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特許6579550ＡＭＰＫ活性化作用を有するアザインドール誘導体

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6579550

(24)【登録日】2019年9月6日

(45)【発行日】2019年9月25日

(54)【発明の名称】ＡＭＰＫ活性化作用を有するアザインドール誘導体

(51)【国際特許分類】

C07D 519/00 20060101AFI20190912BHJP

A61K 31/444 20060101ALI20190912BHJP

A61K 31/443 20060101ALI20190912BHJP

A61K 31/4436 20060101ALI20190912BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20190912BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20190912BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 301

C07D519/00CSP

A61K31/444

A61K31/443

A61K31/4436

A61P3/10

A61P43/00 111

【請求項の数】17

【全頁数】246

(21)【出願番号】特願2016-545565(P2016-545565)

(86)(22)【出願日】2015年8月26日

(86)【国際出願番号】JP2015073947

(87)【国際公開番号】WO2016031842

(87)【国際公開日】20160303

【審査請求日】2018年6月4日

(31)【優先権主張番号】特願2014-172192(P2014-172192)

(32)【優先日】2014年8月27日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2015-9894(P2015-9894)

(32)【優先日】2015年1月22日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2015-72597(P2015-72597)

(32)【優先日】2015年3月31日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100108970

【弁理士】

【氏名又は名称】山内秀晃

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田健一

(72)【発明者】

【氏名】田村友亮

(72)【発明者】

【氏名】日向優

(72)【発明者】

【氏名】児嶋栄一

(72)【発明者】

【氏名】小笹弘貴

【審査官】伊藤幸司

(56)【参考文献】

【文献】特許第６２７８４７２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】国際公開第２０１４／０６９４２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０１１９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／０３３１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３−５０４５３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１−５１１００８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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【化2】

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または

【化3】

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であり、
環Ａは置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環Ａは環Ｂが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
環Ｂは置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環ＢはＹ及び環Ａが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ−はＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^Ｏは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^３はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が水素、ハロゲンまたはシアノである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が水素であり、かつＲ^３がフルオロ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１がフルオロであり、かつＲ^３がクロロであるか、またはＲ^１がブロモであり、かつＲ^３がクロロである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が

【化4】

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であり、
環Ａが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項7】

環Ｂが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項8】

ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である請求項６または７記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２が

【化5】

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であり、
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項10】

ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜３、６〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３がフルオロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項13】

Ｘが

【化6】

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【請求項14】

Ｒ^４が水素である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^４がハロゲンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項16】

請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項17】

アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項１６記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＭＰＫはＡＭＰによって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。

【0003】

特許文献１〜１６、１９および２０には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなアザインドール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献１７には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。

【化1】

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【化2】

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【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

特許文献１８には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。

【化8】

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【化9】

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【化10】

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【化11】

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【化12】

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【化13】

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【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット

【特許文献8】国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット

【特許文献9】国際公開第２０１４／０６９４２６号パンフレット

【特許文献10】国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット

【特許文献11】国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット

【特許文献12】国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット

【特許文献13】国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット

【特許文献14】国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット

【特許文献15】国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット

【特許文献16】国際公開第２００９／１００１３０号パンフレット

【特許文献17】国際公開第２０１４／１３３００８号パンフレット

【特許文献18】国際公開第２０１４／１３９３８８号パンフレット

【特許文献19】国際公開第２０１５／００７６６９号パンフレット

【特許文献20】国際公開第２０１５／０６３０１１号パンフレット

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：

【化14】

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（式中、
Ｘは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ^２はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^３はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化15】

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【化16】

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【化17】

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【化18】

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【化19】

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【化20】

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【化21】

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【化22】

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【化23】

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【化24】

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【化25】

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【化26】

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【化27】

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を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｒ^１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｒ^１が水素、ハロゲンまたはシアノである、前記（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ^１が水素であり、かつＲ^３がフルオロ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｒ^１がフルオロであり、かつＲ^３がクロロであるか、またはＲ^１がブロモであり、かつＲ^３がクロロである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールである、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｒ^２が

【化28】

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（ここで、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｄおよびＲ^２ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^２ｃは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）である、前記（７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｒ^２ａまたはＲ^２ｅの少なくともいずれか一方が、ハロゲンである、前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ^２が置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｒ^２が

【化29】

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であり、
環Ａが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環Ａは環Ｂが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環ＢはＹ及び環Ａが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ−が、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^Ｏは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１０）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
環Ａが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、前記（１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
環Ｂが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、前記（１１）または（１２）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である、前記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ^２が

【化30】

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であり、
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環ＢはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲ^Ｓおよび^Ｓ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^Ｏは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、である、前記（１０）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、前記（１５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である前記（１５）または（１６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）〜（３）、（６）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９）
Ｒ^３がフルオロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０）
Ｘが

【化31】

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（ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０〜７の整数である。）である、前記（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１）
Ｒ^４が水素である、前記（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）
Ｒ^４がハロゲンである、前記（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２３）
前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２４）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（２３）記載の医薬組成物。
（２５）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（２３）または（２４）記載の医薬組成物。
（２６）
前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２７）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２８）
前記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２９）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２８）記載の医薬組成物。
（３０）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２９）記載の医薬組成物。
（３１）
前記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３２）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、前記（３１）記載の医薬組成物。
（３３）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（３１）または（３２）記載の医薬組成物。
（３４）
前記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３５）
前記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３６）
前記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：

【化32】

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【化33】

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であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が

【化34】

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であり、Ｒ^２ｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、かつＲ^３がクロロである化合物、
および以下に示される化合物：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｒ^１がハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ^１がハロゲンまたはシアノである、前記（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｒ^１が水素であり、かつＲ^３がフルオロまたはシアノである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１Ａ）〜（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｒ^２が

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｄおよびＲ^２ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^２ｃは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）である、前記（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｒ^２ａまたはＲ^２ｅの少なくともいずれか一方が、ハロゲンである、前記（７Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ａ）〜（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ^３がフルオロ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、前記（９Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｘが

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

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であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^２ｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^３がクロロであり、かつ、Ｒ^４が水素である化合物、
および以下に示される化合物：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ｂ）
Ｒ^１がハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ｂ）
Ｒ^１がハロゲンまたはシアノである、前記（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ｂ）
Ｒ^１が水素であり、かつＲ^３がフルオロまたはシアノである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ｂ）
Ｒ^１がフロオロであり、かつＲ^３がクロロであるか、またはＲ^１がブロモであり、かつＲ^３がクロロである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ｂ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）〜（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ｂ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１Ｂ）〜（６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ｂ）
Ｒ^２が

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｄおよびＲ^２ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^２ｃは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）である、前記（７Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ｂ）
Ｒ^２ａまたはＲ^２ｅの少なくともいずれか一方が、ハロゲンである、前記（８Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｂ）
Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ｂ）
Ｒ^３がフルオロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１０Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ｂ）
Ｘが

【化49】

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【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

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【化58】

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【化59】

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【化60】

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を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ｃ）
Ｒ^１がハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ｃ）
Ｒ^１がハロゲンまたはシアノである、前記（１Ｃ）または（２Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ｃ）
Ｒ^１が水素であり、かつＲ^３がフルオロまたはシアノである、前記（１Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ｃ）
Ｒ^１がフロオロであり、かつＲ^３がクロロであるか、またはＲ^１がブロモであり、かつＲ^３がクロロである、前記（１Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ｃ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｃ）〜（５Ｃ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ｃ）
Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１Ｃ）〜（６Ｃ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ｃ）
Ｒ^２が

【化61】

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（ここで、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｄおよびＲ^２ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^２ｃは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）である、前記（７Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ｃ）
Ｒ^２ａまたはＲ^２ｅの少なくともいずれか一方が、ハロゲンである、前記（８Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｃ）
Ｒ^２が置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、前記（６Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ｃ）
Ｒ^２が

【化62】

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であり、
環Ａが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環Ａは環Ｂが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環ＢはＹ及び環Ａが置換している以外の任意の位置にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ−が、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、または（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−であり、
Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
Ｒ^Ｎは水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、である、前記（１０Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ｃ）
環Ａが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、前記（１１Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ｃ）
環Ｂが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、前記（１１Ｃ）または（１２Ｃ）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ｃ）
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−または（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−である、前記（１０Ｃ）〜（１３Ｃ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ｃ）
Ｒ^２が

【化63】

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であり、
環Ｂが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環ＢはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、または（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−であり、
Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲ^Ｓおよび^Ｓ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
Ｒ^Ｎは水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、である、前記（１０Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ｃ）
環Ｂが、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、前記（１５Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ｃ）
ＹがＲ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−または（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−である前記（１５Ｃ）または（１６Ｃ）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ｃ）
Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ｃ）〜（１７Ｃ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９Ｃ）
Ｒ^３がフルオロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１８Ｃ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０Ｃ）
Ｘが

【化64】

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【発明の効果】

【0008】

本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA_1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。

【0010】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【0011】

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

【0012】

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

【0013】

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。

【0014】

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

【0015】

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

【0016】

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

【0017】

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

【0018】

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。

【0019】

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

【0020】

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

【0021】

「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。

【化65】

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さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0022】

「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0023】

「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0024】

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換スルファモイル」、「置換アミノ」、「同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環」または「（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、置換もしくは非置換のアシルアミノ（置換基としては、ヒドロキシ。）。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ヒドロキシアルキル。）、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝）、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ジアルキルアミノ。）、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アシル、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。例：シクロプロピル、シクロブチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝）、スルファモイル、アミノ、アシルアミノ、アルキスルスホニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル。）、アルキルスルホニル、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリールオキシ、アルキルスルフォニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル。）、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニルオキシ、アリールオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

【0025】

「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−などが挙げられる。

【0026】

「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アリールアルキル」、「ジアルキルアミノ」および「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0027】

本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。

【0028】

Ｘは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。この場合、置換もしくは非置換の単環または二環のヘテロサイクリルが好ましく、さらに好ましくは、置換もしくは非置換の二環のヘテロサイクリルである。
例えば、以下の基が挙げられる。

【化67】

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【0029】

Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。

【0030】

Ｒ^７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
該Ｒ^７は環上の結合可能な任意の位置に結合していてもよい。

【0031】

ａは０〜７の整数である。好ましくは、０〜４の整数である。さらに好ましくは、０または１である。特に好ましくは０である。

【0032】

Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
好ましくは、水素、ハロゲンまたはシアノである。
さらに好ましくは、水素である。

【0033】

Ｒ^２はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、置換もしくは非置換のアリールである。
最も好ましくは、

【化68】

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である。

【0034】

Ｒ^２ａは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素またはハロゲンである。

【0035】

Ｒ^２ｂは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

【0036】

Ｒ^２ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

【0037】

Ｒ^２ｅは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素またはハロゲンである。

【0038】

Ｒ^２ｃは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。

【0039】

環Ａは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
さらに好ましくは、置換アリールである。

【0040】

環Ｂは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。

【0041】

Ｙは、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−Ｒ^２ｆ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｒ^Ｎ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−、（Ｒ^ＮＲ^Ｎ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
好ましくは、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−、またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である。
さらに好ましくは、Ｒ^ＳＲ^Ｓ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^Ｓ）−またはＲ^ＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−である。

【0042】

Ｒ^ＳおよびＲ^Ｓ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。

【0043】

同一の硫黄原子に結合しているＲ^ＳおよびＲ^Ｓ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。

【化69】

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【0044】

Ｒ^２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンである。

【0045】

Ｒ^Ｎはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。

【0046】

（（Ｒ^Ｎ）Ｎ＝）_２Ｓ（Ｒ^Ｓ）−の場合、Ｒ^Nが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。

【0047】

【化70】

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【0048】

Ｒ^Ｎ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。

【0049】

Ｒ^Ｏは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。

【0050】

Ｒ^３はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
さらに好ましくは、ハロゲン、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。

【0051】

Ｒ^４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、水素またはハロゲンである。

【0052】

式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様として、以下の１）〜３）が挙げられる。
１）Ｘが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^１がシアノであり、Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ^３がハロゲンであり、Ｒ^４が水素である化合物、
２）Ｘが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^１がハロゲンであり、Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ^３がハロゲンであり、Ｒ^４が水素である化合物、
３）Ｘが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ^３がハロゲン、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンであり、Ｒ^４が水素である化合物。

【0053】

本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書ＩｓｏｔｏｐｅｓｉｎｔｈｅＰｈｙｓｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，ＬａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ），Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0054】

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩；亜鉛塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。

【0055】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。

【0056】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0057】

式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

【0058】

「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。

【0059】

本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。

【0060】

式（Ｉ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

【化71】

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（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）

【0061】

第１工程
式（Ａ−１）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
塩基を用いてもよいが、用いなくてもよい。塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）またはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、Ｉ_２、Ｂｒ_２、NIS（Ｎ−ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ−ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ−クロロサクシンイミド）を用いればよい。

【0062】

第２工程
式（Ａ−２）で示される化合物から、式（Ａ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）またはピリジン等を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0063】

第３工程
式（Ａ−３）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｘで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−４）で示される化合物を製造する工程である。
式：Ｈ−Ｏ−Ｘで示される化合物としては、たとえば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0064】

第４工程
式（Ａ−４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜１６８時間反応させればよい。

【0065】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の導入は、上記第１〜第４工程のいずれの工程でも行うことができる。
例えば、置換基Ｒ^２は、以下の様にして導入することができる。

【化72】

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（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）

【0066】

第５工程
式（Ａ−５）で示される化合物と、式：Ｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ａ−６）で示される化合物を製造する工程である。なお、式：Ｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ_３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。
式：Ｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。

【0067】

式（Ａ−６）で示される化合物のうち、置換基Ｒ^２が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシである化合物は、式（Ａ−５）で示される化合物のハロゲン基をボロン酸エステル経由で水酸基に変換し、更に光延反応または各種ハライドを用いたアルキル化反応により合成することができる。
ボロン酸エステルとしては、例えば、ピナコールボロン酸エステルなどが挙げらる。

【0068】

式（Ａ−２）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

【化73】

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（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

【0069】

第６工程
式（Ａ−７）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
０℃〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0070】

本発明化合物の各種の置換基は、（１）ＡｌａｎＲ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２）ＡｌａｎＲ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ（３）ＲＯＤＤ’ＳＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＣＡＲＢＯＮＣＯＭＰＯＵＮＤＳＶＯＬＵＭＥＩＶＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。

【0071】

本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。

【0072】

本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。

【0073】

経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。

【0074】

非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

【0075】

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。

【0076】

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

【0077】

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

【0078】

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【0079】

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ_３、重メタノール（ＭｅＯＤ）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＣ１８（１．７μｍｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＣＤＩ： 1,1'-カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ： N,N-ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）： 1，1’−ビス（ジtブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム
ＮＣＳ： N-クロロスクシンイミド
ＮＢＳ： N-ブルモスクシンイミド
ＮＩＳ： N-ヨードスクシンイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＵＨＰ：尿素・過酸化水素
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＭＡＰ： N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
ＭＴＢＥ：メチルtert-ブチルエーテル
ＴＥＭＰＯ： 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルフリーラジカル
ＭＳ４Ａ : モレキュラーシーブ４Ａ
ＴＭＥＤＡ: N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
ＮＦＳＩ: N-フルオロベンゼンスルホンイミド
ＲｕＰｈｏｓ : 2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’，6’−ジイソプロポキシビフェニル
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２: ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物
ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＤＭＳＯ : ジメチルスルホキシド
ＴＢＳＣｌ: tert-ブチルジメチルシリルクロリド
Ｘ−Ｐｈｏｓ: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ＤＭＥ : 1,2-ジメキシエタン
ＨＯＢｔ : 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ・ＨＣｌ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート

【実施例1】

【0080】

【化74】

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化合物１(1.70 g, 8.81 mmol) をDMF (17 mL)に溶解後、t-ブチルエチルマロネート(3.34ml, 17.62 mmol)を加え、氷浴で冷却した。そこへ60% NaH (705 mg, 17.62 mmol)を加えて室温で攪拌を行なった。反応終了後に反応液を氷浴で冷却した後に2 mol/Lの塩酸水溶液(10 ml)を加え、酢酸エチルで抽出を行った。その後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２(2.69 g, 88.8%)を得た。
化合物２；1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 4.25-4.36 (2H, m), 5.38 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.77 (1H, s).

【0081】

化合物２(1.00 g, 2.90 mmol) をクロロホルム(5 mL)及びトリフルオロ酢酸(5 ml)に溶解し、室温で攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液で中和した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣の一部(500 mg)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、UHP(385 mg, 4.09 mmol)及びトリフルオロ酢酸の無水物(0.383 ml, 2.72 mmol) を加えて室温で攪拌を行なった。反応終了後に反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物３(0.417 g, 76.4%)を得た。
化合物３；1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.50 (1H, s).

【0082】

化合物３(400 mg, 1.53 mmol)にオキシ塩化リン(4 ml)及びテトラブチルアンモニウムクロライド(427 mg, 1.53 mmol)を加え、70℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に反応液に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物４(210 mg, 49.2%)を得た。
化合物４；1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.28 (2H, s), 8.54 (1H, s).

【実施例2】

【0083】

【化75】

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2,6-ジフルオロフェニルメタノール(14.202g, 99mmol)をDMF(50ml)に希釈し、氷冷下で60% WtのNaH(3.58g, 90mmol)を加え、0℃で3分間撹拌を行った後、室温撹拌を行った。反応液にDMF(10ml)に溶解した化合物４(5000mg, 17.92mmol)を加え、さらに室温撹拌を行った。反応液を冷却し、2 mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水洗し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５(4.9053g, 70.8%)を得た。
化合物５；Method B
LC/MS retention time =2.49 min.
MS (ESI) m/z =386.95(M+H)+.

【0084】

化合物５(4800mg, 12.41mmol)をTHF(25ml)及びメタノール(25ml)に溶解し、水(12.5ml)に溶解した塩化アンモニウム(3319mg, 62.1mmol)を加えた。60℃に昇温し、鉄粉(3466mg, 62.1mmol)を加え、60℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチル及び飽和の食塩水を加え、不溶物をセライトでろ過した後、さらに酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(45ml)及び酢酸(3.55ml, 62.1mmol)を加え、80から90℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、懸濁物をろ取することで化合物６(3.0626g, 79.4%)を得た。
化合物６；Method B
LC/MS retention time =1.81 min.
MS (ESI) m/z =311.95(M+H)+.

【0085】

化合物６(2500mg, 8.05mmol)に1,2-ジクロロエタン(25ml)、オキシ塩化リン(1.495ml, 16.09mmol)及びピリジン(976ml, 12.07μmol)を加え、70℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を留去し、氷を加えて未反応のオキシ塩化リンを処理し、酢酸エチルにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にDMF(30ml)を加え、氷冷下で60% WtのNaH(483mg, 12.08mmol)及び2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.713ml, 9.66mmol)を加えて、室温撹拌を行った。反応途中に氷冷下、60% WtのNaH(241mg, 6.04mmol)を2回及び2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(514μl, 2.89mmol)を3回加えた。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水洗し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７(2.153g, 58.2%)を得た。
化合物７；Method B
LC/MS retention time =3.19 min.
MS (ESI) m/z =459.15(M+H)+.

【0086】

化合物７(250mg, 0.544mmol)にDMF(2.5ml)及びNIS(147mg, 0.653mmol)を加え、室温から70℃に昇温し、加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物８(226mg)を得た。
化合物８；Method B
LC/MS retention time =3.30 min.
MS (ESI) m/z =585.15(M+H)+.

【0087】

化合物８(119mg, 0.203mmol)にDMF(1.5ml)、トリエチルアミン(141μl, 1.017mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (28.5mg, 0.041mmol)、及び水(1.0ml)を加えた。反応液を一酸化炭素雰囲気下、80℃で加熱撹拌した。反応終了後に酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物９(105mg)を得た。
化合物９；Method B
LC/MS retention time =2.81 min.
MS (ESI) m/z =503.10(M+H)+.

【0088】

化合物９(100mg, 0.199mmol)にTHF(1ml)を加え、さらに氷冷下でCDI(64.4mg, 0.397mmol)を加えた。室温で撹拌を行った後、反応液を氷冷下で28%のアンモニア水溶液(2ml)に加え、0℃で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、飽和の食塩水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物１０(116mg)を得た。
化合物１０；Method B
LC/MS retention time =2.70 min.
MS (ESI) m/z =502.10(M+H)+.

【0089】

化合物１０(91mg, 0.181mmol)に1,4-ジオキサン(1ml)及びバージェス試薬(216mg, 0.905mmol)を加え、80℃から100℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和処理を行い、さらに飽和の食塩水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１(32.2mg, 36.7%)を得た。
化合物１１；Method B
LC/MS retention time =3.02 min.
MS (ESI) m/z =485.95(M+H)+.

【0090】

化合物１２(83mg, 0.318mmol)をDMF(0.5ml)に溶解し、氷冷下で60% WtのNaH(11.56mg, 0.289mmol)を加え、0℃で5分間撹拌を行った。その後、化合物１１(28mg, 0.058mmol)をDMF(1ml)に溶解した溶液を氷冷下で加え、さらに0℃で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にTFA(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−１）(16mg, 59.7%)を得た。
化合物（Ｉ−１−１）；Method B
LC/MS retention time =1.85 min.
MS (ESI) m/z =464.0(M+H)+.

【実施例3】

【0091】

【化76】

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化合物６と同様の方法で、化合物４から化合物１３を合成した。
化合物１３；Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =202.85(M+H)+.

【0092】

化合物７と同様の方法で、化合物１３から化合物１４を合成した。
化合物１４；Method B
LC/MS retention time =2.98 min.
MS (ESI) m/z =352.65(M+H)+.

【0093】

化合物１４(325mg, 0.924mmol)及びイソマンニド(1350mg, 9.24mmol)にDMF(3.0ml)を加え、60% WtのNaH(111mg, 2.77mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。その後120℃で加熱撹拌を行った。反応液を室温に戻した後に酢酸エチルを加え、1 mol/Lの塩酸水溶液及び水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５(285mg, 66.8%)を得た。
化合物１５；Method B
LC/MS retention time =2.40 min.
MS (ESI) m/z =461.05(M+H)+.

【0094】

化合物１５(100 mg, 0.217 mmol)に、トルエン(1.0ml)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.163ml, 0.325mmol)、PdCl₂(dtbpf)(28.3mg, 0.043mmol)及び化合物１６(106mg, 0.325mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で加熱攪拌を行なった。反応液にクロロホルムとメタノールの混合溶媒を加え、飽和の食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７(51.8mg, 38.3%)を得た。
化合物１７；Method B
LC/MS retention time =2.35 min.
MS (ESI) m/z =624.20(M+H)+.

【0095】

化合物１７(51mg, 0.082mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−２）(21mg, 52.0%)を得た。
化合物（Ｉ−１−２）；Method B
LC/MS retention time =1.29 min.
MS (ESI) m/z =494.15(M+H)+.

【実施例4】

【0096】

【化77】

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化合物１１と同様の方法で、化合物１４から化合物１８を合成した。
化合物１８；Method B
LC/MS retention time =2.84 min.
MS (ESI) m/z =376.10(M+H)+.

【0097】

化合物１８(975mg, 2.59mmol)をDMF(9.75ml)に溶解し、化合物１２(876mg, 3.36mmol)を加えた後、氷冷下で60% WtのNaH(135mg, 3.36mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９(1.282g, 82.5%)を得た。
化合物１９；Method C
LC/MS retention time =3.24 min.
MS (ESI) m/z =600.10(M+H)+.

【実施例5】

【0098】

【化78】

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X-Phos(15.87mg, 0.033mmol)及びPd₂(dba)₃(15.24mg, 0.017mmol)にトルエン(1ml)を加え、さらに化合物１９(100mg, 0.166mmol)、6-ジフルオロフェニルメタンアミン(23.89μl, 0.200mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(32.0mg, 0.333mmol)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に飽和の食塩水を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２０(16mg, 13.6%)を得た。
化合物２０；Method B
LC/MS retention time =3.33 min.
MS (ESI) m/z =707.25(M+H)+.

【0099】

化合物２０(15mg, 0.021mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−３）(6mg, 61.1%)を得た。
化合物（Ｉ−１−３）；Method B
LC/MS retention time =1.79 min.
MS (ESI) m/z =463.30(M+H)+.

【実施例6】

【0100】

【化79】

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化合物４と同様の方法で、化合物２１から化合物２２を合成した。
化合物２２；Method B
LC/MS retention time =2.10 min.
MS (ESI) m/z =368.80(M-H)-.

【0101】

化合物６と同様の方法で、化合物２２から化合物２３を合成した。
化合物２３；Method B
LC/MS retention time =1.29 min.
MS (ESI) m/z =292.80(M-H)-.

【0102】

化合物７と同様の方法で、化合物２３から化合物２４を合成した。
化合物２４；Method B
LC/MS retention time =3.02 min.
MS (ESI) m/z =444.95(M+H)+.

【0103】

化合物２４(500mg, 1.128mmol)及びイソマンニド(1649mg, 11.28mmol)にDMF(2.5ml)を加え、60% WtのNaH(135mg, 3.38mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。その後120℃で加熱撹拌を行った。反応液に水及び2 mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物２５(658mg)を得た。
化合物２５；Method B
LC/MS retention time =2.44 min.
MS (ESI) m/z =553.00(M+H)+.

【0104】

化合物２５(1.128mmol)及びイミダゾール(115mg, 1.692mmol)にDMF(5ml)を加え、tert-ブチルジメチルクロロシラン(425mg, 2.82mmol)を加えて室温撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水を加えて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２６(586.3mg, 77.9%)を得た。
化合物２６；Method B
LC/MS retention time =3.37 min.
MS (ESI) m/z =667.30(M+H)+.

【0105】

化合物９と同様の方法で、化合物２６から化合物２７を合成した。
化合物２７；Method B
LC/MS retention time =2.87 min.
MS (ESI) m/z =585.25(M+H)+.

【0106】

化合物２７(350mg, 0.589mmol)をTHF(3.5ml)に溶解し、CDI(145mg, 0.897mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液を氷冷下で28%のアンモニア水溶液(4ml)に加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン(3.5ml)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(169μl, 1.196mmol)を加え、室温で撹拌を行った。途中、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(42μl, 0.299mmol)を追加し、室温でさらに撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水を加えて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２８(223mg, 65.9%)を得た。
化合物２８；Method B
LC/MS retention time =3.16 min.
MS (ESI) m/z =566.20(M+H)+.

【0107】

化合物２８(60 mg, 0.106 mmol)に、1,4-ジオキサン(0.6ml)及びPdCl₂(dtbpf)(13.81mg, 0.021mmol)、化合物２９(43.9mg, 0.212mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.106ml, 0.212mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて135℃で加熱攪拌を行なった。反応液にクロロホルムとメタノールの混合溶媒を加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３０(41.1mg, 56.0%)を得た。
化合物３０；Method C
LC/MS retention time =3.05 min.
MS (ESI) m/z =693.20(M+H)+.

【0108】

化合物３０(41mg, 0.059mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−４） (19.2mg, 72.4%)を得た。
化合物（Ｉ−１−４）；Method B
LC/MS retention time =1.05 min.
MS (ESI) m/z =449.40(M+H)+.

【実施例7】

【0109】

【化80】

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化合物１５(500mg, 1.084mmol)をDMF(5ml)に溶解し、氷冷下でNCS(159mg, 1.192mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層の水洗及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３１(429.5mg, 79.9%)を得た。
化合物３１；Method B
LC/MS retention time =2.58 min.
MS (ESI) m/z =496.95(M+H)+.

【0110】

化合物３１(150 mg, 0.217 mmol)に、トルエン(1.5ml)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.190ml, 0.380mmol), PdCl₂(dtbpf)(33.0mg, 0.051mmol)及び化合物１６(124mg, 0.380mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で加熱攪拌を行なった。反応液にクロロホルムとメタノールの混合溶媒を加え、飽和の食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３２(46mg, 24.1%)を得た。
化合物３２；Method B
LC/MS retention time =2.20 min.
MS (ESI) m/z =658.15(M+H)+.

【0111】

化合物（Ｉ−１−４）と同様の方法で、化合物３２から化合物（Ｉ−１−５）を合成した。
化合物（Ｉ−１−５）；Method B
LC/MS retention time =1.70 min.
MS (ESI) m/z =528.05(M+H)+.

【実施例8】

【0112】

【化81】

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化合物２５と同様の方法で、化合物３３から化合物３４を合成した。
化合物３４；Method B
LC/MS retention time =2.26 min.
MS (ESI) m/z =445.00(M+H)+.

【0113】

化合物３２と同様の方法で、化合物３４から化合物３６を合成した。
化合物３６；Method B
LC/MS retention time =2.42 min.
MS (ESI) m/z =605.15(M+H)+.

【0114】

化合物（Ｉ−１−４）と同様の方法で、化合物３６から化合物（Ｉ−１−６）を合成した。
化合物（Ｉ−１−６）；Method B
LC/MS retention time =1.43 min.
MS (ESI) m/z =475.15(M+H)+.

【実施例9】

【0115】

【化82】

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化合物１９(40 mg, 0.067 mmol)の1,4-ジオキサン(0.4 mL)溶液に、化合物３７(15.8 mg, 0.080 mmol)，PdCl₂(dtbpf)₂ (8.7 mg, 0.013 mmol)、炭酸カリウム(11.04 mg, 0.080 mmol)を順次加え、窒素雰囲気下、60℃で60分加熱攪拌を行った。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３８（37.6 mg, 0.052 mmol, 78.6%）を茶色固体として得た。
化合物３８；Method A
LC/MS retention time =3.81 min.
MS (ESI) m/z =718.3(M+H)+.

【0116】

化合物３８（37.6 mg, 0.052 mmol）のジクロロメタン(0.38 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.36 mL, 4.71 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−１−７）（12.7 mg, 0.052 mmol, 51.2%）を淡黄白色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−７）；¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz , 1H), 4.11 (brd, J= 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (brs, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 7H).
Method A
LC/MS retention time =2.23 min.
MS (ESI) m/z =474.1(M+H)+.

【実施例10】

【0117】

【化83】

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化合物３９（4.52 g, 12.7 mmol）の塩化メチレン（45 ml）溶液に、塩化ベンゾイル（4.42 ml, 38.0 mmol）、トリエチルアミン（5.62 ml, 40.6 mmol）およびDMAP（0.310 g, 2.54 mmol）を氷冷下順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、塩化メチレンにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をTHF（45 ml）に溶解し、TBAFのTHF溶液 (1 mol/L solution, 25.4 mL, 25.4 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗成生物（86 g）をそのまま次の反応に用いた。上記粗生成物 (2.86 g)の塩化メチレン（30 ml）溶液に、塩化トリチル（5.38 g, 19.3 mmol）、トリエチルアミン（3.57 ml, 25.7 mmol）およびDMAP（0.157 g, 1.29 mmol）を室温下順次加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣にMeOH（30 ml）を加えた後、2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（19.3 ml, 38.6 mmol）を氷冷下加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４０(2.76 g, 7.67 mmol, 60% in 4 steps）を白色固体として得た。
化合物４０；1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.77-1.80 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.32 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.24-7.25 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 6H), 7.45-7.46 (m, 6H).

【実施例11】

【0118】

【化84】

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化合物４１(3.50 g, 9.81 mmol)および臭化ベンジル (2.69 g, 15.7 mmol)のTHF（35 ml）溶液に、KOt-Bu（1.43 g, 12.8 mmol）を氷冷下加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、MTBEにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４２（3.28 g, 7.34 mmol, 75%）を黄色液体として得た。
化合物４２; LC-MS: m/z=357 [M+H]+

【0119】

化合物４２ (3.28 g, 7.34 mmol)のTHF（33 ml）溶液に、TBAFのTHF溶液（1 mol/L solution, 8.82 ml, 8.82 mmol）を室温下加え、そのまま3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４３（1.28 g, 6.16 mmol, 84%）を無色液体として得た。
化合物４３; LC-MS: m/z=209 [M+H]+

【0120】

化合物４３ (1.28 g, 6.16 mmol)の塩化メチレン（25 ml）溶液に水（12.5 ml）を加え、PhI(OAc)₂（4.36 g, 13.5 mmol）およびTEMPO（0.192 g, 1.23 mmol）を室温下順次加えてそのまま3時間攪拌した。反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチ後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４４（1.06 g, 4.77 mmol, 78%）を黄色液体として得た。
化合物４４; LC-MS: m/z=223 [M+H]+

【0121】

化合物４４(1.20 g, 5.40 mmol)のメタノール（24 ml）溶液に塩化チオニル（1.60 g, 13.5 mmol）を氷冷下加え、室温下終夜攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４５（1.20 g, 5.08 mmol, 94%）を黄色液体として得た。
化合物４５; LC-MS: m/z=237 [M+H]+

【0122】

化合物４５ (1.00 g, 4.24 mmol)のTHF（20 ml）溶液に、臭化メチルマグネシウム（3 mol/L solution in 2-Me-THF, 7.06 ml, 21.2 mmol）を氷冷下加え、室温下4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４６（802 mg, 3.39 mmol, 80%）を黄色液体として得た。
化合物４６; LC-MS: m/z=146 [M-90]+

【0123】

化合物４６(802 mg, 3.39 mmol)のMeOH（16 ml）および酢酸エチル（16 ml）溶液に、Pd/C（10%, 802 mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去することで、化合物４７（442 mg, 3.02 mmol, 89%）を黄色液体として得た。
化合物４７; 1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.19 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 1H).

【実施例12】

【0124】

【化85】

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化合物４８(4.62 g, 26.5 mmol)の塩化メチレン（69 ml）溶液に、モルホリン（4.62 ml, 53.0 mmol）、トリエチルアミン（7.35 ml, 53.0 mmol）、MS4A（6.00 g）およびCu(OAc)₂（7.22 g, 39.7 mmol）を室温下順次加え、そのまま2日間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４９（971 mg, 4.50 mmol, 17%）を黄色液体として得た。
化合物４９; 1H-NMR (CDCl₃)δ: 3.15-3.16 (m, 4H), 3.83-3.84 (m, 4H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.56-6.58 (m, 1H), 6.65 (s, 1H).

【0125】

化合物４９(750 mg, 3.48 mmol)のアセトニトリル（7.5 ml）溶液に、NBS（681 mg, 3.83 mmol）を氷冷下加え、室温にて40分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５０（960 mg, 3.26 mmol, 94%）を無色液体として得た。
化合物５０; 1H-NMR (CDCl₃)δ: 3.13-3.15 (m, 4H), 3.83-3.84 (m, 4H), 6.54-6.57 (m, 1H), 6.78-6.78 (m, 1H).

【0126】

化合物５０(960 mg, 3.26 mmol)のTHF（19 ml）溶液に、n-BuLi（1.65M solution in Hexane, 2.17 ml, 3.59 mmol）を-78℃にて加え、そのまま1時間撹拌した。反応液に化合物５１（0.988 ml, 4.89 mmol）を-78℃にて加え、1.5時間かけて徐々に室温まで昇温し、そのまま終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５２（512 mg, 1.50 mmol, 44%）を白色固体として得た。
化合物５２; 1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.38 (s, 13H), 3.16-3.17 (m, 4H), 3.81-3.82 (m, 4H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.63-6.63 (m, 1H).

【実施例13】

【0127】

【化86】

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化合物５３(800mg, 3.08mmol)に1,4-ジオキサン(10ml)、化合物５４(937mg, 3.69mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(251mg、0.308mmol)及び酢酸カリウム(906mg, 9.23mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置により130℃で加熱撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５５(771mg, 81.6%)を得た。

【実施例14】

【0128】

【化87】

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化合物１４(1000mg, 2.84mmol)及び化合物５６(827mg、9.38mmol)をDMF(5ml)に溶解し、氷冷下で60% WtのNaH(341mg, 8.53mmol)を加え、0℃で5分間撹拌を行った。その後、化合物１１(28mg, 0.058mmol)をDMF(1ml)に溶解した溶液を氷冷下で加えた後、室温撹拌を行った。反応終了後に2 mol/Lの塩酸水溶液で中和を行い、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化を行うことで化合物５７(594mg, 51.8%)を得た。
化合物５７；Method B
LC/MS retention time =2.90 min.
MS (ESI) m/z =403.10(M+H)+.

【0129】

化合物３２と同様の方法で、化合物５７から化合物５９を得た。
化合物５９；Method B
LC/MS retention time =3.12 min.
MS (ESI) m/z =597.20(M+H)+.

【0130】

化合物５９(110mg, 0.184mmol)をTHF(1ml)及びメタノール(1ml)に溶解させ、2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を加えて室温で撹拌を行った。反応終了後に2 mol/Lの塩酸水溶液で中和を行い、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて後処理を行った。2 mol/Lの塩酸水溶液により中和を行い、クロロホルム及びメタノールの混合溶液により抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−８）(20.8mg, 25.7%)を得た。
化合物（Ｉ−１−８）；Method B
LC/MS retention time =1.56 min.
MS (ESI) m/z =439.15(M+H)+.

【実施例15】

【0131】

【化88】

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【0132】

化合物７から化合物１０と同様の方法で、化合物６０から化合物６１を合成した。
化合物６１；Method B
LC/MS retention time =2.40 min.
MS (ESI) m/z =378.20(M+H)+.

【0133】

化合物６１(149mg, 0.395mmol)をピリジン(0.5ml)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(84μl, 0.593mmol)を加え、室温で撹拌を行った。途中、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物(84μl, 0.593mmol)を追加し、室温でさらに撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水を加えて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６２(121.2mg, 85.2%)を得た。
化合物６２；Method B
LC/MS retention time =2.74 min.
MS (ESI) m/z =360.00(M+H)+.

【0134】

化合物６２(115mg, 0.319mmol)及び化合物１２(125mg, 0.479mmol)をDMF(1.0ml)に溶解し、氷冷下で60% Wtの水素化ナトリウム(15.3mg, 0.383mmol)を加え、氷冷下で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、食塩水を加えて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６３(246.9mg)を得た。
化合物６３；Method B
LC/MS retention time =3.24 min.
MS (ESI) m/z =584.15(M+H)+.

【0135】

化合物６３(0.045 mmol相当)に、1,4-ジオキサン(0.5ml), PdCl2(dtbpf)(5.8mg, 0.0089mmol),化合物２９(18.6mg, 0.090mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(44.9μl, 0.090mmol)を加え、110℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮により溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６４(8.7mg, 27.2%)を得た。
化合物６４；Method B
LC/MS retention time =3.32 min.
MS (ESI) m/z =711.30(M+H)+.

【0136】

化合物６４(8.7mg, 0.012mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−１）(4.6mg, 80.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１）；Method B
LC/MS retention time =1.52 min.
MS (ESI) m/z =467.15(M+H)+.

【実施例16】

【0137】

【化89】

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【0138】

化合物２６(250mg, 0.375mmol)及びヨウ化銅(214mg, 1.124mmol)にDMF(2.5ml)を加え、さらにフッ化カリウム(65.3mg, 1.124mmol)及び(トリメチルシリル)トリフルオロメタン(179μl, 1.124mmol)を加え、密閉容器で100℃で撹拌を行った。反応終了後に室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、セライトで濾過を行った。得られたろ液に水を加え、再度セライト濾過を行った。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６５(87mg, 38.1%)を得た。
化合物６５；Method B
LC/MS retention time =3.33 min.
MS (ESI) m/z =609.15(M+H)+.

【0139】

化合物６５ (50mg, 0.082mmol)に、1,4-ジオキサン(0.5ml), PdCl2(dtbpf)(10.7mg, 0.016mmol),化合物２９(34.0mg, 0.164mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(82μl, 0.164mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて135℃で加熱攪拌を行なった。さらに初期の添加量と同じ量のPdCl2(dtbpf)、化合物２９及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過を行い、クロロホルム及びメタノールの混合溶液により洗浄し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６６ (47.6mg, 78.8%)を得た。
化合物６６；Method B
LC/MS retention time =3.19 min.
MS (ESI) m/z =736.25(M+H)+.

【0140】

化合物６６ (47mg, 0.064mmol)にTFA(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−２） (26.7mg, 85.1%)を得た。
化合物（Ｉ−２−２）；Method B
LC/MS retention time =1.11 min.
MS (ESI) m/z =492.15(M+H)+.

【実施例17】

【0141】

【化90】

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【0142】

化合物６７(380mg, 0.646mmol)及びイミダゾール(66mg, 0.969mmol)をDMF(4ml)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(195mg, 1.292mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６８(381.5mg, 84.1%)を得た。
化合物６８；Method B
LC/MS retention time =3.12 min.
MS (ESI) m/z =702.25(M+H)+.

【0143】

化合物６８ (100mg, 0.142mmol)をTHF(1ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(23.6μl, 0.157mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(98μl, 0.157mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。5分後にNFSI(67.3mg, 0.214mmol)をTHF(0.5ml)に溶解したものを加え、さらに撹拌を行った。反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６９ (50.5mg, 49.2%)を得た。
化合物６９；Method B
LC/MS retention time =3.39 min.
MS (ESI) m/z =720.55(M+H)+.

【0144】

化合物６９ (50mg, 0.069mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製を行うことで化合物（Ｉ−２−３）(13.5mg, 40.9%)を得た。
化合物（Ｉ−２−３）；Method B
LC/MS retention time =1.26 min.
MS (ESI) m/z =476.15(M+H)+.

【実施例18】

【0145】

【化91】

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【0146】

化合物６８ (100mg, 0.142mmol)をTHF(1ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(70.8μl, 0.471mmol)、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(784μl, 1.256mmol)及びヘキサクロロエタン(404.8mg, 1.712mmol)をTHFに溶解したものを加え、撹拌を行った。反応終了後に反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７０ (79.8mg, 76.1%)を得た。
化合物７０；Method B
LC/MS retention time =3.47 min.
MS (ESI) m/z =736.20(M+H)+.

【0147】

化合物７０ (79mg, 0.107mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製を行うことで化合物（Ｉ−２−４） (3.4mg, 6.4%)を得た。
化合物（Ｉ−２−４）；Method B
LC/MS retention time =1.36 min.
MS (ESI) m/z =492.05(M+H)+.

【実施例19】

【0148】

【化92】

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【0149】

化合物６７から化合物６８と同様の方法で、化合物１５から化合物７１を合成した。
化合物７１；Method B
LC/MS retention time =3.34min.
MS (ESI) m/z =576.80(M+H)+.

【0150】

化合物７１ (100mg, 0.174mmol)をTHF(1ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(39.3μl, 0.261mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(163μl, 0.261mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。15分後にヨウ化メチル(21.7μl, 0.347mmol)をTHF(0.1ml)に溶解したものを加え、さらに撹拌を行った。反応終了後に反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７２ (88.8mg, 86.7%)を得た。
化合物７２；Method B
LC/MS retention time =3.46 min.
MS (ESI) m/z =589.25(M+H)+.

【0151】

化合物７２ (85mg, 0.144mmol)に、1,4-ジオキサン(0.5ml), PdCl2(dtbpf)(18.8mg, 0.029mmol),化合物２９(38.8mg, 0.187mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(94μl, 0.187mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて145℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過を行い、クロロホルム及びメタノールの混合溶液により洗浄し、減圧濃縮により溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７３ (43.7mg, 42.3%)を得た。
化合物７３；Method B
LC/MS retention time =2.93 min.
MS (ESI) m/z =716.20(M+H)+.

【0152】

化合物７３ (43mg, 0.060mmol)にTFA(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−５） (21.0mg, 74.1%)を得た。
化合物（Ｉ−２−５）；Method B
LC/MS retention time =1.18 min.
MS (ESI) m/z =472.15(M+H)+.

【実施例20】

【0153】

【化93】

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【0154】

化合物７１ (100mg, 0.174mmol)をTHF(1ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(28.8μl, 0.191mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(119μl, 0.191mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。15分後にメタノール-d4(750μl)を加え、さらに撹拌を行った。反応終了後に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物７４ (97.6mg, 97.4%)を粗生成物として得た。
化合物７４；Method B
LC/MS retention time =3.35 min.
MS (ESI) m/z =576.90(M+H)+.

【0155】

化合物７２から化合物（Ｉ−２−５）と同様の方法で、化合物７４から化合物（Ｉ−２−６）を合成した。
化合物（Ｉ−２−６）；Method B
LC/MS retention time =1.09min.
MS (ESI) m/z =459.05(M+H)+.

【実施例21】

【0156】

【化94】

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【0157】

化合物６８ (400mg, 0.569mmol)をTHF(4ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(284μl, 1.879mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1174μl, 1.879mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。15分後に反応液に二酸化炭素を吹き込み、さらに撹拌を行った。反応終了後に反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７５ (272mg, 64.0%)を得た。
化合物７５；Method B
LC/MS retention time =2.52 min.
MS (ESI) m/z =746.30(M+H)+.

【0158】

化合物７５ (270mg, 0.362mmol)をTHF(3ml)に溶解し、CDI (292.5mg, 1.8075mmol)を加えて50℃で撹拌を行った。反応液を減圧濃縮することで溶媒を留去し、得られた残渣をDMF(2ml)に溶解し、CDI (409.5mg, 2.5305mmol)を加えて110℃で撹拌を行った。反応終了後に水を加え、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液で抽出を行った。反応終了後に水を加え、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液で抽出を行った。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をTHF(2ml)に溶解し、28%のアンモニア水(2ml)を加え、密閉容器で室温から徐々に昇温していき、最終的にはマイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７６ (84.7mg, 41.1%)を得た。
化合物７６；Method B
LC/MS retention time =2.74 min.
MS (ESI) m/z =745.25(M+H)+.

【0159】

化合物７６ (35mg, 0.047mmol)をピリジン(3.5ml)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸無水物(13μl, 0.094mmol)を加え、室温で撹拌を行った。途中、トリフルオロ酢酸無水物(13μl, 0.094mmol)を追加し、室温でさらに撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水を加えて洗浄した。得られた残渣にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−７） (17.3mg, 76.2%)を得た。
化合物（Ｉ−２−７）；Method B
LC/MS retention time =1.58 min.
MS (ESI) m/z =483.15(M+H)+.

【実施例22】

【0160】

【化95】

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【0161】

化合物７１ (1000mg, 1.737mmol)をTHF(5ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(393μl, 2.61mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1629μl, 2.61mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。30分後に反応液にトリメチルシリルクロリド(444μl, 3.47mmol)を加え、さらに撹拌を行った。反応終了後に反応液に1既定の塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７７ (850mg, 75.5%)を得た。
化合物７７；Method B
LC/MS retention time =3.57 min.
MS (ESI) m/z =647.10(M+H)+.

【0162】

化合物７７ (678mg, 1.047mmol)をTHF(5ml)に溶解し、-78℃に冷却後、TMEDA(237μl, 1.57mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(981μl, 1.57mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。25分後に反応液にNFSI(660mg, 2.093mmol)をTHF(1.5ml)に溶解した溶液を加え、さらに撹拌を行った。反応終了後に反応液に1既定の塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。その後、反応液に2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(2ml)及びメタノール(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過により取り除いた。得られたろ液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７８ (613mg, 98.7%)を得た。
化合物７８；Method B
LC/MS retention time =3.38 min.
MS (ESI) m/z =593.10(M+H)+.

【0163】

化合物７２から化合物７３と同様の方法で、化合物７８から化合物７９を合成した。
化合物７９；Method B
LC/MS retention time =3.38min.
MS (ESI) m/z =720.55(M+H)+.

【0164】

化合物７９ (96mg, 0.133mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製を行うことで化合物（Ｉ−２−８） (24.5mg, 38.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−８）；Method B
LC/MS retention time =1.38 min.
MS (ESI) m/z =476.10(M+H)+.

【実施例23】

【0165】

【化96】

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【0166】

化合物６８ (75mg, 0.107mmol)をDMF(1ml)に溶解し、-78℃に冷却後、NBS(20.9mg, 0.117mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。反応終了後に反応液に１mol/Lのチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、メタノールで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行った後、さらに逆相クロマトグラフィーにて精製を行うことで化合物（Ｉ−２−９） (21.5mg, 37.4%)を得た。
化合物（Ｉ−２−９）；Method B
LC/MS retention time =1.54 min.
MS (ESI) m/z =537.85 (M+H)+.

【実施例24】

【0167】

【化97】

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【0168】

化合物７７から化合物７８と同様の方法で、化合物６５から化合物８０を合成した。
化合物８０；Method B
LC/MS retention time =3.36 min.
MS (ESI) m/z =628.20(M+H)+.

【0169】

化合物８０から化合物（Ｉ−２−８）と同様の方法で、化合物８０から化合物（Ｉ−２−１０）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１０）；Method Ｂ
LC/MS retention time =1.54 min.
MS (ESI) m/z =510.35(M+H)+.

【実施例25】

【0170】

【化98】

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【0171】

化合物４(50mg, 0.179mmol)に、1,4-ジオキサン(0.5ml), トリメチルシリルクロリド(45.8μl, 0.358mmol)及びヨウ化ナトリウム(134mg, 0.896mmol)を加え、室温から昇温し70℃で加熱攪拌を行なった。次に化合物４(169mg, 0.606mmol)を同様の条件で反応を行い、先の反応液と合わせて酢酸エチルを加えた後に濾過を行い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物８１ (191mg, 65.6%)を得た。
化合物８１；Method B
LC/MS retention time =2.17 min.
MS (ESI) m/z =370.65(M+H)+.

【0172】

化合物５から化合物７と同様の方法で、化合物８１から化合物８２を合成した。
化合物８２；Method B
LC/MS retention time =3.04 min.
MS (ESI) m/z =444.90(M+H)+.

【0173】

化合物８２ (1000mg, 2.256mmol)及びイソマンニド(3298mg, 22.56mmol)にDMF(5ml)を加え、60% WtのNaH(271mg, 6.77mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。その後130℃で加熱撹拌を行った。反応液を室温に戻した後に酢酸エチルを加え、1 mol/Lの塩酸水溶液及び水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物８３ (967.3mg, 77.5%)を得た。
化合物８３；Method B
LC/MS retention time =2.44 min.
MS (ESI) m/z =553.05(M+H)+.

【実施例26】

【0174】

【化99】

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【0175】

化合物１９（30.0 mg, 0.050 mmol）のジオキサン（0.3 ml）溶液に、化合物８４（33.0 mg, 0.100 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（5.8 mg, 5.0 μmol）および2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.070 ml, 0.140 mmol）を室温下で順次加え、80℃にて2時間攪拌した。続いて反応液に化合物８５（0.052 ml, 0.500 mmol）を室温下で加え、100℃にて1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物８６ (12.7 mg, 0.018 mmol, 35%）を茶色固体として得た。
化合物８６；Method C
LC/MS retention time =3.20 min.
MS (EI) m/z =722.15(M+H)+.

【0176】

化合物８６ (12.7 mg, 0.018 mmol)のジクロロメタン (0.4 ml)溶液に、TFA (0.4 ml, 5.2 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−１１） (3.7 mg, 7.7 μmol, 44%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１１）；Method C
LC/MS retention time =1.60 min.
MS (EI) m/z =478.00(M+H)+

【実施例27】

【0177】

【化100】

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【0178】

化合物８３ (200 mg, 0.362 mmol)および化合物８７ (155 mg, 0.724 mmol)のジオキサン-水（10:1, 2.2 ml）溶液に、炭酸セシウム (354 mg, 1.09 mmol)、RuPhos (67.5 mg, 0.145 mmol)および酢酸パラジウム (16.2 mg, 0.072 mmol)を室温下順次加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて145℃で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物の分離が困難であり、化合物８８を含む粗成生物（33.1 mg）をそのまま次の反応に用いた。
上記粗成生物 (33.1 mg)のジクロロメタン (0.4 ml)溶液に、TFA (0.4 ml, 5.2 mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−１２） (4.4 mg, 10.9 μmol, 3% in 2 steps)を得た。
化合物（Ｉ−２−１２）；Method C
LC/MS retention time =1.45 min.
MS (EI) m/z =402.95(M+H)+

【実施例28】

【0179】

【化101】

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【0180】

化合物８９(1.00 g, 4.04 mmol)のメタノール (20 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (306 mg, 8.08 mmol)を氷冷下加え、そのまま1時間撹拌を行った。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をTHF（20 ml）に溶解し、KOt-Bu（1.43 g, 12.8 mmol）を氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物９１（376 mg, 1.77 mmol, 44% in 2 steps）を黄色液体として得た。化合物９１ (100 mg, 0.469 mmol)にジオキサン (1 ml)、化合物５４ (179 mg, 0.704 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (38.3 mg、0.047 mmol)及び酢酸カリウム(184 mg, 1.88 mmol)を加え、100℃にて2時間撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物９２ (104 mg, 0.400 mmol, 85%)を得た。
化合物９２; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.35 (s, 12H), 2.61-2.65 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 5.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H).

【実施例29】

【0181】

【化102】

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【0182】

化合物９３ (500 mg, 2.75 mmol)のメタノール（2.75 ml）溶液に、2-アミノエタノール（0.831 ml, 13.7 mmol）および炭酸ナトリウム (582 mg, 5.49 mmol)を加え、80℃にて13時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、化合物９４を含む粗成生物（91.7 mg）をそのまま次の反応に用いた。上記粗成生物 (91.7 mg)のジオキサン (1 ml)溶液に、化合物５４ (154 mg, 0.606 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (33 mg、0.040 mmol)及び酢酸カリウム(159 mg, 1.62 mmol)を加え、100℃にて5時間撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、化合物９５を含む粗成生物（104.6 mg）をそのまま次の反応に用いた。
化合物９５; Method C
LC/MS retention time =1.83 min.
MS (EI) m/z =274.05(M+H)+

【実施例30】

【0183】

【化103】

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【0184】

化合物９６ (150 mg, 0.607 mmol)にジオキサン (1.5 ml)、化合物５４ (231 mg, 0.910 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (49.6 mg、0.061 mmol)及び酢酸カリウム(238 mg, 2.43 mmol)を加え、100℃にて2時間撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物９７(105 mg, 0.356 mmol, 59%)を得た。
化合物９７; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).

【実施例31】

【0185】

【化104】

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【0186】

化合物９８ (300 mg, 1.51 mmol)にジオキサン (3 ml)、化合物５４ (574 mg, 2.26 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (123 mg、0.151 mmol)及び酢酸カリウム(592 mg, 6.03 mmol)を加え、100℃にて1.5時間撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物９９ (268 mg, 1.09 mmol, 72%)を得た。
化合物９９; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.35 (s, 12H), 5.11-5.12 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H).

【実施例32】

【0187】

【化105】

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【0188】

化合物１００ (630 mg, 2.63 mmol)のTHF-水 (2:1, 11.7 ml)溶液に、NMO (812 mg, 6.03 mmol)およびK₂OsO₄ (255 mg, 0.693 mmol)を室温下順次加え、そのまま4時間撹拌を行った。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０１（180 mg, 0.659 mmol, 25%）および化合物１０２（190 mg, 0.696 mmol, 26%）をそれぞれ黄色液体として得た。
化合物１０１; ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 1.62-1.68 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
化合物１０２; ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 1.67-1.72 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H).

【実施例33】

【0189】

【化106】

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【0190】

化合物１０１（180 mg, 0.659 mmol）のアセトン (2 ml)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン (0.440 ml, 3.59 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (13.7 mg, 0.072 mmol)を室温下加え、そのまま終夜撹拌を行った。反応液を減圧下で濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０３ (83.1 mg, 0.265 mmol, 40%)を無色液体として得た。
化合物１０３; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.40 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.93 (ddd, J = 15.3, 11.8, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.1, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.5, 9.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 9.3, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H).

【0191】

化合物１０３ (79.8 mg, 0.255 mmol)にジオキサン (1.5 ml)、化合物５４ (97 mg, 0.382 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (20.8 mg、0.025 mmol)及び酢酸カリウム(100 mg, 1.02 mmol)を加え、100℃にて3.5時間撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０４ (59.1 mg, 0.164 mmol, 64%)を得た。
化合物１０４; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (s, 12H), 1.55-1.57 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 15.1, 2.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 9.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

【実施例34】

【0192】

【化107】

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【0193】

化合物１０２（190 mg, 0.696 mmol）のアセトン (2 ml)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン (0.440 ml, 3.59 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (13.7 mg, 0.072 mmol)を室温下加え、そのまま終夜撹拌を行った。反応液を減圧下で濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０５ (68.3 mg, 0.218 mmol, 31%)を無色液体として得た。
化合物１０５; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.38 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.3, 11.8, 10.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 10.0, 6.5, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H).

【0194】

化合物１０５ (62.5 mg, 0.200 mmol)にジオキサン (1.5 ml)、化合物５４ (76 mg, 0.299 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (16.3 mg、0.020 mmol)及び酢酸カリウム(78 mg, 0.798 mmol)を加え、100℃にて5時間撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０６ (62.6 mg, 0.174 mmol, 87%)を得た。
化合物１０６; ¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34-1.35 (m, 12H), 1.54-1.56 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 13.3, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.37 (dt, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

【実施例35】

【0195】

【化108】

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【0196】

化合物１９(50 mg, 0.083 mmol)をジオキサン(500 uL)に溶解後、化合物１０７(25.7 mg, 0.100 mmol)、Pd(PPh3)4 (19.24 mg, 0.017 mmol)、potassium carbonate (49.9μl, 0.100 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下110℃にて7時間加熱攪拌した。室温まで放冷後水洗し、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１０８(34 mg, 58.0%)を得た。
化合物１０８:Method C
LC/MS retention time = 3.29 min.
MS (ESI) m/z =695.15(M+H)+.

【0197】

化合物１０８(30 mg, 0.043 mmol)を塩化メチレン(300 uL)に溶解後TFA(300 uL)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液をMeOH(1 mL)で希釈したものを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)へ滴下し、室温下30分攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−１３）(15 mg, 63.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１３）:Method C
LC/MS retention time = 1.92 min.
MS (ESI) m/z =546.95(M+H)+.

【実施例36】

【0198】

【化109】

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【0199】

化合物１９(40 mg, 0.067 mmol)をジオキサン(400 uL)に溶解後、化合物１０９(24.23 mg, 0.080 mmol)、Pd(PPh3)4 (15.39 mg, 0.013 mmol)、potassium carbonate (40.0μl, 0.080 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下110℃にて3時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１０(32.4 mg, 65.6%)を得た。
化合物１１０:Method C
LC/MS retention time = 3.07 min.
MS (ESI) m/z = 741.20(M+H)+.

【0200】

化合物１１０(30 mg, 0.040 mmol)をTHF(600 uL)に溶解後フェノール(4.27μl, 0.049 mmol)、 PPh3 (21.22 mg, 0.081 mmol)、 DIAD (15.73μl, 0.081 mmol) (2.85μl, 0.032 mmol)を加え、室温下終夜攪拌した。減圧濃縮により溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１１を定量的に得た(43 mg)。
化合物１１１:Method C
LC/MS retention time = 3.45 min.
MS (ESI) m/z = 817.15(M+H)+.

【0201】

化合物１１１(40 mg, 0.049 mmol)を塩化メチレン(400 uL)に溶解後TFA(400 uL)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液をMeOH(1 mL)で希釈したものを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)へ滴下し、室温下30分攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−１４）(8.1 mg, 28.9%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１４）:Method C
LC/MS retention time = 2.20 min.
MS (ESI) m/z = 573.05(M+H)+.

【実施例37】

【0202】

【化110】

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【0203】

化合物１１２(770 mg, 4.16 mmol)、アセトフェノン(485 uL, 4.16 mmol)をエタノール(7.5 mL)に溶解後、KOH(514 mg, 9.16 mmol)を水(5 mL)に溶解した水溶液を氷冷下滴下し、室温で1.5時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し水洗後、減圧下乾燥することで化合物１１３(1137 mg, 95.1%)を得た。
化合物１１３:Method C
LC/MS retention time = 2.49 min.
MS (ESI) m/z = 286.85(M+H)+.

【0204】

化合物１１３(730 mg, 2.54 mmol))をDMSO(7.3 mL)に溶解後、化合物１１４(671 mg, 3.05 mmol)、NaH(122 mg, 3.05 mmol)を氷冷下加え、室温下1時間攪拌した。水洗後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１５(570.8 mg, 74.6%)を得た。
化合物１１５:Method C
LC/MS retention time = 2.55 min.
MS (ESI) m/z = 300.85(M+H)+.

【0205】

化合物１１５(94 mg, 0.312 mmol)をジオキサン(940 uL)に溶解後、PdCl2(dppf) CH2Cl2 adduct (25.5 mg, 0.031 mmol)、 Bis(pinacolato)diboron (119 mg, 0.468 mmol)、KOAc (61.3 mg, 0.624 mmol)を加え、100℃下2時間加熱攪拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１６(88.3 mg, 81.2%)を得た。
化合物１１６:Method C
LC/MS retention time = 2.70 min.
MS (ESI) m/z = 349.00(M+H)+.

【実施例38】

【0206】

【化111】

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【0207】

化合物３４(20 mg, 0.045 mmol)をDMF(200μL)に溶解後、化合物１１６(23.48 mg, 0.067 mmol)、PdCl2(dtbpf) (5.86 mg, 8.99μmol)、Cs2CO3 (58.6 mg, 0.180 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下100℃で1.5時間加熱攪拌した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１７ (16.5 mg, 58.2%)を得た。
化合物１１７:Method C
LC/MS retention time = 2.61 min.
MS (ESI) m/z = 631.10(M+H)+.

【0208】

化合物１１７(15 mg, 0.024 mmol)を塩化メチレン(150 uL)に溶解後TFA(150 uL)を加え、室温下4時間攪拌した。反応液をMeOH(1 mL)で希釈したものを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)へ滴下し、室温下30分攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−１５）(6.8 mg, 57.1%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１５）:Method C
LC/MS retention time = 1.70 min.
MS (ESI) m/z = 501.00(M+H)+.

【実施例39】

【0209】

【化112】

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【0210】

化合物１１８(155 mg, 0.697 mmol)をDMSO(1.55 mL)に溶解後、Et3N(193 uL, 1.393 mmol)、ジメチルアミン(523 uL, 1.045 mmol)を加え、封管中150度下2時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、水洗し酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１１９(124.8 mg, 77.5%)を得た。
化合物１１９:Method C
LC/MS retention time = 2.35 min.
MS (ESI) m/z = 230.80(M+H)+.

【0211】

化合物１１９(105 mg, 0.454 mmol))をTHF(2.1 mL)に溶解後、n-BuLi(1.63 M, 335 uL, 0.545 mmol)を-78℃下加え15分間攪拌した。続いて化合物５１(184 uL, 0.909 mmol)を-78℃下で加え、1.5時間攪拌した。原料消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１２０(58.6 mg, 46.4%)を得た。
化合物１２０:Method C
LC/MS retention time = 2.37 min.
MS (ESI) m/z = 279.00(M+H)+.

【実施例40】

【0212】

【化113】

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【0213】

化合物３４(20 mg, 0.045 mmol)をジオキサン(200 uL)に溶解後、PdCl2(dtbpf) (5.86 mg, 8.99 umol)、化合物１２０ (18.75 mg, 0.067 mmol)、およびCs2CO3 (58.6 mg, 0.180 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱攪拌した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１２１(9.4 mg, 37.3%)を得た。
化合物１２１:Method C
LC/MS retention time = 2.70 min.
MS (ESI) m/z = 561.10(M+H)+.

【0214】

化合物１２１(9 mg, 0.016 mmol)を塩化メチレン(90 uL)に溶解後TFA(90 uL)を加え、室温下終夜攪拌した。反応液をMeOH(1 mL)で希釈したものを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)へ滴下し、室温下30分攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−１６）(3.2 mg, 46.3%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１６）:Method C
LC/MS retention time = 1.42 min.
MS (ESI) m/z = 431.00(M+H)+.

【実施例41】

【0215】

【化114】

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【0216】

マロン酸ジエチル(9.98g, 62.3mmol)をDMF(50ml)で希釈し、氷冷下で60% Wtの水素化ナトリウム(2.266g, 56.6mmol)を加え、氷冷下及び室温で撹拌を行った。その後、化合物３３(5.00g, 28.3mmol)をDMF(5ml)に溶解したものを氷冷下で反応液に加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に氷冷下で酢酸エチルを加え、2 mol/Lの塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。そのうちの約8割をDMSO(50ml)に希釈し、さらに水(0.5ml)及び塩化リチウム(4.86g, 115mmol)を加え、110℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を加え、不溶物を除去したあと、水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２２(2.98g)を得た。
化合物１２２；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =229.15(M+H)+.

【0217】

化合物１２２(1.00g, 4.38mmol)をエタノール(10ml)に希釈し、10%のPd/C(200mg)を加え、水素雰囲気下で撹拌を行った。反応終了後にセライトで濾過を行い、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２３(0.6966g, 80.2%)を得た。
化合物１２３；Method B
LC/MS retention time =0.92 min.
MS (ESI) m/z =199.25(M+H)+.

【0218】

化合物１２３(0.50g, 2.52mmol)をDMF(5ml)に溶解し、氷冷下でNBS(0.494g, 2.52mmol)を加え、撹拌を行った。反応終了後に1 mol/Lのチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２４(0.4418g)を得た。
化合物１２４；Method B
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =229.00(M+H)+.

【0219】

化合物７と同様の方法で、化合物１２４から化合物１２５を合成した。
化合物１２５；Method B
LC/MS retention time =2.88 min.
MS (ESI) m/z =379.00(M+H)+.

【0220】

化合物１２５(1.00g, 2.63mmol)及びイソマンニド(3.849g, 26.3mmol)にDMF(6ml)を加え、さらにフッ化カリウム(0.459g, 7.90mmol)、18-クラウン6-エーテル(4.176g, 15.8mmol)及び60% Wtの水素化ナトリウム(0.316g, 7.90mmol)を加え室温で5分間撹拌した。その後、90℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に室温下で1 mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２６(0.724g, 56.2%)を得た。
化合物１２６；Method B
LC/MS retention time =2.29 min.
MS (ESI) m/z =489.10(M+H)+.

【0221】

【化115】

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【0222】

化合物１１８(1.00g, 4.50mmol)をDMSO(5ml)に希釈し、モルホリン(1.37ml, 15.73mmol)を加え、150℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２７(2.98g)を得た。
化合物１２７；Method B
LC/MS retention time =2.09 min.
MS (ESI) m/z =275.05(M+H)+.

【0223】

化合物１２７(0.325g, 1.19mmol)に窒素雰囲気下でTHF(3ml)を加え、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.095ml, 1.785mmol)を加えた。その後、化合物５１(0.491ml, 2.38mmol)を加えさらにー78℃で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２８(0.254g, 66.7%)を得た。
化合物１２８；Method B
LC/MS retention time =2.16 min.
MS (ESI) m/z =321.15(M+H)+.

【0224】

【化116】

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【0225】

化合物１２８と同様の方法で、化合物１２９から化合物１３０を合成した。
化合物１３０；Method B
LC/MS retention time =1.32 min.
MS (ESI) m/z =305.20(M+H)+.

【0226】

【化117】

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【0227】

化合物１３１(1.00g, 6.13mmol)及び(R)-3-ピロリジノール(1.175g, 13.49mmol)を80℃で加熱撹拌した。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣及びイミダゾール(0.835g, 12.26mmol)をDMF(5ml)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.848g, 12.26mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３２ (1.5012g, 71.1%)を得た。
化合物１３２；Method B
LC/MS retention time =3.14 min.
MS (ESI) m/z =345.20(M+H)+.

【0228】

化合物１３２ (0.515g, 1.494mmol)をDMF(5ml)に溶解し、冷却下でNBS(0.270g, 1.52mmol)を加え、撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３３(0.623g)を得た。
化合物１３３；Method B
LC/MS retention time =3.18 min.
MS (ESI) m/z =423.05(M+H)+.

【0229】

化合物１３３ (100mg, 0.236mmol)に1,4-ジオキサン(1ml)、化合物５４(78mg, 0.307mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(9.64mg、0.012mmol)及び酢酸カリウム(69.5mg, 0.709mmol)を加え、110℃で加熱撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３４(26.9mg, 24.2%)を得た。
化合物１３４；Method B
LC/MS retention time =3.31 min.
MS (ESI) m/z =471.10(M+H)+.

【0230】

【化118】

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【0231】

化合物１３５（1.00g, 3.20 mmol）の1,4-ジオキサン（10 ml）溶液に、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.070 ml, 0.140 mmol）を加え、さらにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.369g, 0.320mmol）および化合物１３６（0.806g, 3.83 mmol）を加え、100℃にて加熱攪拌した。反応終了後に酢酸エチル及び水を加え、減圧濃縮を行い、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３７(0.259g, 30.1%)を得た。

【0232】

化合物１３４と同様の方法で、化合物１３７から化合物１３８を合成した。

【0233】

【化119】

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【0234】

化合物１２６(500mg, 1.022mmol)に、1,4-ジオキサン(0.5ml), PdCl2(dtbpf)(133mg, 0.204mmol),化合物８４(674mg, 2.043mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.766ml, 1.532mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて145℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３９(202mg, 32.3%)を得た。
化合物１３９；Method B
LC/MS retention time =2.75 min.
MS (ESI) m/z =613.00(M+H)+.

【0235】

化合物１３９ (60mg, 0.098mmol)に、1,4-ジオキサン(0.6ml)及びPdCl2(dtbpf)(13.81mg, 0.021mmol)、化合物１４０(50.8mg, 0.196mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.098ml, 0.196mmol)を加え、60℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１４１を得た。
化合物１４１；Method B
LC/MS retention time =2.20 min.
MS (ESI) m/z =665.10(M+H)+.

【0236】

化合物１４１(5mg, 0.00594mmol)にクロロホルム(0.5ml)及びTFA(0.5ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−１を得た。
化合物Ｉ−３−１；Method B
LC/MS retention time =0.99 min.
MS (ESI) m/z =553.45(M+H)+.

【実施例42】

【0237】

【化120】

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【0238】

化合物１４２ (430 mg, 1.18 mmol)の1,4-ジオキサン (4.3ml)溶液に、化合物５４ (449 mg, 1.77 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (96.8 mg、0.118 mmol)及び酢酸カリウム(463 mg, 4.72 mmol)を加え、100℃にて1時間撹拌を行った。反応液をろ過後、溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１４３ (411 mg, 0.999 mmol, 85%)を白色固体として得た。
化合物１４３；Method C
LC/MS retention time =2.90 min.
MS (EI) m/z =412.20(M+H)+

【0239】

化合物１４４ (30.0 mg, 0.067 mmol)の1,4-ジオキサン (0.6 ml)溶液に、化合物１４３ (41.6 mg, 0.101 mmol)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.067 ml, 0.135 mmol）及びPdCl2(dtbpf) (8.8 mg, 0.013 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて130℃で30分間加熱攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１４５（26.1 mg, 0.038 mmol, 56%）を得た。
化合物１４５；Method C
LC/MS retention time =2.78 min.
MS (EI) m/z =694.20(M+H)+

【0240】

化合物１４５ (13.0 mg, 0.049 mmol)の塩化メチレン（0.26 ml）溶液に、TFA (0.26 ml, 3.37 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−２ (4.4 mg, 9.5 μmol, 51%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−３−２；Method C
LC/MS retention time =0.99 min.
MS (EI) m/z =464.50(M+H)+

【実施例43】

【0241】

【化121】

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【0242】

化合物１４５ (181 mg, 0.260 mmol)のDMF（1.8 ml）溶液に、イミダゾール(26.6 mg, 0.391 mmol)及びTBSCl (58.9 mg, 0.391 mmol)を氷冷下加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１４６（190 mg, 0.235 mmol, 90%）を白色固体として得た。
化合物１４６；Method C
LC/MS retention time =3.52 min.
MS (EI) m/z =808.60(M+H)+

【0243】

化合物１４６ (190 mg, 0.235 mmol)の塩化メチレン（3.8 ml）溶液に、TFA (1.9 ml, 24.7 mmol)を氷冷下加え、そのまま20分間撹拌した。反応終了後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物１４７ (166 mg, 0.235 mmol, 100%)を得た。
化合物１４７；Method C
LC/MS retention time =2.50 min.
MS (EI) m/z =708.30(M+H)+

【0244】

化合物１４７ (41.0 mg, 0.058 mmol)の塩化メチレン (1 mL)溶液に、グリコール酸 (5.3 mg, 0.070 mmol)、HATU (28.7 mg, 0.070 mmol)およびトリエチルアミン (0.032 ml, 0.232 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後2.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (50.7 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物 (50.7 mg)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−３ (14.4 mg, 0.028 mmol, 47%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−３−３；Method C
LC/MS retention time =1.25 min.
MS (EI) m/z =522.05(M+H)+

【実施例44】

【0245】

【化122】

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【0246】

化合物１４７ (41.0 mg, 0.058 mmol)の塩化メチレン (1 mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド (5.9 μl, 0.075 mmol)及びトリエチルアミン (0.040 ml, 0.290 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１４８ (40.9 mg, 0.052 mmol, 90%)を白色固体として得た。
化合物１４８；Method C
LC/MS retention time =3.13 min.
MS (EI) m/z =786.25(M+H)+

【0247】

化合物１４８ (40.9 mg, 0.052 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−４ (16.4 mg, 0.030 mmol, 58%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−３−４；Method C
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (EI) m/z =542.05(M+H)+

【実施例45】

【0248】

【化123】

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【0249】

化合物１４７ (41.0 mg, 0.058 mmol)の塩化メチレン (0.8 mL)溶液に、ホルマリン水溶液 (37%, 6.5 μl, 0.087 mmol)、酢酸 (6.6 μl, 0.087 mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (24.6 mg, 0.116 mmol)を氷冷下で順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣 (40.6 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記濃縮残渣 (40.6 mg)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−５ (0.5 mg, 1.1 μmol, 2%)を得た。
化合物Ｉ−３−５；Method C
LC/MS retention time =1.00 min.
MS (EI) m/z =478.00(M+H)+

【実施例46】

【0250】

【化124】

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【0251】

化合物１４９ (200 mg, 0.695 mmol)のジクロロメタン（2 ml）溶液に、無水酢酸 (0.099 ml, 1.05 mmol)及びトリエチルアミン (0.193 mmol, 1.39 mmol)を室温下加え、そのまま1.5時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５０（229 mg, 0.695 mmol, 100%）を黄色液体として得た。
化合物１５０；Method C
LC/MS retention time =2.09 min.
MS (EI) m/z =329.85(M+H)+

【0252】

化合物１５０ (100 mg, 0.304 mmol)の1,4-ジオキサン (1 ml)溶液に、化合物５４ (154 mg, 0.608 mmol)、X-phos (14.5 mg, 0.030 mmol)、Pd2(dba)3 (13.9 mg、0.015 mmol)及び酢酸カリウム(119 mg, 1.22 mmol)を加え、100℃にて4時間撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた１５１を含む粗成生物 (111.5 mg)はそのまま次の反応に用いた。
化合物１５１；Method C
LC/MS retention time =2.26 min.
MS (EI) m/z =330.10(M+H)+

【0253】

【化125】

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【0254】

化合物１２６ (350 mg, 0.715 mmol)の1,4-ジオキサン (3.5 ml)溶液に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸 (197 mg, 1.43 mmol)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.537 ml, 1.07 mmol）及びPdCl2(dtbpf) (93.3 mg, 0.144 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて145℃で45分間加熱攪拌を行なった。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５２（184.7 mg, 0.367 mmol, 51%）を茶色固体として得た。
化合物１５２；Method C
LC/MS retention time =1.83 min.
MS (EI) m/z =503.10(M+H)+

【0255】

化合物１５２ (30 mg, 0.060 mmol)のDMF (0.3 ml)溶液に、4-(3-クロロプロピル)モルホリン (19.5 mg, 0.119 mmol)、炭酸セシウム (38.9 mg, 0.119 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (39.7 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物 (39.7 mg)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−６ (12.1 mg, 0.024 mmol, 38%)を得た。
化合物Ｉ−３−６；Method C
LC/MS retention time =0.90 min.
MS (EI) m/z =500.00(M+H)+

【実施例47】

【0256】

【化126】

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【0257】

化合物１５２ (30 mg, 0.060 mmol)のDMF (0.3 ml)溶液に、化合物１５３ (28.4 mg, 0.119 mmol)、炭酸セシウム (38.9 mg, 0.119 mmol)を加え、80℃にて5時間攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (50.4 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物 (50.4 mg)の塩化メチレン（1.0 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を氷冷下加え、そのまま30分間撹拌した。反応終了後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した濃縮残渣をそのまま次の反応に用いた。
上記生成物の塩化メチレン (1 mL)溶液に、グリコール酸 (5.01 mg, 0.066 mmol)、HATU (27.1 mg, 0.071 mmol)およびトリエチルアミン (0.030 ml, 0.219 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５４（25.6 mg, 0.041 mmol, 69% in 3 steps）を黄色液体として得た。
化合物１５４；Method C
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (EI) m/z =618.15(M+H)+

【0258】

化合物１５４ (25.6 mg, 0.041 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−７ (9.6 mg, 0.020 mmol, 48%)を得た。
化合物Ｉ−３−７；Method C
LC/MS retention time =1.09 min.
MS (EI) m/z =488.05(M+H)+

【実施例48】

【0259】

【化127】

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【0260】

化合物１２６ (70.0 mg, 0.143 mmol)のDMF (0.7 ml)溶液に、ベンズオキサゾール (34.1 mg, 0.286 mmol)、ヨウ化銅 (5.5 mg, 0.029 mmol)、1,10-フェナントロリン (5.2 mg, 0.029 mmol)、炭酸セシウム (186 mg, 0.572 mmol)及びPdCl2(dtbpf) (28.3 mg, 0.043 mmol)を加え、100℃にて1.5時間攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５５ (74.0 mg, 0.140 mmol, 98%)を得た。
化合物１５５；Method C
LC/MS retention time =2.32 min.
MS (EI) m/z =528.10(M+H)+

【0261】

化合物１５５ (74.0 mg, 0.140 mmol)のジクロロメタン (0.6 ml)溶液に、TFA (0.6 ml, 7.79 mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−８ (19.7 mg, 0.050 mmol, 35%)を得た。
化合物Ｉ−３−８；Method C
LC/MS retention time =1.48 min.
MS (EI) m/z =397.95(M+H)+

【実施例49】

【0262】

【化128】

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【0263】

化合物１５６ (236 mg, 0.663 mmol)に1,4-ジオキサン (2.4 ml)、化合物５４ (253 mg, 0.995 mmol)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (54.2 mg、0.066 mmol)及び酢酸カリウム(260 mg, 2.65 mmol)を加え、100℃にて1.5時間撹拌を行った。反応液をろ過後、溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５７ (241 mg, 0.599 mmol, 90%)を白色固体として得た。
化合物１５７；Method C
LC/MS retention time =2.73 min.
MS (EI) m/z =403.05(M+H)+

【0264】

化合物１２６ (50 mg, 0.102 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 ml)溶液に、化合物１５７ (61.7 mg, 0.153 mmol)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.102 ml, 0.204 mmol）及びPdCl2(dtbpf) (13.3 mg, 0.020 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて145℃で30分間加熱攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５８（28.5 mg, 0.049 mmol, 48%）を赤色液体として得た。
化合物１５８；Method C
LC/MS retention time =1.96 min.
MS (EI) m/z =585.05(M+H)+

【0265】

化合物１５８ (28.5 mg, 0.049 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−９ (9.9 mg, 0.022 mmol, 45%)を得た。
化合物Ｉ−３−９；Method C
LC/MS retention time =1.10 min.
MS (EI) m/z =455.00(M+H)+

【実施例50】

【0266】

【化129】

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【0267】

化合物１５８ (32.3 mg, 0.055 mmol)の塩化メチレン (1 mL)溶液に、酢酸 (3.8 μg, 0.066 mmol)、HATU (27.2 mg, 0.072 mmol)およびトリエチルアミン (0.031 ml, 0.220 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後終夜攪拌した。反応液にメタノール及び炭酸カリウムを加えてろ過した後、溶媒を留去した濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (14.9 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物 (14.9 mg)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−１０ (3.9 mg, 7.9 μmol, 14%)を黄色固体として得た。
化合物Ｉ−３−１０；Method C
LC/MS retention time =1.30 min.
MS (EI) m/z =497.05(M+H)+

【実施例51】

【0268】

【化130】

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【0269】

化合物１２６ (100 mg, 0.204 mmol)のDMF (1.0 ml)溶液に、化合物１５９ (65.4 mg, 0.409 mmol)、炭酸セシウム (266 mg, 0.817 mmol)及びPdCl2(dtbpf) (26.6 mg, 0.041 mmol)を加え、100℃にて2時間攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (120 mg)の内60 mgをそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物(60.0 mg)のメタノール（2.0 ml）溶液に、Pd/C（5%, 24.3 mg）を加え、水素ガス(15 psi)雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去することで、化合物１６０（39.5 mg, 0.075 mmol, 74%）を茶色固体として得た。
化合物１６０；Method C
LC/MS retention time =2.50 min.
MS (EI) m/z =527.15(M+H)+

【0270】

化合物１６０ (39.5 mg, 0.075 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて5.5時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−１１ (17.7 mg, 0.045 mmol, 60%)を得た。
化合物Ｉ−３−１１；Method C
LC/MS retention time =1.41 min.
MS (EI) m/z =397.00(M+H)+

【実施例52】

【0271】

【化131】

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【0272】

化合物１３９（90.0 mg, 0.147 mmol）の1,4-ジオキサン（1.8 ml）溶液に、2,5-ジブロモピリジン（139 mg, 0.588 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（17.0 mg, 0.014 mmol）および2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.294 ml, 0.588 mmol）を室温下で順次加え、80℃にて9時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１６１ (76.6 mg, 0.119 mmol, 81%）を茶色固体として得た。
化合物１６１；Method C
LC/MS retention time =2.74 min.
MS (EI) m/z =644.10(M+H)+

【0273】

化合物１６１ (76.6 mg, 0.119 mmol)の1,4-ジオキサン（1.5 ml）溶液に、化合物１６２ (13.9 mg, 0.148 mmol)、NaOt-Bu (16.6 mg, 0.173 mmol)、化合物１６３ (7.2 mg, 0.024 mmol)およびPd2(dba)3 (8.3 mg, 0.009 mmol)を室温下順次加え、80℃にて2.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１６４ (38.9 mg, 0.059 mmol, 50%）を茶色固体として得た。
化合物１６４；Method C
LC/MS retention time =1.91 min.
MS (EI) m/z =655.15(M+H)+

【0274】

化合物１６４ (38.9 mg, 0.059 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml）溶液に、TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−３−１２ (16.6 mg, 0.032 mmol, 53%)を得た。
化合物Ｉ−３−１２；Method C
LC/MS retention time =1.11 min.
MS (EI) m/z =524.95(M+H)+

【実施例53】

【0275】

【化132】

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【0276】

化合物１６５(2.98g, 12.73mmol)をDME(89ml)で希釈し、氷冷下で60% Wtの水素化ナトリウム(1.527g, 38.2mmol)を加え、氷冷下及び室温で撹拌を行った。その後、反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(3.98ml, 63.6mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１６６(1.325g, 41.9%), １６７(1.014g, 30.4%), 及び１６８(0.1317g, 3.7%)を得た。
化合物１６６；Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =248.00(M+H)+.
化合物１６７；Method B
LC/MS retention time =1.28 min.
MS (ESI) m/z =262.00(M+H)+.
化合物１６８；Method B
LC/MS retention time =1.43 min.
MS (ESI) m/z =276.00(M+H)+.

【0277】

【化133】

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【0278】

化合物１３９ (40mg, 0.065mmol)に、1,4-ジオキサン(0.5ml)及びPdCl2(dtbpf)(12.77mg, 0.020mmol)、化合物１６６(32.4mg, 0.131mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.0653ml, 0.131mmol)を加え、60℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１６９を得た。
化合物１６９；Method B
LC/MS retention time =2.01 min.
MS (ESI) m/z =654.10(M+H)+.

【0279】

化合物１６９(42.5mg, 0.065mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をMeOHで希釈し炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−４−１を得た。
化合物Ｉ−４−１；Method B
LC/MS retention time =1.01 min.
MS (ESI) m/z =524.25(M+H)+

【0280】

化合物Ｉ−４−１を光学分割し、化合物Ｉ−４−３６および化合物Ｉ−４−３７を得た。
化合物Ｉ−４−３６；Method B
LC/MS retention time =1.02 min.
MS (ESI) m/z =524.25(M+H)+
化合物Ｉ−４−３７；Method B
LC/MS retention time =1.02 min.
MS (ESI) m/z =524.25(M+H)+

【実施例54】

【0281】

【化134】

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【0282】

化合物１３５（2.00g, 6.39 mmol）及び化合物１７０（2.174g, 7.03 mmol）を1,4-ジオキサン（20 ml）溶液に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.739g, 0.639mmol）及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（4.79 ml, 9.59 mmol）を加え、100℃にて加熱攪拌した。反応終了後にクロロホルムび水を加え濾過を行った。得られたろ液をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７１を得た。

【0283】

化合物１７１(2.353g, 6.39mmol)にクロロホルム(20ml)及びTFA(5ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液にて中和を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物１７２を得た。
化合物１７２；Method B
LC/MS retention time =1.00 min.
MS (ESI) m/z =268.05(M+H)+.

【0284】

化合物１７２(1.714g, 6.39mmol), 化合物１７３(0.535g, 7.03mmol)及びHOBt(0.950g, 7.03mmol)をDMFに溶解し、氷冷後にEDC・HCl(1.347g, 7.03mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルび1 mol/Lの塩酸水溶液を加え濾過を行った。得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７４を得た。
化合物１７４；Method B
LC/MS retention time =1.74 min.
MS (ESI) m/z =327.95(M+H)+.

【0285】

化合物１７４(1.605g, 4.92mmol)のDMF溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.964g, 6.40mmol)及びイミダゾール(0.435g, 6.40mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７５(0.856g, 39.5%)を得た。
化合物１７５；Method B
LC/MS retention time =2.86 min.
MS (ESI) m/z =441.90(M+H)+.

【0286】

化合物１７５ (250mg, 0.568mmol)に1,4-ジオキサン(5ml)、化合物５４(173mg, 0.681mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(69.5mg、0.085mmol)及び酢酸カリウム(111mg, 1.135mmol)を加え、110℃で加熱撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７６(176mg, 63.6%)を得た。
化合物１７６；Method B
LC/MS retention time =2.92 min.
MS (ESI) m/z =488.10(M+H)+.

【0287】

化合物１２６ (115mg, 0.235mmol)及び化合物１７６ (172mg, 0.352mmol) に、1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、PdCl2(dtbpf)(45.9mg, 0.070mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.176ml, 0.352mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムで希釈して濾過を行った。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７７(0.0278g, 14.4%)を得た。
化合物１７７；Method C
LC/MS retention time =2.62 min.
MS (ESI) m/z =770.25(M+H)+.

【0288】

化合物１７７ (27mg, 0.035mmol)にTFA(1ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をMeOHで希釈し炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−４−２を得た。
化合物Ｉ−４−２；Method B
LC/MS retention time =0.94 min.
MS (ESI) m/z =526.2(M+H)+.

【実施例55】

【0289】

【化135】

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【0290】

化合物１７８ (500mg, 2.015mmol)及び化合物８４ (1995mg, 6.05mmol) に、1,4-ジオキサン(10ml)を加え、80℃に昇温した。その後、PdCl2(dtbpf)(197mg, 0.302mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(1.511ml, 3.02mmol)を加え、80℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にクロロホルム及び飽和の食塩水を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７９(636m g, 85.0%)を得た。
化合物１７９；Method B
LC/MS retention time =2.18 min.
MS (ESI) m/z =372.25(M+H)+.

【0291】

化合物６５ (50mg, 0.082mmol)に 1,4-ジオキサン(0.6ml)、PdCl2(dtbpf)(16.05mg, 0.025mmol)、化合物１７９ (60.9mg, 0.164mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.082ml, 0.164mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１８０ (0.0193g, 28.7%)を得た。
化合物１８０；Method C
LC/MS retention time =3.13 min.
MS (ESI) m/z =819.20(M+H)+.

【0292】

化合物Ｉ−４−３は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物１８０から合成した。
化合物Ｉ−４−３；Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =574.5(M+H)+

【実施例56】

【0293】

【化136】

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【0294】

化合物１２６ (1.81 g, 3.70 mmol)のトルエン (18 ml)溶液に、１８１ (1.95 g, 7.40 mmol)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（3.70 ml, 7.40 mmol）及びPdCl2(dtbpf) (0.482 g, 0.740 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で45分間加熱攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１８２（1.32 g, 2.09 mmol, 57%）を茶色固体として得た。
化合物１８２；Method C
LC/MS retention time =2.71 min.
MS (ESI) m/z =629.15(M+H)+.

【0295】

化合物１８２ (1.32 g, 2.09 mmol)のDMF（9.9 ml）溶液に、イミダゾール(0.214 g, 3.15 mmol)及びTBSCl (0.475 mg, 3.15 mmol)を氷冷下加え、室温にて3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１８３（1.46 g, 1.96 mmol, 94%）を赤色固体として得た。
化合物１８３；Method B
LC/MS retention time =3.39 min.
MS (ESI) m/z =743.50(M+H)+.

【0296】

化合物１８３ (1.46 g, 1.96 mmol)の酢酸エチル（27 ml）溶液に、Pd/C（5%, 0.418 g）を加え、水素ガス(15 psi)雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去することで、化合物１８４を橙色固体として定量的に得た（1.30 g, 1.99 mmol）。
化合物１８４；Method C
LC/MS retention time =3.04 min.
MS (ESI) m/z =653.15(M+H)+.

【0297】

化合物１８４ (300 mg, 0.460 mmol)のTHF（3 ml）溶液に、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（213 mg, 0.597 mmol）、トリエチルアミン (0.191 ml, 1.38 mmol)およびDMAP (5.6 mg, 0.046 mmol)を氷冷下加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１８５（334 g, 0.425 mmol, 93%）を白色固体として得た。
化合物１８５；Method C
LC/MS retention time =3.35 min.
MS (ESI) m/z =785.10(M+H)+.

【0298】

【化137】

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【0299】

化合物１８５ (130mg, 0.166mmol)に1,4-ジオキサン(1.3ml)、化合物５４ (50.5mg, 0.199mmol)、PdCl2(dtbpf) (21.59mg、0.033mmol)及び酢酸カリウム(19.51mg, 0.199mmol)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。その後、化合物１６６ (82mg, 0.331mmol)に反応液を加え、1,4-ジオキサン(0.5ml)で洗い込みを行った。その後PdCl2(dtbpf) (21.59mg、0.033mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.166ml, 0.331mmol)を加え、80℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１８６ (108m g, 81.1%)を得た。
化合物１８６；Method B
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =804.40(M+H)+.

【0300】

化合物Ｉ−４−４は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物１８６から合成した。
化合物Ｉ−４−４；Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =560.25(M+H)+.

【実施例57】

【0301】

【化138】

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【0302】

化合物１８７（0.700g, 3.41 mmol）の1,4-ジオキサン（5 ml）溶液に、化合物１８８（0.861g, 4.10 mmol）、及びPdCl2(dtbpf)（0.223g, 0.341mmol）を加え、さらに2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（2.561 ml, 5.12 mmol）を加え、70℃にて加熱攪拌した。反応終了後に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１８９(0.667g, 93.8%)を得た。
化合物１８９；Method B
LC/MS retention time =1.99 min.
MS (ESI) m/z =209.35(M+H)+.

【0303】

化合物１８９ (0.200g, 0.960mmol)に窒素雰囲気下でTHF(2ml)を加え、-78℃に冷却し、TMEDA(0.217ml, 1.441mmol)及びn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.929ml, 1.441mmol)を加えた。その後、化合物１９０(0.392ml, 1.921mmol)を加えさらにー78℃で撹拌を行った。反応終了後に1 mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９１を得た。

【0304】

【化139】

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【0305】

化合物１９３は化合物１８５と同様の方法で化合物１２６から合成した。
化合物１９３；Method B
LC/MS retention time =3.36 min.
MS (ESI) m/z =767.30(M+H)+.

【0306】

【化140】

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【0307】

化合物１９４は化合物１７６と同様の方法で化合物１７８から合成した。
化合物１９４；Method B
LC/MS retention time =1.69 min.
MS (ESI) m/z =296.35(M+H)+.

【0308】

化合物１９３(100mg, 0.130mmol)に 1,4-ジオキサン(1ml)、PdCl2(dtbpf)(17.00mg, 0.026mmol)、化合物１９４ (57.7mg, 0.196mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.098ml, 0.196mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９５(49.8mg, 48.6%)を得た。
化合物１９５；Method B
LC/MS retention time =3.13 min.
MS (ESI) m/z =786.50 (M+H)+.

【0309】

化合物Ｉ−４−５は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物１９５から合成した。
化合物Ｉ−４−５；Method B
LC/MS retention time =1.14 min.
MS (ESI) m/z =542.2(M+H)+.

【実施例58】

【0310】

【化141】

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【0311】

化合物１３５ (509mg, 1.626mmol)及び化合物１９４ (400mg, 1.355mmol) に、1,4-ジオキサン(10ml)、PdCl2(dtbpf)(88mg, 0.135mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(1.016ml, 2.032mmol)を加え、80℃で加熱攪拌を行なった。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液の減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９６(193m g, 40.2%)を得た。

【0312】

化合物１９７は化合物１７６と同様の方法で化合物１９６から合成した。

【実施例59】

【0313】

【化142】

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【0314】

化合物１９８ (50.0mg, 0.214mmol)を窒素雰囲気化でDMSO(0.5ml)に溶解し、粉末状の水酸化カリウム(85% Wt, 28.2mg, 0.427mmol)を加え、室温で撹拌した。その後、化合物１９９(67.0mg, 0.320mmol)を加え、室温で攪拌を行なった。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液の減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２００を得た。
化合物２００；Method B
LC/MS retention time =1.71 min.
MS (ESI) m/z =362.10(M+H)+.

【実施例60】

【0315】

【化143】

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【0316】

化合物２０１ (782mg, 3.22mmol)、炭酸セシウム(490mg, 1.503mmol)、化合物１６２ (100mg, 1.074mmol)及びXantphos(46.6mg, 0.081mmol) に、1,4-ジオキサン(3ml)を加えた。さらにPd₂(dba)₃(24.58mg, 0.027mmol)を加え、105℃で加熱攪拌を行なった。反応液をセライトで濾過し、ろ液の減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２０２ (115m g, 43.1%)を得た。
化合物２０２；Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =254.95(M+H)+.

【実施例61】

【0317】

【化144】

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【0318】

化合物２０４ (7.14g, 25.01mmol)をDMSO(25ml)に溶解し、氷冷下で過塩素酸(70% Wt, 27ml, 291mmol)を滴下し、0℃で撹拌を行った。反応液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
別の反応容器に化合物２０３(5.08g, 25.01mmol)及びジクロロメタン(25ml)を加え、先に得られたろ液を氷冷下で滴下した。0℃で撹拌を行った後、減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した化合物２０５ (8.87g, 84.8%)を固体として得た。

【0319】

化合物２０５ (8.87g, 21.20mmol)をDMF(63ml)に溶解し、氷冷下で炭酸ナトリウム(2.70g, 25.4mmol)及びNCS(3.40g, 25.4mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。その後、メチルアミンのエタノール溶液(7.92ml, 63.6mmol)を加え、終夜で室温撹拌を行った。。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２０６(1.90 g, 36.3%)を得た。

【実施例62】

【0320】

【化145】

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【0321】

化合物２０７ (3.00g, 15.87mmol)をDMF(15ml)に溶解し、炭酸セシウム(3.56g, 17.45mmol)を加え、室温で撹拌を行った。その後、化合物２０８(2.21g, 6.78mmol)をDMF(3ml)で希釈した溶液を反応液に加え、さらに室温撹拌を行った。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮することで化合物２０９(7.44g, 91.4%)を得た。

【0322】

化合物２０９ (7.42g, 43.1%Wt, 14.46mmol)をクロロホルム(22.26ml)に希釈し、氷冷した後で、mCPBA(3.33g, 14.46mmol)をクロロホルム(22.26ml)に溶解したものを反応液に加えた。0℃から室温で撹拌を行った後、mCPBA(0.250g, 1.446mmol)を追加し、終夜で室温撹拌を行った。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マナトリウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１０ (2.04 g, 59.5%)を得た。

【0323】

化合物２１０ (4.00g, 16.87mmol)及びアジ化ナトリウム(1.207g, 18.56mmol)にクロロホルム(30ml)を加え、硫酸(7.42ml, 135mmol)を室温で滴下した。滴下終了後、室温及び45℃で撹拌を行った。クロロホルムと硫酸の層を分離した。硫酸の層は水に加えた後、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を合わせて飽和の炭酸水素ナトウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１１ (3.50 g, 77.4%)を得た。

【0324】

化合物２１１ (1.00g, 3.89mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、化合物２１２ (0.739mg)をジクロロメタン(5ml)に希釈したものを加え、還流した。室温に戻した後で、反応液に2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１３(0.534 g, 50.6%)を得た。

【実施例63】

【0325】

【化146】

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【0326】

化合物１２６ (200mg, 0.409mmol)及び化合物２１４(166mg, 0.490mmol) に、DMF(2ml)を加え、100℃に昇温した。その後、PdCl2(dtbpf)(26.6mg, 0.041mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.306ml, 0.613mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１５ (181m g, 71.4%)を得た。
化合物２１５；Method B
LC/MS retention time =2.67 min.
MS (ESI) m/z =621.35(M+H)+.

【0327】

化合物２１５ (180mg, 0.290mmol)をTHF(1.5ml)とメタノール(1.5ml)の混合溶媒に溶解し、2 Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.290ml, 0.580mmol)を加え、室温で攪拌を行なった。反応終了後に2 mol/Lの塩酸水溶液(0.290ml, 0.580mmol)で中和し、減圧濃縮後にクロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧下で濃縮することで化合物２１６を得た。
化合物２１６；Method B
LC/MS retention time =2.20 min.
MS (ESI) m/z =607.35(M+H)+.

【0328】

化合物２１６ (90.2% Wt, 77.0mg, 0.114mmol)をDMF(0.7ml)に溶解し、CDI(37.1mg, 0.229mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液を0℃に冷却し、28%のアンモニア水溶液(1.5ml)に加えて0℃で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧下で濃縮することで化合物２１７及び２１８の混合物を得た。

【0329】

化合物Ｉ−４−６及びＩ−４−７は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物２１７及び２１８の混合物から合成した。
化合物Ｉ−４−６；Method B
LC/MS retention time =1.03 min.
MS (ESI) m/z =476.25(M+H)+.
化合物Ｉ−４−７；Method B
LC/MS retention time =1.06 min.
MS (ESI) m/z =519.25(M+H)+.

【実施例64】

【0330】

【化147】

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【0331】

化合物２１９ (100mg, 0.409mmol)をDMF(1ml)に溶解し、氷冷下で60% Wtの水素化ナトリウム(19.24mg, 0.481mmol)を加え、さらに化合物２２０ (58.0mg, 0.481mmol)を加えた。氷冷下で撹拌を行った後、酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２２１ (103m g, 77.0%)を得た。
化合物２２１；Method B
LC/MS retention time =2.45 min.
MS (ESI) m/z =335.10(M+H)+.

【0332】

化合物２２１ (100mg, 0.300mmol)及び化合物２２２(438mg, 3.00mmol)にDMF(1ml)を加え、窒素雰囲気下でさらにフッ化カリウム(52.2mg, 0.899mmol), 18-クラウン6-エーテル(475mg, 1.799mmol) 及び60% Wtの水素化ナトリウム(36.0mg, 0.899mmol)を加え室温で撹拌を行った。その後、100℃で加熱撹拌を行った。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２２３(99.0m g, 74.5%)を得た。
化合物２２３；Method B
LC/MS retention time =1.77 min.
MS (ESI) m/z =444.90(M+H)+.

【実施例65】

【0333】

【化148】

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【0334】

化合物２２５は化合物２００と同様の方法で化合物２２４から合成した。
化合物２２４；Method A
LC/MS retention time =1.41 min.
MS (ESI) m/z =247.9(M+H)+.

【0335】

化合物２２６は化合物１７９と同様の方法で化合物２２５から合成した。
化合物２２５；Method A
LC/MS retention time =2.24 min.
MS (ESI) m/z =372.2(M+H)+.

【実施例66】

【0336】

【化149】

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【0337】

化合物２１６ (117mg, 0.193mmol)をDMF(3ml)に溶解し、HATU(88mg, 0.231mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.084ml, 0.482mmol）を加えて室温で5分撹拌を行った。その後、反応液に化合物１６２ (21.6mg, 0.231mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧下で濃縮することで化合物２２７ (122mg, 0.179mmol)を得た。
化合物２２７；Method A
LC/MS retention time =2.25 min.
MS (ESI) m/z =682.3(M+H)+.

【0338】

化合物Ｉ−４−８は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物２２７から合成した。
化合物Ｉ−４−８；Method A
LC/MS retention time = 1.26min.
MS (ESI) m/z =552.2(M+H)+.

【実施例67】

【0339】

【化150】

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【0340】

化合物１３９ (72mg, 0.118mmol)に、1,4-ジオキサン(0.72ml)及びPd(PPh3)4(14mg, 0.012mmol)、化合物２２８(112mg, 0.470mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.235ml, 0.470mmol)を加え、90℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２２９を得た。
化合物２２９；Method A
LC/MS retention time =2.79 min.
MS (ESI) m/z =643.4(M+H)+.

【0341】

化合物２３０は化合物２００と同様の方法で化合物２２９から合成した。
化合物２３０；Method A
LC/MS retention time =2.05 min.
MS (ESI) m/z =656.5(M+H)+.

【0342】

化合物Ｉ−４−９は化合物Ｉ−４−２と同様の方法で化合物２３０から合成した。
化合物Ｉ−４−９；Method A
LC/MS retention time =1.07 min.
MS (ESI) m/z =526.2(M+H)+.

【実施例68】

【0343】

【化151】

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【0344】

化合物Ｉ−４−１０は化合物Ｉ−４−９と同様の方法で化合物１３９から合成した。
化合物Ｉ−４−１０；Method A
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =526.1(M+H)+.

【実施例69】

【0345】

【化152】

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【0346】

化合物２３４は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２３４；Method A
LC/MS retention time =2.02 min.
MS (ESI) m/z =310.2(M+H)+.

【0347】

化合物２３５は化合物１７６と同様の方法で化合物２３４から合成した。
化合物２３５；Method A
LC/MS retention time =2.19 min.
MS (ESI) m/z =358.2(M+H)+.

【実施例70】

【0348】

【化153】

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【0349】

化合物２３７は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２３７；Method A
LC/MS retention time =1.58 min.
MS (ESI) m/z =261.8(M+H)+.

【0350】

化合物２３８は化合物１７９と同様の方法で化合物２３７から合成した。
化合物２３８；Method A
LC/MS retention time =2.35 min.
MS (ESI) m/z =386.3(M+H)+.

【実施例71】

【0351】

【化154】

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【0352】

化合物２４０は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２４０；Method A
LC/MS retention time =1.75 min.
MS (ESI) m/z =275.7(M+H)+.

【0353】

化合物２４１は化合物１７９と同様の方法で化合物２４０から合成した。
化合物２４１；Method A
LC/MS retention time =2.48 min.
MS (ESI) m/z =400.1(M+H)+.

【実施例72】

【0354】

【化155】

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【0355】

化合物２４３は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２４３；Method A
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =273.8(M+H)+.

【0356】

化合物２４４は化Dに記載の化合物１７９と同様の方法で化合物２４３から合成した。
化合物２４４；Method A
LC/MS retention time =2.40 min.
MS (ESI) m/z =398.6(M+H)+.

【実施例73】

【0357】

【化156】

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【0358】

化合物２４６は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２４６；Method A
LC/MS retention time =2.62 min.
MS (ESI) m/z =372.1(M+H)+.

【0359】

化合物２４７は化合物１７９と同様の方法で化合物２４６から合成した。
化合物２４７；Method A
LC/MS retention time =2.75 min.
MS (ESI) m/z =420.5(M+H)+.

【実施例74】

【0360】

【化157】

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【0361】

化合物２４８は化合物２００と同様の方法で化合物２３２から合成した。
化合物２４８；Method A
LC/MS retention time =1.60 min.
MS (ESI) m/z =261.8(M+H)+.

【実施例75】

【0362】

【化158】

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【0363】

化合物２５０は化合物２００と同様の方法で２３２から合成した。
化合物２５０；Method A
LC/MS retention time =2.02 min.
MS (ESI) m/z =309.8(M+H)+.

【0364】

化合物２５１は化合物１７９と同様の方法で化合物２５０から合成した。
化合物２５１；Method A
LC/MS retention time =2.19 min.
MS (ESI) m/z =358.0(M+H)+.

【実施例76】

【0365】

【化159】

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【0366】

化合物２５３は化合物２００と同様の方法で化合物２５２から合成した。
化合物２５３；Method A
LC/MS retention time =2.04 min.
MS (ESI) m/z =340.1(M+H)+.

【0367】

化合物２５４は化合物１７９と同様の方法で化合物２５３から合成した。
化合物２５４；Method A
LC/MS retention time =2.24 min.
MS (ESI) m/z =388.2(M+H)+.

【実施例77】

【0368】

【化160】

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【0369】

化合物２５５ (2.0g, 5.0mmol)に、ジクロロメタン (8ml)及び TFA(7.7ml, 100mmol)を加え室温で攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水にて中和を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物２５６を得た。
化合物２５６；Method A
LC/MS retention time =1.51 min.
MS (ESI) m/z =300.5(M+H)+.

【0370】

化合物２５６ (250mg, 0.84mmol)をTHF(2.5ml)に溶解し、氷冷下でクロロギ酸メチル(0.096ml, 1.25mmol)及びピリジン(0.10ml, 1.25mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２５７を得た。
化合物２５７；Method A
LC/MS retention time =2.49 min.
MS (ESI) m/z =358.3(M+H)+.

【実施例78】

【0371】

【化161】

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【0372】

化合物２５８ (100 mg, 0.127 mmol)のジオキサン (1 ml)溶液に、化合物１７８ (56.4 mg, 0.191 mmol)、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液（0.127 ml, 0.255 mmol）及びPdCl2(dtbpf) (16.6 mg, 0.025 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて145℃で60分間加熱攪拌を行なった。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２５９（84.6 mg, 0.105 mmol, 83%）を赤色固体として得た。
化合物２５９；Method C
LC/MS retention time =3.13 min.
MS (ESI) m/z =804.20(M+H)+.

【0373】

化合物２５９ (84.6 mg, 0.105 mmol)の塩化メチレン（0.7 ml）溶液に、TFA (0.7 ml, 9.09 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、MeOHで希釈して、炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和した。クロロホルム及びメタノールの混合溶液により目的物を抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−４−１１ (22.1 mg, 0.039 mmol, 38%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−４−１１；Method C
LC/MS retention time =1.42 min.
MS (ESI) m/z =560.00(M+H)+

【実施例79】

【0374】

【化162】

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【0375】

ジメチルスルホン(1.88 g, 19.9 mmol)に化合物２６１ (1.80 g, 6.65 mmol)を130℃にて加え、そのまま30分間加熱撹拌を行った。反応液を室温へ戻し、アセトニトリル (4 ml)を加えた後、化合物２６０ (446 mg, 1.22 mmol)のアセトニトリル (2 ml)溶液およびDIPEA (1 ml)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後に反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を試みたが、不純物との分離が困難であり、得られた粗成生物 (260 mg)をそのまま次の反応に用いた。
上記粗生成物 (260 mg)の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に、化合物５４ (302 mg, 1.19 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (64.7 mg、0.079 mmol)及び酢酸カリウム(311 mg, 3.17 mmol)を加え、100℃で3時間加熱撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２６２ (41.5 mg, 0.111 mmol, 9%)を茶色固体として得た。
化合物２６２；Method C
LC/MS retention time =1.81 min.
MS (ESI) m/z =376.10(M+H)+.

【実施例80】

【0376】

【化163】

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【0377】

化合物２６３ (224 mg, 0.937 mmol)に1,4-ジオキサン(2.2 ml)、化合物５４ (357 mg, 1.41 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (77 mg、0.094 mmol)及び酢酸カリウム(368 mg, 3.75 mmol)を加え、100℃で1時間加熱撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２６４を定量的に得た (270 mg, 0.942 mmol)。
化合物２６４；Method B
LC/MS retention time =1.74 min.
MS (ESI) m/z =328.00(M+H)+.

【0378】

以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。

【0379】

【表1】

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【0380】

【表2】

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【0381】

【表3】

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【0382】

【表4】

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【0383】

【表5】

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【0384】

【表6】

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【0385】

【表7】

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【0386】

【表8】

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【0387】

【表9】

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【0388】

【表10】

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【0389】

【表11】

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【0390】

【表12】

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【0391】

【表13】

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【0392】

【表14】

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【0393】

【表15】

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【0394】

【表16】

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【0395】

【表17】

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【0396】

【表18】

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【0397】

【表19】

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【0398】

【表20】

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【0399】

【表21】

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【0400】

【表22】

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【0401】

【表23】

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【0402】

【表24】

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【0403】

【表25】

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【0404】

【表26】

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【0405】

【表27】

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【0406】

【表28】

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【0407】

【表29】

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【0408】

【表30】

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【0409】

【表31】

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【0410】

【表32】

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【0411】

【表33】

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【0412】

【表34】

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【0413】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

【表36】

[この文献は図面を表示できません]

【0415】

【表37】

[この文献は図面を表示できません]

【0416】

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

【表40】

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【0419】

【表41】

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【0420】

【表42】

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【0421】

【表43】

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【0422】

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。

【0423】

ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。

【0424】

AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。

【0425】

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。

【0426】

試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−１）：ＥＣ１５０＝３３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６０％
化合物（Ｉ−１−４）：ＥＣ１５０＝８．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８４９％
化合物（Ｉ−１−６）：ＥＣ１５０＝２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４７％
化合物（Ｉ−１−７）：ＥＣ１５０＝５９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８０５％
化合物（Ｉ−１−８）：ＥＣ１５０＝４．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３８％
化合物（Ｉ−１−１０）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７５１％
化合物（Ｉ−１−１１）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７７０％
化合物（Ｉ−１−１２）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７７９％
化合物（Ｉ−１−１５）：ＥＣ１５０＝５３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８０％
化合物（Ｉ−１−１６）：ＥＣ１５０＝８１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２０４％
化合物（Ｉ−１−１８）：ＥＣ１５０＝２２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７７６％
化合物（Ｉ−１−２０）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７４６％
化合物（Ｉ−１−２３）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４１％
化合物（Ｉ−１−２５）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７６８％
化合物（Ｉ−１−３７）：ＥＣ１５０＝６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５９％
化合物（Ｉ−１−３８）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８４１％
化合物（Ｉ−１−３９）：ＥＣ１５０＝５．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７８８％
化合物（Ｉ−１−４３）：ＥＣ１５０＝９８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３０２％
化合物（Ｉ−１−４５）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１8％
化合物（Ｉ−１−５０）：ＥＣ１５０＝２．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８２７％
化合物（Ｉ−１−５５）：ＥＣ１５０＝５４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８９％
化合物（Ｉ−１−５８）：ＥＣ１５０＝３．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８３６％
化合物（Ｉ−１−６２）：ＥＣ１５０＝５．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５１％
化合物（Ｉ−１−６３）：ＥＣ１５０＝６．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７９１％
化合物（Ｉ−２−２）：ＥＣ１５０＝３８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１１％
化合物（Ｉ−２−３）：ＥＣ１５０＝６．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０８％
化合物（Ｉ−２−６）：ＥＣ１５０＝３．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７８％
化合物（Ｉ−２−７）：ＥＣ１５０＝３６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３２２％
化合物（Ｉ−２−８）：ＥＣ１５０＝８．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４７％
化合物（Ｉ−２−９）：ＥＣ１５０＝６６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９５％
化合物（Ｉ−２−１０）：ＥＣ１５０＝４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０６％
化合物（Ｉ−２−１１）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８６７％
化合物（Ｉ−２−１９）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９１６％
化合物（Ｉ−２−２８）：ＥＣ１５０＝５７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４６％
化合物（Ｉ−２−３３）：ＥＣ１５０＝２．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１１％
化合物（Ｉ−２−３４）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９５％
化合物（Ｉ−２−４２）：ＥＣ１５０＝４８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８１％
化合物（Ｉ−２−４５）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９２％
化合物（Ｉ−２−４６）：ＥＣ１５０＝７７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ−２−５７）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８４％
化合物（Ｉ−２−６１−ａ）：ＥＣ１５０＝６．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４２％
化合物（Ｉ−２−６１−ｂ）：ＥＣ１５０＝６．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４２％
化合物（Ｉ−２−６８）：ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８２％
化合物（Ｉ−２−６９）：ＥＣ１５０＝５８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２１％
化合物（Ｉ−２−７０）：ＥＣ１５０＝３８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１１％
化合物（Ｉ−２−７１）：ＥＣ１５０＝８９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４６％
化合物（Ｉ−２−７８）：ＥＣ１５０＝７．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９０％
化合物（Ｉ−３−４）：ＥＣ１５０＝３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６８％
化合物（Ｉ−３−６）：ＥＣ１５０＝７４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７５％
化合物（Ｉ−３−１０）：ＥＣ１５０＝７．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９１％
化合物（Ｉ−３−１２）：ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９６％
化合物（Ｉ−３−１４）：ＥＣ１５０＝１５０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３０％
化合物（Ｉ−３−１７）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９２％
化合物（Ｉ−３−１９）：ＥＣ１５０＝１２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４３％
化合物（Ｉ−３−２３）：ＥＣ１５０＝５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ−３−２４）：ＥＣ１５０＝３４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３１５％
化合物（Ｉ−３−２５）：ＥＣ１５０＝６．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９３％
化合物（Ｉ−３−２７）：ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３３％
化合物（Ｉ−３−２８）：ＥＣ１５０＝８７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３０％
化合物（Ｉ−３−３１）：ＥＣ１５０＝５５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０５％
化合物（Ｉ−３−３９）：ＥＣ１５０＝２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９１％
化合物（Ｉ−３−４０）：ＥＣ１５０＝０．９１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９１％
化合物（Ｉ−３−４１）：ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５００％
化合物（Ｉ−３−４３）：ＥＣ１５０＝０．８４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３８％
化合物（Ｉ−４−１）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９６％
化合物（Ｉ−４−５）：ＥＣ１５０＝３．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ−４−６）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６４％
化合物（Ｉ−４−８）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７７％
化合物（Ｉ−４−１０）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２８％
化合物（Ｉ−４−１１）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４０％
化合物（Ｉ−４−１７）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１１％
化合物（Ｉ−４−１８）：ＥＣ１５０＝９．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９８％
化合物（Ｉ−４−３１）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７４％
化合物（Ｉ−４−３４）：ＥＣ１５０＝４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３１％
化合物（Ｉ−４−３５）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４７％
化合物（Ｉ−４−３６）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ−４−３７）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０２％
化合物（Ｉ−４−３９）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７９％
化合物（Ｉ−４−４１）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４１％
化合物（Ｉ−４−４３）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５３％
化合物（Ｉ−４−４４）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１８％
化合物（Ｉ−４−５３）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０９％
化合物（Ｉ−４−５６）：ＥＣ１５０＝５．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９６％
化合物（Ｉ−４−５８）：ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８６％

【0427】

本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。

【0428】

医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。

【0429】

反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。

【0430】

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）

【0431】

薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。ＩＣ_５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。

【0432】

ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。

【0433】

反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌエトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌトルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌテルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。

【0434】

96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。

【0435】

薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。

【0436】

ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5 g/L、 KH₂PO₄：1 g/L、 (NH₄)₂SO₄：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO₄・7H₂0：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。

【0437】

溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。

【0438】

代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。

【0439】

ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。

【0440】

ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K⁺電流 (I_Kr) への作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるI_Krを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH₂PO₄: 0.3 mmol/L、CaCl₂・2H₂O: 1.8 mmol/L、 MgCl₂・6H₂O: 1 mmol/L、グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたI_Krから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のI_Krへの影響を評価する。

【0441】

粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。

【0442】

ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与１〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。

【0443】

以下に製剤例を示す。
製剤例１錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

【0444】

製剤例２カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

【0445】

製剤例３顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

【0446】

製剤例４口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。

【0447】

製剤例５ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。

【0448】

製剤例６注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

【0449】

製剤例７点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

【0450】

製剤例８吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。

【0451】

製剤例９軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。

【0452】

製剤例１０貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。

【産業上の利用可能性】

【0453】

以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。

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