特許 6581607 多環式カルバモイルピリドン化合物の合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6581607

(24)【登録日】2019年9月6日

(45)【発行日】2019年9月25日

(54)【発明の名称】多環式カルバモイルピリドン化合物の合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 319/06 20060101AFI20190912BHJP

   C07C 231/02 20060101ALI20190912BHJP

   C07C 235/80 20060101ALI20190912BHJP

   C07C 211/27 20060101ALN20190912BHJP

   C07C 209/68 20060101ALN20190912BHJP

【ＦＩ】

   C07D319/06CSP

   C07C231/02

   C07C235/80

   !C07C211/27

   !C07C209/68

【請求項の数】15

【全頁数】134

(21)【出願番号】特願2016-574169(P2016-574169)

(86)(22)【出願日】2015年6月16日

(65)【公表番号】特表2017-521398(P2017-521398A)

(43)【公表日】2017年8月3日

(86)【国際出願番号】US2015036017

(87)【国際公開番号】WO2015195656

(87)【国際公開日】20151223

【審査請求日】2018年6月11日

(31)【優先権主張番号】62/015,081

(32)【優先日】2014年6月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501362319

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】チウ アンナ

(72)【発明者】

【氏名】エンクイスト ジョン

(72)【発明者】

【氏名】グリッグス ノーラン

(72)【発明者】

【氏名】ヘイル クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】イケモト ノリヒロ

(72)【発明者】

【氏名】キートン ケイティ アン

(72)【発明者】

【氏名】クラフト マット

(72)【発明者】

【氏名】レイザーワイズ スコット イー

(72)【発明者】

【氏名】レーマン ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】ペン ジーフイ

(72)【発明者】

【氏名】シュライアー ケイト

(72)【発明者】

【氏名】トリニダード ジョナサン

(72)【発明者】

【氏名】ヘルプト ヨヘム ヴァン

(72)【発明者】

【氏名】ウォルトマン アンドリュー ダブリュー

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１８２１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１００３２３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｂ−１・Ｊ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１と１から５当量のＪ−１とを反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。

【請求項2】

Ｂ−１とＪ−１とを、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下で反応させる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。

【請求項4】

酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３に記載のプロセス。

【請求項5】

Ｊ−１が塩または共結晶の形態である、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項6】

ＨａｌがＦである、請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項7】

Ｊ−１が

である、請求項１から６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項8】

Ｊ−１が

である、請求項１から６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項9】

Ｊ−１が

である、請求項１から６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項10】

式Ｂ−１・Ｊ−１

の塩を調製するプロセスであって、
Ｂ−１を溶解するステップおよび１当量のＪ−１を加えるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。

【請求項11】

以下の構造を有する化合物。

【請求項12】

の化合物を調製するプロセスであって、
式Ｂ−１・Ｊ−１の化合物を０．１から１当量の適切な酸と反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。

【請求項13】

酸が、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、ルイス酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項14】

酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載のプロセス。

【請求項15】

酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１２から１４のいずれか１項に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

多環式カルバモイルピリドン化合物を合成する新規な方法が開示される。多環式カルバモイルピリドン化合物の合成経路における中間体も開示される。

【背景技術】

【0002】

ヒト免疫不全ウイルス感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルスの複製に必要な３種類の酵素：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードしている。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬剤が広く使用されており、特に組合せで使用される場合に、有効性を示してきたが、毒性および耐性株の発生がそれら有用性を制限してきた（Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001）。したがって、ＨＩＶの複製を阻害して、他の薬剤と共投与されたときにＰＸＲ活性化を最小化する新しい活性剤に対する必要性がある。
ある種の多環式カルバモイルピリドン化合物が、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１３／０７６３６７号で開示されたように、抗ウイルス活性を有することが見出された。したがって、そのような化合物の合成経路に対する必要性がある。

【発明の概要】

【0003】

本発明は、本明細書に記載される合成ステップを使用する、式Ｉの多環式カルバモイルピリドン化合物を調製する新規合成プロセスに向けられる。本発明はまた、このプロセスの特定の個々のステップおよびこのプロセスで使用される特定の個々の中間体にも向けられる。本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。

【化1】

【0004】

さらなる実施形態は、式Ｉ

【化2】

の化合物を以下の一般スキームＩ

【化3】

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させて、Ｄ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
塩基の存在下でＥ−１とＭ−１とを反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１、またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0005】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^bは、独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0006】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0007】

別の実施形態は、式Ｉ

【化4】

の化合物を以下の一般スキームＩＩ

【化5】

により調製するプロセスであって、
Ａ−１とＨ−１とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてＢ−１を得るステップ；
Ｂ−１とＪ−１とを酸の存在下で反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0009】

いくつかの実施形態では、Ｊ−１は、塩または共結晶の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｎ−１は、塩または共結晶の形態である。
別の実施形態は、式Ｉ

【化6】

の化合物を以下の一般スキームＩＩＩ

【0010】

【化7】

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１とＱ−１とを反応させてＢＢ−１を得るステップ；
ＢＢ−１とＪ−１とを反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。

【0012】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｊ−１は、塩または共結晶の形態である。

【0013】

別の実施形態は、式Ｉ

【化8】

の化合物を以下の一般スキームＩＶ

【0014】

【化9】

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＭ−１とを反応させてＥＥ−１を得るステップ；
ＥＥ−１とＫ−１とを反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｎ−１は、塩または共結晶の形態である。
別の実施形態は、式ＩＩ

【化10】

の化合物を以下の一般スキームＶ

【0017】

【化11】

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と塩基とを反応させて式ＩＩの化合物を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。

【0019】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0020】

別の実施形態は、式Ｉ

【化12】

の化合物を以下の一般スキームＶＩ

【0021】

【化13】

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１・Ｊ−１を、Ｃ−１を得るのに適切な条件下で反応させるステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸とを反応させてＦＦ−１を得るステップ；
ＦＦ−１と、Ｎ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^bは独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセスを提供する。

【0022】

他の実施形態および特徴は、以下の実施形態の詳細な説明において記載され、その記載から一部明らかになるか、または特許請求された発明の実施により知ることができる。前述の発明の概要は、本明細書で開示される実施形態の一部の簡単な一般的概要とみなされるものとするという認識をもって作成されており、読者の利益および便宜のために提供されたに過ぎず、添付の特許請求の範囲が適法に権利付与される範囲または等価な範囲を、如何なる様式でも限定することは意図されない。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下の記載において、種々の実施形態の徹底的理解を提供するために、特定の具体的な詳細が説明される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしでも実施され得ることを理解していると予想される。下の数件の実施形態の記載は、本開示が特許請求された対象の事物の具体例とみなされるものとするという認識をもって行われ、添付の特許請求の範囲を、例示された特定の実施形態に限定することは意図されない。この開示全体を通して使用される見出しは、便宜のために提供されたに過ぎず、特許請求の範囲を如何様にも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示された実施形態は、任意の他の見出しの下に例示された実施形態と組み合わされてもよい。

【0024】

定義
文脈でそうではないことが要求されていない限り、本明細書および請求項を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと」などのそれらの変形は、「を含むが限定されない」というオープンな包括的な意味に解釈されるべきである。
「Ｃ_u-v」または（Ｃ_u−Ｃ_v）などの接頭辞は、以下の基がｕからｖまでの炭素原子を有することを示す。例えば、「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、該アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示し、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、その基のアリール部分が６から１０個の炭素原子を有し、その基のアルキル部分が１から６個の炭素原子を有することを示す。

【0025】

この明細書を通して「一実施形態」または「１つの実施形態」という言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、この明細書を通して種々の場所において現れる「一実施形態において」または「ある１つの実施形態において」という語句は、同じ実施形態に関する全てとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態で任意の適切な様式で組み合わせることができる。
「アミノ」は、−ＮＨ₂ラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。
「ニトロ」は−Ｎ０₂ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
「ＢｚＯＨ」は、安息香酸または

【化14】

を指す。

【0026】

「アルキル」は、炭素と水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）、または１から８個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、または１から６個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、または１から４個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）を有し、単結合により分子の残部に付いた直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖ラジカルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書で別段の指定がない限り、アルキル基は置換されていてもよい。

【0027】

いくつかの実施形態では、「アルキル」は、炭素と水素原子のみからなり、１から１２個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）、または１から８個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、または１から６個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、または１から４個の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）を有し、単結合により分子の残部に付いた直鎖のまたは分岐した飽和炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。別段の指定がない限り、本明細書では、アルキル基は置換されていてもよい。

【0028】

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖のまたは分岐した炭化水素から誘導される任意の基を指す。アルケニル基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニル等を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、アルケニル基は、２から約１０個の炭素原子を有し、例えば２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖のまたは分岐した炭化水素ら誘導される任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有するこれらの基を含む。アルキニル基の例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニル等が含まれるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、アルキニル基は、２から約１０個の炭素原子、例えば２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
「アルコキシ」は、式−ＯＲ^Aのラジカルを指し、Ｒ^Aは、１から１２個の炭素原子、または１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含有する、上で定義されたアルキルラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、アルコキシ基は置換されていてもよい。

【0029】

「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲ^Aまたは−ＮＲ^AＲ^Aのラジカルを指し、各Ｒ_Aは、独立に、１から１２個の炭素原子、または１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含有する、上で定義されたアルキルラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、アルキルアミノ基は置換されていてもよい。
「チオアルキル」は、式−ＳＲ^Aのラジカルを指し、Ｒ^Aは、１から１２個の炭素原子、または１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含有する、上で定義されたアルキルラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、チオアルキル基は置換されていてもよい。
「アリール」は、水素および６から１８個の炭素原子、または６から１０個の炭素原子または６から８個の炭素原子を含む単環式炭化水素環系ラジカルを指す。アリールラジカルは、ベンゼンから誘導されるアリールラジカルを含むが、これらに限定されない。本明細書では別段の指定がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（例えば「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」の場合）は、置換されていてもよいアリールラジカルを含むことが意図される。

【0030】

「アリールアルキル」は（「アラルキル」も）、式−Ｒ^B−Ｒ^Cのラジカルを指し、Ｒ^Bは、上で定義されたアルキル基であり、Ｒ_Cは、１個または複数の上で定義されたアリールラジカル、例えば、ベンジルである。アリールアルキル基は、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチル、フェニルメチルベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導されるこれらの基を含むが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６から約３０個の炭素原子を含み、例えばその中のアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を含むことができ、およびアリール基は５から約２０個の炭素原子を含むことができる。本明細書では別段の指定がない限り、アラルキル基は、置換されていてもよい。

【0031】

いくつかの実施形態では、「アリールアルキル」は（「アラルキル」も）、式−Ｒ^B−Ｒ^Cのラジカルを指し、ＲＲ^Bは、上で定義されたアルキル基であり、Ｒ_Cは、１種または複数の上で定義されたアリールラジカル、例えば、ベンジルである。アリールアルキル基は、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチル、フェニルメチルベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等から誘導されるこれらの基を含むが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６から約３０個の炭素原子を含み、例えばそのアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を含むことができ、そのアリール基は、６から約２０個の炭素原子を含むことができる。本明細書では別段の指定がない限り、アラルキル基は、置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、環状アルキル基を指す。シクロアルキル基は、１個または複数のシクロ環を有することができて、融合されたおよび架橋された基も含む。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書では別段の指定がない限り、炭素環式基は置換されていてもよい。

【0032】

「炭素環式環」または「炭素環」は、炭素原子と水素原子のみからなり、３から１５個の炭素原子、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和のおよび単結合により分子の残部に付いた安定な非芳香族単環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。本明細書では別段の指定がない限り、炭素環式基は置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ_BＲ_Dのラジカルを指し、Ｒ_Bは上で定義されたアルキル基であり、Ｒ^Dは、上で定義された炭素環式ラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもよい。

【0033】

いくつかの実施形態では、「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ_BＲ_Dのラジカルを指し、Ｒ_Bは、上で定義されたアルキル基であり、Ｒ_Dは上で定義された炭素環式ラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、シクロアルキルアルキル基は置換されていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上で定義されたアルキルラジカルを指し、それは、１種または複数の上で定義されたハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等により置換されている。本明細書では別段の指定がない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。

【0034】

「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、安定な３から１８員の非芳香族環ラジカルを指し、それは、２から１２個の炭素原子および窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１から６個のヘテロ原子からなる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、３から１２員の非芳香族環、または３から８員の非芳香族環、または３から６員の非芳香族環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、１から４個のヘテロ原子、または１から３個のヘテロ原子、または１から２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有する。本明細書で開示された実施形態において、ヘテロシクリルラジカルは単環式環系であり；ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、チエニル、［１，３］−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。

【0035】

いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、安定な４から１８員の非芳香族環ラジカルを指し、それは、３から１７個の炭素原子と窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１から６個のヘテロ原子とからなる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、４から１２員の非芳香族環、または４から８員の非芳香族環、または４から６員の非芳香族環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、１から４個のヘテロ原子、または１から３個のヘテロ原子、または１から２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有する。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。

【0036】

「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義されたヘテロシクリルラジカルを指し、ここで、ヘテロシクリルラジカルが分子の残部に結合する箇所には、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子がある。本明細書では別段の指定がない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ_BＲ_Eのラジカルを指し、Ｒ_Bは、上で定義されたアルキル基であり、Ｒ_Eは、上で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルであれば、そのヘテロシクリルは、アルキルラジカルに窒素原子で結合することができる。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。

【0037】

「ヘテロアリール」は、アリール基を指し、基中で１個または複数の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が、窒素、酸素およびイオウから選択される同じであるかまたは異なったヘテロ原子により各々独立に置き換えられている。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、５から約２０個の炭素原子、例えば５から１８個の炭素原子、例えば５から１４個の炭素原子、例えば５から１０個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、１から６個のヘテロ原子、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、１から２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を有する。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、１個または複数の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される同じであるかまたは異なったヘテロ原子により各々独立に置き換えられているアリール基を指す。ヘテロアリール基は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール等ら誘導される基を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、５から約２０個の炭素原子、例えば５から１８個の炭素原子、例えば５から１４個の炭素原子、例えば５から１０個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、１から６個のヘテロ原子、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、１から２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を有する。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。

【0039】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上で定義されたヘテロアリールラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点には、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子がある。本明細書では別段の指定がない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は置換されていてもよい。

【0040】

「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒ_BＲ_Fのラジカルを指し、Ｒ_Bは、上で定義されたアルキル基であり、Ｒ_Fは上で定義されたヘテロアリールラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。

【0041】

本明細書で使用される用語「置換されている」は、少なくとも１個の水素原子が：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などの、ただしこれらに限定されない非水素原子への結合により置き換えられている、任意の上の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、炭素環、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）を意味する。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば、二重−または三重結合）により置き換えられている任意の上の基も意味する。例えば、「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、−ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）Ｒ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝Ｏ）ＯＲ_H、−ＮＲ_GＣ（＝ＮＲ_g）ＮＲ_GＲ_H、−ＮＲ_GＳＯ₂Ｒ_H、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＯＲ_G、−ＳＲ_G、−ＳＯＲ_G、−ＳＯ₂Ｒ_G、−ＯＳＯ₂Ｒ_G、−ＳＯ₂ＯＲ_G、＝ＮＳＯ₂Ｒ_G、および−ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_Hで置き換えられた任意の上の基を含む。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_G、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_G、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_GＲ_H、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ_G、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ_GＲ_Hで置き換えられている任意の上の基も意味する。前述の基では、Ｒ_GおよびＲ_Hは、同じであるかまたは異なり、独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、炭素環、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、炭素環、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基に対する結合により置き換えられている任意の上の基もさらに意味する。それに加えて、前述の置換基の各々は、１個または複数の上の置換基で置換されていてもよい。

【0042】

本明細書において使用される用語「アルキル化されたホルムアミドアセタール」は、式

【化15】

の化合物を指し、式中、各Ｒ^bは、独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ^v1およびＲ^v2は、独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、またはＲ^v1およびＲ^v2は、それらが結合している原子と一緒になって５から１０員のヘテロシクリルを形成する。

【0043】

「アルキル化されたホルムアミドアセタール」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールを含むが、これらに限定されない。

【0044】

本明細書において使用される用語「アシル供与体」は、基−ＣＯ−Ｒ^xを別の分子に移動させる反応性化合物を指し、ここで、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択される。Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ^yはＨである。ある実施形態では、Ｒ^zlおよびＲ^z2は、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から独立に選択される。アシル供与体は、酸無水物、エステルおよび酸塩化物、例えば、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水酢酸、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸４−クロロフェニル、メトキシ酢酸エチル、塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルなどを含むが、これらに限定されない。

【0045】

当業者は、本出願を通して、およびさらに特にスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩにおいて、化合物Ｅ−１は、ＥもしくはＺ配置でまたはＥおよびＺ配置の混合物として存在していてもよいことを理解していると予想される。したがって、ある実施形態では、化合物Ｅ−１は、ＥもしくはＺ配置、またはそれらの混合物である。ある実施形態では、化合物Ｅ−１は、Ｅ配置である。ある実施形態では、化合物Ｅ−１はＺ配置である。ある実施形態では、化合物Ｅ−１は、Ｚ配置とＥ配置の混合物である。

【化16】

【0046】

当業者は、本出願を通して、化合物Ｂ−１・Ｊ−１が塩

【化17】

であることを理解していると予想される。

【0047】

本明細書において使用する用語「保護基」は、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むが限定されない反応性基を、合成手順中に望ましくない反応に対して保護することが当技術分野において公知の、化学変化を起こしやすい化学的部分を指す。保護基で保護されたヒドロキシルおよびアミノ基は、本明細書では「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と、それぞれ称する。保護基は、典型的には、他の反応性部位における反応中に、保護部位に選択的におよび／または完全に独立に（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）使用され、次に除去されて、保護されていない基をそのままで、またはさらなる反応のために利用し得るようにして残すことができる。当技術分野において公知の保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)で一般的に説明されている。一般的に、基は、保護されているかまたは適切な時にそれらの最終の基に変換するために親分子の他の区域を改変する反応に不活性であると予想される前駆体として存在する。さらなる代表的保護基または前駆体は、Agrawal, et al, Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72で論じられている。「ヒドロキシル保護基」の例には、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例は、２−トリメチルシリルエトキシカルバモイル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルバモイル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルバモイル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環状イミド保護基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示された本発明は、異なった原子量または質量数を有する原子により置き換えられた１個または複数の原子を有することにより同位体標識されている全ての薬学的に許容される式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を包含することも意味される。開示された化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵０、¹⁷０、¹⁸０、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉ、および¹²⁵Ｉなどを含む。これらの放射性標識した化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けることに有用であり得る。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち³Ｈ、および炭素１４、すなわち¹⁴Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび便利な検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。

【0048】

重水素、すなわち²Ｈなどのより重い同位体を用いる置換は、より大きい代謝性安定性から生じるある種の治療上の利点を提供し得る。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減期が増大し得るかまたは投与の必要量を減少させることができる。したがって、より重い同位体は、状況によっては好ましいことがある。
¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏおよび¹³Ｎなどの陽電子を放出する同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究で有用であり得る。同位体標識された式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物は、当業者公知の従来の技法により、または下で説明する例に記載されたのと類似のプロセスにより、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することにより、一般的に調製することができる。

【0049】

本明細書で開示された本発明は、開示された化合物のｉｎ ｖｉｖｏの代謝生成物を包含することも意図されている。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、主として酵素的過程に基づく酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、それらの代謝生成物を生じるのに十分な期間投与することを含むプロセスにより製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には本明細書中の実施形態に記載された放射性標識した化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに投与して、代謝が起こるのに十分な時間をおいて、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより同定される。

【0050】

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度での単離および意図した効果を生じる治療剤への剤形化に耐える十分に堅牢な化合物を示すことを意図している。
「ルイス酸」は、非結合電子対を受容することができる基、すなわち、電子対受容体を指す。ルイス酸は、ルイス塩基と反応して、ルイス塩基により供給される電子対を共有することによりルイス付加物を形成することができる。

【0051】

「哺乳動物」は、ヒト、ならびに実験室動物および家庭のペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜と野性動物などの非家畜との両方等を含む。
「任意選択の（optional）」または「任意選択で、〜てもよい（optionally）」は、その後に記載される状況の事象が起こることもあり、起こらないこともあること、およびその記載が、前記事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリールラジカルが置換されていることもあり置換されていないこともあること、およびその記載が、置換されているアリールラジカルおよび置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりヒトまたは家畜で使用することを承認されている任意の助剤、担体、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、着香増強剤、界面活性剤、加湿剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。

【0052】

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容されて、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する（またはそれを有する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。本明細書で開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ₄⁺（ここで、ＸはＣ₁−Ｃ₄アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩を含む。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩としては、有機カルボン酸、例えば、酢酸、安息酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸など；および無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸などの塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩は、Ｎａ⁺およびＮＸ₄⁺（ここで、Ｘは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル基から独立に選択される）などの適切なカチオンとの組合せで前記化合物のアニオンを含む。薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンかまたはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位かのいずれかにより置き換えられた場合に形成される塩も含む。この定義には、アンモニウムおよび置換されているかまたは四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的非限定リストは、S. M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), p. 732, Table 38-5に見出すことができ、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。

【0053】

治療で使用するために、本明細書で開示された化合物の活性成分の塩は、通常、薬学的に許容されると予想され、すなわちそれらは生理学的に許容される酸または塩基から誘導された塩であると予想される。しかしながら、薬学的に許容されていない酸または塩基の塩にも、例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物または本明細書に記載される別の化合物の調製または精製で用途がある可能性がある。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かのどちらでも、本発明の範囲内である。

【0054】

金属塩とは、カチオンが金属である塩、例えば、化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置き換えられた場合に形成される塩など；またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と金属イオンの配位を指す。

【0055】

金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であってもよい。適切な金属の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、および亜鉛を含むが、これらに限定されない。
適切な金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。

【0056】

それに加えて、塩は、ある種の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄または有機スルホン酸の、塩基性中心、典型的にはアミンへの酸添加により形成することもできる。
最終的に、本明細書における組成物は、本明細書で開示された化合物を、イオン化されていない形態、ならびに双性イオンの形態、および水和物中の化学量論量の水との組合せで含むと理解されるものとする。

【0057】

しばしば、本明細書に記載された化合物の溶媒和物は、結晶化により、本明細書で開示された実施形態で生じる。本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、本明細書に記載された化合物の１個または複数の分子を溶媒の１個または複数の分子と共に含む集合体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は、有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、ならびに対応する溶媒和した形態として存在することもできる。本明細書に記載された化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本明細書に記載された化合物は、偶然に生じた水を単に保持していてもよく、または水に偶然に生じた何らかの溶媒が加わった混合物であってもよい。

【0058】

「医薬組成物」とは、本明細書に記載された化合物と、生物学的に活性な化合物を、哺乳動物、例えばヒトに送達するために当技術分野で一般的に許容されている媒体との調合物を指す。そのような媒体は、それらのための薬学的に許容される全ての担体、希釈剤または賦形剤を含む。
「有効量」または「治療的有効量」とは、それが必要な患者に投与されたときに、化合物が効用を有する病態、状態、または障害を治療する効果をもたらすのに十分な本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医により求められている、組織系または患者の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な量と予想される。治療的有効量となる本発明による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の持続時間、治療される病態または障害のタイプおよびその重症度、本明細書に記載された化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、および患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事のような要因に依存して変化すると予想される。そのような治療的有効量は、当業者が自らの知識、最先端技術、およびこの開示を考慮することにより慣例的に決定することができる。

【0059】

本明細書において使用する用語「治療」とは、ＨＩＶ感染の症状を緩和するかまたは排除するため、および／または患者におけるウイルス負荷を軽減するための本発明による化合物もしくは組成物の投与を意味することが意図される。用語「治療」は、本発明による化合物または組成物を、個人のウイルスへの露出後に投与することも含むが、疾患の症状の出現前、および／または血液中のウイルスの検出に先立って、疾患の症状の出現を予防するため、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを予防するために投与すること、および出産前に母親に、および生まれて１日以内の子供に投与することにより、ＨＩＶの母親から赤児への周産期の伝染を予防するために、本発明による化合物もしくは組成物を投与することも包含する。
本明細書において使用する用語「抗ウイルス剤」は、人間におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスいずれかの機構に干渉する活性剤を含むが、これらに限定されない、人間におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために効果的な活性剤（化合物または生物学的）を意味することを意図されている。
本明細書において使用する用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれにおいても、宿主細胞におけるＨＩＶの複製能力を低下または排除することができる活性剤を意味することが意図されている。

【0060】

本明細書に記載された化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の非対称中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と、またはアミノ酸については（Ｄ）−または（Ｌ）−と定義され得るその他の立体異性体を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。光学的に活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（５）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載された化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含有することが意図されている。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図されている。

【0061】

「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子で構成されているが、異なった３次元構造を有し、互換性でない化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を考慮しており、その分子は互いに重ね合わせできない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「互変異性体」は、分子のある１原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は任意の前記化合物の互変異性体を含む。
「エナンチオ富化」化合物は、エナンチオマー対の５０％を超える一方を含有する化合物を指す。「エナンチオ富化」化合物は、５％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、９９％超、または９９．９％超のエナンチオマー過剰（％ｅｅ）を有することもできる。

【0062】

本明細書において、「約」がつく値またはパラメータが言及される場合は、その値またはパラメータそのものを指す実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」の記載を含む。単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確にそうではないことが指示されていない限り、複数の指示も含む。したがって、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物も含み、および「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者公知のそれらの等価な事物への言及を含む。

【0063】

一般スキーム
ある実施形態は、下に記載される多段階の一般的合成方法、すなわち一般スキームＩ〜ＶＩに向けられる。下に記載されるステップにおける全ての置換基は以下のように定義される。
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。
ある実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。

【0064】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
ある実施形態では、各Ｒ^cは、独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、ヒドロキシル、またはメチルである。ある実施形態では、各Ｒ^cは、独立に、水素、−Ｆ、または−Ｃｌである。ある実施形態では、各Ｒ^cは水素である。

【0065】

ある実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルである。ある実施形態では、各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^dはエチルである。
ある実施形態では、各Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、各Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態では、各Ｒ¹は、メチルまたはエチルであり、各Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態では、各Ｒ¹はメチルであり、各Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。

【0066】

一般スキームＩ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【化18】

によるプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１、またはそれらの塩もしくは共結晶を、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を適切な条件下で反応させて式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｎ−１は塩または共結晶の形態である。

【0068】

一般スキームＩＩ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【化19】

によるプロセスであって、
Ａ−１とＨ−１とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてＢ−１を得るステップ；
Ｂ−１とＪ−１とを酸の存在下で反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｊ−１は塩または共結晶の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｎ−１は塩または共結晶の形態である。

【0070】

一般スキームＩＩＩ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【化20】

によるプロセスであって、
Ｂ−１とＱ−１とを反応させてＢＢ−１を得るステップ；
ＢＢ−１とＪ−１とを反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｊ−１は塩または共結晶の形態である。
一般スキームＩＶ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【0072】

【化21】

によるプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＭ−１とを反応させてＥＥ−１を得るステップ；
ＥＥ−１とＫ−１とを反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、Ｎ−１は塩または共結晶の形態である。

【0073】

一般スキームＶ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【化22】

によるプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と塩基とを反応させて式ＩＩの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。

【0074】

一般スキームＶＩ
ある実施形態では、一般スキームＩ

【化23】

一般スキームVI
によるプロセスであって、
Ｂ−１・Ｊ−１を、Ｃ−１を得るのに適切な条件下で反応させるステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸とを反応させてＦＦ−１を得るステップ；
ＦＦ−１と、Ｎ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｆ−１と少なくとも１種の酸とを反応させることにより、以下のアルデヒド

【化24】

が得られ、これが水和されてＦＦ−１を生じる。

【0076】

一般スキームＶＩＩ
ある実施形態は、下に記載される多段階合成、すなわち一般スキームＶＩＩ。

【化25】

一般スキームVII
に向けられ、本プロセスは、
（−）−ビンスラクタムを水素化して、還元された生成物を保護してａ−１を得るステップ；
ａ−１とＲ³−Ｍとを反応させてｂ−１を得るステップ；
ｂ−１を酸化して酸化された生成物を加水分解してｃ−１を得るステップ
を含む。

【0077】

一般スキームＶＩＩにおいて、
ＰＧは保護基であり；
Ｒ³Ｍはｎ−アルキルグリニャール試薬またはアルキル有機リチウム試薬である。
ある実施形態では、保護基（ＰＧ）は、Ｂｏｃ、フタルイミド、ベンジル、ＦＭｏｃ、アセチル、トリフェニルメチル、トリフルオロアセチル、ベンジリデン、ｐ−トルエンスルホンアミド、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンジル、カルバメート、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、スルホンアミドおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される。特定の実施形態において、保護基はＢｏｃである。
ある実施形態では、Ｒ³Ｍは、ハロゲン化エチルマグネシウム、ハロゲン化ｎ−プロピルマグネシウム、およびハロゲン化ｎ−ブチルマグネシウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、またはｎ−ヘキシルリチウムである。特定の実施形態において、Ｒ³Ｍは臭化メチルマグネシウムである。

【0078】

スキームＶＩＩＩ
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわちスキームＶＩＩＩ

【化26】

スキームVIII
に向けられ、本プロセスは、
ｇ−１ｘを、ｈ−１ｘを得るのに効果的な条件下で反応させるステップ；および
ｈ−１ｘを、Ｎ−１ｘを得るのに効果的な条件下で反応させるステップ
を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、本プロセスは、ｆ−ｌｘを、ｇ−１ｘを得るのに効果的な条件下で反応させるステップ

【化27】

をさらに含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、ｇ−１ｘは、触媒および水素の供給源の存在下で水素化されたてｈ−１ｘを生じる。
いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム（Ｐｄ）系触媒、ＰｔＯ₂、ラネーニッケル、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。典型的なパラジウム触媒はＰｄ／Ｃを含む。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂、ラネーニッケル、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｔＯ₂である。

【0081】

ある実施形態では、水素の供給源は、ギ酸、ヒドラジン、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、Ｈ₂ガスまたはＨａｎｔｚｓｃｈ（Ｈａｎｔｚｃｈ）エステルおよびイソプロパノールである。特定の実施形態において、水素の供給源はＨ₂ガスである。特定の実施形態において、水素の供給源は、水素雰囲気下でＨ₂ガスである。
いくつかの実施形態では、ｈ−１ｘと酸とを反応させてＮ−１ｘを得る。いくつかの実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸；リン酸、塩酸および硫酸を含むが、これらに限定されない無機酸；トリフルオロ酢酸、シュウ酸および安息香酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸である。ある実施形態では、酸は無機酸である。特定の実施形態において、酸は塩酸である。特定の実施形態において、酸は無水塩酸である。

【0082】

いくつかの実施形態で、ｇ−１ｘは、

【化28】

であり、Ｎ−１ｘは、

【化29】

である。

【0083】

いくつかの実施形態で、ｆ−ｌｘは

【化30】

である。
スキームＩＸ
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわち一般スキームＩＸ

【化31】

スキームIX
に向けられ、本プロセスは、
ラセミｃ−１ａ（ｃｃ−１ｂとｃｃ−１ａの混合物である）とアシル供与体および酵素とを反応させてｃｃ−１ｂおよびｅ−１を得るステップ；
ｃｃ−１ｂからｅ−１を単離するステップ；および
ｅ−１を加水分解してエナンチオ富化ｃｃ−１ａを得るステップ
を含む。

【0084】

ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。

【0085】

ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^zlからなる群から選択され、Ｒ^zlは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および３から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^zlからなる群から選択され、Ｒ^zlは、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ｒ^yあり、Ｒ^yは、ＨおよびＣＯ₂Ｈからなる群から選択される。

【0086】

ある実施形態では、Ｒ^xはメチルまたは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。ある実施形態では、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。
ある実施形態では、アシル供与体は、酸無水物またはエステルである。ある実施形態では、酸無水物は、無水グルタル酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、エステルは、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸４−クロロフェニルおよびメトキシ酢酸エチルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。

【0087】

ある実施形態では、酵素はリパーゼである。ある実施形態では、リパーゼは、ノボザイム４３５、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬおよびＭＭＬを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、リパーゼは、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬおよびＭＭＬを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酵素はＣＡＬ−Ｂである。ある実施形態では、酵素はノボザイム４３５である。
ノボザイム４３５は、疎水性担体（アクリル系樹脂（ａｃｒｙｌｉｎ ｒｅｓｉｎ））上に固定化されたＣＡＬ−Ｂリパーゼである。

【0088】

ＣＡＬ−Ｂは、カンジダ・アンタルチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）Ｂリパーゼである。
ＣＡＬ−Ａは、カンジダ・アンタルチカＡリパーゼである。
ＰＰＬはブタ膵リパーゼである。
ＰＳＬは、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼである。

【0089】

ＰＳＬ−Ｃは、シュードモナス・セパシア由来の固定化されたリパーゼである。
ＣＲＬは、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）リパーゼである。
ＭＭＬはムコール・ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）リパーゼである。
スキームＸ
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわち一般スキームＸ

【化32】

スキームX
に向けられ、本プロセスは、
ラセミｃ−１ａ（ｃｃ−１ｂとｃｃ−１ａの混合物である）とアシル供与体とを反応させてラセミｅｅ−１を得るステップ；
ラセミｅｅ−１（ｅ−１とｅ−２の混合物である）と酵素とを反応させてｅ−２およびｃｃ−１ａを得るステップ；および
エナンチオ富化ｃｃ−１ａを単離するステップ
を含む。

【0090】

ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択される。

【0091】

ある実施形態では、各Ｒ^zlおよび各Ｒ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^zlからなる群から選択され、Ｒ^zlは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および３から１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。

【0092】

ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^zlからなる群から選択され、Ｒ^zlは、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、ＨおよびＣＯ₂Ｈからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは、メチルまたは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。ある実施形態では、Ｒ^xは、（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。

【0093】

ある実施形態では、アシル供与体は、酸無水物または酸塩化物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸無水物は、無水コハク酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸塩化物は、塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。
ある実施形態では、酵素は、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬ、およびＭＭＬなどの、ただしこれらに限定されないリパーゼである。特定の実施形態において、酵素はＣＡＬ−Ｂである。

【0094】

スキームＸＩ
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわちスキームＸＩ

【化33】

スキームXI
に向けられ、本プロセスは、
ラセミｃ−１ａ（ｃｃ−１ｂとｃｃ−１ａの混合物である）とキラルな酸とを反応させて、ｄｄ−１およびｄｄ−２を得るステップ；および
エナンチオ富化ｄｄ−１を単離するステップ
を含む。

【0095】

ある実施形態では、キラルな酸は、
− ナプロキセン、フェニルコハク酸、リンゴ酸、２−フェニルプロピオン酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、タルトラニル酸、３−フェニル乳酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、２’−メトキシ−タルトラニル酸、（α−メチルベンジル）フタラミン酸、２’−クロロ−タルトラニル酸、ピログルタミン酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸の単独エナンチオマー；
− マンデル酸、２−クロロマンデル酸、４−ブロモ−マンデル酸、Ｏ−アセチルマンデル酸、４−メチル−マンデル酸を含むが、これらに限定されないマンデル酸誘導体の単独エナンチオマー；
− カンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸の単独エナンチオマー；
− 酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−トルイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物を含むが、これらに限定されない酒石酸誘導体の単独エナンチオマー
− フェンシホス水和物、クロシホス、アニシホス、ＢＩＮＡＰホスフェートを含むが、これらに限定されないリン酸誘導体の単独エナンチオマー；および
−Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−アセチルプロリン、ｂｏｃ−フェニルアラニン、およびｂｏｃ−ホモフェニルアラニンを含むが、これらに限定されないアミノ酸の単独エナンチオマー
からなる群から選択される。

【0096】

ある実施形態では、キラルな酸は、カルボン酸の単独エナンチオマーである。
特定の実施形態において、酸は（Ｒ）−ナプロキセンである。特定の実施形態において、酸はＲ−（＋）−マンデル酸である。
特定の実施形態において、酸は、（Ｓ）−ナプロキセンである。特定の実施形態において、酸はＳ−（＋）−マンデル酸である。
ある実施形態では、キラルな酸との反応は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン、水と水混和性有機溶媒、例えば、エタノールおよびイソプロパノールなどとの混合物、ハロゲン化された溶媒、例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどからなる群から選択される溶媒中で起こる。特定の実施形態において、溶媒は、水またはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。

【0097】

ある実施形態では、キラルな酸との反応は、０から１２０℃、２０から１２０℃、５０から１２０℃、８０から１２０℃、または約１００℃で撹拌される。ある実施形態では、該反応は約２０℃で撹拌される。
ある実施形態では、ｄｄ−１の単離は、ｄｄ−１を選択的に再結晶させることを含む。ある実施形態では、再結晶は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン；水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、またはジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒中で起こる。ある実施形態では、再結晶は、メチルエチルケトンと水との混合物中で起こる。

【0098】

ある実施形態では、ｄｄ−１は、溶液から沈殿して濾過される。
スキームＶＩＩ〜ＸＩは、Ｎ−１および／または式Ｉの化合物を調製するために有用なステップおよび中間体を開示する。
一般スキーム −個々のステップ
追加の実施形態は、上で記載された多段階の一般的合成方法の個々のステップ、すなわち一般スキームＩ〜ＶおよびＶＩ〜ＸＩに向けられる。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体を、下で詳細に説明する。下に記載されるステップにおける全ての置換基は、上の多段階の方法で定義されている。

【0099】

Ａ．Ｃ−１を提供するためのメルドラム酸のアシル化およびアミド化

【化34】

【0100】

１．Ａ−１のＢ−１への変換
特定の実施形態において、１当量のメルドラム酸（Ａ−１）および適切な触媒を、適切な溶媒に懸濁して、生じた溶液を約１．２当量のＨ−１で処理する。生じた溶液に約２当量の適切な塩基をゆっくり加え、続いて約１．１当量の適切なアシル化試薬を加える。反応は約２０から８０℃で起こり、メルドラム酸の消費が完結するまで、当技術分野において公知の任意の適切な方法によりモニターしながら継続させる。

【0101】

ある実施形態では、触媒は、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、またはピリジンなどの、ただしこれらに限定されない求核性アミンを含有する化合物である。さらなる実施形態において、触媒は、トリフェニルホスフィンなどの、ただしこれらに限定されない求核性ホスフィンを含有する化合物である。特定の実施形態において、触媒は、４−ジメチルアミノピリジンである。

【0102】

ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒または芳香族溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は芳香族溶媒である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。典型的な芳香族の上の反応のための溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、溶媒は、少なくとも１種の前述の溶媒を含む混合物である。例えば、ある実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンからなる群から選択される３種まで、または２種までの極性非プロトン性溶媒の混合物である。他の実施形態では、溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの芳香族溶媒の混合物である。一実施形態において溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの溶媒の混合物である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0103】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態ではＲ^aは−ＣＨ₃であり；すなわち、Ｈ−１はメトキシ酢酸である。
ある実施形態では、塩基は、アミン塩基、芳香族塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、またはそれらの混合物である。ある実施形態では、塩基はアミン塩基である。ある実施形態では、塩基は芳香族塩基である。ある実施形態では、塩基は無機炭酸塩である。ある実施形態では、塩基は金属水素化物である。ある実施形態では、塩基はアルコキシドである。典型的なアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリプロピルアミン、およびトリブチルアミンを含むが、これらに限定されない。典型的な芳香族アミン塩基は、ピリジンを含むがこれに限定されない。典型的な無機炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。典型的な金属水素化物は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、塩基は、少なくとも１種の先行の塩基を含む混合物である。例えば、ある実施形態では、塩基は３種まで、または２種までのアミン塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの芳香族塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの無機炭酸塩の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群からの３種までまたは２種までの塩基の混合物である。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。

【0104】

ある実施形態では、アシル化試薬は、カルボン酸活性化試薬、カルボジイミド誘導体、またはそれらの混合物である。ある実施形態では、アシル化試薬は、カルボン酸活性化試薬である。ある実施形態では、アシル化試薬はカルボジイミド誘導体である。ある実施形態では、アシル化試薬は、カルボン酸活性化試薬とカルボジイミド誘導体の混合物である。典型的なカルボン酸活性化試薬は、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、および塩化オキサリルを含むが、これらに限定されない。典型的なカルボジイミド誘導体は、カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、アシル化試薬は、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。ある実施形態では、アシル化試薬は、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドからなる群からの３種までまたは２種までの試薬の混合物である。ある実施形態では、アシル化試薬は塩化ピバロイルである。ある実施形態では、反応は、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。特定の実施形態において、反応は、約３５から４０℃、約４０から４５℃、約４５から５０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。

【0105】

特定の実施形態において、触媒は４−ジメチルアミノピリジンであり、溶媒はアセトニトリルであり、Ｒ^aは−ＣＨ₃であり、塩基はトリエチルアミンであり、アシル化試薬は塩化ピバロイルであり、反応は約４５から５０℃で起こる。

【0106】

２．Ｂ−１のＣ−１への変換
別の容器で、約１．２当量のＪ−１を適切な溶媒に懸濁させる。生じた溶液を、約１．５当量の適切な酸で処理して、次にこの酸性溶液を進行中の上のアシル化反応に加える。反応を約１２から約２４時間、約２０から８０℃で継続させて、その時間の後、溶媒を除去して、Ｃ−１を回収し、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化などの、ただしこれらに限定されない、当技術分野において公知の任意の適切な技法を使用して、残渣から精製する。

【0107】

ある実施形態では、Ｊ−１を、極性の非プロトン性溶媒または芳香族溶媒に懸濁させる。ある実施形態では、Ｊ−１を、極性の非プロトン性溶媒に懸濁させる。ある実施形態では、Ｊ−１を芳香族溶媒に懸濁させる。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。典型的な芳香族溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態では、Ｊ−１を、１種または複数の極性の非プロトン性溶媒および／または１種または複数の芳香族溶媒を含む溶媒混合物に懸濁する。ある実施形態では、Ｊ−１を、３種までまたは２種までの極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物に懸濁させる。ある実施形態では、Ｊ−１は、３種までまたは２種までの芳香族溶媒を含む溶媒混合物に懸濁させる。ある実施形態では、Ｊ−１を、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群からの３種までまたは２種までの溶媒を含む溶媒混合物に懸濁させる。さらなる実施形態では、Ｊ−１をアセトニトリルに懸濁させる。

【0108】

特定の実施形態において、酸は、無機酸、有機酸、またはハロゲン化有機酸である。ある実施形態では、酸は無機酸である。ある実施形態では、酸は有機酸である。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機酸は、ギ酸および酢酸を含むが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、有機酸は、ハロゲン化有機酸である。典型的なハロゲン化有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、酸は、１種または複数の有機酸および１種または複数の無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までのハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される３種までまたは２種までの酸の混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。

【0109】

特定の実施形態において、各Ｈａｌは、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｆである、ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。さらなる実施形態において、Ｊ−１は、

【0110】

【化35】

である。ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化36】

である。ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化37】

である。

【0111】

さらにさらなる実施形態において、Ｊ−１は、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩または共結晶などの、ただしこれらに限定されない塩または共結晶の形態である。ある実施形態では、Ｊ−１は、メタンスルホン酸の塩または共結晶である。
例えば、ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化38】

である。

【0112】

特定の実施形態において、Ｊ−１は、

【化39】

である。

【0113】

特定の実施形態において、Ｊ−１は、

【化40】

である。

【0114】

例えば、ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化41】

である。
特定の実施形態において、Ｊ−１は、

【化42】

である。

【0115】

特定の実施形態において、Ｊ−１は、

【化43】

である。

【0116】

ある実施形態では、反応は、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。特定の実施形態において、反応は、約３５から４０℃、約４０から４５℃、約４５から５０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。

【0117】

ある実施形態では、溶媒は、減圧下で除去する。特定の実施形態において、Ｃ−１は、粗残渣から溶媒抽出により抽出する。特定の実施形態において、粗残渣は酢酸エチルなどの有機溶媒に溶解して、有機層は水で洗浄する。合わせた水層は、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層は重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄して、合わせた重炭酸塩洗浄液は、酢酸エチルなどの有機溶媒で逆抽出する。合わせた全有機層は、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥されて濾過し、減圧下で濃縮する。生じた粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィーなどの任意の適切な技法を使用して精製し、Ｃ−１を得る。
特定の実施形態で、Ｊ−１は、アセトニトリルに懸濁させ、酸はトリフルオロ酢酸であり、Ｊ−１は、

【化44】

であり、反応は約４５から５０℃で起こる。

【0118】

３．Ｂ−１・Ｊ−１塩を通すＣ−１の形成
あるいは、ある実施形態では、Ｃ−１は、下の手順に従って、Ｂ−１・Ｊ−１塩の形成を介して形成される。
ａ．Ｊ−１のＢ−１への添加によるＢ−１・Ｊ−１塩の形成

【化45】

【0119】

Ｂ−１の遊離酸（約１当量）を、溶媒に溶解し、続いてＪ−１を加える（約１から約５当量）。ある実施形態では、該塩を１２時間まで、１０時間まで、８時間まで、６時間まで、４時間まで、または３時間まで熟成させる。該塩は、溶媒濾過、抽出、結晶化、およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法によって得られる。

【0120】

ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒または芳香族溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は芳香族溶媒である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。典型的な上の反応のための芳香族溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、溶媒は、少なくとも１種の前述の溶媒を含む混合物である。例えば、ある実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンからなる群から選択される３種まで、または２種までの極性非プロトン性溶媒の混合物である。他の実施形態では、溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの芳香族溶媒の混合物である。一実施形態において溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの溶媒の混合物である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0121】

いくつかの実施形態では、Ｂ−１・Ｊ−１は、

【化46】

である。

【0122】

ある実施形態では、反応物は、約１５から３０℃、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で撹拌される。さらなる実施形態において、反応は、約１５から約２５℃で進行する。
ある実施形態では、溶媒はアセトニトリルであり、反応は約１８から約２５℃で進行する。
ｂ．Ｂ−１・Ｊ−１からＣ−１の形成

【化47】

【0123】

塩Ｂ−１・Ｊ−１（約１当量）を適切な溶媒に懸濁させる。生じた溶液を約０．１から１当量の適切な酸で処理する。反応を約１２から約２４時間、約２０から８０℃で継続させて、その時間の後、溶媒を除去してＣ−１を回収し、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィー、結晶化、および濾過などの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法を使用して、残渣から精製する。

【0124】

ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒または芳香族溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、上の反応のための溶媒は芳香族溶媒である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。典型的な上の反応のための芳香族溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、溶媒は、少なくとも１種の前述の溶媒を含む混合物である。例えば、ある実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンからなる群から選択される３種まで、または２種までの極性非プロトン性溶媒の混合物である。他の実施形態では、溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの芳香族溶媒の混合物である。一実施形態において溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群から選択される３種まで、または２種までの溶媒の混合物である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0125】

特定の実施形態において、酸は、無機酸、有機酸、またはハロゲン化有機酸である。ある実施形態では、酸は無機酸である。ある実施形態では、酸は有機酸である。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機酸は、ギ酸および酢酸を含むが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、有機酸は、ハロゲン化有機酸である。典型的なハロゲン化有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。さらにさらなる実施形態において、酸は、１種または複数の有機酸および１種または複数の無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までのハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される３種までまたは２種までの酸の混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。

【0126】

ある実施形態では、添加が完了した後、反応物は、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。さらなる実施形態において、反応は約６０℃で進行する。
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、酸はトリフルオロ酢酸であり、反応は約６０℃で進行する。

【0127】

Ｂ．Ｅ−１を形成させるＣ−１のアルキル化

【化48】

【0128】

適切な溶媒中の約１当量のＣ−１の溶液を、約１から１．５当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールで処理して、約０から６０℃で約１０時間から約１８時間撹拌する。反応物を約１当量のＫ−１で処理して、反応を約１から約４時間継続させて、それから酸の添加により反応を停止させる。次にＥ−１を抽出して、溶媒抽出、結晶化、およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。

【0129】

特定の実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。さらなる実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
ある実施形態では、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
特定の実施形態において、１当量のＣ−１を、約１．１当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールで処理する。

【0130】

ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。さらなる実施形態においてＲ¹は−ＣＨ₃であり、すなわち、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。

【0131】

ある実施形態では、反応は、無機酸、有機酸、またはハロゲン化有機酸を用いて停止させる。ある実施形態では、酸は無機酸である。ある実施形態では、酸は有機酸である。ある実施形態では、酸はハロゲン化有機酸である。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機酸は、ギ酸および酢酸を含むが、これらに限定されない。典型的なハロゲン化有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、酸は、１種または複数の有機酸、１種または複数の無機酸、および／または１種または複数のハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までのハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される３種までまたは２種までの酸の混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態においては、反応を、塩酸で停止させる。特定の実施形態においては、反応を２Ｎ ＨＣｌで停止させる。ある実施形態では、反応を停止させない。

【0132】

ある実施形態では、反応は、約１０から６０℃、約１０から５０℃、約１０から４０℃、約１０から３０℃、約１０から２０℃、２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から６０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は、約１５から約２５℃で進行する。
特定の実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、Ｒ¹は−ＣＨ₃であり、反応は、約１８から約２３℃で進行する。

【0133】

Ｃ．Ｅ−１の環化によるＦ−１の形成

【化49】

特定の実施形態において、第１の適切な溶媒中の約１当量のＥ−１と約１から５当量のＭ−１の溶液を合わせて、約０から５℃に冷却する。ある実施形態では、塩基を反応混合物にゆっくり導入し、その間、反応の内部温度を、添加の間中、冷却して保つ（例えば、室温未満、または約２５℃未満、または約２０℃未満、または約１５℃未満）。添加が完了した後、反応物を約２０から８０℃で少なくとも約１４時間加熱する。

【0134】

この時間が経過した後、反応混合物を、酸性水溶液で、およびさらに適切な有機溶媒で希釈して生成物を抽出し、溶媒抽出、結晶化、およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。ある実施形態では、酸性水溶液は塩酸および酢酸である。例えば、ある実施形態では、酸性水溶液は氷酢酸である。

【0135】

特定の実施形態において、第１の溶媒は、１種または複数のアルコール、１種または複数の極性有機溶媒、またはより多くのアルコールと１種または複数の極性有機溶媒の混合物である。ある実施形態では、第１の溶媒は、３種までのアルコール、３種までの極性有機溶媒、またはそれらの混合物（すなわち、３種までまたは２種までのアルコールと３種までまたは２種までの極性有機溶媒との混合物）である。ある実施形態では、第１の溶媒は、１種または２種のアルコール、１種または２種の極性有機溶媒、またはそれらの混合物（すなわち、１種または２種のアルコールおよび１種または２種の極性有機溶媒の混合物）である。ある実施形態では、第１の溶媒はアルコールである。ある実施形態では、第１の溶媒は極性有機溶媒である。典型的なアルコールとして、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールが含まれるが、これらに限定されない。典型的な極性有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、第１の溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールアセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンである。ある実施形態では、第１の溶媒はメタノールである。

【0136】

特定の実施形態において、塩基は、金属水素化物、アルコキシド、またはビス（トリアルキルシリル）アミドである。ある実施形態では、塩基は、金属水素化物である。ある実施形態では、塩基はアルコキシドである。ある実施形態では、塩基は、ビス（トリアルキルシリル）アミドである。典型的な金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが含まれるが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。典型的なビス（トリアルキルシリル）アミド塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが含まれるが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、塩基は、前述の塩基の少なくとも１種の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では、塩基は３種までまたは２種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属ビス（トリアルキルシリル）アミドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、以下の塩基：水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの３種までもしくは２種までの混合物である。特定の実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。

【0137】

ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は−ＣＨ₃である。

【0138】

ある実施形態では、添加が完了した後、反応物は、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。
特定の実施形態において、第１の溶媒はアルコールであり、塩基はアルコキシドであり、添加が完了した後、反応物は約４０から約５０℃に加熱され、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
特定の実施形態において、第１の溶媒はメタノールであり、塩基はナトリウムメトキシドであり、添加が完了した後、反応物は約４０から約５０℃に加熱され、Ｒ²は−ＣＨ₃である。

【0139】

Ｄ．Ｃ−１のアルキル化および環化によるＦ−１の形成

【化50】

【0140】

ある実施形態では、約１当量のＣ−１および約１から約５当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールを反応容器中で合わせて、反応混合物を約３０分かき混ぜる。ある実施形態では、約１当量のＣ−１および約１から約３当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールを反応容器中で合わせる。第１の適切な溶媒および約１当量のＫ−１を混合物に加えて、反応を数時間進行させ、その後、第１の溶媒を、当技術分野において公知の任意の適切な手段で除去する。
生じた材料を第２の適切な溶媒に溶解して、約１から約５当量のＭ−１を加える。反応混合物を約０℃から約５℃に冷却して、次に約１．５から２当量の塩基を反応混合物にゆっくり加える。反応の内部温度を添加の間中、冷却して保つ（例えば、室温未満、または約２５℃未満、または約２０℃未満、または約１５℃未満）。添加が完了した後、反応物を約２０から８０℃で約８から約１６時間加熱する。

【0141】

この時間が経過した後、反応物を室温に冷却して、酸の添加により反応を停止させ、有機溶媒を加えて希釈する。次に、生成物Ｆ−１を抽出して、溶媒抽出、結晶化およびシリカゲルクロマトグラフィーを含む当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製することができる。
ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは−ＣＨ₃である。
特定の実施形態において、第１の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。さらなる実施形態において、第１の溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。

【0142】

ある実施形態では、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。

【0143】

ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。さらなる実施形態においてＲ¹は−ＣＨ₃であり、すなわち、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。

【0144】

特定の実施形態において、塩基は、金属水素化物、ビス（トリアルキルシリル）アミド塩基、またはアルコキシドである。ある実施形態では、塩基は金属水素化物である。特定の実施形態において、塩基はビス（トリアルキルシリル）アミド塩基である。特定の実施形態において、塩基はアルコキシドである。典型的な金属水素化物は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なビス（トリアルキルシリル）アミド塩基として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが含まれるが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドとして、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれるが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、塩基は、少なくとも１種の前述の塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までのビス（トリアルキルシリル）アミド塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される３種までまたは２種までの塩基の混合物である。特定の実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。特定の実施形態では、塩基のアルコール溶液を反応に加える。適切なアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、塩基は、ナトリウムメトキシドである。ある実施形態では、塩基は、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液として加えられる。

【0145】

特定の実施形態において、第２の溶媒は、アルコールまたは極性溶媒である。ある実施形態では、第２の溶媒はアルコールである。ある実施形態では、第２の溶媒は極性溶媒である。典型的なアルコールとして、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールが含まれるが、これらに限定されない。典型的な極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、第２の溶媒はメタノールである。

【0146】

ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は−ＣＨ₃である。
ある実施形態では、添加が完了した後、反応物は、約２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。

【0147】

特定の実施形態において、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、第１の溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、塩基はアルコキシドであり、第２の溶媒はアルコールであり、添加が完了した後、反応物は約４０から約５０℃に加熱され、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ^aは−ＣＨ₃であり、第１の溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、Ｒ¹は−ＣＨ₃であり、塩基はナトリウムメトキシドであり、第２の溶媒はメタノールであり、添加が完了した後、反応物は約４０から約５０℃に加熱され、Ｒ²は−ＣＨ₃である。

【0148】

Ｅ．Ｄ−１からＥＥ−１の調製

【化51】

Ｄ−１は、Ｍ−１と反応してＥＥ−１を生じる。例えば、Ｄ−１を適切な溶媒に溶解して、約１から約５当量のＭ−１を加える。反応混合物を約０℃から約５℃に冷却して、次に約１．５から２当量の塩基を反応混合物にゆっくり加える。反応物の内部温度を添加の間中、冷却して保つ（例えば、室温未満、または約２５℃未満、または約２０℃未満、または約１５℃未満）。添加が完了した後、反応混合物を約２０から８０℃で約８から約１６時間加熱する。

【0149】

この時間が経過した後、反応物を室温に冷却して、酸の添加により反応を停止させ、有機溶媒を加えて希釈する。次に、生成物ＥＥ−１を抽出して、溶媒抽出、結晶化およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製することができる。

【0150】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^aは−ＣＨ₃である。
ある実施形態では、Ｒ^bは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^bはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^bは−ＣＨ₃である。ある実施形態では、各Ｒ^bは−ＣＨ₃である。

【0151】

特定の実施形態において、塩基は、無機炭酸塩、金属水素化物、またはアルコキシド、またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、塩基は無機炭酸塩である。特定の実施形態において、塩基は金属水素化物である。特定の実施形態において、塩基はアルコキシドである。典型的な無機炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。典型的な金属水素化物は、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、塩基は、３種までの混合物であり、または他の実施形態では２種までの無機炭酸塩である。ある実施形態では塩基は３種まで、または他の実施形態では２種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では塩基は３種まで、または他の実施形態では２種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される３種まで、または他の実施形態では２種までの塩基の混合物である。特定の実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。

【0152】

特定の実施形態において、溶媒は、アルコールまたは極性溶媒である。ある実施形態では、溶媒はアルコールである。ある実施形態では、溶媒は極性溶媒である。典型的なアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。典型的な極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリジノンである。

【0153】

ある実施形態では、反応は、無機酸、有機酸、またはハロゲン化有機酸を用いて停止させる。ある実施形態では、酸は無機酸である。ある実施形態では、酸は有機酸である。ある実施形態では、酸はハロゲン化有機酸である。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機酸は、ギ酸および酢酸を含むが、これらに限定されない。典型的なハロゲン化有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、酸は、１種または複数の有機酸、１種または複数の無機酸、および／または１種または複数のハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までのハロゲン化有機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの無機酸を含む混合物である。ある実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される３種までまたは２種までの酸の混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態においては、反応を、塩酸で停止させる。特定の実施形態においては、反応を２Ν ＨＣｌで停止させる。ある実施形態では、反応を停止させない。

【0154】

ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は−ＣＨ₃である。

【0155】

ある実施形態では、添加が完了した後、反応物は、約２０から８０℃、約２０から８０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。
特定の実施形態において、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、各Ｒ^bは同じであるかまたは異なった（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、塩基はアルコキシドであり、溶媒は有機溶媒である。
特定の実施形態において、Ｒ²は−ＣＨ₃であり、各Ｒ^bは−ＣＨ₃であり、Ｒ^aは−ＣＨ₃であり、塩基はナトリウムメトキシドであり、溶媒はＮ−メチル−２−ピロリジノンである。
Ｆ．Ｆ−１とＮ−１との縮合によるＧ−１の形成

【0156】

【化52】

【0157】

１当量のＦ−１および適切な溶媒を反応容器中で合わせ、約５から８当量の第１の酸および約０．２から約０．５当量の第２の酸を加える。反応は約２０から約１００℃の間で起こり得る。
反応を約２から約５時間継続させて、その後、約１．５当量のＮ−１および約２から約３当量の塩基を反応容器にゆっくり導入する。添加が完了した後、反応を少なくとも約１時間進行させる。
水および追加の溶媒を反応容器に加えてＧ−１を抽出し、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化を含むが、これらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。
特定の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、以下の溶媒：テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリジノンの１、２または３種の混合物であり、またはある実施形態では、１種または２種の混合物である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0158】

ある実施形態では、第１の酸は、有機酸、有機カルボン酸、または無機酸である。ある実施形態では、第１の酸は有機酸である。ある実施形態では、第１の酸は有機カルボン酸である。ある実施形態では、第１の酸は無機酸である。典型的な有機酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機カルボン酸は、酢酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、および安息香酸であるが、これらに限定されない。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、または硫酸を含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、第１の酸は酢酸である。

【0159】

ある実施形態では、第２の酸は、有機酸、有機カルボン酸、または無機酸である。ある実施形態では、第２の酸は有機酸である。ある実施形態では、第２の酸は有機カルボン酸である。ある実施形態では、第１の酸は無機酸である。典型的な有機酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を含むが、これらに限定されない。典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、および硫酸を含むが、これらに限定されない。典型的な有機カルボン酸は、酢酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、または安息香酸を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、第２の酸は、メタンスルホン酸またはギ酸である。

【0160】

ある実施形態では、第１の酸は酢酸であり、第２の酸はメタンスルホン酸である。
ある実施形態では、第１の酸と第２の酸は同じ酸である。さらに他の実施形態では、第１の酸および第２の酸は、ギ酸または酢酸である。
ある実施形態では、Ｎ−１は、反応混合物に加えられるときに溶液である。
さらなる実施形態において、ＬはＨ₂−ＣＨ₂−であり、すなわち、Ｎ−１は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール

【化53】

である。
いくつかの実施形態では、Ｎ−１は、

【化54】

（３−アミノシクロペンタノール）である。

【0161】

特定の実施形態において、Ｎ−１は、塩または共結晶である。Ｎ−１の適切な塩または共結晶は、シュウ酸、塩酸、マンデル酸、Ｒ−マンデル酸、およびＳ−マンデル酸を含むが、これらに限定されない。Ｎ−１の適切な塩または共結晶は、安息香酸、ナプロキセン、Ｓ−ナプロキセンおよびＲ−ナプロキセンを含むが、これらに限定されない。

【0162】

さらにさらなる実施形態において、Ｎ−１は、

【化55】

である。

【0163】

さらにさらなる実施形態において、Ｎ−１は、

【化56】

である。
ある実施形態では、酸（複数可）の添加後、反応を、約２０から約９０℃、約２０から約８０℃、約２０から約７０℃、約２０から約６０℃、約２０から約５０℃、約２０から約４０℃、約２０から約３０℃、約３０から約１００℃、約３０から約９０℃、約３０から約８０℃、約３０から約７０℃、約３０から約６０℃、約３０から約５０℃、約３０から約４０℃、約４０から約１００℃、約４０から約９０℃、約４０から約８０℃、約４０から約７０℃、約４０から約６０℃、約４０から約５０℃、約５０から約１００℃、約５０から約９０℃、約５０から約８０℃、約５０から約７０℃、約５０から約６０℃、約６０から約１００℃、約６０から約９０℃、約６０から約８０℃、約６０から約７０℃、約７０から約８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に保つ。さらにさらなる実施形態において、酸（複数可）の添加後、反応を約６５から約７０℃、約７０から約７５℃、約７５から約８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に保つ。

【0164】

特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、第１の酸は有機カルボン酸であり、第２の酸も有機カルボン酸であり、酸の添加後、反応を約７０から約７５℃に保つ。
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、第１の酸は酢酸であり、第２の酸はメタンスルホン酸であり、酸の添加後、反応は約７０から約７５℃に保たれて、Ｎ−１は、

【化57】

である。

【0165】

Ｇ．Ｇ−１の脱保護による式Ｉの化合物の形成

【化58】

【0166】

反応容器に約１当量のＧ−１および適切な溶媒を投入する。約２から３当量の金属塩、ルイス酸、または他の試薬を溶液に加える。生じた懸濁液を約４０から約１００℃で約１０分から約３時間撹拌する。反応を酸の添加により停止させてから、式Ｉの化合物を抽出して、溶媒抽出、分取ＨＰＬＣおよび結晶化などの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製する。
特定の実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0167】

ある実施形態では、Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる。
さらなる実施形態において、上記金属塩は、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、およびヨウ化リチウムからなる群から選択される。さらにさらなる実施形態において、金属塩は塩化リチウムである。

【0168】

特定の実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素メチルエーテレート、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、三フッ化ホウ素ジブチルエーテレート、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、パラジウム、および三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートからなる群から選択される。ある実施形態では、ルイス酸は、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
特定の実施形態において、変換を容易にするために適切な他の試薬は、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、およびトリフルオロ酢酸である。

【0169】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物を形成させるためのＧ−１の脱保護は、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三フッ化ホウ素メチルエーテレート、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、三フッ化ホウ素ジブチルエーテレート、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される試薬の約２から約３当量の存在で起こる。

【0170】

ある実施形態では、反応は、約４０から約５０℃、約４０から約６０℃、約４０から約７０℃、約５０から約６０℃、約５０から約７０℃、約５０から約８０℃、約６０から約７０℃、約６０から約８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は約５０℃で進行する。
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、金属塩は臭化マグネシウムであり、反応は約５０℃で進行する。
Ｈ．Ｆ−１の加水分解による式ＩＩの化合物の生成

【化59】

【0171】

反応容器に、約１当量のＦ−１を投入して、約１０〜１５部の第１の有機溶媒および約３から８部の水の溶液を調製する。約２当量の塩基を溶液に加える。生じた懸濁液を約０から約５０℃で約１４から約１７時間撹拌する。変換は、ＨＰＬＣなどの、ただしこれに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法によりモニターすることができる。
水および第２の有機溶媒を上記懸濁液に加えて、適切な酸の滴下によりｐＨを約ｐＨ３に調節する。次に、生成物の式ＩＩの化合物を抽出してもよく、任意選択で、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化などの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法によって精製してもよい。

【0172】

ある実施形態では、第１の有機溶媒は、アルコール性溶媒または極性有機溶媒である。ある実施形態では、第１の有機溶媒はアルコール性溶媒である。ある実施形態では、第１の有機溶媒は極性有機溶媒である。典型的なアルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールを含むが、これらに限定されない。典型的な極性有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、第１の有機溶媒はメタノールである。

【0173】

さらなる実施形態において、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択される。さらにさらなる実施形態において、塩基は水酸化リチウム一水和物である。
ある実施形態では、反応は、約１０から約５０℃、約１０から約４０、約１０から約３０℃、約１０から約２０℃、約２０から約５０℃、約２０から約４０℃、約２０から約３０℃、約３０から約５０℃、約３０から約４０℃_、約４０から約５０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約１８から約２３℃で進行する。

【0174】

特定の実施形態において、塩基は、水酸化リチウム一水和物であり、反応は約１０から約５０℃で進行し、第１の有機溶媒はメタノールである。
特定の実施形態において、塩基は、水酸化リチウム一水和物であり、反応は約１８から約２３℃で進行し、第１の有機溶媒はメタノールである。
Ｉ．Ｂ−１とＱ−１からＢＢ−１の調製

【化60】

約１当量のＢ−１および８から１２当量のＱ−１を反応容器に加えて適切な有機溶媒に溶解する。次に該溶液を約８５から約１１５℃に加熱して、約２から６時間進行させ、その時間の後、反応物を室温に冷却する。次に、ＢＢ−１を、シリカゲルクロマトグラフィーなどの、ただしこれに限定されない当技術分野において公知の技法を使用して精製する。

【0175】

ある実施形態では、溶媒は、非極性芳香族溶媒または極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、非極性芳香族溶媒である。ある実施形態では、溶媒は極性の非プロトン性溶媒である。典型的な非極性芳香族は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。典型的なな極性の非プロトン性溶媒は、ＮＮ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチルピロリジノンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、反応は、追加の溶媒なしで起こり得る。特定の実施形態において、溶媒はトルエンである。
ある実施形態では、反応は、約８５から約１０５℃、約８５から約９５℃、約９５から約１０５℃、約９５から約１１５℃、約１０５から約１１５℃、約１００から約１０５℃、約１０５から約１１０℃、約１１０から約１１５℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。

【0176】

特定の実施形態において、反応は、約９５から約１１５℃で起こり、溶媒はトルエンである。
特定の実施形態において、反応は約１１０から約１１５℃で進行し、溶媒はトルエンである。
Ｊ．ＢＢ−１からＣ−１の調製

【化61】

【0177】

約１当量のＢＢ−１および約１から約３当量のＪ−１を反応容器中で合わせる。化合物を極性の非プロトン性溶媒または芳香族溶媒に溶解する。ある実施形態では、溶解した化合物を極性の非プロトン性溶媒に懸濁する。ある実施形態では、化合物を芳香族溶媒に溶解する。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンを含むが、これらに限定されない。典型的な芳香族溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態においては、化合物を、１種または複数の極性の非プロトン性溶媒および／または１種または複数の芳香族溶媒を含む溶媒混合物に溶解する。ある実施形態では、化合物を、３種までまたは２種までの極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒混合物に溶解する。ある実施形態では、化合物を、３種までまたは２種までの芳香族溶媒を含む溶媒混合物に溶解する。ある実施形態では、化合物を、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンからなる群からの３種までまたは２種までの溶媒を含む溶媒混合物に溶解する。さらなる実施形態においては、化合物をトルエンに溶解する。

【0178】

特定の実施形態において、各Ｈａｌは、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。さらなる実施形態において、Ｊ−１は、

【0179】

【化62】

である。ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化63】

である。さらなる実施形態において、Ｊ−１は、

【化64】

である。

【0180】

さらにさらなる実施形態において、Ｊ−１は、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩または共結晶などの、ただしこれらに限定されない塩または共結晶の形態である。ある実施形態では、Ｊ−１は、メタンスルホン酸の塩または共結晶である。
ある実施形態では、反応は、約６５から約１１５℃、約７５から約１１５℃_、約８５から約１１５℃、約９５から約１１５℃、約１０５から約１１５℃、約６５から約７０℃、約７０から約８０℃、約８０から約９０℃、約９０から約１００℃、約１００から約１１０℃、約１１０から約１１５℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。

【0181】

ある実施形態では、溶媒は減圧下で除去する。特定の実施形態において、Ｃ−１は、粗残渣から溶媒抽出によって抽出する。生じた粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化などの任意の適切な技法を使用して精製し、Ｃ−１を得る。
特定の実施形態において、化合物は芳香族溶媒に溶解し、Ｊ−１は

【化65】

であり、反応は約６５から約１１５℃で進行する。
特定の実施形態において、化合物は、トルエンに溶解して、Ｊ−１は、

【化66】

であり、反応は約１００から約１１０℃で進行する。

【0182】

Ｋ．Ｂ−１・Ｊ−１からＣ−１の調製

【化67】

【0183】

Ｂ−１・Ｊ−１、溶媒および酸を、反応器中で、Ｃ−１を得るのに効果的な条件下で合わせる。
ある実施形態では、酸は存在しない。ある実施形態では、酸は、プロトン酸またはルイス酸である。ある実施形態では、プロトン酸は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、パラ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ルイス酸は、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、およびスカンジウムトリフレートを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。

【0184】

ある実施形態では、約１０当量、約５当量、約１当量、または約０．１当量の酸を、Ｂ−１・Ｊ−１の反応で使用してＣ−１を形成させる。
ある実施形態では、溶媒はトルエン、ヘプタン、水、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。

【0185】

ある実施形態では、Ｂ−１・Ｊ−１は、約２から４０ｍＬ／ｇ、約２から２０ｍＬ／ｇ、約５から１５ｍＬ／ｇの範囲の濃度である。特定の実施形態において、Ｂ−１・Ｊ−１約１０ｍＬ／ｇの濃度である。
ある実施形態では、反応混合物を、約２０および１１０℃、約３０および９０℃、約４０および８０℃、約５０および７０℃、約５５および６５℃、または約５８および６１℃の間の温度に加熱する。特定の実施形態において、反応混合物を約６０℃に加熱する。
ある実施形態では、他の添加剤を反応に加える。ある実施形態では、該添加剤は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、および塩化カリウムを含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、Ｂ−１・Ｊ−１を約２０℃で反応器に一度に投入し、続いて加熱する。ある実施形態では、反応器に、Ｂ−１・Ｊ−１を加熱しながら分割して１時間かけて投入する。

【0186】

ある実施形態では、反応物は、約１から２４時間、約２から１２時間、または約３から６時間加熱される。特定の実施形態において、反応物は約２．５時間加熱される。
ある実施形態では、生成した生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、反応物を冷却して反応器の内容物を一部蒸留する。
ある実施形態では、有機相を、少なくとも１回水溶液で洗浄する。ある実施形態では、該水溶液は、約２３％のＮａＣｌ、約１．５％のＨ₂ＳＯ₄、および約７６％の水を含有する。ある実施形態では、該水溶液は約２０％ＮａＣｌを含有する。
ある実施形態では、生成物の溶液に、前に単離されたＣ−１の結晶核を入れる。ある実施形態では、固体Ｃ−１は濾過により単離する。

【0187】

特定の実施形態において、各Ｈａｌは独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、各Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。さらなる実施形態において、Ｊ−１は、

【化68】

である。ある実施形態では、Ｊ−１は、

【化69】

である。さらなる実施形態において、Ｊ−１は、

【化70】

である。

【0188】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、溶媒はアセトニトリルであり、反応混合物を約６０℃に加熱して、Ｊ−１は、

【0189】

【化71】

である。
特定の実施形態において、Ｒ^aはメチルであり、溶媒はアセトニトリルであり、反応混合物を約６０℃に加熱し、Ｊ−１は、

【化72】

である。

【0190】

Ｌ．Ｃ−１からのエナミン形成によるＤ−１の提供

【化73】

【0191】

溶媒中のＣ−１および酸の溶液に、約０．５から約１．５当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールを、Ｄ−１を得るのに効果的な条件下で加える。
特定の実施形態において、１当量のＣ−１を約１．１当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールと合わせる。
ある実施形態では、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。

【0192】

ある実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−メチルテトラヒドロフランまたはＮ−メチル−２−ピロリドンである。特定の実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
ある実施形態では、酸は有機酸である。ある実施形態では、有機酸は、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸は、３種までまたは２種までの有機酸を含む混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。

【0193】

ある実施形態では、反応混合物を約４０℃の内部温度に加熱した後に、アルキル化されたホルムアミドアセタールを加える。
ある実施形態では、反応は、約０から７５℃、約１０から６０℃、約２０から５０℃、約４０から５０℃、または約３０から４０℃で進行する。特定の実施形態において、反応は、室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約４０℃で進行する。
ある実施形態では、反応は、約０．１時間から約１２時間、約０．１時間から約６時間、約０．１時間から約３時間、約０．１時間から約１時間、または約０．２時間から約０．５時間の間に進行する。
ある実施形態では、Ｄ−１を抽出して、溶媒抽出、結晶化、およびクロマトグラフィーを含むが、これに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。

【0194】

ある実施形態では、Ｄ−１の結晶核を加えて、その混合物を撹拌する。ある実施形態では、混合物は約４０℃で少なくとも１時間撹拌する。
ある実施形態では、約０．２から０．６当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールを加えて、反応混合物を少なくとも約２５分間かき混ぜる。反応混合物を室温に冷却して、そのまま約１２時間撹拌させる。
ある実施形態では、反応器の内容物を濾過して、濾過ケーキを溶媒で濯ぎ、乾燥してＤ−１を得る。ある実施形態では、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの組合せである。
特定の実施形態において、各Ｈａｌは、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、各Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。

【0195】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはメチルである。
ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^bはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^bは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、反応は約１０から約６０℃で進行し、酸はトリフルオロ酢酸であり、各Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３である。
特定の実施形態において、Ｒ^bはメチルであり、Ｒ^aもメチルであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、反応は約４０℃で進行し、酸はトリフルオロ酢酸であり、Ｈａｌは−Ｆｄであり、ｎ＝３である。

【0196】

Ｍ．Ｄ−１からＥ−１を通るＦ−１の形成

【化74】

【0197】

Ｄ−１の溶媒中の溶液に、Ｅ−１を生じさせるのに効果的な条件下で約１．１当量のＫ−１を加える。
ある実施形態では、溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、メタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどの、ただしこれらに限定されないアルコール性溶媒、または２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、およびＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はメタノールである。

【0198】

ある実施形態では、Ｋ−１は、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、アミノアセトアルデヒドジプロピルアセタール、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、およびアミノアセトアルデヒドジブチルアセタールである。ある実施形態では、Ｋ−１は、特定の実施形態において、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。
ある実施形態では、反応は、約１０から６０℃、約１０から５０℃、約１０から４０℃、約１０から３０℃、約１０から２０℃、２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から６０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約１６℃から約２３℃で進行する。
ある実施形態では、反応物は、約０．１から約１２時間、約０．５から約４時間、約１から約２時間撹拌される。

【0199】

反応が十分に進行してＥ−１が生じたら、Ｍ−１を反応混合物に加える。
ある実施形態では、約１から約１０当量または約１から約５当量のＭ−１を加える。特定の実施形態では、約５当量のＭ−１を加える。
ある実施形態では、Ｍ−１は、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジプロピル、またはシュウ酸ジブチルである。特定の実施形態において、Ｍ−１はシュウ酸ジメチルである。

【0200】

反応混合物を、Ｍ−１の溶解を達成するために十分な温度で撹拌する。ある実施形態では、反応混合物を、約２０〜８０℃、約２０〜７０℃、約２０〜６０℃、約３０〜６０℃、約４０〜５０℃または約４５℃で撹拌する。
ある実施形態では、Ｍ−１の添加後に塩基を反応混合物に加える。
ある実施形態では、塩基は、金属水素化物、アルコキシド、無機炭酸塩、またはビス（トリアルキルシリル）アミドである。ある実施形態では、塩基は金属水素化物である。ある実施形態では、塩基はアルコキシドである。ある実施形態では、塩基は無機炭酸塩である。ある実施形態では、塩基はビス（トリアルキルシリル）アミドである。典型的な金属水素化物は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。典型的なビス（トリアルキルシリル）アミド塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含むが、これらに限定されない。典型的な炭酸塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、および炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。

【0201】

さらにさらなる実施形態において、塩基は、少なくとも１種の前述の塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、３種までまたは２種までの金属ビス（トリアルキルシリル）アミドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、以下の塩基：水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの３種までまたは２種までの混合物である。

【0202】

特定の実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。特定の実施形態において、塩基は、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液である。
ある実施形態では、塩基の添加後、反応物は、約２０から８０℃、２０から７０℃、約２０から６０℃、約２０から５０℃、約２０から４０℃、約２０から３０℃、約３０から８０℃、約３０から７０℃、約３０から６０℃、約３０から５０℃、約３０から４０℃、約４０から８０℃、約４０から７０℃、約４０から６０℃、約４０から５０℃、約５０から８０℃、約５０から７０℃、約５０から６０℃、約６０から８０℃、約６０から７０℃、約７０から８０℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は、約４２から４８℃に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は、約４５℃に加熱される。

【0203】

ある実施形態では、反応物は、約１から約２４時間、約６から約２４時間、約１２から約２０時間、約１４から約１８時間撹拌される。
ある実施形態では、反応物を水溶液で希釈して、Ｆ−１を抽出し、溶媒抽出、結晶化、およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。
ある実施形態では、反応進行中約１時間にわたって温度を約３４〜３７℃に下げ、任意選択でＦ−１の結晶を投入し、約１〜２時間熟成させる。この時点で、水を加えて温度を約１８〜２２℃に下げて１時間おく。生じたスラリーを濾過する。

【0204】

ある実施形態では、溶剤を再循環して反応器中に残存する固体を取り除く。次に、フィルタ上に捕集した固体を１：１の水とメタノールの混合物で、次に水で洗浄する。捕集した湿ったケーキを真空オーブン中約３６〜４２℃で約１６時間乾燥して、Ｆ−１を提供する。
ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ¹は−ＣＨ₃であり、すなわち、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。

【0205】

ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は−ＣＨ₃である。
特定の実施形態において、各Ｈａｌは独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。
ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはメチルである。

【0206】

ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、各Ｒ^bは、独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^bはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^bはメチルであり、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、各Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、溶媒はアルコール性溶媒であり、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールであり、第１の反応は約２から約４０℃で進行し、第２の反応物は約２０から約８０℃に加熱され、塩基はｎアルコキシドであり、Ｍ−１はシュウ酸ジメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^bはメチルであり、Ｒ^aはメチルであり、Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は−ＣＨ₃であり、Ｒ¹は−ＣＨ₃であり、溶媒はメタノールであり、Ｋ−１はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールであり、第１の反応は約１６から約２３℃で進行し、第２の反応物は約４５℃に加熱され、塩基はナトリウムメトキシドであり、Ｍ−１はシュウ酸ジメチルである。

【0207】

Ｎ．Ｆ−１のアセタール加水分解によるＦＦ−１の形成

【化75】

溶媒中のＦ−１の溶液に、ＦＦ−１を生じさせるのに効果的な条件下で、約０．１から１当量の第１の酸および約２から２０当量の第２の酸を加える。
いくつかの実施形態では、約０．１から０．５当量の第１の酸を加える。特定の実施形態においては、約０．１当量の第１の酸を加える。

【0208】

いくつかの実施形態では、溶媒は、極性有機溶媒または弱プロトン酸である。いくつかの実施形態では、極性有機溶媒は、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｄｕｒａｎ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、弱プロトン酸は、ギ酸、プロピオン酸および酪酸を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、第１の酸は、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸を含むが、これらに限定されない強プロトン酸である。
特定の実施形態において、第１の酸はｐ−トルエンスルホン酸である。特定の実施形態において、第１の酸はｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。

【0209】

いくつかの実施形態では、第２の酸は、酢酸、ギ酸、プロピオン酸および酪酸を含むが、これらに限定されない弱プロトン酸である。特定の実施形態において、第２の酸は酢酸である。
次に、反応物は、約２０から１２０℃、約４０から１００℃、約６０から８０℃、または約７０から８０℃に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は約７５℃に加熱される。
ある実施形態では、反応混合物を、約１から約２４時間、約４から約１４時間、約８から約１０時間の間撹拌する。
ある実施形態では、水を反応混合物に加える。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。

【0210】

ある実施形態では、混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去する。その結果生じたスラリーを、次に室温で約２時間熟成して濾過し、水で洗浄する。ケーキを真空オーブン中５０℃で少なくとも１０時間乾燥するとＦＦ−１が生じる。
ある実施形態では、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ¹は−ＣＨ₃である。
ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²は−ＣＨ₃である。
特定の実施形態において、各Ｈａｌは独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。

【0211】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、各Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、反応物は約２０から約１２０℃に加熱され、第１の酸はｐ−トルエンスルホン酸であり、第２の酸は酢酸であり、溶媒はアセトニトリルである。
特定の実施形態において、Ｒ^aはメチルであり、Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は−ＣＨ₃であり、Ｒ¹は−ＣＨ₃であり、反応物は約７５℃に加熱され、第１の酸はｐ−トルエンスルホン酸であり、第２の酸は酢酸であり、溶媒はアセトニトリルである。

【0212】

Ｏ．ＦＦ−１およびＮ−１の環化によるＧ−１の形成

【化76】

出発原料ＦＦ−１、Ｎ−１、またはそれらの塩もしくは共結晶、および添加剤を、Ｇ−１を生じさせるのに効果的な条件下で、溶媒と合わせる。

【0213】

ある実施形態では、添加剤は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、およびプロピオン酸カリウムなどの、ただしこれらに限定されないカルボン酸塩である。ある実施形態では、添加剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、および炭酸セシウムなどの、ただしこれらに限定されない炭酸塩である。ある実施形態では、添加剤は、モレキュラーシーブス、オルト酢酸トリメチル、およびオルトギ酸トリメチルなどの、ただしこれらに限定されない脱水剤である。特定の実施形態において、添加剤は酢酸カリウムである。
ある実施形態では、約１から約２または約１から約１．５当量のＮ−１またはそれらの塩もしくは共結晶を使用する。
ある実施形態では、約１から約５当量の添加剤を使用する。特定の実施形態において、約２．５当量の添加剤を加える。
ある実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。

【0214】

ある実施形態では、反応物は、約０から約４０℃、約１０から約３０℃、約１５から約２５℃、約２０℃で撹拌する。
ある実施形態では、Ｇ−１を抽出して、場合により溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態において、反応混合物を、水溶液で洗浄して蒸発乾固させる。特定の実施形態において、残渣をジメチルホルムアミドに溶解して、生じた溶液を水に加えて約２時間かき混ぜる。生成物のスラリーを、約２０℃で約１２時間熟成させて濾過する。生成物のケーキを水で洗浄して乾燥するとＧ−１が生じる。

【0215】

ある実施形態では、Ｎ−１は、反応混合物に加えられるときに溶液である。
さらなる実施形態において、Ｌは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。
特定の実施形態において、Ｎ−１は、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール：

【化77】

である。
特定の実施形態において、Ｎ−１は、遊離塩基であるかまたは合成して単離せずに使用する。

【0216】

特定の実施形態において、Ｎ−１は塩または共結晶である。Ｎ−１の適切な塩または共結晶は、安息香酸、酢酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、塩酸、ナプロキセン、Ｓ−ナプロキセン、Ｒ−ナプロキセン、マンデル酸、Ｒ−マンデル酸、およびＳ−マンデル酸を含むが、これらに限定されない。

【0217】

さらにさらなる実施形態において、Ｎ−１は

【化78】

である。

【0218】

特定の実施形態において、Ｎ−１は、安息香酸との塩または共結晶である。
特定の実施形態において、Ｎ−１は

【化79】

である。

【0219】

特定の実施形態において、各Ｈａｌは独立に−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、各Ｈａｌは−Ｆである。ある実施形態では、ｎ＝１〜３である。ある実施形態では、ｎ＝２である。ある実施形態では、ｎ＝３である。
ある実施形態では、Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ある実施形態では、Ｒ²はＣＨ₃である。

【0220】

ある実施形態では、Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^aはメチルである。
特定の実施形態において、Ｒ^aは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、各Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は−ＣＨ₃であり、Ｎ−１は

【化80】

であり、溶媒はジクロロメタンであり、反応物は約０から約４０℃で撹拌され、添加剤は酢酸カリウムである。

【0221】

特定の実施形態において、Ｒ^aはメチルであり、Ｈａｌは−Ｆであり、ｎ＝３であり、Ｒ²は−ＣＨ₃であり、Ｎ−１は

【化81】

であり、溶媒はジクロロメタンであり、反応物は約２０℃で撹拌され、添加剤は酢酸カリウムである。

【0222】

Ｐ．（−）−ビンスラクタムのａ−１を通るｂ−１への変換

【化82】

不活性ガスでパージした反応器中で、触媒、溶媒および（−）−ビンスラクタムを撹拌する。水素の供給源を加える。

【0223】

ある実施形態では、水素供給源は、ギ酸、ヒドラジン、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、水素ガス、またはＨａｎｔｚｓｃｈエステルおよびイソプロパノールである。特定の実施形態において、水素供給源は、水素ガスである。
ある実施形態では、触媒は、ＰｔＯ₂などの白金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃などのロジウム触媒、パラジウム触媒、野依触媒などのルテニウム触媒またはクラブトリー触媒などのイリジウム触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂、ラネーニッケル、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。特定の実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。
ある実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＥｔＯＡｃ、およびＤＣＭなどの極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、およびイソプロパノールなどの極性プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
ある実施形態では、反応物は、約０から６５℃、約１０から５５℃、約１５から４５℃、約２０から４０℃、約２５から３５℃で撹拌される。

【0224】

ある実施形態では、反応器を、約０．３０から約０．３５ＭＰａに保つ。
ある実施形態では、反応は、約１から約２４時間、約１から約１２時間、約３から約９時間、約６．５時間にわたって起こる。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、セライトを通して反応物を濾過し、２−ＭｅＴＨＦで洗浄すると、水素化された生成物が溶液で生じる。
ある実施形態では、水素化された生成物の溶液に、第２の触媒ならびに保護基のために活性化された供給源を加える。

【0225】

ある実施形態では、第２の触媒は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンの誘導体、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびピリジンなどの求核性アミンを含有する化合物、またはトリフェニルホスフィンなどの求核性ホスフィンを含有する化合物である。特定の実施形態において、第２の触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
ある実施形態では、保護基の活性化された供給源はＢｏｃ₂Ｏである。特定の実施形態においては、Ｂｏｃ₂Ｏを２−ＭｅＴＨＦ中の溶液で調製する。
ある実施形態では、保護基はＢｏｃである。

【0226】

ある実施形態では、反応は、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、アセトニトリルまたは２−ＭｅＴＨＦなどの極性の非プロトン性溶媒中で起こる。特定の実施形態において、反応は２−ＭｅＴＨＦ中で起こる。
ある実施形態では、反応は、約２０から８０℃、約２５から７０℃、約３５から６０℃、約４５から５０℃の範囲内の温度で起こる。
ある実施形態では、反応は、約０．５から約１２時間、約１から約６時間、約１から約３時間、約２時間で起こる。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、場合により溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により抽出してもよい。
ある実施形態では、溶液を濃縮して第２の溶媒を加える。

【0227】

ある実施形態では、第２の溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、２−ＭｅＴＨＦおよびトルエンなどの極性の非プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、第２の溶媒は２−ＭｅＴＨＦである。
ある実施形態では、溶液を、約−５０から３０℃、約−５０から３０℃、約−３０から２０℃、約−２０から１０℃、約−１０から０℃に維持する。
水素化および保護基ＰＧの添加に続いて、求核剤Ｒ³Ｍを反応混合物に加える。
ある実施形態では、求核剤Ｒ³Ｍは、ハロゲン化エチルマグネシウム、ｎ−プロピルマグネシウムハロゲン化物、およびハロゲン化ｎ−ブチルマグネシウムなどのｎ−アルキルグリニャール試薬、またはメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、およびｎ−ヘキシルリチウムなどの有機リチウム試薬である。特定の実施形態において、求核剤は臭化メチルマグネシウムである。
ある実施形態では、反応物を所望の温度範囲内に維持しながら、求核剤Ｒ³Ｍを約１から約１２時間、約３から約９時間、約５から約７時間、約６時間かけて加える。添加が完了した後、混合物を、さらに約０．５から約１２時間、約０．５から約６時間、約０．５から約４時間、約１から約２時間撹拌する。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。

【0228】

ある実施形態では、求核剤Ｒ³Ｍの添加後、温度を約０から５℃に維持しながら、１５％ＡｃＯＨ水溶液を加えてｐＨを約７に調節する。層分離をして有機層を水で２回洗浄する。有機層を減圧下に約４５℃以下で、４から５分の１の体積に濃縮する。溶液を２−ＭｅＴＨＦと共沸させる。最終の溶液を減圧下で約２．５から３分の１の体積に濃縮して、温度を３０から３５℃に維持しながらｎ−ヘプタンをゆっくり加える。ある実施形態では、ｂ−１の結晶核を加えて混合物を約３０から３５℃で約５から１０時間撹拌する。
ある実施形態では、温度を３０から３５℃に維持しながら約５時間かけてさらにｎ−ヘプタンを追加する。内容物を−５から０℃に冷却して約１から２時間保つ。生成物を濾過により捕集して、−５から０℃で、ｎ−ヘプタンで洗浄して減圧下に４０から４５℃で乾燥するとｂ−１が得られる。

【0229】

特定の実施形態において、水素供給源は水素ガスであり、触媒はパラジウム触媒であり、水素化のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、水素化反応物は約０から約６５℃で撹拌され、第２の触媒は求核性アミンを含有する化合物であり、保護基の活性化供給源はＢｏｃ₂Ｏであり、保護反応は２−ＭｅＴＨＦ中において約２５から７０℃で起こり、第２の溶媒は２−ＭｅＴＨＦであり、求核剤は臭化メチルマグネシウムである。
特定の実施形態において、水素供給源は水素ガスであり、触媒はＰｄ／Ｃであり、水素化のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、水素化反応物は約２５から３５℃で撹拌され、第２の触媒は４−ジメチルアミノピリジンであり、保護基の活性化供給源はＢｏｃ₂Ｏであり、保護反応は、２−ＭｅＴＨＦ中約４５から５０℃で起こり、第２の溶媒は２−ＭｅＴＨＦであり、求核剤は臭化メチルマグネシウムである。

【0230】

Ｑ．ｂ−１のｃ−１への変換

【化83】

溶媒中のｂ−１の溶液に、酸化性物質を加えて反応物を撹拌する。
ある実施形態では、ＰＧは保護基である。ある実施形態では、保護基ＰＧはＢｏｃである。

【0231】

ある実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素およびＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒であり、または水、酢酸、メタノール、およびエタノールなどの極性プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はトルエンである。
ある実施形態では、酸化性物質とは、過酸化水素、オキソン、ｔ−ブチル過酸化水素、トリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡＡ）、ニトロ過安息香酸、モノ過マレイン酸（ＭＰＭＡ）、モノ過フタル酸、モノ過フタル酸マグネシウム塩、過硫酸、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、シリル化過酸、ベンゼンペルオキシセレニン酸、過ホウ酸ナトリウム、メタ−クロロ過安息香酸、または樹脂に結合した過酸である。特定の実施形態において、酸化性物質はメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）である。
ある実施形態では、ｍＣＰＢＡを４から６時間毎に数回に分けて加える。
ある実施形態では、反応物は、−１０から５０℃、０から４０℃、１０から４５℃、１５から４０℃、２０から３５℃、２５から３０℃の温度範囲内で撹拌される。
ある実施形態では、反応物は、１から４８時間、６から３６時間、１０から２０時間撹拌される。

【0232】

ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態において、２０％ＮａＨＳＯ₃を加えて、次に１０％ＮａＯＨを加える。有機層を水で洗浄して濃縮すると、酸化された生成物が溶液で生じる。
酸化された生成物の溶液に、水、溶媒および塩基または酸を加える。
ある実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水などの極性プロトン性溶媒、または少なくとも１種の極性の非プロトン性溶媒とＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、もしくはトルエンなどの極性非プロトン性溶媒との組合せである。特定の実施形態において、溶媒は、トルエン、メタノール、および水の組合せである。

【0233】

ある実施形態では、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化物塩基またはナトリウムトリメチルシラノエートおよびカリウムトリメチルシラノエートなどのシラノエート塩基である。特定の実施形態において、塩基は水酸化リチウムである。
ある実施形態では、酸は、硫酸および塩酸などの濃縮された強酸である。
ある実施形態では、反応物は、約０から８０℃、約５から７０℃、約１０から６０℃、約１５から５０℃、約２０から４０℃、約２５から３０℃で撹拌される。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。

【0234】

特定の実施形態において、トルエンおよび２５％ＮａＣｌを加えて、層を分離する。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ７から約ｐＨ８に調節された２０％ＮａＣｌの溶液で洗浄する。有機層を濾過して濃縮する。トルエンを加えて蒸留を続ける。トルエンおよび活性炭素を加える。混合物を約３０から約４０℃に温めて約２から６時間撹拌する。内容物を冷却して、セライトを通して濾過し、トルエンで洗浄する。濾液を濃縮する。ｎ−ヘプタンを約１から２時間かけて加え、混合物に場合によりｃ−１の結晶核を入れてもよく、さらに約２から３時間撹拌する。ｎ−ヘプタンを加えて、混合物を、約２から３時間撹拌する。混合物を約１０から１５℃に冷却して、さらに約３から５時間撹拌する。生成物を濾過により捕集して、ｎ−ヘプタンを用いて約１０から１５℃で洗浄する。生成物を乾燥してｃ−１を得る。
特定の実施形態においては、保護基ＰＧはＢｏｃであり、溶媒は極性の非プロトン性溶媒であり、酸化性物質はｍＣＰＢＡであり、反応物は１０から４５℃で撹拌され、加水分解がトルエン、メタノール、および水の組合せ中で約１０から６０℃で起こり、塩基は水酸化物塩基である。

【0235】

特定の実施形態において、保護基ＰＧはＢｏｃであり、溶媒はトルエンであり、酸化性物質はｍＣＰＢＡであり、反応物は２５から３０℃で撹拌され、加水分解はトルエン、メタノール、および水の組合せ中で約２５から３０℃で起こり、塩基は水酸化リチウムである。
Ｒ．ｃ−１ａの分割−選択的アシル化

【化84】

【0236】

ある実施形態では、エナンチオ富化ｃｃ−１ａは、酵素触媒による選択的アシル化により得られる。
このプロセスでは、ラセミ出発原料ｃ−１ａは、ｃｃ−１ｂとｃｃ−１ａの混合物、（すなわち、ｃ−１ａ（＋／−）であり、溶媒に溶解される。
ある実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、水性緩衝液と有機溶媒の混合物またはそれらの混合物である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｉ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムを含むが、これらに限定されない。典型的な非極性溶媒は、トルエン、ヘキサンおよびヘプタンを含むが、これらに限定されない。典型的な極性プロトン性溶媒は、ｔ−ブタノールを含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、使用される溶媒はトルエンである。

【0237】

ラセミ出発原料ｃ−１ａが溶媒に溶解したら、約１当量のアシル供与体を加える。ある実施形態では、アシル供与体は酸無水物またはエステルである。ある実施形態では、酸無水物は、無水グルタル酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、エステルは、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸４−クロロフェニルおよびメトキシ酢酸エチルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。
ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択される。

【0238】

ある実施形態では、Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、ＨおよびＣＯ₂Ｈからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xはメチルまたは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。ある実施形態では、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。

【0239】

約１５質量％酵素を加える。ある実施形態では、酵素はリパーゼである。ある実施形態では、リパーゼは、ノボザイム４３５、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬおよびＭＭＬを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、リパーゼは、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬおよびＭＭＬを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、使用される酵素はノボザイム４３５である。
ある実施形態では、反応物は、そのまま約１から４８時間約６から４８時間、約１２から３０時間、約２０から２６時間、約２３時間撹拌させる。
ある実施形態では、反応物は、約０から６０℃、約５から３０℃、約１０から１５℃でそのまま撹拌させる。
ある実施形態では、酵素を追加して、反応を約１から４８時間、約０から６０℃で進行するに任せる。ある実施形態では、約５質量％の酵素を追加して、反応を、約６から２４時間、約５から３０℃で進行するに任せる。特定の実施形態において、酵素を追加して、反応を、約１２時間、約１０から１５℃で進行するに任せる。

【0240】

ある実施形態では、形成されたエステルｅ−１を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、沈殿した酵素固体を濾過により分離して溶媒で濯ぐ。所望のｅ−１をＮａ₂ＣＯ₃水溶液などの塩基性の水層に抽出する。水層を有機溶媒（ＭＴＢＥなど）で洗浄して望ましくない物質を除去する。次に、溶媒（ＴＨＦなど）を、ｅ−１を含有する水層に加え、続いて水酸化物を加える。
ある実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。

【0241】

水酸化物の典型的な供給源は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、水酸化物の供給源は水酸化ナトリウムである。
ある実施形態では、混合物を約１から２４時間、約０から６０℃で撹拌するに任せる。ある実施形態では、混合物を約１から１２時間、約５から３０℃でそのまま撹拌させる。特定の実施形態において、混合物を約４時間、約１５から２０℃でそのまま撹拌させる。
ある実施形態では、生成物ｃｃ−１ａを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。

【0242】

特定の実施形態において、層を分離して有機層を濃縮する。
ある実施形態では、有機相を濃縮して、ｃｃ−１ａを、ｃｃ−１ａの結晶核を添加した溶媒中で再結晶する。ある実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび水の混合物であり、再結晶を約４０から５０℃で実施する。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰（％ｅｅ）は、約５０から１００、約７５から１００、約９０から１００、約９５から１００、約９８から１００、約９８．５から１００、約９８．５から９９、約９９から１００、約９９．５から１００、約９９．９から１００である。
特定の実施形態においては、ｃ−１ａを非極性溶媒に溶解して、アシル供与体は無水グルタル酸であり、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈであり、使用される酵素はリパーゼであり、反応物は約１０から１５℃で撹拌され、ｃｃ−１ｂは濾過により除去され、加水分解はＴＨＦ中約５から３０℃で起こり、水酸化物の供給源は水酸化ナトリウムである。

【0243】

特定の実施形態においては、ｃ−１ａはトルエンに溶解され、アシル供与体は無水グルタル酸であり、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈであり、使用される酵素はノボザイム４３５であり、反応物は約１０から１５℃で撹拌され、ｃｃ−１ｂは濾過により除去され、加水分解は、ＴＨＦ中約１５から２０℃で起こり、水酸化物の供給源は水酸化ナトリウムである。
Ｓ．ｃ−１ａの分割−選択的加水分解

【化85】

【0244】

ある実施形態では、エナンチオ富化ｃｃ−１ａは、酵素触媒による選択的加水分解により得られる。
溶媒中の出発原料の混合物、ｃ−１ａ、アシル供与体、塩基および触媒を撹拌する。
ある実施形態では、アシル供与体は、酸無水物または酸塩化物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸無水物は、無水コハク酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸塩化物は、塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。

【0245】

ある実施形態では、Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。

【0246】

ある実施形態では、Ｒ^xは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yはＨおよびＣＯ₂Ｈからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ^xはメチルまたは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。ある実施形態では、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈである。
ある実施形態では、触媒は、求核性アミンを含有する化合物および求核性ホスフィンを含有する化合物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、求核性アミンを含有する化合物は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジンの誘導体、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびピリジンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、求核性ホスフィンを含有する化合物は、トリフェニルホスフィンを含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。

【0247】

ある実施形態では、塩基は、アミン塩基、芳香族アミン塩基、無機炭酸塩、金属水素化物およびアルコキシドを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、アミン塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリプロピルアミン、およびトリブチルアミンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、芳香族アミン塩基は、ピリジンを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、無機炭酸塩塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、金属水素化物塩基は、水素化ナトリウム、および水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、アルコキシド塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、塩基はピリジンである。

【0248】

ある実施形態では、溶媒は、芳香族溶媒または極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、芳香族溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびクロロベンゼンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、極性の非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、およびジクロロメタンを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はピリジンである。
ある実施形態では、反応混合物を約１から４８時間、約６から２４時間、約１２時間撹拌する。
ある実施形態では、反応混合物を、約０から１２０℃、約２０から１００℃、約４０から８０℃、または約６０℃で撹拌する。

【0249】

ある実施形態では、生成物ｅｅ−１を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態において、反応混合物を蒸発乾固してＤＣＭに溶解し、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を蒸発乾固させる。残渣に水を加えて撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨを約７．８に調節する。水層をＤＣＭで洗浄する。次に、水層を３Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化してＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過し、蒸発させる。ペンタンを加えて粉砕し、続いて濾過して真空下で乾燥してｅｅ−１を得る。
ｅｅ−１を溶媒に懸濁させて、酵素を加える。

【0250】

ある実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、非極性溶媒または有機溶媒と緩衝水溶液の混合物である。ある実施形態では、極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびクロロホルムを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、非極性溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒は、１：２のジイソプロピルエーテル：リン酸緩衝液である。
ある実施形態では、酵素は、ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬ、およびＭＭＬなどの、ただしこれらに限定されないリパーゼである。特定の実施形態において、酵素はＣＡＬ−Ｂである。
ある実施形態では、反応物は、０から６０℃、１０から５０℃、２０から４０℃、約３０℃で撹拌される。

【0251】

ある実施形態では、反応物は、２４から２００時間、５０から１５０時間、約１００時間撹拌される。
ある実施形態では、生成物ｃｃ−１ａを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、ｅ−２を水層で抽出することにより取り出す。ある実施形態では、生成物ｅ−２を、抽出により塩基性の水層に取り出す。
特定の実施形態において、反応物を濾過して、濾液を層分離する。固体をＤＣＭで洗浄して、濾液を水層の抽出に使用する。合わせた有機層を５％Ｎａ₂ＣＯ₃、塩水で洗浄して乾燥する。濾過して揮発性物質を減圧下で蒸発させてｃｃ−１ａを得る。

【0252】

特定の実施形態において、アシル供与体は酸無水物であり、Ｒ^xは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、ＨおよびＣＯ₂Ｈからなる群から選択され、触媒は４−ジメチルアミノピリジンであり、第１ステップのための塩基はピリジンであり、第１ステップのための溶媒は芳香族溶媒であり、第１ステップにおける反応混合物は約０から約６０℃で撹拌され、加水分解のための溶媒は、１：２のジイソプロピルエーテル：リン酸緩衝液であり、酵素はＣＡＬ−Ｂであり、加水分解反応物は約０から約３０℃で撹拌される。

【0253】

特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸であり、Ｒ^xは（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈであり、触媒は４−ジメチルアミノピリジンであり、第１ステップのための塩基はピリジンであり、第１ステップのための溶媒はピリジンであり、第１ステップにおける反応混合物は約６０℃で撹拌され、加水分解のための溶媒は、１：２のジイソプロピルエーテル：リン酸緩衝液であり、酵素はＣＡＬ−Ｂであり、加水分解反応物は約３０℃で撹拌され、ｅ−２を抽出により塩基性の水層中に取り出される。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰（％ｅｅ）は、約５０から１００、約７５から１００、約９０から１００、約９５から１００、約９８から１００、約９８．５から１００、約９８．５から９９、約９９から１００、約９９．５から１００、約９９．９から１００である。

【0254】

Ｔ．ｃ−１ａの古典的分割

【化86】

ある実施形態では、ｃ−１ａを古典的分割プロセスにより分割する。このプロセスでは、ｃ−１ａ、酸、および溶媒を組み合わせる。

【0255】

ある実施形態では、酸は、
− ナプロキセン、フェニルコハク酸、リンゴ酸、２−フェニルプロピオン酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、タルトラニル酸、３−フェニル乳酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、２’−メトキシ−タルトラニル酸、（α−メチルベンジル）フタラミン酸、２’−クロロ−タルトラニル酸、ピログルタミン酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸の単独エナンチオマー；
− マンデル酸、２−クロロマンデル酸、４−ブロモ−マンデル酸、Ｏ−アセチルマンデル酸、４−メチル−マンデル酸を含むが、これらに限定されないマンデル酸誘導体の単独エナンチオマー；
− カンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸の単独エナンチオマー；
− 酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、ジ−トルイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物を含むが、これらに限定されない酒石酸誘導体の単独エナンチオマー
− フェンシホス水和物、クロシホス、アニシホス、ＢＩＮＡＰホスフェートを含むが、これらに限定されないリン酸誘導体の単独エナンチオマー；および
−Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−アセチルプロリン、ｂｏｃ−フェニルアラニン、およびｂｏｃ−ホモフェニルアラニンを含むが、これらに限定されないアミノ酸の単独エナンチオマー
からなる群から選択される。

【0256】

いくつかの実施形態では、酸は、（Ｓ）−ナプロキセンまたはＳ−（＋）−マンデル酸である。特定の実施形態において、酸は（Ｓ）−ナプロキセンである。特定の実施形態において、酸はＳ−（＋）−マンデル酸である。
ある実施形態では、溶媒は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン、水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、水またはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
ある実施形態では、反応物は、０から１２０℃、２から１２０℃、５０から１２０℃、８０から１２０℃、約１００℃で撹拌される。ある実施形態では、反応物は約２０℃で撹拌される。

【0257】

ある実施形態では、生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、ｄｄ−１が溶液から沈殿して濾過される。固体は、イソプロパノールなどの溶媒中でさらに再結晶することもできる。
特定の実施形態において、溶媒の蒸発による除去により、ｄｄ−１およびｄｄ−２の混合物が生じる。混合物を溶媒に懸濁させる。
ある実施形態では、ｄｄ−１は選択的に再結晶される。
ある実施形態では、溶媒は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン；水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、またはジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、メチルエチルケトンと水との混合物である。

【0258】

ある実施形態では、混合物を、約０から１００℃、約２０から８０℃、約４０から６０℃で撹拌する。
ある実施形態では、混合物を室温まで冷却されるに任せて、固体を濾過により単離して、乾燥し、１０％の水を含むメチルエチルケトンから再結晶してエナンチオ富化ｄｄ−１を提供する。
特定の実施形態において、酸はＳ−（＋）−マンデル酸または（Ｓ）−ナプロキセンであり、溶媒は水またはイソプロパノールであり、反応物は約０から約２０℃で撹拌され、ｄｄ−１生成物を溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せにより単離する。

【0259】

特定の実施形態において、酸はＳ−（＋）−マンデル酸であり、溶媒はイソプロパノールであり、反応物は約２０℃で撹拌され、ｄｄ−１は溶液から沈殿する。
特定の実施形態において、酸は（Ｓ）−ナプロキセンであり、溶媒は水であり、反応物は約２０℃で撹拌され、ｄｄ−１は、メチルエチルケトンおよび水の混合物中で選択的に再結晶される。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰（％ｅｅ）は、約５０から１００、約７５から１００、約９０から１００、約９５から１００、約９８から１００、約９８．５から１００、約９８．５から９９、約９９から１００、約９９．５から１００、約９９．９から１００である。

【0260】

Ｕ．アリルのアミノ化

【化87】

ある実施形態で、ｇ−１ｘを得るためのアリルのアミノ化プロセスが提供される。このプロセスでは、リガンドおよび触媒を、脱ガスした溶媒中で混合し、続いてｆ−ｌｘ、塩基および求核剤を添加する。
ある実施形態では、リガンドは、存在しないか、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリフェニルホスフィンまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。特定の実施形態において、リガンドはトリフェニルホスフィンである。

【0261】

ある実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）、Ｐｄ（ｔＢｕ₂Ｐｈ）₂Ｃｌ₂、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）₂Ｃｌ₂などのパラジウム触媒である。特定の実施形態において、触媒はトリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
ある実施形態では、溶媒は、ジメトキシエタン、ＴＨＦまたはＭｅＴＨＦなどのエーテル、トルエンおよびベンゼンなどの芳香族溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。
ある実施形態では、塩基は、カリウムイソプロポキシド、水酸化セシウム、ヒューニッヒ塩基または炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基である。特定の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。

【0262】

ある実施形態では、求核剤は、カリウムフタルアミドなどのフタルアミド、ナトリウムアジドまたはＴＭＳ−アジドなどのアジド、ベンジルアミンまたはジベンジルアミンなどのアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートなどのカルボキシレートである。特定の実施形態において、求核剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートである。
ある実施形態では、約１当量の求核剤を加える。
ある実施形態では、反応物は、約２０から８０℃、約３０から７０℃、約４０から６０℃、約５０℃で撹拌される。

【0263】

ある実施形態では、混合物を約５０℃で約１８時間加熱する。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、混合物を冷却して、水および酢酸エチルを加える。層を分離して有機相を酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を濃縮して乾燥する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル）により精製する。単離された物質をＭｅＴＨＦに溶解して、５％ＫＯＨ水溶液で洗浄し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％メタノール）により精製してｇ−１ｘを提供する。
特定の実施形態において、リガンドはトリフェニルホスフィンであり、触媒（ｃａｔａｌｏｙｓｔ）はパラジウム触媒であり、溶媒はエーテルであり、塩基は炭酸塩塩基であり、求核剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートであり、反応物は約２０から約８０℃で撹拌される。

【0264】

特定の実施形態において、リガンドは、トリフェニルホスフィンであり、触媒はトリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、溶媒はＴＨＦであり、塩基は炭酸セシウムであり、求核剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートであり、反応物は約５０℃で撹拌される。
Ｖ．水素化

【化88】

ある実施形態では、ｈ−１ｘを得るための水素化プロセスが提供される。このプロセスでは、ｇ−１ｘおよび触媒を溶媒中で合わせ、続いて水素の供給源を加える。

【0265】

ある実施形態では、触媒は、ＰｔＯ₂などの白金触媒、パラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃などのロジウム触媒、野依触媒などのルテニウム触媒、またはクラブトリー触媒などのイリジウム触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂、ラネーニッケル、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。特定の実施形態において、触媒はＰｔＯ₂である。
ある実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭなどの極性の非プロトン性溶媒またはメタノール、イソプロパノール、エタノール、およびｎ−ブタノールなどの極性プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。

【0266】

ある実施形態では、反応物は、約０から６５℃、約５から５５℃、約１０から４５℃、約１０から３５℃、または約１５から２５℃で撹拌される。
ある実施形態では、水素の供給源は、ギ酸、ヒドラジン、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、Ｈ₂ガスまたはＨａｎｔｚｓｃｈエステルおよびイソプロパノールである。特定の実施形態において、水素の供給源はＨ₂ガスである。特定の実施形態において、水素の供給源は水素の雰囲気である。
ある実施形態では、反応物は、１から４８時間、６から２４時間、１０から２０時間、１６から２０時間、または約１８時間撹拌される。

【0267】

ある実施形態では、ｈ−１ｘを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、混合物を、セライトを通して濾過して、さらに精製することなくそれに続く脱保護で使用する。
特定の実施形態において、触媒は白金触媒であり、溶媒は極性プロトン性溶媒であり、反応物は約５から５５℃で撹拌され、水素の供給源はＨ₂ガスである。
特定の実施形態において、触媒はＰｔＯ₂であり、溶媒はイソプロパノールであり、反応物は約１５から２５℃で撹拌され、水素の供給源はＨ₂ガスである。
Ｗ．脱保護

【化89】

【0268】

ある実施形態では、Ｎ−１ｘを得るための脱保護プロセスが提供される。このプロセスでは、ｈ−１ｘを溶媒中の酸に加える。
ある実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸、リン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸および安息香酸などのカルボン酸である。特定の実施形態において、酸は無水塩酸である。
ある実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒、またはジオキサン、アセトニトリルおよびジクロロメタンなどの極性の非プロトン性溶媒、または水である。ある実施形態では、溶媒はアルコール性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は水である。ある実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、または水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。

【0269】

ある実施形態では、反応物は、約０から８０℃、約０から６０℃、約５から４５℃、約１０から３５℃、または約１５から２５℃で撹拌される。
ある実施形態では、約１から１０当量、約５から１０当量、または約７当量の酸を使用する。
ある実施形態では、反応物は、約１から４８時間、約６から２４時間、約１２から２４時間、または約１８時間撹拌される。
ある実施形態では、形成された生成物Ｎ−１ｘを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。

【0270】

特定の実施形態において、反応物を約０℃に冷却して、生成物Ｎ−１ｘを濾過により捕集する。
特定の実施形態において、酸は無機酸であり、溶媒はアルコール性溶媒であり、反応物は５から４５℃で撹拌される。
特定の実施形態において、酸は無水塩酸であり、溶媒はイソプロパノールであり、反応物は１５から２５℃で撹拌される。

【実施例】

【0271】

本発明をさらに十分に理解するために、以下の例を示す。これらの例は、実施形態を例示する目的のためであり、決して、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下の例で使用される反応物は、本明細書に記載されたようにして得られるか、または本明細書に記載されていなければ、それ自体が市販されているか、または市販の材料から当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
一実施形態において、式Ｉの化合物を調製するための多段階の合成方法が、下で説明するように提供される。ある実施形態では、下に示したスキームの個々のステップの各々が提供される。例および下の例の２つ以上の継続するステップの任意の組合せが提供される。
Ａ．メルドラム酸のアシル化およびアミド化によるＣ−１ａの形成

【化90】

反応容器中で、メルドラム酸（１０１ｇ、１．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｇ、０．２当量）をアセトニトリル（３００ｍＬ）と合わせた。生じた溶液をメトキシ酢酸（６．２ｍＬ、１．２当量）で処理した。生じた溶液にトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、２．０当量）をゆっくり加え、続いて塩化ピバロイル（９．４ｍＬ、１．１当量）を加えた。次に、反応物を約４５から約５０℃で加熱して、メルドラム酸の消費が完了したと思われるまで熟成した。

【0272】

別の反応容器にアセトニトリル（５０ｍＬ）およびＪ−１ａ（１３．４ｇ、１．２当量）を投入した。生じた溶液をトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ、１．５当量）で処理して、次にこの酸性溶液を、４５から約５０℃で進行中のアシル化反応に加えた。
反応を少なくとも１８時間約４５から約５０℃で経過するに任せ、その時間の後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解して、有機層を水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた重炭酸塩洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製してＣ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (見かけt, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (見かけd, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz).LCMS, 計算値: 275.23, 実測値: 275.97 (M).

【0273】

Ｂ．Ｃ−１ａのアルキル化によるＥ−１ａの形成

【化91】

【0274】

Ｃ−１ａ（２４８ｍｇ、１．０当量）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１ｍＬ、１．１当量）で処理して、室温で終夜（約１４時間）撹拌した。反応物をアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１ｍＬ、１．０当量）で処理して、約２時間熟成させて、次に２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。

【0275】

反応物を酢酸エチルの添加により希釈して、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＥ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.85 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 193.30, 169.15, 162.10 (ddd, J = 248.9, 15.5, 15.5 Hz), 161.7 (ddd, J = 250.0, 14.9, 11.1 Hz), 161.66, 111.08 (ddd J = 19.9, 19.9, 4.7 Hz) 103.12, 100.29 (ddd, J = 28.1, 17.7, 2.3 Hz), 76.30, 58.83, 54.98, 53.53, 51.57, 29.89 (t, J = 3.3 Hz).LCMS, 計算値: 390.36, 実測値: 390.92 (M).

【0276】

Ｃ．Ｅ−１ａの環化によるＦ−１ａの形成

【化92】

【0277】

Ｅ−１ａ（０．２ｇ、１．０当量）、シュウ酸ジメチル（０．１ｇ、２．５当量）およびメタノール（１．５ｍＬ）を合わせて、約０から約５℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（０．２ｍＬ、メタノール中の３０％溶液、１．７５当量）を反応物にゆっくり導入し、添加の間中、反応物の内部温度を絶えず約１０℃未満に保った。添加が終了後、反応物を約４０から約５０℃で少なくとも１８時間加熱した。
この時間が経過した後、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。相分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＦ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).

【0278】

Ｄ．Ｃ−１ａのアルキル化および環化によるＦ−１ａの形成

【化93】

【0279】

反応容器にＣ−１ａ（２４５ｍｇ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ、４．３当量）を加えた。反応混合物を約３０分かき混ぜた。次に、反応物を２−メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１ｍＬ、１．０当量）で処理した。反応物を数時間熟成させて、次に溶媒を減圧下で除去した。
生じた材料を、メタノールに溶解して、シュウ酸ジメチルを加えた（０．３ｇ、２．５当量）。反応混合物を約０から約５℃に冷却して、次にナトリウムメトキシド（０．４ｍＬ、メタノール中の３０％溶液、１．７５当量）を反応物にゆっくり導入した。添加が終了した後、反応混合物を約４０から約５０℃に加熱した。

【0280】

この時間が経過した後、反応物を室温に冷却して、２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。次に反応物を酢酸エチルで希釈して、生じた相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＦ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).

【0281】

Ｅ．Ｆ−１ａとＮ−１ａの縮合によるＧ−１ａの形成

【化94】

反応容器にＦ−１ａ（２０２ｍｇ、１．０当量）およびアセトニトリル（１．４ｍＬ）を加えた。生じた溶液を氷酢酸（０．２ｍＬ、６．０当量）およびメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ、０．３当量）で処理した。次に反応物を約７０から約７５℃で加熱した。
３時間後、Ｎ−１ａの固体混合物（０．１２８ｇ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．２ｇ、２．７当量）を反応物に約７０から約７５℃で導入した。添加が終了した後、反応を少なくとも約１時間そのまま進行させた。

【0282】

この時間が経過した後、水（１．４ｍＬ）およびジクロロメタン（１．４ｍＬ）を、反応物に導入した。相分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過して減圧下で濃縮した。生じた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＧ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04.LCMS, 計算値: 463.14, 実測値: 464.15 (M+H).

【0283】

Ｆ．Ｇ−１ａの脱保護による式ｌａの化合物の形成

【化95】

【0284】

Ｇ−１ａ（１４ｇ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁させた。ＭｇＢｒ₂（１２ｇ）を加えた。反応物を４０から５０℃に約１０分間加熱した後、室温に冷却した。反応物を０．５Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）に注いで、層を分離した。有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄して、次に有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから６％エタノール／ジクロロメタンまで）により精製してＩａを得た。

【0285】

Ｇ．Ｆ−１ａの加水分解によるＩＩ−ａの形成

【化96】

反応容器にＦ−１ａ（４８０ｍｇ、１．０当量）、メタノール（５．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）を加えた。生じた均一な溶液に、水酸化リチウム一水和物（８８ｍｇ、２．０当量）を加えた。生じた懸濁液を室温で約１７時間撹拌した。

【0286】

水（１５ｍＬ）および酢酸エチルを加えて、次に１Ｎ ＨＣｌをｐＨが約３になるまで滴下した。層を混合して分離して、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。有機層を蒸発により除去した。次に、水層をｐＨ＜２にして、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、前の抽出からの残渣と混合して溶媒を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（２．４ｍＬ）に取り入れて、スラリーを形成させ、それを濾過してＭＴＢＥで洗浄して１００２を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.04, 164.15, 162.10, 148.63, 145.28, 137.25, 118.66, 102.46, 100.35 (t, J = 30.7 Hz), 87.42, 61.30, 57.09, 55.55, 30.94.

【0287】

Ｈ．ＢＢ−１ａのＢ−１ａからの調製

【化97】

反応容器にＢ−１ａ（０．２ｇ、１．０当量）および３−ペンタノン（１．０ｍＬ、１０．０当量）を加えた。次にこれらの化合物をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解して約１１０から約１１５℃に加熱した。反応物をこの温度に約４時間維持して、その時間の後、反応物を室温に冷却して、溶媒を除去した。生じた粗材料をシリカゲルで精製してＢＢ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.46 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 167.63, 160.94, 111.05, 93.04, 70.07, 59.27, 28.08, 7.40.LCMS, 計算値: 200.10, 実測値 200.79 (M⁺).

【0288】

Ｉ．ＢＢ−１ａからＣ−１ａの調製

【化98】

反応容器にＢＢ−１ａ（０．０８ｇ、１．０当量）およびＮ−１ａ（０．０８ｇ、１．１当量）を加えた。次にこれらの化合物をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解して約１１５℃に加熱した。約１時間後、反応物を冷却して溶媒を除去した。生じた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＣ−１ａを得た。

【0289】

Ｃ−１ａについて収集した全てのスペクトルのデータは、上で提供されたものと一致した。
Ｊ．Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａ塩の形成

【化99】

【0290】

Ｂ−１ａ（４．４ｇ）の遊離酸を５０ｍＬアセトニトリルに溶解して、３０ｍＬのアセトニトリル中のＪ−１ａ（３．３ｇ、１．０当量）を加えた。所望の塩を得て、約１時間室温で熟成させた。固体を濾過してケーキを２×１０ｍＬのアセトニトリルで濯ぎ生成物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.40 (bs, 3H), 6.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.35 (s, 6H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 191.98, 164.66, 163.06 (dt, J = 248.6, 16.2 Hz), 161.82 (ddd, J = 250.4, 15.8, 10.4 Hz), 107.39 (td, J = 20.0, 4.7 Hz), 101.16 (m), 100.01, 87.01, 77.71, 58.39, 30.45, 26.37.

【0291】

Ｋ．Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａ塩の形成

【化100】

【0292】

メルドラム酸（１０．１ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ、０．０８当量）を３００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。メトキシ酢酸（５．８ｇ、１当量）および１７．６ｇ（２．１当量）のヒューニッヒ塩基を加えた。該溶液を約４５℃に温めて３０ｍＬのアセトニトリル中８．４ｇ（１．１当量）の塩化ピバロイルを約１時間かけて加えた。
約４５℃で約２．５時間後に、溶液を室温に冷却して真空下で濃縮した。生じた油を１１０ｍＬのジクロロメタンに溶解して氷浴で冷却し、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで抽出した。層を分離して、水層を４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、アセトニトリルで希釈して、再び蒸発させた。該材料を２２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。

【0293】

氷浴で冷却した後、約９℃のトリフルオロベンジルアミン（１１．４ｇ、１．１当量）および上記混合物を室温に温まるに任せ、どろどろしたスラリーとしてかき混ぜた。約２時間後に、２２０ｍＬのＭＴＢＥをゆっくり加えて、スラリーを終夜熟成させた。スラリーを氷浴で約３時間冷却して濾過し、５０ｍＬの冷１：１アセトニトリル／ＭＴＢＥで濯ぎ、真空オーブン中で終夜乾燥して生成物を得た。
Ｌ．Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａ塩を使用するアミド化によるＣ−１ａの形成

【化101】

【0294】

Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａ塩（３．７ｇ、１．０当量）を５０ｍＬのアセトニトリルに懸濁させて、次にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．１当量）で処理した。反応物を約４０から約５０℃で約１８時間加熱して、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、生じた残渣を５体積分の２−メチルテトラヒドロフランに懸濁させて、５体積分のヘキサンを１時間かけて滴下した。生じた混合物を少なくとも２４時間そのまま撹拌させて、次に生じたスラリーを濾過して生成物を得た。
Ｍ．Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａのＣ−１ａへのアミド化

【化102】

【0295】

Ｂ−１ａ・Ｊ−１ａ（７５．０７７ｇ、１９８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（７５０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応器中で合わせた。反応器を、内部温度が約５８℃に達するまで加熱して、反応器内容物を約５８〜６１℃の間で約３．５時間熟成させた。次にジャケット温度を約４５℃に調節して真空を適用した。反応器内容物を残量が約１５０ｍＬになるまで蒸留した。次に、酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）を反応器に投入して、蒸留を体積が約１５０ｍＬになるまで継続した。次に酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）を反応器に投入して、ジャケット温度を約２０℃に調節して、内容物をそのままにして内部温度を＜２５℃にした。洗浄溶液（２２．８％ＮａＣｌ、１．５％Ｈ₂ＳＯ₄、７５．７％水、３００ｍＬ）を反応器に投入して、内容物を約３０分間かき混ぜた。底相を分離して、第２の洗浄溶液（２２．８％ＮａＣｌ、１．５％Ｈ₂ＳＯ₄、７５．７％水、３００ｍＬ）を反応器に投入した。約１５分間かき混ぜた後、底相を分離して、２０％ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を反応器に投入し、約１５分間かき混ぜた。底相を分離した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を反応器に投入し、続いて結晶核（５１ｍｇ、０．１質量％）を入れた。混合物を約３０分間熟成させ、その間にスラリーが形成された。次に、追加のヘプタン（４５０ｍＬ）を３０分以上かけて投入した。次にジャケット温度を約２９℃に調節して、溶媒を、反応器内容物が約４５０ｍＬの体積に達するまで真空蒸留した。次にスラリーを１時間以上かけて約５℃の内部温度に冷却した。反応器内容物を排出して固体を濾過により捕集した。固体を反応器から除くために、母液を２回再循環させ、各回、内部温度が約＜６℃に達するに任せた後、排出させた。次にヘプタン／酢酸イソプロピルの溶液（７５％ｖ／ｖ、２２５ｍＬ）を反応器に投入して、内部温度が＜６℃に達したときに、先にスラリーを濯ぎ、フィルタを通してケーキを得た。次に湿潤したケーキを真空下約４０℃で約１８時間乾燥して、Ｃ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (見かけt, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (見かけd, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz).LCMS, 計算値: 275.23, 実測値: 275.97 (M).

【0296】

Ｎ．Ｃ−１ａからＤ−１ａのエナミン形成

【化103】

【0297】

Ｃ−１ａ（８．４ｇ、１．０当量）を反応器に投入し、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（１６６．７ｍＬ、２０体積分、０．１８Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（２３１．９μＬ、０．１当量）を加えた。反応混合物を約４０℃の内部温度になるまで加熱して、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３．０ｍＬ、０．７５当量）を速やかに加えた。反応混合物を２〜３分間かき混ぜ、続いてＤ−１ａ結晶核（２０ｍｇｓ、０．００２当量）を約４０℃で添加した。その不均一な混合物を４０℃で約１時間熟成させた。ＤＭＦ−ＤＭＡの追加部分を加えて（１．５ｍＬ、０．３７当量）、反応混合物を約２５分間かき混ぜた。ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５ｍＬ、０．３７当量）の最後の１回分を加え、反応混合物を約４０℃から室温に冷却して、終夜かき混ぜたままにした。

【0298】

反応器の内容物を濾過して、濾過ケーキを２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの溶媒の組合せ（６７．１ｍＬ、８体積分）で濯いでＤ−１ａを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.34 (br, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (s, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 192.33, 165.85, 163.03, 160.54, 158.00, 110.89, 103.50, 100.05, 76.11, 58.77, 44.74, 30.61.LCMS, 計算値: 330.12, 実測値: 330.91 (M).

【0299】

Ｏ．Ｅ−１ａを経るＤ−１ａの縮合および環化によるＦ−１ａの形成

【化104】

Ｄ−１ａ（７０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を不活性化した１Ｌ反応器に投入した。次に、この反応器にメタノール（４２０ｍＬ、６体積分）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７、２８．８ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を投入した。反応器のジャケット温度を約１６と２３℃の間に維持した。

【0300】

反応物を約１〜２時間熟成させた後、シュウ酸ジメチル（２、１２５ｇ、１．０６ｍｏｌ、５．０当量）を反応器に投入して、反応器のジャケット温度を約４２〜４８℃の間に上昇させた。シュウ酸ジメチルが完全に溶解したら、反応器にナトリウムメトキシドをメタノール中の溶液として（８４．７ｇ、２５質量％、１９７ｍｍｏｌ、１．８５当量）投入した。反応器のジャケット温度は約４２〜４８℃の間に約１４〜１８時間維持した。
反応器のジャケット温度を約１時間かけて約３４〜３７℃に低下させた。この範囲内で安定な温度に達したら、反応器にＦ−１ａの結晶核（０．３５０ｇ、約０．５質量％）を入れて、約１〜２時間熟成するに任せた。この時点で、水（４２０ｍＬ、６体積分）を反応器に、約２〜３時間かけて投入した。反応器のジャケット温度を約１時間にわたって約１８〜２２℃に低下させておいた。

【0301】

生じたスラリーを反応器から排出させて、固体を濾過により捕集した。反応器に残存する固体を除くために溶剤を再循環させた。フィルタ上に捕集された固体を次に１：１の水とメタノールの混合物（４２０ｍＬ、６体積分）で、続いて水（４２０ｍＬ、６Ｖ）で洗浄した。捕集された湿潤したケーキを真空オーブン中約３６〜４２℃で約１６時間乾燥して、Ｆ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).

【0302】

Ｐ．Ｆ−１ａのアセタール加水分解によるＦＦ−１ａの形成

【化105】

Ｆ−１ａ（１０．０ｇ、１．０当量）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４１４ｇ、０．１０当量）および酢酸（１６．３ｍＬ、１２当量）を加えた。次に反応物を約７５℃に加熱して、約８〜１０時間熟成させた。反応の完結がＨＰＬＣにより確認されたら、反応物を室温に冷却して水（６０ｍＬ）を加えた。次に混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した。その結果生じたスラリーを、次に室温で約２時間熟成させて濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを真空オーブン中約５０℃で約１０時間乾燥してＦＦ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).3.79 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 172.32, 163.47, 162.10, 161.93 (dt, J = 246, 15.0 Hz), 161.41 (ddd, J = 247, 15.0, 11.0 Hz), 148.01, 145.57, 135.84, 118.32, 111.48 (td, J = 20.0, 5.0 Hz), 101.17 (m), 87.99, 60.55, 60.50, 53.98, 30.37.LCMS, 計算値: 431.1061, 実測値: 431.1062 (M+H).

【0303】

Ｑ．ＦＦ−１ａおよびＮ−１ａ・ＢｚＯＨの環化によるＧ−１ａの形成

【化106】

【0304】

ＦＦ−１ａ（９０．０ｇ、１．０当量）、Ｎ−１ａ・ＢｚＯＨ（６０．７ｇ、１．３当量）、および酢酸カリウム（５１．３ｇ、２．５当量）を反応器に投入した。ジクロロメタン（ＤＣＭ、１．１Ｌ）を投入して混合物を約２０℃で反応が完結するまでかき混ぜた。５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５４０ｍＬ）を反応器に投入して、混合物を固体が完全に溶解するまでかき混ぜた。相を分離して、底有機相を反応器に戻し入れた。水（４５０ｍＬ）を反応器に投入して、混合物を約１５分間かき混ぜた。相を分離して有機相を蒸留して乾燥した。

【0305】

粗Ｇ−１ａをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１８０ｍＬ）に溶解して、生じた溶液を水（１．１Ｌ）の入った反応器に、水をかき混ぜながら約２時間かけて投入した。生成物のスラリーを約２０℃で約１２時間熟成させてから濾過した。生成物のケーキを水（３６０ｍＬ）で洗浄して乾燥し、Ｇ−１ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04.LCMS, 計算値: 463.14, 実測値: 464.15 (M+H).

【0306】

Ｒ．（−）−ビンスラクタムのｂ−１ａへの変換

【化107】

湿ったＰｄ／Ｃ（０．１３８ｋｇ）を反応器に投入し、続いて２−ＭｅＴＨＦ（４２１ｋｇ）および（−）−ビンスラクタム（５５ｋｇ）を投入した。容器を窒素で、続いて水素でパージした。内容物を約２５から３５℃に調節して、水素を約０．３０から０．３５ＭＰａに維持した。約６．５時間後に、ＨＰＬＣにより反応は完結したように思われた。内容物を、セライト（１１ｋｇ）を通して濾過して２−ＭｅＴＨＦ（１０２ｋｇ）で洗浄した。生成物を溶液で得た。

【0307】

Ｂｏｃ₂Ｏの２−ＭｅＴＨＦ中の溶液を以下のようにして調製した。Ｂｏｃ₂Ｏ（１２３ｋｇ）を反応器に投入し、続いて２−ＭｅＴＨＦ（６０ｋｇ）を投入した。溶液が得られた後、それをコンテナ中に放出し、２−ＭｅＴＨＦ（４４．６ｋｇ）で予め濯いでさらに使用するまで保管した。
水素化生成物の溶液を反応器に投入して、≦４５℃で減圧下に約５から６Ｖ濃縮した。ＤＭＡＰ（０．３４ｋｇ）を投入して、混合物を約４５〜５０℃に温めた。Ｂｏｃ₂Ｏの溶液を約２時間かけて加え、混合物をさらに２時間目標温度でそのまま撹拌させた。この時間の後、ＨＰＬＣにより反応が完結したように思われた。２−ＭｅＴＨＦを投入して（４８０ｋｇ）、約≦４５℃で溶液を減圧下で約４から５Ｖに濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してｔ−ＢｕＯＨを除去した。２−ＭｅＴＨＦを投入して（２７８．８ｋｇ）、溶液中でａ−１ａを得た。

【0308】

ａ−１ａの溶液を２−ＭｅＴＨＦ（４０５．８ｋｇ）で希釈して−１０から０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（２−ＭｅＴＨＦ中で３５％、２０１．３ｋｇ）を約６時間かけて加え、温度を約−１０から０℃に維持した。添加が完了した後、反応が完結したとＨＰＬＣにより決定されるまで混合物をさらに約１から２時間撹拌した。１５％ＡｃＯＨ水溶液（３５０ｋｇ）を加え、温度を約０から５℃に維持して、ｐＨを約７に調節した。層を分離して、有機層を水で２回洗浄した（使用した水の合計は７２６ｋｇ）。有機層を約４から５Ｖに約≦４５℃で減圧下に濃縮した。溶液を２−ＭｅＴＨＦと３回共沸させ、各回約４から５Ｖにした（使用した２−ＭｅＴＨＦは２８１０ｋｇ）。最終の溶液を減圧下で濃縮して約２．５から３Ｖにした。ｎ−ヘプタン（１２６ｋｇ）をゆっくり加えて、温度を３０から３５℃に維持した。ｂ−１ａの結晶核を加えて（０．７ｋｇ）、混合物を約３０から３５℃で５から１０時間撹拌した。追加のｎ−ヘプタンを加えて（２００．４ｋｇ）、温度を約３０から３５℃に約５時間にわたって維持した。内容物を減圧下に約≦４５℃で蒸留して約６から７Ｖにした。追加のｎ−ヘプタンを加えて（２４３．２ｋｇ）、温度を約３０から３５℃に約１から２時間にわたって維持した。内容物を減圧下に約≦４５℃で蒸留して約６から７Ｖにした。追加のｎ−ヘプタンを加えて（２４１．４ｋｇ）温度を約３０から３５℃に約１から２時間にわたって維持した。内容物を減圧下に約≦４５℃で蒸留してから約６から７Ｖにした。追加のｎ−ヘプタンを加えて（２５３．６ｋｇ）、温度を約３０から３５℃に約１から２時間にわたって維持した。内容物を約−５から０℃に冷却して約１から２時間保った。生成物を濾過により捕集し、ｎ−ヘプタン（１８７ｋｇ）を用いて約−５から０℃で洗浄して、減圧下に約４０から４５℃で乾燥して単独のエナンチオマーｂ−１ａを得た。

【0309】

Ｓ．ｂ−１ａのｃｃ−１ａへの変換

【化108】

【0310】

ｂ−１ａ（９０．９ｋｇ）およびトルエン（８２２ｋｇ）を反応器に投入し、２５から３０℃で撹拌して溶液を得た。ｍ−ＣＰＢＡ（１７４ｋｇ）を５分割して反応器に投入した（添加間隔は４から６時間）。反応物を、約２５から３０℃で、ＨＰＬＣにより反応が完結したと思われるまで（約１０から２０時間）撹拌し続けた。２０％ＮａＨＳＯ₃（４２８ｋｇ）を加え、温度を約３０℃未満に維持して、混合物を、ヨウ素デンプンカリウム紙で陰性になるまで撹拌した。１０％ＮａＯＨ（６９８ｋｇ）を加えて温度を約３０℃未満に維持した。混合物を約３０から６０分間撹拌した。有機層を水（５００ｋｇ）で洗浄して、有機層を減圧下約≦４５℃で５から６Ｖに濃縮した。温度を１５から２５℃に調節して酸化された生成物を溶液で得た。

【0311】

水（９０ｋｇ）、メタノール（７０ｋｇ）、およびＬｉＯＨ−Ｈ₂０（２９．５ｋｇ）を、酸化された生成物の溶液に加えて、混合物を２５から３０℃で、ＨＰＬＣにより反応が完結したと思われる３から６時間撹拌した。トルエン（３９０ｋｇ）および２５％ＮａＣｌ（２７８ｋｇ）を混合物に加えて約３０から６０分間撹拌した。層を分離して２０％ＮａＣｌ（２５９ｋｇ）を有機層に加えた。溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ（７．６ｋｇ）で約７から８に調節して層を分離した。有機層を２０％ＮａＣｌ（２５９．４ｋｇ）で洗浄した。有機層を濾過して減圧下に約≦４５℃で約４．５から５．５Ｖに濃縮した。トルエン（３８５．６ｋｇ）を投入して、蒸留／トルエン添加を、ＫＦ≦０．０５％になるまで繰り返した。トルエン（３８５．３ｋｇ）を投入し、続いて活性炭素（６．５ｋｇ）を投入した。混合物を約３０から４０℃に温めて、約２から６時間撹拌した。内容物を捕集し、セライト（６．３ｋｇ）を通して濾過して、トルエン（１４６ｋｇ）で洗浄した。濾液を減圧下に約≦４５℃で約１．５から１．６Ｖに濃縮した。混合物を約３０から６０分間約３０から３５℃で撹拌した。ｎ−ヘプタン（８７ｋｇ）を約１から２時間かけて投入し、混合物にｃｃ−１ａの結晶核を入れ（０．５１６ｋｇ）、さらに２から３時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（２８６．４ｋｇ）をゆっくり投入して、約２から３時間撹拌した。混合物を約１０から１５℃に冷却してさらに約３から５時間撹拌した。生成物を濾過により捕集してｎ−ヘプタン（４０ｋｇ）を用いて約１０から１５℃で洗浄した。生成物を減圧下約３５から４５℃で乾燥して単独のエナンチオマーｃｃ−１ａを得た。

【0312】

Ｔ．ｃ−１ａの古典的分割

【化109】

【0313】

容器にｃ−１ａ（１０．０ｇ、１当量）、（５）−ナプロキセン（１１．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入した。混合物を終夜還流させると、その後混合物は暗色になった。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して所望の塩を褐色固体として得た。ｄｄ−２ａおよびｄｄ−１ａ（３．０ｇ）の混合物をＭＥＫ（５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を加熱して還流させた。水を加えた（４ｍＬ）。混合物を室温に冷却するに任せた。固体を濾過により単離して乾燥し、１０％水を含むＭＥＫ（３０ｍＬ）から再結晶して光学的純度＞９０％ｅｅを示すｄｄ−１ａを得た。

【0314】

Ｕ．ｃ−１ａの古典的分割

【化110】

【0315】

ｃ−１ａ（８９．７ｍｇｓ、１．０当量）のＩＰＡ（０．９ｍＬ）中の溶液に、Ｓ−（＋）−マンデル酸（１３４．９ｍｇｓ、１．０当量）のＩＰＡ（０．９ｍＬ）中の溶液を速やかに加えた。該混合物をおよそ室温で撹拌して、約２０分後に固体の沈殿を観察した。スラリーをさらに１５分間撹拌して、固体を濾過して捕集した。初期の塩形成から得られた固体をＩＰＡ中で再結晶して、約８０℃から約０℃にゆっくり冷却してエナンチオ富化生成物ｄｄ−１ｂを得た。

【0316】

Ｖ．ｃ−１ａの酵素的分割−選択的アシル化

【化111】

【0317】

トルエン（５００ｍＬ）を反応容器に加え、続いてｃ−１ａ（５０ｇ、１当量）を加えた。無水グルタル酸（２８．４ｇ、１当量）を加え、続いてノボザイム４３５（７．５ｇ、１５質量％）を加えた。反応物を約２３時間、約１０から１５℃でそのまま撹拌させた。追加のノボザイム（２．５ｇ、５質量％）を投入して、反応を約１２時間約１０から１５℃で進行させた。固体を濾過により分離してトルエン（１００ｍＬ）で濯いだ。有機相を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃（２５０ｍＬ）で洗浄し、続いて５％Ｎａ₂ＣＯ₃（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。生じた水相にＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１４．９ｇ、３当量）を加えた。混合物を約４時間約１５から２０℃でそのまま撹拌させた。層を分離して、ＴＨＦ層を濃縮した。水層をジクロロメタンで抽出した（２×２５０ｍＬ）。ＴＨＦ層からの残渣を合わせたジクロロメタンに溶解して、混合物を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を約１００ｍＬに濃縮して水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を、約５５から６０℃で約２５０ｍＬにさらに濃縮した。混合物を約４７℃に約１時間かけて冷却し、生成物の結晶核（２００ｍｇ）を加えて、混合物を約１時間約４５から４７℃で熟成させた。混合物を約２５℃に約２時間かけて冷却し、約０．５時間熟成させた。固体を濾過により捕集して水（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を約３５から４０℃で真空下に乾燥して所望の生成物ｃｃ−１ａを得た（＞９５％ｅｅ）。

【0318】

Ｗ．ｃ−１ａの酵素的分割−選択的加水分解

【化112】

【0319】

化合物ｃ−１ａ（５０ｇ、１当量）、無水グルタル酸（４２．５ｇ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．００１当量）の３００ｍＬピリジン中の混合物を、終夜約６０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。その後、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解して３×２５０ｍＬの０．２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。残渣に３００ｍＬの水を加えて撹拌し、約３００ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨを７．８に調節した。水層をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。次に水層を３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４に酸性化して、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して蒸発させると、無色の油が得られ、それは静置すると結晶化した。ペンタン（約１００ｍＬ）を加えて粉砕し、続いて濾過して真空下で乾燥して、ラセミｅｅ−１ａを得た。

【0320】

ラセミｅｅ−１ａ（１．００８ｇ）をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に２００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７（２０ｍＬ）およびＣａｌ−Ｂ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を２５０ｒｐｍ、３０℃で約１００時間震盪した（９１．５時間後に＞８０％ｅｅが観察された）。反応混合物を濾過して、濾液の層を分離した。固体をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を抽出するために濾液を使用した。水層を２度目はＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ₂ＣＯ₃（２×２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過して揮発性物質を減圧下で蒸発させて、所望の生成物ｃｃ−１ａを得た。

【0321】

Ｘ．ｆ−１ａのアリル位のアミノ化によるｇ−１ａの形成

【化113】

【0322】

トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、０．０２当量）およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．３２ｇ、０．００５当量）を、脱ガスしたＴＨＦ（２００ｍＬ）中およそ室温で約２０分間混合した。ｆ−１ａ（１０ｇ、１当量、単独エナンチオマー）、Ｃａ₂ＣＯ₃（４６ｇ、２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１６．０５ｇ、１．０５当量）を加えて、混合物を５０℃で約１８時間加熱した。混合物を冷却して水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して有機相を２×酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル）により精製した。単離された材料をＭｅＴＨＦに溶解して、５％ａｑＫＯＨで洗浄して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％メタノール）により精製して所望の生成物ｇ−１ａを得た。

【0323】

Ｙ．ｇ−１ａの水素化によるｈ−１ａの形成

【化114】

ｇ−１ａ（１．０ｇ）およびＰｔＯ₂（０．００８ｇ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中で合わせた。容器をＨ₂ガスでフラッシュして水素雰囲気下におよそ室温で約１８時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、さらなる精製はせずにその後の脱保護で使用した。

【0324】

Ｚ．ｈ−１ａの脱保護によるＮ−１ａの形成

【化115】

【0325】

塩化アセチル（１．７ｍＬ、７当量）をイソプロパノール（５ｍＬ）と合わせておよそ室温で約１５分間撹拌して、イソプロパノール中でＨＣｌを発生させた。イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の粗出発原料ｈ−１ａを加えてイソプロパノール（２．５ｍＬ）でその後のために濯いだ。約１８時間後に、スラリーを約０℃に冷却して、Ｎ−１ａを濾過により捕集した。^lＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）により所望の生成物が単離されたことを確認した。

【0326】

本出願で引用された全ての特許、特許出願および公報を含む引用文献の各々は、それら各々が個々に組み込まれているかのようにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、上記の発明の教示において、当業者が、本発明にある種の変化または改変をなすことができ、これらの等価な事物も本出願の添付の特許請求の範囲により定義された開示の範囲内であることが理解されると予想される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ

の化合物を以下の一般スキームＩ

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔２〕アルキル化されたホルムアミドアセタールが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕アルキル化されたホルムアミドアセタールがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔４〕各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔１〕から〔３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔５〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔１〕から〔４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔６〕Ｅ−１とＭ−１とを、金属水素化物、アルコキシド、ビス（トリアルキルシリル）アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔７〕塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔６〕に記載のプロセス。
〔８〕塩基がナトリウムメトキシドである、前記〔７〕に記載のプロセス。
〔９〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔１〕から〔８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１０〕Ｆ−１を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸と反応させる、前記〔１〕から〔９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１１〕少なくとも１種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１０〕に記載のプロセス。
〔１２〕少なくとも１種の酸がメタンスルホン酸または酢酸である、前記〔１１〕に記載のプロセス。
〔１３〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔１〕から〔１２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１４〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載のプロセス。
〔１５〕Ｌが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、前記〔１〕から〔１４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６〕Ｎ−１が

である、前記〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７〕Ｎ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８〕Ｎ−１が

である、前記〔１７〕に記載のプロセス。
〔１９〕Ｎ−１が

である、前記〔１７〕に記載のプロセス。
〔２０〕Ｎ−１が溶液中にある、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１〕Ｆ−１とＮ−１との反応が、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で起こる、前記〔１〕から〔２０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２２〕塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、前記〔２１〕に記載のプロセス。
〔２３〕塩基が炭酸カリウムである、前記〔２２〕に記載のプロセス。
〔２４〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔１〕から〔２３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２５〕ｎが３である、前記〔１〕から〔２４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２６〕式Ｉ

の化合物を以下の一般スキームＩＩ

により調製するプロセスであって、
Ａ−１とＨ−１とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてＢ−１を得るステップ；
Ｂ−１とＪ−１とを酸の存在下で反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔２７〕触媒が求核性アミンを含有する触媒または求核性ホスフィンを含有する触媒である、前記〔２６〕に記載のプロセス。
〔２８〕触媒が、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、トリフェニルホスフィン、またはそれらの混合物である、前記〔２７〕に記載のプロセス。
〔２９〕触媒が４−ジメチルアミノピリジンである、前記〔２８〕に記載のプロセス。
〔３０〕Ａ−１とメトキシ酢酸とを、アミン塩基、芳香族アミン塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔２６〕〜〔２９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔３１〕塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはそれらの混合物である、前記〔３０〕に記載のプロセス。
〔３２〕アシル化試薬が、カルボン酸活性化試薬、カルボジイミド誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔２６〕から〔３１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔３３〕アシル化試薬が、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔３２〕に記載のプロセス。
〔３４〕アシル化試薬が塩化ピバロイルである、前記〔３３〕に記載のプロセス。
〔３５〕Ｂ−１とＪ−１とを、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下で反応させる、前記〔２６〕から〔３４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔３６〕酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔３５〕に記載のプロセス。
〔３７〕酸がトリフルオロ酢酸である、前記〔３６〕に記載のプロセス。
〔３８〕Ｊ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔２６〕から〔３７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔３９〕ＨａｌがＦである、前記〔２６〕から〔３８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４０〕Ｊ−１が

である、前記〔２６〕から〔３９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４１〕Ｊ−１が

である、前記〔２６〕から〔３９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４２〕Ｊ−１が

である、前記〔２６〕から〔３９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４３〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔２６〕から〔４２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４４〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔４３〕に記載のプロセス。
〔４５〕式Ｉ

の化合物を、以下の一般スキームＩＩＩ

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１とＱ−１とを反応させてＢＢ−１を得るステップ；
ＢＢ−１とＪ−１とを反応させてＣ−１を得るステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔４６〕Ｒ^dが−ＣＨ₂ＣＨ₃である、前記〔４５〕に記載のプロセス。
〔４７〕Ｊ−１が、塩または共結晶の形態である、前記〔４５〕または〔４６〕に記載のプロセス。
〔４８〕ＨａｌがＦである、前記〔４５〕から〔４７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔４９〕Ｊ−１が

である、前記〔４５〕から〔４８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔５０〕Ｊ−１が

である、前記〔４５〕から〔４８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔５１〕Ｊ−１が

である、前記〔４５〕から〔４８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔５２〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔４５〕から〔５１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔５３〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔５２〕に記載のプロセス。
〔５４〕式Ｉ

の化合物を以下の一般スキームＩＶ

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＭ−１とを反応させてＥＥ−１を得るステップ；
ＥＥ−１とＫ−１とを反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸およびＮ−１とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔５５〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔５４〕に記載のプロセス。
〔５６〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔５５〕に記載のプロセス。
〔５７〕式ＩＩ

の化合物を以下の一般スキームＶ

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と塩基とを反応させて式ＩＩの化合物を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔５８〕アルキル化されたホルムアミドアセタールが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、前記〔５７〕に記載のプロセス。
〔５９〕アルキル化されたホルムアミドアセタールがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、前記〔５８〕に記載のプロセス。
〔６０〕Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔５７〕から〔５９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔６１〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔６０〕に記載のプロセス。
〔６２〕Ｅ−１とＭ−１とを、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔５７〕から〔６１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔６３〕塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔６２〕に記載のプロセス。
〔６４〕塩基がナトリウムメトキシドである、前記〔６３〕に記載のプロセス。
〔６５〕Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔５７〕から〔６４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔６６〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔６５〕に記載のプロセス。
〔６７〕Ｆ−１を、水酸化物塩基、炭酸塩塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基と反応させて式ＩＩの化合物を得る、前記〔５７〕から〔６６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔６８〕塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、前記〔６７〕に記載のプロセス。
〔６９〕塩基が水酸化リチウムである、前記〔６８〕に記載のプロセス。
〔７０〕式Ｄ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を調製するステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^aおよびＲ^bは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔７１〕アルキル化されたホルムアミドアセタールが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、前記〔７０〕に記載のプロセス。
〔７２〕アルキル化されたホルムアミドアセタールがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、前記〔７１〕に記載のプロセス。
〔７３〕各Ｒ^a、およびＲ^bが、独立に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔７０〕から〔７２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔７４〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔７０〕から〔７３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔７５〕ｎが３である、前記〔７０〕から〔７４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔７６〕式Ｅ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ¹は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔７７〕各Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ¹が、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔７６〕に記載のプロセス。
〔７８〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔７６〕または〔７７〕に記載のプロセス。
〔７９〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔７６〕から〔７８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔８０〕ｎが３である、前記〔７６〕から〔７９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔８１〕式Ｆ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔８２〕各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²が、独立に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔８１〕に記載のプロセス。
〔８３〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔８１〕または〔８２〕に記載のプロセス。
〔８４〕Ｅ−１とＭ−１とを、金属水素化物、アルコキシド、ビス（トリアルキルシリル）アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔８１〕から〔８３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔８５〕塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔８４〕に記載のプロセス。
〔８６〕塩基がナトリウムメトキシドである、前記〔８５〕に記載のプロセス。
〔８７〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔８１〕から〔８６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔８８〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔８１〕から〔８７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔８９〕ｎが３である、前記〔８１〕から〔８８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔９０〕式Ｇ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｆ−１と、少なくとも１種の酸およびＮ−１、またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔９１〕各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²が、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔９０〕に記載のプロセス。
〔９２〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔９０〕または〔９１〕に記載のプロセス。
〔９３〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔９０〕から〔９２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔９４〕Ｆ−１を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸と反応させる、前記〔９０〕から〔９３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔９５〕少なくとも１種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔９４〕に記載のプロセス。
〔９６〕少なくとも１種の酸がメタンスルホン酸または酢酸である、前記〔９５〕に記載のプロセス。
〔９７〕Ｌが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、前記〔９０〕から〔９６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔９８〕Ｎ−１が

である、前記〔９０〕から〔９７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔９９〕Ｎ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔９０〕から〔９７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１００〕Ｎ−１が

である、前記〔９９〕に記載のプロセス。
〔１０１〕Ｎ−１が

である、前記〔９９〕に記載のプロセス。
〔１０２〕Ｎ−１が溶液中にある、前記〔９０〕から〔９９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１０３〕Ｆ−１とＮ−１との反応が、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で起こる、前記〔９０〕から〔１０２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１０４〕塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、前記〔１０３〕に記載のプロセス。
〔１０５〕塩基が炭酸カリウムである、前記〔１０４〕に記載のプロセス。
〔１０６〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔９０〕から〔１０５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１０７〕ｎが３である、前記〔９０〕から〔１０６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１０８〕式Ｉの化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１０９〕Ｒ^aがＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔１０８〕に記載のプロセス。
〔１１０〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔１０８〕または〔１０９〕に記載のプロセス。
〔１１１〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔１１０〕に記載のプロセス。
〔１１２〕Ｌが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、前記〔１０８〕から〔１１１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１１３〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔１０８〕から〔１１２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１１４〕ｎが３である、前記〔１０８〕から〔１１３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１１５〕式Ｂ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、Ａ−１とＨ−１とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下で反応させて、Ｂ−１を得るステップを含み、式中、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１１６〕触媒が求核性アミンを含有する触媒または求核性ホスフィンを含有する触媒である、前記〔１１５〕に記載のプロセス。
〔１１７〕触媒が、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、トリフェニルホスフィン、またはそれらの混合物である、前記〔１１６〕に記載のプロセス。
〔１１８〕触媒が４−ジメチルアミノピリジンである、前記〔１１７〕に記載のプロセス。
〔１１９〕Ａ−１とメトキシ酢酸とを、アミン塩基、芳香族アミン塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔１１５〕〜〔１１８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１２０〕塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはそれらの混合物である、前記〔１１９〕に記載のプロセス。
〔１２１〕アシル化試薬が、カルボン酸活性化試薬、カルボジイミド誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１１５〕から〔１２０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１２２〕アシル化試薬が、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１２１〕に記載のプロセス。
〔１２３〕アシル化試薬が塩化ピバロイルである、前記〔１２２〕に記載のプロセス。
〔１２４〕式Ｃ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１の遊離酸と約１から５当量のＪ−１とを反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１２５〕Ｂ−１とＪ−１とを、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下で反応させる、前記〔１２４〕に記載のプロセス。
〔１２６〕酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１２５〕に記載のプロセス。
〔１２７〕酸がトリフルオロ酢酸である、前記〔１２６〕に記載のプロセス。
〔１２８〕Ｊ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔１２４〕から〔１２７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１２９〕ＨａｌがＦである、前記〔１２４〕から〔１２８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１３０〕Ｊ−１が

である、前記〔１２４〕から〔１２９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１３１〕Ｊ−１が

である、前記〔１２４〕から〔１２９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１３２〕Ｊ−１が

である、前記〔１２４〕から〔１２９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１３３〕式ＢＢ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１とＱ−１とを反応させてＢＢ−１を得るステップ
を含み、式中、
各Ｒ^aおよびＲ^dは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１３４〕Ｒ^dが−ＣＨ₂ＣＨ₃である、前記〔１３３〕のプロセス。
〔１３５〕式Ｃ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ＢＢ−１とＪ−１とを反応させてＣ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^aおよびＲ^dは、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ_1-Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１３６〕ＨａｌがＦである、前記〔１３５〕に記載のプロセス。
〔１３７〕Ｊ−１が

である、前記〔１３５〕または〔１３６〕に記載のプロセス。
〔１３８〕Ｊ−１が

である、前記〔１３５〕または〔１３６〕に記載のプロセス。
〔１３９〕Ｊ−１が

である、前記〔１３５〕または〔１３６〕に記載のプロセス。
〔１４０〕式ＥＥ１

の化合物を調製するプロセスであって、
Ｄ−１とＭ−１とを反応させてＥＥ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１４１〕式Ｆ１

の化合物を調製するプロセスであって、
ＥＥ−１とＫ−１とを反応させてＦ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１４２〕式ＩＩ

の化合物を調製するプロセスであって、
Ｆ−１と塩基とを反応させて式ＩＩの化合物を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１４３〕Ｆ−１を、水酸化物塩基、炭酸塩塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基と反応させて式ＩＩの化合物を得る、前記〔１４２〕に記載のプロセス。
〔１４４〕塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、前記〔１４３〕に記載のプロセス。
〔１４５〕塩基が水酸化リチウムである、前記〔１４４〕に記載のプロセス。
〔１４６〕式Ｂ−１・Ｊ−１

の塩を調製するプロセスであって、
Ｂ−１の遊離酸を溶解するステップおよび１当量のＪ−１を加えるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１４７〕式Ｃ−１

の化合物を調製するプロセスであって、
式Ｂ−１・Ｊ−１の塩と約０．１から１当量の適切な酸とを反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１４８〕構造：

を有する化合物、それらの塩または共結晶。
（式中、
Ｈａｌはハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）
〔１４９〕以下の構造を有する、前記〔１４８〕に記載の化合物。

〔１５０〕以下の構造を有する、前記〔１４８〕に記載の化合物。

〔１５１〕以下の構造を有する前記〔１４８〕に記載の化合物。

〔１５２〕構造：

を有する化合物、またはそれらの塩もしくは共結晶。
〔１５３〕以下の構造を有する化合物。

〔１５４〕式Ｉ

の化合物を以下の一般スキームＶＩ

により調製するプロセスであって、
Ｂ−１・Ｊ−１を、Ｃ−１を得るのに適切な条件下で反応させるステップ；
Ｃ−１とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてＤ−１を得るステップ；
Ｄ−１とＫ−１とを反応させてＥ−１を得るステップ；
Ｅ−１とＭ−１とを塩基の存在下で反応させてＦ−１を得るステップ；
Ｆ−１と少なくとも１種の酸とを反応させてＦＦ−１を得るステップ；
ＦＦ−１と、Ｎ−１またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてＧ−１を得るステップ；
Ｇ−１を、式Ｉの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、
各Ｒ^bは独立に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１５５〕Ｂ−１・Ｊ−１を酸の存在下で反応させる、前記〔１５４〕に記載のプロセス。
〔１５６〕酸が、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、ルイス酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１５５〕に記載のプロセス。
〔１５７〕酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１５５〕または〔１５６〕に記載のプロセス。
〔１５８〕酸がトリフルオロ酢酸である、前記〔１５５〕から〔１５７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１５９〕アルキル化されたホルムアミドアセタールが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、前記〔１５４〕に記載のプロセス。
〔１６０〕アルキル化されたホルムアミドアセタールがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、前記〔１５４〕から〔１５９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６１〕酸の存在下でＣ−１を、アルキル化されたホルムアミドアセタールと反応させる、前記〔１５４〕から〔１６０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６２〕酸が、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、硫酸トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される、前記〔１６１〕に記載のプロセス。
〔１６３〕酸がトリフルオロ酢酸である、前記〔１６１〕または〔１６２〕に記載のプロセス。
〔１６４〕Ｋ−１が、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、アミノアセトアルデヒドジプロピルアセタール、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、およびアミノアセトアルデヒドジブチルアセタールからなる群から選択される、前記〔１５４〕から〔１６３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６５〕Ｋ−１がアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである、前記〔１５４〕から〔１６４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６６〕Ｍ−１が、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジプロピル、およびシュウ酸ジブチルからなる群から選択される、前記〔１５４〕から〔１６５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６７〕Ｍ−１がシュウ酸ジメチルである、前記〔１５４〕から〔１６６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６８〕Ｅ−１とＭ−１とを、金属水素化物、アルコキシド、無機炭酸塩、ビス（トリアルキルシリル）アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、前記〔１５４〕から〔１６７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１６９〕塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１６８〕に記載のプロセス。
〔１７０〕塩基がナトリウムメトキシドである、前記〔１６８〕または〔１６９〕に記載のプロセス。
〔１７１〕Ｆ−１を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸と反応させる、前記〔１５４〕から〔１７０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７２〕少なくとも１種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１７１〕に記載のプロセス。
〔１７３〕少なくとも１種の酸がｐ−トルエンスルホン酸である、前記〔１７１〕または〔１７２〕に記載のプロセス。
〔１７４〕Ｌが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、前記〔１５４〕から〔１７３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７５〕Ｎ−１が

である、前記〔１５４〕から〔１７４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７６〕Ｎ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔１５４〕から〔１７５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７７〕Ｎ−１が

である、前記〔１７６〕に記載のプロセス。
〔１７８〕Ｎ−１が溶液中にある、前記〔１５４〕から〔１７７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１７９〕添加剤が、カルボン酸塩、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、水スカベンジャーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１５４〕から〔１７８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８０〕添加剤が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、モレキュラーシーブス、オルト酢酸トリメチル、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムおよびオルトギ酸トリメチルからなる群から選択される、前記〔１５４〕から前記〔１７９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８１〕添加剤が酢酸カリウムである、前記〔１５４〕から〔１８０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８２〕Ｇ−１を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の試薬と反応させる、前記〔１５４〕から〔１８１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８３〕少なくとも１種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、前記〔１８２〕に記載のプロセス。
〔１８４〕少なくとも１種の試薬が臭化マグネシウムである、前記〔１８２〕または〔１８３〕に記載のプロセス。
〔１８５〕各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、およびＲ²が、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔１５４〕から〔１８４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８６〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔１５４〕から〔１８５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８７〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔１５４〕から〔１８６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８８〕Ｒ^aが−ＣＨ₃である、前記〔１５４〕から〔１８７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１８９〕Ｒ^bが−ＣＨ₃である、前記〔１５４〕から〔１８８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９０〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔１５４〕から〔１８９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９１〕ＨａｌがＦである、前記〔１５４〕から〔１９０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９２〕ｎが３である、前記〔１５４〕から〔１９１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９３〕Ｊ−１が

である、前記〔１５４〕から〔１９２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９４〕式Ｃ−１

の化合物を調製するプロセスであって、
式Ｂ−１・Ｊ−１の化合物を約０．１から１当量の適切な酸と反応させるステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ^aは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１９５〕酸が、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、ルイス酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１９４〕に記載のプロセス。
〔１９６〕酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１９４〕または〔１９５〕に記載のプロセス。
〔１９７〕酸がトリフルオロ酢酸である、前記〔１９４〕から〔１９６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔１９８〕式ＦＦ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
Ｆ−１と少なくとも１種の酸とを反応させてＦＦ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔１９９〕Ｆ−１を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸と反応させる、前記〔１９８〕に記載のプロセス。
〔２００〕少なくとも１種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔１９８〕または〔１９９〕に記載のプロセス。
〔２０１〕少なくとも１種の酸がｐ−トルエンスルホン酸である、前記〔１９８〕から〔２００〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０２〕各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²が、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔１９８〕から〔２０１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０３〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔１９８〕から〔２０２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０４〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔１９８〕から〔２０３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０５〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔１９８〕から〔２０４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０６〕ｎが３である、前記〔１９８〕から〔２０５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２０７〕式Ｇ−１の化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ＦＦ−１と、少なくとも１種の添加剤およびＮ−１、またはそれらの塩もしくは共結晶とを反応させてＧ−１を得るステップ
を含み、式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるプロセス。
〔２０８〕Ｌが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、前記〔２０７〕に記載のプロセス。
〔２０９〕Ｎ−１が

である、前記〔２０７〕または〔２０８〕に記載のプロセス。
〔２１０〕Ｎ−１が塩または共結晶の形態である、前記〔２０７〕から〔２０９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１１〕Ｎ−１が

である、前記〔２０７〕、〔２０８〕、および〔２１０〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１２〕Ｎ−１が溶液中にある、前記〔２０７〕から〔２１１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１３〕添加剤が、カルボン酸塩、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、水スカベンジャーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、前記〔２０７〕から〔２１２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１４〕添加剤が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、モレキュラーシーブス、オルト酢酸トリメチル、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムおよびオルトギ酸トリメチルからなる群から選択される、前記〔２０７〕から〔２１３〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１５〕添加剤が酢酸カリウムである、前記〔２０７〕から〔２１４〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１６〕各Ｒ^a、Ｒ¹、およびＲ²が、独立にＣ₁−Ｃ₄アルキルである、前記〔２０７〕から〔２１５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１７〕Ｒ¹が−ＣＨ₃である、前記〔２０７〕から〔２１６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１８〕Ｒ²が−ＣＨ₃である、前記〔２０７〕から〔２１７〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２１９〕各Ｈａｌが独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、前記〔２０７〕から〔２１８〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２２０〕ｎが３である、前記〔２０７〕から〔２１９〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２２１〕式Ｎ−１ｘの化合物を以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ｇ−１ｘを反応させてｈ−１ｘを得るステップ；および
ｈ−１ｘを反応させてＮ−１ｘを得るステップ
を含むプロセス。
〔２２２〕ｆ−ｌｘを反応させてｇ−１ｘを得るステップ

をさらに含む、前記〔２２１〕に記載のプロセス。
〔２２３〕ｇ−１ｘを、触媒および水素の供給源の存在下で水素化してｈ−１ｘを得る、前記〔２２１〕または〔２２２〕に記載のプロセス。
〔２２４〕触媒が、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂、ラネーニッケル、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される、前記〔２２３〕に記載のプロセス。
〔２２５〕触媒がＰｔＯ₂である、前記〔２２３〕または〔２２４〕に記載のプロセス。
〔２２６〕水素の供給源が水素ガスである、前記〔２２３〕から〔２２５〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２２７〕ｈ−１ｘを酸と反応させてＮ−１ｘを得る、前記〔２２１〕から〔２２６〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２２８〕酸が塩酸である、前記〔２２７〕に記載のプロセス。
〔２２９〕エナンチオ富化ｃｃ−１ａをラセミｃ−１ａから、以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ラセミｃ−１ａとアシル供与体および酵素とを反応させて、ｃｃ−１ｂおよびｅ−１を得るステップ；
ｅ−１をｃｃ−１ｂから単離するステップ；および
ｅ−１を加水分解してｃｃ−１ａを得るステップ
を含み、式中、
Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択され；
Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるプロセス。
〔２３０〕アシル供与体が、無水グルタル酸、無水酢酸、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸４−クロロフェニルおよびメトキシ酢酸エチルからなる群から選択される、前記〔２２９〕に記載のプロセス。
〔２３１〕アシル供与体が無水グルタル酸である、前記〔２２９〕または〔２３０〕に記載のプロセス。
〔２３２〕酵素が、ＣＡＬ−Ｂ、ＣＡＬ−Ａ、ＰＰＬ、ＰＳＬ−Ｃ、ＰＳＬ、ＣＲＬおよびＭＭＬからなる群から選択されるリパーゼである、前記〔２２９〕から〔２３１〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２３３〕酵素がＣＡＬ−Ｂリパーゼである、前記〔２２９〕から〔２３２〕のいずれか１項に記載のプロセス。
〔２３４〕エナンチオ富化ｃｃ−１ａをラセミｃ−１ａから、以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ラセミｃ−１ａとアシル供与体とを反応させてラセミｅｅ−１を得るステップ；
ラセミｅｅ−１と酵素とを反応させてｅ−２およびｃｃ−１ａを得るステップ；および
ｃｃ−１ａを単離するステップ
を含み、式中、
Ｒ^xは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｒ^yであり、Ｒ^yは、Ｈ、ＣＮ、−ＮＲ^z1Ｒ^z2、Ｃ（Ｏ）Ｒ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＮＲ^z2、−ＮＲ^z1Ｃ（Ｏ）ＯＲ^z2、−ＳＲ^z1、−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^z1、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^z1Ｒ^z2、−ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、ＮＲ^z1Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^z2、およびＯＲ^z1からなる群から選択され；
Ｒ^zlおよびＲ^z2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるプロセス。
〔２３５〕アシル供与体が無水グルタル酸である、前記〔２３４〕に記載のプロセス。
〔２３６〕酵素がＣＡＬ−Ｂリパーゼである、前記〔２３４〕または〔２３５〕に記載のプロセス。
〔２３７〕エナンチオ富化ｄｄ−１をラセミｃ−１ａから、以下のスキーム

により調製するプロセスであって、
ラセミｃ−１ａとキラルな酸とを反応させてｄｄ−１およびｄｄ−２を得るステップ；および
エナンチオ富化ｄｄ−１を単離するステップ
を含むプロセス。
〔２３８〕キラルな酸が、（Ｓ）−ナプロキセンおよび−（＋）−マンデル酸からなる群から選択される、前記〔２３７〕に記載のプロセス。
〔２３９〕ｄｄ−１を単離するステップが、ラセミｄ−１からｄｄ−１を選択的に再結晶させることを含む、前記〔２３７〕または〔２３８〕に記載のプロセス。
〔２４０〕再結晶が、メチルエチルケトンと水との混合物中で行われる、前記〔２３９〕に記載のプロセス。
〔２４１〕構造：

を有する化合物、またはそれらの塩もしくは共結晶。
（式中、
Ｈａｌは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−、または−Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂Ｃ（Ｒ^c）₂−であり、
各Ｒ^cは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、
各Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^d、Ｒ¹、およびＲ²は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）
〔２４２〕構造：

を有する化合物、またはそれらの塩もしくは共結晶。