特許 6577980 アピキサバン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6577980

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】アピキサバン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20190909BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20190909BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20190909BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4545

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61P7/02

【請求項の数】28

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2017-149644(P2017-149644)

(22)【出願日】2017年8月2日

(62)【分割の表示】特願2016-209347(P2016-209347)の分割

【原出願日】2011年2月24日

(65)【公開番号】特開2017-226679(P2017-226679A)

(43)【公開日】2017年12月28日

【審査請求日】2017年8月22日

(31)【優先権主張番号】61/308,056

(32)【優先日】2010年2月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514040963

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ホールディングス・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｒｅｌａｎｄ Ｕｎｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ジャティン・ペイテル

(72)【発明者】

【氏名】チャールズ・フロスト

(72)【発明者】

【氏名】ジンピン・ジャ

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラ・ベマ−バラプ

【審査官】 古閑 一実

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０１６０８４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５０２７６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１３５９４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５０７８８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２．５ｍｇ〜５ｍｇのアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む固形医薬組成物であって、
前記アピキサバンが結晶形のアピキサバンを含むことを特徴とし、
ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で用いて測定すると、前記医薬組成物中のアピキサバンの少なくとも７７重量％が前記溶解媒体中に３０分以内に溶解するものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、固形医薬組成物。

【請求項2】

前記結晶形のアピキサバンが、アピキサバンの形体Ｎ−１を含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、前記アピキサバンの形体Ｎ−１は、下記の特徴；
表１：

【表1】

に示される単位格子パラメータと等しいもの；または
１０．０±０．１、１０．６±０．１、１２．３±０．１、１２．９±０．１、１８．５±０．１、および２７．１±０．１の２θ値の室温でのＸ線回折ピーク
を有するものである、医薬組成物。

【請求項3】

前記アピキサバンが、前記固形医薬組成物の製造時に造粒されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記アピキサバンが、乾式造粒法によって造粒されるものである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

２．５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

錠剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

カプセル剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

２．５ｍｇ〜５ｍｇのアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む固形医薬組成物であって、
ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で用いて測定すると、前記医薬組成物中のアピキサバンの少なくとも７７重量％が前記溶解媒体中に３０分以内に溶解するものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、固形医薬組成物。

【請求項10】

前記アピキサバンが、前記固形医薬組成物の製造時に造粒されるものである、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記アピキサバンが、乾式造粒法によって造粒されるものである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

２．５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項14】

錠剤である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

カプセル剤である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

５ｍｇ以下のアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む錠剤であって、
少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性を示し、溶解試験は、ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて、３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で行われるものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、錠剤。

【請求項17】

前記錠剤が、アピキサバンの形体Ｎ−１を含む、請求項１６に記載の錠剤であって、前記形体Ｎ−１は、下記の特徴；
表１：

【表2】

に示される単位格子パラメータと等しいもの；または
１０．０±０．１、１０．６±０．１、１２．３±０．１、１２．９±０．１、１８．５±０．１、および２７．１±０．１の２θ値の室温でのＸ線回折ピーク
を有するものである、錠剤。

【請求項18】

前記アピキサバンが、８９μｍと同等またはそれ以下のＤ_９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。

【請求項19】

前記アピキサバンが、８５μｍと同等またはそれ以下のＤ_９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。

【請求項20】

前記アピキサバンが、５０μｍと同等またはそれ以下のＤ_９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。

【請求項21】

前記アピキサバンが、３０μｍと同等またはそれ以下のＤ_９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。

【請求項22】

前記アピキサバンが、２５μｍと同等またはそれ以下のＤ_９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。

【請求項23】

前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、
（ａ）２．５〜５ｍｇ；または
（ｂ）２．５ｍｇまたは５ｍｇ
である、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。

【請求項24】

請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の錠剤である、血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。

【請求項25】

１日２回経口で投与される、請求項２４に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。

【請求項26】

前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、２．５〜５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。

【請求項27】

前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、２．５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。

【請求項28】

前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、最大サイズのカットオフ値を有する結晶形アピキサバン粒子を含むアピキサバン医薬製剤、ならびにそれらの使用方法、例えば、血栓塞栓性疾患の治療および／または予防方法に関する

【背景技術】

【0002】

アピキサバンは、構造：

【化1】

を有する公知の化合物である。

【0003】

アピキサバンの化学名は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ名）または１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＩＵＰＡＣ名）である。

【0004】

アピキサバンは、出典明示により本明細書に取り込まれる（２００２年９月１７日に提出の特許文献１に基づく）特許文献２に開示され、因子Ｘａ阻害剤として有用性を有し、抗血栓薬の使用を必要とする様々な状況における経口投与のために開発されている。

【0005】

アピキサバンの水溶解度（全ての生理学的ｐＨで４０μｇ／ｍＬ）により、１０ｍｇ以下のアピキサバンを含む錠剤（用量／溶解度の比率＝２５０ｍＬ）は、用量／溶解度の比率が２５０ｍＬ以上の場合にのみ溶解速度の律速が予想されることから、溶解速度で律速された吸収を示さないことが示唆されている。この用量および溶解度の示唆に基づくと、化合物の粒径は、生物薬剤学分類システム（Biopharmaceutics Classification System）（ＢＣＳ；非特許文献１）に基づいた予測によると、一貫した血漿プロファイルを達成するために必ずしも不可欠なものではない。しかしながら、湿式造粒法を用いて調製された製剤ならびにアピキサバン原薬の大きな粒子を用いて調製された製剤は、決して最適ではない露出を生じることが結論付けられ、品質管理の課題を提示しうる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国出願番号第１０／２４５，１２２号

【特許文献2】米国特許第６，９６７，２０８号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Amidon, G.L. et al., Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)

【発明の概要】

【0008】

驚くべきで予想外のことに、８９ミクロン（μｍ）以下のＤ₉₀（体積の90％）を有するアピキサバン粒子を５ｍｇまで含む錠剤組成物は、（生理学的ｐＨで）ヒトにおいて一貫したインビボ溶解を生じ、それにより一貫した露出および一貫した因子Ｘａ阻害を生じ、治療効果に一貫性をもたらすことが知見された。一貫した露出は、錠剤からのインビボ露出が溶液からのものと類似し、溶解速度の相違により影響を受けないものと定義される。前記組成物は、乾式造粒法を用いて調製された。よって、本発明は、レーザー光散乱法によって測定されるように、約８９μｍと同等またはそれ以下のＤ₉₀を有する結晶形アピキサバン粒子、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。組成物中のアピキサバン粒子は、８９μｍを超えないＤ₉₀を有することが好ましい。記号Ｄ_Ｘは、粒子の体積のＸ％が特定の直径Ｄ以下の直径を有することを意味するものとする。よって、８９μｍのＤ₉₀は、アピキサバン組成物中の粒子の体積の90％が８９μｍ以下の直径を有することを意味する。

【0009】

本発明における使用に好ましい粒径の範囲は、８９μｍ以下のＤ₉₀、より好ましくは５０μｍ以下のＤ₉₀、さらにより好ましくは３０μｍ以下のＤ₉₀、最も好ましくは２５μｍ以下のＤ₉₀である。本明細書および特許請求の範囲で規定される粒径は、レーザー光散乱技術を用いて決定された粒径を意味する。

【0010】

本発明は、０．２５重量％から２重量％、好ましくは１重量％から２重量％の界面活性剤をさらに含む医薬組成物をさらに提供する。界面活性剤については、一般に、錠剤製剤中の疎水性薬物を湿らせてその薬物の効率的な溶解を確保するために用いられ、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポリソルベート８０およびポロキサマーであり、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0011】

本発明は、血栓塞栓性疾患の治療または予防を必要とする患者に、レーザー光散乱法によって測定されるように、約８９μｍと同等またはそれ以下のＤ₉₀を有する結晶形アピキサバン粒子および医薬的に許容される担体を含む組成物の治療上有効量を投与することを特徴とする、血栓塞栓性疾患の治療または予防方法をさらに提供する。

【0012】

本発明はまた、レーザー光散乱法によって測定されるように、約８９μｍと同等またはそれ以下のＤ₉₀を有する結晶形アピキサバン粒子および医薬的に許容される担体を含む組成物を製造するための乾式造粒法を提供する。

【0013】

本発明の製剤は、とりわけ、上記に記載されるように、一貫したヒトのインビボ溶解を生じるため有効である。しかしながら、これに関して、本発明は、薬物が急速に溶解できる適度な水溶解度をアピキサバンが有するにもかかわらず、露出が変化しやすい点で驚くべきである。すなわち、（生物薬剤学分類システムによって定義されるように）高い溶解度を有する薬物の溶解速度が粒径によって律速されることはないと予測されるであろう。しかしながら、驚くべきことに、アピキサバンの吸収速度に影響を与える粒径は、８９μｍのＤ₉₀であることが知見された。よって、アピキサバンは、乾式造粒法を用いて適正な粒径を有する組成物中に製剤化されて、比較的細かい粒子が形成され維持されて、一貫したインビボ溶解が可能となる。

【0014】

様々なアピキサバン製剤を評価した相対的バイオアベイラビリティ実験において、湿式造粒法を用いて調製した製剤は、乾式造粒法を用いて調製した製剤から得られた露出と比較してより低い露出を生じることが調べられた。また、より大きい粒子（８９μｍのＤ₉₀）を用いて調製した錠剤は、同じ方法を用いて調製したが、５０μｍのＤ₉₀の粒径を有する錠剤と比較してより低い露出を示した。乾式造粒法において、製造工程で水を用いることなく、アピキサバンおよび賦形剤を含有する造粒物が生成される。

【0015】

本発明による製剤は、インビトロで溶解性が試験される場合、好ましくは、下記の溶解の基準を示す。すなわち、前記製剤は、そのうちの７７％に相当する薬物量が３０分以内に溶解するような溶解特性を示す。通常、試験結果は、製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液またはその他の剤形）の所定数（通常、６）の平均として定められる。溶解試験は、典型的に、生理学的関連性を維持しつつ、胃腸管で観察されるｐＨ範囲（１〜７．４）で緩衝化され、３７℃（±１℃）に制御された水性媒体中で行われる。試験される剤形が錠剤である場合、典型的に、パドル法回転数５０〜７５ｒｐｍを用いて、錠剤の溶解速度を試験するものとする。溶解されたアピキサバン量は、下記に記載されるように、ＨＰＬＣによる従来技術を用いて調べることができる。溶解（インビトロ）試験は、品質管理ツールとして供するために、より好ましくは、インビボ−インビトロ関連性（ＩＶＩＶＲ）が定められる場合、錠剤の生物学的（インビボ）性能を予測するために開発される。

【0016】

用語「粒子」は、粒子が単独で存在し、あるいは凝集しているいずれかの各原薬粒子を意味する。よって、粒子アピキサバンを含む組成物は、本明細書で特定される約８９μｍのサイズ限度をはるかに超えている凝集物を含有しうる。しかしながら、凝集物を含む主な原薬粒子（すなわち、アピキサバン）の平均サイズがそれぞれ約８９μｍ以下である場合、凝集物自体が本明細書で定義される粒径の制限を満たし、当該組成物が本発明の範囲内であるものと考えられる。

【0017】

所定の直径と同等またはそれ以下の「平均粒径」（本明細書において「体積平均径」に関する「ＶＭＤ」と相互に交換可能にも用いられる）を有し、または所定の粒径範囲であるアピキサバン粒子という用語は、所定の直径と同等の直径を有する球状粒子について算出される体積と同等またはそれ以下の球形の推定に基づいて、試料中の全アピキサバン粒子の平均が推定体積を有することを意味する。粒径分布は、当業者に公知であり、さらに以下で開示され、説明されるようなレーザー光散乱技術によって測定することができる。

【0018】

本明細書で用いられる「生物学的同等性」は、製剤がクロスオーバー実験（通常、少なくとも１０人またはそれ以上のヒト患者群を含む）で試験される場合、各クロスオーバー群についての平均曲線下面積（ＡＵＣ）および／またはＣ_maxが、アピキサバンを３０から８９μｍの範囲でＤ₉₀を有する好ましい粒径を有することのみが異なる同等の製剤で投与する場合に実測される（相当する）平均ＡＵＣおよび／またはＣ_maxの少なくとも８０％であることを意味する。３０μｍの粒径は、実際に他の異なる製剤と比較できる基準である。ＡＵＣは、横軸の時間（Ｘ軸）に対する縦軸に沿ったアピキサバンの血清濃度（Ｙ軸）のプロットである。一般に、ＡＵＣ値は、患者集団における全ての対象から得られた数値を表し、それゆえ全試験集団について平均化された平均値である。Ｃ_.sub.maxは、時間（Ｘ軸）に対するアピキサバンの血清レベル濃度（Ｙ軸）のプロットで実測された最大値であり、同様に平均値である。

【0019】

ＡＵＣ、Ｃ_maxおよびクロスオーバー実験の使用は、もちろん当該技術分野で特によく理解されている。本発明は、実際、マルヴァーン光散乱法によって測定されるような、約８９μｍと同等またはそれ以下の平均粒径を有する結晶形アピキサバン粒子および医薬的に許容される担体を含む組成物であって、それと同等（すなわち、用いられる賦形剤とアピキサバン量に関して）の組成物によって示される相当する平均ＡＵＣおよび／またはＣ_max値の少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／または平均Ｃ_maxを示すが、３０μｍのアピキサバン平均粒径を有する組成物として別の用語で表現することができる。本発明のための用語「ＡＵＣ」の使用は、「標準」３０μｍの粒径組成物を含む試験された全ての組成物についての少なくとも１０人の健常な対象群内のクロスオーバー試験を意味する。

【0020】

本発明は、その精神または必要な態様から逸脱することなく他の具体的な形体で実施化されうる。よって、上記実施態様は限定するものとされるべきではない。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載する他の実施態様と組み合わされてもよい。実施態様の各々の構成要素は、それ自体独立した実施態様である。さらに、実施態様の構成要素は、さらなる実施態様を示す実施態様からの他の構成要素のいずれかおよび全てと組み合わされるものとされる。また、本発明は、異なる実施態様の組み合わせ、実施態様の一部、定義、説明および本明細書に記載される本発明の実施例を包含する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】溶液（ＣＶ１８５００１、ＣＶ１８５００６およびＣＶ１８５００７）および錠剤（ＣＶ１８５００１およびＣＶ１８５０２４）について各用量で標準化したＡＵＣ（ＩＮＦ）値の散布図を示す。

【図2】溶液（ＣＶ１８５００１、ＣＶ１８５００６およびＣＶ１８５００７）および錠剤（ＣＶ１８５００１およびＣＶ１８５０２４）について各用量で標準化したＣｍａｘ値の散布図を示す。

【図3】異なる粒径の原薬を用いたアピキサバン錠剤の溶解速度を示す。

【図4】異なる粒径の原薬を用いた５ｍｇアピキサバン錠剤の溶解速度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

（発明の詳細な説明）
上記に記載されるように、結晶化するいずれの形態のアピキサバンもまた、本発明で用いることができる。アピキサバンは、出典明示により本明細書に取り込まれる米国特許第６，９６７，２０８号および／または米国出願第２００６００６９２５８Ａ１（２００５年９月２６日に提出の米国出願番号第１１／２３５，５１０号に基づく）に記載の合成法により直接取得されうる。

【0023】

アピキサバンの形体Ｎ−１（無溶媒）および形体Ｈ２−２（水和物）は、表１に示される下記と実質的に同等な単位格子パラメータによって特徴付けられ得る。
表１

【表1】

Ｚ’は、非対称ユニットあたりの分子数である。
Ｔ（℃）は、結晶学的データのための温度である。
Ｖｍ＝Ｖ（単位格子）／（ＺＺ’）

【0024】

ＮＩＳＴ適合の標準物質で校正した２θを用いてスピニングキャピラリーを備えた回折計（ＣｕＫα）で収集した高質パターンに基づく、室温での特性Ｘ線回折ピーク位置（度２θ±０．１）を下記の表２に示す。
表２

【表2】

【0025】

製造方法および造粒法に関する当業者は、アピキサバン固形製剤を生成するために用いることができる多くの公知の方法が存在することを理解している。しかしながら、本発明の特徴は、ｄ90＜８９μｍの溶解部位での主要な粒子を生成する能力を有するアピキサバン製剤を生成する方法である。このような方法の例には、低もしくは高剪断技術による乾式造粒法または湿式造粒法も含まれる。

【0026】

約８９μｍと同等またはそれ以下の平均粒径を有する結晶形アピキサバン粒子を生成する乾式造粒法は、新規であると考えられ、よって本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明は、工程：
（１）造粒前に必要とされる原料を混合し；
（２）工程１からの原料を乾式もしくは湿式造粒法を用いて造粒し；
（３）工程２からのサイズ処理した（sized）造粒物を粒外（extragranular）の原料と混合し；
（４）工程３からの混合物を錠剤に圧縮し；次いで
（５）工程４からの錠剤をフィルムコーティングを施すこと
を特徴とする製剤の製造方法を提供する。

【0027】

別の実施態様において、本発明は、工程：
（１）原料を、制御された粒径のアピキサバンと混合し；
（２）工程（１）からの混合物中に、結合剤、崩壊剤および他の充填剤の粒内（intragranular）部分を含ませ；
（３）工程（２）からの原料を、工程（３ａ）または（３ｂ）を用いて造粒し：（３ａ）乾式造粒：粒内の滑沢剤を、適当なふるいまたは粉砕機を用いて粉々にする。前記滑沢剤を、工程（２）からの混合物に加え、混合する。滑沢した混合物を、１．０から１．２ｇ／ｃｃの範囲の密度のリボン状物に圧縮し、圧縮させたリボン状物を、ローラーコンパクターを用いてサイズ処理する；あるいは
（３ｂ）湿式造粒：工程（２）からの組成物を、水を用いて目的エンドポイント（target end point）に湿式造粒し、適宜、ふるい／粉砕機に通すことによって湿式造粒物をサイズ処理してもよい。対流式オーブンまたは流動層乾燥機中で乾燥させることによって、前記造粒物から水を取り除く。乾燥させた造粒物を、ふるい／粉砕機に通すことによってサイズ処理する；
（４）工程（３）からのサイズ処理した造粒物および粒外の崩壊剤を適当な混合機中で混合し；
（５）粒外の滑沢剤を、適当なふるい／粉砕機を用いて粉々にし、工程（４）からの造粒物と混合し；
（６）工程（５）からの混合物を錠剤に圧縮し；
（７）工程（６）からの錠剤にフィルムコーティングを施すこと
を特徴とする製剤の製造方法を提供する。

【0028】

好ましい実施態様において、乾式造粒法が用いられる。

【0029】

好ましい実施態様において、組成物中の界面活性剤（ＳＬＳ）は、本質的に疎水性であるアピキサバン原薬（水との接触角度＝５４°）を湿らすために供され、アピキサバン粒径を所望されるサイズまで減らすために用いられるエアジェット粉砕プロセスの一部としてさらに増量された。

【0030】

本発明の組成物を含有する錠剤、カプセル剤または他の製剤に含まれるアピキサバンの量は、通常、２．５から５ｍｇの間であり、通常、１日２回経口投与されるが、この範囲外の量および異なる投与回数もまた、治療に使用するために実施可能である。上記に記載されるように、このような製剤は、とりわけ、米国特許第６，９６７，２０８号に開示されるように、血栓塞栓性疾患、例えば、深部静脈血栓症、急性冠症候群、脳卒中および肺塞栓症の予防および／または治療に有用である。

【0031】

上記に記載されるように、平均粒径は、レーザー光散乱技術であるマルヴァーン光散乱法によって決定することができる。下記の実施例において、アピキサバン原薬の粒径は、マルヴァーン粒径解析機を用いて測定した。

【0032】

測定完了後、試料セルを空にし、洗浄し、懸濁化媒体で再充填し、次いで試料の採取工程は、合計３回測定を繰り返した。

【0033】

溶解試験は、７５ｒｐｍの回転速度でＵＳＰ装置２（パドル）法を用いて、３７℃で90０ｍＬの溶解媒体中で行う。試料は、試験開始から１０、２０、３０、４５および６０分後に回収し、ＨＰＬＣにより２８０ｎｍでアピキサバンについて分析する。０．０５％ ＳＤＳ溶液を含有するｐＨ６．８の０．１Ｎ ＨＣｌまたは０．０５Ｍ リン酸ナトリウムを製剤開発中の溶解媒体として用いた。両者の方法は、（適切な識別能を有する）品質管理試験のために提供するが、ＩＶＩＶＲを定める場合、方法の信頼性の観点から後者の方法が好ましい。後者の溶解媒体中におけるＳＤＳ（界面活性剤）の役割は、アピキサバンの溶解性を増加させるためというよりむしろ、錠剤からの疎水性アピキサバンの溶解を容易にするために湿らすものとしてである。両試験からの溶解データが本発明の記録に含まれ、特に示されていない限り、示される結果は６個の錠剤からの平均であった。

【0034】

血液試料は、臨床試験プロトコールで特定されるような薬物投与後の予め定められた時点で採取する。試料濃度は、バリデーション済みの分析方法（タンデム質量分析計を備えた液体クロマトグラフィー）を用いて測定する。各対象の薬物動態パラメータ（例えば、Ｃ_max、ＡＵＣ、Ｔ−ＨＡＬＦ）は、Ｋｉｎｅｔｉｃａ（登録商標）ソフトウェアを用いて、時間−濃度プロファイルから非コンパートメント法により取得する。

【0035】

本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示され、開示される：

【0036】

表３は、生物学的同等性（ＢＥ）実験で評価した乾式造粒法を用いて調製したアピキサバン錠剤組成物を示す。
表３

【表3】

【0037】

表４は、ＢＥ試験で評価した湿式造粒法を用いて調製したアピキサバン錠剤組成物を示す。
表４

【表4】

【0038】

表５および表５ａは、乾式造粒法で調製された錠剤が湿式造粒法で調製されたものと比べてより速く溶解することを示す溶解データを示す。表５に示されるように、乾式造粒法を用いて調製した２０ｍｇの錠剤は、３０分で７９％のアピキサバンが溶解したのに対して、湿式造粒法を用いて調製した２０ｍｇの錠剤においては３０分で６２％のアピキサバンが溶解した。０.１Ｎ ＨＣｌ中の溶解試験においても、湿式造粒法を用いて調製した錠剤（３０分で４５％）と比較して、乾式造粒法を用いて調製した錠剤（３０分で５８％）からのより速い溶解の同様の結果が示された。
表５

【表5】

表５ａ

【表6】

【0039】

表６および表６ａは、異なる製造方法（湿式および乾式造粒法）および原薬の異なる粒径で調製した錠剤からの溶解データを提供する。表６に示されるように、３０分で７７％溶解し、または３０分で８６％溶解したアピキサバン錠剤は両方とも、３０分で８９％溶解した錠剤と比較した場合、生物学的同等性の基準を満たすＡＵＣ値（８０％から１２５％の間の信頼区間）を示した。溶解速度の同様の順位は、０.１Ｎ ＨＣｌ中で試験された場合のこれらの錠剤（Ａ、ＢおよびＣ）についても実測した。
表６

【表7】

相乗平均（Geomean）（ＣＶ％）は、Ｃ_maxおよびＡＵＣ（ＩＮＦ）について表す。
表６ａ

【表8】

相乗平均（Geomean）（ＣＶ％）は、Ｃ_maxおよびＡＵＣ（ＩＮＦ）について表す。

【0040】

臨床試験の結果により、同様の溶解速度を有する錠剤（０．０５％ ＳＬＳを含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で３０分で８９％および８６％）について、コーティングされていない第ＩＩ相の錠剤（Ａ）と比較して、コーティングされた第ＩＩＩ相の錠剤（Ｃ）のＣ_maxおよびＡＵＣは、生物学的同等性の基準を満たすことが示された。異なる溶解速度を有する錠剤（３０分で７７％および８６％）は、同様のＡＵＣを有するが、Ｃ_maxについて同様の基準を満たさなかった。相乗平均Ｃ_maxの比率の90％信頼区間の下限限界値が０．７８８であり、これは、Ｃ_maxによって定義されるように、より遅延して溶解する錠剤について吸収速度がより低くなったことを示す（３０分で７７％）。これらの錠剤からの経口バイオアベイラビリティが溶液からのものと同程度であることが示されていることから（下記の図１および２を参照）、この溶解速度（３０分で７７％）を、一貫した露出を達成するための閾値として定義する。

【0041】

表３および４は、粒径が溶解性に影響を与える一方、粒径を８９μｍ以下に制御することが一貫したインビボ露出を確実にする溶解速度を生じることを表す溶解データを示す。表３および４に示されるように、一貫した露出は、アピキサバン錠剤が３０分で７７％以上のアピキサバンが溶解した場合に予想される。８９μｍを有する錠剤は、３０分で７７％より多く溶解するため、これらの錠剤はまた、（下記に示す１０μｍ粒子を有する錠剤のような）より小さい粒子で調製した錠剤からの露出と同等の露出を示す。５ｍｇのアピキサバン錠剤について、１１９μｍのアピキサバン粒径での溶解速度が３０分で７７％よりわずかに高いが（図４）、本発明の粒径の閾値は８９μｍ以下である。このことは、溶解の結果の典型的な変動（ＲＳＤ＝２から３％）を許容し、錠剤からの経口バイオアベイラビリティは溶液からのものに一貫して適合するものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】