特許 6578037 アポトーシス誘導剤の調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6578037

(24)【登録日】2019年8月30日

(45)【発行日】2019年9月18日

(54)【発明の名称】アポトーシス誘導剤の調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/343 20060101AFI20190909BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20190909BHJP

   C07C 69/78 20060101ALI20190909BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20190909BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20190909BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20190909BHJP

【ＦＩ】

   C07C67/343

   C07D471/04 104Z

   C07C69/78

   !A61K31/496

   !A61P43/00 111

   !A61P35/00

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2018-77547(P2018-77547)

(22)【出願日】2018年4月13日

(62)【分割の表示】特願2016-501441(P2016-501441)の分割

【原出願日】2014年3月12日

(65)【公開番号】特開2018-138571(P2018-138571A)

(43)【公開日】2018年9月6日

【審査請求日】2018年5月7日

(31)【優先権主張番号】61/947,850

(32)【優先日】2014年3月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/780,621

(32)【優先日】2013年3月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジュファン・バーカロウ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−クリストフ・カリファーノ

(72)【発明者】

【氏名】ビンセント・エス・チャン

(72)【発明者】

【氏名】アラン・シー・クリステンセン

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー・エイ・グリーム

(72)【発明者】

【氏名】イー−イン・クー

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・エム・マルハーン

(72)【発明者】

【氏名】ユイ−ミン・エム・プー

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１５００１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４９４９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６８５６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０６５８２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２６７８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０７１３３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 T. RAUSIS，EUR. J. ORG. CHEM.，２００２年，P.3351-3358

【文献】 ORGANIC SYNTHESES，２０１２年，Vol.89，P.460-470

【文献】 P. G. GASSMAN，J. ORG. CHEM.，１９７７年，Vol.42 No.5，P.918-920

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ６７／３４３

Ｃ０７Ｃ ６９／７８

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｃ）：

【化1】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ａ）：

【化2】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせること；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ａ）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）の化合物を提供すること
を含む、前記方法。

【請求項2】

Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１がイソプロピルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒがエチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートがエチルクロロホルメートである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

Ｒがメチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートがメチルクロロホルメートである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

式（Ｄ）：

【化3】

の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ａ）：

【化4】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせること；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ａ）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）：

【化5】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）の化合物を提供すること；および
（ｘ）式（Ｂ）：

【化6】

の化合物を、上記式（Ｃ）：

【化7】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて、式（Ｄ）の化合物を提供すること
を含む、前記方法。

【請求項8】

式（３）：

【化8】

の化合物の調製のための方法であって、
（ｙ）式（Ｂ）：

【化9】

の化合物を、式（Ｃ）：

【化10】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物、およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて、式（Ｄ）：

【化11】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を提供すること；
（ｚ）式（Ｄ）（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）の化合物を、式（Ｉ）：

【化12】

の化合物、パラジウム源、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩、およびホスフィンリガンドと非プロトン性有機溶媒中で組合わせて、式（３）の化合物を提供すること
を含む、前記方法。

【請求項9】

パラジウム源がＰｄ_２（ｄｂａ）_３である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ホスフィンリガンドが、式（Ｊ）：

【化13】

の化合物である、請求項８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１３年３月１３日出願の米国仮出願第６１／７８０，６２１号、および２０１４年３月４日出願の米国仮出願第６１／９４７，８５０号の利益を主張し、その各々は参照によりその全体が本明細書に包含される。

【0002】

本発明により、アポトーシス誘導剤の調製方法、およびその化学中間体が提供される。また、本発明により提供される方法に関連する新規な化学中間体も本発明で提供される。

【背景技術】

【0003】

４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（以後「化合物１」とする）および４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−［４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（以後「化合物２」とする）は、各々が、中でもアポトーシス誘導剤として抗腫瘍活性を有する強力かつ選択的なＢｃｌ−２阻害剤である。

【0004】

化合物１は次式を有する。

【0005】

【化1】

【0006】

化合物２は次式を有する。

【0007】

【化2】

【0008】

化合物１は現在慢性リンパ性白血病の治療のための、進行中の臨床試験の対象である。米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号は、化合物１、化合物２、およびその他Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して強い結合を示す化合物、ならびにその医薬的に許容される塩について記載している。米国特許出願公開第２０１２／０１０８５９０号および同第２０１２／０２７７２１０号は、かかる化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む腫瘍性、免疫または自己免疫疾患の治療方法について記載している。米国特許出願公開第２０１２／０１２９８５３号は、これらの化合物を含む全身性エリテマトーデス、ループス腎炎またはシェーグレン症候群の治療方法について記載している。米国特許出願公開第２０１２／０１５７４７０号は、化合物１の医薬的に許容される塩および結晶形態について記載している。米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号、米国特許出願公開第２０１２／０１０８５９０号、米国特許出願公開第２０１２／０１２９８５３号、米国特許出願公開第２０１２／０１５７４７０号、および米国特許出願公開第２０１２／０２７７２１０号の開示は参照によりその全体が本明細書に包含される

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１２／０１０８５９０号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１２／０２７７２１０号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１２／０１２９８５３号明細書

【特許文献5】米国特許出願公開第２０１２／０１５７４７０号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明により、次式Ａ１の化合物の調製方法が提供される：

【0011】

【化3】

式中、Ｒ^２は

【0012】

【化4】

から選択される。

【0013】

また、本発明により、次式の化合物：

【0014】

【化5】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
およびその調製方法も提供される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明により、次式Ａ１の化合物の調製方法が提供される：

【0016】

【化6】

式中、Ｒ^２は

【0017】

【化7】

から選択される；
本方法は、
（ａ）次式（Ｋ）：

【0018】

【化8】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物をｔｅｒｔ−ブトキシド塩、非プロトン性有機溶媒、および水と組合わせて、次式（Ｌ）：

【0019】

【化9】

の化合物を提供し、
（ｂ’’）式（Ｌ）の化合物を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、有機溶媒、
ならびに下記式（Ｎ）の化合物と組合わせて、式（Ａ１）の化合物でＲ^２が

【0020】

【化10】

である化合物を提供するか、

【0021】

【化11】

または下記式（Ｐ）の化合物と組合わせて、式（Ａ１）の化合物でＲ^２が

【0022】

【化12】

である化合物を提供し、

【0023】

【化13】

これにより式（Ａ１）の化合物を提供することを含んでいる。

【0024】

１つの実施形態において、Ｒ^２は

【0025】

【化14】

である。

【0026】

別の実施形態において、Ｒ^２は

【0027】

【化15】

である。

【0028】

幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0029】

１つの実施形態において、本発明により提供される方法はさらに：
（ｃ’’）次式（Ｍ）：

【0030】

【化16】

の化合物を第三級アミン塩基、有機溶媒、および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンもしくはその塩または（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノールもしくはその塩のいずれかと組合わせて、それぞれ式（Ｎ）または式（Ｐ）の化合物を提供することを含む。

【0031】

１つの実施形態において、ステップ（ｃ’’）の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノール塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。

【0032】

別の実施形態において、本発明により提供される方法はさらに、
（ｄ）次式（Ｄ）：

【0033】

【化17】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物を次式（Ｉ）：

【0034】

【化18】

の化合物、パラジウム源、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩、およびホスフィンリガンドと非プロトン性有機溶媒中で組合わせて、式（Ｋ）の化合物を提供することを含む。

【0035】

幾つかの実施形態において、ホスフィンリガンドは次式（Ｊ）の化合物である：

【0036】

【化19】

【0037】

他の実施形態において、ホスフィンリガンドは：

【0038】

【化20】

から選択される。

【0039】

もう１つ別の実施形態において、本発明により提供される方法はさらに
（ｅ）次式（Ｂ）の化合物を次式（Ｃ）の化合物：

【0040】

【化21】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて式（Ｄ）の化合物を提供することを含む。

【0041】

もう１つ別の実施形態において、本発明により提供される方法はさらに、
（ｆ）次式（Ａ）：

【0042】

【化22】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせ；
（ｇ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ｆ）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）の化合物を提供することを含む。

【0043】

別の実施形態において、本発明により提供される方法はさらに、
（ｈ）次式（Ｅ）：

【0044】

【化23】

の化合物をＤＭＦおよびＰＯＣｌ_３と組合わせて次式（Ｆ）：

【0045】

【化24】

の化合物を提供し、
（ｉ）式（Ｆ）の化合物をパラジウム源および４−クロロフェニルボロン酸と有機溶媒中で組合わせて次式（Ｇ）：

【0046】

【化25】

の化合物を提供し、
（ｊ）式（Ｇ）の化合物をＢＯＣ−ピペラジンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと有機溶媒中で組合わせて次式（Ｈ）：

【0047】

【化26】

の化合物を提供し、
（ｋ）式（Ｈ）の化合物を塩化水素酸と組合わせて式（Ｉ）の化合物を提供する
ことを含む。

【0048】

１つの実施形態において、本方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’’）、ステップ（ｃ’’）およびステップ（ｄ）を含む。１つの実施形態において、本方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’’）、ステップ（ｃ’’）、ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）を含む。１つの実施形態において、本方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’’）、ステップ（ｃ’’）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）、ステップ（ｆ）およびステップ（ｇ）を含む。別の実施形態において、本方法は、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ’’）、ステップ（ｃ’’）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）、ステップ（ｆ）、ステップ（ｇ）、ステップ（ｈ）、ステップ（ｉ）、ステップ（ｊ）およびステップ（ｋ）を含む。

【0049】

１つの実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）および（ｄ）を含む。別の実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）、（ｄ）および（ｅ）を含む。もう１つ別の実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。もう１つ別の実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、本方法はステップ（ａ）、（ｂ’’）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。

【0050】

また、本発明により、次式：

【0051】

【化27】

の化合物１の調製のための方法も提供され、この方法は、
（ａ）次式（Ｋ）：

【0052】

【化28】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物をｔｅｒｔ−ブトキシド塩、非プロトン性有機溶媒、および水と組合わせて、次式（Ｌ）：

【0053】

【化29】

の化合物を提供し、
（ｂ）式（Ｌ）の化合物を次式（Ｎ）：

【0054】

【化30】

の化合物、ならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および有機溶媒と組合わせて、式（１）の化合物を提供することを含む。

【0055】

幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0056】

１つの実施形態において、化合物１の調製のための方法はさらに、
（ｃ）次式（Ｍ）：

【0057】

【化31】

の化合物を（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン、第三級アミン塩基、および有機溶媒と組合わせて式（Ｎ）の化合物を提供することを含む。

【0058】

別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はさらに、
（ｄ）次式（Ｄ）：

【0059】

【化32】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物を次式（Ｉ）：

【0060】

【化33】

の化合物、パラジウム源、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩、およびホスフィンリガンドと非プロトン性有機溶媒中で組合わせて式（Ｋ）の化合物を提供することを含む。

【0061】

幾つかの実施形態において、ホスフィンリガンドは次式（Ｊ）：

【0062】

【化34】

の化合物である。

【0063】

他の実施形態において、ホスフィンリガンドは

【0064】

【化35】

から選択される。

【0065】

別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はさらに、
（ｅ）次式（Ｂ）の化合物を、次式（Ｃ）：

【0066】

【化36】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物、およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて式（Ｄ）の化合物を提供することを含む。

【0067】

もう１つ別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はさらに、
（ｆ）次式（Ａ）：

【0068】

【化37】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせ、
（ｇ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ｆ）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）の化合物を提供することを含む。

【0069】

別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はさらに、
（ｈ）次式（Ｅ）：

【0070】

【化38】

の化合物をＤＭＦおよびＰＯＣｌ_３と組合わせて次式（Ｆ）：

【0071】

【化39】

の化合物を提供し、
（ｉ）式（Ｆ）の化合物をパラジウム源および４−クロロフェニルボロン酸と有機溶媒中で組合わせて次式（Ｇ）：

【0072】

【化40】

の化合物を提供し、
（ｊ）式（Ｇ）の化合物をＢＯＣ−ピペラジンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと有機溶媒中で組合わせて次式（Ｈ）：

【0073】

【化41】

の化合物を提供し、
（ｋ）式（Ｈ）の化合物を塩化水素酸と組合わせて式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。

【0074】

１つの実施形態において、化合物１の調製のための方法は（ａ）から（ｄ）のステップを含む。１つの実施形態において、化合物１の調製のための方法は（ａ）から（ｅ）のステップを含む。別の実施形態において、化合物１の調製のための方法は（ａ）から（ｇ）のステップを含む。もう１つ別の実施形態において、化合物１の調製のための方法は（ａ）から（ｋ）のステップを含む。

【0075】

１つの実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）および（ｄ）を含む。別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）を含む。もう１つ別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。もう１つ別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、化合物１の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。

【0076】

また、本発明により、次式：

【0077】

【化42】

の化合物２の調製のための方法も提供され、この方法は、
（ａ）次式（Ｋ）：

【0078】

【化43】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物をｔｅｒｔ−ブトキシド塩、非プロトン性有機溶媒、および水と組合わせて、次式（Ｌ）：

【0079】

【化44】

の化合物を提供し、
（ｂ’）式（Ｌ）の化合物を次式（Ｐ）：

【0080】

【化45】

の化合物、ならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および有機溶媒と組合わせて式（２）の化合物を提供することを含む。

【0081】

幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0082】

１つの実施形態において、化合物２の調製のための方法はさらに、
（ｃ’）次式（Ｍ）：

【0083】

【化46】

の化合物を、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノールまたはその塩、第三級アミン塩基、および有機溶媒と組合わせて式（Ｐ）の化合物を提供することを含む。

【0084】

１つの実施形態において、ステップ（ｃ’）の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノール塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。

【0085】

幾つかの実施形態において、化合物２の調製のための方法はさらに、化合物１の調製に関して上記したステップ（ｄ）を含む。

【0086】

幾つかの実施形態において、化合物２の調製のための方法はさらに、化合物１の調製に関して上記したステップ（ｅ）を含む。

【0087】

幾つかの実施形態において、化合物２の調製のための方法はさらに、化合物１の調製に関して上記したステップ（ｆ）およびステップ（ｇ）を含む。

【0088】

幾つかの実施形態において、化合物２の調製のための方法はさらに、化合物１の調製に関して上記したステップ（ｈ）、ステップ（ｉ）、ステップ（ｊ）およびステップ（ｋ）を含む。

【0089】

１つの実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’）、ステップ（ｃ’）およびステップ（ｄ）を含む。１つの実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’）、ステップ（ｃ’）、ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）を含む。１つの実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’）、ステップ（ｃ’）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）、ステップ（ｆ）およびステップ（ｇ）を含む。もう１つ別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、ステップ（ｂ’）、ステップ（ｃ’）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｅ）、ステップ（ｆ）、ステップ（ｇ）、ステップ（ｈ）、ステップ（ｉ）、ステップ（ｊ）およびステップ（ｋ）を含む。

【0090】

１つの実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）および（ｄ）を含む。別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）、（ｄ）および（ｅ）を含む。もう１つ別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。もう１つ別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。別の実施形態において、化合物２の調製のための方法はステップ（ａ）、（ｂ’）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）を含む。

【0091】

幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

【0092】

幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）の非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）の非プロトン性有機溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。

【0093】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）、ステップ（ｂ’）および／またはステップ（ｂ’’）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）、ステップ（ｂ’）および／またはステップ（ｂ’’）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）、ステップ（ｂ’）および／またはステップ（ｂ’’）の有機溶媒はジクロロメタンである。

【0094】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｃ）、ステップ（ｃ’）および／またはステップ（ｃ’’）の第三級アミン塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

【0095】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｃ）、ステップ（ｃ’）および／またはステップ（ｃ’’）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｃ）、ステップ（ｃ’）および／またはステップ（ｃ’’）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｃ）、ステップ（ｃ’）および／またはステップ（ｃ’’）の有機溶媒はアセトニトリルである。

【0096】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）で、式（Ｉ）の化合物はステップ（ｄ）の組合わせに先立って最初に塩基と組合わせる。幾つかの実施形態において、塩基は無機塩基である。幾つかの実施形態において、塩基は有機塩基である。幾つかの実施形態において、塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、塩基はＫ_３ＰＯ_４である。幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）で、式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｄ）の組合わせに先立って最初に１以上の溶媒中で塩基と組合わせる。

【0097】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）のパラジウム源はＰｄ_２（ｄｂａ）_３または［（シンナミル）ＰｄＣｌ］_２である。幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）のパラジウム源はＰｄ_２（ｄｂａ）_３である。

【0098】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。

【0099】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は無水である。幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は無水ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

【0100】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）の非プロトン性有機溶媒はＴＨＦおよびトルエンの混合物である。

【0101】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）はさらに、以下のステップを含む：
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシド塩を式（Ｉ）の化合物と非プロトン性有機溶媒中で組合わせる；
（２）パラジウム源、式（Ｊ）の化合物、および式（Ｄ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中で組合わせる；および
（３）ステップ（１）の混合物をステップ（２）の混合物に添加する。

【0102】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）で、ステップ（２）で得られた混合物をステップ（３）に先立ってろ過する。

【0103】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で実施される。

【0104】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）で、化合物（Ｉ）の量に対して触媒量のパラジウム源を使用する。幾つかの実施形態において、パラジウム源はＰｄ_２（ｄｂａ）_３であり、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の触媒量は約０．５モルパーセントから約２モルパーセントである。１つの実施形態において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の触媒量は約０．７５モルパーセントである。

【0105】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｄ）で、化合物（Ｉ）の量に対して触媒量の式（Ｊ）の化合物を使用する。幾つかの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約５モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約４モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約２モルパーセントから約４モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約２モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントまたは約２モルパーセントである。

【0106】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

【0107】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｅ）の有機溶媒はＤＭＦである。

【0108】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）で、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0109】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）で、Ｒはメチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはメチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、Ｒはエチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはエチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルであり、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。

【0110】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）の非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。

【0111】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｉ）のパラジウム源はＰｄ（ＯＡｃ）_２である。

【0112】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｉ）の有機溶媒はアセトニトリルである。

【0113】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｉ）は、臭化テトラブチルアンモニウムを式（Ｆ）の化合物、パラジウム源および４−クロロフェニルボロン酸と有機溶媒中で組合わせることを含む。

【0114】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）で、有機溶媒はＴＨＦとトルエンの混合物である。幾つかの実施形態において、ＴＨＦとトルエンの混合物は体積で約１：１である。

【0115】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）はさらに、式（Ｈ）の化合物を結晶性固体として生成することを含む。幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）はさらに、
（１）水溶液をステップ（ｊ）の混合物に添加して、水性相および有機相を生成し；
（２）有機相をステップ（１）の混合物から分離し；
（３）有機相を濃縮し；
（４）有機溶媒をステップ（３）の混合物に添加して、式（Ｈ）の化合物を結晶性固体として生成する
ことを含む。

【0116】

ステップ（ｊ）のステップ（４）の幾つかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。ステップ（ｊ）のステップ（４）の幾つかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルであり、混合物は約８０℃に加熱される。

【0117】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）のステップ（４）はさらに、混合物を約１０℃から約−１０℃に冷却することを含む。幾つかの実施形態において、ステップ（ｊ）のステップ（４）はさらに、混合物を約−１０℃に冷却し、混合物をろ過することによって式（Ｈ）の化合物を結晶性固体として単離することを含む。

【0118】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）の組合わせは有機溶媒中である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、有機溶媒はイソプロパノールである。

【0119】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）はさらに、式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として生成することを含む。幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）の組合わせは有機溶媒中であり、ステップ（ｋ）はさらに、混合物をろ過することにより式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として単離することを含む。

【0120】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）の組合わせは有機溶媒中であり、ステップ（ｋ）はさらに、混合物を約１０℃から約−１０℃に冷却して式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として生成することを含む。

【0121】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）の組合わせはイソプロパノール中であり、ステップ（ｋ）はさらに、混合物を約１０℃から約−１０℃に冷却して式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として生成することを含む。幾つかの実施形態において、ステップ（ｋ）の組合わせはイソプロパノール中であり、ステップ（ｋ）はさらに、混合物を約−５℃に冷却して式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として生成し、混合物をろ過することにより式（Ｉ）の化合物を結晶性固体として単離することを含む。

【0122】

また、本発明により、次式（Ｃ）：

【0123】

【化47】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物を調製する方法も提供され、この方法は、
（ａ）次式（Ａ）：

【0124】

【化48】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせ、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ａ）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）の化合物を提供することを含む。

【0125】

幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0126】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0127】

式（Ｃ）の化合物を調製する方法の幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態においてステップ（ａ）の有機溶媒はＴＨＦである。

【0128】

１つの実施形態において、ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0129】

１つの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択される。

【0130】

１つの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルおよびｎｅｏ−ブチルからなる群から選択され、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0131】

１つの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0132】

式（Ｃ）の化合物を調製する方法の幾つかの実施形態において、ステップ（ｂ）で、Ｒはメチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはメチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、Ｒはエチルであり、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはエチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルであり、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。

【0133】

また、本発明により、次式（Ｄ）：

【0134】

【化49】

（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）
の化合物の調製のための方法も提供され、この方法は、
（ｘ）次式（Ｂ）：

【0135】

【化50】

の化合物を、次式（Ｃ）：

【0136】

【化51】

の化合物およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて式（Ｄ）の化合物を提供することを含む。

【0137】

１つの実施形態において、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0138】

幾つかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物を調製する方法はさらに、次のステップ（ｘ′）および（ｘ′′）を含む：
（ｘ′）次式（Ａ）：

【0139】

【化52】

の化合物をＲ^１ＭｇＸ（ここで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と非プロトン性有機溶媒中で組合わせ、
（ｘ′′）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートまたはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートをステップ（ｘ′）の生成物と組合わせて、式（Ｃ）の化合物を提供する。

【0140】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。

【0141】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ）の有機溶媒はＤＭＦである。

【0142】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ′）で、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0143】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ′′）で、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはメチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルクロロホルメートはエチルクロロホルメートである。幾つかの実施形態において、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）ジカーボネートはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。

【0144】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ′）の非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ステップ（ｘ′）の非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。

【0145】

また、本発明により、次式（３）：

【0146】

【化53】

の化合物も提供される。

【0147】

１つの実施形態において、式（３）の化合物は、以下のステップ：
（ｙ）次式（Ｂ）：

【0148】

【化54】

の化合物を、次式（Ｃ）：

【0149】

【化55】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物およびｔｅｒｔ−ブトキシド塩と有機溶媒中で組合わせて、次式（Ｄ）：

【0150】

【化56】

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を提供し；
（ｚ）式（Ｄ）（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）の化合物を次式（Ｉ）：

【0151】

【化57】

の化合物、パラジウム源、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩、およびホスフィンリガンドと非プロトン性有機溶媒中で組合わせる；
によって調製される。

【0152】

１つの実施形態において、ステップ（ｚ）のホスフィンリガンドは次式（Ｊ）：

【0153】

【化58】

の化合物である。

【0154】

他の実施形態において、ホスフィンリガンドは：

【0155】

【化59】

から選択される。

【0156】

１つの実施形態において、ステップ（ｚ）のパラジウム源はＰｄ_２（ｄｂａ）_３である。

【0157】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）の非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦとトルエンの混合物である。

【0158】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）で、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。

【0159】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）のｔｅｒｔ−ブトキシド塩は、無水ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは無水カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

【0160】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）はさらに、以下のステップを含む：
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシド塩を式（Ｉ）の化合物と非プロトン性有機溶媒中で組合わせる；
（２）パラジウム源、式（Ｊ）の化合物、および式（Ｄ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中で組合わせる；および
（３）ステップ（１）の混合物をステップ（２）の混合物に添加する。

【0161】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）で、ステップ（２）から得られた混合物をステップ（３）に先立ってろ過する。

【0162】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）は窒素またはアルゴンの雰囲気下で実施される。

【0163】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）で、化合物（Ｉ）の量に対して触媒量のパラジウム源を使用する。幾つかの実施形態において、パラジウム源はＰｄ_２（ｄｂａ）_３であり、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の触媒量は約０．５モルパーセントから約２モルパーセントである。１つの実施形態において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の触媒量は約０．７５モルパーセントである。

【0164】

幾つかの実施形態において、ステップ（ｚ）のホスフィンリガンドが式（Ｊ）の化合物である場合、化合物（Ｉ）の量に対して触媒量の式（Ｊ）の化合物が使用される。幾つかの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約５モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約４モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約２モルパーセントから約４モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントから約２モルパーセントである。１つの実施形態において、式（Ｊ）の化合物の触媒量は約１モルパーセントまたは約２モルパーセントである。

【0165】

別の実施形態において、本発明により、次式：

【0166】

【化60】

の化合物が提供される。

【0167】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は化合物１または化合物２の商業的な化学的製造のための改良された方法である。特定の理論または作用機構に縛られることはないが、本明細書に記載されている方法は化合物１または化合物２の全体効率および生産収率を大幅に改良する。以前の方法（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号および同第２０１２／０１５７４７０号、ならびに国際公開第２０１１／１５０９６号および同第２０１２／０７１３３６号）は化合物１を商業規模で生産する可能性がないことは判明していた。従って、本発明により提供された方法は、臨床および／または商業的開発に必要とされる量で化合物を合成するための改良された方法となる。これらの先の方法と比較した改良として、限定されることはないが、化合物１または化合物２の全体収率、全体のプロセス効率および経済、穏やかな反応条件、実用的な単離／精製法、ならびに工業化の可能性がある。

【0168】

本発明により提供される改良された方法は化合物（Ｂ）と（Ｃ）の選択的求核性芳香族置換反応（「ＳｎＡｒ反応」）を含み、これは、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号および同第２０１２／０１５７４７０号、ならびに国際公開第２０１１／１５０９６号および同第２０１２／０７１３３６号に見られるような以前に記載された方法と比較してより穏やかな条件下、より短い反応時間で実施することができる。理論により制限されることはないが、この化合物（Ｂ）と（Ｃ）の改良されたＳｎＡｒ反応は、以前に記載された方法の場合のように除去するためにさらなる精製を必要とする位置異性体副生成物を生成しない。以前の方法におけるＳｎＡｒ反応はまた、本明細書に記載されている方法と比べて低い全体収率の結果となるより長い反応時間および苛酷な反応条件も必要とする。さらに、以前の方法は、大きい工業規模のプロセスでは実行不可能な、厄介な中間体の精製も必要とする。本明細書に記載されている方法は以前の方法より収束性であり、結果として化合物（Ｄ）と化合物（Ｉ）の遊離塩基との極めて効率的なクロスカップリング反応が高い収率で起こる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は結晶性固体の中間体（Ｈ）と（Ｉ）を利用し、これは不純物を除去するための結晶化による効率的な精製を可能にするが、これは以前に記載された方法では利用できなかった利点である。

【0169】

以下のスキームで、本発明により提供される方法の１以上の実施形態を説明する。幾つかの実施形態において、式（Ｄ）の化合物は、下記スキーム１に示すように化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）から調製される。式（Ｂ）の化合物は、例えば国際公開第２０００／０４７２１２号およびＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５９、８１： ７４３−７４７に示されているように当技術分野で公知の技術により調製することができる。式（Ｃ）の化合物は、例えば、国際公開第２００６／０５９８０１号およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８、４９（１２）、２０３４−２０３７に示されているように当技術分野で公知の技術により、またはスキーム２に示されているように調製することができる。

【0170】

【化61】

【0171】

スキーム１の式（Ｃ）の化合物は、市販の化合物（Ａ）から、下記スキーム２に示されているようにして調製することができ、ここで「Ｒ^１ＭｇＸ」はグリニャール試薬を表し、Ｒ^１はアルキル基であり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。スキーム２の求電子性アセチル化試薬は、限定されることはないが、メチルもしくはエチルクロロホルメートまたはＢＯＣ_２Ｏであることができる。

【0172】

【化62】

【0173】

スキーム２に従う代表的な反応を以下に示す。

【0174】

【化63】

【0175】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム３に示されているように化合物（Ｅ）から調製される。化合物（Ｅ）は市販されているか、または例えば米国特許第３，８１３，４４３号およびＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９０７、２２、３０２に示されているように当技術分野で公知の技術により調製することができる。

【0176】

【化64】

【0177】

もう１つ別の実施形態において、式（Ｎ）の化合物は、下記スキーム４に示されているように化合物（Ｍ）から調製される。化合物（Ｍ）は市販されているか、または例えば英国特許第５８５９４０号およびＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５０、７２、１２１５−１２１８に示されているように当技術分野で公知の技術により調製することができる。

【0178】

【化65】

【0179】

別の実施形態において、式（Ｐ）の化合物は、下記スキーム４’に示されているように化合物（Ｍ）から調製される。

【0180】

【化66】

【0181】

もう１つ別の実施形態において、式（１）の化合物は、化合物（Ｄ）と化合物（Ｉ）から、下記スキーム５に示されているようにして調製される。化合物（Ｊ）は、例えば国際公開第２００９／１１７６２６号およびＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００８、２７（２１）、５６０５−５６１１に示されているように当技術分野で公知の技術により調製することができる。

【0182】

【化67】

【0183】

別の実施形態において、式（２）の化合物は、化合物（Ｌ）と化合物（Ｐ）から、下記スキーム６に示されているように調製され、ここで化合物（Ｐ）の調製はスキーム４’に示されている通りであり、化合物（Ｌ）の調製はスキーム５に示されている通りである。

【0184】

【化68】

【0185】

幾つかの実施形態において、式（Ｋ）の化合物の化合物（Ｄ）と化合物（Ｉ）からの調製は空気および／または湿気感受性であり、従って不活性雰囲気下で、例えば窒素またはアルゴンガスを用いて行われる。

【0186】

特定の理論に縛られることはないが、上記スキーム１から６に示されている式（１）の化合物および式（２）の化合物の調製における中間体としての化合物（Ｄ）の使用は、式（１）の化合物および式（２）の化合物の調製に関して以前に記載された方法に対する改良点である。幾つかの実施形態において、この改良にはより高い生産収率、より短い反応時間が含まれる。幾つかの実施形態において、改良は、化合物（Ｄ）中のＲがｔｅｒｔ−ブチルであるときに提供される。

【0187】

スキーム１から６は本発明により提供される方法の非限定的な例である。溶媒および／または試薬は公知の化合物であり、当業者の知識に基づいて交換することができる。

【0188】

スキーム１から６で使用されている略語は次の通りである：

【0189】

【表1】

【0190】

他に示さない限り、スキーム１から６の反応を行う温度は臨界的ではない。一定の実施形態において、ある反応で温度が示されている場合、その温度はプラスマイナス約０．１℃、０．５℃、１℃、５℃、または１０℃で変化し得る。特定の反応にいかなる溶媒を使用するかに応じて、最適の温度は変わり得る。幾つかの実施形態において、反応は、反応物質の本質的に均一に分散した混合物を維持するのに充分な激しい撹拌の存在下で行う。

【0191】

本発明により提供される反応を実施する際、反応物質の添加の速度も順序も、他に示さない限り臨界的ではない。他に示さない限り、反応は周囲の大気圧で行う。他に示さない限り、反応物質の正確な量は臨界的ではない。幾つかの実施形態において、反応物質の量は約１０モルパーセントまたは約１０重量％変化してもよい。

【0192】

他に示さない限り、本発明により提供される方法に使用する有機溶媒は、市販またはその他当業者に知られたものから選択することができる。所与の反応に適当な溶媒は当業者の知識の範囲内であり、溶媒の混合物も含まれる。本発明で使用のために提供される有機溶媒の例としては、限定されることはないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−ブタノン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ニトロメタン、アセトン、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、グライム、ダイグライム、石油エーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物がある。

【0193】

幾つかの実施形態において、本発明により提供される方法で使用される有機溶媒は非プロトン性有機溶媒である。本明細書で規定される通り、非プロトン性の溶媒は、酸性の水素原子または水素結合することができる（例えば、酸素または窒素原子に結合していない）水素原子を含有しない溶媒である。非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＨＭＰＡ、ジオキサン、ニトロメタン、ピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。幾つかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。幾つかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒はＤＭＦである。幾つかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒はアセトニトリルである。

【0194】

本明細書で規定されるように、「第三級アミン塩基」とは、３つのアルキル基で置換されているアミンを指し、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

【0195】

本明細書で規定される通り、「触媒量」とは、所与の反応において、反応混合物中の別の試薬または反応物質に対して決定される１モル当量未満の試薬または反応物質をいう。幾つかの実施形態において、触媒量は反応混合物中の別の試薬または反応物質に対するモルパーセントとして記載される。

【0196】

本明細書で規定される通り、「パラジウム源」とは、安定な酸化状態のパラジウム源、すなわち、Ｐｄ（０）、Ｐｄ（Ｉ）、Ｐｄ（ＩＩ）および／またはＰｄ（ＩＶ）をいう。パラジウムは粉末形態のような遊離の金属でもよいし、または１以上のリガンドに結合していてもよく、例えば、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２または［（シンナミル）ＰｄＣｌ］_２でもよい。

【0197】

本明細書で規定されるように、「ホスフィンリガンド」とは、式ＰＲ′_３の化合物をいい、式中各Ｒ′は独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルから選択され、ここでアリール基は場合によりＣ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、トリアルキルアミノ、アルコキシまたはハロで置換されている。

【0198】

本明細書で規定される通り、他に断らない限り、用語「約」はそれが指す値または量が±５％、±２％、または±１％変化することができるということを意味する。

【0199】

本発明により提供されるいずれかの方法で得られる生成物は、蒸発または抽出のような通常の手段によって回収することができ、蒸留、再結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法により精製することができる。

【実施例】

【0200】

以下の実施例の化合物は上記スキーム１から６に示されており、Ｃｈｅｍｄｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて命名された。本明細書に提供されたスキームに関する上記略語に加えて以下の略語が実施例で使用される。

【0201】

「ＨＰＬＣ」＝高圧液体クロマトグラフィー；「ＩＰ」＝インプロセス；「ＭＬ」＝母液；「ＮＬＴ」＝以上；「ＮＭＴ」＝以下；「ＲＢ」＝丸底；「ＲＴ」＝室温；「ｓｍ」＝出発物質；「ＤＣＭ」＝ジクロロメタン。

【0202】

他に示さない限り、化合物はＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特性決定され、精製するか、または精製することなく後の反応に使用された。^１Ｈ ＮＭＲ分析は他に示さない限り４００ＭＨｚで実施した。他に特記しない限り、生産収率／純度は重量、ｑＮＭＲ、および／またはＨＰＬＣ分析によって決定した。

【0203】

実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（化合物（Ｃ））の合成
機械式攪拌機を備えた１００ｍｌのジャケット付き反応器に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン、「化合物（Ａ）」（５ｇ、１．０ｅｑ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）を入れた。溶液を−５℃に冷却した。内部温度を０℃より低く維持しながらＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（１０．８ｍｌ、１．３ｅｑ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４４ｇ、１．５ｅｑ）を加えた。１時間後、溶液を１０％クエン酸（１０ｍｌ）でクエンチした後、２５％ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を殆ど乾固するまで濃縮し、ＴＨＦ（３×１０ｍｌ）でチェイスした。粗製の油をＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈し、ろ過して無機物を除き、濃縮乾固した。この粗製の油（６．１ｇ、力価＝６７％、力価調整収率＝８８％）をさらに精製することなく次のステップに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．５３（ｓ、９Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ），７．７４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。

【0204】

実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート（化合物（Ｄ））の合成
３Ｌの三つ首モートンフラスコに、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（８０．０ｇ、１．００ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１９３ｇ、１．１５ｅｑ．）、および無水ＤＭＦ（８００ｍＬ）を入れた。混合物を２０℃で１５分撹拌した。得られた溶液を約０から５℃に冷却した。ＤＭＦ（４２０ｍＬ）中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．０ｇ）の溶液を３０分にわたってゆっくり加える一方で内部温度を１０℃以下に維持し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で濯いだ。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し（オフホワイトのスラリー）、３０分にわたって内部温度をおよそ４５℃に調節した。反応混合物を４５〜５０℃で７時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした（ＩＰサンプル：ＨＰＬＣによる転化率９２％）。溶液をおよそ２０℃に冷却した。溶液を２０℃で一晩撹拌した。

【0205】

水（１２００ｍＬ）を反応混合物に＜３０℃で１時間かけてゆっくり加えた（やや発熱）。生成物のスラリーをおよそ２０℃に調節し、２時間以上混合した。粗生成物をろ過により集め、水（４００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキをヘプタン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥して粗生成物（２３６．７ｇ）を得た。

【0206】

再結晶または再スラリー化：２３０．７ｇの粗生成物（力価調整後：２００．７ｇ）を３Ｌの三つ首モートンフラスコに戻した。酢酸エチル（７００ｍＬ）を加え、スラリーを１時間かけてゆっくり還流温度に加熱した（小量の固体が残った）。ヘプタン（１４００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を還流温度（７８℃）に調節した。スラリーを還流温度で３０分混合し、およそ１０℃／時の速度でゆっくりおよそ−１０℃に冷却し、２時間混合した。生成物をろ過により集め、ヘプタン（２００ｍｌ）で濯いだ。

【0207】

固体を真空下およそ５０℃で一晩乾燥して１９４．８ｇ、８６％の単離収率の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ ３８９．０（Ｍ＋１）；ｍｐ：１９０−１９１℃（無補正）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４０（ｓ、９Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0208】

実施例３：２−クロロ−４，４−ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（化合物（Ｆ））の合成
５００ｍＬのＲＢフラスコに、無水ＤＭＦ（３３．４ｇ、０．４５６ｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）を入れた。溶液を＜−５℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（６４．７ｇ、０．４２２ｍｏｌ）を＜２０℃で２０分かけてゆっくり加え（発熱）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）で濯いだ。やや褐色の溶液を３０分かけて２０℃に調節し、２０℃で１時間混合した。溶液を＜５℃に冷却した。３，３−ジメチルシクロヘキサノン（４１．０ｇ、９０％、およそ０．２９２ｍｏｌ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）（やや発熱）を用いて＜２０℃で濯いだ。溶液を還流温度に加熱し、一晩（２１時間）混合した。

【0209】

機械式攪拌機を備えた１０００ｍＬの三つ首ＲＢフラスコに、１３０ｇの１３．６ｗｔ％酢酸ナトリウム三水和物水溶液、１３０ｇの１２％ブライン、および１３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を入れた。混合物を撹拌し、＜５℃に冷却した。上の反応混合物（透明かつ褐色）を移し、内部温度を＜１０℃に維持しながらゆっくりクエンチした。反応容器をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で濯いだ。クエンチした反応混合物を＜１０℃で１５分撹拌し、２０℃に上昇させた。混合物を２０℃で１５分撹拌し、３０分静置した（幾つかの乳濁）。下部の有機相を分離した。上部の水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を１２％ブライン（１５０ｇ）−２０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（４０ｇ）の混合物で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）で濯いだ。ろ液を真空下で濃縮乾固して褐色の油（５７．０ｇ、力価＝９０．９ｗｔ％（ｑＮＭＲによる）、およそ１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９８（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔｔ、Ｊ＝６．４、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。

【0210】

実施例４：２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（化合物（Ｇ））の合成
２５０ｍＬの加圧びんに、２−クロロ−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（１０．００ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１８．６７ｇ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。混合物を２０℃で５分撹拌した。２１．０ｗｔ％のＫ_２ＣＯ_３水溶液（７６．０ｇ）を加えた。混合物を室温（ｒｔ）で５分以上撹拌した後４−クロロフェニルボロン酸（９．５３ｇ）を全て一緒に加えた。混合物を排気し、Ｎ_２で三回パージした。酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．５ｍｏｌ％）をＮ_２下で全て一緒に加えた。反応混合物を排気し、Ｎ_２で三回パージした（オレンジ色の混合物）。びんをＮ_２で再充填し、油浴（浴温およそ３５℃）でおよそ３５℃に加熱した。混合物を３０℃で一晩（１５時間）撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、反応の完了、通例出発物質＜２％（オレンジ色の混合物）を確認するために上部の有機相からＩＰサンプルを採取した。トルエン（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ_３−２％Ｌ−システイン水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で６０分撹拌した。混合物をセライトのパッドに通してろ過して黒色の固体を除き、フラスコとパッドをトルエン（１０ｍＬ）で濯いだ。上部の有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液−２％Ｌ−システイン（１００ｍＬ）でもう一回洗浄した。上部の有機相を２５％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層（１０５．０ｇ）を分析し（１１８．８ｍｇ／ｇ、分析された生成物１２．４７ｇ、分析された収率８７％）、およそ１／３の体積（およそ３５ｍＬ）に濃縮した。生成物溶液を単離することなくそのまま次のステップに使用した。しかし、溶媒の除去により分析サンプルを得、褐色の油を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．００（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。

【0211】

実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物（Ｈ））の合成
機械式攪拌機を備えた２Ｌの三つ首ＲＢフラスコに、トルエン（２５０ｍＬ）中４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（５０．０ｇ）の溶液、ＢＯＣ−ピペラジン（４８．２ｇ）および無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた。黄色の溶液を２０℃で５分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．７ｇ）を少しずつ加えた（注意：内部温度は１５分でおよそ２９．５℃に上昇した。冷却が必要となるかもしれない）。黄色の混合物をおよそ２５℃で４時間以上撹拌した。３時間の反応時間の後ＨＰＬＣで９９．５％の出発物質から生成物への転化率が観察された。

【0212】

１２．５ｗｔ％のブライン（５００ｇ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を２０℃で３０分以上撹拌し、１５以上静置した。下部の水相（およそ５６０ｍＬ）を分離した（注意：あらゆる乳濁を上部の有機相に残す）。有機相を１０％クエン酸溶液（５００ｇ×２）で洗浄した。フラスコに５００ｇの５％ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり入れた。混合物を２０℃で３０分以上撹拌し、１５分以上静置した。上部の有機相を分離した。５００ｇの２５％ブライン水溶液を入れた。混合物を２０℃で１５分以上撹拌し、１５分静置した。上部の有機相を真空下でおよそ２００ｍＬの体積に濃縮した。溶液をおよそ３０℃に調節し、ろ過して無機塩を除いた。トルエン（５０ｍＬ）を濯ぎ液として用いた。合わせたろ液をおよそ１００ｍＬの体積に濃縮した。アセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、混合物をおよそ８０℃に加熱して透明な溶液を得た。この溶液を１０℃／時の速度でゆっくり２０℃まで冷却し、２０℃で一晩混合した（生成物はおよそ４５〜５０℃で晶出するが、必要ならば５０℃で種子材料を加えてもよい）。スラリーを１０℃／時の速度でゆっくりおよそ−１０℃まで冷却し続けた。スラリーをおよそ−１０℃で６時間以上混合した。生成物をろ過により集め、予冷したアセトニトリル（１００ｍＬ）で濯いだ。固体を真空下５０℃で一晩乾燥した（７２．０ｇ、８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４１９（Ｍ＋１）；ｍｐ：１０９〜１１０℃（無補正）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．００（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）。

【0213】

実施例６：１−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物（Ｉ））の合成
機械式攪拌機を備えた２．０Ｌの三つ首ＲＢフラスコに、Ｂｏｃ還元的アミン化生成物（化合物（Ｈ）、７２．０ｇ）とＩＰＡ（７２０ｍＬ）を入れた。混合物をｒｔで５分撹拌し、５９．３ｇの濃縮塩酸塩水溶液をスラリーに加えた。反応混合物をおよそ６５℃の内部温度に調節した（透明で無色の溶液が得られた）。反応混合物をおよそ６５℃で１２時間以上掻き混ぜた。

【0214】

生成物のスラリーを−５℃にゆっくり（１０℃／時）冷却した。生成物のスラリーをおよそ−５℃で２時間以上混合し、ろ過により集めた。湿ったケーキをＩＰＡ（７２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下一晩乾燥して７３．８ｇ（９５％）の所望の生成物を二塩酸塩ＩＰＡ溶媒和物として得た（純度＞９９．５％ピーク面積、２１０ｎｍ）。ＭＳ−ＥＳＩ：３１９（Ｍ＋１）；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ １．００（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ、ＩＰＡ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｂｒ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０２（セプテット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＩＰＡ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．８６（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ、ＩＰＡ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（セプテット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＩＰＡ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。

【0215】

実施例７：３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミド（化合物（Ｎ））の合成
機械式攪拌機を備えた５００ｍＬの三つ首ＲＢフラスコに、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、すなわち化合物Ｍ（１０．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．５ｇ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（７．０ｇ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃の内部温度に調節し、１２時間以上掻き混ぜた。

【0216】

生成物溶液を４０℃に冷却し、沈殿が観察されるまで１時間以上掻き混ぜた。生成物のスラリーをさらに２０℃に冷却した。水（７５ｍＬ）を１時間以上にわたってゆっくり入れ、混合物を１０℃に冷却し、２時間以上掻き混ぜた後ろ過により集めた。湿ったケーキをアセトニトリル：水の１：１混合物（４０ｍＬ）で洗浄した。次に、湿ったケーキを４０℃で１時間以上水（８０ｍＬ）中に再スラリー化した後ろ過により集めた。湿ったケーキを水（２０ｍＬ）で濯ぎ、真空下７５℃で乾燥して１２．７ｇの所望の生成物を９９．９％の純度および９１％の重量調整収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、ＮＨ２、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0217】

実施例８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（化合物（Ｋ））の合成
総論：この化学は空気と湿気に対して感受性であると考えられる。固体乾燥形態の触媒前駆体は特別な予防策を講じることなく空気中で取り扱い貯蔵することができるが、小量の溶媒と接触しただけでも分解し易くなることがある。その結果、微量の酸素またはその他のコンピテント酸化剤（例えば、溶媒過酸化物）でも触媒前駆体と溶媒との混合に先立って除去しなければならないし、反応中酸素の侵入を防ぐように注意しなければならない。また、望ましくない副産物の形成を防止するために乾燥した機器、溶媒、および試薬を使用するように注意しなければならない。この反応に使用するナトリウムｔ−ブトキシドは吸湿性であり、使用に先立ってまたは使用中適切に取り扱い貯蔵するべきである。

【0218】

機械式攪拌機を備えた２．０Ｌの三つ首ＲＢフラスコに、二塩酸塩（化合物（Ｉ）、４２．５ｇ）とトルエン（２８５ｍｌ）を入れた。２０％のＫ_３ＰＯ_４（２８５ｍｌ）を加え、二相の混合物を３０分撹拌した。層を分離し、有機層を２５％ＮａＣｌ（１４５ｍｌ）で洗浄した。有機層を１２０ｇまで濃縮し、さらに精製することなくカップリング反応に用いた。

【0219】

ＮａＯｔＢｕ（４５．２ｇ）と化合物（Ｉ）のトルエン溶液（１２０ｇ溶液−力価調整後３０ｇ）を適切な反応器内のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中で組合わせ、窒素でＮＬＴ４５分スパージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．６４６ｇ）、化合物（Ｊ）（０．３９９ｇ）、および化合物（Ｄ）（４０．３ｇ）を第２の適切な反応器中で組合わせ、酸素レベルが４０ｐｐｍ以下になるまで窒素でパージした。窒素圧を用いて、トルエン／ＴＨＦ中に化合物（Ｉ）とＮａＯｔＢｕを含有する溶液を、０．４５μｍインラインフィルターを通して第２の反応器（触媒、化合物（Ｊ）および化合物（Ｄ））に加え、窒素でスパージしたＴＨＦ（３０ｍｌ）で濯いだ。

【0220】

得られた混合物を撹拌しながら１６時間以上５５℃に加熱した後、２２℃に冷却した。混合物を１２％ＮａＣｌ（３００ｇ）で、その後ＴＨＦ（３００ｍｌ）で希釈した。層を分離した。

【0221】

有機層を、Ｌ−システイン（１５ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（２３ｇ）、および水（２６２ｍｌ）の新たに調製した溶液と共に撹拌した。１ｈ後層を分離した。

【0222】

有機層を、Ｌ−システイン（１５ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（２３ｇ）、および水（２６２ｍｌ）の第２の新たに調製した溶液と共に撹拌した。１時間後層を分離した。有機層を１２％ＮａＣｌ（３００ｇ）で洗浄した後、０．４５μｍインラインフィルターに通してろ過した。ろ過した溶液を真空中でおよそ３００ｍＬに濃縮し、三回ヘプタン（各６００ｍＬ）でチェイスしてＴＨＦを除いた。

【0223】

粗製の混合物を６体積まで濃縮し、シクロヘキサン（７２０ｍｌ）で希釈した。混合物を７５℃に加熱し、１５分保ち、その後１５分以上かけて６５℃に冷却した。種子材料を入れ、混合物を６５℃に４時間保った。懸濁液を８時間以上かけて２５℃に冷却し、その後２５℃に４時間保った。固体をろ過し、シクロヘキサン（９０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。

【0224】

５２．５ｇを（８８．９％収率）白色の固体として単離した。融点（無補正）１５４〜１５５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．９３（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、２．０８−２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、３．０２−３．１９（ｍ、４Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）。

【0225】

実施例９：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（化合物（Ｌ））の合成
溶液調製：１０％ＫＨ_２ＰＯ_４（ａｑ）：水（５６ｇ）中ＫＨ_２ＰＯ_４（６ｇ）；２：１ヘプタン／２−ＭｅＴＨＦ：ヘプタン（１６ｍＬ）。

【0226】

化合物（Ｋ）（５．７９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８９ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８７ｍＬ）、および水（０．４５ｍＬ）を適切な反応器中窒素下で組合わせ、反応完了まで５５℃に加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、１０％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液（３１ｇ）で二回洗浄した。その後有機層を水（３０ｇ）で洗浄した。

【0227】

水性層の除去後、有機層を４体積（およそ１９ｍＬ）まで濃縮し、５０℃以上に加熱した。ヘプタン（２３ｍｌ）をゆっくり加えた。あるいは、水性層の除去後、有機層を５体積まで濃縮し、７０℃以上に加熱し、５体積のヘプタンをゆっくり加えた。得られた懸濁液を１０℃に冷却した。その後固体を真空ろ過により集め、液は再循環し、フィルターケーキを２：１ヘプタン／２−ＭｅＴＨＦ（２４ｍｌ）で洗浄した。８０℃真空下での固体の乾燥により、４．０ｇの化合物（Ｌ）がおよそ８５％の重量調整収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５９（ｍ、１Ｈ）。

【0228】

実施例１０：４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物（１））の合成
反応に先立つ溶液調製：１０％酢酸：水（３３３ｇ）中酢酸（３７ｍＬ）；５％ＮａＨＣＯ_３：水（１７６ｇ）中ＮａＨＣＯ_３（９ｇ）；５％ＮａＣｌ：水（１７６ｇ）中ＮａＣｌ（９ｇ）。

【0229】

化合物（Ｎ）（１３．５ｇ）、ＤＭＡＰ（１０．５ｇ）、ＥＤＡＣ（１０．７ｇ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を適切な反応器中で組合わせ、２５℃で掻き混ぜた。第２の適切な反応器に酸（化合物（Ｌ）、２５ｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（８．７ｇ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）を入れた。得られた酸（化合物（Ｌ））溶液を化合物（Ｎ）の初期懸濁液にゆっくり入れ、反応完了まで掻き混ぜた。次いで、撹拌を続けながらＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９．４ｇ）を反応混合物に入れた。反応混合物を３５℃に暖め、１０％酢酸溶液（１８５ｍＬ）で二回洗浄した。下部の有機層をさらなるジクロロメタン（７５ｍＬ）およびメタノール（１２．５ｍＬ）で希釈した。次に、有機の生成物層を５％ＮａＨＣＯ_３溶液（１８５ｍＬ）で洗浄した後、５％ＮａＣｌ溶液（１８５ｍＬ）により３５℃で洗浄した。下部の有機層を分離した後８ｖｏｌ（およそ２５６ｍＬ）に濃縮し、メタノール（２６ｍＬ）で希釈し、３８℃に暖めた。酢酸エチル（２３０ｍＬ）をゆっくり入れた。得られた懸濁液を１０℃までゆっくり冷却した後ろ過した。湿ったケーキをジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合物（およそ２ｖｏｌ、６４ｍＬ）で二回洗浄した。湿ったケーキを９０℃で乾燥した後、３２ｇ（８４％）の化合物（１）を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．９０（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１１．６５（ｍ、１Ｈ）。

【0230】

実施例１１：（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−メタナミニウム４−メチルベンゼンスルホネートの合成
ステップＡ：１．４９ｇのシクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１．０当量）と１５ｍＬのトルエンを適切な反応器に入れた。混合物を３０分間１０℃で混合した。トルエン−ＴＨＦ（７５−２５）中の１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（２．３２ｅｑ）を別の反応器に入れ、１５℃で混合した。出発物質溶液をおよそ１０から２０℃において４時間で（添加速度＝０．１ｍＬ／分）グリニャール溶液に滴下して加えた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、反応混合物を２５℃の温度で２４％塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくり入れた。反応混合物を混合し静まらせ、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの床上でろ過し、ろ液を蒸留乾固により濃縮した。１．５７ｇ。粗製の固体を単離し（９５％収率）、次のステップに進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ_１） δ ｐｐｍ ３．８８−４．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．６４（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ−（ＭＳ ３１０および２９２）。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１−１）によるＲｆ＝０．０７４。

【0231】

ステップＢ：１８ｍＬの０．００５Ｎ塩化水素酸溶液（０．０２当量）をステップＡの蒸留残渣に入れた。反応混合物を７０℃で３時間混合し、ＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、反応混合物を２５℃に冷却し、２２ｍＬの５％塩化ナトリウム溶液を含有する別の適切な反応器に入れた。反応混合物を全ての塩が溶けるまで混合した後酢酸エチル（８×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの床上でろ過し、ろ液を蒸留乾固により濃縮した。生成物を単離し（９９．３８％収率）、そのまま次のステップに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ_１） δ ｐｐｍ ２．６８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７７−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１Ｈ）。

【0232】

ステップＣ：ステップＢの生成物（０．２５ｇ）をトルエン（５ｍｌ）で溶かし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた２５ｍＬの三つ首フラスコに入れた。窒素を反応器に通して泡立てて空気を除いた。０．５８５ｇのニトロメタン（５当量）を反応器に入れ、続いて０．０５２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３当量）を入れた。反応混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を除いた。反応混合物を１時間還流混合し、ＨＰＬＣ検定によりモニターした。その後ＨＰＬＣ生成物検定が安定化したとき反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃとヘプタンで乾固するまでチェイスした。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０−２０から６０−４０のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム（１２ｇカラム）で精製した。画分をＨＰＬＣとＴＬＣで分析し、生成物を含有する画分を蒸留乾固した。濃縮油０．２３ｇを得（６８．０９％収率）、ステップＤに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ_１） δ ５．８８−５．９０（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８−４．８９（ｂｓ、２Ｈ）、２．１６−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。

【0233】

ステップＤ：クラブトリー触媒（０．４７１ｇ；０．５８５ｍｍｏｌ）を窒素下で４５０ｍＬの撹拌されたＳＳ Ｐａｒｒ反応器に加えた。反応器を窒素およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサ−３−エノール（３４．８８ｇ；５８．５ｍｍｏｌ）の溶液でパージした。追加のスパージしたＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、反応器をアルゴン、水素および水素圧力１００ｐｓｉｇでパージした。混合物を４時間３０℃で掻き混ぜた。反応の進行をＮＭＲでモニターし、油に濃縮し、２×ＴＨＦ（５０ｍＬ）でチェイスした後ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をさらにステップＥで次のＲａＮｉ還元に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ_１）：δ ４．３３（ｄ Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．１８（ｍ、１Ｈ）。

【0234】

ステップＥ：ＲａＮｉ（^＊ｄ／（ｄ−１）または^＊７／６）＝２．０４ｇ（２０ｗｔ％）をＴＨＦで３回デカントした。ＲａＮｉ、（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサノールの溶液およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を窒素下で４５０ｍＬの撹拌したＳＳ Ｐａｒｒ反応器に加えた。反応器を窒素、水素でパージし、水素化を４０ｐｓｉで４時間５０℃で行った。反応をＧＣでモニターし、完了後、ケイ藻土／ポリエチレンガラスろ板を有するプロピレンろ過用漏斗に通してろ過して触媒を除去した。ＴＨＦを濯ぎ液として用いてフィルターケーキから残留生成物を抽出した。合わせたろ液からこはく色の溶液が得られ、これをそのまま次のステップに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ_１） δ ２．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、０．８０−１．１７（ｍ、３Ｈ）。

【0235】

ステップＦ：ステップＥの溶液９．８６ｇを５００ｍＬの丸底フラスコに加え、蒸留乾固し、二回アセトニトリルでチェイスした後アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１１．６８ｇ）を加えたところ固体が析出し、温度が４０℃まで上昇した。スラリーを５０℃で２時間混合し、２０℃に１２時間冷却した。固体をろ過し、４０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。湿潤ケーキを真空下で乾燥して１４．２４ｇの生成物を得た（７７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酸化重水素−ｄ_２） δ ２．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９０−１．２９（ｍ、５Ｈ）。

【0236】

実施例１２：４−（｛［（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］メチル｝−アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物（Ｐ））の合成
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）と（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メタナミニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１１．２６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのアセトニトリル中で組合わせ、撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８８ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を周囲温度でスラリーに加えると吸熱（２００から１７．５℃）が起こった。１０分後、反応混合物を８０℃に加熱し、その温度を２４時間維持した。反応の完了をＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物を４０℃に冷却した。水（３２．５ｍＬ）を１５分かけて加え、３０分間保った。追加の７４．５ｍＬの水を３０分にわたって加えた。第２の部分の水を加えると直ぐに固体の生成物が沈殿した。１時間４０℃で撹拌した後、生成混合物を２０℃まで放冷し、１２時間撹拌し、その後さらに２時間撹拌しながら０℃まで冷却した。生成物をろ過し、真空下で乾燥して８．８ｇの生成物（収率９３％；純度＞９９ｐａ％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．５２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．２５（ｍ、５Ｈ）。

【0237】

実施例１３：４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−［４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物（２））の合成
スルホンアミド ４−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（８．００ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５．８０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．５４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８６ｍＬ、１４ｖｏｌ）中で混合して金色のスラリーとした。酸、２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１３．３ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．４９ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ、６ ｖｏｌ）中の溶液を添加漏斗により２．５時間かけて加えた後１０ｍＬのＤＣＭで濯いだ。１２時間混合した後、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５．０９ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０℃で５時間続けた。反応混合物を１０％ＨＯＡｃ（１３０ｍＬ、３×）で洗浄した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（１４０ｍＬ）と５％ＮａＣｌ（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、７体積のＤＣＭ溶液まで濃縮した。メタノール（１０ｖｏｌ、１４０ｍＬ）を２時間かけて滴下して加え、溶液を１５℃に冷却したところ生成物が沈殿した。生成混合物を５℃に冷却し、２時間混合した。固体をろ過し、窒素で２時間ブロー乾燥して、１７．３５ｇの生成物を得た（収率８３％；純度＞９９．５ｐａ％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．５７−１１．５９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４８−８．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．５１（ｍ、１１Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｓ、５Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）。

【0238】

本明細書中で引用した全ての文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明により提供される方法を特定の実施形態に関連して説明して来たが、当業者には明らかなように、添付の特許請求の範囲に特定される思想と範囲から逸脱することなく様々な変更および修正をなすことが可能である。

【0239】

上記実施形態は単なる代表例として挙げたものであり、当業者は特定の化合物、材料、および手順の数々の等価物を認識し、または単に通常の実験を用いて確認することができる。かかる等価物は全て本発明の範囲内に入ると考えられ、特許請求の範囲に包含される。