特許 6577623 グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6577623

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/501 20060101AFI20190909BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190909BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/501

   A61K31/5377

   A61P35/00

【請求項の数】15

【全頁数】290

(21)【出願番号】特願2018-80830(P2018-80830)

(22)【出願日】2018年4月19日

(62)【分割の表示】特願2016-178240(P2016-178240)の分割

【原出願日】2012年11月19日

(65)【公開番号】特開2018-111729(P2018-111729A)

(43)【公開日】2018年7月19日

【審査請求日】2018年5月18日

(31)【優先権主張番号】61/562,266

(32)【優先日】2011年11月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/727,195

(32)【優先日】2012年11月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/665,370

(32)【優先日】2012年6月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514125307

【氏名又は名称】キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジム リー

(72)【発明者】

【氏名】リジン チェン

(72)【発明者】

【氏名】ビンドゥ ゴヤル

(72)【発明者】

【氏名】ガイ ライディグ

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー フレンド スタントン

(72)【発明者】

【氏名】エリック ブライアン ジョグレン

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００２／０１１５６９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Biochem. J.，２００７年，406，pp.407-414

【文献】 Biochemistry，２０１１年，50，pp.10764-10770

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

トリプルネガティブ乳がんを処置するための組成物であって、式Ｉの構造を有する化合物

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
一方のＸは、Ｓを表し、他方のＸは、ＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
を含む、組成物。

【請求項2】

Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

ＹがＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

存在するＲ_３の各々が同一ではない、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

存在するＲ_３の各々が同一である、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

存在するＲ_３の各々が同一である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記組成物が、１つまたは複数の化学療法剤との併用投与のためのものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記１つまたは複数の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

トリプルネガティブ乳がんを処置するための医薬の製造における、式Ｉの構造を有する化合物

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
一方のＸは、Ｓを表し、他方のＸは、ＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１１年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５６２，２６６号、２０１２年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／６６５，３７０号および２０１２年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／７２７，１９５に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が、本明細書で参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。

【0003】

腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというＷａｒｂｕｒｇの観察以来（Ｗａｒｂｕｒｇ、１９５６年）、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した（Ｃｕｒｔｈｏｙｓ、１９９５年；ＤｅＢａｒｄｉｎｉｓ、２００８年）。

【0004】

したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、このターゲットの検証は不可能であった。したがって、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるグルタミナーゼ阻害剤の創生は、新規のクラスの治療剤をもたらすことができる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物

【0006】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0007】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【0008】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0009】

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
を提供する。

【0010】

特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。

【0011】

本発明は、本明細書中に記載されているがん、免疫疾患または神経疾患を処置または予防する方法であって、本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置する方法であって、式Ｉの化合物

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキ
シアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
を投与することを含む、方法。
（項目２）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目１に記載の方法。
（項目４）
ＹがＨを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。（項目６）
ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目７）
存在するＲ_３の各々が同一ではない、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目９）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表
す、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目１４）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目１６）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目１５から１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
Ｒ_１０がヒドロキシアルキルを表す、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目２３）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、式Ｉの化合物

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒド
ロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではないが、
ただし、ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す場合、両方のＲ_３基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とする）とを含む薬学的組成物。
（項目２５）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
ＹがＨを表す、項目２４から２６のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２８）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目２４から２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目２９）
ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、項目２４から２８のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３０）
存在するＲ_３の各々が同一ではない、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、項目２４から３０のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３２）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目２４から３１のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３３）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目２４から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３４）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目３３に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目３３または３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
Ｌが、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを
表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目３６または３７に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目４０）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目３９または４０に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目３９から４２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４４）
Ｒ_１０がヒドロキシアルキルを表す、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目３９から４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目４６に記載の薬学的組成物。
（項目４８）
式Ｉの化合物

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではないが、
ただし、ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す場合、両方のＲ_３基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とし、
さらに、前記化合物が、以下の

【化221-1】

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【化221-2】

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【化221-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化221-4】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つではないことを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４９）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
ＹがＨを表す、項目４８から５０のいずれかに記載の化合物。
（項目５２）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目４８から５１のいずれかに記載の化合物。
（項目５３）
ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、項目４８から５２のいずれかに記載の化合物。
（項目５４）
存在するＲ_３の各々が同一ではない、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、項目４８から５４のいずれかに記載の化合物。（項目５６）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目４８から５５のいずれかに記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目４８から５６のいずれかに記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表
す、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目５７または５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｌが、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目４８に記載の化合物。
（項目６１）
ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目４８に記載の化合物。
（項目６２）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目６０または６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目４８に記載の化合物。
（項目６４）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目６３または６４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目６３から６６のいずれかに記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ_１０がヒドロキシアルキルを表す、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目６３から６８のいずれか一項に記載の化合物。（項目７０）
ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目４８に記載の化合物。
（項目７１）
存在するＲ_３の各々が同一である、項目７０に記載の化合物。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物１８８の腹腔内投与が、腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。

【発明を実施するための形態】

【0013】

発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物

【0014】

【化3】

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【0015】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【0016】

【化4】

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【0017】

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）を提供する。

【0018】

アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

【0019】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、またはＣＨ_２ＮＨＣＨ_２を表し、ＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表す。特定の実施形態で
は、ＬはＣＨ_２ＳＣＨ_２ではない。

【0020】

特定の実施形態では、ＹはＨを表す。

【0021】

特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、一方または両方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、各ＸはＳを表す。特定の実施形態では、一方のＸはＳを表し、他方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。

【0022】

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ_３（ＣＯ）である特定の実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。

【0023】

特定の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表す。

【0024】

特定の実施形態では、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。

【0025】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

【0026】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

【0027】

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各ＸはＳを表す。他の実施形態では、存在するＸの一方または両方は、ＣＨ＝ＣＨを表し、例えば、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表し、存在するＲ_３の２つは同一ではない。

【0028】

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はアリールを表し、Ｒ_１０はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

【0029】

ＬがＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アルキル（例えば、メチルなど）でもなく、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）（式中、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）でもない。

【0030】

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール（例えば、２−フリルなど）でもない。

【0031】

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（式中、Ｒ_４はアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ_５はＨである）ではない。

【0032】

ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アリール（例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど）でも、アラルキル（例えば、ベンジルなど）でも、ヘテロアリール（例えば、２−フリル、２−チエニルまたは１，２，４−トリゾールなど）でも、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキシルなど）でも、ヘテロシクリル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンなど）でも、アルコキシ（例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど）でもない。

【0033】

ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（式中、Ｒ_４はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル（例えば、フェニル、３−トリル、４−トリル、４−ブロモフェニルまたは４−ニトロフェニル）などであり、Ｒ_５はＨである）ではない。

【0034】

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど）でも、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）でも、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）（式中、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のいずれかは、これらが結合しているＣと一緒になって、前述のいずれかを形成する）でもない。

【0035】

特定の実施形態では、化合物は、以下の

【0036】

【化5-1】

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【0037】

【化5-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

【化5-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0039】

のうちの１つではない。

【0040】

本発明は、式Ｉａの化合物

【0041】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

【0043】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0044】

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく
、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_１４）またはＯＲ_１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_１２およびＲ_１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ_１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）をさらに提供する。

【0045】

アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例え
ば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

【0046】

特定の実施形態では、Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。

【0047】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、またはＣＨ_２ＮＨＣＨ_２を表し、ＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＳＣＨ_２ではない。

【0048】

特定の実施形態では、各ＹはＨを表す。他の実施形態では、少なくとも１つのＹはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７である。

【0049】

特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。

【0050】

特定の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表す。

【0051】

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ_３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ_３およびＲ_１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。

【0052】

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｚは、Ｒ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

【0053】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

【0054】

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、
例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールを表す。

【0055】

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

【0056】

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はアリールを表し、Ｒ_１０はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールを表す。

【0057】

特定の実施形態では、化合物は、表３において開示されている化合物のうちのいずれか１つから選択される。好ましくは、化合物は、

【0058】

【化8-1】

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【0059】

【化8-2】

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【0060】

から選択される。

【0061】

特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのよう
な実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）。

【0062】

特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、もしくは９０％超のｅｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、もしくは９０％超のｄｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｄｅさえ有していてもよい。

【0063】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。

【0064】

特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。

【0065】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。

【0066】

特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物
は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。

【0067】

特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。

【0068】

上記構造のいずれかの化合物も、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。

【0069】

酵素阻害剤の使用
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ（「ＧＬＳ」）により開始される。２つの主要な形態の酵素、ＫタイプおよびＬタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのＫｍ値およびグルタメートに対する応答により区別され、このＫｍ値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはＧＬＳ２としても公知のＬタイプは、グルタミンに対して高いＫｍを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはＧＬＳ１としても公知のＫタイプは、グルタミンに対して低いＫｍを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ（ｇｌｕｔｍａｉｎａｓｅ）Ｃまたは「ＧＡＣ」と呼ばれる代替のスプライス形態のＧＬＳ１が最近特定され、ＧＬＳ１と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１、ＧＬＳ２およびＧＡＣを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、化合物はＧＬＳ１およびＧＡＣを選択的に阻害する。

【0070】

タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるのに枢要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示している（Ｓｏｕｂａ， Ａｎｎ． Ｓｕｒｇ．、１９９３年；Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８年；Ｍｅｄｉｎａ， Ｊ． Ｎｕｔｒ．、２００１年；Ｓｈａｎｗａｒｅら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．、２０１１年）。本発明のある実施形態は、がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用である。

【0071】

特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍ならびに松果体芽腫など）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明癌，中枢神経
系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、導管、胆汁（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん（眼内黒色腫、網膜芽腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌腺、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎臓細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、有毛細胞を含む）、唇および口腔がん、肝がん（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇および口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性の潜在的腫瘍など）、膵がん（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期の乳がんおよび乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓細胞（腎臓）がん、腎孟尿管、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌，非黒色腫など）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫およびセザリー症候群）、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、絨毛腫瘍（妊娠性）、小児期の原発不明の稀ながん、尿管腎盂の移行性細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜の、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍のうちの１種であっても変異形であってもよい。

【0072】

場合によっては、発がん変異はグルタミン代謝を促進する。発がん性Ｋ−Ｒａｓを発現している細胞は、グルタミン利用の増加を示す（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、２０１０年；Ｇａｇｌｉｏら、Ｍｏｌ． Ｓｙｓｔ． Ｂｉｏｌ．、２０１１年）。特定の実施形態では、がん細胞は変異したＫ−Ｒａｓ遺伝子を有する。特定の実施形態では、がんは、膀胱、骨髄、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚または甲状腺の組織に関連する。ｃ−Ｍｙｃ遺伝子は、多くのがんにおいて変化することが公知である（Ｚｅｌｌｅｒら、Ｇｅｎｏｍｅ ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年）。Ｍｙｃタンパク質の発現の増加は、グルタミナーゼの発現の増加と相関し、グルタミン代謝の上方調節をもたらす（Ｄａｎｇら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９年；Ｇａｏら、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年）。特定の実施形態
では、がん細胞は、発がん性ｃ−Ｍｙｃ遺伝子を有するか、またはＭｙｃタンパク質の発現を上昇させた。一部の実施形態では、がんは、膀胱、骨、腸、乳房、中枢神経系（脳など）、結腸、胃の系（例えば、胃および腸など）、肝臓、肺、卵巣、前立腺、筋肉、および皮膚の組織に関連する。

【0073】

多くのがん細胞は、生存のため外部グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。例として、乳がんの遺伝子発現分析が、５つの内因性サブタイプを特定した（ルミナルＡ、ルミナルＢ、基底、ＨＥＲ２＋、および正常様）（Ｓｏｒｌｉｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００１年）。グルタミン欠乏は、細胞成長および生存能力に影響を及ぼすが、基底様細胞は、外部グルタミンの減少に対してより感受性があるようにみえる（Ｋｕｎｇら、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０１１年）。これは、グルタミンが基底様乳がん細胞系において極めて重要なエネルギー供給源であるという概念を支持し、グルタミナーゼ酵素の阻害が基底様細胞から構成される乳がんの処置に有利であることを示唆している。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮細胞成長因子受容体２の発現の欠如を特徴とする。このトリプルネガティブ乳がんは、他の乳がんサブタイプと比べて、化学療法後の再発する率がより高く、予後がより悪い（Ｄｅｎｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ、２００７年）。興味深いことに、ＴＮＢＣ細胞と基底様乳がん細胞との間の代謝プロファイリングにおいて有意な類似点が存在するようにみえる（未公開データ）。したがって、本発明のある実施形態は、ＴＮＢＣおよび基底細胞型乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用である。

【0074】

筋肉量の大規模な損失であるカヘキシーは、がん患者の不十分な全身状態および高い死亡率に関連することが多い。この過程の背後にある理論は、腫瘍は、食餌で通常供給されるグルタミンより多くのグルタミンを必要とするので、腫瘍へ十分な栄養を供給するために、グルタミンの主要供給源である筋肉が分解し始めることである。したがって、グルタミナーゼの阻害は、筋肉の分解の必要性を減少させることができる。本発明のある実施形態は、カヘキシーを予防、阻害または減少させるための本発明の化合物の使用である。

【0075】

最も一般的なニューロトランスミッターは、グルタミナーゼを介したグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは、神経毒であることが示されている。神経細胞への外傷性侵襲に続いて、ニューロトランスミッター、特にグルタメートの放出の上昇が起こる。したがって、グルタミナーゼの阻害は、虚血侵襲、例えば、脳卒中などの後の処置の手段として仮定されてきた（Ｎｅｗｃｏｍｂ、ＰＣＴ ＷＯ９９／０９８２５、Ｋｏｓｔａｎｄｙ、Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．、２０１１年）。ハンチントン病は、進行性の、致命的な神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝子マウスモデルにおいて、疾患の初期所見は、調節不全のグルタメート放出に相関することが観察された（Ｒａｙｍｏｎｄら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１年）。ＨＩＶ関連認知症では、ＨＩＶ感染したマクロファージは、上方調節されたグルタミナーゼ活性および増加したグルタメート放出を示し、神経損傷をもたらす（Ｈｕａｎｇら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１年）。同様に、別の神経疾患では、レット症候群における活性化したミクログリアは、グルタメートを放出して、神経損傷を引き起こす。過剰のグルタメートの放出はグルタミナーゼの上方調節に関連している（Ｍａｅｚａｗａら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１０年）。グルタミナーゼレベルが減少するように育てられたマウスにおいて、精神刺激薬物、例えば、アンフェタミンなどに対する感受性が劇的に減少し、したがって、これはグルタミナーゼ阻害は統合失調症の処置に有利であり得ることを示唆している（Ｇａｉｓｌｅｒ−Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年）。双極性障害は、躁病およびうつ病の反復性のエピソードを特徴とする深刻な病気である。この疾患は、気分安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエ
ートなどで処置するが、しかし、これらの薬物の慢性的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加するようであり（Ｎａｎａｖａｔｉら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２０１１年）、これによって、時間の経過と共に薬物の有効性が低減することにつながる可能性もある。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を減少させることであってもよい。これは、気分安定剤と併せて行っても、併せて行わなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の部分的アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療剤である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討しながら、研究が行われている（Ｏｌｉｖｅｒａｒｅｓら、Ｃｕｒｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．、２０１１年）。メマンチンは、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体も部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害してグルタメートレベルを低減させることにより、アルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病も処置することができると推測することが不合理であることはない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増加に相関する神経疾患のほんの数例である。したがって、本明細書中に記載されている化合物でグルタミナーゼを阻害することによって、神経疾患を減少させるかまたは予防することができる。したがって、一実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用することができる。

【0076】

Ｔリンパ球の活性化は、細胞成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、これによって、細胞に対してエネルギーおよび生合成の要求を訴える。グルタミンは、ヌクレオチド合成のためのアミン基ドナーとして機能し、グルタミン代謝の第１構成成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的役割を果たし、ならびにエネルギー産生のためのクレブス回路に入ることができる（Ｃａｒｒら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０年）。マイトジェン誘発性Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生は、高レベルのグルタミン代謝を必要とし、したがってグルタミナーゼを阻害することによって、免疫モジュレーションの手段として機能することができる。多発性硬化症では、炎症性の自己免疫性疾患、活性化したミクログリアは、上方調節されたグルタミナーゼ、および増加したレベルの細胞外グルタメートの放出を示す。グルタミンレベルは、敗血症、傷害、火傷、手術および持久運動により低下する（Ｃａｌｄｅｒら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、１９９９年）。これらの状況により、この個体は免疫抑制のリスクが高くなる。実際に、一般的に、グルタミナーゼ遺伝子発現および酵素活性の両方がＴ細胞の活動中に増加する。骨髄移植後にグルタミンを与えられた患者には、より低いレベルの感染症および移植片対宿主病の減少をもたらした（Ｃｒｏｗｔｈｅｒ、Ｐｒｏｃ． Ｎｕｔｒ． Ｓｏｃ．、２００９年）。Ｔ細胞の増殖および活性化は、多くの免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎など（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病に関与している。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。

【0077】

肝性脳症（ＨＥ）は、肝疾患または門脈大循環シャントを有する患者における一連の一時的および可逆性神経機能障害および精神機能障害を表す。ＨＥは、単一の臨床単位ではなく、可逆性、代謝性の脳疾患、脳萎縮、脳水腫、またはこれらの因子の組合せを反映し得るが、主に腸に由来するアンモニアの蓄積が、病態生理において鍵となる役割を果たしているというのが現在の仮定である（Ｋｈｕｎｇｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ、２０１２年）。小腸、腎臓および筋肉合成におけるグルタミンの脱アミノ化がすべてアンモニア産生に貢献する。肝細胞のクリアランスまたは門脈大循環シャントにより引き起こされる肝臓クリアランスの減損が、アンモニアの蓄積を増加させる。アンモニア毒性は、グルタミンシンテターゼを介して脳内のアストロサイトに影響を及ぼし、グルタミンシ
ンテターゼは、アンモニアを代謝することによって、グルタミンの増加を生じる。グルタミンは、次に、水をアストロサイトへと誘引し、ミトコンドリアの腫脹および酸化的機能障害をもたらす。結果として生じる脳浮腫は、ＨＥにおいて見られる神経機能障害の一因であると考えられる（Ｋａｖｉｔｔら、Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２００８年）。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、ＨＥを処置または予防するために使用することができる。

【0078】

後根神経節における一次感覚ニューロンは、炎症に続いてこれらのグルタミナーゼ酵素活性を上げることが示されている（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２０１２年）。結果として生じるグルタメート産生の増加が、疼痛として特定される中央および周辺の両方の感作の一因であると考えられている。本発明のある態様は、疼痛の処置または減退のための、本明細書中の本発明の化合物の使用である。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、化学療法により誘発される疼痛または炎症性疼痛であってよい。

【0079】

高血糖レベル、高いインスリンレベル、およびインスリン抵抗性は、真性糖尿病を発症するリスク因子である。同様に、高血圧は、循環器疾患を発症するリスク因子である。大規模なヒトコホート研究からの最近の報告において、これら４つのリスク因子は、血流中でのグルタミン対グルタメートの比率に逆相関していた（Ｃｈｅｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。さらに、血漿のグルタミン対グルタメートの比率は、１２年間にわたり真性糖尿病の最終的発生率と逆相関していた（Ｃｈｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。動物モデルの実験は、これらの知見と一致した。グルタミンの豊富な食餌を給餌したマウスは、６時間の絶食後の耐糖能試験においてより低い血糖レベルを示し、マウスへのグルタミンの腹腔内注射は、マウスの血圧を急速に低減させた（Ｃｈｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。したがって、グルタミンレベルの増加およびグルタメートレベルの低減を引き起こすグルタミナーゼ阻害剤が、真性糖尿病および循環器疾患の発生率を低減させるのは妥当であると思われる。特に、肝臓および小腸は、糖尿病の動物におけるグルタミン利用の主要な部位であり、ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットのこれらの器官において、グルタミナーゼ活性は正常レベルより高い（Ｗａｔｆｏｒｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１９８４年；Ｍｉｔｈｉｅｕｘら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、２００４年）。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、糖尿病を処置するために使用することができる。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、高血圧を減少させるために使用することができる。

【0080】

一実施形態では、がん、免疫疾患および神経疾患を処置または予防する方法は、本発明の化合物を化学療法剤と共同して投与することを含み得る。本発明の化合物と共同して投与することができる化学療法剤として以下が挙げられる：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロ
ール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。

【0081】

多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表１に挙げられている。

【0082】

【表1-1】

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【0083】

【表1-2】

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【0084】

【表1-3】

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【0085】

【表1-4】

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【0086】

がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−ｃｏＡは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下（通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など）では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換は下方調節される。Ｍｅｔａｌｌ
ｏら（２０１１年）およびＭｕｌｌｅｎら（２０１１年）による最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−ｃｏＡを作製することが明らかになった。この経路の第１ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。

【0087】

腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、ＭＹＣがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている（Ｐｅｌｉｃａｎｏら、２００６年）。しかし、Ｚｈａｏら（２０１２年）により指摘されたように、「利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある」。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、２−デオキシグルコース、ロニダミン、３−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミン、ラパマイシン、およびこれらの薬理学的同等物が挙げられる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼにより活性化した経路を経て、ＤＮＡアルキル化剤により誘導されたＤＮＡ損傷を介してＮＡＤ＋を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる（Ｚｏｎｇら、２００４年）。したがって、本発明の一実施形態では、発明者らは、ＤＮＡアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の別の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、６−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。

【0088】

特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、または温熱切除と、または集中的な超音波治療と、または凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共同して投与することができる。

【0089】

特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数種の他の本発明の化合物と共同して投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など（例えば、上で特定された剤など）と共同して投与することができる。

【0090】

特定の実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物の、１種または複数種の単一剤形と、ｂ）上述されている化学療法剤の、１種または複数種の単一の剤形と、ｃ）本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。

【0091】

本発明は、
ａ）本発明の化合物を含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、上で論じた状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。

【0092】

特定の実施形態では、キットは、本発明の化合物を、上述されている化学療法剤と共同して含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第２の薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形として）をさらに含む。

【0093】

定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。

【0094】

「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。

【0095】

「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。

【0096】

「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

【0097】

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

【0098】

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。

【0099】

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。

【0100】

さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ_３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ_３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。

【0101】

「Ｃ_ｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ_ｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ_２〜ｙアルケニル」および「Ｃ_２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。

【0102】

「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。

【0103】

「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。

【0104】

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。

【0105】

「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基

【0106】

【化9】

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【0107】

（式中、各Ｒ^１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。

【0108】

「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、

【0109】

【化10】

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【0110】

（式中、各Ｒ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。

【0111】

「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。

【0112】

「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。

【0113】

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。

【0114】

「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基

【0115】

【化11】

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【0116】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。

【0117】

「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。

【0118】

「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。

【0119】

「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。

【0120】

「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。

【0121】

「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ_２Ｈで表される基を指す。

【0122】

「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。

【0123】

「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテ
ル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

【0124】

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。

【0125】

「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。

【0126】

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。

【0127】

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。

【0128】

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。

【0129】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。

【0130】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。

【0131】

「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結し
ている）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。

【0132】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。

【0133】

「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

【0134】

「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。

【0135】

「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。

【0136】

「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は
、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。

【0137】

「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ_３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。

【0138】

「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

【0139】

【化12】

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【0140】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。

【0141】

「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

【0142】

「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ_３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。

【0143】

「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

【0144】

「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。

【0145】

「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

【0146】

「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。

【0147】

「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

【0148】

【化13】

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【0149】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ^９のいずれかは、Ｒ^１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。

【0150】

「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、
減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。

【0151】

「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびＨＭＯが挙げられる。

【0152】

本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。

【0153】

「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。

【0154】

「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは
、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。

【0155】

薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。

【0156】

「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

【0157】

「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤
に採用される他の無毒性の相容性物質。

【0158】

薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。

【0159】

製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。

【0160】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。

【0161】

経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

【0162】

経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸
カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。

【0163】

錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。

【0164】

薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。

【0165】

経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

【0166】

不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。

【0167】

懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

【0168】

直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。

【0169】

口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。

【0170】

代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。

【0171】

経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。

【0172】

局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。

【0173】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。

【0174】

散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。

【0175】

経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。

【0176】

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援
用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。

【0177】

「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。

【0178】

非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。

【0179】

本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。

【0180】

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。

【0181】

場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。

【0182】

注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。

【0183】

本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学
的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。

【0184】

導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。

【0185】

薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。

【0186】

選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。

【0187】

当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。

【0188】

一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。

【0189】

所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。

【0190】

この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど；ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。

【0191】

特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与さ
れるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。

【0192】

本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。

【0193】

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。

【0194】

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。

【0195】

薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。

【0196】

特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを製造し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤またはキットを使用する利益を保健医療プロバイダーに売り込むことにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

【0197】

特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを販売するための流通機構を提供し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤を使用するための指示資料を患者または医師に提供することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

【0198】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、動物における効力および毒性に対して特定された製剤の治療用プロファイリングを行い、許容される治療用プロファイルを有するものとして特定された調製物を販売するための流通機構を提供することにより、医薬品事業を行うための方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、保健医療プロバイダーに調製物を売り込むための販売グループを提供することをさらに含む。

【0199】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、製剤のさらなる開発および販売のための権利を第三者にライセンス供与することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

【実施例】

【0200】

（実施例１）
合成プロトコル
リンカーコアの合成：
５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００１）

【0201】

【化14】

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【0202】

トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７５ｍＬ）中のアジポニトリル（８．００ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１３．４８ｇ、１４７．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００１、１３．０７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0203】

５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）の合成（１００２）

【0204】

【化15】

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【0205】

化合物１００２を、ＵＳ／２００２／０１１５６９８Ａ１に記載の通り調製した。

【0206】

５，５’−（２−メチルブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−アミン）（１００３）

【0207】

【化16】

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【0208】

ＰＯＣｌ_３（４５ｍＬ）中の３−メチルアジピン酸（５．００ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（５．６９ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（２−メチルブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００３、８．９７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0209】

５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００４）

【0210】

【化17】

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【0211】

ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のグルタロニトリル（５．００ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（９．６８ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００４、１３．７２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．０６−７．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0212】

５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１００５）

【0213】

【化18】

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【0214】

ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３，３’−イミノジプロピオニトリル（１．５０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２．２２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８５で４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得た（１００５、１．４７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ， ４Ｈ）。

【0215】

【化19】

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【0216】

メチル３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）プロパノエート（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ、４：１：１）溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．３７５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、白色の固体として、３−（（カルボキシメチル）チオ）プロパン酸を得た（３．６４ｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５５−２．５７ （ｔ， ２Ｈ） ２．７５−２．７９ （ｔ， ２Ｈ） ３．２７ （ｓ， ２Ｈ） １２．４１ （ｓ， ２Ｈ）。

【0217】

３−（（カルボキシメチル）チオ）プロパン酸（３．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（４．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。生成した混合物を９０℃で３時間撹拌してから、砕いた氷上にゆっくりと注いだ。分離した固体を濾過し、濾液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ約１３に塩基性化した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体として１００６を得た（約３ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７９−２．８３ （ｔ， ２Ｈ）
３．０６−３．１０ （ｔ， ２Ｈ） ３．９９ （ｓ， ２Ｈ） ７．０４ （ｓ，
２Ｈ） ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）。

【0218】

【化20】

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【0219】

ＰＯＣｌ_３（４０ｍＬ）中の２，２’−チオ二酢酸（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（６．０７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、これを、氷と水の混合物上に慎重に注いだ。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１００７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ４Ｈ）。

【0220】

【化21】

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【0221】

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１，５−ジシアノペンタン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１．５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１００８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0222】

ジアミノコアのアシル化：
方法Ａ：酸塩化物を介した方法
Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）（２１）

【0223】

【化22】

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【0224】

１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１００ｍＬ）中の１００１（８．００ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（１０．２５ｍＬ、７７．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水（約２００ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）を得た（２１、１４．０２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0225】

【化23】

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【0226】

フェノキシアセチルクロリドを使用する方法Ａに従い、化合物４３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９−６．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0227】

【化24】

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【0228】

方法Ａに従い、化合物１００を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７２
（ｔ， Ｊ ＝ ６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0229】

【化25】

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【0230】

方法Ａに従い、化合物５を調製した： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６６（ｓ， ４Ｈ）， ３．２７（ｔ， Ｊ＝６．９９Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ＝７．０２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２（ｓ， ６Ｈ）。

【0231】

【化26】

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【0232】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｏ−アセチルマンデル酸クロリド（０．４４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した
。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、１７３を得た。

【0233】

フラスコに、１７３およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（３ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、１７４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0234】

上記化合物１７４に対する手順に従い、化合物３０６を調製した。

【0235】

【化27】

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【0236】

ＮＭＰ（４ｍＬ）中の１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、（Ｒ）−（−）−Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（０．６１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６８を得た。

【0237】

フラスコに、６８およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（５ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、８０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ，
２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0238】

【化28】

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【0239】

ＮＭＰ（１３ｍＬ）中の１００２（５４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−１５℃で、フェニルアセチルクロリド（０．２４９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５４ｍＬ）の添加によりクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２７ｍＬ）および酢酸エチル（３×２７ｍＬ）ですすいだ。２．５Ｍ ＮａＯＨを使用して、濾液をｐＨ１１に塩基性化した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮することによって、Ｎ−（５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）チオ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１７、５６ｍｇ）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ，
５Ｈ）， ３．８１（ｓ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ， Ｊ＝７．６１Ｈｚ， ２Ｈ）
３．０６（ｔ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝６．９０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５（ｔ， Ｊ＝６．８６Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0240】

【化29】

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【0241】

フェニルアセチルクロリド（０．１３４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロリド（０．１０９ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物を、ＮＭＰ（７ｍＬ）中の１００２（２９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でゆっくりと加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させた。この粗材料を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物２６： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４（３， ５Ｈ）， ４．８１（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）， ２．９６（ｂｓ， ４Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）。

【0242】

【化30】

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【0243】

上で記載した化合物２１に対する手順に従い、化合物４４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０５−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0244】

【化31】

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【0245】

上で記載した化合物２１に対する手順に従い、化合物７２を調製した。ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のジアミン１００４（０．７０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（８１１μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）を得た（７２、１．３７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２７
（ｍ， １０Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１７−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0246】

【化32】

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【0247】

ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物１００５（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（ｔ−Ｂｏｃ）_２Ｏ（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加え、続いてフェニルアセチルクロリド（９７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌してから、これを氷と水の混合物に注ぎ入れた。固体を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１０１０を得た（１８０ｍｇ）。

【0248】

ＴＦＡ（１．５ｍＬ）とＣＨ_２ＣＨ_２（１０ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１０（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌してから、これを濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に再び溶かし（３×）、濃縮することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（アザンジイル−ビス（エタン−２，１−ジイル））−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））−ビス（２−フェニルアセトアミド）トリフルオロ酢酸を得た（１４９、１２２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ４Ｈ）。

【0249】

【化33】

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【0250】

ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１００６（０．２７４ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルアセチルクロリド（０．２６３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、乾燥させた。この粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として１９９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８７−２．９１ （ｔ， ２Ｈ） ３．２５−３．２９ （ｔ， ２Ｈ） ３．８２
（ｓ， ４Ｈ） ４．１９ （ｓ， ２Ｈ） ７．２６−７．３３ （ｍ， １０Ｈ）
１２．７１−１２．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0251】

方法Ｂ：ペプチドカップリング試薬を使用して、酸を介した方法

【0252】

【化34】

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【0253】

５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００２）（０．６９ｍｍｏｌ、０．２０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、２−モルホリノ酢酸（１．５２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、２．２当量）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．２０ｍｍｏｌ、０．８３ｇ、３．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２．２ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、３．２当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．５２ｍｍｏｌ、０．７１ｇ、０．９６０ｍＬ、８．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０４ｇの化合物１２を得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） 化合物１２： δ ３．８０ （広幅の多重線， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．２８ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ２．６３ （広幅の多重線， ４Ｈ）。

【0254】

【化35】

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【0255】

５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１１０１）（３．９ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（８．５８ｍｍｏｌ、２．１５ｇ、２．２当量）、ＨＢＴＵ（１２．４８ｍｍｏｌ、４．７３ｇ、３．２当量）、ＨＯＢｔ（１２．４８ｍｍｏｌ、１．６９ｇ、３．２当量）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、続いてＤＩＥＡ（３１．２ｍｍｏｌ、４．０３ｇ、５．４３ｍＬ、８．０当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、１５０ｍＬの水に注ぎ入れた。形成された白色の固体を真空濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２．４７ｇのビス−Ｂｏｃ保護された中間体を得た。

【0256】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のビス−Ｂｏｃ保護された中間体（２．７６ｍｍｏｌ、２．０ｇ、１．０当量）のスラリーに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を激しく撹拌しながら加えた。混合物は短時間で透明かつ均質になり、次いで白色の沈殿物が形成された。混合物を一晩撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体を真空濾過で収集し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．９ｇの１８７を得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ_６）
化合物１８７： δ ９．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２ （広幅の一重線， ４Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （広幅の多重線， ４Ｈ）， １．７７ （広幅の多重線， ４Ｈ）。

【0257】

【化36】

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【0258】

２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（５．００ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、室温で、２，２−ジメトキシプロパン（６．８８ｍＬ、５５．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌してから、これをＥｔ_３Ｎ（０．３０ｍＬ）でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、白色の固体として、所望の生成物１０１１を得た（５．１７ｇ）。

【0259】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジアミン１００１（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（３６１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および酸１０１１（４４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＨＯＢｔ（７９１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、および続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．１２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃〜室温で１８時間にわたり撹拌してから、これを水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキサミドを得た（１０１２、２０８ｍｇ）。

【0260】

ＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１２（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を５０℃で５時間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド（１５２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２９．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0261】

【化37】

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【0262】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジアミン１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（３１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（３５３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２００μＬ）の懸濁液に、０℃で、ＨＯＢｔ（６３３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、および続いてＥＤＣ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃〜室温で１８時間にわたり撹拌してから、これを水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収
集し、水で洗浄した。固体を、熱いＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物でさらにすすいだ。合わせた濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミドを得た（１０１３、９３ｍｇ）。

【0263】

ＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１３（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を５０℃で５時間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミドを得た（１５３）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．８５−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0264】

【化38】

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【0265】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸（６６６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６６を得た。

【0266】

フラスコに、６６およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（５ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、９２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６
（ｂｓ， ４Ｈ）。

【0267】

【化39】

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【0268】

フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＬ−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．８７ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0269】

【化40】

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【0270】

フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｄ−（＋）−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．７１８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１６９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ），
１．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0271】

【化41】

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【0272】

フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、
続いてトリエチルアミン（０．７１８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１４６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ），
３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0273】

【化42】

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【0274】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（２８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨを用いた再結晶により精製することによって、１２７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0275】

【化43】

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【0276】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酪酸（３１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、１４３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ
＝ ７．６５Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ） １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８０ （ｔ， ６Ｈ）。

【0277】

【化44】

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【0278】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−オキソ−１−インダンカルボン酸（６０４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。淡褐色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６４を得た。

【0279】

ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の６４（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１時間撹拌してから、これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶によりさらに精製することによって、９４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８１ （ｓ，
２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0280】

【化45】

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【0281】

ＤＬ−マンデル酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（７００ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌させておいてから、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２４ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、一晩ゆっくりと室温まで温めてから、これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０１４を得た。

【0282】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０１４（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．４５６ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約６ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２０３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0283】

【化46】

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【0284】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−２−フェニル酢酸（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨを用いた再結晶により精製することによって、６３を得た。

【0285】

フラスコに、６３および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、乾燥させることによって、７７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ７．５１−７．４１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｓ， ８Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｂｓ， ８Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0286】

【化47】

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【0287】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（２５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．２９２ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００２（２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、１２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５５
（ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0288】

【化48】

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【0289】

フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００２（２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−２−フェニル酢酸（２４４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．２９０ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、フェニルアセチルクロリド（０．０３７ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、７０および７６を得た。

【0290】

【化49】

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【0291】

フラスコに、７０および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、乾燥させることによって、７８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１５
（ｂｓ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0292】

【化50】

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【0293】

フラスコに、７６および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、乾燥させることによって、７９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｂｓ， ８Ｈ）。

【0294】

アミドカップリングの一般的手順（以下の実施例に対して使用）：カルボン酸（２当量）のＤＭＦ中の０．２モル濃度の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２当量）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン（１当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。

【0295】

【化51】

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【0296】

３９： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．８９−２．０１ （ｍ， ６Ｈ） ２．１８−２．２９ （ｍ， ２Ｈ） ２．９５−３ （ｍ， ４Ｈ） ３．７９−３．８６ （ｍ， ２Ｈ） ３．９４−４．０２
（ｍ， ２Ｈ） ４．５５−４．６ （ｍ， ２Ｈ） １２．２９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。

【0297】

【化52】

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【0298】

４１： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９３−２．９８ （ｍ， ４Ｈ） ３．２７−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１８−５．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ６．８８−７．０３ （ｍ， ８Ｈ） １２．８７−１２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0299】

【化53】

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【0300】

５１： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０５−３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．３８−３．４０ （ｍ， ２Ｈ） ３．５４−３．６３ （ｍ， ２Ｈ） ５．４４−５．５０ （ｍ， ２Ｈ） ６．９２−７．２６ （ｍ， ８Ｈ） １２．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0301】

【化54】

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【0302】

５４： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．９２−２．０３ （ｍ， １０Ｈ） ２．１７−２．２８ （ｍ， ２Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．７９−３．８５ （ｍ， ２Ｈ） ３．９４−４．０１ （ｍ， ２Ｈ） ４．５５−４．５９ （ｍ， ２Ｈ） １２．２７（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）。

【0303】

【化55】

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【0304】

６０： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ５．２０ （ｓ， ４Ｈ） ６．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ７．７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） １２．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0305】

【化56】

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【0306】

８５： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．２０−０．２１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ０．４８−０．５０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．７９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ２．３５−２．３８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）
３．０４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １２．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0307】

【化57】

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【0308】

８７： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ４．０５ （ｓ， ４Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ７．４２−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）
１２．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0309】

【化58】

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【0310】

１１４： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１−１．１２ （ｍ， ４Ｈ） １，４０ （ｓ， １８Ｈ） １．６１−１．６５ （ｍ， ４Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ，
２Ｈ） ３．８４ （ｍ， ４Ｈ） ２．６５−２．７５ （ｍ， ４Ｈ） ３．０３
（ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８９−３．９３ （ｍ， ４Ｈ） １２．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0311】

【化59】

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【0312】

１２３： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ６Ｈ） １．７９−１．９４ （ｍ， １０Ｈ） ２．２２−２．３１ （ｍ， ２Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８５−４．０１ （ｍ， ４Ｈ） １１．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0313】

【化60】

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【0314】

１３３： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２−２．９７ （ｍ， ４Ｈ） ３．２６−３．３０ （ｍ， ４Ｈ） ４．６１−４．８７ （ｍ， ６Ｈ） ６．８３−６．８９ （ｍ， ４Ｈ） ７．１６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ） ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ） １２．９５ （ｂｒ
ｓ， ２Ｈ）。

【0315】

【化61】

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【0316】

１３５： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ４．６０−４．８７ （ｍ， ６Ｈ） ６．８３−６．８９ （ｍ， ４Ｈ） ７．１６−７．２２
（ｍ， ２Ｈ） ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ） １２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0317】

【化62】

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【0318】

１１４： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１−１．１２ （ｍ， ４Ｈ） １，４０ （ｓ， １８Ｈ） １．６１−１．６５ （ｍ， ４Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ，
２Ｈ） ３．８４ （ｍ， ４Ｈ） ２．６５−２．７５ （ｍ， ４Ｈ） ３．０３
（ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８９−３．９３ （ｍ， ４Ｈ） １２．３９ （ｂｒ
ｓ， ２Ｈ）。

【0319】

【化63】

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【0320】

３２３： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ４．０２ （ｓ，
４Ｈ） ６．５６ （ｓ， ２Ｈ） ６．９４−７．０５ （ｍ， ４Ｈ） ７．３１−７．３３ （ｍ， ４Ｈ） １１．１２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） １２．６９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0321】

【化64】

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【0322】

３９７： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．６７−３．８２ （ｍ， １０Ｈ） ６．８５−７．０３ （ｍ，
４Ｈ） ７．２６−７．３６ （ｍ， ５Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ）
８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0323】

【化65】

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【0324】

３９８： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７２−３．７８ （ｍ， １０Ｈ） ６．４２−６．５１
（ｍ， ４Ｈ） ７．３６ （ｍ， ５Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂ
ｒｓ， １Ｈ）。

【0325】

【化66】

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【0326】

３９９： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７４−３．７８ （ｍ， ４Ｈ） ６．９２−６．９４ （ｍ，１Ｈ） ７．２０−７．３６ （ｍ， ７Ｈ） ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0327】

【化67】

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【0328】

４００： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７１−３．７８ （ｍ， ４Ｈ） ７．１８−７．４２ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0329】

【化68】

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【0330】

３２４： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， １８Ｈ） １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．７９ （ｓ， ４Ｈ） ４．１１−４．１３ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ７．１３−７．３８ （ｍ， ８Ｈ） １２．６５ （ｓ， ２Ｈ）。

【0331】

方法Ｃ：エステル／ラクトンとのアルミニウムアミドカップリングを介した方法

【0332】

【化69】

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【0333】

トルエン（９ｍＬ）中の１００２（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−イソクロマノン（３１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）を得た（１８１、７８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ７．４２（ｄ， Ｊ＝６．８４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｂｓ， ６Ｈ）， ４．５７（ｓ， ４Ｈ）， ３．９０（ｓ， ４Ｈ）， ３．２７（ｔ， Ｊ ＝６．６２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４（ｔ， Ｊ ＝６．４４Ｈｚ， ４Ｈ）。

【0334】

【化70】

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【0335】

トルエン（８ｍＬ）中の１００１（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−イソクロマノン（３１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｓｅｓｉｕｍ））、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）を得た（２０８、６２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００Ｍ
Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６（ｓ， ６Ｈ），
４．５６（ｓ， ４Ｈ）， ３．０１（ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６（ｂｓ， ４Ｈ）。

【0336】

【化71】

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【0337】

１０１５（３．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、触媒）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得た残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０１６を得た（２ｇ、４２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ４．５１（ｓ， ２Ｈ） ７．３５ （ｍ，
４Ｈ）。

【0338】

１０１６（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを減圧下で濃縮し、得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０１７を得た（０．１７ｇ、６９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｓ，
３Ｈ） ５．０７ （ｓ， ２Ｈ） ６．８７ （ｓ， １Ｈ） ６．９６−７．０２
９ｍ， ２Ｈ） ７．２３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）。

【0339】

１０１７（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ、２ｍＬ、２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を酢酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（５ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（８３μＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０１８を得た（０．１５ｇｍ）。

【0340】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０１８（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１００１（５０．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、２９６を得た（１１２ｍｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．３８
（ｓ， ６Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．８２ （ｓ， ４Ｈ） ５．２５
（ｓ， ４Ｈ） ７．０９−７．３８ （ｍ， １２Ｈ） １２．６４−１２．６７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。

【0341】

【化72】

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【0342】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１０１９（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてフェニルアセチルクロリド（１．０７ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、次いで２日間、室温までゆっくりと温めた。この粗材料を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２０を得た。

【0343】

４−ブロモ−１−ブチン（７ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＩ（７．９４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、続いてＮａＣＮ（５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０２１を得た。

【0344】

Ｅｔ_３Ｎ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中の１０２０（４００ｍｇ、１．１８ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、１０２１（１８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で一晩加熱した。溶媒の除去後、残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２２を得た。

【0345】

ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物中の１０２２（１１８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。水素を、生成した混合物中を通してバブリングし、１時間撹拌した。Ｐｄ触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、１０２３を得た。

【0346】

ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１０２３（１２７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（５１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物上に注いだ。混合物をＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ１０）。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２４を得た。

【0347】

１０２４（３８．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、２９５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１−３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４３Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0348】

化合物１０２４はまた、以下の手順に従い調製することもできる。

【0349】

【化73】

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【0350】

３−アミノ−６−クロロピリダジン（１１．１４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７９ｍＬ）溶液に、１９℃で５分間にわたり、溶液の内部温度をＴ_ｉ≦２８℃で維持しな
がら、フェニルアセチルクロリド（１８．２ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物は、１９℃で９０分間撹拌し、氷水（５５７ｍＬ）に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×１１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１０ｍＬ）ですすいだ。生成物を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ｘｘｘ、１８．８ｇ）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ＝９．６３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ＝９．５１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ） ３．８２（ｓ， ２Ｈ）。

【0351】

内部温度プローブおよび添加用漏斗を取り付けた１０００ｍＬの３つ口フラスコを、Ａｒ_（ｇ）でフラッシュした。正のアルゴン気圧下、４−シアノブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加用漏斗に入れ、次いで室温で反応容器に加えた。固体Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２０．６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ_（ｇ）流下、室温で撹拌溶液に加え、続いてＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（４．５２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１９℃で２４０分間撹拌し、次いでエタノール（１２０ｍＬ）でクエンチした。水（３８０ｍＬ）を撹拌した赤色の溶液に加え、高粘度の沈殿物を得た。酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え３０分間、十分に撹拌した。セライトパッドを通して固体を濾過で除去した。次いで母液を分液漏斗に移し、有機層をＨ_２Ｏ（３８０ｍＬ）、０．５％エチレンジアミン四酢酸溶液（３８０ｍＬ）で洗浄し、再びＨ_２Ｏ（３８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転蒸発により濃縮した。生成した赤色の油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再び溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（３８０ｍＬ）を、十分に撹拌したフラスコに加えた。３０分後、混合物を分液漏斗に移し、水層を収集した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×３８０ｍＬ）で抽出した。次いで、７．５％重炭酸ナトリウム溶液を使用して水層のｐＨを約７に調節し、薄黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２３、１４．７６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝９．０３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝９．２４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝ ７．３５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝ ７．０３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９（ｔ， Ｊ＝ ７．３１１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３（ｔ， Ｊ＝ ７．０１Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0352】

Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（１４．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、オープントップ還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに中に入れた。フラスコに、チオセミカルバジド（５．０３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８８ｍＬ）を加えた。反応物スラリーを６５℃浴槽内で２時間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次いで混合物を、０℃浴槽内で冷却した、撹拌した７．５％重炭酸ナトリウム溶液（１４００ｍＬ）にゆっくりと移した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×２００ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすぎ、高真空下で一晩乾燥させた。オフホワイト色の固体をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、８０℃浴槽内で内部温度が６５℃に到達するまで加熱した。ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）を使用してフラスコの側面をすすいだ。溶液がわずかに濁るまでＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで混合物を加熱浴槽から除去し、撹拌しながら周辺温度まで冷却した。薄緑色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２４、１５．０１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δ １１．２８（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝８．９１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝８．８２６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ），
７．０７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｔ， Ｊ＝ ６．７９９Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９（ｂｍ， ４Ｈ）。

【0353】

【化74】

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【0354】

アジピン酸ジメチル（２８．７ｍｍｏｌ、５．０ｇ、４．７ｍＬ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（２２９．６ｍｍｏｌ、７．３６ｇ、７．５１ｍＬ、８．０当量）を加え、混合物を５０℃に加熱して、白色の沈殿物を得た。混合物を１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。白色の固体を濾過で収集し、追加のＭｅＯＨで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、４．６ｇのアジポヒドリジド（ａｄｉｐｏｈｙｄｒｉｚｉｄｅ）を得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．００ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。

【0355】

アジポヒドリジド（１２．４９ｍｍｏｌ、４．０ｇ、１．０当量）、炭酸水素カリウム（１５．６１ｍｍｏｌ、１．５６ｇ、１．２５当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の０℃に冷却したスラリーに、固体ブロモシアン（１３．７４ｍｍｏｌ、１．４４ｇ、１．１当量）を一度に加えた。この混合物を０℃で撹拌し、１時間かけて室温まで温め、次いで一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体を水で希釈した。２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節し、固体を濾過で収集した。白色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、１．７３ｇのオキサジアゾール１０２５を得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ４Ｈ）。

【0356】

【化75】

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【0357】

ＮＭＰ（９ｍＬ）中のオキサジアゾール１０２５（１８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５６４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に温めた。混合物を３０分間撹拌し、続いてフェニルアセチルクロリド（０．２３４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を７０℃で１５時間維持し、次いで室温まで冷却した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、３０５を得た（０．０１５ｇ）。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．７４（ｓ， ２Ｈ）
， ７．３３（ｓ， １０Ｈ）， ３．７４（ｓ， ４Ｈ）， ２．８５（ｓ， ４Ｈ）， １．７６（ｓ， ４Ｈ）。

【0358】

ジアシル化コアの官能化：

【0359】

【化76】

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【0360】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中の２１（２．２５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＮａＯＨ（１．８３ｇ、４５．６７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１４．８３ｍＬ、１８２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で７時間加熱してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）を得た（３６、６２４ｍｇ）。濾液からの第２の沈殿から、追加の生成物を得た（１．２９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0361】

【化77】

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【0362】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物中の１９９（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で４８時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３４−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１３−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ４Ｈ）。

【0363】

【化78】

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【0364】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中の１９
９（２．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩加熱してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１０
（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ４Ｈ）。

【0365】

プロドラッグ：

【0366】

【化79】

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【0367】

Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１）（９．４ｍｍｏｌ、５．０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．９８ｍｍｏｌ、２．８９ｇ、２．２当量）、および酪酸クロロメチル（２０．９８ｍｍｏｌ、２．８６ｇ、２．６２ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。化合物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ、Ｈ_２Ｏ）で精製して、０．２３５ｇの化合物８および０．１２６ｇの化合物７を得た。

【0368】

^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ_６） 化合物８： δ ７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．５４ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２， ７．４Ｈｚ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）。

【0369】

^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ_６） 化合物７： δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ）， ３．１７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２
（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ）， １．５４ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２， ７．４Ｈｚ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）。

【0370】

【化80】

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【0371】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で４０分間撹拌し、続いてジオール３６（６４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（４５４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で３．５時間にわたり撹拌してから、これをＥｔＯＡｃおよび冷水で希釈した。有機層を分離させ、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中１０〜２５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、｛［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（アザンジイル）｝−ビス（３−オキソ−２−フェニルプロパン−３，１−ジイル）−ビス（３−モルホリノプロパノエート）（１８８、３４０ｍｇ）および相対的に極性の低い生成物、３−（（５−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル３−モルホリノプロパノエート（２２８、１０３ｍｇ）を得た。１８８： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８０ （ｓ，
２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．３３−４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｂｓ， ８Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２．２５ （ｂｓ， ８Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0372】

２２８：^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ７．４３−７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０３
（ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．９０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0373】

【化81】

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【0374】

ジエチルｔｒａｎｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（５．００ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬＡＨ溶液（６７．１３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、これを、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、２Ｎの水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１時間激しく撹拌してから、セライトのプラグを介してこれを濾過した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、無色油状物として所望のジオールを得た（２．７３ｇ）。

【0375】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）中のジオール（２．００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（６．３４ｍＬ、７８．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＭｓＣｌ（３．３３ｍＬ、４３．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、これを室温まで温めた。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、１０３９を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣＮ（２．８８ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２９４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を４５℃で８時間加熱してから、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、粗生成物１０４０を得て、これを、精製なしで以下のステップで使用した。

【0376】

トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ）中の１０４０およびチオセミカルバジド（３．７５ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水、エーテルですすぎ、乾燥させることによって、１０４１を得た（４７２ｍｇ）。

【0377】

１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）中の１０４１（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（７２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水（約３ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１０３５を得た（３７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０４−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0378】

【化82】

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【0379】

１０２０（１．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（８１３μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＥｔ_３Ｎ（６．１６ｍＬ、４４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で５時間加熱してから、これを室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製することによって、固体として、所望の生成物を得た（１．２１ｇ）。

【0380】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の前述の中間体（１．０７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの混合物中に再度溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、所望のアルキン１０３６を得た（０．４８ｇ）。

【0381】

アルキン１０３６（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＣｕＣｌ（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。すべての出発物質が消費されるように、生成した混合物を空気流下で４０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（約２ｍＬ）で希釈した。オフホワイト色の沈殿物を吸引濾過で収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。この粗製のビス−アセチレン生成物１０３７（５２ｍｇ）をさらなる精製なしで以下のステップで使用した。

【0382】

ＤＭＦ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の１０３７（５２ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、１気圧のＨ_２下、すべての出発物質が消費されるように、室温で３時間撹拌した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として、所望の生成物１０３８を得た（１８ｍｇ）。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．７８ （ｓ，
４Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0383】

【化83】

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【0384】

アジポニトリル（１９．０２ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液に、チオセミカルバジド（１６．０２ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で７０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨを７に調節して、白色の沈殿物を得て、これを濾過で収集し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、９．２２ｇの１０８１を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ_６）： δ ７．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）。

【0385】

１０８１（０．６２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２．５ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．４８７ｇ、０．４２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をアルゴンの雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過で収集した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、０．８０５ｇの１０８２を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ_６）： δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ） ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．７８ （ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ７．１Ｈｚ）， １．６１
（ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ７．１Ｈｚ）。

【0386】

１０８２（０．４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に、チオセミカルバジド（０．２３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下、７０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨを７に調節して、白色の沈殿物を得て、これを濾過で収集し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、０．３６７ｇの１０８３を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ_６）： δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ） ７．３４
（ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ），
３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （Ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｓ，
４Ｈ）。

【0387】

１０８３（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル酢酸（０．０５８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２７ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９０ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７１ｇ、０．２３１ｍＬ、１．３３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗製の１０８４を精製なしで以下のステップで使用した。１０８４（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を加え、混合物を、アルゴンの雰囲気下、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１２に調節した。水層をジクロロメタン（４×５ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを４に調節した。固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．０２９ｇの３４６を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ_６）： δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ５Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。

【0388】

【化84】

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【0389】

１０８３（０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（０．０３５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８６ｇ、０．１１５ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、０．０２３ｇの３７５を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ_６）： δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１（ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0390】

【化85】

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【0391】

フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１０２４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トロパ酸（５４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0392】

【化86】

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【0393】

フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０２４（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−マンデル酸（２４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、１０分間撹拌してから、０℃で、水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0394】

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（２０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣＩ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて３１５（４４７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で６時間にわたり撹拌してから、氷水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＥｔＯＡｃ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３３４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ
， Ｊ ＝ ９．４５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １１Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0395】

【化87】

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【0396】

化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３１７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−６．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0397】

【化88】

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【0398】

化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３１８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0399】

【化89】

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【0400】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（２８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４
ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３３５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６
（ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ），
７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0401】

【化90】

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【0402】

化合物３３５に対する上記手順に従い、化合物３３７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７５−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0403】

【化91】

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【0404】

３３９、３４１、３８２：フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１０２４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（８６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温め、１．５時間撹拌してから、０℃で、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテ
ルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３３９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ，
９Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６２， ２Ｈ）， ３．７８
（ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0405】

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３３９（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２０分間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルおよびジクロロメタンですすぎ、次いで乾燥させることによって、３４１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0406】

３４１（１０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４．４μｌ、０．０３１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてクロロギ酸エチル（１．８μｌ、０．０１９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３０分間撹拌してから、０℃で、水（約１ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、３８２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．１８−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ），
１．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．１９−１．１３ （ｔ， ３Ｈ）。

【0407】

【化92】

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【0408】

適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝
９．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２５−４．
２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0409】

【化93】

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【0410】

適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４−９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８−７．２５ （ｍ， １３Ｈ）， ４．５０−４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0411】

【化94】

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【0412】

適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１−８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２６−４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．０ （ｓ，
３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８６−０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９９Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0413】

【化95】

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【0414】

３４１（７０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて５−ブロモバレリルクロリド（１２μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、０℃で、水（約２ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４７６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６８−１．８０ （ｄ， ６Ｈ）。

【0415】

【化96】

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【0416】

適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３４０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0417】

【化97】

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【0418】

適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３４９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １１Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ，
２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0419】

【化98】

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【0420】

適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３５０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １１Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ，
２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0421】

【化99】

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【0422】

適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３５１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０
（ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0423】

【化100】

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【0424】

１０２４（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３８μｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてベンジルイソシアネート（２０μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、４０分間撹拌してから、０℃で水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３５２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８
（ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0425】

【化101】

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【0426】

化合物３３５の調製に対する上記手順に従い、化合物３５３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0427】

【化102】

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【0428】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−ピリジン酢酸塩酸塩（２７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（９１μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（５４μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３５４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１
（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0429】

【化103】

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【0430】

化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３５５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0431】

化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３０９および３１０を調製した。

【0432】

【化104】

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【0433】

１０４３（３．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、触媒）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得た残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０４４を得た（２ｇ、４２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ４．５１（ｓ， ２Ｈ） ７．３５ （ｍ，
４Ｈ）。

【0434】

１０４４（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを減圧下で濃縮し、得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０４５を得た（０．１７ｇ、６９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｓ，
３Ｈ） ５．０７ （ｓ， ２Ｈ） ６．８７ （ｓ， １Ｈ） ６．９６−７．０２
９ｍ， ２Ｈ） ７．２３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）。

【0435】

１０４５（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ、２ｍＬ、２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を酢酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（ｍＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０４６を得た（０．１５ｇｍ）。

【0436】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０４６（４１．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させることによって、３８０を得た（４０ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１−３．０２ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．７８−３．８３ （ｍ， ４Ｈ） ５．３４ （ｓ， ２Ｈ） ７．１６−７．５７ （ｍ， １２Ｈ） ８．１９−８．２２ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0437】

【化105】

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【0438】

メタノール（５０ｍＬ）中の１０４８（５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、油状物として１０４９（５ｇｍ）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６２ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ６．７６−６．８７ （ｍ， ３Ｈ） ７．１８−７．２１（ｍ， １Ｈ）。

【0439】

１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１０５０（１．２２５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を８０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０５１を得た（１ｇ、６０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｓ， ４Ｈ） ２．８３
（ｔ， ２Ｈ） ３．６２ （ｓ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ３Ｈ） ３．７３−３．７７ （ｍ， ４Ｈ） ４．１４ （ｔ， ２Ｈ） ６．８８−６．９１ （ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0440】

１０５１（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ、５ｍＬ、５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約５０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（ｍＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０５２を得た。

【0441】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０５２（４７．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３８１を得た（４０ｍｇ、４６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．７２ （ｔ， ２Ｈ） ２．８９−２．９ （ｍ， ４Ｈ） ３．０２
（ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．３３６ （ｍ， ２Ｈ） ３．７６−３．７８ （ｍ，２Ｈ） ４．０９ （ｍ， ２Ｈ） ６．８８−６．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．２４−７．３６ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0442】

【化106】

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【0443】

１０４４（２．２９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で５時間撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５３を得た（１ｇ、５０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．９４ （ｓ， ３Ｈ） ５．４０ （ｓ， ２Ｈ） ６．３３ （
ｓ， １Ｈ） ７．４２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ） ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ７．９５ （ｓ， １Ｈ） ８．００−８．０２ （ｍ， １Ｈ）。

【0444】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０５３（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．５ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ）を滴下添加し、生成した反応混合物を０℃で５時間撹拌してから、これをロッシェル塩飽和溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０５４を得た（０．８ｇ、９２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ４．７１ （ｓ， ２Ｈ） ５．３５ （ｓ， ２Ｈ） ６．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．１５−７．４３ （ｍ， ５Ｈ） ７．５８ （ｓ， １Ｈ）。

【0445】

１０５４（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニルを加え、生成した混合物を室温で５時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として１０５５を得た（１ｇ、９７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ
ｐｐｍ ４．７５ （ｓ， ２Ｈ） ５．３８ （ｓ， ２Ｈ） ６．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．１９−７．５０ （ｍ， ５Ｈ） ７．８６ （ｓ， １Ｈ） １１．４９−１１．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0446】

１０５５（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．６２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、生成した反応混合物を７０℃で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５６を得た（０．６６４ｇ、８３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．７６ （ｓ， ２Ｈ） ５．３８ （ｓ， ２Ｈ） ６．３５ （ｓ， １Ｈ） ７．１９−７．４６ （ｍ， ５Ｈ） ７．６１ （ｓ， １Ｈ）。

【0447】

１０５６（０．６６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を９０℃で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、ＨＣｌ塩に変換することによって、１０５７を得た（０．５ｇ、４０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５５ （ｓ， ２Ｈ） ５．３３ （ｓ， ２Ｈ） ６．２９ （ｓ， １Ｈ） ７．１４−７．２０ （ｍ， ４Ｈ） ７．４８ （ｓ， １Ｈ） ７．８４ （ｓ， １Ｈ） １１．９７−１１．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0448】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０５７（１９．８ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（２６．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、３９５を得た（１８ｍｇ、４５％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９−３．０４ （ｍ， ４Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ５．３３ （ｓ， ２Ｈ） ６．２７−６．２８ （ｓ， １Ｈ） ７．０９−７．５８ （ｍ， １１Ｈ）
７．８２ （ｓ， １Ｈ） ８．１９−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0449】

【化107】

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【0450】

１０４４（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２Ｍ／ＴＨＦメチルアミン溶液（２ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５８を得た（０．２６ｇ、３３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３Ｈ） ３．７９ （ｓ， ２Ｈ） ７．２−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）。

【0451】

１０５８（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（０．２９３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５９を得た（０．３ｇ、７７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．５ （ｓ， ９Ｈ） ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３Ｈ） ４．４４
（ｓ， ２Ｈ） ７．１７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0452】

ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１０５９（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、これを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、１０６０を得た（０．２ｇ、７０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．５ （ｓ， ９Ｈ） ２．８４ （ｓ，
３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ４．４３ （ｓ， ２Ｈ） ７．１７−７．３２
（ｍ， ４Ｈ）。

【0453】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０６０（５１．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（６１．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４４５を得た（０．０６ｇ、５７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７−１．３８ （ｓ， ９Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．７６ （ｓ，３Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）３．７８−３．８０ （ｍ， ４Ｈ） ４．３６ （ｓ， ２Ｈ） ７．１１−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５７ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ，
１Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0454】

４０８への３９６脱保護および再アシル化を介した４４５の調製：

【0455】

【化108】

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【0456】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４０８（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１２．３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．１６μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、４４５を得た（１０ｍｇ、４８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．０５ （ｍ， ３Ｈ） ２．９１−３．０２ （ｍ，７Ｈ） ３．７８−３．８２ （ｍ， ４Ｈ） ４．４９−４．５６ （ｍ， ２Ｈ） ７．１８−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ８．７５−８．７ （ｂｒｓ， ２Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0457】

【化109】

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【0458】

化合物３３９の調製に対する上記手順に従い、化合物４０１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８７ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．０９−４．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．１８−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0459】

【化110】

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【0460】

化合物３１５の調製に対する上記手順に従い、化合物４１３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ，
２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７４
（ｂｓ， ４Ｈ）。

【0461】

【化111】

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【0462】

化合物３１５の調製に対する上記手順に従い、化合物４１５を調製した。： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５２ （ｍ，
１Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0463】

【化112】

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【0464】

１０６３（６．３１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０４８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０６４を得た（３ｇ、５３％収率）。

【0465】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０６４（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４５６を得た（０．２、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１８ （ｔ， ３Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ，
４Ｈ） ２．８８−２．９０ （ｍ，２Ｈ） ３．０１−３．０４ （ｍ， ２Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．０５−４．１２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｍ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0466】

４５６（０．２０５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、これを酢酸で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮し、得た残渣を水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することによって、４６５を得た（０．１５ｇ、７７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．５ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１９−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｍ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ，
１Ｈ） １２．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｓ， １Ｈ）。

【0467】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸４６５（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１９．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、３０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４７２を得た（１９ｍｇ、７３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８３−２．９０ （ｂｒｓ， ６Ｈ） ３．０１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）
３．６８ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１４−７．３６ （ｍ，
９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ）
１１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0468】

【化113】

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【0469】

１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および（２．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０６５を得た（１．７８ｇ、９１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．１３ （ｓ， ６Ｈ） ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）
３．７３ （ｓ， ２Ｈ） ３．９９−４．０６ （ｍ， ４Ｈ） ６．８７ （ｍ，
３Ｈ） ７．３ （ｍ， １Ｈ）。

【0470】

１０６５（１．７８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ、３ｍＬ、３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を６Ｎ塩酸で酸性化した。溶液を水と酢酸エチルの
間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０６５および１０６６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５４ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．９６−３．９８ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ４．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ） ６．８２−６．８５ （ｍ， ３Ｈ） ７．０−７．２２ （ｍ， １Ｈ） １２．３ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0471】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０６５（２７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（５２．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（４６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得た固体を分取ＨＰＬＣで精製することによって、４２７を得た（１６ｍｇ、２３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７１−３．７８ （ｍ， ６Ｈ） ３．９８−３．９９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）
４．８４−４．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ） ６．８３−６．９２ （ｍ，３Ｈ） ７．２１−７．３６ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0472】

【化114】

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【0473】

１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．５４５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．９２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩撹拌してから、これを濾過した。濾液を蒸発させ、得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７５を得た（０．９７ｇ、７２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２（ｂｒｓ， ２Ｈ） ４．１４−４．１５ （ｔ， ２Ｈ） ６．８６−６．９ （ｍ，
３Ｈ） ７．２６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0474】

化合物４２８に対する残りの調製は、化合物４２７に対する上記手順に従った。４２８： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．３２ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｂｒｓ，２Ｈ） ３．７８ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ６．８８−６．９２ （ｍ，３Ｈ） ７．２５−７．２７ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0475】

【化115】

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【0476】

エタノール（５０ｍＬ）中の１０６８（６ｇ、３０．９ｍｍｏＬ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０６３を得た（６ｇｍ）。

【0477】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０６３（３．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を２時間撹拌し、続いて水（１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８７ｇ、７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を室温で３時間継続してから、これを酢酸エチルで希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０６９を得た（０．５６３ｇ、２０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．８７−２．９２ （ｄ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．８７−３．９２ （ｔ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0478】

ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）中の１０６９（０．５６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌してから、これを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。溶液を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７０を得た（０．７８ｇ、１００％収率）。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．８７ （ｓ， ３Ｈ） ３．０８ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｔ， ２Ｈ） ４．４５ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0479】

１０７０（０．７８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．３５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を６０℃で３時間撹拌してから、これを水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７１を得た（０．５ｇ、７８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．９２ （ｔ， ２Ｈ） ３．５４ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0480】

１０７１（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７８７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌してから、これを１ｍＬの水で希釈した。反応を５０℃で１時間継続させてから、これを減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７２を得た（０．４３ｇ、１００％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．７５−２．７９ （ｔ， ２Ｈ） ２．９８−３．０２ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３
（ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0481】

１０７２（０．４２７ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４７ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌してから、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７３を得た（０．５７７ｇ、９１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） １．５９ （ｓ， ９Ｈ） ２．８２ （ｔ， ２Ｈ） ３．４ （ｍ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８ （ｑ， ２Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0482】

１０７３（０．５７７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７４を得た（０．３５ｇ、６７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８２ （ｍ， ２Ｈ） ３．４
（ｍ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．６ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0483】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０７４（４３．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明にな
るまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４２９を得た（６０ｍｇ、６７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７−１．３８ （ｓ， ９Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．６９−２．７１ （ｍ，２Ｈ） ２．８７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ） ２．９−３．１５ （ｍ， ４Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５７ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0484】

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４２９（５０ｍｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として４４１を得た（４５ｍｇ、８８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８６−３．０２ （ｍ， ８Ｈ） ３．７８−３．８０ （ｓ， ４Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ８Ｈ） ７．５８ （ｄ， １Ｈ）
７．７８ （ｂｒｓ， ３Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0485】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４４１（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．８μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、４５４を得た（１０ｍｇ、５０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５−１．７９ （ｍ， ７Ｈ） ２．６７−２．７０ （ｍ， ２Ｈ） ２．９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．００−３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．２１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５８ （ｄ， １Ｈ） ７．９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0486】

【化116】

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【0487】

化合物３９９のＴＦＡ脱保護を経由して、化合物４４１の調製に対する上記手順に従い、化合物４０９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ６．８９−６．９８ （ｍ，４Ｈ） ７．２５−７．３６ （ｍ， ７Ｈ） ７．５１−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0488】

【化117】

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【0489】

化合物３９の調製に対する上記アミドカップリング手順に従い、４０９のアシル化により化合物４５７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．３２ （ｓ， ６Ｈ） ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．１３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．０１−７．０４ （ｍ， １Ｈ） ７．２５−７．３８ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｍ， ３Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．７７ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ，
１Ｈ）。

【0490】

【化118】

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【0491】

ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２９５（３０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３４８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３２−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0492】

【化119】

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【0493】

３６６： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝
８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９５−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ． ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ，
２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0494】

【化120】

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【0495】

３６７：フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３４８（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（８６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで一晩温めてから、０℃で、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３６７を得た。

【0496】

【化121】

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【0497】

化合物３６７の脱保護を介して、化合物３４１に対する上記手順に従い、化合物３６８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ． ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0498】

【化122】

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【0499】

化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３４８から化合物３８３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0500】

【化123】

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【0501】

３４８（５６．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてベンジルイソシアネート（２３μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、６時間撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水、およびエーテル、およびジクロロメタンですすぎ、次いで乾燥させることによって、４０５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｄ， Ｊ ＝
８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．４２−４．４０ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0502】

【化124】

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【0503】

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３３９（１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、０℃で、混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃと共に摩砕し、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるＥｔＯＡｃですすぎ、乾燥させることによって、４１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０９Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0504】

４１２（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３４μｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてエチルイソシアネート（１１μｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、６時間撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集した。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ），
１１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６−６．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０−１．０７ （ｔ， ３Ｈ）。

【0505】

【化125】

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【0506】

４２２： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１５ （ｄ， Ｊ ＝
９．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．１２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ），
２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0507】

【化126】

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【0508】

４１２（４０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１７μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水酢酸（８μｌ、０．０８４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４２４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３−８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ，
９Ｈ）。

【0509】

【化127】

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【0510】

ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４２４（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルですすぎ、乾燥させることによって、４２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．０８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３９−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0511】

【化128】

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【0512】

１０７６（１．８ｇ、１０ｍｍｍｏｌ）のエタノール／水（４０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を９０℃で４時間撹拌してから、これを０℃に冷却した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０７７を得た（１．５ｇ、８５％収率）。

【0513】

エタノール（５０ｍＬ）中の１０７７（１ｇ、５．６８ｍｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ビスマス（２ｇ、６．２４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、セライトパッドを通してこれを濾過した。濾液を濃縮し、得た残渣を、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７８を得た（０．８２ｇ、１００％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．１７（ｓ， ３Ｈ） ３．６９−３．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ６．７１−６．７４ （ｄ，
１Ｈ） ６．８０−６．８３（ｄ， １Ｈ） ７．０４−７．０９ （ｍ， １Ｈ）。

【0514】

１０７８（０．３ｇ、２ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．５５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で１時間撹拌し、続いて亜硝酸イソアミル（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を８０℃で一晩継続してから、これを室温に冷却した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０７９を得た（０．２２ｇ、５４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８５（ｓ， ３Ｈ） ４．０９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３９−７．４１ （ｄ， １
Ｈ） ７．５８−７．６３（ｍ， １Ｈ） ８．２８ （ｓ， １Ｈ） ８．４８−８．５１（ｄ， １Ｈ）。

【0515】

１０７９（０．４４ｇ、２．２１ｍｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２０％の水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を９０℃で一晩撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０８０を得た（０．１ｇ、５１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８９ （ｓ， ２Ｈ） ６．９８−７．０ （ｄ， １Ｈ） ７．２７−７．３２（ｍ， １Ｈ） ７．４３−７．４６ （ｄ， １Ｈ） ８．１０（ｓ， １Ｈ） １２．３−１３．２（広幅の二重線， ２Ｈ）。

【0516】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０８０（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、５１２を得た（１４ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，
ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ４．１３ （ｓ， ２Ｈ） ７．０５−７．０８ （ｍ， １Ｈ） ７．２７−７．５７
（ｍ， ８Ｈ） ８．１９ （ｄ， ２Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．７６−１２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ） １３．１１ （ｓ， １Ｈ）。

【0517】

【化129】

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【0518】

化合物３３４の調製に対する上記手順に従い、化合物３８９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８
（ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0519】

【化130】

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【0520】

化合物３３４の調製に対する上記手順に従い、化合物４０４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ），７．３９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0521】

【化131】

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【0522】

フラスコにＫ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、化合物２９５（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、酪酸クロロメチル（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンの雰囲気下に置いた。混合物を８０℃に１．５時間加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を分離させ、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製して、０．１５ｇの化合物４０２を得た。

【0523】

【化132】

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【0524】

３１８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（３００μＬ）を加え、続いてブチリルクロリド（４３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物４３９を得た（１１７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．８５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０７Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0525】

【化133】

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【0526】

ナトリウムチオメトキシド（０．２６６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０１６（０．６５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８５を得た（０．４１ｇ、７２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．０３−２．０４（ｓ， ３Ｈ） ３．６６−３．７３（ｍ， ７Ｈ） ７．２１−７．３２（ｍ， ４Ｈ）。

【0527】

１０８５（０．５０３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．３３８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で４時間撹拌してから、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８６を得た（０．５ｇ、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８（ｓ， ３Ｈ） ３．７−３．７４（ｍ， ５Ｈ）
４．２７（ｓ， ２Ｈ） ７．３０−７．４（ｍ， ４Ｈ）。

【0528】

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１０８６（０．５ｇ、２．０６ｍｍ
ｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０８７を得た（０．３ｇ、６４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２（ｓ， ３Ｈ）
３．６１（ｓ， ２Ｈ） ４．４８（ｓ， ２Ｈ） ７．３１−７．３５（ｍ， ４Ｈ） １２．３７（ｓ， １Ｈ）。

【0529】

【化134】

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【0530】

上記の手順と類似の手順を使用して、化合物６３４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ５Ｈ） ３．０３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ３．８５ （ｓ， ２Ｈ） ４．４９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３２−７．４０ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。

【0531】

【化135】

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【0532】

上記の手順と類似の手順を使用して、化合物６３５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ５Ｈ） ３．０３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．８２ （ｓ， ４Ｈ） ４．４９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３２−７．４０ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。

【0533】

【化136】

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【0534】

１，３−ブロモクロロプロパン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．６３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でもう１日撹拌した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０８８を得て（１．３ｇｍ）、これを、精製なしで次のステップに使用した。

【0535】

１０８８（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ（５．１５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８９を得た（０．３ｇｍ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３８−２．４９（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２２−３．２７（ｍ， ２Ｈ） ３．５７−３．７７（ｍ， ２Ｈ）。

【0536】

１０９２（０．５２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８７３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、１０８９（０．７４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０９０を得た（０．５３ｇ、５９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３５−２．４０（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２６−３．３１（ｍ， ２Ｈ） ３．６３（ｓ，
２Ｈ） ３．７３（ｓ， ３Ｈ） ４．１６（ｔ， ２Ｈ） ６．８１−６．９３（ｍ， ３Ｈ） ７．２５（ｍ， １Ｈ）。

【0537】

ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の１０９０（０．５３ｇ、１．８５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１５６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で５時間撹拌してから、これを酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０９１を得た（０．２ｇ、４０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３２−２．４２（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２６−３．３１（ｍ， ２Ｈ） ３．６６（ｓ， ２Ｈ） ４．１２−４．１６（ｔ， ２Ｈ）
６．８３−６．９４（ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．３１（ｍ， １Ｈ）。

【0538】

【化137】

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【0539】

アミドカップリングの一般的手順に関して記載されている手順を使用して、１０９１と１０２４のカップリングにより化合物５８３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．１５−２．１９（ｍ， ２Ｈ） ２．９０−３．０３（ｍ， ７Ｈ） ３．２７−３．３９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８（ｓ， ４Ｈ） ４．０７−４．１１ （ｔ， ２Ｈ） ６．９０−６．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．２４−７．３７ （ｍ， ６Ｈ） ７．５５−７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。

【0540】

【化138】

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【0541】

アミドカップリングの一般的手順に関して記載されている手順を使用して、１１と３４８のカップリングにより化合物６２３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．１５−２．１９（ｍ， ２Ｈ） ２．９０−３．０３（ｍ， ７Ｈ） ３．２７−３．３９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７５−３．７８（ｍ， ４Ｈ） ４．０７−４．１１ （ｔ， ２Ｈ） ６．９０−６．９７ （ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．３４ （ｍ， ６Ｈ） ７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。

【0542】

【化139】

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【0543】

３−ヒドロキシフェニル酢酸（１ｇ、０．００６５７モル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、２０ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌してから、これを蒸発乾燥させた。この粗材料を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０９３を得た。

【0544】

化合物１１１９に関して記載されている手順を使用して、１０９４を作製した。

【0545】

化合物１１０２に関して記載されている手順を使用して、１０９５を作製した。

【0546】

【化140】

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【0547】

化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６４６を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９−２．９６ （ｄ， ４Ｈ）， １．８７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．２４−１．１６ （ｍ， ６Ｈ）。

【0548】

【化141】

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【0549】

化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６４７を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．０２−８．１０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ，， Ｊ ＝
９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８２−０．８０ （ｄ，， Ｊ ＝
６．６９Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0550】

【化142】

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【0551】

ヒドロキシルアミン（水中５０％、７．４ｍＬ）溶液をアセトニトリル（６０ｍＬ）に加え、混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで湿式氷浴内で冷却して、沈殿物を得た。固体を濾過で収集し、冷アセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、４．４７ｇのＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド１０９６を得た。Ｚｅｍｏｌｋａ， Ｓ．ら、ＰＣＴ国際出願第２００９１１８１７４号を参照されたい。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ４．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0552】

【化143】

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【0553】

フラスコに、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド１０９６（０．４５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＮａＨ（油中６０％、０．２４６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（４．５ｇ）を入れ、混合物を、アルゴンの雰囲気下、６０℃に１時間加熱した。エチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液を、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド混合物に加え、６０℃で１６時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を、順相クロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．５６ｇの５−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール１０９８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ
ＣＤＣｌ_３： δ ７．４８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0554】

【化144】

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【0555】

５−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール１０９８（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アルゴンの雰囲気下で、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、４．９２ｍｍｏｌ、９．８４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン下で２０時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（２×５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、０．３００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）アセテート１０９９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．４０−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0556】

【化145】

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【0557】

ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）アセテート１０９９（０．１２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加え、アルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。混合物をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０４１ｇの２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）酢酸１１００を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．４０−７．１８ （ｍ，
４Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0558】

【化146】

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【0559】

Ｎ−（５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド３４８（０．０６１ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）酢酸１１００（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８５ｇ、０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、０．００３ｇの２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド６４８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２．２Ｈｚ）， ７．４−７．１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３
（ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0560】

【化147】

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【0561】

化合物１１１９に関して記載されている手順を使用して、１１０１を作製した。

【0562】

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍｌ）中の１１０１（４７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２９６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３日間撹拌してから、これを蒸発乾燥させた。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、これを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、
１１０２を得た。

【0563】

【化148】

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【0564】

化合物６６４に関して記載されている手順を使用して、６０８を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ，
２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４８−１．４４ （ｄ，， Ｊ ＝ ５．９３Ｈｚ， ９Ｈ）。

【0565】

【化149】

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【0566】

化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６１２を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６７−４．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４８−１．４４ （ｄ，， Ｊ ＝ ９．９３Ｈｚ， ９Ｈ）。

【0567】

【化150】

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【0568】

化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６４９を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０−８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６１−４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0569】

【化151】

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【0570】

化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６５０を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ，
２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0571】

【化152】

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【0572】

６５０（３０ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１３μｌ、０．０９３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水酢酸（４．６４μｌ、０．０４９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で２０分間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６５１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．８８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0573】

【化153】

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【0574】

２−（３−ブロモフェニル）酢酸１１０３（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０滴）を加え、混合物を還流温度に３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、液体としてエチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１１．１グラム）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．５Ｈｚ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ，
３Ｈ， Ｊ＝ ９．５Ｈｚ）。

【0575】

【化154】

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【0576】

エチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．７９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、白色の沈殿物を生じさせ、これを濾過で収集し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で乾燥後、１．４グラムの２−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド１１０４を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ，
２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0577】

【化155】

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【0578】

２−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド１１０４（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルオルトアセテート（２．６２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃に１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、
残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、０．５９ｇの２−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１１０５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0579】

【化156】

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【0580】

２−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１１０５（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アルゴンの雰囲気下で、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、４．９２ｍｍｏｌ、９．８４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン下で２０時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶かし、水（２×５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、０．３３８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）アセテート１１０６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３： δ ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0581】

【化157】

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【0582】

ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）アセテート１１０６（０．１２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、アルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。混合物をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０２３ｇの２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）酢酸１１０７を得た。

【0583】

【化158】

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【0584】

Ｎ−（５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド３４８（０．０３５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）酢酸１１０７（０．０２３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０４５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７５ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製して、０．００４ｇの２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド６５２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６： δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２．２Ｈｚ）， ７．３−７．１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0585】

【化159】

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【0586】

ギ酸（６ｇｍ）およびホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−ブロモアセトフェノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃に一晩加熱してから、これをトルエンで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。得た残渣を３Ｎ ＨＣｌで希釈し、生成した混合物を一晩還流させてから、これを室温に冷却した。溶液をエーテルで抽出した。水層を分離させ、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１１０８を得た（３ｇ、６０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２２−１．２５（ｄ， ３Ｈ） ３．９７−３．９９（ｑ， １Ｈ） ７．２３−７．４（ｍ， ３Ｈ） ７．６（ｓ， １Ｈ）。

【0587】

１１０８（２．９４５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（３．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１０９を得た（３ｇ、６８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ，
３Ｈ） １．３８（ｓ， ９Ｈ） ４．６１−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．４１−７．５（ｍ， ３Ｈ）。

【0588】

ジオキサン（３ｍＬ）中の１１０９（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（８．５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１０を得た（０．３５ｇ、６２％収
率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ， ３Ｈ） １．３８８−１．４２（ｂｒｓ， １８Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．５９−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１２−７．２０（ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．２５−７．２７（ｍ， １Ｈ） ７．２７−７．３０（ｍ， １Ｈ）。

【0589】

メタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１１１０（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４ｇｍ）を加え、生成した反応混合物を室温で２日間撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を氷冷した水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１１を得た（０．３１６ｇ、８６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２−１．３９（ｍ， １２Ｈ） ３．５５（ｓ， ２Ｈ） ４．５８−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．１１−７．３８（ｍ， ５Ｈ）
１２．２９（ｓ， １Ｈ）。

【0590】

【化160】

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【0591】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｍ， １２Ｈ） １．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９７−３．０８ （ｍ，
４Ｈ） ３．９５−４．０３ （ｍ， ４Ｈ） ４．７１−４．７７ （ｑ， １Ｈ）
７．２４−７．４３ （ｍ， １１Ｈ） ８．４５−８．４８ （ｄ， １Ｈ） １０．９９ （ｓ， １Ｈ） １２．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0592】

【化161】

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【0593】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｍ， １２Ｈ） １．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９７−３．０８ （ｍ，
４Ｈ） ３．９５−４．０３ （ｍ， ４Ｈ） ４．７１−４．７７ （ｑ， １Ｈ）
７．２４−７．４３ （ｍ， １１Ｈ） ８．４５−８．４８ （ｄ， １Ｈ） １０．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ） １２．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0594】

【化162】

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【0595】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．７９（ｓ， ２Ｈ） ３．８６（ｓ， ２Ｈ） ４．３８−４．４４ （ｑ， １Ｈ） ７．２７−７．５９ （ｍ， １０Ｈ） ８．２０−８．２３ （ｍ， ４Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。

【0596】

【化163】

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【0597】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．８６（ｓ， ４Ｈ） ４．３８−４．４４ （ｑ， １Ｈ） ７．２７−７．５９ （ｍ， １０Ｈ） ８．２０−８．２３ （ｍ， ４Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。

【0598】

【化164】

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【0599】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８（ｓ， ２Ｈ） ３．８２（ｓ， ２Ｈ） ４．９１−４．９６ （ｑ， １Ｈ） ７．２０−７．３５ （ｍ
， ９Ｈ） ７．５５−７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．２０−８．２３（ｄ， １Ｈ） ８．６８−８．７１ （ｍ， １Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。

【0600】

【化165】

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【0601】

メタノール（１００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酢酸アンモニウム（３２ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約１３に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１２を得た（１．８ｇ、４０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２４−１．２６（ｄ， ３Ｈ） ４．２２−４．２４（ｑ， １Ｈ） ７．１−７．１６（ｔ， １Ｈ） ７．４１−７．４６（ｍ， １Ｈ）
７．７６（ｍ， １Ｈ）。

【0602】

１１１２（１．９７ｇ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（１．９７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１３を得た（２．４ｇ、８３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３２（ｄ， ３Ｈ） １．３９（ｓ， ９Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．１４−７．２１（ｔ， １Ｈ）
７．４６−７．５８（ｍ， ３Ｈ）。

【0603】

ジオキサン（１２ｍＬ）中の１１１３（２．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ
）の脱気した溶液に、アルゴン下で２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（３８ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１４を得た（２ｇ、７５％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３２（ｄ， ３Ｈ） １．３８−１．４１（ｍ， １８Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．０５−７．１６（ｍ， ２Ｈ） ７．２６−７．２９（ｍ， １Ｈ） ７．４８（ｍ， １Ｈ）。

【0604】

メタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の１１１４（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２ｇｍ）を加え、生成した反応混合物を室温で２日間撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を氷冷した水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１５を得た（１．５ｇ、８９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ， ３Ｈ） １．３８ （ｓ， ９Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．０５−７．１９（ｍ， ２Ｈ） ７．２６−７．２９（ｍ， １Ｈ） ７．４５−７．４８（ｍ， １Ｈ） １２．３２（ｓ， １Ｈ）。

【0605】

【化166】

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【0606】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０−１．３３ （ｍ， １２Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．８５ （ｑ， １Ｈ） ７．１０−７．５７ （ｍ， １１Ｈ） ８．１９−８．２２ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６４ （ｓ， １Ｈ）。

【0607】

【化167】

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【0608】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２８−１．３２ （ｍ， １２Ｈ） １．７３−１．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８７（ｍ， ２Ｈ） ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７５ （ｓ， ２Ｈ） ３．８１（ｓ， ２Ｈ） ４．８５ （ｑ， １Ｈ） ７．０６−７．５７ （ｍ， １１Ｈ） ８．１８−８．２１（ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６４ （ｓ， １Ｈ）。

【0609】

【化168】

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【0610】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１−１．５３ （ｍ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ３．８５（ｓ， ２Ｈ）
４．６５ （ｑ， １Ｈ） ７．２５−７．６１ （ｍ， １０Ｈ） ８．２１−８．２５ （ｄ， １Ｈ） ８．３３−８．３５（ｂｒｓ， ３Ｈ） １１．２９ （ｓ， １Ｈ） １２．６８ （ｓ， １Ｈ）。

【0611】

【化169】

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【0612】

^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， ３Ｈ） １．７５−１．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．８１−３．８３（ｍ， ４Ｈ） ４．６５ （ｑ， １Ｈ） ７．２４−７．６３ （ｍ， １０Ｈ） ８．２２−８．２５ （ｄ， １Ｈ） ８．３６（ｂｒｓ， ３Ｈ） １１．３５ （ｓ， １Ｈ） １２．６６ （ｓ，
１Ｈ）。

【0613】

【化170】

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【0614】

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の４１３（１．６２ｇ）の混合物に、室温で、１Ｎの水性ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中１〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミン１１１６を得た。３３５に関して記載されているように、生成したアミン１１１６を６６０に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２１ （ｍ， ８Ｈ），
３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0615】

【化171】

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【0616】

３０００ｍＬ３つ口丸底フラスコ内で、３−アミノ−６−クロロピリダジン（５５．５ｇ、０．４２８モル）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．１当量、０．４７１モル、１０４ｇ）をＤＭＦ（３０．０ｖｏｌ．、１．６６Ｌ）中に溶解させた。添加用漏斗を介したＤＩＥＡ（１．１当量、０．４７１モル、８２ｍＬ）の添加を５分間かけて行った。プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＤＭＦ中５０％の溶液（３００ｍＬ）、１．１当量、０．４７１モル）を５００ｍＬ添加用漏斗に入れ、反応液に滴下添加した（反応温度を≦＋３０℃に保ちながら）。反応は通常、進行して３時間後に完了する（ＴＬＣ： ６：４ ヘキサン−酢酸エチル）。次いで、反応混合物を７．５％重炭酸ナトリウム（８０．０ｖｏｌ．、４．４Ｌ）に注ぎ入れ、これを氷浴中で冷やした。オフホワイト色の結晶の粉末を、ブフナー漏斗を通して濾過し、水（２０．０ｖｏｌ．、１．１Ｌ
）ですすいだ。真空中５０℃で、一定重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１７を得た：１１９．６ｇ（７７％）の収量。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ）。

【0617】

【化172】

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【0618】

４−シアノブチル亜鉛ブロミド溶液（３．０当量、０．５０モル、１．０Ｌ）を、アルゴンガスパージした５０００ｍＬ３つ口丸底フラスコに入れた。アルゴン_（ｇ）を５分間パージし、続いて、アルゴン_（ｇ）ブランケット下で、１１１７（１．０当量、０．１６７モル、５５．３ｇ）およびＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）（０．１５当量、０．０２５１モル、１３．６ｇ）を加えた。反応は通常、進行して４時間後に完了する（ＴＬＣ：１：１ヘキサン−酢酸エチル）。ＥｔＯＡｃ（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を深紅色の溶液に加えた。水（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を加えると、高粘度のスラリーが形成された。スラリーが分解して薄い青色層になるまで（約６ｖｏｌ．、３３３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌを加えた。分液漏斗に移し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の油になった。ジクロロメタン（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）中に溶解させた油、シリカゲル（１００ｇ）をスラリー化して赤色溶液になり、これを回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の粉末にした。シリカゲル（５ｃｍ×１１ｃｍ）の床にロードし、２５％ヘキサンを含む酢酸エチル（３Ｌ）でフラッシュし、合わせた有機物を回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮した。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１８を得た：５８．２ｇ（９２％）の収量。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0619】

【化173】

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【0620】

１１１８（１．０当量、０．１５４モル、５８．２ｇ）を、チオセミカルバジド（１．２当量、０．１８４モル、１６．８ｇ）と共に５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（５ｖｏｌ．、２９１ｍＬ）を、撹拌しながら反応容器にゆっくりと加えた。オープントップ還流冷却器付の６５℃浴槽内で反応物スラリーを加熱した。反応は通常、進行して５
時間後に完了する（ＬＣ／ＭＳで判定）。トルエン（１０ｖｏｌ．、５８２ｍＬ）を深紅色の溶液に加え、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で共沸して、赤色の油状物となった。油状物を、７．５％重炭酸ナトリウム溶液（６９ｖｏｌ．、４．０Ｌ）が入っている、十分に撹拌した６０００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと移し、０℃浴槽内で冷却した。ブフナー漏斗を通して結晶を濾過し、ジエチルエーテル（５ｖｏｌ．、２ｘ２５０ｍＬ）で２回すすいだ。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド６５７を得た。５５．７ｇ（８０％）の収量。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ６．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0621】

【化174】

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【0622】

６５７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、４−フルオロフェニル酢酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６６１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝
９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ，
２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0623】

【化175】

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【0624】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６６２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0625】

【化176】

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【0626】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６６３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0627】

【化177】

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【0628】

１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、エーテル中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（２２．５ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１９を得た。

【0629】

１１１９（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、１１２０を得た。

【0630】

【化178】

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【0631】

化合物１１２０に関して記載されている手順を使用して、１−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから１１２１を作製した。

【0632】

【化179】

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【0633】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１１２０（２８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌してから氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぐことによって、６６４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−６．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0634】

【化180】

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【0635】

化合物６６４に関して記載されている手順を使用して、６６５を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８２Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ
， ４Ｈ）。

【0636】

【化181】

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【0637】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３４８（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１１２０（２８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６６６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−６．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0638】

【化182】

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【0639】

化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６６７を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0640】

【化183】

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【0641】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６８を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−６．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８７−３．８４ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0642】

【化184】

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【0643】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６９を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0644】

【化185】

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【0645】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン
酸無水物の溶液（９１μｌ）、続いてトリエチルアミン（４０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ），
３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ，
４Ｈ）。

【0646】

【化186】

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【0647】

化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７１を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９
（ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．２６ （ｍ， ７Ｈ），
３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0648】

【化187】

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【0649】

化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７２を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．５２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ），
３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ，
４Ｈ）。

【0650】

【化188】

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【0651】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６７３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0652】

【化189】

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【0653】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６７４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３−７．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0654】

【化190】

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【0655】

フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジン酢酸（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え
た。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ），
２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0656】

【化191】

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【0657】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７６を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0658】

【化192】

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【0659】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７７を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２
（ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0660】

【化193】

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【0661】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７８を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０３
（ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0662】

【化194】

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【0663】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６７９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0664】

【化195】

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【0665】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６８０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0666】

【化196】

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【0667】

６７４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、−７８℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。生成した混合物をその温度で１時間撹拌してから、これを−１０℃までゆっくりと温め、２５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣで精製することによって、６８２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９１ （ｓ，
２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0668】

【化197】

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【0669】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６５７および３−メチルスルホニルフェニル酢酸から６８１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ，
２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0670】

【化198】

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【0671】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８３を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９０−３．８７ （ｄ，
４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３
（ｂｓ， ４Ｈ）。

【0672】

【化199】

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【0673】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８４を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ，
２Ｈ）， ３．３０−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３−２．５ （ｍ，
１Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0674】

【化200】

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【0675】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６８５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0676】

【化201】

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【0677】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６８６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８
（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0678】

【化202】

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【0679】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６８７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0680】

【化203】

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【0681】

化合物６６１に関して記載されている手順により、６８８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８
（ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0682】

【化204】

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【0683】

６５７（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、マンデル酸（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６９０および相対的に極性の高い６８９を得た。６８９： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）． ６９０： ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ
＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， １５Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）。

【0684】

【化205】

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【0685】

化合物６８９に関して記載されている手順により、６５７および３−クロロマンデル酸から４４７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ，
２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0686】

【化206】

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【0687】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９２を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７
（ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0688】

【化207】

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【0689】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９３を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３１
（ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0690】

【化208】

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【0691】

化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９４を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ），
３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0692】

【化209】

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【0693】

６９４（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルですすぐことによって、６９５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0694】

【化210】

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【0695】

化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９６を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ），
３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0696】

【化211】

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【0697】

化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９７を作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １４．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ），
８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。

【0698】

分取ＨＰＬＣ精製
すべての逆相分取ＨＰＬＣ精製は、カラム付のＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ分取液体クロマトグラフを使用して周辺温度で実施した。移動相ＡおよびＢは、それぞれ、水中０．１％ギ酸およびアセトニトリル中０．１％ギ酸からなった。粗生成物混合物を、およそ１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはこれらの混合物中に溶解させ、表２に記載されている方法に従いクロマトグラフィーにかけた。次いで、適当なクロマトグラフィーの画分を、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ Ｍｏｄｅｌ
ＳＣ２１０Ａを使用して、高真空下、４５℃で蒸発させることによって、精製した生成物を得た。

【0699】

【表2-1】

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【0700】

【表2-2】

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【0701】

本発明の化合物を生成するために、以下の代表的な合成プロトコルを使用することもできる。

【0702】

【化212】

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【0703】

３，６−ジクロロピリダジンを、ＴＨＦまたはＤＭＦ中ジ−ｔｅｒｔブチルマロネートおよび水素化ナトリウムで処理することによって、１０２６を得る。次いで、中間体１０２６をＴＨＦまたはＤＭＦ中で、水素化ナトリウム、続いてビス−（クロロメチル）スルフィドで処理することによって、１０２７を得る。中間体１０２７を、ジクロロメタン中ＴＦＡで処理することによって、１０２８を得る。中間体１０２８をアンモニアで処理することによって、１０２９を得る。中間体１０２８はまた、２，４−ジメトキシベンジルアミンおよびＴＦＡでの連続的な処理でも１０２９へ変換される。ビス−アミノ中間体１０２９は、１００１〜１００８のアシル化に対して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３に記載されているものと類似のアシル化した生成物へ変換することができる。

【0704】

【化213】

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【0705】

ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノールとｃｉｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノールの両方を、ビス−メシル化中間体１０３０を介して対応するビス−ニトリル１０３１に変換する。ジクロロメタン中のピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、ジオールを塩化メタンスルホニルで処理することによって、ビスメシレート中間体１０３０を調製する。１０３０をＤＭＳＯまたはエタノール／水中シアン化ナトリウムで処理することによって、ビスニトリル１０３１を調製する。調製物１００１に関して記載されている手順と同様の手順を使用して、ビス−ニトリル１０３１は、ＴＦＡ中のチオセミカルバジドを用いた環化を経て、ビス−アミノ中間体１０３２を生じる。ビス−アミノ中間体１０３２は、１００１〜１００８のアシル化に関して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３に記載されているものと類似のアシル化生成物へ変換することができる。

【0706】

【化214】

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【0707】

アルケン類似体１０３３は、調製物１００１に関して記載されている手順と同様の手順を使用してｔｒａｎｓ−３−ヘキセンジニトリルから調製する。ビス−アミノ中間体１０３３は、１００１〜１００８のアシル化に関して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３（例えば、１０３４）に記載されているものと類似のアシル化生成物へ変換することができる。生成物は、シモンズスミス条件（Ｅｔ_２Ｚｎ、ＣＨ_２Ｉ_２、１，２−ジメトキシエタン）下で、シクロプロピル類似体（１０３５で例示されている）へさらに変換することができる。

【0708】

（実施例２）
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、化合物を以下の通りアッセイした。ＩＣ５０結果が表３に提供されている。

【0709】

組換え酵素アッセイ
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ^＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ^＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。５０μＬの酵素溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。

【0710】

ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。

【0711】

組換え酵素アッセイ−時間依存性
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ^＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。酵素／化合物ミックスを密閉ホイル（ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で密閉し、２０℃で６０分間軽く撹拌しながらインキュベートした。５０μＬの基質溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ^＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。

【0712】

ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。

【0713】

細胞増殖アッセイ
Ｐ４９３−６（ｍｙｃ「ｏｎ」）細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）内で、３７℃で、５％のＣＯ_２と共に維持した。化合物アッセイについては、２００，０００細胞／ｍｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞密度で、５０μｌの成長培地内の化合物を添加した日に、Ｐ４９３−６細胞を９６−ウェルＶ底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の２００倍で、１００％ＤＭＳＯ中に段階的に希釈した。化合物を成長培地内で１００倍に希釈し、次いで５０μｌのこの混合物を細胞プレートに加え、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。細胞を化合物と共に、５％のＣＯ_２を用いて、３７℃で７２時間インキュベートし、Ｇｕａｖａ装置上でＶｉａｃｏｕｎｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）キットを使用して、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＦＡＣＳ分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。

【0714】

ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。

【0715】

【表3-1】

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【0716】

【表3-2】

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【0717】

【表3-3】

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【0718】

【表3-4】

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【0719】

【表3-5】

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【0720】

【表3-6】

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【0721】

【表3-7】

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【0722】

【表3-8】

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【0723】

【表3-9】

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【0724】

【表3-10】

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【0725】

【表3-11】

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【表3-12】

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【表3-13】

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【0729】

【表3-15】

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【表3-18】

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【表3-21】

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【0753】

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【0754】

【表3-40】

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【表3-43】

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【表3-44】

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【0771】

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【0772】

【表3-58】

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【0773】

【表3-59】

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【表3-60】

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【表3-62】

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【表3-69】

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【表3-70】

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【0785】

【表3-71】

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【表3-74】

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【0789】

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【表3-76】

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【0791】

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【表3-78】

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【0793】

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【0795】

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【0797】

【表3-83】

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【0798】

【表3-84】

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【0799】

【表3-85】

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【0800】

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【0801】

【表3-87】

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【0802】

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【0803】

【表3-89】

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【0804】

【表3-90】

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【0808】

【表3-94】

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【0809】

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【0810】

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【0811】

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【0812】

【表3-98】

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【0813】

【表3-99】

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【0814】

【表3-100】

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【0815】

【表3-101】

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【0816】

【表3-102】

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【0817】

【表3-103】

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【0818】

【表3-104】

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【0819】

【表3-105】

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【0820】

【表3-106】

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【0821】

【表3-107】

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【0822】

【表3-108】

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【0823】

【表3-109】

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【0824】

【表3-110】

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【0825】

【表3-111】

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【0826】

【表3-112】

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【0827】

【表3-113】

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【0828】

【表3-114】

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【0829】

【表3-115】

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【0830】

（実施例３）
異種移植片の効力の研究
異種移植片モデルにおけるインビボでの効力について、特定の化合物を以下の通り評価した。

【0831】

およそ６週齢のメスのｓｃｉｄ／ｂｇマウスに、マウス１匹につき、１００μＬの容積の滅菌ＰＢＳ中の５×１０^６ＨＣＴ１１６細胞を右の側腹部に皮下移植した。腫瘍が５０〜１００ｍｍ^３の容積に到達すると、マウスをｎ＝１０のグループに無作為抽出して、マウスに、腹腔内注射により毎日２回送達されるビヒクルまたは試験化合物のいずれかを与えた。Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用して、腫瘍を毎週３回測定し、式：容積＝（長さ×幅^２／２）、（ここで、長さおよび幅は、腫瘍の最も長い垂直の面である）を使用して、腫瘍容積を計算した。対照腫瘍が２０００ｍｍ^３のサイズに到達するまで、投与を毎日２回継続した。ボンフェローニ事後検定と共に二元配置分散分析を使用して統計的比較を行った。

【0832】

図１は、このＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物１８８の腹腔内投与が、腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。

【0833】

（実施例４）
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
細胞培養挿入フィルター上のコンフルエントな単分子膜においてＣａｃｏ−２細胞を一般的に使用する。このフォーマットおよび特異的条件下で培養された場合、細胞は分化し、極性化して、これらの表現型は、形態学的および機能的に、小腸の内側を覆っている腸細胞に似るようになる。この細胞の単分子膜は、小分子の通過に対する物理的および生化学的バリアを提供し、経口的に投与された薬物の吸収を予想するヒト小腸の粘膜のインビトロモデルとして、医薬品業界全域で広く使用されている（Ｈｉｄａｌｇｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９年；Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９９０年）。Ｃａｃｏ−２単分子膜全域でのインビトロの明らかな透過性（Ｐ−ａｐｐ）と、インビボでの吸収との間の相関は、十分に確立されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．、１９９１年）。

【0834】

本発明のアッセイを使用して、Ｃａｃｏ−２細胞単分子膜を通り抜ける、本発明の化合物の双方向性の透過性を判定した。頂端側（Ａ）および側底側（Ｂ）の両方の培地がｐＨ７．４であるコンフルエントな単分子膜内でＣａｃｏ−２細胞を成長させた。化合物は、２００μＭのＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの存在下、評価のために頂端側（Ａ→Ｂ）または側底側（Ｂ→Ａ）を２連で、１μＭで投与した。１２０分間の曝露後、ＡとＢの両側
からの試料を採取し、最小４点の校正曲線を用いた、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、化合物濃度（回収率として報告）を判定した。

【0835】

化合物の吸収能を低い（Ｐ−ａｐｐ＜１×１０^−６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐ−ａｐｐ＞１×１０^−６ｃｍ／ｓ）のいずれかに分類した。排出比率を（ＰａｐｐＢ→Ａ）／（ＰａｐｐＡ→Ｂ）として計算し、Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）が１×１０^−６ｃｍ／ｓより大きいかまたはそれに等しい場合、排出比率が３以上であれば有意である。本発明の特定の化合物に対する結果が表４に示されている。

【0836】

【表4】

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【0837】

（実施例５）
溶解度
試験物品の約１ｍｇの部分を、９６×２ｍＬポリプロピレンプレートのウェル内で１２０μＬの溶媒と合わせた。プレートを室温で（約２０℃）１８時間激しくボルテックス混合し、各ウェルを、溶解していない固体について目視でチェックし、目視可能な固体を一切含有しないウェルに、追加の固体試験物品を入れ、室温でもう６時間ボルテックス混合すると、この後、すべてのウェルが目視可能な固体を示した。次いですべてのウェルの内容物を、０．４５μｍのＧＨＰ濾過プレートを通して濾過することによって、透明な濾液を生成した。各濾液５μＬをＤＭＦ１００μＬで希釈し、ボルテックス混合することによ
って、ＨＰＬＣ試料を生成した。測定された容積のＤＭＦ中の、秤量した固体試験物品を希釈することによって、各試験物品に対して２連の定量法標準を調製した。表５において概要が述べられている方法を使用して、２μＬの各ＨＰＬＣ試料および定量法標準をＨＰＬＣで分析した。溶解させた試験物品濃度を、適当な定量法標準に対するピーク面積比率により計算した。溶解度結果は表６に与えられている。

【0838】

【表5】

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【0839】

【表6-1】

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【0840】

【表6-2】

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【0841】

参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。

【0842】

同等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。

【図1】

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