，１２‐トリヒドロキシ‐３‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐１０‐メトキシ‐６，１１‐ジオキソ‐１，２，３，４，６，１１‐ヘキサヒドロテトラセン‐１‐イル）オキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１４．０４（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９‐７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６‐４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３‐４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．２１‐３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０５‐２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．８２‐２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４‐２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、４Ｈ）、１．４１‐１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．１６‐０．９８（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_６０Ｈ_６９Ｎ_７Ｏ_１６の計算上のＥＳＭＳ：１１４３．４８；実測値：１１４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0712】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９９

【0713】

【化160】

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【0714】

５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（４‐（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐６‐（（（１Ｓ，３Ｓ）‐３，５，１２‐トリヒドロキシ‐３‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐１０‐メトキシ‐６，１１‐ジオキソ‐１，２，３，４，６，１１‐ヘキサヒドロテトラセン‐１‐イル）オキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド；Ｃ_５４Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_１６の計算上のＥＳＭＳ：１０２７．３５；実測値：１０２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0715】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９９

【0716】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

５‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐６‐（（（１Ｓ，３Ｓ）‐３，５，１２‐トリヒドロキシ‐３‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐１０‐メトキシ‐６，１１‐ジオキソ‐１，２，３，４，６，１１‐ヘキサヒドロテトラセン‐１‐イル）オキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）ピラジン‐２‐カルボキサミド；Ｃ_５７Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_１６の計算上のＥＳＭＳ：１１１２．４１；実測値：１１１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１９
（Ｅ）‐Ｎ’‐（１‐（（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）‐４‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐６‐メチルテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）‐２，５，１２‐トリヒドロキシ‐７‐メトキシ‐６，１１‐ジオキソ‐１，２，３，４，６，１１‐ヘキサヒドロテトラセン‐２‐イル）‐２‐ヒドロキシエチリデン）‐３‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）プロパンヒドラジド；
Ｃ_４９Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_１４の計算上のＥＳＭＳ：９６１．３５；実測値：９６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0719】

【化162】

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【0720】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0721】

【表34】

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【0722】

【表35】

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【0723】

実施例２５：レナリドミドを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
例示の合成：

【0724】

【化163】

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【0725】

ステップ‐１：レナリドミド１（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（６０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は２時間還流され、およそ４０ｍＬに濃縮され、酢酸エチルでトリチュレーションされて白色沈殿物を生じた。固形物は濾過によって収集され、酢酸エチルで洗浄されて活性化レナリドミド２（６５０ｍｇ、７７％）が得られた。

【0726】

ステップ‐２：ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、Ｈｓｐ９０阻害剤フラグメント３（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び活性化レナリドミド２（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加された。反応混合物は室温で１８時間撹拌された。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈されて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出された。有機相は脱水され（硫酸ナトリウム）、濾過及び蒸発濃縮された後にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチル‐メタノール（９８：２））が行われて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８（９５ｍｇ、５３％）が白色固形物として得られた。

【0727】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４５‐７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０２‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６６‐２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５‐２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．０４‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４９Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３７；実測値：８８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0728】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０５
１‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）エチル）‐３‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐１‐メチルウレア

【0729】

【化164】

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【0730】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｐ、Ｊ＝６．６、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．４２‐７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝４０．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔｔ、Ｊ＝８．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｐ、Ｊ＝４．９、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３‐２．３１（ｍ、１１Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２‐１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｑｄ、Ｊ＝７．５、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔｄ、Ｊ＝１０．３、９．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３９Ｈ_４５Ｎ_９Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７５１．３；実測値：７５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0731】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０８
４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェネチル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキサミド

【0732】

【化165】

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【0733】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．０５‐７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３‐７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３７‐７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７‐７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２２‐４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０‐２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．５３‐２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｔｄｄ、Ｊ＝１８．４、９．２、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７‐１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３８Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７０７．３；実測値：７０８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0734】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２６
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ブタンアミド

【0735】

【化166】

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【0736】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、３Ｈ）、７．２８‐７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９‐７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３‐２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５‐２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄｐ、Ｊ＝１２．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３８Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７２２．３；実測値：７２３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0737】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３２
３‐（２‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド）プロピル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0738】

【化167】

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【0739】

Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７２５．３；実測値：７２６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２７
２‐（２‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド）エチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0740】

【化168】

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【0741】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７５‐９．２８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７‐７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５‐７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５‐４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．８９‐３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、３．０３‐２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７４‐２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．２Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３６Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７１１．３；実測値：７１２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0742】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３３
２‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド）エチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0743】

【化169】

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【0744】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７‐７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２‐４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｑｄ、Ｊ＝７．３、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０‐２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．７５‐２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５‐２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２‐１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３８Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７５２．３；実測値：７５３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0745】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３５
３‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド）プロピル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0746】

【化170】

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【0747】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５１‐７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．４１‐７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝１７．１、１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０２‐２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３９Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７６６．３；実測値：７６７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0748】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４０
２‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）エチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0749】

【化171】

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【0750】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．２４‐３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、１３．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．６７‐２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８‐１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４２Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８０６．３；実測値：８０７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0751】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３６
（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0752】

【化172】

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【0753】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９‐７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５‐４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４‐３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．１０‐２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８５‐２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．５１‐２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９３‐１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７９２．３；実測値：７９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0754】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３１
３‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐カルボキサミド）プロピル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0755】

【化173】

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【0756】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７‐７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５１‐７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７‐６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５‐４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔｄ、Ｊ＝６．２、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１‐３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．４６‐３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０１‐２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．２９‐２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄｐ、Ｊ＝１３．０、７．６、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１‐１．１２（ｍ、６Ｈ）、０．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６３．４；実測値：８６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0757】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４７
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（２‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0758】

【化174】

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【0759】

Ｃ_３７Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７２２．３；実測値：７２３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６５
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（３‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐３‐オキソプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0760】

【化175】

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【0761】

Ｃ_３８Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７９０．３；実測値：７９１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６３
１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐３‐メチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド

【0762】

【化176】

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【0763】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．０、８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９‐７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８‐７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０‐４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４３‐３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０９‐２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５２‐２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．９４‐１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３２‐１．１３（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８‐０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：８４７．４；実測値：８４８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0764】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６４
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（４‐（（２Ｓ）‐２‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）ピロリジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0765】

【化177】

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【0766】

１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（ａ、０．９０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド塩酸塩（ｂ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の室温の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍｍｏｌ）が添加され、該混合物は室温で１６時間撹拌された。混合物はＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液に添加され、３０分間撹拌された後に濾過された。黄色の濾過ケークはカラムによって精製され、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６４を白色固形物（０．２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）として生じた。

【0767】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６９‐１０．６０（ｍ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１‐７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６０‐７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２‐７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１９‐５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．２１‐３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、５Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｓ、７Ｈ）、１．６７（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．２、３．１Ｈｚ、４Ｈ）、０．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．９、２．３Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_５１Ｎ_９Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：８４５．４；実測値：８４６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0768】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６６
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）カルバモイル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド：

【0769】

【化178】

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【0770】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．０９‐７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９２‐７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３‐４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５８‐４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４９‐３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．３０‐３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２６．５、１２．７、６．１、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３‐２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３２‐２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７０‐１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．３４‐１．１１（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、３．６Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３７Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７２２．３；実測値：７２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0771】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８８
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐３‐メチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル）カルバモイル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0772】

【化179】

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【0773】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、４．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０‐７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８‐７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．４６‐６．２８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７‐４．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４５‐３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０４‐２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５２‐２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｄｑ、Ｊ＝１９．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０‐１．１７（ｍ、５Ｈ）、１．１８‐１．０３（ｍ、５Ｈ）、１．０４‐０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄｔ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３９Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７５０．３；実測値：７５１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0774】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８９
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐４‐メチル‐１‐オキソペンタン‐２‐イル）カルバモイル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0775】

【化180】

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【0776】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．１３‐８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９５‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７４‐７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５６‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１‐４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９‐４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４７‐３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９８‐２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．５３‐２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１‐１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｄｔ、Ｊ＝１７．９、７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．０８‐０．９５（ｍ、６Ｈ）、０．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１．３Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７６４．３；実測値：７６５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0777】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９０
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（（２Ｓ）‐２‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）ピロリジン‐１‐カルボニル）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0778】

【化181】

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【0779】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９‐７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６０‐７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．５、９．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｑｔ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５‐１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_３９Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７４８．３；実測値：７４９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0780】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９１
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（４‐（（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐４‐メチル‐１‐オキソペンタン‐２‐イル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0781】

【化182】

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【0782】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９８‐７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、５．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４‐７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄｐ、Ｊ＝８．７、５．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４‐４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４９‐３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝９．４、５．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１‐２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９‐１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、７．２Ｈｚ、５Ｈ）、１．１２‐１．００（ｍ、６Ｈ）、１．００‐０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４６Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８５６．４；実測値：８５７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0783】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９２
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（４‐（（２Ｓ）‐２‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）ピロリジン‐１‐カルボニル）フェノキシ）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド

【0784】

【化183】

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【0785】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．０、８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｔ、Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２‐７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２‐７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２３‐７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６‐４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７５‐３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．５２‐３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３‐２．０９（ｍ、７Ｈ）、１．９７（ｄｔｄ、Ｊ＝１５．５、８．２、７．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、７．２Ｈｚ、４Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４０．３；実測値：８４１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0786】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９３
１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐（（２Ｓ）‐１‐（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アミノ）‐４‐メチル‐１‐オキソペンタン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド

【0787】

【化184】

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【0788】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ７．９３‐７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２‐７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１‐６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７‐４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５３‐４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８‐３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４６‐３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０７‐２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．３５‐２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１‐１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．３４‐１．１４（ｍ、６Ｈ）、１．０５‐０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．７１（ｄｔ、Ｊ＝６．９、２．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４６Ｈ_５５Ｎ_９Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：８６１．４；実測値：８６２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0789】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２２
２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0790】

【化185】

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【0791】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２‐７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４‐４．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８４‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５‐２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１３．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３‐１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_８）：６７９．２；実測値：６８０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0792】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２３
１‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペリジン‐４‐イル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0793】

【化186】

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【0794】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２‐７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３４‐７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３‐４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２０‐３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．９６‐２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６７‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９‐２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６‐１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．９０（ｓ、１Ｈ）、１．５３‐１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４６Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_９）：８７５．４；実測値：８７６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0795】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２４
（１‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0796】

【化187】

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【0797】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_５５Ｎ_９Ｏ_９）：８８９．４；実測値：８９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２５
（１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）メチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0798】

【化188】

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【0799】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４１‐７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４‐７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６‐２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．２９‐１．１３（ｍ、５Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_１０）：８８４．３；実測値：８８５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0800】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５５
（１‐（（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0801】

【化189】

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【0802】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_８）：７７６．３；実測値：７７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５６
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0803】

【化190】

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【0804】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４３Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_９）：８１４．３；実測値：８１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５７
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0805】

【化191】

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【0806】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４４Ｈ_４３Ｎ_８Ｏ_９）：８４６．３；実測値：８４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６０
５‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピラジン‐２‐カルボキサミド

【0807】

【化192】

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【0808】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４１Ｈ_３９ＦＮ_１０Ｏ_８）：８１８．３；実測値：８１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６７
４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）フェニル（２‐（（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）オキシ）エチル）（メチル）カルバマート

【0809】

【化193】

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【0810】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４４Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_１１）：８６０．３；実測値：８６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６８
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）‐２，６‐ジメチルフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0811】

【化194】

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【0812】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４５Ｈ_４５ＦＮ_８Ｏ_９）：８６０．３；実測値：８６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７０
５‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピラジン‐２‐カルボキサミド

【0813】

【化195】

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【0814】

レナリドミド（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、５‐クロロピラジン‐２‐カルボン酸（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ、（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）が添加された。反応は室温で１時間撹拌された後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で停止された。該混合物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出され、合わされた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピラジン‐２‐カルボキサミド（０．１ｇ、３３％）が得られた。

【0815】

【化196】

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【0816】

５‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピラジン‐２‐カルボキサミド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液はマイクロ波反応装置（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）にて５０℃で１時間加熱された。該溶液は飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出され、合わされた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７０（０．８６ｇ、８７％）が得られた。

【0817】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２‐７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５‐４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６３‐２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８‐２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０３‐１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４０Ｈ_３９ＦＮ_１０Ｏ_７）：７９０．３；実測値：７９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0818】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７１
（４‐（（（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル‐４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【0819】

【化197】

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【0820】

４‐（ヒドロキシメチル）フェノール（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は室温で２時間撹拌された。反応物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄された。有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、４‐（（（ターシャリ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（２．６ｇ、６８％）が得られた。

【0821】

【化198】

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【0822】

４‐（（（ターシャリ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は室温で一晩撹拌された。反応溶液は濃縮され、カラムクロマトグラフィーにより、４‐（（（ターシャリ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル（４‐ニトロフェニル）カルボナート（１．４４ｇ、８５％）が得られた。

【0823】

【化199】

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【0824】

４‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４‐（（（ターシャリ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル（４‐ニトロフェニル）カルボナート（０．３６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）が添加された。反応は室温で１時間撹拌された後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止された。該混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出され、合わされた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、４‐（（（ターシャリ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート（０．３８ｇ、７５％）が得られた。

【0825】

【化200】

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【0826】

４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート（０．３８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液は４０℃で３０分間加熱された。該溶液は濃縮され、カラムクロマトグラフィーにより、４‐（ヒドロキシメチル）フェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート（０．２２ｇ、７０％）が得られた。

【0827】

【化201】

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【0828】

レナリドミド（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４‐ニトロフェニル（１．１５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液は６５℃で１時間加熱された。該溶液は室温まで冷却され、次いで濾過された。固形物は乾燥せしめられ、それ以上の精製はなされずに次のステップに使用された。

【0829】

【化202】

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【0830】

４‐（ヒドロキシメチル）フェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、４‐ニトロフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート（０．２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）が添加された。反応は室温で一晩撹拌された後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で停止された。該混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出され、合わされた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーによりＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７１（０．２１ｇ、６５％）が灰白色の固形物として得られた。

【0831】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１８‐７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１９‐５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１‐３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３９‐２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０４‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４４Ｈ_４３ＦＮ_８Ｏ_１０）：８６２．３；実測値：８６３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0832】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８２
４‐（（（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）オキシ）メチル）‐２，６‐ジメチルフェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【0833】

【化203】

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【0834】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１７‐５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４７‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７２‐３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７‐２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６５‐２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．３８‐２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、２．０５‐１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４６Ｈ_４７ＦＮ_８Ｏ_１０）：８９０．３；実測値：８９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0835】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８７
４‐（（（（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバモイル）オキシ）メチル）‐２，６‐ジメチルフェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0836】

【化204】

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【0837】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_１１）：９２８．４；実測値：９２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１７
３‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）プロパンアミド

【0838】

【化205】

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【0839】

Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６６３．２４；実測値：６６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１５
Ｎ１‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ５‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）グルタルアミド

【0840】

【化206】

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【0841】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９７‐７．８３（ｍ ２Ｈ）、７．５５‐７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝２６．６、１７．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０‐３．３９（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝１２．５、１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６‐１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８６‐１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２２‐０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７９２．３２；実測値：７９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0842】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１８
Ｎ１‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ５‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐Ｎ１‐メチルグルタルアミド

【0843】

【化207】

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【0844】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０‐７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９‐４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６５‐３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４５‐２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．１３‐１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０‐１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７６２．３１；実測値：７６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0845】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２１
２‐（３‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐メチルウレイド）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド

【0846】

【化208】

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【0847】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２‐６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６‐４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．９１‐３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５９‐３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９７‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、４Ｈ）、２．３６‐２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７４９．２９；実測値：７５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0848】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３３
Ｎ１‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ４‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐Ｎ１‐メチルスクシンアミド

【0849】

【化209】

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【0850】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８９（ｍ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９４‐７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７４‐７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１‐４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．８６‐３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９０‐２．５１（ｍ、９Ｈ）、２．３１‐２．０４（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７９２．３２；実測値：７９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0851】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４１
５‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐５‐オキソペンタンアミド

【0852】

【化210】

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【0853】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２‐３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．９Ｈｚ、８Ｈ）、３．０３‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝２２．９、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９‐２．２５（ｍ、１０Ｈ）、２．０８‐１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_８の計算上のＥＳＭＳ：７６４．３３；実測値：７６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0854】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０９
４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキサミド

【0855】

【化211】

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【0856】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６‐４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５３‐３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝３１．５、１５．９、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４‐２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４７‐２．３５（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_３６Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６９４．２９；実測値：６９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0857】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１０
２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド

【0858】

【化212】

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【0859】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０６‐６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９７‐６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７‐４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．０３‐２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７６‐２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．４７‐２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．
Ｃ_３６Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６９４．２９；実測値：６９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0860】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１４

【0861】

【化213】

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【0862】

４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキサミド
Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：６９３．２９；実測値：６９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0863】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１５
Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐１‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシ‐５‐イソプロピル‐４‐メトキシフェニル）‐５‐（イソプロピルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド

【0864】

【化214】

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【0865】

Ｃ_４２Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７７６．３６；実測値：７７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１６
２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド

【0866】

【化215】

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【0867】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４‐７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５‐４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０‐３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０３‐２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４、４．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、１１．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４‐１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．６０‐１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．３８‐１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．
Ｃ_３８Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７０７．３１；実測値：７０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0868】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１９
４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキサミド

【0869】

【化216】

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【0870】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５３‐７．４１（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４７‐６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１‐３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｔｄ、Ｊ＝１３．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０‐２．５５（ｍ、１Ｈ）、（２．４５‐２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、１Ｈ）、１．２１‐１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７４６．３２；実測値：７４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0871】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２０
Ｎ１‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ５‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）‐Ｎ１‐メチルグルタルアミド

【0872】

【化217】

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【0873】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４‐７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１９‐５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４５‐４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．７０‐３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４９‐３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．９８‐２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１、４．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝３１．６、１５．２、７．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．８０（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．１Ｈｚ、６Ｈ）．Ｃ_４２Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８０６．３４；実測値：８０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0874】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２１
２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0875】

【化218】

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【0876】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６‐７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．４５‐４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０３‐２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２‐２．２６（ｍ、６Ｈ）、２．０７‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_３８Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７５２．２９；実測値：７５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0877】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２８
２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド

【0878】

【化219】

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【0879】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．０２‐２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６５‐２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．４７‐２．３２（ｍ、５Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７０８．３０；実測値：７０９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0880】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１２９
２‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）アセトアミド

【0881】

【化220】

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【0882】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５‐４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６‐２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０９‐２．０４（ｍ、５Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．３６‐１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４１Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７６０．３３；実測値：７６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0883】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３１
２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0884】

【化221】

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【0885】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８１‐７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５４‐７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０‐４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０‐４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２‐２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１４．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８‐１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６‐１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_３９Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７５１．３０；実測値：７５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0886】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４９
１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド

【0887】

【化222】

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【0888】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５‐７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５‐７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４‐４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．２３‐３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、７．５、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｔｔ、Ｊ＝２６．４、１３．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_７の計算上のＥＳＭＳ：７４８．３３；実測値：７４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0889】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５２
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0890】

【化223】

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【0891】

Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８５５．３３；実測値：８５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６８
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）‐２，６‐ジメチルフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0892】

【化224】

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【0893】

Ｃ_４５Ｈ_４５ＦＮ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６０．３３；実測値：８６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７３
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メトキシフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0894】

【化225】

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【0895】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５０‐７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６‐６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４‐４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２９‐３．１３（ｍ、８Ｈ）、２．９５‐２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８８５．３４；実測値：８８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0896】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７４
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）‐３‐フルオロベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0897】

【化226】

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【0898】

Ｃ_４４Ｈ_４２ＦＮ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６４．３０；実測値：８６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７５
４‐（４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0899】

【化227】

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【0900】

Ｃ_４２Ｈ_４１Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１５．３０；実測値：８１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７６
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチルフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0901】

【化228】

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【0902】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｐ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄｔ、Ｊ＝２０．９、１１．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．９４（ｄｐ、Ｊ＝１８．６、６．２、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３‐２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４６‐２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６９．３５；実測値：８７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0903】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７７
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0904】

【化229】

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【0905】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、２Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｑ、Ｊ＝１１．４、６．５Ｈｚ、８Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．３３‐６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝２４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２‐３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５‐２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．．３０‐２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８９７．３４；実測値：８９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0906】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８
４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）‐２，６‐ジメチルフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0907】

【化230】

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【0908】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５８‐７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４５‐７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０２‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６６‐２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４５‐２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．０４‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４９Ｎ_９Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３７；実測値：８８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0909】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９４
４‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）ベンジル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0910】

【化231】

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【0911】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８‐７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５９‐７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３１‐７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．２２‐５．１２（ｍ、３Ｈ）、４．５６‐４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７‐３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．１３‐２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７１‐２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｈ、Ｊ＝６．４、５．４Ｈｚ、５Ｈ）、２．１２‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４５ＦＮ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６０．３３；実測値：８６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0912】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９５
４‐（４‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２，６‐ジメチルフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0913】

【化232】

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【0914】

Ｃ_５３Ｈ_６０Ｎ_１０Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９８０．４５；実測値：９８１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９６
４‐（（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）イソインドリン‐２‐イル）メチル）‐２，６‐ジメトキシフェニル（２‐（２，６‐ジオキソピペリジン‐３‐イル）‐１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）カルバマート

【0915】

【化233】

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【0916】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｑ、Ｊ＝４．１、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６‐７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ＝１２．５、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２‐２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１０‐２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８５８．３３；実測値：８５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0917】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0918】

【表36-1】

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【0919】

【表36-2】

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【0920】

【表36-3】

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【0921】

【表36-4】

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【0922】

【表37】

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【0923】

【表38】

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【0924】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１６の組織分布データ

【0925】

【表39】

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【0926】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７１の組織分布データ

【0927】

【表40】

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【0928】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７８の組織分布データ

【0929】

【表41】

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【0930】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１９５の組織分布データ

【0931】

【表42】

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【0932】

実施例２６：ペメトレキセドフラグメントを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの例示の合成：

【0933】

【化234】

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【0934】

ペメトレキセドフラグメント２（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びアミンＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００４（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で１８時間撹拌された。該反応混合物はその後、水（５ｍＬ）で希釈されて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出された。有機相は硫酸ナトリウムで脱水され、濾過及び蒸発濃縮された後にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチル‐メタノール（９８：２））が行われて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１９（９５ｍｇ、７０％）が白色固形物として得られた。

【0935】

４‐（２‐（２‐アミノ‐４‐オキソ‐４，７‐ジヒドロ‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）エチル）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ：１１．８６（ｓ、１Ｈ）；１０．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．１４（ｓ、１Ｈ）；９．５１（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｓ、１Ｈ）；７．５９‐７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．２８‐６．９６（ｍ、５Ｈ）；６．７２（ｍ、２Ｈ）；６．４７（ｓ、１Ｈ）；６．３２（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；６．００（ｂｓ、２Ｈ）；４．４６‐４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．７５‐３．４９（ｍ、２Ｈ）；２．９６‐２．８０（ｍ、５Ｈ）；２．６１（ｓ、３Ｈ）；０．８１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ_３７Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：６８７．２９；実測値：６８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0936】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２０
４‐（２‐（２‐アミノ‐４‐オキソ‐４，７‐ジヒドロ‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）エチル）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）ベンズアミド

【0937】

【化235】

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【0938】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．８６（ｓ、１Ｈ）；１０．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．１４（ｓ、１Ｈ）；９．５１（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｓ、１Ｈ）；７．５９‐７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．２８‐６．９６（ｍ、５Ｈ）；６．７２（ｍ、２Ｈ）；６．４７（ｓ、１Ｈ）；６．３２（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｓ、１Ｈ）；６．０１（ｓ、２Ｈ）；４．３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４‐３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．００‐２．８２（ｍ、７Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_６の計算上のＥＳＭＳ：７１７．３０；実測値：７１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0939】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６８
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0940】

【化236】

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【0941】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３４‐７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１７‐７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．０３‐２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７‐２．３４（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：６８９．３１；実測値：６９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0942】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７８
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0943】

【化237】

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【0944】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、４Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｂｓ、４Ｈ）、３．０７‐２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｂｓ、４Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ_３７Ｈ_３８ＦＮ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７０７．３０；実測値：７０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0945】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８２
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0946】

【化238】

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【0947】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７‐７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７‐６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．０４‐２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３６Ｈ_３７Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：６７５．２９；実測値：６７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0948】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９３
２‐アミノ‐５‐（４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）イソインドリン‐２‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0949】

【化239】

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【0950】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０‐７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．０７‐６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝３１．３、１４．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０７‐２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３４Ｈ_３２Ｎ_８Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：６３２．２５；実測値：６３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0951】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０２
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0952】

【化240】

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【0953】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．６６‐１０．６０（ｍ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０‐７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０６‐６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０２‐２．８１（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_４０Ｎ_１０Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７２８．３２；実測値：７２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0954】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０３
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0955】

【化241】

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【0956】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３９．７Ｈｚ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６‐１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．５１‐１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１２‐０．８９（ｍ、６Ｈ）；Ｃ_４４Ｈ_５１Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７８５．４０；実測値：７８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0957】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１３０
２‐アミノ‐５‐（４‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）フェネチル）‐３Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４（７Ｈ）‐オン

【0958】

【化242】

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【0959】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．１７‐１０．１１（ｍ、１Ｈ）、９．５３（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９７‐６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８‐２．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７６‐１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｂｓ、２Ｈ）、１．２０‐１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_５の計算上のＥＳＭＳ：７４１．３４；実測値：７４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0960】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【0961】

【表43】

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【0962】

マウス血漿中安定性

【0963】

【表44】

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【0964】

実施例２７：ＳＮ‐３８を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１１
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0965】

【化243】

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【0966】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．０２（ｓ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１‐７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７４‐７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１８‐７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３‐２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、１Ｈ）、２．２１‐１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１‐０．８１（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８２８．３；実測値：８２９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0967】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１２
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル‐４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシラート塩酸塩

【0968】

【化244】

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【0969】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６‐７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５‐７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、４Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝１１．２、９．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９‐０．８７（ｍ、９Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８２８．３；実測値：８２９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0970】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１４
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0971】

【化245】

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【0972】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２‐７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３５‐７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７‐６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１２‐４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝１０．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７‐１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｔｄ、Ｊ＝２７．９、２４．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１‐０．７３（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４６Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８４２．３；実測値：８４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0973】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６３
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0974】

【化246】

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【0975】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４‐７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４‐７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６‐５．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝９．３、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６‐２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５‐１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．３１‐１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８７９．４；実測値：８８０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0976】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６４
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0977】

【化247】

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【0978】

Ｃ_４９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８７９．４；実測値：８８０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６５
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（３‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）プロピル）（メチル）カルバマート

【0979】

【化248】

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【0980】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６‐７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７‐７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１‐６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７‐５．２６（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５１‐３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔ、Ｊ＝１９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８‐２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｄｑ、Ｊ＝１５．４、７．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．４１（ｔｔ、Ｊ＝７．７、４．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３２‐１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８‐０．６５（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４９Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８９８．４；実測値：８９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0981】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６６
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）エチル）（メチル）カルバマート

【0982】

【化249】

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【0983】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１‐７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１‐７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９‐６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７‐５．２６（ｍ、３Ｈ）、３．６１‐３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．４３‐３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２５‐３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．９６‐２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７７‐２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、４Ｈ）、１．９９‐１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７‐０．６５（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４８Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８８４．４；実測値：８８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0984】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８４
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（３‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）プロピル）（メチル）カルバマート

【0985】

【化250】

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【0986】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７‐７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．３１‐３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、７Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２０‐２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２‐０．８５（ｍ、９Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４９Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８９８．４；実測値：８９９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0987】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８６
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェネチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0988】

【化251】

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【0989】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９‐７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｔ、Ｊ＝１６．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６‐５．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３‐３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄｑ、Ｊ＝１４．６、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｑ、Ｊ＝９．８、８．７Ｈｚ、５Ｈ）、１．０８‐０．８９（ｍ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４０．４；実測値：８４１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0990】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８８
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0991】

【化252】

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【0992】

Ｃ_５１Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９２４．４；実測値：９２５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８７
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）エチル）（メチル）カルバマート

【0993】

【化253】

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【0994】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０‐７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９０‐６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．７０‐５．３０（ｍ、６Ｈ）、４．４０‐４．１０（ｍ、７Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４８Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８８４．４；実測値：８８５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0995】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８９
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）イソインドリン‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【0996】

【化254】

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【0997】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６‐５．２５（ｍ、３Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１‐４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．４２‐３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｈ、Ｊ＝７．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１‐２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０９‐２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８‐１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２‐１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８５３．３；実測値：８５４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0998】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９０
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【0999】

【化255】

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【1000】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８‐７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９‐５．２２（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９８‐３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２‐２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１‐１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４‐０．８０（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４３Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１４．３；実測値：８１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1001】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９１
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1002】

【化256】

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【1003】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９９‐７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４９‐７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８‐６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．５３‐５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８‐３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５１‐３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１４‐２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８‐１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４３Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１４．３；実測値：８１５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1004】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９２
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）イソインドリン‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1005】

【化257】

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【1006】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７‐７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３０‐７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８‐４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４１‐４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１０‐３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７６‐３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４８‐３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０９‐２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２‐２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８‐１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３５‐１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５‐０．６９（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８５３．３；実測値：８５４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1007】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０４
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェネチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1008】

【化258】

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【1009】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１‐７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０‐７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．５０‐６．２９（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝２４．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５‐３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８４‐２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４４‐２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９４‐１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８‐０．６１（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４０．４；実測値：８４１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1010】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０６
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェネチル）ピペリジン‐１‐イル）アセタート

【1011】

【化259】

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【1012】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９‐７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８‐２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５‐２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．８０‐１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４４‐１．１９（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８５４．４；実測値：８５５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1013】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０７
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル２‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐イル）アセタート

【1014】

【化260】

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【1015】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．０７‐７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｑ、Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ、５Ｈ）、７．３０‐７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９‐６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１‐６．２７（ｍ、２Ｈ）、５．７５‐５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２６‐３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５１‐３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝３６．９、１３．１、７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１（ｔｄ、Ｊ＝１４．１、１３．５、５．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８‐１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．０５‐０．８９（ｍ、３Ｈ）、０．５２‐０．３２（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５０Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８９３．４；実測値：８９４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1016】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４５
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）フェニル）（メチル）カルバマート

【1017】

【化261】

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【1018】

Ｃ_５０Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９０５．３；実測値：９０６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０４
（Ｓ）‐（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ピロリジン‐１‐カルボキシラート

【1019】

【化262】

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【1020】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝４２．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２‐７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２２‐７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝３５．５、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９‐６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２‐５．２３（ｍ、３Ｈ）、５．０５‐４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０５‐３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．３９‐３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．６７‐２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．１５‐２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０‐１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝７３．４、８．４、６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４９Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９１０．４；実測値：９１１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1021】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０７
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）（メチル）カルバマート

【1022】

【化263】

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【1023】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５‐７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７１‐７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２８．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８‐７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７‐６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８‐５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．４９‐４．０２（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．２３‐２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．８６‐２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００‐１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６７‐１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７‐１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．０８‐０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．５３‐０．１９（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５２Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９５０．４；実測値：９５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1024】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０６
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）（メチル）カルバマート

【1025】

【化264】

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【1026】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９‐７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０‐７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９‐６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１‐５．１３（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．４５‐４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．００‐３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５‐３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０１‐２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０３‐１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７６‐１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４３‐１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３０‐１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８‐０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５１Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：９５４．４；実測値：９５５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1027】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０５
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1028】

【化265】

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【1029】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１‐７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６‐７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．６１‐６．２３（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９‐５．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５５‐４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．４９‐３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２４‐２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００‐１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．６５‐１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、５Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝５８．３、７．０、４．０Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５２Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９３４．４；実測値：９３５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1030】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０８
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1031】

【化266】

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【1032】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．８４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４‐７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．１３‐６．６４（ｍ、３Ｈ）、６．４０‐６．０２（ｍ、３Ｈ）、５．３５‐４．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．０５‐２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．６９‐２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．００‐１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝８４．１Ｈｚ、５Ｈ）、１．１４‐０．９９（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｔｄ、Ｊ＝７．２、４．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｑ、Ｊ＝１０．２、８．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．３２（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、８．４Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５２Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９３４．４；実測値：９３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1033】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０９

【1034】

【化267】

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【1035】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ１１．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１７‐８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８‐７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６３‐７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４５‐７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３‐６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｔｔ、Ｊ＝１４．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５‐５．１４（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１４‐３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｔ、Ｊ＝９．９、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７‐３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３‐３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９‐２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４５‐２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．０９‐１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．４４‐１．１５（ｍ、７Ｈ）、１．０６‐０．８９（ｍ、４Ｈ）、０．８８‐０．６０（ｍ、６Ｈ）．；Ｃ_５３Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：９８０．４；実測値：９８０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1036】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１０

【1037】

【化268】

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【1038】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１‐１１．８４（ｍ、１Ｈ）、９．５８‐９．４６（ｍ、２Ｈ）、８．２２‐８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９‐７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．９９‐６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｔ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７‐６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝７．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４‐４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８‐３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｑ、Ｊ＝１１．４、５．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝４９．９、２５．２、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄｔ、Ｊ＝３２．９、１３．９、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８‐２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３６‐１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．９３‐０．７４（ｍ、６Ｈ）．Ｃ_５４Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９７６．４；実測値：９７７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1039】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１３
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボニル）‐２‐メチルピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1040】

【化269】

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【1041】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５‐５．２４（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１７‐４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６０‐３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｐ、Ｊ＝７．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、、１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７‐１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．３０‐１．１６（ｍ、６Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９‐０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７７‐０．６９（ｍ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５５Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：１００８．４；実測値：１００９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1042】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１４
（Ｓ）‐（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボニル）ピロリジン‐１‐カルボキシラート

【1043】

【化270】

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【1044】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、２Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８‐７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔｑ、Ｊ＝５．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６‐７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７‐６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．６３‐６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４０‐６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４８‐５．１９（ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７‐４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６６‐４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔｔ、Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０‐３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２５‐３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４１‐２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３‐１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．７３‐１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６０‐１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４０‐１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１０‐０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９５‐０．７６（ｍ、６Ｈ）、０．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、３Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５３Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：９８０．４；実測値：９８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1045】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１５
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル２‐（４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1046】

【化271】

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【1047】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６‐７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６０．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２‐５．０３（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８０‐２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝６４．６Ｈｚ、１１Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５５Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９９０．４；実測値：９９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1048】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１６
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1049】

【化272】

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【1050】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３‐７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４‐５．０６（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝９８．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、２．０３‐１．４９（ｍ、１１Ｈ）、１．４６‐１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２５‐１．１４（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７‐０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５４Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：９９４．４；実測値：９９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1051】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１７
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1052】

【化273】

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【1053】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔｔ、Ｊ＝６．３、２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０‐２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８２‐１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．５０‐１．１３（ｍ、１２Ｈ）、１．０９‐０．７９（ｍ、８Ｈ）、０．７２（ｓ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５５Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：１００７．５；実測値：１００８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1054】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２１８
（Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）（メチル）カルバマート

【1055】

【化274】

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【1056】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ８．９４（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２２．４、７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７９‐６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３‐４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．６４‐３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１１‐３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９５‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２４‐２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、４．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０‐０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_５１Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_１１の計算上のＥＳＭＳ：９５４．４；実測値：９５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。

【1057】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２７
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド

【1058】

【化275】

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【1059】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３‐７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３２．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、３．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３３‐５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５‐２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３‐０．７８（ｍ、９Ｈ）。

【1060】

Ｃ_４６Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９のために計算されたＥＳＭＳ：８３９．３３；実測値：８４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２８
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）‐Ｎ‐メチルアセトアミド

【1061】

【化276】

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【1062】

Ｃ_４８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８８３．３５；実測値：８８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２９
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート

【1063】

【化277】

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【1064】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１‐８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．４２‐４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９‐３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｄｑ、Ｊ＝１７．０、９．１、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５‐０．７４（ｍ、９Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８６９．３４；実測値：８７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1065】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３７
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート

【1066】

【化278】

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【1067】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２‐６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３‐４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８‐２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８‐２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０‐０．７６（ｍ、９Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：８６９．３４；実測値：８７０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1068】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００３８
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）（メチル）カルバマート

【1069】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【1070】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１‐７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１３‐７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０４‐６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９１‐３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５９‐３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９７‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、、２．３１（ｓ、１Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１‐０．８６（ｍ、９Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２５．３１；実測値：８２６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1071】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４６
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1072】

【化280】

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【1073】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０‐７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．６９‐３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２７．３３；実測値：８２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1074】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４７
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1075】

【化281】

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【1076】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０８‐８．００（ｍ、１Ｈ）、７．４７‐７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２‐５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５６‐３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、５Ｈ）、３．３７‐３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１‐０．８６（ｍ、９Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８２７．３３；実測値：８２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1077】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６７
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1078】

【化282】

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【1079】

Ｃ_５２Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９２３．４２；実測値：９２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７０
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1080】

【化283】

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【1081】

Ｃ_５１Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：９２４．４２；実測値：９２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７７
９‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐オキソエトキシ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン

【1082】

【化284】

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【1083】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７‐７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）０．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４１．３４；実測値：８４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1084】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７９
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐２‐フルオロベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1085】

【化285】

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【1086】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２‐３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５‐２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３９‐２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｑ、Ｊ＝１３．０、１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４５Ｈ_４４ＦＮ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４５．３２；実測値：８４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1087】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８１
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル‐４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1088】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【1089】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９１‐３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２０‐３．０９（ｍ、６Ｈ）、３．０２（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７‐０．９１（ｍ、９Ｈ）。Ｃ_４４Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８１３．３１；実測値：８１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1090】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８３
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）イソインドリン‐２‐カルボキシラート

【1091】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

【1092】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５‐７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４８‐７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９‐３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７７０．２７；実測値：７７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1093】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９４
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1094】

【化288】

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【1095】

Ｃ_５０Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_１０の計算上のＥＳＭＳ：９２４．３８；実測値：９２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９５
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1096】

【化289】

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【1097】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４３‐３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２７‐３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４７Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８６６．３４；実測値：８６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1098】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１０１
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1099】

【化290】

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【1100】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、４．００‐３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１２‐３．００（ｍ、７Ｈ）、２．８４（ｄｑ、Ｊ＝１２．６、６．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｐ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１２Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０、６．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１Ｈ）、１．１１（ｄｔ、Ｊ＝４７．７、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８９６．３９；実測値：８９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1101】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２０
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1102】

【化291】

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【1103】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４‐７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４‐１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_４６Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：８４１．３４；実測値：８４２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1104】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００１０
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐Ｎ，１‐ジメチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバマート

【1105】

【化292】

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【1106】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_１０）：８９６．４；実測値：８９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２３
２‐（（４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル）オキシ）‐Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）アセトアミド

【1107】

【化293】

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【1108】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４５Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９）：８２５．３；実測値：８２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２４
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル‐４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド）ブタノアート

【1109】

【化294】

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【1110】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８‐７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４９‐３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０‐３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１０‐２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９６‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄｔ、Ｊ＝１８．２、１４．３、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９‐１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_１０）：８６７．３；実測値：８６８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1111】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２６
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル‐４‐（（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）アミノ）‐４‐オキソブタノアート

【1112】

【化295】

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【1113】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．００‐７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７‐７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．０８‐３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４５‐３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５‐３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９９‐２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．５１‐２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２７‐２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．３６‐１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、５．１Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_１０）：８６７．３；実測値：８６８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1114】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４２
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）‐４‐オキソブタノアート

【1115】

【化296】

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【1116】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７‐７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１‐５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２‐２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．８３‐２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄｐ、Ｊ＝２１．６、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０‐１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．７、３．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８‐０．７９（ｍ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_１０）：８８２．４；実測値：８８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1117】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４３
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）‐４‐オキソブタノアート

【1118】

【化297】

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【1119】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３‐７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２６‐７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５４‐３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２‐２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８１‐２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．３０‐２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_１０）：８８３．３；実測値：８８４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1120】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４４
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート

【1121】

【化298】

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【1122】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６‐７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４５‐７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６‐７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７‐６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．６４‐３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４８‐３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、３．０１‐２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７０‐２．４９（ｍ、９Ｈ）、１．９９‐１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０‐１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔｄ、Ｊ＝７．３、４．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５‐０．７７（ｍ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５０Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_９）：９１２．４；実測値：９１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1123】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００４５
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1124】

【化299】

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【1125】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７２‐３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４８‐３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４４Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_９）：８１３．３；実測値：８１４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1126】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５５
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート

【1127】

【化300】

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【1128】

ＳＮ‐３８（３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍＬ）が添加された。該懸濁液は、溶液が透明になるまで室温で撹拌された。該溶液はＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×３）を用いて洗浄された。有機相が収集されてＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。結果として生じた粗製生成物は、精製を伴わずに次のステップに直接使用された。

【1129】

【化301】

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【1130】

ＳＮ‐３８‐^１０ＯＢｏｃ（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（０．４９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．７４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は室温で１時間撹拌された後に１００ｍＬのＤＣＭで希釈された。該反応溶液は０．１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。結果として生じた固形物は、過剰なクロロギ酸４‐ニトロフェニルを除去するためにＥｔ_２Ｏで洗浄された。結果として生じる粗製生成物は、精製を伴わずに次のステップに直接使用される。

【1131】

【化302】

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【1132】

４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（０．４６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ‐ブチルメチル（４‐オキソブチル）カルバマート（０．４５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸（３滴）が室温で添加された。ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．２８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）が１０分後に２部分に分けて添加された。結果として生じた溶液は室温で３０分間撹拌された後に濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ｔ‐ブチル‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート（０．４８ｇ、７２％）が生じた。

【1133】

【化303】

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【1134】

ｔ‐ブチル‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）が添加された。該反応物は室温で３時間撹拌された後に濃縮された。結果として生じた粗製生成物は、精製を伴わずに次のステップに直接使用された。

【1135】

【化304】

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【1136】

４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（（４‐（４‐（メチルアミノ）ブチル）ピペラジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（ＨＣｌ塩、０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔ‐ブチル（４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４，９‐ジイル）（４‐ニトロフェニル）ジカルボナート（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は室温で２時間撹拌された後にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈された。有機相が収集されてＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、９‐（（ｔ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート（０．１５ｇ、７５％）が得られた。

【1137】

【化305】

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【1138】

９‐（（ｔ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバマート（０．１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）が添加された。該反応物は室温で３時間撹拌された後に濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５５（０．０９ｇ、６６％）が黄色の固形物として得られた。

【1139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０‐７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２６‐７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１‐５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．１５‐３．００（ｍ、８Ｈ）、２．９２（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｄｐ、Ｊ＝２１．９、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２‐１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５０Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_９）：９１２．４；実測値：９１３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【1140】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５６
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）アセタート

【1141】

【化306】

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【1142】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．００‐７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４０‐７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９９‐６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．９０‐６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８‐３．０７（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１５（ｄｔ、Ｊ＝９．４、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_９）：８２７．３；実測値：８２８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【1143】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５７
９‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）エトキシ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン

【1144】

【化307】

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【1145】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４５Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_８）：８１３．３；実測値：８１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００５８
９‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エトキシ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン

【1146】

【化308】

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【1147】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_８）：７６８．３；実測値：７６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６０
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（３‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1148】

【化309】

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【1149】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０）：８６９．３；実測値：８７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００６１
９‐（３‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）プロポキシ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン

【1150】

【化310】

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【1151】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４６Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_８）：８２７．３；実測値：８２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７１
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐１‐イル）アセタート

【1152】

【化311】

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【1153】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２‐７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１５‐７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０６‐６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４９‐３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７‐２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１‐２．００（ｍ、４Ｈ）、１．５４‐１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．２８‐１．１５（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_９）：８４０．３；実測値：８４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【1154】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７２
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1155】

【化312】

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【1156】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６‐７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ、７Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５‐１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４‐０．８５（ｍ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４６Ｎ_８Ｏ_１０）：８９４．３；実測値：８９５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【1157】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７３
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1158】

【化313】

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【1159】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_９）：８８０．４；実測値：８８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７４
９‐アセトキシ‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1160】

【化314】

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【1161】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５２‐３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２８‐３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．２４‐２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、７．５Ｈｚ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_１０）：８８０．４；実測値：８８１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【1162】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７５
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル４‐（（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐２‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1163】

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

【1164】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_９）：８８０．４；実測値：８８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７６
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル１‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1165】

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【1166】

ＳＮ‐３８‐^１０ＯＢｏｃ（０．８５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（０．４８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．４２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温で１時間撹拌された後にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈された。有機相は２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、４‐（９‐（（ｔ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル）１‐ｔ‐ブチルピペリジン‐１，４‐ジカルボキシラート（１．０３ｇ、８５％）が得られた。

【1167】

【化317】

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【1168】

４‐（９‐（（ｔ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル）１‐ｔ‐ブチルピペリジン‐１，４‐ジカルボキシラート（１．０３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）が添加された。該反応物は４５℃で３０分間加熱された後に濃縮された。結果として生じた粗製生成物は、精製を伴わずに次のステップに直接使用される。

【1169】

【化318】

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【1170】

４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イルピペリジン‐４‐カルボキシラート（ＨＣｌ塩、０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ及びＴＥＡ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の懸濁液は透明になるまで加熱された。結果として生じた溶液に、１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（触媒量）が添加された。該反応物は室温で一晩撹拌された後にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈された。有機相が収集されてＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００７６が淡黄色の固形物として得られた（０．２８ｇ、４７％）。

【1171】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３３‐７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９２‐２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、２．２２‐２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０４‐１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、５Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、９．１Ｈｚ、５Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７‐０．８３（ｍ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_１０）：９９２．４；実測値：９９３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【1172】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９７
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル１‐（２‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）アセチル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1173】

【化319】

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【1174】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２７．７、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２‐５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、５Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７‐２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５‐０．６８（ｍ、７Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４７Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_１０）：８５４．３；実測値：８５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【1175】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１００
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル３‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）‐Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐カルボキサミド）プロパノアート

【1176】

【化320】

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【1177】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５３Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１０）：９６６．４；実測値：９６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１１
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル１‐（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐イル）アセチル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1178】

【化321】

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【1179】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５１Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_１０）：９３８．４；実測値：９３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１２
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（２‐（５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（ピリジン‐３‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバマート

【1180】

【化322】

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【1181】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４３Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_９）：８１４．３；実測値：８１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１１３
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1182】

【化323】

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【1183】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．３３（ｓ、２Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４８‐７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．４２‐２．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_１０）：８９５．４；実測値：８９６．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1184】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５４
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1185】

【化324】

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【1186】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９‐７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．１４‐７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．０Ｈｚ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_１１）：９８７．４；実測値：９８８．４（Ｍ＋Ｈ）。

【1187】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１６９
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル３‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルベンズアミド）プロパノアート

【1188】

【化325】

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【1189】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５３Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_１１）：９６１．４；実測値：９６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１７２
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（１‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペリジン‐４‐イル）（メチル）カルバマート

【1190】

【化326】

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【1191】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５‐７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、３．２０‐３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．９５‐２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６８‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、５Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５６Ｈ_６３Ｎ_９Ｏ_１０）：１０２１．５；実測値：１０２２．５（Ｍ＋Ｈ）。

【1192】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８０
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）（メチル）カルバマート

【1193】

【化327】

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【1194】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４‐７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１６‐７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．６２‐４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．２６‐３．１４（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、１．９１‐１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．３４‐１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝１５．２、８．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５６Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１１）：１０１６．４；実測値：１０１７．５（Ｍ＋Ｈ）。

【1195】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８１
４‐（（（４‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐イル）ブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イルアセタート

【1196】

【化328】

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【1197】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５２Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１０）：９５４．４；実測値：９５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８４
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（１‐（３‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）プロパノイル）ピペリジン‐４‐イル）（メチル）カルバマート

【1198】

【化329】

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【1199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０‐７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４‐７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２２‐３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．９３‐２．６６（ｓ、７Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２‐０．８２（ｍ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５１Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_１０）：９３６．４；実測値：９３７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【1200】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８５
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（１‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐カルボニル）‐２‐メチルピぺラジン‐１‐カルボキシラート

【1201】

【化330】

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【1202】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７‐７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５‐３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２７‐３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．９５‐２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９６‐１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７１‐１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．３７‐１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_１０）：１００７．５；実測値：１００８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1203】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１８６
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート

【1204】

【化331】

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【1205】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９‐７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２５‐４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．２２‐３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．８８‐２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３‐１．２１（ｍ、５Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４８Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_９）：８６５．３；実測値：８６６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【1206】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０１
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル４‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）アセチル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1207】

【化332】

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【1208】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４９Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_１０）：９０８．３；実測値：９０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０２
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（２‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンゾイル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）カルボナート

【1209】

【化333】

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【1210】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５０Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_１２）：９５４．４；実測値：９５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０３
４，１１‐ジエチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル（１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）カルボナート

【1211】

【化334】

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【1212】

ターシャリ‐ブチル４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ホスゲン（トルエン中１５重量％、０．６６ｍＬ）が添加された。該反応物は室温で１時間撹拌された。ＳＮ‐３８‐^１０ＯＢｏｃ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）が該反応溶液に添加され、その後ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は室温で５時間撹拌された。反応は飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出された。有機相が合わされてＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ターシャリ‐ブチル４‐（（（（９‐（（ターシャリ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（０．２１ｇ、７３％）が得られた。

【1213】

【化335】

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【1214】

４‐（（（（９‐（（ターシャリ‐ブトキシカルボニル）オキシ）‐４，１１‐ジエチル‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）が添加された。該反応物は室温で２時間撹拌された後に濃縮された。結果として生じた固形物はＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解され、４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エトキシカルボニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）安息香酸（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、及びＨＯＢｔ（触媒量）が添加された。該反応物は室温で一晩撹拌された。反応は飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出された。合わせた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濃縮された。カラムクロマトグラフィーによりＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２０３（０．１５ｇ、５４％）が得られた。計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_１２）：１００３．４；実測値：１００４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【1215】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２１
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐イル）（エチル）カルバマート

【1216】

【化336】

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【1217】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３‐７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１６‐７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．５２‐３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３‐１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２‐１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６‐０．８４（ｍ、９Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５７Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１１）：１０３０．４；実測値：１０３１．５（Ｍ＋Ｈ）。

【1218】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２２２
４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐９‐イル（１‐（１‐（（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン‐４‐カルボニル）ピペリジン‐４‐イル）（メチル）カルバマート

【1219】

【化337】

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【1220】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１‐７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９‐７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．２５‐３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．０２‐２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．６７‐２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４‐１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_１２Ｓ）：１０７１．４；実測値：１０７２．６（Ｍ＋Ｈ）。

【1221】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【1222】

【表45-1】

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【1223】

【表45-2】

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【1224】

【表45-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1225】

【表45-4】

[この文献は図面を表示できません]

【1226】

【表46】

[この文献は図面を表示できません]

【1227】

【表47-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1228】

【表47-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1229】

【表48】

[この文献は図面を表示できません]

【1230】

【表49】

[この文献は図面を表示できません]

【1231】

【表50】

[この文献は図面を表示できません]

【1232】

【表51】

[この文献は図面を表示できません]

【1233】

【表52】

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【1234】

【表53】

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【1235】

実施例２８：フルベストラントを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１４８
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐１７‐ヒドロキシ‐１３‐メチル‐７‐（９‐（（４，４，５，５，５‐ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノニル）‐７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐６Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐３‐イル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1236】

【化338】

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【1237】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２５．２、８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１８‐７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８８‐６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、５Ｈ）、２．９７（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１‐２．５８（ｍ、８Ｈ）、２．４３‐２．２２（ｍ、６Ｈ）、２．０４‐１．７７（ｍ、７Ｈ）、１．６６‐１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４２‐１．１３（ｍ、１８Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝２２．４、７．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．６７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ_５５Ｈ_７２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_７Ｓの計算上のＥＳＭＳ：１０４１．５１；実測値：１０４２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1238】

実施例２９：トポテカンを含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５９
１０‐（（ジメチルアミノ）メチル）‐４‐エチル‐９‐ヒドロキシ‐３，１４‐ジオキソ‐３，４，１２，１４‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐４‐イル‐１‐（４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐（エチルカルバモイル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェノキシ）ベンゾイル）ピペリジン‐４‐カルボキシラート

【1239】

【化339】

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【1240】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５６Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１１）：１０１６．４；実測値：１０１７．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０：ＶＤＡ（血管破壊剤）を含むＳＤＣ‐ＴＲＡＰ
２‐メトキシ‐５‐（５‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）イソオキサゾール‐４‐イル）フェニル‐４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1241】

【化340】

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【1242】

２‐メトキシ‐５‐（５‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）イソオキサゾール‐４‐イル）フェノール（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（０．０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物が室温で３０分間撹拌された後、４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液が添加された。室温で３０分間の撹拌の後、反応物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出され、合わされた有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水されて濃縮された。カラムクロマトグラフィーにより、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９８（０．１３ｇ、５９％）が得られた。

【1243】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール‐ｄ_４）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５２‐７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９‐７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４２Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_１０）：７９２．３；実測値：７９３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【1244】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００９９
２‐メトキシ‐５‐（５‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）イソオキサゾール‐４‐イル）フェニル‐４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1245】

【化341】

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【1246】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１０Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２３‐３．１４（ｍ、５Ｈ）、２．９８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_４１Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_１０）：７７８．３；実測値：７７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【1247】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０１５８
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（４‐（（１‐（（２‐メトキシ‐５‐（５‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）イソオキサゾール‐４‐イル）フェニル）アミノ）‐１‐オキソ‐３‐フェニルプロパン‐２‐イル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド 計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_５５Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_１１）：９８７．４；実測値：９８８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1248】

【化342】

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【1249】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８５
（Ｚ）‐２‐メトキシ‐５‐（３，４，５‐トリメトキシスチリル）フェニル４‐（４‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシラート

【1250】

【化343】

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【1251】

４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（ａ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）‐２‐メトキシ‐５‐（３，４，５‐トリメトキシスチリル）フェニル（４‐ニトロフェニル）カルボナート（ｂ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物は、室温で２日間撹拌された。該混合物は水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機質層が合わされ、濃縮され、カラムによって精製されて、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００８５が白色固形物（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）として得られた。

【1252】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム‐ｄ）δ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５‐７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６‐６．３８（ｍ、６Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、９Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．ｐｐｍ；Ｃ_４１Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_９の計算上のＥＳＭＳ：７５１．３；実測値：７５２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1253】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２５
１‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐３‐（５‐フルオロ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐４‐イル）ウレア

【1254】

【化344】

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【1255】

５‐フルオロシトシン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸４‐ニトロフェニル（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物はマイクロ波反応装置にて９０℃で３０分間加熱された。結果として生じた溶液に、４‐（５‐ヒドロキシ‐４‐（１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル）‐６‐イソプロピルベンゼン‐１，３‐ジオール（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物はマイクロ波反応装置にて１００℃で１時間加熱された。該溶液は濃縮され、カラムクロマトグラフィーによりＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐００２５（０．０７ｇ、３４％）が得られた。

【1256】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０‐７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５９‐７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７‐３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）；計算上のＥＳＭＳ（Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ_５）：５４８．２；実測値：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【1257】

本明細書中に述べられたＨＥＲ２分解アッセイを使用して上記化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏの活性が決定された：

【1258】

【表54】

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【1259】

【表55】

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【1260】

【表56】

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【1261】

実施例３１：ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３２
５‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐４‐（４‐（モルホリノメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐スルファモイルペンチル）‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐カルボキサミド
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３２の合成は次のスキームに概説されている。最後のアミドカップリングは還流ジオキサン中で触媒としてホウ酸を使用して実施された。ＩＮＴ‐２の合成は文献に別記されている。

【1262】

【化345】

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【1263】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．９３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｂｓ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｂｓ、１Ｈ）、３．２３‐３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９４‐２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｂｓ、４Ｈ）、１．６７‐１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７‐１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３６‐１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。計算上のＥＳＭＳ（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓ）：５８６．２６；実測値：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【1264】

実施例３２：ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐２３３
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３３
Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐５‐（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）‐２‐オキソヘキサヒドロ‐１Ｈ‐チエノ［３，４‐ｄ］イミダゾール‐４‐イル）ペンタンアミド
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３３は標準的なアミドカップリング条件を使用して対応するＨＳＰ９０阻害剤から合成された。

【1265】

【化346】

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【1266】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４‐７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４７‐７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９５‐６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４４‐６．３７（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３２‐４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３７‐３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１０‐３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５‐２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８４‐２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０‐１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。

【1267】

計算上のＥＳＭＳ（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓ）：６１９．２；実測値：６２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３：ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐２３４
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３４
Ｎ‐（２‐（５‐（３‐（２，４‐ジヒドロキシ‐５‐イソプロピルフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）エチル）‐６‐（５‐（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）‐２‐オキソヘキサヒドロ‐１Ｈ‐チエノ［３，４‐ｄ］イミダゾール‐４‐イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド
ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０２３４は、対応するＨＳＰ９０阻害剤から始めてＢｏｃで保護されたアミノヘキサン酸のカップリングを用いて合成された。続く脱保護及びその後の標準的カップリング条件を使用したビオチンのカップリングから、所望の生成物が得られた。

【1268】

【化347】

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【1269】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４３‐６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３１‐４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０９‐２．７９（ｍ、８Ｈ）、２．０５‐２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．６１‐１．１２（ｍ、１２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。計算上のＥＳＭＳ（Ｃ３７Ｈ４８Ｎ８Ｏ６Ｓ）：７３２．３４；実測値：７３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【1270】

実施例３４：慢性気管支炎及び喘息の予防及び治療のためのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの同定及び使用
慢性気管支炎は肺における気管支の慢性炎症である。慢性気管支炎は一般に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の２つの型のうちの一方と考えられており、もう一方は気腫である。慢性気管支炎は、臨床的には、連続２年の間に１年当たり少なくとも３か月間の、喀痰（啖）及び粘液を生じる持続的な咳として定義される。

【1271】

喘息は、肺の気道を腫脹及び狭小化せしめて喘鳴、息切れ、胸苦しさ、及び咳をもたらす炎症性障害である。喘息は、慢性的である場合もあれば、限定するものではないが例えば動物の毛又はふけ、塵、天候の変化、運動、カビ、及び花粉などの環境上のトリガーが引き金となって起きる場合もある。

【1272】

慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、及び喘息の治療に使用される薬物には、限定するものではないが、臭化イプラトロピウムのような平滑ムスカリン性アセチルコリン受容体阻害剤；チオトロピウムのような抗コリン作動性気管支拡張薬；サルメテロール、ホルモテロール、及びアルブテロールのような長時間作用性のβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト；抗炎症剤、例えば、吸入ステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）であるモンテルカスト、及び酵素ホスホジエステラーゼ‐４（ＰＤＥ‐４）の選択的な長時間作用性阻害剤であるロフルミラスト；テオフィリンのようなキサンチン類；並びに、ブロムヘキシン及びアセチルシステインのような粘液溶解剤が挙げられる。慢性気管支炎が細菌感染によって引き起こされるか又は悪化している場合は、治療に抗生物質を使用可能である。

【1273】

慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、及び喘息の治療に使用される作用薬の多くは、身体の全体にわたって存在する受容体を通して働くことにより、望ましからぬ副作用を引き起こす可能性がある。該薬物の多くは、標的部位への送達を増大させて副作用を低減することが可能な吸入による投与に利用可能ではあるが、疾患個体群における肺機能の低下が不適切な投薬及びコンプライアンスの低下をもたらす場合がある。

【1274】

酵素ホスホジエステラーゼ‐４（ＰＤＥ‐４）の選択的な長時間作用性の阻害剤であるロフルミラスト（３‐（シクロプロピルメトキシ）‐Ｎ‐（３，５‐ジクロロピリジン‐４‐イル）‐４‐（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）は、経口投与用の錠剤として調合され、慢性気管支炎及びＣＯＰＤの治療における使用について承認されている。ロフルミラストは、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、又は喘息の治療に使用することが可能なＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、例えば上記及び本願全体を通じて列挙されたものを作製するために、１以上の薬物と組み合わせて結合部分として使用されて、経口送達を可能にすると同時に他方の作用薬を対象部位すなわち肺へと方向付けることができる。

【1275】

ロフルミラスト‐エフェクタ分子のＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、例えば、本明細書中に提示されたもののような任意の既知のリンカーを、所望のエフェクタ分子と共に使用して、形成することが可能である。使用される具体的なリンカー及びコンジュゲート方法は、例えばエフェクタ分子の化学的性質に依存することになろう。

【1276】

ロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子コンジュゲートの細胞毒性を決定するアッセイは、実施例４において提示されたものに類似の方法を使用して実施される。細胞生存率のアッセイは、許容可能な毒性を備えたＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、好ましくは親化合物のいずれをも超えない毒性を備えた化合物を同定するために、非形質転換細胞、好ましくは肺細胞について実施される。

【1277】

ロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、該分子の効能が該複合体の形成によって阻害されないことを確認するためにも試験される。ＰＤＥ‐４活性を試験するアッセイは当分野において良く知られており、市販されている（例えばパーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット）。エフェクタ分子の活性は適切な方法を使用して試験される。

【1278】

作用薬の薬物動態学的及び薬力学的特性を評価する方法は当分野において良く知られている。組織分布研究は、コンジュゲートの分布をロフルミラスト及びエフェクタ分子それぞれの分布と比較して評価するために実施される。肺におけるロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の、コンジュゲートしていないエフェクタ分子と比較して高い蓄積が観察される。そのようなアッセイは、典型的には吸入により投与されうる活性作用薬のＳＤＣ‐ＴＲＡＰの経口送達を使用して実施される。ロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、より長い血清中安定性を有することについても同定される。

【1279】

ロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が所望の活性、細胞毒性、薬物動態学的特性、及び向上した肺送達を備えていることが同定されたら、該ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、及び喘息のうち少なくともいずれかの適当な動物モデルの該ＳＤＣ‐ＴＲＡＰの効能について試験される。慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、及び喘息の動物モデルは当分野において良く知られている。コンジュゲートの活性は、ロフルミラスト及びエフェクタ分子それぞれの単独での活性と比較される。親分子のいずれと比較しても１以上の向上した特性を有しているロフルミラストのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、他の動物系及びヒトにおいてさらに特徴解析される。

【1280】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、ヒトの治療における１以上の向上した特性、例えば、限定するものではないが、低下した毒性、向上した投薬スケジュール、又は向上した効能を有することが見出される。

【1281】

実施例３２：皮膚がん及び紫外線角化症の予防及び治療のためのＳＤＣ‐ＴＲＡＰの同定及び使用
皮膚がん（新生物）はそのがんが生じる皮膚細胞の種類にちなんで命名される。皮膚がんには、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、及びボーエン病が挙げられる。紫外線角化症は、必ずとは限らないが、扁平上皮癌の前駆体となりうる。

【1282】

皮膚がんの治療に使用される薬物は皮膚がんの種類及び重症度に基づいて選択される。表在性の非黒色腫の皮膚がんは、局所作用薬を単独で、又は手術若しくは他の治療的介入と組み合わせて用いて、治療することが可能である。そのような作用薬には、限定するものではないが、レチノイド、５‐フルオロウラシル、ジクロフェナク、インゲノールメブテート（ｉｎｇｅｎｏｌ ｍｅｂｕｔａｔｅ）、及びイミキモドが挙げられる。局所送達は、腫瘍又は皮膚病変の部位へ直接の化学療法剤の投与を可能にする。しかしながら、皮膚の中への活性作用薬の送達は難易度が高い可能性がある。さらに、多くの局所用治療剤は、皮膚に対して刺激性である結果として瘢痕形成をもたらし、その部位への活性作用薬の送達をさらに阻害する可能性がある。

【1283】

イミキモド３‐（２‐メチルプロピル）‐３，５，８‐トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ‐１（９），２（６），４，７，１０，１２‐ヘキサエン‐７‐アミン）は、ある種の皮膚の疾患、例えば皮膚がん（基底細胞癌、ボーエン病、表在性の扁平上皮癌、いくつかの表在性の悪性黒色腫、及び紫外線角化症）並びに陰部疣贅（尖圭コンジローマ）などを治療するために使用される、患者自身で塗布されるクリーム剤である。イミキモド及びそのアナログは、一般に病原体認識に関与しているトール様受容体７（ＴＬＲ７）を通じて免疫細胞を活性化することにより、免疫系を活性化する。イミキモドは、ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を作製するために、皮膚疾患の治療に使用される１以上の薬物と組み合わせて使用されることが可能である。

【1284】

イミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、例えば、本明細書中に提示されたもののような任意の既知のリンカーを所望のエフェクタ分子と共に使用して、形成することが可能である。使用される具体的なリンカー及びコンジュゲート方法は、例えばエフェクタ分子の化学的性質に依存することになろう。

【1285】

イミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の細胞毒性を決定するアッセイは、実施例４において提示されたものに類似の方法を使用して実施される。細胞生存率のアッセイは、許容可能な毒性を備えたＳＤＣ‐ＴＲＡＰ、好ましくは親化合物のいずれをも超えない毒性を備えた化合物を同定するために、非形質転換細胞、好ましくは皮膚細胞について実施される。細胞毒性及び皮膚刺激性のアッセイも、例えば、毒性／刺激性アッセイにおいてヒトの皮膚のモデルとして頻繁に使用されるブタの皮膚について、常法を使用して実施される。

【1286】

イミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、該分子の効能が該コンジュゲートの形成によって阻害されないことを確認するためにも試験される。いくつかの皮膚がん細胞株は当分野において良く知られている。用量応答曲線が、がん細胞を殺滅する際のイミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の効能を実証するために生成される。好ましくは、イミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、皮膚がん細胞の殺滅についてイミキモド又はエフェクタ分子単独よりも有効である。

【1287】

作用薬の薬物動態学的及び薬力学的特性を評価する方法は当分野において良く知られている。上記に言及されるように、ブタの皮膚は毒性／刺激性の両アッセイにおいて、さらには皮膚層及び皮膚細胞の中への作用薬の取込み及び送達をアッセイする際にも、ヒトの皮膚のモデルとして頻繁に使用されている。イミキモド、エフェクタ分子、及びイミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の局所用調合物は、取込み、皮膚を通した輸送、及び皮膚内における存続について、常法を使用してアッセイされる。

【1288】

所望の活性、細胞毒性、薬物動態学的特性、及び向上した組織送達を備えたイミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を同定した後、該ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、皮膚がんの適当な動物モデルにおいてその効能に関して試験される。皮膚がんの動物モデルは当分野において良く知られている。例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、又は黒色腫の細胞株を使用する異種移植腫瘍モデルは、皮下移植腫瘍と共に使用される。イミキモド、エフェクタ分子、及びイミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の局所用調合物が適用される。コンジュゲートの活性は、イミキモド及びエフェクタ分子それぞれの単独の活性と比較される。親分子のいずれとも比較して１以上の向上した特性を有しているイミキモドのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子は、他の動物系及びヒトにおいてさらに特徴解析される。

【1289】

ＳＤＣ‐ＴＲＡＰは、ヒトの治療における１以上の向上した特性、例えば、限定するものではないが、減少した毒性、向上した投薬スケジュール、又は代替投与経路などを有することが見出される。

【1290】

実施例３３：ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の透過性の決定
本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が細胞内に入る能力を試験するために、人工膜透過性アッセイ（「ＰＡＭＰＡ」）が使用された。ＰＡＭＰＡは、受動輸送メカニズムによって細胞内に入る薬物についてｉｎ ｖｉｖｏの薬物透過性を予測するための有用なツールである。本発明のＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子が細胞に浸透する能力を決定するために、ＬＣ／ＭＳがＰＡＭＰＡアッセイと併せて使用された。

【1291】

あらかじめコーティングされたＰＡＭＰＡプレートは、アッセイの構成要素を加える前に少なくとも３０分間室温に暖められた。
ストック溶液は、試験されるＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子を用いて調製された。ワーキング溶液を作製するために、ＤＭＳＯ中１００μＭのストック５０μＬ＋９５０μＬのＰＢＳ、又は２００μＭのストック５０μＬが深型９６ウェルプレートに加えられて、それぞれ５μＭの終濃度又は１０μＭの終濃度とされた。試験される各化合物を含有するワーキング溶液３００μＬが、ドナー側ＰＡＭＰＡプレートの適当なウェルに添加された。２００μＬのＰＢＳが、アクセプタ側ＰＡＭＰＡプレートの対応するウェルに添加された。

【1292】

アクセプタ側プレートはドナー側プレートの上へと押し下げられ、５時間インキュベートするようになされた。５時間後、５０μＬのアリコートが各プレートの各ウェルから取り出され、新たな深型９６ウェルプレートに添加された。

【1293】

内部標準を含有する１００μＬのメタノールが各アリコートに添加され、ＬＣ／ＭＳによって分析された。内部標準は１５０ｎｇ／ｍｌのＳＤＣ‐ＴＲＡＰ‐０００２であった。

【1294】

各ＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子及び対照分子の透過性を計算するために、以下の式が使用された：
透過性（単位はｃｍ／ｓ）：

【1295】

【数1】

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【1296】

【数2】

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【1297】

質量保持率：

【1298】

【数3】

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【1299】

Ｃ_０＝ドナー側ウェル中の初期の化合物濃度（ｍＭ）
Ｃ_Ｄ（ｔ）＝時間ｔにおけるドナー側ウェル中の化合物濃度（ｍＭ）
Ｃ_Ａ（ｔ）＝時間ｔにおけるアクセプタ側ウェル中の化合物濃度（ｍＭ）
Ｖ_Ｄ＝ドナー側ウェルの体積＝０．３ｍＬ
Ｖ_Ａ＝アクセプタ側ウェルの体積＝０．２ｍＬ
Ａ＝フィルタ面積＝０．３ｃｍ^２
ｔ＝インキュベーション時間＝１８０００ｓ（５ｈ）
以下の表に示されたデータについては、上記の式中の濃度の代わりにピーク面積が使用された。

【1300】

【表57】

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【1301】

同じプロトコールが、以下の表中に同定されたＳＤＣ‐ＴＲＡＰ分子の浸透性を試験するために使用された。

【1302】

【表58】

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【1303】

本明細書中で引用された全ての出版物、特許出願、特許、及びその他の文書は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含めた本明細書に従うことになる。

【1304】

本明細書は、文脈がそうでないことを示していないかぎり、記載された態様、実施形態、及び実施例の全ての可能な置換及び組み合わせを開示しかつ包含するものとして理解されるべきである。当業者であれば、本発明は、例証を目的として示されている概説及び記載された態様、実施形態、及び実施例以外のものによって実行可能であること、並びに本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されていることを認識するであろう。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15A】

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【図15B】

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【図15C】

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