特許 6579103 ハロゲン置換へテロ環化合物の塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6579103

(24)【登録日】2019年9月6日

(45)【発行日】2019年9月25日

(54)【発明の名称】ハロゲン置換へテロ環化合物の塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 333/36 20060101AFI20190912BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190912BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190912BHJP

【ＦＩ】

   C07D333/36CSP

   A61K31/381

   A61P13/00

   A61P25/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

【請求項の数】21

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2016-529683(P2016-529683)

(86)(22)【出願日】2015年6月26日

(86)【国際出願番号】JP2015068575

(87)【国際公開番号】WO2015199234

(87)【国際公開日】20151230

【審査請求日】2018年4月26日

(31)【優先権主張番号】特願2014-132413(P2014-132413)

(32)【優先日】2014年6月27日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000206

【氏名又は名称】宇部興産株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】岩瀬 徳明

(72)【発明者】

【氏名】西田 洋

(72)【発明者】

【氏名】奥土 誠

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 雅章

(72)【発明者】

【氏名】河野 繁行

(72)【発明者】

【氏名】的山 正明

(72)【発明者】

【氏名】牛山 茂

(72)【発明者】

【氏名】岡成 栄治

(72)【発明者】

【氏名】松永 博文

(72)【発明者】

【氏名】西川 顕治

(72)【発明者】

【氏名】木村 富美夫

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６１７６２５８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１２／０７８５９３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１２／１３８７９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１３８６４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０７７８８２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００５／０１２２６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／０６０８１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０２５７３３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３３３／３６

Ａ６１Ｋ ３１／３８１

Ａ６１Ｐ １３／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化71】

（式中、
Ｒは、水素原子、又は、メトキシ基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示し、
Ａは、以下の基：

【化72】

からなる群より選択され、
Ｍは、アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属を示し、
ｎは、Ｍがアルカリ金属のときは１を、Ｍがアルカリ土類金属のときは２を示す。
）で示される、塩。

【請求項2】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項１記載の塩。

【請求項3】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項１記載の塩。

【請求項4】

（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【請求項5】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項４記載の塩。

【請求項6】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項４記載の塩。

【請求項7】

（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【請求項8】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項７記載の塩。

【請求項9】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項７記載の塩。

【請求項10】

（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【請求項11】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項１０記載の塩。

【請求項12】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項１０記載の塩。

【請求項13】

（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【請求項14】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項１３記載の塩。

【請求項15】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項１３記載の塩。

【請求項16】

（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【請求項17】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項１６記載の塩。

【請求項18】

アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項１６記載の塩。

【請求項19】

請求項１乃至１８のいずれかに記載された塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。

【請求項20】

請求項１乃至１８のいずれかに記載された塩を有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項21】

線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための、請求項２０に記載された医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬として有用な新規α位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩に関する。本発明のα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体拮抗作用を有することから、ＬＰＡにより引き起こされる疾患の予防、及び／又は、治療に有用である。

【背景技術】

【0002】

リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は生体内に存在する生理活性リン脂質である。ＬＰＡは特異的なＧ蛋白共役受容体（ＬＰＡ１，ＬＰＡ２，ＬＰＡ３，ＬＰＡ４，ＬＰＡ５，ＬＰＡ６）に結合して細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、形態形成を調節している。また、ＬＰＡは、各種の臓器で線維化を伴う疾患に関与することが知られている。

【0003】

肝臓において、肝線維化の過程で重要な役割を示す星細胞の増殖や収縮、筋線維芽細胞の遊走をＬＰＡが促進することが報告されている（非特許文献１，２，３を参照）。
腎臓において、腎線維症動物モデルである片側尿管結紮マウスでＬＰＡの産生やＬＰＡ１の発現が亢進していること、ＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により腎線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献４、５を参照）。

【0004】

肺において、特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中のＬＰＡ濃度が上昇していること、肺線維化の過程に重要な役割を持つ線維芽細胞にはＬＰＡ１が最も多く発現しており、ＬＰＡが線維芽細胞を遊走させることが報告されている。また肺線維症動物モデルであるブレオマイシン気管内投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献６、７を参照）。

【0005】

皮膚において、強皮症モデルであるブレオマイシン皮下投与マウスではＬＰＡ１欠損あるいはＬＰＡ受容体拮抗剤投与により皮膚線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献８を参照）。

【0006】

また、ＬＰＡは免疫・炎症性疾患に関与することも知られている。ＬＰＡはヒト単球系細胞の遊走を亢進すること、Ｔ細胞の増殖や浸潤に関与することが報告されている。またリウマチ患者の滑膜細胞はＬＰＡ受容体を発現しており、ＬＰＡ刺激により遊走あるいはＩＬ−６、ＩＬ−８を産生すること、これらの作用はＬＰＡ受容体拮抗剤により阻害されることが報告されている（非特許文献９，１０，１１を参照）。

【0007】

他にも、ＬＰＡ及びＬＰＡ１が神経性疼痛の発現に関与すること（特許文献１２を参照）、ＬＰＡが摘出尿道標本及び前立腺標本を収縮させ尿道内圧を上昇させることにより泌尿器系疾患に関与すること（特許文献１を参照）、ＬＰＡが癌細胞の浸潤を促進すること、卵巣癌細胞の増殖を促進すること、又は、前立腺癌細胞の増殖を促進することより、癌関連疾患に関与すること（非特許文献１３，１４，１５を参照）が報告されている。

【0008】

これらのことから、ＬＰＡ受容体（特にＬＰＡ１受容体）を拮抗する薬剤は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの予防、及び／又は、治療に有用であると考えられる。

【0009】

一方、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物としては、特許文献２乃至２３、非特許文献５、７、８、及び、１６に（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸誘導体が、また、特許文献１７には（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸誘導体が、特許文献１９には３−クロロイソチアゾール誘導体が開示されているが、本発明化合物の開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】ＷＯ２００２／０６２３８９号公報

【特許文献2】ＷＯ２０１０／０７７８８２号公報

【特許文献3】ＷＯ２０１０／０７７８８３号公報

【特許文献4】ＷＯ２０１０／１４１７６１号公報

【特許文献5】ＷＯ２０１０／１４１７６８号公報

【特許文献6】ＷＯ２０１１／０１７３５０号公報

【特許文献7】ＷＯ２０１１／０４１４６１号公報

【特許文献8】ＷＯ２０１１／０４１４６２号公報

【特許文献9】ＷＯ２０１１／０４１６９４号公報

【特許文献10】ＷＯ２０１１／０４１７２９号公報

【特許文献11】ＷＯ２０１１／０９１１６７号公報

【特許文献12】ＷＯ２０１１／１５９６３２号公報

【特許文献13】ＷＯ２０１１／１５９６３３号公報

【特許文献14】ＷＯ２０１１／１５９６３５号公報

【特許文献15】ＷＯ２０１２／０７８５９３号公報

【特許文献16】ＷＯ２０１２／０７８８０５号公報

【特許文献17】ＷＯ２０１２／１３８６４８号公報

【特許文献18】ＷＯ２０１２／１３８７９７号公報

【特許文献19】ＷＯ２０１３／０２５７３３号公報

【特許文献20】ＷＯ２０１３／０８５８２４号公報

【特許文献21】ＷＯ２０１３／１８９８６２号公報

【特許文献22】ＷＯ２０１３／１８９８６４号公報

【特許文献23】ＷＯ２０１３／１８９８６５号公報

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２４８（１９９８）４３６−４４０

【非特許文献2】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７７（２０００）７２−７８

【非特許文献3】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０（２００３）３５２−３５８

【非特許文献4】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１８（２００７）３１１０−３１１８

【非特許文献5】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００

【非特許文献6】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４（２００８）４５−５４

【非特許文献7】Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６０（２０１０）１６９９−１７１３

【非特許文献8】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６３（２０１１）１４０５−１４１５

【非特許文献9】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９５）２５５４９−２５５５６

【非特許文献10】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１５８２（２００２）１６８−１７４

【非特許文献11】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７３（２００８）５８７−６００

【非特許文献12】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０（２００４）７１２−７１８

【非特許文献13】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９３（１９９３）４９７−５０３

【非特許文献14】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，３０９（１９９５）９３３−９４０

【非特許文献15】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６３（２０００）１０２７−１０３２

【非特許文献16】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５（２０１２）７９２０−７９３９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明者等は、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患などの優れた治療薬もしくは予防薬の開発を目指して、種々のハロゲン置換へテロ環化合物の塩について研究を行い、特定の構造を有する新規なα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩が優れたＬＰＡ受容体拮抗作用を持ち、医薬（特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の予防、及び／又は、治療）として有用であることを見出し、本発明を完成させた。

【0013】

本発明は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療、及び／又は、予防薬（好ましくは治療薬）として有用な新規なα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、以下を提供する。

【0015】

（１）一般式（Ｉ）：

【0016】

【化1】

【0017】

（式中、
Ｒは、水素原子、又は、メトキシ基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示し、
Ａは、以下の基：

【0018】

【化2】

からなる群より選択され、
Ｍは、アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属を示し、
ｎは、Ｍがアルカリ金属のときは１を、Ｍがアルカリ土類金属のときは２を示す。
）で示される、塩。

【0019】

（２）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（１）記載の塩。

【0020】

（３）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【0021】

（４）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（３）記載の塩。

【0022】

（５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【0023】

（６）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（５）記載の塩。

【0024】

（７）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【0025】

（８）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（７）記載の塩。

【0026】

（９）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【0027】

（１０）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（９）記載の塩。

【0028】

（１１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。

【0029】

（１２）アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである（１１）記載の塩。

【0030】

（１３）（１）乃至（１２）のいずれかに記載された塩を有効成分として含有するＬＰＡ受容体拮抗剤。

【0031】

（１４）（１）乃至（１２）のいずれかに記載された塩を有効成分として含有する医薬組成物。

【0032】

（１５）線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための（１４）に記載された医薬組成物。

【0033】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表１に示すような化合物を挙げることができる。なお、下記表１中、ＯＭｅはメトキシ基を示し、「ラセミ」、及び、「（Ｒ）−」は、下記の一般式（Ｉ）中の「＊」を付した炭素原子の立体配置を示す：

【0034】

【化3】

【0035】

【表1】

【発明の効果】

【0036】

本発明の一般式（Ｉ）で表されるα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用を有すことより、医薬として、線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬、及び／又は、予防薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0037】

前記一般式（Ｉ）で示される塩において、各置換基の好ましい形態を以下に示す。

【0038】

Ｘの示す「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子である。

【0039】

Ｘの示す「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又は、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子、又は、塩素原子である。

【0040】

Ｍの示す「アルカリ金属」としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム若しくはセシウム等が挙げられ、好ましくはナトリウム、又は、カリウムである。

【0041】

Ｍの示す「アルカリ土類金属」としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム若しくはバリウム等が挙げられ、好ましくはカルシウムである。

【0042】

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる塩に光学異性体、幾何異性体、又は、回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。

【0043】

一般式（Ｉ）中、基：

【0044】

【化4】

【0045】

は、好ましくは以下の基である：

【0046】

【化5】

【0047】

本発明の一般式（Ｉ）で表される塩は、水和物、又は、溶媒和物を形成することができ、その各々、又は、それらの混合物は、本発明に含まれる。

【0048】

本発明の式（Ｉ）で表される塩は、構成する原子の一つ、又は、複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（^２Ｈ)、トリチウム（^３Ｈ)、炭素−１４（^１４Ｃ）、フッ素−１８（^１８Ｆ）、硫黄−３５（^３５Ｓ）、又は、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の式（Ｉ）で表される塩のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。

【0049】

本発明化合物の一般的な製造方法を以下に示す。本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。

【0050】

【化6】

【0051】

【化7】

【0052】

【化8】

（式中、Ｒ、Ｘ、Ａ、Ｍ、ｎは前記と同意義を示し、Ｍ’、ｎ’はそれぞれＭ、ｎと同意義を示す。Ｚ⁻は水酸化物イオン、ハロゲン化物イオン、又は、酢酸イオン等の陰イオンを示し、Ｒ^１はアルキル基等の加水分解により脱保護されるカルボン酸の保護基を示す。）

【0053】

上記の工程１乃至３のいずれかによって本発明である一般式（Ｉ）の塩を合成することができる。

【0054】

下記の工程１乃至１８の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、石油エーテル、又は、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、又は、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、又は、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、又は、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又は、シクロヘキサノン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、又は、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、又は、イソブチロニトリル等のニトリル類；酢酸、又は、プロピオン酸等のカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、又は、１，２−プロパンジオール等のアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルイミダゾロン、又は、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；水；又は、それらの混合溶媒が挙げられる。

【0055】

下記の工程１乃至１８の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、又は、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、又は、反応温度等により異なる。

【0056】

工程１：化合物（１）を、アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の水酸化物を用いて反応溶媒中反応させることにより、一般式（Ｉ）の塩を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水／有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、水、アセトニトリル／水の混合溶媒、又は、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／水の混合溶媒である。

【0057】

工程２：化合物（Ｉ’）と化合物（２）とを、反応溶媒中塩交換反応させることにより、一般式（Ｉ）の塩を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水／有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、水、又は、アセトニトリル／水の混合溶媒である。

【0058】

工程３：化合物（３）をアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の水酸化物を用いて反応溶媒中加水分解反応させることにより、一般式（Ｉ）の塩を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水／有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、２−プロパノール／水、又は、２−プロパノール／テトラヒドロフラン／水の混合溶媒である。

【0059】

本発明化合物の合成中間体の一般的な製造方法を以下に示す。本発明化合物の合成中間体の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
また、以下の合成ルートにおける、Ｒ、Ｘ、Ａ、Ｍ、Ｍ’、ｎ、ｎ’、Ｚ⁻、Ｒ^１は前記と同意義を示す。Ｌ、Ｌ^ａ、及び、Ｑはカップリング反応に必要な置換基を示し、例えば、Ｌ、又は、Ｌ^ａが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示すときは、Ｑはボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示し、Ｌ、又は、Ｌ^ａがボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示すときは、Ｑは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。

【0060】

【化9】

【0061】

工程４：化合物（４）に対して、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４（２００８）９７３３−９７３７頁、又は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１）５２８−５３０頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより化合物（５）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、カルボン酸類、アミド類、スルホキシド類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、キセノンジフルオリド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、又は、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等が挙げられる。
また、化合物（４）に対して、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ５１（２０１０）４５２６−４５２９頁、又は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４（２０１１）２６８７−２７００頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基を用いてアニオンとした後、ハロゲン化剤で処理し化合物（５）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、又は、それらの混合溶媒である。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、又は、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド類；臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類；ジイソプロピルアミド塩化マグネシウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化マグネシウム等のマグネシウムアミド類；リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、カリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン等のジシラザン塩基類が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、四塩化炭素、キセノンジフルオリド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、又は、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）等が挙げられる。

【0062】

【化10】

【0063】

工程５：化合物（６）と化合物（７）とを、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８（２００２）９６３３−９６９５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、カップリング触媒、リガンド、及び／又は、塩基存在下で反応させることにより、化合物（８）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、１，４−ジオキサン／水の混合溶媒である。
カップリング触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒；ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ） ジクロリド等のニッケル触媒が挙げられる。
リガンドとしては、カップリング触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
塩基としては、フッ化カリウム、又は、フッ化セシウム等のフッ化物塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は、炭酸タリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、又は、水酸化タリウム等の金属水酸化物；燐酸カリウム等のリン酸塩；トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウムである。

【0064】

【化11】

【0065】

工程６：化合物（８）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２９（２００７）、４５９５−４６０５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、パラジウム触媒、リガンド、ボロン酸試薬、及び／又は、塩基存在下で反応させることにより、化合物（９）を合成することができる。Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示し、Ｑは、ボロン酸、ボロン酸エステル等を示す。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、１，４−ジオキサンである。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
リガンドとしては、カップリング触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンである。
ボロン酸試薬としては、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。
塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

【0066】

また、Ｌが塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子を示す化合物（８）に対して、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ − Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，４５（２００６）１４０４−１４０８頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基を用いてハロゲン基Ｌを、ハロゲン−金属交換した後、ボロン酸試薬で処理し化合物（９）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、エーテル類、又は、脂肪族炭化水素類、又は、それらの混合溶媒である。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類；臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類が挙げられる。
ボロン酸試薬としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリヘキサデシル、又は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。

【0067】

【化12】

【0068】

【化13】

【0069】

工程７、及び、工程８：化合物（５）、又は、化合物（１１）と化合物（９）をそれぞれ工程５と同様にして反応させることにより、化合物（１０）、又は、化合物（１２）を合成することができる。

【0070】

【化14】

【0071】

工程９：化合物（１２）に対して、工程４と同様にして、化合物（１３）を合成することができる。

【0072】

【化15】

【0073】

工程１０：化合物（１３）に対して、反応溶媒中、又は、無溶媒で酸を作用させて脱保護を行うことにより化合物（１４）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。

【0074】

【化16】

【0075】

工程１１：化合物（１０）に対して、反応溶媒中、酸、又は、塩基存在下で加水分解反応させることにより、化合物（１５）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくはエタノール／テトラヒドロフラン／水、又は、２−プロパノール／テトラヒドロフラン／水の混合溶媒である。
酸、又は、塩基としては、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、塩基、より好ましくは、水酸化リチウム、又は、水酸化ナトリウムである。

【0076】

【化17】

【0077】

工程１２：化合物（１５）に対して、反応溶媒中、塩基の存在、又は、非存在下、添加剤の存在、又は、非存在下、縮合剤を用いてトリメチルシリルエタノールと縮合させることにより、化合物（１６）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は、炭酸タリウム等の炭酸塩；ピリジン、２，６−ルチジン、又は、４−ピコリン等のピリジン類；トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンである。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、塩酸 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、又は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩等のカルボジイミド系縮合剤；、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のイミダゾール系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド、又は、トリフルオロメタンスルホン酸 （４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム等のトリアジン系縮合剤；１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、又は、クロロトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩等のホスホニウム縮合剤；（｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン）ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロほう酸塩、又は、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロほう酸塩等のウロニウム縮合剤が挙げられる。好ましくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩である。
添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；又は、それらの併用が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。

【0078】

【化18】

【0079】

工程１３：化合物（１７）を、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７（２００６）５２６１−５２６４頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、還元剤で還元して、化合物（１８）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒である。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類；水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム類が挙げられる。

【0080】

また、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｓｔｒｙ，５６（１９９１）７６３−７６９頁等に記載の方法に準じて、（Ｒ）−、又は、（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン等を用いることにより、光学活性な化合物（１８）を合成することができる。

【0081】

また、これらの方法により得られた化合物（１８）は、酵素、又は、光学分割剤を用いる等の公知の方法、又は、それらの組み合わせにより光学純度を上昇させることができる。

【0082】

【化19】

【0083】

【化20】

【0084】

工程１４、及び、工程１５：化合物（１０）、又は、化合物（１６）を、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６６（１９８８）１３２−１３７頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、又は、無溶媒、塩基の存在、又は、非存在下で化合物（１８）、及び、酸化剤を用い、それぞれホフマン転位反応をさせて、化合物（３）、又は、化合物（１９）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類；ピリジン、２，６−ルチジン、又は、４−ピコリン等のピリジン類が挙げられる。好ましくは、ピリジンである。
酸化剤としては、［ビス（アセトキシ）ヨード]ベンゼン、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、又は、ヨードシルベンゼン等の高原子価ヨウ素化合物が挙げられ、好ましくは［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼンである。

【0085】

【化21】

【0086】

工程１６：化合物（１４）を、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，９４（１９７２）６２０３−６２０５頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、又は、無溶媒で化合物（１８）、ジフェニルホスホリルアジド、及び、塩基を用い、クルチウス転位反応をさせて、化合物（３）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。

【0087】

【化22】

【0088】

工程１７：化合物（３）に対して、工程１１と同様にして、化合物（１）を合成することができる。

【0089】

【化23】

【0090】

工程１８：化合物（１９）に対して、反応溶媒中、脱保護試薬を作用させることにより、化合物（１）を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
脱保護試薬としては、フッ化水素酸；フッ化カリウム等の無機フッ化物塩；ピリジン フッ化水素酸塩、トリエチルアミン フッ化水素酸塩、又は、１−ヘキサデカン フッ化水素酸塩等の有機フッ化水素酸塩；テトラエチルアンモニウム フルオリド、又は、テトラブチルアンモニウム フルオリド等のアンモニウムフルオリド類；トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム ジフルオロトリメチルケイ酸等のジフルオロトリメチルケイ酸塩類が挙げられる。好ましくはテトラブチルアンモニウム フルオリドである。

【0091】

式（Ｉ’）の化合物は、式（１）の化合物を、Ｍ’^ｎ’＋（ＯＨ⁻）_ｎ’を用いて、工程１の方法に準じて合成することができる。

【0092】

各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合液から得ることができる。例えば、目的物、又は、その一部が反応混合液中で析出、沈殿、又は、結晶化する場合には、反応混合液を濾過することにより目的物を含む固体を得られる。目的物、又は、その一部が反応混合液中に溶解している場合は、そのまま、又は、濾過により不溶物を除去した後、溶媒を除去（例えば、凍結乾燥）することにより、目的化合物を得られる。また、反応混合液を適宜中和し、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、又は、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって目的化合物を得られる。

【0093】

得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、水、有機溶媒、又は、それらの混合溶媒での洗浄；再結晶；再沈殿；又は、通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）；光学活性な分子を固定化、又は、シリカゲルにコーティングした充填材を用いた順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。

【0094】

本発明の一般式（Ｉ）で表される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理上許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤、又は、注射剤等の形態で、経口、又は、非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与、又は、皮下投与等）で投与することができる。

【0095】

これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、又は、希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。

【0096】

賦形剤は、例えば、有機系賦形剤、又は、無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は、硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。

【0097】

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。

【0098】

結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。

【0099】

崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。

【0100】

乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。

【0101】

安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又は、ソルビン酸が挙げられる。

【0102】

矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又は、メントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。

【0103】

希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、又は、これらの混合物等が挙げられる。

【0104】

本発明の一般式（Ｉ）で表される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。

【実施例】

【0105】

以下に実施例（実施例１〜１５）、参考例（参考例１〜３２）、試験例（試験例１〜８）、及び、製剤例（１〜３）を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【0106】

実施例及び参考例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ_２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。

【0107】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＣＯＯＨカラムとは、富士シリシア化学製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）Ｑ−ＰＡＣＫ ＣＯＯＨシリカゲルプレパックドカラムを示す。

【0108】

超純水は和光純薬工業製（２１４−０１３０１）を用いた。

【0109】

同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、ｍ／ｚが最小のもののみ記載した。マススペクトルのイオン化モードのＤＵＩＳとは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。

【0110】

また、特記なき限り化学構造式中のＭｅはメチル基を表す。

【0111】

（実施例１）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム （化合物番号Ｉ−２）

【化24】

【0112】

参考例２９と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸１．１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）懸濁溶液に、氷浴下で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．００ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、超純水（６ｍｌ）を加え、超音波処理をして均一溶液とした後、室温で３時間攪拌した。反応混合液に更に超純水を少量加え、凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．０８ｇ（１．８９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.44 (1H, brs), 7.43-7.22 (10H, m), 7.21-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.38 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz)。

【0113】

（実施例２）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 カリウム （化合物番号Ｉ−４）

【化25】

【0114】

参考例２９と同様にして合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸２７５ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）−超純水（１．５ｍｌ）懸濁溶液に、攪拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液とした後、超純水（６ｍｌ）を加え、超音波処理をした。反応混合液を室温で３０分間放置した後、更に超純水を少量加え凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２３５ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.44 (1H, brs), 7.43-7.14 (12H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.73 (3H, s), 1.54-1.39 (3H, m), 1.11 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.60 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。

【0115】

（実施例３）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 １／２カルシウム （化合物番号Ｉ−６）

【化26】

【0116】

実施例１で得られた（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム１０１ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）の超純水（２５ｍｌ）溶液に、０．５Ｍ酢酸カルシウム水溶液０．１８０ｍｌ（０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、超純水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物４０．４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：１１３３［２Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.42 (1H, brs), 7.41-7.25 (10H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.72 (3H, s), 1.54-1.38 (3H, m), 1.38-1.22 (2H, m), 0.90-0.80 (2H, m)。

【0117】

（実施例４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム （化合物番号Ｉ−８）

【化27】

【0118】

参考例３２と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸５８４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）−超純水（３ｍｌ）懸濁溶液に、氷浴下で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．００ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液とした後、同温度で３０分間攪拌した。反応混合液に更に超純水を少量加え凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物５３４ｍｇ（０．８８２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.56 (1H, brs), 7.36-7.14 (10H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 1.61-1.36 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz)。

【0119】

（実施例５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 カリウム （化合物番号Ｉ−１０）

【化28】

【0120】

参考例３２と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２９２ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）−超純水（１．５ｍｌ）均一溶液に、氷浴下で攪拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合液に更に超純水を少量加えて凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２７６ｍｇ（０．４４４ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.56 (1H, brs), 7.33-7.14 (10H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.58-1.40 (3H, m), 1.12 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 0.61 (2H, dd, J = 5.6, 2.5 Hz)。

【0121】

（実施例６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 １／２カルシウム （化合物番号Ｉ−１２）

【化29】

【0122】

実施例４で得られた（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム１００ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の超純水（２５ｍｌ）均一溶液に、０．５Ｍ酢酸カルシウム水溶液０．１７０ｍｌ（０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、超純水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物４７．８ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：１２０５［２Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.55 (1H, brs), 7.38-7.14 (10H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.60-1.40 (3H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.91-0.78 (2H, m)。

【0123】

（実施例７）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム （化合物番号Ｉ−１４）

【化30】

【0124】

参考例３１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸１．１３ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）−超純水（６ｍｌ）懸濁溶液に、氷浴下で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．００ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理をして均一溶液とした後、同温度で３時間放置した。反応混合液に更に超純水を少量加え凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．１５ｇ（１．９６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.55 (1H, brs), 7.62-7.22 (9H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.76 (3H, s), 1.59-1.35 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz)。

【0125】

（実施例８）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 カリウム （化合物番号Ｉ−１６）

【化31】

【0126】

参考例３１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２８４ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）−超純水（１．５ｍｌ）懸濁溶液に、室温で、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、超音波処理をして均一溶液とし、室温で１時間放置した。反応混合液に更に超純水を少量加え凍結乾燥した後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２７０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.56 (1H, brs), 7.60-7.21 (9H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.55-1.37 (3H, m), 1.12 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.61 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。

【0127】

（実施例９）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 １／２カルシウム （化合物番号Ｉ−１８）

【化32】

【0128】

参考例３１と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２８２ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）−超純水（１．５ｍｌ）懸濁溶液に、室温で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、超音波処理をして均一溶液とした。次いで、反応混合液に０．５Ｍ酢酸カルシウム水溶液０．５００ｍｌ（０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合液からアセトニトリルを留去し、超純水を加え、室温で１８時間攪拌した。得られた懸濁溶液を濾過し、超純水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２１３ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：１１６９［２Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.54 (1H, brs), 7.58-7.25 (9H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.57-1.38 (3H, m), 1.38-1.18 (2H, m), 0.90-0.79 (2H, m)。

【0129】

（実施例１０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム （化合物番号Ｉ−２０）

【化33】

【0130】

参考例２８と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸１．０５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）均一溶液に、室温で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．００ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理をした後、同温度で４時間攪拌した。得られた懸濁溶液を濾過し、母液で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．０６ｇ（１．９４ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.34 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.57-7.40 (6H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.61-1.40 (3H, m), 1.18 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 0.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz)。

【0131】

（実施例１１）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 カリウム （化合物番号Ｉ−２２）

【化34】

【0132】

参考例２８と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２６２ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）均一溶液に、室温で攪拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理をした後、室温で３．５時間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブレンフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、母液で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２２０ｍｇ（０．３９２ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.34 (1H, brs), 7.71-7.64 (2H, m), 7.58-7.39 (6H, m), 7.33-7.27 (2H, m), 7.24-7.16 (1H, m), 7.16-7.07 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.61-1.41 (3H, m), 1.13 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.62 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz)。

【0133】

（実施例１２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 １／２カルシウム （化合物番号Ｉ−２４）

【化35】

【0134】

実施例１０で得られた（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム１０４ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の超純水（２０ｍｌ）−アセトニトリル（５ｍｌ）均一溶液に、０．５Ｍ酢酸カルシウム水溶液０．１９０ｍｌ（０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、少量のアセトニトリルと超純水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物４７．８ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：１０８５［２Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.32 (1H, brs), 7.74-7.64 (2H, m), 7.59-7.49 (5H, m), 7.47-7.40 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.62-1.40 (3H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.90-0.78 (2H, m)。

【0135】

（実施例１３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム （化合物番号Ｉ−２６）

【化36】

【0136】

参考例３０と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸１．０４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）−超純水（６ｍｌ）懸濁溶液に氷浴下で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．００ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液に更にアセトニトリル（８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間室温超音波処理をした後、同温度で２５時間攪拌した。得られた懸濁溶液を濾過し、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物７６０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.33 (1H, brs), 7.69-7.63 (2H, m), 7.54-7.39 (5H, m), 7.35-7.29 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J= 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.59-1.43 (3H, m), 1.18 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 0.68 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz)。

【0137】

（実施例１４）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 カリウム （化合物番号Ｉ−２８）

【化37】

【0138】

参考例３０と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸２６０ｍｇ（０．４９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍｌ）均一溶液に、室温で攪拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．５００ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理をした後、室温で２時間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１２６ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.34 (1H, brs), 7.69-7.63 (2H, m), 7.56-7.41 (5H, m), 7.34-7.27 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J= 6.5 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.57-1.45 (3H, m), 1.14 (2H, dd, J = 5.9, 2.8 Hz), 0.63 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。

【0139】

（実施例１５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 １／２カルシウム （化合物番号Ｉ−３０）

【化38】

【0140】

実施例１３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム１０３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の超純水（２５ｍｌ）均一溶液に、０．５Ｍ酢酸カルシウム水溶液０．１９０ｍｌ（０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。得られた懸濁溶液をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、超純水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２７．７ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ^＋，ｍ／ｚ）：１０８１［２Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.32 (1H, brs), 7.70-7.63 (2H, m), 7.57-7.31 (8H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.82 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.41 (3H, m), 1.41-1.20 (2H, m), 0.91-0.78 (2H, m)。

【0141】

［参考例］
（参考例１）
２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化39】

【0142】

２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製）１５ｇ（７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６０ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら塩化オキザリル７．６ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮して、得られた残渣に２−メチル−２−プロパノール（７０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．９０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２ｇ（３２ｍｍｏｌ（純度７１重量％）、収率４５％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.59 (9H, s)。

【0143】

また、標記化合物は、次のようにしても合成した。

【0144】

２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製）１．００５ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（９．６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル１．８０ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割添加し、次いで、２−メチル−２−プロパノール０．４６ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。更に室温で１時間撹拌した後、２−メチル−２−プロパノール０．４７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。更に、５重量％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、再度飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９４：６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２２ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.63 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.53 (9H, s)。

【0145】

（参考例２）
２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド

【化40】

【0146】

２−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（ＷＯ１０／０３６４９７号公報に準じて合成した）４．４８ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド８．７０ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、氷浴下で、水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えた後、撹拌しながら亜硫酸水素ナトリウム６．８０ｇ（６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、水を加えて分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を半分程度濃縮した。得られた懸濁溶液にヘキサンを加えて超音波処理した後、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物３．６４ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ^＋，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.75 (1H, brs), 7.58 (1H, brs), 7.33 (1H, s)。

【0147】

また、標記化合物は、次のようにしても合成した。

【0148】

２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製）１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながらＮ−クロロスクシンイミド０．９０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷して水を加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら塩化オキザリル０．８０ｍｌ（９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温して３０分間撹拌した。次いで、撹拌しながら、室温で２８重量％アンモニア水３．７ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６９：３１〜４８：５２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物０．６２ｇ（２．６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。

【0149】

（参考例３）
４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン

【化41】

【0150】

４−ブロモ−２−メトキシアニリン（東京化成製）２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）−濃塩酸（１ｍｌ）混合溶液に、氷冷下で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム０．７５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を内温が１０℃を超えないように添加後、室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム１．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を４８重量％臭化水素酸水溶液（３０ｍｌ）に溶解させた水溶液に、室温で撹拌しながら、反応混合液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンの混合液に反応混合液を少しずつ加え、水層の塩基性を確認した後、分液した。得られた有機層を１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９１：９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．２ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率７３％）を橙色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.88 (3H, s)。

【0151】

（参考例４）
１−（４’−ブロモ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化42】

【0152】

参考例３と同様にして合成した４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）１．１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物０．１０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜７５：２５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物０．７２ｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0153】

（参考例５）
１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化43】

【0154】

１−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（東京化成製）２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）２．６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム２．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物０．２１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．５（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２．４６ｇ（７．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0155】

（参考例６）
１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化44】

【0156】

参考例４と同様にして合成した１−（４’−ブロモ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル０．７２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム０．３０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物０．１０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流条件で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物０．８１ｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率 定量的）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.52-7.46 (3H, m), 7.40-7.33 (4H, m), 4.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 1.60 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0157】

また、標記化合物は、次のようにしても合成した。

【0158】

参考例５と同様にして合成した１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル２．４６ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）２．４３ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）、及び、酢酸カリウム１．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液を脱気して窒素置換した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物０．３０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、及び、トリシクロヘキシルホスフィン０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流条件で２４時間撹拌した。反応混合液に、更に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド 塩化メチレン付加物０．１５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、及び、トリシクロヘキシルホスフィン０．１５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を追加し、窒素雰囲気下、加熱還流条件で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を室温まで冷却し、トルエンを加えて不溶物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取し、ヘキサン洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．８９ｇ（４．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。

【0159】

（参考例７）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化45】

【0160】

参考例２と同様にして合成した２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド４８６ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）８７７ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム６５８ｍｇ（６．２１ｍｍｏl）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−アセトンバスで凍結脱気を行い、アルゴン置換した。更に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を冷却して、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６４：３６〜４３：５７（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン−酢酸エチル（２：１（Ｖ／Ｖ））の溶液を加え、析出した固体を濾取し、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物７０５ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 5.44 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0161】

（参考例８）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化46】

【0162】

参考例６と同様にして合成した１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、参考例２と同様にして合成した２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルボキサミド１．２５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム１．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて固体を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．５３ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.73 (1H, brs), 7.50 (1H, brs), 7.48-7.43 (2H, m), 7.39-7.33 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.25 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz)。

【0163】

（参考例９）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化47】

【0164】

１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（ＷＯ１２／０７８５９３号公報に記載の方法に準じて合成した）０．８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、参考例１と同様にして合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、及び、炭酸ナトリウム０．６１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１０ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．４１（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））の画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物０．５８ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.64-7.60 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

【0165】

（参考例１０）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化48】

【0166】

参考例６と同様にして合成した１−［２’−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル３．８１ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、及び、参考例１にて合成した２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７ｇ（７．３ｍｍｏｌ（純度７１重量％））の１，４−ジオキサン（２３ｍｌ）−水（２３ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム２．９６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）を加えて脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５４０ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、９０℃で７時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて生じた不溶物を濾過で除去し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄後、母液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。次いで、酢酸エチルに溶解し、溶液が白濁するまでヘキサンを加えて析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物３．０９ｇ（５．５５ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率６１％)を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.53-7.48 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0167】

（参考例１１）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化49】

【0168】

参考例９と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトンバスで−７０℃以下に冷却しながら、１．０９Ｍリチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン−ヘキサン溶液（関東化学製）１１ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、−６５℃以下に冷却しながら、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド４．７５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を、５分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、徐々に昇温し、−４５℃で飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌを加えて反応を停止し、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７９：２１（Ｖ／Ｖ））に付して目的物を含む画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物２．２３ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.78-7.72 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0169】

（参考例１２）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化50】

【0170】

参考例１０にて合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝チオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８８ｇ（５．１７ｍｍｏｌ（純度８６重量％））のテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、１．１Ｍリチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン溶液６．５６ｍｌ（７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド２．８５ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ジクロロエタン＝１００：０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて加温溶解させた後、超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、ヘキサン洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物４９６ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ^＋，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.5, 3.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

【0171】

（参考例１３）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸

【化51】

【0172】

参考例１１と同様にして合成した２−｛４‘−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながらトリフルオロ酢酸５．０ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間撹拌後、更に室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテル、ヘキサンで順次洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物１．８７ｇ（４．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.92 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0173】

（参考例１４）
２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸

【化52】

【0174】

参考例１２と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９１ｍｇ（０．９８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸１．１ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物４３６ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、収率 定量的）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.53-7.48 (2H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13-7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s) , 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0175】

（参考例１５）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸

【化53】

【0176】

参考例８と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル１．００ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁溶液に、室温で攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．６ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で４日間攪拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸６．６ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を加えて中和し、水を加えて析出した固体をメンブランフィルター（ミリポア製）を用いて濾過し、水で洗浄後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物８８４ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ^＋，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.35 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.52 (1H, brs), 7.45-7.41 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 3.79 (3H, s), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。

【0177】

（参考例１６）
１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 ２−（トリメチルシリル）エチルエステル

【化54】

【0178】

参考例１５で合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸０．８０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）にトルエンを加えて共沸脱水処理をした後、アルゴン雰囲気下にした。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３．０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール０．４２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９８ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴下でＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩１．０６ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合液に、更にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６４．６ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ）を追加し、同温度で１日攪拌した。反応終了後、反応混合液に水と酢酸エチルを加えて、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９〜５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物８８９ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ^＋，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.75 (1H, brs), 7.52 (1H, brs), 7.46-7.42 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 3.78 (3H, s), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 0.91-0.84 (2H, m), -0.05 (9H, s)。

【0179】

（参考例１７）
１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノン

【化55】

【0180】

３−ブロモ−４−メチルチオフェン（東京化成製）１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液４．０ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。次いで、−７８℃でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド０．７０ｍｌ（６．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１５分間撹拌した後、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５５２ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ、収率７５％）を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋１］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dq, J = 3.1, 1.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.46 (3H, d, J = 1.0 Hz)。

【0181】

（参考例１８）
（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール

【化56】

【0182】

１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（和光純薬製、及び、東京化成製を併せて使用）３９．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム１０ｇ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４１．５ｇ（２４３ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.25-7.19 (1H, m), 7.01-6.87 (2H, m), 5.22-5.14 (1H, m), 1.88 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.50 (3H, d, J= 6.4 Hz)。

【0183】

（参考例１９）
（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノ−ル

【化57】

【0184】

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ７２（２００７） １６３９−１６４４頁記載の方法に準じ、モレキュラシーブス ４Ａ １／１６（商品名、和光純薬工業製）で乾燥した１−（チオフェン−３−イル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）２．０２３ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）０．４４６ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ドライアイス−エタノールバスで−３０℃付近に調整し、撹拌しながら０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（東京化成製）１９．０ｍｌ（１７．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、−３０℃付近で１時間撹拌した。反応終了後、水５０ｍｌを加え、次いで、酢酸エチル１００ｍｌと１Ｎ塩酸５ｍｌを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．８１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ、収率８８％、光学純度８２．９％ｅｅ）を無色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：０．０３容量％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：7.44 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 3.0, 1.2, 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.80-4.71 (1H, m), 1.34 (3H, d, J= 6.4 Hz)。

【0185】

また、標記化合物は以下のようにして光学純度を向上させることができる。

【0186】

参考例１９と同様にして合成した（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノ−ル１３．１ｇ（１０２ｍｍｏｌ、光学純度６９％ｅｅ）、酢酸ビニル１５．０ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＬｉｐａｓｅＰＳ ＡｍａｎｏＳＤ（和光純薬）１３ｇを室温で加えた。反応混合液を４５℃で６．５時間撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、酢酸 （Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エチルエステル１１．８ｇ（６７ｍｍｏｌ、収率６５％、光学純度＞９９％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：ヘキサン：２−プロパノール＝９９．５：０．５（Ｖ／Ｖ）
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.30 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.5 Hz)。

【0187】

得られた酢酸 （Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エチルエステル１１．８ｇ（６７．１ｍｍｏｌ、光学純度＞９９％ｅｅ）のエタノール（１００ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で撹拌しながら水酸化リチウム２．５０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮してエタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７４：２６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８．１ｇ（６３ｍｍｏｌ、収率９５％、光学純度＞９９．０％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。

【0188】

（参考例２０）
（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノ−ル

【化58】

【0189】

（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）７８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−３０℃〜−２７℃で０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体３．４ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、参考例１７と同様にして合成した１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノン４０６ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、−３０℃〜−２７℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３８７ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.23-7.21 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.1, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.8, 0.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.63 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz)。

【0190】

また、標記化合物は以下のようにして光学純度を向上させることができる。

【0191】

参考例２０と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノ−ル１３．３ｇ（９４ｍｍｏｌ、光学純度９０％ｅｅ）、酢酸ビニル１６．３ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（６７ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＬｉｐａｓｅＰＳ ＡｍａｎｏＳＤ（和光純薬）６．７ｇを室温で加え、４５℃で２５時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、酢酸 （Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エチルエステル１０．３ｇ（５６．０ｍｍｏｌ、収率６０％、光学純度＞９９％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：ヘキサン：２−プロパノール＝９９．５：０．５（Ｖ／Ｖ）
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.94-6.90 (1H, m), 5.94 (1H, qd, J = 6.5, 0.9 Hz), 2.23 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.5 Hz)。

【0192】

得られた酢酸 （Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エチルエステル１０．３ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で撹拌しながら水酸化リチウム２．０ｇ（８４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮してエタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７．８ｇ（５５ｍｍｏｌ、収率９８％、光学純度９９．５％ｅｅ）を無色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：Ａ液：Ｂ液＝９５：１（Ｖ／Ｖ）
Ａ液：ヘキサン：２−プロパノール＝９９．５：０．５（Ｖ／Ｖ）
Ｂ液：２−プロパノール
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ

【0193】

（参考例２１）
酢酸 （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルエステル

【化59】

【0194】

参考例１８と同様にして合成した（ＲＳ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール３９．３ｇ（２４９ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル４５．０ｍｌ（４５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、室温で撹拌しながらＬｉｐａｓｅＰＳ ＡｍａｎｏＳＤ（和光純薬）３３ｇを加え、４５℃で４６．５時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ、収率４０％、光学純度９７％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：ヘキサン：２−プロパノール＝９９．５：０．５（Ｖ／Ｖ）
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.11-7.05 (1H, m), 7.03-6.90 (2H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.5 Hz)。

【0195】

（本反応で得られた化合物（光学純度９７％ｅｅ）を参考例２２と同様の方法を用いて加水分解し（光学純度９２．２％ｅｅ）、再度本反応条件に付すことにより光学純度を向上させる操作を行った。）
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール１５．８ｇ（１００ｍｍｏｌ、光学純度９２．２％ｅｅ）、酢酸ビニル２０．０ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）溶液に、室温で撹拌しながらＬｉｐａｓｅＰＳ ＡｍａｎｏＳＤ（和光純薬）１６ｇを加え、４５℃で６４．５時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１９．２ｇ（９６ｍｍｏｌ、収率９６％、光学純度９９．７％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。

【0196】

（参考例２２）
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール

【化60】

【0197】

参考例２１にて合成した酢酸 （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルエステル１９．２ｇ（９６ｍｍｏｌ、光学純度９９．７％ｅｅ）のエタノール（１００ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、室温で撹拌しながら水酸化リチウム３．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、同温度でで１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮してエタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６９：３１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３．５ｇ（８５．６ｍｍｏｌ、収率８９％、光学純度９９．０％ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（商品名、ダイセル製）
サイズ：０．４６ｃｍＩ.Ｄ.×２５ｃｍＬ．
移動相：Ａ液：Ｂ液＝９９：１（Ｖ／Ｖ）
Ａ液：ヘキサン：２−プロパノール＝９９．５：０．５（Ｖ／Ｖ）
Ｂ液：２−プロパノール
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.25-7.19 (1H, m), 7.01-6.87 (2H, m), 5.22-5.14 (1H, m), 1.88 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz)。

【0198】

（参考例２３）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化61】

【0199】

参考例７と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル３００ｍｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．５３ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン３４０ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で、参考例１９と同様にして合成した（Ｒ）−１−（チオフェン−３−イル）エタノール１０５ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.69-7.63 (2H, m), 7.63-7.51 (3H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.72 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0200】

（参考例２４）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化62】

【0201】

参考例８と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル２．０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（東京化成製）０．８０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン１．２ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４６ｇ（４．０ｍｍｏｌ（純度７２重量％）、収率４２％）を橙色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.39 (1H, brs), 7.40-7.26 (10H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。

【0202】

（参考例２５）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ２−（トリメチルシリル）エチルエステル

【化63】

【0203】

参考例１６と同様にして合成した１−［４’−（３−カルバモイル−５−クロロチオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 ２−（トリメチルシリル）エチルエステル８８６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン０．６５ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン８７４ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌後、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール（エナミン製）４１３ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加え、バス温７０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９４：６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１６ｇ（１．４６ｍｍｏｌ（純度８６重量％）、収率８７％）を茶色油状物（半固体）として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.55 (1H, brs), 7.45-7.40 (2H, m), 7.39-7.17 (8H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 3.76 (3H, s), 1.55-1.42 (3H, m), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 0.91-0.84 (2H, m), -0.05 (9H, s)。

【0204】

（参考例２６）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化64】

【0205】

参考例１３と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸４５６ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．２９ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ ４Ａ（粉末）（商品名、ナカライテスク製）（０．３ｇ）で乾燥させた、参考例２０と同様にして合成した（Ｒ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタノール１９０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加えて、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：9.31 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (5H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.60-1.43 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

【0206】

（参考例２７）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル

【化65】

【0207】

参考例１４と同様にして合成した２−｛４’−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−５−フルオロチオフェン−３−カルボン酸７２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ジフェニルホスホリルアジド０．０４５ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡｏＢｏ Ｂｉｏ−ｐｈａｒｍ製）３５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜７２：２８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８４ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ（純度４３重量％）、収率３７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：7.52-7.48 (2H, m), 7.43-7.17 (9H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。

【0208】

（参考例２８）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸

【化66】

【0209】

参考例２３と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（チオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル３０４ｍｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて析出した白色固体を濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄した。母液と洗浄液を減圧濃縮することにより、標記化合物６５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.50 (3H, m), 7.48-7.37 (3H, m), 7.25-7.07 (2H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m)。

【0210】

（参考例２９）
（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸

【化67】

【0211】

参考例２４にて合成した（Ｒ）−１−［４’−（５−クロロ−３−｛［（１−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−イル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル１．４６ｇ（４．０ｍｍｏｌ（純度７２重量％））の２−プロパノール（３０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１０時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のエタノールに溶解し、水を加えて固体を析出させて濾取し、水洗後、減圧加熱乾燥することにより、標記化合物５８８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡赤色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.34 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.45-7.25 (10H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.73 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18-1.12 (2H, m)。

【0212】

（参考例３０）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸

【化68】

【0213】

参考例２６と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−フルオロ−３−（｛［１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル５６５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で９１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、ヘキサン６ｍｌ、酢酸エチル１２ｍｌを加えて、５０℃で加温した後、冷却して析出した固体を濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（５０：５０（Ｖ／Ｖ））混合溶液で洗浄した。母液と洗浄液を減圧濃縮して、得られた残渣にアセトニトリル８ｍｌ、水４ｍｌ、及び、テトラヒドロフラン３ｍｌを加えて、凍結乾燥することにより、標記化合物１９３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.38 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.57-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.59-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。

【0214】

（参考例３１）
（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸

【化69】

【0215】

参考例２７にて合成した（Ｒ）−１−｛４’−［３−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロチオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル８０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ（純度４３重量％））の２−プロパノール（３．０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反応混合液に２Ｎ塩酸を加えて酸性にして塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＯＯＨカラム、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.35 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.60-7.28 (9H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.55-1.39 (5H, m), 1.21-1.10 (2H, m)。

【0216】

（参考例３２）
（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸

【化70】

【0217】

参考例２５と同様にして合成した（Ｒ）−１−｛４’−［５−クロロ−３−（｛［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−イル］−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸 ２−（トリメチルシリル）エチルエステル３．００ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液９．０ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合液に酢酸エチルと水を加え、０．５Ｎ塩酸でｐＨを３付近に調整した。反応混合液を分液後、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に２−プロパノール（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）を加えて超音波処理を行い、析出した固体を濾過、水洗することにより、標記化合物の粗体２．８６ｇを得た。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にヘプタンを加えて析出した固体を濾過することにより、標記化合物１．６２ｇ（２．７７ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ⁻，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ−１］⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：12.35 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.39-7.19 (7H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.76 (3H, s), 1.56-1.43 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。

【0218】

［試験例１］
ＬＰＡ１受容体ＧＴＰγＳ結合試験
ヒトＬＰＡ１受容体を発現させたＲＨ７７７７細胞の膜画分（Ａ３２４、ＣｈａｎＴｅｓｔ製）５μｇを反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０μＭ ＧＤＰ、５μｇサポニン、０．２％ＢＳＡ、０．１ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＧ０３０Ｘ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製）、ｐＨ７．４）に懸濁した後、濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物をそれぞれ加える。３０℃で１５分間プレインキュベートした後、ＬＰＡ（Ｌ７２６０、Ｓｉｇｍａ製、終濃度１００ｎＭ）を加えて３０℃で３０分間インキュベートする。セルハーベスター（Ｍ３０、Ｂｒａｎｄｅｌ製）を使用して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ製）に回収し、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄する。液体シンチレーションアナライザー（２９００ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ製）を使用して膜画分の放射活性を測定し、ＬＰＡ１受容体と［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ_５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス製）を使用した非線形回帰分析にて求める。

【0219】

［試験例２］
細胞遊走試験
細胞遊走試験はＣｈｅｍｏ−Ｔｘ（登録商標）（１１６−８、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ製）を使用して行った。Ａ２０５８ヒトメラノーマ細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅから入手）を無血清ＥＭＥＭ培地で２４時間培養した後、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に再懸濁し、細胞懸濁液とした。濃度を変えてＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、それぞれ細胞懸濁液に加えて３７℃で１５分間培養した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地に溶解したＬＰＡ（終濃度１００ｎＭ）をＣｈｅｍｏ−Ｔｘ９６穴プレートに加え、０．００１％Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎにて両面をコートしたＣｈｅｍｏ−Ｔｘフィルターをプレートに乗せた。培養した細胞懸濁液（細胞数２５０００個）をフィルター上面に加えて、更に３７℃で３時間培養した後、フィルター上面の細胞を除去した。フィルターを取り出して乾燥させた後、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色液（１６９２０、Ｓｙｓｍｅｘ製）を使用して、フィルターの下面に遊走した細胞を染色した。フィルターの吸光度（５７０ｎｍ）を測定し、ＬＰＡの細胞遊走活性を５０％阻害する試験化合物濃度（ＩＣ_５０）を、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス製）を使用した非線形回帰分析にて求めた。

【0220】

本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、例えば実施例１〜１５の化合物のＩＣ_５０値は２００ｎＭ以下であった。

【0221】

［試験例３］
マウスＬＰＡ誘発ヒスタミン遊離試験
マウスＬＰＡ誘発ヒスタミン遊離試験はＳｗａｎｅｙらの方法（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３６（２０１１）６９３−７００頁）に準じて行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液（１３３−１４２５５、和光純薬工業製）に懸濁し、雄性ＣＤ１マウス（体重３０〜４０ｇ、日本チャールス・リバー社供給）に１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。投与４時間後に０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに溶解したＬＰＡ（８５７１３０Ｐ、Ａｖａｎｔｉ製）を尾静脈から投与（マウス当り３００μｇ）した。ただちにマウスをイソフルランを用いて麻酔し、ＬＰＡ投与から２分後に静脈から血液を採取した。血液はＥＤＴＡを含む試験管に移し、４℃で２，０００×ｇ、１０分間遠心分離して血漿を得た。
血漿中のヒスタミン濃度はＥＩＡキット（６２ＨＴＭＰＥＢ、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ製）で測定した。
試験化合物を投与したマウスの血漿中ヒスタミン濃度から、０．５％メチルセルロース溶液投与群に対する抑制率（％）を個体ごとに算出し、抑制率８０％以上を示す個体の割合を有効率（％）として表わした。

【0222】

本試験において本発明の化合物は優れた活性を示し、１０ｍｇ／ｋｇの投与で、例えば実施例１〜１５の化合物の有効率は５０％以上であった。

【0223】

［試験例４］
ブレオマイシン誘発肺線維症モデル
マウスに塩酸ブレオマイシン（日本化薬製）を投与して肺線維症モデルを作製した。試験化合物はブレオマイシン投与開始日より毎日経口投与した。ブレオマイシン処置後３日−４２日目にイソフルラン麻酔下にて肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、又は、肺を採取した。ＢＡＬＦは８００×ｇ、１０分間遠心分離し、上清を得た。上清はＤＣ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（５００−０１１４、Ｂｉｏｒａｄ製）を用いて蛋白質量を測定し、Ｓｉｒｃｏｌ ｓｏｌｂｌｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｓ１１１、Ｂｉｏｃｏｌｏｒ製）を用いてコラーゲン量を測定した。更に、上清中の炎症、線維化に関わるバイオマーカーをＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。肺は湿重量を測定した後、組織中のヒドロキシプロリン量をＷｏｅｓｓｎｅｒの方法（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，９３（１９６１）４４０−４４７頁）を改変して測定した。肺の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察した。結果は、ＥＸＳＡＳ（バージョン７．６．０、アームシステックス製）を使用して統計学的解析を行った。

【0224】

［試験例５］
片側尿管結紮（ＵＵＯ）腎線維症モデル
マウスをイソフルランにて麻酔した後、腹部を切開する。左側尿管を絹糸にて結紮し、ＵＵＯモデルを作製する。試験化合物はＵＵＯ作製日より毎日経口投与する。ＵＵＯ作製後、８、１４、又は、２１日目に、腎臓を摘出し、湿重量を測定する。腎臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現量を定量ＰＣＲ法にて測定する。また、腎組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行う。

【0225】

［試験例６］
四塩化炭素（ＣＣｌ_４）誘発肝線維症モデル
マウスに、希釈したＣＣｌ_４（０３５−０１２７３、和光純薬工業製）を週に２回投与して肝線維症モデルを作製する。試験化合物はＣＣｌ_４投与開始日より毎日経口投与する。ＣＣｌ_４投与開始後３日−２８日目にイソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。肝臓の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行う。

【0226】

［試験例７］
ラット非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデル
ラットにメチオニン・コリン欠乏（ＭＣＤ）食を負荷し、ＮＡＳＨモデルを作製する。ラットに通常食あるいはＭＣＤ食を２０週間自由摂取させる。試験化合物はＭＣＤ食負荷開始日から毎日経口投与する。２０週間飼育後、イソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。肝臓の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、ＥＸＳＡＳを使用して統計学的解析を行う。

【0227】

［試験例８］
マウス非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデル
ＮＡＳＨモデルとしてＳＴＡＭ（登録商標）マウス（株式会社ステリック再生医科学研究所製）を使用する。ＳＴＡＭ（登録商標）マウスは、２日齢の雄マウスにストレプトゾトシン（シグマアルドリッチ製）２００μｇを背部皮下に１回投与し、生後４週齢から高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）で飼育することによって作製（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ， ４６（２０１３）１４１−１５２頁）する。
試験化合物は５あるいは６週齢から毎日経口投与する。９あるいは１０週齢時に麻酔下に血液および肝臓を採取し、血液は生化学検査を実施する。肝臓は湿重量を測定した後、一部からＲＮＡを抽出し、炎症及び線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定する。肝臓の一部からパラフィン切片あるいは凍結切片を作成して病理組織学的検査を実施し、ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｒｅａあるいはＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅａを測定する。結果は、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．０、ＣＡＣエクシケア製）あるいはＰｒｉｓｍ ４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ製）を使用して統計学的解析を行う。

【0228】

［試験例９］
マウス非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデル
マウスをコリン欠乏０．１％メチオニン含有高脂肪食（Ａ０６０７１３０２、リサーチダイエット製）で飼育し、ＮＡＳＨモデルを作製（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，９４ （２０１３） ９３-１０３頁 ）する。
試験化合物はＣＤＡＨＦＤ負荷開始日から毎日経口投与する。８〜１２週間後、イソフルラン麻酔下に肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、炎症及び線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定する。肝臓の一部は１０％中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、ＥＸＳＵＳ（バージョン８．０、ＣＡＣエクシケア製）を使用して統計学的解析を行う。

【0229】

［試験例１０］
サル薬物動態試験
試験前日の夕方より絶食したカニクイサルに、ディスポーザブルカテーテルを鼻腔から胃内に挿入し、注射筒を用いて、１０ｍｇ／２ｍＬに調製した化合物含有０．５％メチルセルロース懸濁液、又は、溶液を、２ｍｌ／ｋｇの投与量で単回経口投与した。投与前、投与後１５、３０分、１、２、４、８、１２、及び、２４時間に、大腿静脈から注射筒を用いて採血した。採取した血液にＥＤＴＡ−２Ｋを加え、遠心分離（４℃、１７１０×ｇ、３０００ｒｐｍ、１５分間）して血漿を得た。得られた血漿にアセトニトリルを添加し、除タンパク前処理（血漿５０μＬ＋アセトニトリル２００μＬ混和）、及び、フィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ）濾過後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＢ ＳＣＩＥＸ社 ３２００ＱＴｒａｐ、及び、島津製作所ＬＣ−２０Ａ、又は、ＬＣ−３０Ａシリーズ）にて血漿中の化合物濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移よりＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＣＥＲＴＡＲＡ社）にてＡＵＣ（血中濃度下面積）を算出した。

【0230】

前記試験例２及び３の結果より、本発明のα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩は、ＬＰＡ受容体拮抗作用を有し、特に線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療、及び／又は、予防薬（好ましくは治療薬）として有用である。

【0231】

［製剤例１］ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物の塩（１００ｍｇ）、ラクト−ス（１５０ｍｇ）、セルロ−ス（５０ｍｇ）、及び、ステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。

【0232】

［製剤例２］ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、及び、実施例の化合物の塩の混合物を、１００ｍｇの活性成分を含有するようにゼラチン中に注入してソフトカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。

【0233】

［製剤例３］錠剤
実施例の化合物の塩（１００ｍｇ）、コロイド性二酸化ケイ素（０．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｍｇ）、微結晶性セルロ−ス（０．２ｍｇ）、デンプン（０．２ｍｇ）、及び、ラクト−ス（９８．８ｍｇ）を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。

【産業上の利用可能性】

【0234】

本発明の一般式（Ｉ）で表されるα位ハロゲン置換チオフェン化合物の塩は、強力なＬＰＡ受容体拮抗作用、薬効の持続性、溶解性等の点で優れた性質を有し、医薬（線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療薬、及び／又は、予防薬）として有用である。