特許 6582324 ６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンから調製した（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6582324

(24)【登録日】2019年9月13日

(45)【発行日】2019年10月2日

(54)【発明の名称】６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンから調製した（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/62 20060101AFI20190919BHJP

   C07C 49/04 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 43/313 20060101ALI20190919BHJP

   C07B 53/00 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 45/42 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 29/17 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 29/40 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 33/03 20060101ALI20190919BHJP

   C07D 311/72 20060101ALI20190919BHJP

   C07D 319/06 20060101ALI20190919BHJP

   A23L 27/20 20160101ALI20190919BHJP

   A23L 33/15 20160101ALI20190919BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20190919BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20190919BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20190919BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/62

   C07C49/04 E

   C07C43/313

   C07B53/00 B

   C07C45/42

   C07C29/17

   C07C29/40

   C07C33/03

   C07D311/72 101

   C07D319/06

   A23L27/20 D

   A23L33/15

   C07B61/00 300

   A61K31/355

   A61P3/02 109

【請求項の数】17

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2015-547085(P2015-547085)

(86)(22)【出願日】2013年12月18日

(65)【公表番号】特表2016-506393(P2016-506393A)

(43)【公表日】2016年3月3日

(86)【国際出願番号】EP2013077233

(87)【国際公開番号】WO2014096098

(87)【国際公開日】20140626

【審査請求日】2016年12月5日

(31)【優先権主張番号】12197812.6

(32)【優先日】2012年12月18日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】ボンラス， ワーナー

(72)【発明者】

【氏名】ネッチェル， トーマス

(72)【発明者】

【氏名】メドロック， ジョナサン アラン

(72)【発明者】

【氏名】ステムラー， ルネ トビアス

(72)【発明者】

【氏名】チュミ， ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルジル， ジェラルドゥス カレル マリア

(72)【発明者】

【氏名】ヴリース， デ アンドレアス ヘンドリクス マリア

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６０−０３６４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５０７３６５９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０６３９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０３７５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５３７０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５３７０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０５５６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンからの多段合成における（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法であって、
ａ）（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物、または、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物を提供するステップ、
ｂ）６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの前記（５Ｅ，９Ｅ）−および／または前記（５Ｚ，９Ｚ）異性体をステップａ）の前記混合物から個々に分離するステップ、
ｃ）分子水素を用いて、キラルイリジウム錯体の存在下で不斉水素化して、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得るステップ
を含む製造方法。

【請求項2】

前記ステップｃ）に先立って、ステップｃ０）
ｃ０）ステップｂ）において分離された６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの前記異性体のケタールを形成するステップ、
を行うことと、
ステップｃ）において、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの前記ケタールを不斉水素化し、前記不斉水素化の後に、前記水素化ケタールを前記ケトンに加水分解し、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得ることと
を特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ステップｃ）における前記不斉水素化が、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびＢ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、
ｖが０、１、２または３を指し、
Ｒが、Ｆ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し；ならびに
Ｚが、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ステップｃ）における前記不斉水素化が、トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、およびＢ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖ（式中、ｖが０、１、２または３を指し、Ｒが、Ｆ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し、Ｚが、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す）からなる群から選択される添加剤の存在下に行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

ステップｂ）における異性体の前記分離が、蒸留によって行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記蒸留が、シス／トランス異性化触媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記残存する異性体がシス／トランス異性化触媒により異性化され、ステップａ）によりもたらされた前記対応する異性体の混合物に加えられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ステップｃ）における前記キラルイリジウム錯体が、式（ＩＩＩ−０）

【化1】

（式中、
Ｐ−Ｑ−Ｎは、不斉中心を含むか、または、面性または軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルキルもしくは芳香族基であり；または、これらの少なくとも２つが一緒になって、少なくとも２個の炭素原子を有する少なくとも２価の架橋された基を形成し；ならびに

【化2】

は、アニオンである）
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ステップｃ）における前記キラルイリジウム錯体が、式（ＩＩＩ）

【化3】

（式中、
ｎは、１または２または３であり、
Ｘ^１およびＸ^２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ_１〜５−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシ、Ｃ_１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている））、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｚ^１およびＺ^２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_１〜５アルコキシ基であり、
または、Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になって、５または６員環を形成する架橋基を指し、

【化4】

は、アニオンであり、
Ｒ^１は、ＨもしくはＣＨ_３、または、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基を表し、

【化5】

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ^６およびＲ^７およびＲ^８は、各々、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基またはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す）
ならびに、
式中、＊は、式（ＩＩＩ）の前記錯体の不斉中心を表す）
のキラルイリジウム錯体であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記不斉水素化に利用されるステップｃ）において用いられる式（ＩＩＩ）の前記キラルイリジウム錯体が、
（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、そのケタールが水素化される事例においては、＊によって示される前記不斉中心でＳ配置を有し、
または、
（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、そのケタールが水素化される事例においては、＊によって示される前記不斉中心でＲ配置を有する
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）の製造方法であって、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化のいずれかのステップを含む、製造方法。

【請求項12】

式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１０のいずれかの一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される前記中心に係る前記キラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ

【化6】

（式中、＃は不斉中心を表す）
を含む製造方法。

【請求項13】

式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造方法；
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される前記中心に係る前記キラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ、

【化7】

（式中、＃は不斉中心を表す）、
および
ｎ）式（Ｖ−Ａ）の化合物を前記式（Ｖ）の異性体混合物から単離するステップ

【化8】

を含む製造方法。

【請求項14】

香味料および芳香剤または薬学生成物、ビタミンおよび食品、または、飼料産業の分野における、生成物または中間体の合成のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法の使用。

【請求項15】

− 少なくとも１種の式（ＸＩＩ）のケタールおよび
− 少なくとも１種のキラルイリジウム錯体

【化9】

（式中、波線は、隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Ｚ配置または前記Ｅ配置のいずれかで有する炭素−炭素結合を表し、
および、式中の点線を伴う二重結合（

【化10】

）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
ならびに、
Ｑ^１およびＱ^２は、
各々、または、共に、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基またはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基を指し、
または、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン基またはＣ_６〜Ｃ_８シクロアルキレン基を形成する）
を含む組成物。

【請求項16】

式（ＸＩＩ）

【化11】

（式中、波線は、隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Ｚ配置または前記Ｅ配置のいずれかで有する炭素−炭素結合を表し、
および、式中の点線を伴う二重結合（

【化12】

）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
ならびに、
Ｑ^１およびＱ^２は、
各々、または、共に、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基またはフッ素化直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基を指し、
または、下記式で表される基である。

【化13】

（式中、式中、Ｑ^３、およびＱ^４は、相互に独立して、水素原子またはメチルまたはエチル基である））
のケタール。

【請求項17】

式（ＸＸ−Ｃ）または（ＸＸ−Ｄ）

【化14】

（式中、前記上記式中の前記点線を伴う二重結合（

【化15】

）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し；および
波線は、隣接する炭素単結合（

【化16】

が

【化17】

を表す）または隣接する炭素−炭素二重結合（

【化18】

が

【化19】

を表す）と結合して、前記炭素−炭素二重結合を前記Ｚ配置または前記Ｅ配置のいずれか
で有する炭素−炭素結合を表す）
のケタール。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカン−２−オンおよびその反応生成物に係る分野に関する。

【0002】

［発明の背景］
（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは、特に（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール［＝（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール］、（Ｒ，Ｒ）−フィトールおよびトコフェロールの合成に係る重要な中間体である。

【0003】

イソフィトール、フィトールおよびトコフェロールはキラル物質であり、後者の２つは「すべてＲ」立体異性体形態で自然に産するものである。フィトールは、２つの立体中心と、これに加えて、Ｅ／Ｚ−立体異性体をもたらす三置換炭素−炭素二重結合を有し、一方で、イソフィトールおよびトコフェロールは３つの立体中心を有する。従って、複数の異性体が存在する。

【0004】

（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロール、特に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールといったトコフェロールの天然の立体異性体は最も高い生理活性（生物作用能）を有することが示されている。

【0005】

しかしながら、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロールおよび（Ｒ，Ｒ）−フィトールの天然資源はきわめて限られているため、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロールおよび（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの効率的な合成、工業規模での適用に有用であるこれらの生成物の出発材料に対する強い要求が市場に存在している。

【0006】

さらに、例えばＨ．Ｗｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１２６（１０），２５３９−４９によって、一般的に、分子の環においてエーテル酸素原子に隣接して位置するキラル中心についてＲ配置（すなわち２Ｒ配置）を有するトコフェロールが、Ｓ配置を有する対応する異性体と比して高い生理活性（生物作用能）を有することが示されているため、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−トコフェロール、特に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの効率的な工業規模での合成に対する強い要求が存在している。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1a】図１は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、１０５℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図１ａ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｃ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図1b】図１は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、１０５℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図１ａ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｃ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図1c】図１は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、１０５℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図１ａ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図１ｃ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図2a】図２は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、９０℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図２ａ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｃ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図2b】図２は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、９０℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図２ａ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｃ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図2c】図２は、異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、９０℃での異性化時間を表し、ｙ軸は、図２ａ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比、図２ｃ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。

【図3-1】図３は、２−ａｍｂｏ−α−トコフェノールの分離に係るクロマトグラムを示す。

【図3-2】図３は、２−ａｍｂｏ−α−トコフェノールの分離に係るクロマトグラムを示す。

【図4a】図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）の合成に係る３つの異なる可能性を概略的に示す（図４ａ）、４ｂ）、４ｃ））。

【図4b】図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）の合成に係る３つの異なる可能性を概略的に示す（図４ａ）、４ｂ）、４ｃ））。

【図4c】図４は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）の合成に係る３つの異なる可能性を概略的に示す（図４ａ）、４ｂ）、４ｃ））。

【図5】図５は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールへの転換に係る２つの変形例を示す。

【図6】図６は、図４のプロセスステップを示す。

【0008】

［発明の概要］
従って、本発明により解決されるべき課題は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造プロセスの提供である。

【0009】

驚くべきことに、請求項１に記載のプロセスにより、この問題を解決可能であることが見出された。出発材料の異性体の混合物、すなわち、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物、または、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物から、関心のある１種の特定の異性体を得ることが可能であることが示されている。

【0010】

本発明の好ましい実施形態により、シス／トランス−異性化を用いることにより所望されない異性体の利用が可能となる。本発明の重要な要素の１つである不斉水素化を、不斉水素化されるケトンのケタール化、ならびに、特定の添加剤の使用により、質および速度において向上させることが可能である。

【0011】

本発明のプロセスにより、目標分子を異性体混合物から効率的に高い質で生産することが可能であり、工業規模での生産に対する使用が可能となる。本プロセスは、出発生成物の立体異性体混合物から効率的な方法で所望のキラル生成物が形成され、きわめて有利である。

【0012】

本発明のさらなる態様はさらなる独立請求項の主題である。特に好ましい実施形態が従属請求項の主題である。

【0013】

［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンからの多段合成において、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセスに関し、このプロセスは、
ａ）（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物、または、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物を提供するステップ、
ｂ）６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの（５Ｅ，９Ｅ）−および／または（５Ｚ，９Ｚ）異性体をステップａ）の混合物から個々に分離するステップ、
ｃ）分子水素を用いて、キラルイリジウム錯体の存在下で不斉水素化して、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを得るステップ
を含み、ここで、ステップａ）〜ｃ）はａ、ｂ、ｃの順である。

【0014】

「相互に独立して」という用語は、本書面において、置換基、部分または基に係る文脈において、同じく示されている置換基、部分または基は、同一の分子内において、異なる意味で同時に存在することが可能であることを意味する。

【0015】

「Ｃ_ｘ〜ｙアルキル」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ_１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であることが可能である。例えば−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３は、Ｃ_４アルキル基とみなされる。

【0016】

「Ｃ_ｘ〜ｙアルキレン」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えばＣ_２〜Ｃ_６アルキレン基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキレン基は、直鎖または分岐鎖であることが可能である。例えば基−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−は、Ｃ_３アルキレン基とみなされる。

【0017】

「フェノールアルコール」は、本書面において、芳香族基に直接結合したヒドロキシル基を有するアルコールを意味する。

【0018】

「（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール」という用語は、本書面において用いられるところ、（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を意味する。

【0019】

「（Ｒ，Ｒ）−フィトール」という用語は、本書面において用いられるところ、（２Ｅ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデカン−１−オール）を意味する。

【0020】

ポリチオールなどの「ポリ」で始まる物質名は、本書面において用いられるところ、形式上、１つの分子当たり、対応する官能基を２つ以上含有する物質を指す。

【0021】

「不斉中心」という用語は、本書面において用いられるところ、いずれか２つの基を交換させることにより立体異性体がもたらされるよう基に含まれる原子である。立体異性体は、分子式が同一であると共に結合原子（構成単位）の配列が同一であるが、空間中において三次元方向における原子の配向が異なる異性分子である。

【0022】

不斉中心に係る配置は、ＲまたはＳのいずれかであると定義される。Ｒ／Ｓの概念、および、立体化学における絶対配置の判定に係る規則は当業者に公知である。

【0023】

本書面において、炭素−炭素二重結合は、前記炭素−炭素二重結合に対する分子水素の付加によって不斉炭素中心が形成される場合においては、「プロキラル」と定義される。

【0024】

シス／トランス異性体は、二重結合について異なる配向を有する立体配置異性体である。本書面において、「シス」という用語は、「Ｚ」と等しく用いられていると共に逆もまた同様であり、ならびに、「トランス」は「Ｅ」と等しく用いられていると共に逆もまた同様である。従って、例えば「シス／トランス異性化触媒」という用語は、用語「Ｅ／Ｚ異性化触媒」と等しい。

【0025】

「シス／トランス異性化触媒」は、シス異性体（Ｚ異性体）をシス／トランス異性体混合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）に異性化させるか、または、トランス異性体（Ｅ異性体）をシス／トランス異性体（Ｅ／Ｚ異性体混合物）に異性化させることが可能である触媒である。

【0026】

「Ｅ／Ｚ」、「シス／トランス」および「Ｒ／Ｓ」という用語は、それぞれ、ＥおよびＺの混合物、シスおよびトランスの混合物、ならびに、ＲおよびＳの混合物を指す。

【0027】

数々の式中において符号または基に関して同一の標示が存在している場合、本書面においては、ある特定の式一つに関する文脈においてなされている前記基または符号の定義が、前記同一の標示を含む他の式についても適用される。

【0028】

本書面において、一重の点線はいずれも、置換基が分子の残りに結合する結合を表す。

【0029】

不斉水素化の「アッセイ収率」は、本出願において、完全飽和ケトンまたはアルデヒドまたはケタールまたはアセタールの分子の数対、水素化に供される不飽和ケトンまたはアルデヒドまたはケタールまたはアセタールの分子の数のモル比である。

【0030】

６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンは市販されており、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物の混合物である。

【0031】

６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンは、米国特許第６，３２９，５５４号明細書のそれぞれ実施例１、実施例２に従って調製可能であり、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物である。

【0032】

ステップｂ）は、ステップａ）の混合物からの、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの（５Ｅ，９Ｅ）−および／または（５Ｚ，９Ｚ）異性体の別個の分離に関する。

【0033】

ステップｂ）における異性体のこの分離は、異なる方法で行うことが可能である。第１の可能性は、クロマトグラフィによる分離である。さらなる好ましい分離法は、蒸留により行われるステップｂ）における異性体の分離である。分離は、異性体は異なる沸点を有するという事実により可能である。異性体の熱劣化を最小とするために、減圧下において、かつ、蒸留カラムにより蒸留を行うことが提言される。

【0034】

分離される異性体は異なる沸点を有する（表１を参照のこと）ため、異性体は蒸留により分離が可能である。特定の蒸留技術および器具を用いることにより、特にＥＥおよびＺＺ異性体を混合物から分離することが可能である。

【0035】

【表1】

【0036】

（５Ｚ，９Ｅ）−および／または（５Ｅ，９Ｚ）異性体が分離されている場合、本発明の目的を達成するために（すなわち、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの製造）、これらの分離された異性体はさらに使用されるべきではないか、または、以下に詳細に考察されているとおりシス／トランス異性化に好ましく供されて（５Ｅ，９Ｅ）−および（５Ｚ，９Ｚ）異性体に異性化されるべきであることが好ましい。

【0037】

好ましい実施形態において、蒸留はシス／トランス異性化触媒の存在下において行われる。

【0038】

シス／トランス異性化触媒は、炭素−炭素二重結合を異性化させる触媒である。本発明の目的について、５位および９位における二重結合のシス／トランス異性化を触媒する前記シス／トランス異性化触媒は、特に一酸化窒素（ＮＯ）または有機硫黄化合物、特にポリチオールであることが見出された。

【0039】

式（Ｘ）のポリチオールまたは芳香族ポリチオールが、シス／トランス異性化触媒として特に好適である。

【化1】

（式中、ｎ１は１〜４の整数、特に２を表し、
ｍ１は、２〜８の整数、特に３または４、好ましくは４を表し、
ならびに、Ａは、２８ｇ／ｍｏｌ〜４００ｇ／ｍｏｌ、特に９０〜１５０ｇ／ｍｏｌの分子量のｍ１価の脂肪族炭化水素基を表す）

【0040】

ペンタエリスリトールテトラ（メルカプトアセテート）、トリメチロールプロパントリス（メルカプトアセテート）、グリコールジメルカプトアセテート、ペンタエリスリトールテトラ−（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリ−（３−メルカプトプロピオネート）（＝２−エチル−２−（（（３−メルカプトプロパノイル）オキシ）メチル）プロパン−１，３−ジイルビス（３−メルカプトプロパノエート））およびグリコールジ（３−メルカプトプロピオネート）といったポリチオールが、高度に好ましい式（Ｘ）のポリチオールであるとして示されており、上記のポリチオールの全てにおける好ましいポリチオールである。

【0041】

芳香族ポリチオールとして特に好ましいものは、４，４’−ジメルカプトビフェニルまたは４，４’−チオジベンゼンチオールである。

【0042】

シス／トランス異性化触媒としての式（Ｘ）のポリチオールの使用は、ポリチオールは一般にきわめて低い蒸気圧（すなわち高い沸点）を有し、例えば低沸点異性体を蒸留している最中といった、高い温度での使用が可能であるために、きわめて有利である。さらに、ポリチオールは分子量当たりのチオール官能基が高密度であり、これは、添加されるべき触媒が少量でよいためにきわめて有利である。

【0043】

シス／トランス異性化触媒としてのポリチオールの使用は、かなり速い異性化が可能であるためにきわめて有利である。

【0044】

一酸化窒素（ＮＯ）はガスであり、単独で、または、ガス混合物の形態、特に少なくとも１種の不活性ガス、特に窒素との組み合わせで異性化対称であるケトンまたはケタールに導入されることが可能である。ガス混合物が用いられる場合、ガス混合物中の一酸化窒素の量は、ガス混合物の重量を基準として、１〜９９％、特に５〜９５％の範囲内であることが好ましい。特に、腐食および毒性の観点から、ガス混合物中の一酸化窒素の量は、ガス混合物の１０〜６０重量％の範囲内であることが好ましい。

【0045】

シス／トランス異性化触媒としての一酸化窒素の使用は、異性化対称であるケトンまたはケタールから異性化触媒をきわめて容易に除去可能である点できわめて有利である。

【0046】

一酸化窒素は、大気圧または１ＭＰａ以下の超過圧力でケトンまたはケタールに導入されることが好ましい。超過圧力は、１０〜３００ｋＰａであることが好ましい。

【0047】

一酸化窒素（ＮＯ）または一酸化窒素（ＮＯ）と他のガスとの混合物は、チューブによって、異性化対称であるケトンまたはケタール中に通気させることにより継続的になされることが好ましい。

【0048】

シス／トランス異性化を利用することで、純粋なシスまたはトランス異性体または異性体のいずれかの混合物を転換して、シスおよびトランス異性体の熱力学的に平衡な混合物を得ることが可能となる。全体として、これにより、好ましくない異性体（残存異性体）の所望される異性体への蒸留および転換（異性化）によって、所望される異性体の分離が可能となる。

【0049】

蒸留は、所望の異性体が連続的に再形成され、蒸留により分離可能であるよう、シス／トランス異性化触媒の存在下（ワンポット異性化またはインサイチュ異性化）で行われることが可能である。

【0050】

さらに、シス／トランス異性化は、シス／トランス異性化触媒が蒸留の残存物に加えられる分離容器中で行うことが可能である。それ故、残存する異性体がシス／トランス異性化触媒によって異性化され、その後、ステップａ）においてもたらされた異性体の対応する混合物に加えられる。

【0051】

ステップｂにおいてシス／トランス異性化を用いることで所望の異性体について高い収率が達成される。好ましい事例においては、基本的にすべての所望されない異性体の所望される異性体への全異性化を達成することが可能である。

【0052】

好ましくは、異性化触媒が一酸化窒素ではない場合においては特に、より好ましくは異性化触媒としてポリチオールが用いられる場合に、異性化は、２０℃を超える温度、特に２０℃と所望される異性体の沸点との間、特に５０℃と所望される異性体の沸点との間の温度で行われる。異性化は雰囲気圧または減圧下で行われることが可能である。ワンポット異性化の場合、異性化は、減圧下にて行われることが好ましい。

【0053】

一酸化窒素がシス／トランス異性化触媒である場合において特に、異性化は、雰囲気圧または超過圧力で行われる。

【0054】

さらに、ポリチオールを伴う異性化においては、アミド、ピロリドン、スルホン、スルホキシド、イオン性液体、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミドなどの極性溶剤を添加することで、異性化効果が加速されることが分かっている。

【0055】

従って、シス／トランス異性化プロセスは、特に、イオン性液体、特に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホランおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性溶剤である極性溶剤の存在下で行われることが好ましい。

【0056】

シス／トランス異性化プロセスは、特に、イオン性液体、特に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される極性溶剤である極性溶剤の存在下で行われることがより好ましい。

【0057】

シス／トランス異性化触媒の量は、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの異性体の量に関連して、１〜２０重量％であることが好ましい。

【0058】

［ケタール形成］
さらなる実施形態においては、ステップｃ）に先立って、ステップｃ_０）
ｃ_０）ステップｂ）において分離された６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの異性体のケタールを形成するステップ；
が行われ、ステップｃ）においては、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールが不斉水素化され、不斉水素化の後に、水素化ケタールがケトンに加水分解され、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが得られる。

【0059】

ケトンからのケタールの形成自体は当業者に公知である。

【0060】

不飽和ケトンのケタールは、好ましくは、上記の不飽和ケトンおよびアルコールから形成可能である。

【0061】

ケタールに対する代替的な合成経路が存在することは当業者に公知である。原理上は、ケタールは、ケトンをオルト−エステルで処理することにより、または、例えばＰｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７，３８（４５），７８６７−７８７０、または、Ｌｏｒｅｔｔｅ ａｎｄ Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，２５，５２１−５２５（この両方の全内容は、参照により本明細書において援用されている）に開示されているものなどのトランス−ケタール化により、形成されることも可能である。

【0062】

好ましくは、ケタールは、上記の不飽和ケトンおよびアルコールから形成される。

【0063】

アルコールは、１つまたは複数のヒドロキシル基を含んでいることが可能である。アルコールは、フェノールアルコールまたは脂肪族または脂環式アルコールであり得る。好ましくは、アルコールは、１つまたは２つのヒドロキシル基を有する。

【0064】

アルコールが１つのヒドロキシル基を有する場合、アルコールは、１〜１２個の炭素原子を有するアルコールであることが好ましい。特に、１つのヒドロキシル基を有するアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ペンタン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、２−メチルブタン−１−オール、２，２−ジメチルプロパン−１−オール、ペンタン−３−オール、ペンタン−２−オール、３−メチルブタン−２−オール、２−メチルブタン−２−オール、ヘキサン−１−オール、ヘキサン−２−オール、ヘキサン−３−オール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、２，２−ジメチル−１−ブタノール、２，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２−エチル−１−ブタノール、ならびに、ヘプタノール、オクタノールおよびハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアルコールのすべての構造異性体、特に２，２，２−トリフルオロエタノールからなる群から選択される。第１級または第２級アルコールが特に好適である。好ましくは、第１級アルコールは、１つのヒドロキシル基を有するアルコールとして用いられる。特に、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたは２，２，２−トリフルオロエタノール、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは２，２，２−トリフルオロエタノールが、１つのヒドロキシル基を有するアルコールとして用いられる。

【0065】

他の実施形態において、アルコールは、ジオールであり、従って、２つのヒドロキシル基を有する。好ましくは、ジオールは、エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびシクロヘキサン−１，２−ジオールからなる群から選択される。２種のシクロヘキサン−１，２−ジオールのうち、好ましい立体異性体は、シン−シクロヘキサン−１，２−ジオール（＝シス−シクロヘキサン−１，２−ジオール）である。

【0066】

２つのヒドロキシル基は、一実施形態において、２個の隣接する炭素原子に結合しており、従って、これらのジオールはビシナルジオールである。ビシナルジオールはケタールまたはアセタール中において５員環を形成する。

【0067】

エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびシン−シクロヘキサン−１，２−ジオール、特にエタン−１，２−ジオールからなる群から選択されるビシナルジオールが特に好適である。

【0068】

他の特に好適なアルコールはジオールであって、ヒドロキシル基が３個の炭素原子により分離しているものであり、および、従って、ケタールまたはアセタール中においてきわめて安定な６員環を形成する。この種の特に好適なジオールは、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、２−メチルブタン−１，３−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、３−メチルペンタン−２，４−ジオールおよび２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサノールである。

【0069】

好ましくは、第１級アルコールがジオールとして用いられる。

【0070】

ケタール形成に用いられる反応条件および化学量論は当業者に公知である。

【0071】

好ましいケタールは、式（ＸＩＩ）を有する。

【化2】

（式中、波線は、隣接する炭素−炭素二重結合に結合して、前記炭素−炭素二重結合をＺ配置またはＥ配置のいずれかで有する、炭素−炭素結合を表し、
および、式中における点線を伴う二重結合（

【化3】

）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを表し、
ならびに、式中、
Ｑ^１およびＱ^２は、
各々、もしくは、共に、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基を指し、
または、一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン基もしくはＣ_６〜Ｃ_８シクロアルキレン基を形成する。
Ｑ^１およびＱ^２は、特に、
直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基またはフッ素化直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基のいずれか、好ましくは直鎖Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基または−ＣＨ_２ＣＦ_３基
または、式

【化4】

の基（式中、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５およびＱ^６は、相互に独立して、水素原子またはメチルまたはエチル基である）
を指す）。

【0072】

本発明の一実施形態において、式（ＸＩＩ）のケタールは、２，２−ジメトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、２，２−ジエトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ジプロポキシペンタデカ−５，９−ジエン、２，２−ジイソブトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、２，２−ジ−ｓｅｃ−ブトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、２，２−ジイソブトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、２，２−ビス（ヘキサン−２−イルオキシ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（（４−メチルペンチル）オキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（ペンチルオキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン、２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２，４−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２，４，５−トリメチル−２−（４，８、１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン、ならびに、これらのすべての（Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｚ）異性体からなる群、
および／または、１４，１４−ジメトキシ−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、１４，１４−ジエトキシ−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ジプロポキシペンタデカ−２，６，１０−トリエン、１４，１４−ジイソブトキシ−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、１４，１４−ジ−ｓｅｃ−ブトキシ−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、１４，１４−ジイソブトキシ−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、１４，１４−ビス（ヘキサン−２−イルオキシ）−２，６，１０−トリメチルペンタデカ−２，６，１０−トリエン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（（４−メチルペンチル）オキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（ペンチルオキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン、２−メチル−２−（−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２，４−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２，４，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン、２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン、ならびに、これらのすべての（Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｚ）異性体からなる群から選択される。

【0073】

特に、Ｑ^１およびＱ^２は共に、フッ素化直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、−ＣＨ_２ＣＦ_３基を指すか、または、一緒になって、アルキレン基ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２を形成する。

【0074】

従って、不斉水素化される好ましいケタールは、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン、ならびに、これらのすべての（Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｚ）異性体からなる群から選択される。

【0075】

水素化されたケタールの対応するケトンへの加水分解は当業者に公知である。形成されたケトンの酸および単離による、特に抽出による加水分解は特に好適である。

【0076】

［不斉水素化］
ステップｃ）は、キラルイリジウム錯体の存在下における、分子水素による不斉水素化を含む。

【0077】

キラルイリジウム錯体は、中心イリジウム原子に配位された有機リガンドを有する化合物である。キラルイリジウム錯体のキラリティーは、リガンドのキラリティー、または、リガンドの空間的配置のいずれかによるものである。このキラリティーのコンセプトは錯体化学から周知である。リガンドは単座または多座であることが可能である。好ましくは、イリジウム中心原子に結合しているリガンドはキレート化リガンドである。本発明に関しては、特に、不斉中心を備える有機リガンドを有するキラルイリジウム錯体がきわめて好適であることが示されている。

【0078】

キラルイリジウム錯体は配位原子としてＮおよびＰを有するキレート化有機リガンド、２つのオレフィンまたは２つの炭素−炭素二重結合を有するジエンのいずれかに結合していることが好ましく、それ故、キラルイリジウム錯体は以下の式（ＩＩＩ−０）を有することが好ましい。

【化5】

（式中、
Ｐ−Ｑ−Ｎは、不斉中心を含むか、または、面性もしくは軸キラリティーを有し、かつ、前記錯体のイリジウム中心に対する結合部位として窒素およびリン原子を有するキレート化有機リガンドを指し、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルキルもしくは芳香族基であり；または、これらの少なくとも２つが一緒になって、少なくとも２個の炭素原子を有する少なくとも２価の架橋された基を形成し；ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のすべてが水素原子とされることはなく；ならびに

【化6】

は、アニオンであり、特に、ハライド、ＰＦ_６⁻、ＳｂＦ_６⁻、テトラ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸イオン（ＢＡｒ_Ｆ⁻）、ＢＦ_４⁻、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはＦ_３Ｃ−ＳＯ_３⁻またはＦ_９Ｃ_４−ＳＯ_３⁻；ＣｌＯ_４⁻、Ａｌ（ＯＣ_６Ｆ_５）_４⁻、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ_３）_３）_４⁻、Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２⁻、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_４Ｆ_９）_２⁻およびＢ（Ｃ_６Ｆ_５）_４⁻からなる群から選択される）

【0079】

窒素とリン原子とは、リガンドＰ−Ｑ−Ｎの化学式において、２〜５個、好ましくは３個の原子によって分離されていることが好ましい。

【0080】

キレート化有機リガンドＰ−Ｑ−Ｎは、式（ＩＩＩ−Ｎ１）、（ＩＩＩ−Ｎ２）、（ＩＩＩ−Ｎ３）、（ＩＩＩ−Ｎ４）、（ＩＩＩ−Ｎ５）、（ＩＩＩ−Ｎ６）、（ＩＩＩ−Ｎ７）、（ＩＩＩ−Ｎ８）および（ＩＩＩ−Ｎ９）から選択されることが好ましい。

【化7】

（式中、Ｇ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ_１〜５アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子により任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル基のいずれかを表し、
Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、相互に独立して、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ_１〜５−、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル基を表し、
Ｘ^１およびＸ^２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ_１〜５アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子により任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｐｈはフェニルを指し、
ｎは、１または２または３、好ましくは１または２であり、
およびＲ^１、Ｚ^１およびＺ^２は、式（ＩＩＩ）について以下に定義されているとおりである）

【0081】

Ｙ^１およびＹ^２および／またはＹ^３およびＹ^４が、式Ｙ^１−＝−Ｙ^２および／または式Ｙ^３−＝−Ｙ^４のオレフィンを形成する場合、このオレフィンまたはこれらのオレフィンは、エテン、プロプ−１−エン、２−メチルプロプ−１−エン、２−メチル−ブタ−２−エン、２，３−ジメチルブタ−２−エン、（Ｚ）−シクロオクテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンテンおよびノルボルネンからなる群から選択されることが好ましい。

【0082】

Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４がジエンを形成する場合、環式（環中に二重結合）または非環式（環以外に二重結合）のいずれかである。

【0083】

ジエンの２つの炭素−炭素二重結合は、２つの炭素結合によって結合されていることが好ましく、すなわち、ジエンは、下位構造Ｃ＝Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ＝Ｃを含むことが好ましい。

【0084】

好ましい非環式ジエンの例は、ヘキサ−１，５−ジエン、ヘプタ−１，５−ジエン、オクタ−１，５−ジエン、オクタ−２，６−ジエン、２，４−ジアルキル−２，７−オクタジエン、３，６−ジアルキルオクタ−２，６−ジエン、１，２−ジビニルシクロヘキサンおよび１，３−ブタジエンである。

【0085】

環式ジエンに対する例は、シクロオクタ−１，５−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、３，４，７，８−テトラアルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，４，７−トリアルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，４−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，７−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３，８−ジ−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン、３−アルキルシクロオクタ−１，５−ジエン；ノルボルナジエン、１−アルキル−ノルボルナジエン、２−アルキルノルボルナジエン、７−アルキルノルボルナジエン、ジシクロペンタジエン、シクロペンタジエンおよび（１ｓ，４ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエンである。

【0086】

好ましいジエンはシクロオクタ−１，５−ジエンである。

【0087】

キラルイリジウム錯体の高度に好ましいクラスは、式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体である。

【化8】

（式中、
ｎは、１または２または３、好ましくは１または２であり、
Ｘ^１およびＸ^２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_５〜７−シクロアルキル、アダマンチル、フェニル（１〜３個のＣ_１〜５−、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４−パーフルオロアルキル基および／または１〜５個のハロゲン原子で任意選択により置換されている）、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリルまたはフェロセニルであり、
Ｚ^１およびＺ^２は、相互に独立して、水素原子、Ｃ_１〜５アルキルまたはＣ_１〜５アルコキシ基であり、
または、Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になって、５〜６員環を形成する架橋基を指し、

【化9】

は、アニオンであり、特に、ハライド、ＰＦ_６⁻、ＳｂＦ_６⁻、テトラ（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸イオン（ＢＡｒ_Ｆ⁻）、ＢＦ_４⁻、過フッ素化スルホン酸イオン、好ましくはＦ_３Ｃ−ＳＯ_３⁻またはＦ_９Ｃ_４−ＳＯ_３⁻；ＣｌＯ_４⁻、Ａｌ（ＯＣ_６Ｆ_５）_４⁻、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ_３）_３）_４⁻、Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２⁻、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_４Ｆ_９）_２⁻およびＢ（Ｃ_６Ｆ_５）_４⁻からなる群から選択され、
Ｒ^１は、フェニルもしくはｏ−トリルもしくはｍ−トリルもしくはｐ−トリル、または、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基のいずれかを表し、

【化10】

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表し、
Ｒ^６およびＲ^７およびＲ^８は、各々、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基またはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０は、共にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基により任意選択により置換されている６員脂環式もしくは芳香族環を一緒になって形成する二価の基を表す）
ならびに、＊は、式（ＩＩＩ）の錯体の不斉中心を表す）

【0088】

式（ＩＩＩ）の錯体は天然に産するものであり、すなわち、この錯体は、既に定義されている式（ＩＩＩ’）の錯体カチオンとアニオンＹとから構成される。

【化11】

【0089】

アニオンとカチオンとが解離し得ることは当業者に公知である。

【0090】

Ｘ^１および／またはＸ^２は、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、ベンジル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、１−ナフチル、ナフチル、２−フリル、フェロセニル、または、１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表す。

【0091】

Ｘ^１および／またはＸ^２が１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表す場合、フッ素原子で置換されているフェニル基が特に有用であり、すなわち、Ｃ_６Ｈ_４Ｆ、Ｃ_６Ｈ_３Ｆ_２、Ｃ_６Ｈ_２Ｆ_３、Ｃ_６ＨＦ_４またはＣ_６Ｆ_５が特に有用である。

【0092】

Ｘ^１および／またはＸ^２が１〜３個のＣ_１〜４アルキルで置換されているフェニル基を表す場合、メチル基で置換されているフェニル基が特に有用であり、特にオルト−トリルおよびパラ−トリルが特に有用である。

【0093】

Ｘ^１およびＸ^２が共に同一の置換基を表すことが好ましい。

【0094】

Ｘ^１およびＸ^２が共にフェニルまたはオルト−トリル基であることが最も好ましい。

【0095】

上記のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の定義において用いられているＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはアルコキシ基は、第１級または第２級、好ましくは第１級アルキルまたはアルコキシ基であることが好ましい。

【0096】

式（ＩＶａ）の特に好適な置換基Ｒ^１は、９−アントリルまたは１−ナフチル基である。

【0097】

式（ＩＶｂ）のさらに特に好適な置換基Ｒ^１は、メシチル基である。

【0098】

式（ＩＶｃ）のさらに特に好適な置換基Ｒ^１は、２−ナフチル基である。

【0099】

好ましくは、Ｒ^１は、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）または式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）または（ＩＶ−３）、特に（ＩＶ−１）または（ＩＶ−３）により表される。

【化12】

【0100】

最も好ましい置換基Ｒ^１は、９−アントリルまたはフェニルのいずれかであることが見出された。

【0101】

式（ＩＩＩ）の好ましいキラルイリジウム錯体は、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体である。

【化13】

【0102】

式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体としては、式（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体、特に式（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｆ）の錯体が最も好ましい。

【0103】

式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体は、その全内容が参照により本明細書において援用されている、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８に詳述されているとおり、合成可能である。

【0104】

式（ＩＩＩ）のイリジウム錯体はキラルである。アスタリスクによって示されている前記キラル中心に係るキラリティーはＳまたはＲのいずれかであり、すなわち、式（ＩＩＩ）のキラル錯体の２種のエナンチオマー（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）が存在している。

【化14】

【0105】

式（ＩＩＩ）の錯体のエナンチオマーの個々は、主に、ラセミ混合物からの錯化ステップの後に分離されることが可能である。しかしながら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８に開示されているとおり、式（ＩＩＩ）の錯体の合成は、非ラセミキラルアルコールが関わる反応を含む。さらなる反応ステップにおいても錯体のキラリティーは変わらないことは公知であり、従って、その異性体純度（Ｓ：Ｒ比）は、前記アルコールの鏡像体純度によって決定される。前記対応するアルコールはそれぞれ、９９％超、１％未満のＲ／Ｓ比で入手可能であるため、式（ＩＩＩ）の錯体は、きわめて高い鏡像体純度、特にそれぞれ、９９％超、１％未満のＲ／Ｓ比で入手可能である。

【0106】

キラルイリジウム錯体は、１種のエナンチオマーが過剰量で用いられることが好ましい。

【0107】

特に、式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の個々のエナンチオマーＲ：Ｓのモル量の比は、９０：１０超または１０：９０未満、好ましくは１００：０〜９８：２または０：１００〜２：９８の範囲であることが好ましい。この比が、それぞれ、約１００：０、約０：１００であることが最も好ましい。比が、それぞれ、１００：０、０：１００であることがきわめて好ましい。

【0108】

一実施形態において、＊によって示されている不斉中心はＲ配置を有する。

【0109】

他の実施形態において、＊によって示されている不斉中心はＳ配置を有する。

【0110】

水素化剤は分子水素（Ｈ_２）である。

【0111】

キラルイリジウム錯体の量は、それぞれ、ケトン、ケタールの量に基づいて、約０．０００１〜約５ｍｏｌ％、好ましくは約０．００１〜約２ｍｏｌ％、より好ましくは約０．０１〜約１ｍｏｌ％であることが好ましい。

【0112】

水素化は、物質または不活性キャリア中において、特に不活性溶剤、または、不活性溶剤の混合物中において行われることが可能である。水素化は、物質（未希釈）中において行われることが好ましい。

【0113】

好ましい好適な溶剤は、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、炭酸塩、エーテルおよびハロゲン化アルコールである。

【0114】

特に好ましい溶剤は、炭化水素、フッ素化アルコールおよびハロゲン化炭化水素、特にハロゲン化脂肪族炭化水素である。

【0115】

炭化水素の好ましい例は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンおよびベンゼン、特にトルエンおよびヘプタンである。

【0116】

好ましいエーテルは、ジアルキルエーテルである。特に有用なエーテルは、８個未満の炭素原子を有するジアルキルエーテルである。最も好ましいエーテルは、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）である。

【0117】

好ましいハロゲン化アルコールは、フッ素化アルコールである。特に好ましいフッ素化アルコールは２，２，２−トリフルオロエタノールである。

【0118】

ハロゲン化炭化水素の好ましい一グループは、ハロゲン化芳香族化合物、特にクロロベンゼンである。

【0119】

ハロゲン化脂肪族炭化水素の好ましい例は、モノ−またはポリハロゲン化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ_１〜Ｃ_１５アルカンである。特に好ましい例は、モノ−またはポリ塩化または−臭素化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ_１〜Ｃ_１５アルカンである。モノ−またはポリ塩化直鎖または分岐鎖または環式Ｃ_１〜Ｃ_１５−−アルカンがより好ましい。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルム、および臭化メチレンが最も好ましい。

【0120】

水素化に最も好ましい溶剤はジクロロメタンである。

【0121】

用いられる溶剤の量は、あまり重要ではない。しかしながら、水素化されるべきケトンまたはケタールの濃度は、０．０５〜１Ｍ、特に０．２〜０．７Ｍであることが好ましいことが示されている。

【0122】

水素化反応は、約１〜約１００ｂａｒの分子水素の絶対圧、好ましくは約２０〜約７５ｂａｒの分子水素の絶対圧で簡便に実施される。反応温度は、約０〜約１００℃、好ましくは約１０〜約６０℃であることが簡便である。

【0123】

反応体および溶剤を添加する順番は重要ではない。

【0124】

水素化に好適な技術および装置は主に当業者に公知である。

【0125】

不斉水素化を行うことにより、プロキラル炭素−炭素二重結合が水素化されて、炭素原子の一方または両方においてキラル不斉中心が形成される。

【0126】

ステップｃ）においては、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールが水素化される。

【0127】

ケタールが不斉水素化される場合、不斉水素化後、不斉水素化されたケタールは、式（ＸＶＩ）を有することが好ましい。

【化15】

（式中、

【化16】

は不斉中心を表し、
ならびに、Ｑ^１およびＱ^２は式（ＸＩＩ）について定義されているとおりである）

【0128】

従って、不斉水素化された好ましいケタールは、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサンおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカンからなる群から選択されることが好ましい。

【0129】

これらのケタールが対応するケトンに加水分解される際、これらにより、それぞれ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンまたは（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが得られる。

【0130】

キラルイリジウム錯体、特に式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の存在下における分子水素による６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの不斉水素化は、すでにそれなりに速く、かつ、効率的であり、高い転換率、ならびに、優れた選択性を示すものではあるが、対応するケトンのケタールが不斉水素化される場合、不斉水素化をさらに向上させることが可能であることが分かっている。

【0131】

特定のキラリティー（ＲまたはＳ）のキラルイリジウム錯体は、不斉水素化によって形成される特定の不斉中心を有する生成物に出発材料を転換させることが分かっている。

【0132】

本発明に記載のとおり、不斉水素化によってＲ配置を伴う立体中心を有する生成物、すなわち、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンをステップｃ）において生産することが所望され、ステップｃ）において分離されるオレフィン異性体がＺＺ配置またはＥＥ配置を有するかに応じて、キラルイリジウム錯体のキラリティーを選択する必要がある。

【0133】

＊によって示される不斉中心でＳ配置を有する式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体が、Ｅ異性体、すなわち、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの水素化に用いられる場合、対応する生成物、すなわち、ステップｃ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが、新たに形成された不斉中心でＲ配置を有するものとして得られることが示されている。同様に、Ｚ異性体、すなわち、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの水素化は、＊によって示される不斉中心でＲ配置を有する式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体の存在下で、同一の生成物をもたらし、すなわち、ステップｃ）において（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンが、新たに形成された不斉中心でＲ配置を有するものとして得られる。

【0134】

驚くべきことに、この知見は、ステップｃ）においてケトンまたはケタールのいずれが用いられるかに関わらないことが見出された。

【0135】

従って、不斉水素化のためにステップｃ）において用いられる式（ＩＩＩ）のキラルイリジウム錯体は、好ましくは、
（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、そのケタールが水素化される事例においては、＊によって示される不斉中心でＳ配置を有し、
または、
（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、そのケタールが水素化される事例においては、＊によって示される不斉中心でＲ配置を有する。

【0136】

本発明の好ましい実施形態において、ステップｃ）における不斉水素化は、有機スルホン酸、有機スルホン酸の遷移金属塩、金属アルコキシド、アルミノキサン、アルキルアルミノキサンおよびＢ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖからなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、式中、ｖは０、１、２または３を指し、Ｒは、Ｆ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指し；および、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはハロゲン化アリール基を指す。

【0137】

特に好適な添加剤は、トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランおよびＢＦ_３（好ましくはＢＦ_３エーテラートの形態）からなる群から選択される。

【0138】

有機スルホン酸の遷移金属塩としては、有機スルホン酸のスカンジウム、インジウム、イットリウムおよびジルコニウム塩が特に有用である。

【0139】

金属アルコキシドは当業者に公知である。この用語は、特に、周期律システムにおける第４〜１３族の元素のアルコキシドに関連する。また、金属アルコキシドは、度々、十分に確定された構造を形成しないことがあることが当業者に公知である。典型的には、金属アルコキシドは、酸素原子によって金属中心に結合したヒドロカルビル基を有する。金属アルコキシドはまた、例えば（多環式）アルミニウムオキソアルコキシドなど、酸素または酸素含有基によって架橋された異なる金属中心を有し得る。

【0140】

金属アルコキシドとしては、チタンアルコキシド（アルコキシチタネートとも呼ばれる）、ジルコニウムアルコキシド（アルコキシジルコネートとも呼ばれる）、または、アルミニウムアルコキシドが特に有用である。

【0141】

金属アルコキシドの特に好ましいクラスは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，２００２，２５９−２６６またはＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９３，１２，２４２９−２４３１に開示されているものなどの、多環式アルミニウムオキソアルコキシドタイプのものである。

【0142】

アルキルアルミノキサンは、チーグラーナッタタイプのオレフィン重合のための助触媒として特に有用である公知の生成物である。これらは、トリアルキルアルミニウム化合物、特にトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムの制御された加水分解により調製される。加水分解は、例えば金属塩水和物（結晶水を含有する金属塩）により達成可能である。

【0143】

好ましくは、添加剤は、トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランおよびＢＦ_３（好ましくはＢＦ_３エーテラートの形態）からなる群から選択される。

【0144】

トリフリック酸、アルキルアルミノキサン、特にメチルアルミノキサン、エチルアルミノキサン、テトラアルコキシチタン酸塩、Ｂ（Ｒ）_{（３−ｖ）}（ＯＺ）_ｖ；特に、トリ−イソプロピルボレートおよびトリエチルボランがより好ましい。

【0145】

特に良好な結果が、トリメチルアルミノキサンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールまたはトリアルキルアルミニウムおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから得られる添加剤により達成される。

【0146】

キラルイリジウム錯体の存在下で分子水素を用いる不斉水素化の質および速度が、上記の添加剤を用いると顕著に増大することが見出された。

【0147】

上記の添加剤が、不斉水素化されるべきケトンの対応するケタール、すなわち、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンと共に用いられる場合に、不斉水素化の効率が最も顕著に最大化されることがさらに観察された。

【0148】

効率が高いことにより、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールを用い、および／または、特にフッ素化アルコール、特に２，２，２−トリフルオロエタノールとの組み合わせで、既述の添加剤を添加することで、キラルイリジウム錯体の量を著しく低減することが可能であるという効果が得られ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン単独での対応する不斉水素化と比して、不斉水素化において所与の収率および不斉水素化が達成される。

【0149】

プロセスがシス／トランス異性化ステップを含む場合、上記に詳述されているとおり、すべての出発材料の最適な使用のために、反対のキラリティーの水素化錯体を用いる各異性体の別々の不斉水素化のために２本の並行する生産ラインを設定する必要がなく、本発明のプロセスはきわめて興味深い。従って、上記のインサイチュ異性化がかなり好ましい。

【0150】

既述のとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは重要な中間体であり、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールまたは（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの合成に特に有用である。

【0151】

従って、さらなる態様において、本発明は、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）の製造プロセスに関し、これは、
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化
のいずれかのステップを含む。

【0152】

ステップｇ）を用いる変形例の反応タイプおよび条件の詳細が、その全内容は参照により本明細書により援用されている、欧州特許第１ ５３２ ０９２ Ｂ１号明細書、特に実施例２、または国際公開第２００３／０２９１７５ Ａ１号パンフレット（塩基性アニオン交換樹脂を使用）において開示されている。ステップｈ）における、リンドラー触媒の存在下での分子水素による水素化は当業者に公知である。例えばＡ．Ｏｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５９，４２，２５７７−２５８４はステップｇ）およびｈ）の組み合わせを開示しており、その全内容は参照により本明細書により援用されている。

【0153】

米国特許第４，０２８，３８５号明細書は、例えば、ステップｈ’）ならびにステップｇ）およびｈ）のシーケンスの両方を用いる変形例の反応タイプおよび条件の詳細を開示しており、その全内容は参照により本明細書により援用されている。

【0154】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造プロセスに関し、これは、
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ

【化17】

（式中、＃は不斉中心を表す）
を含む。

【0155】

ステップｇ）およびｈ）およびｈ’）に係る条件が上記で検討された）。ステップｍ）として記載されている（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールおよび式（ＶＩ）の化合物の縮合反応は、当業者に公知である。この縮合に関しては、ＺｎＣｌ_２／鉱酸、ＢＦ_３／ＡｌＣｌ_３、Ｆｅ／ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸または硼酸／カルボン酸、ならびに、国際公開第２００５／１２１１１５ Ａ１号パンフレットに開示されているインジウム（ＩＩＩ）またはスカンジウム（ＩＩＩ）塩などの一連の触媒が用いられ得る。さらに、好適な触媒は、ヘテロポリ酸、特に欧州特許出願公開第０ ９７０ ９５３ Ａ１号明細書に開示されているものなどの１２−タングストリン酸または１２−タングストケイ酸である。

【0156】

式（Ｖ）の化合物は、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール、すなわち、対応する（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールおよび（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール）の混合物を表す。

【0157】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造プロセスに関し、これは
上記において詳述されているとおり、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンを製造するプロセス、
これに続いて、
ｇ）塩基性物質の存在下においてエチンを用いて、（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化、
ｈ）リンドラー触媒の存在下において、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る、分子水素による（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールの水素化、
または
ｈ’）ビニルグリニャール試薬の添加により（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールを得る（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化、
のいずれかのステップ、これに続いて、
ｍ）（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールと式（ＶＩ）の化合物とを縮合して、＃によって示される中心に係るキラリティーについて異性体混合物である式（Ｖ）の化合物を得るステップ、

【化18】

（式中、＃は不斉中心を表す）、
および
ｎ）式（Ｖ−Ａ）の化合物を式（Ｖ）の異性体混合物から単離するステップ

【化19】

を含む。

【0158】

この式（Ｖ−Ａ）の化合物の製造プロセスは、追加のステップｎ）を除き、式（Ｖ）の化合物の製造プロセスと同一である。

【0159】

対応する（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールからの（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−ａ−トコフェロールの単離は、特に国際公開第２０１２／１５２７７９ Ａ１号パンフレットに記載されているとおり、キラル相によるクロマトグラフィ分離によって達成可能である。国際公開第２０１２／１５２７７９ Ａ１号パンフレットにおいてステップｃ）として開示されているとおり、（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールにおいて富化された画分のエピマー化によって（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの収率を高めることも好ましい。国際公開第２０１２／１５２７７９ Ａ１号パンフレットの全内容は、参照により本明細書において援用されている。

【0160】

物質（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンおよび（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンのケタール、ならびに、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタール；（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのケタール、（７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−１−エン−３−オールおよび（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールが、トコフェロール、ビタミンＫ１、ならびに、香味料および芳香剤または薬学生成物の合成に係る重要な中間体である。これらの大半は特徴的な香りを有するため、これらは、香味料、および、香水などの芳香剤に係る産業の製品における処方成分としての使用にきわめて魅力を有するものである。

【0161】

それ故、さらなる態様において、本発明は、香味料および芳香剤または薬学生成物、ビタミンおよび食品、または、飼料産業の分野における、生成物または中間体の合成のための、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンまたは（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールの上記の製造プロセスの使用に関する。

【0162】

さらなる態様において、本発明は、
− 式（ＸＩＩ）の少なくとも１種のケタール、および
− 少なくとも１種のキラルイリジウム錯体
を含む組成物に関する。

【0163】

式（ＸＩＩ）のケタールおよびキラルイリジウム錯体に関して、これらの比、ならびに、これらの好ましい実施形態、特性および効果については、本書面において既にかなり詳細に検討がなされている。

【0164】

さらなる態様において、本発明は、２−メチル−２−（−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソランを除く、式（ＸＩＩ）のケタールに関する。

【0165】

式（ＸＩＩ）のケタール、ならびに、その好ましい実施形態、特性および効果については、本書面において既にかなり詳細に検討がなされている。

【0166】

最終態様において、本発明は、式（ＸＸ−Ｃ）または（ＸＸ−Ｄ）のケタールに関する。

【化20】

（式中、上記式中の点線を伴う二重結合（

【化21】

）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、および
波線は、隣接する炭素単結合（

【化22】

が

【化23】

を表す）または隣接する炭素−炭素二重結合（

【化24】

が

【化25】

を表す）と結合して、前記炭素−炭素二重結合をＺ配置またはＥ配置のいずれかで有する炭素−炭素結合を表す）。

【0167】

式（ＸＸ−Ｄ）のケタールが最も好ましい。

【0168】

好ましいケタールは、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキサン、２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン、６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン；ならびに、そのすべての可能なＥ／Ｚ異性体からなる群から選択され；
ならびに／または、
６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン、２，５，５−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン、２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサンおよび（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカンからなる群から選択される。

【0169】

これらのケタールはすべて、上記において詳述されているとおり、不斉水素化に特に好適であるか、または、前記不斉水素化の生成物である。既述のとおり、不飽和ケトンのケタールは、その挙動が対応するケトンと比してきわめて有利なものである。

【0170】

［図面］
以下の段落において、いくつかの本発明の好ましい実施形態は、概略図４〜６によりさらに考察されている。しかしながら、これは、ここでこれらの図面に記載されている実施形態に本発明が限定されるものと理解されるべきではない。

【0171】

（Ｒ−ＶＩ）などのこれらの図における括弧中の符号は、以下に記載のとおり識別の目的のために用いられ、本書面の他の部分において用いられている（ＶＩ）などの式の記載と混同されるべきではない。

【0172】

図４は、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンから（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンへのその後のステップである。

【0173】

図４および５は、それぞれ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンから、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールおよび（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールへのその後のステップを示す。

【0174】

図４においては、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）の合成に係る３つの異なる可能性が概略的に示されている（図４ａ）、４ｂ）、４ｃ））。本書面中上記において記載されているとおり、さらなる可能性が存在する。図４に示されているすべての可能性に係る第１のステップａ）として、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物、または、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ＥＥ／ＥＺ／ＺＥ／ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）の混合物が提供されている。図４ａ）においては、ＥＥ異性体（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩ）（すなわち、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび対応するＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）（すなわち、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９、１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリ−メチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン）が、ステップａ）において提供される混合物からステップｂ）において分離される。ステップｂ）における分離は、カラムに係る蒸留により行われることが好ましい。ステップｃ）においては、ＺＺ異性体が特定のキラルイリジウム錯体で不斉水素化され、一方で、ＥＥ異性体が対応する鏡像体キラルイリジウム錯体で不斉水素化される。好ましいキラルイリジウム錯体は式（ＩＩＩ）の１種である。ＥＥ異性体（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ）中において＊によって示される不斉中心でＳ配置を有する式（ＩＩＩａ）のキラルイリジウム錯体（Ｓ−Ｉｒ−錯体）の存在下に、分子水素を用いて不斉水素化される。ＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）は、他方で、式（ＩＩＩ）中において＊によって示される不斉中心でＲ配置を有する式（ＩＩＩｂ）（Ｒ−Ｉｒ−錯体）のキラルイリジウム錯体の存在下に、分子水素を用いて不斉水素化される。両方の不斉水素化経路で、同一の生成物、すなわち、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）がもたらされる。ステップｂ）における分離の残りは、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）異性体の混合物に有利に異性化される。

【0175】

図４ｂ）においては、異性体（ＥＥ異性体（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩ））（ここでは：所望される異性体）唯１種のみが、図４ａ）について上記されているとおり不斉水素化される。他の異性体（ＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ））（ここでは：所望されない異性体）は、シス／トランス異性化触媒（ｃ／ｔ−ｃａｔ）の添加および加熱によるステップγ）におけるシス／トランス異性化に供される。好ましく用いられるシス／トランス異性化触媒は、特に式（Ｘ）のポリチオールである。シス／トランス異性化触媒の作用により、（ＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ））はＥＥ／ＺＥ／ＥＺ／ＺＥ異性体（ＥＥ／ＥＺ／ＺＥ／ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）の混合物に異性化され、これをステップδ）において、ステップａ）において提供される混合物に添加することが可能である。図４ｂ）は、ＥＥ異性体が、所望される異性体、すなわち、不斉水素化されたものである場合のプロセスを示す。ＺＺ異性体が、所望される異性体、すなわち、不斉水素化されたものである場合、異性化プロセスはＥＥ異性体と同様に適用されることとなるであろうことは明らかである。ステップｂ）における分離の残存物は、（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）異性体の混合物に有利に異性化される。これは、ＺＺ異性体の異性化と同一のステップ（γ）において、または、個別の異性化ステップにおいて行われることが可能である。

【0176】

図４ｃ）においては、異性体（ＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ））（ここでは：所望される異性体）唯１種のみが、図４ａ）について上記されているとおり不斉水素化される。シス／トランス異性化触媒（ｃ／ｔ−ｃａｔ）は、ステップａ）において提供されるＥＥ／ＺＥ／ＥＺ／ＺＥ異性体（ＥＥ／ＥＺ／ＺＥ／ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）の混合物に添加される。ステップｂ）において、（所望される）異性体（ＺＺ異性体（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ））の分離は、シス／トランス異性化触媒の存在下に、（ワンポット異性化またはインサイチュ異性化）で蒸留により行われる。所望される異性体が蒸留によって分離されるに伴って、蒸留容器内においてＥＥ／ＺＥ／ＥＺ／ＺＥ異性体間の熱力学的平衡が連続的に形成されるよう、沸点の高い異性体が富化された残存物が異性化される。この手法により、ステップａ）において開始時に異性体混合物中に存在していた所望されない異性体のすべての所望される異性体への転換が可能とされ得る。既述のとおり、図４ｃ）は、ＺＺ異性体が所望される異性体（すなわち、分離され、および、不斉水素化された）であることを示しているが、しかしながら、上記の考察が、ＥＥ異性体が沸点が最低である所望される異性体であろう場合にも同様に適用されることは明らかである。

【0177】

図５は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンから、それぞれ、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール、および（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールへのその後のステップを示す。

【0178】

図５は、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールへの転換に係る２つの変形例を示す。第１の変形例においては、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）から、第１のステップ、すなわち、ステップｇ）において、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）をエチン（アセチレン）と、塩基（ＫＯＨが示されている）の存在下に反応させて中間体（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オール（Ｒ−ＩＶａ）を得、次いで、第２のステップ、すなわち、ステップｈ）において、リンドラー触媒の存在下において分子水素と反応させることにより、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）が形成される。

【0179】

図示されている他の変形例においては、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）が、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）から、グリニャール試薬を伴う反応により形成される。図５においては、塩化ビニルマグネシウムがグリニャール試薬として示されている。

【0180】

（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（Ｒ−Ｖ）はさらに、ステップｍ）において、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールと縮合させて、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール（Ｒ／Ｓ−ＶＩ））を得ることが可能である。

【0181】

さらなるステップｎ）においては、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（Ｒ−ＶＩ））が、対応する（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロール（Ｒ／Ｓ−ＶＩ）から単離される。単離は、キラル相によるクロマトグラフィ分離によって行われることが好ましい。

【0182】

図６においては、不斉水素化の好ましい実施形態が示されている。図６は、図４のプロセスステップを示す。

【0183】

図６の左側には、ステップｃ_０）における、酸の存在下でアルコール（図６においては、エチレングリコールが示されている）を用いる、ステップｂ）における異性体分離後に得られる（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩ）のケタール（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩＫ）の形成が示されている。次いで、ケタール（ＥＥ−Ｒ−ＩＩＩＫ）は、図４において考察されているとおり、ステップｃ）において不斉水素化される。この不斉水素化の直接生成物は、不斉水素化されたケタール、すなわち、２−メチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキソラン（Ｒ−ＩＶＫ）であり、これは、ステップｃ’）における酸性加水分解の後に、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）をもたらす。図６の右側には、対応する反応スキームが、ＺＺ異性体、すなわち、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ＺＺ−Ｒ−ＩＩＩ）について示されており、ケタール中間体を介して、好ましくは同一の化合物である（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（Ｒ−ＩＶ）がもたらされる。

【0184】

［実施例］
本発明を、以下の実験によりさらに例示する。

【0185】

［分析方法］
［（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの純度のＧＣ定量］
Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０、カラムＤＢ−５ＨＴ（３０ｍ、０．２５ｍｍ直径、０．１０μｍフィルム厚）、１１５ｋＰａヘリウムキャリアガス）。サンプルを、ヘキサン中の溶液として、分割比３００：１、インジェクタ温度２００℃、検出器温度３５０℃で注入した。オーブン温度プログラム：１２０℃（５分間）、２６０℃まで１４℃／分（２分間）、２８０℃まで２０℃／分（４分間）、ランタイム２２分間。

【0186】

［（３ＲＳ，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール（（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール）の純度のＧＣ定量］
ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＢ−５カラム（３０ｍ、０．３２ｍｍ直径、０．２５μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ６８５０機器、２５ｐｓｉ 分子水素キャリアガス。サンプルを、アセトニトリル中の溶液として、５０：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、検出器温度：３５０℃。オーブン温度プログラム：１００℃、２５０℃まで４℃／分。

【0187】

［６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンおよびケタールのＥ／Ｚ比および／または純度のＧＣ定量：］
Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０機器、カラムＡｇｉｌｅｎｔ ＤＢ−５（１２３−５０３２Ｅ、３０ｍ×０．３２ｍｍ、フィルム０．２５μｍ）、サンプルはアセトニトリル中の溶液として注入、分割比５０：１、インジェクタ２５０℃、検出器３５０℃。オーブン温度プログラム：１００℃、２５０℃まで４℃／分、合計ランタイム３７．５分間。

【0188】

【表2】

【0189】

［不斉水素化反応生成物の分析］
対応するジメチル、エチレングリコール、ネオペンチルおよびビス（トリフルオロエチル）ケタールを水性酸の存在下でケトンに加水分解し、ケトンに対して以下の方法を用いて転換率およびその立体異性体比を分析した。

【0190】

水素化反応の転換率をキラルカラムを用いるガスクロマトグラフィによって判定した。

【0191】

［転換方法：］
ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−５カラム（３０ｍ、０．３２ｍｍ直径、０．２５μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣ、２５ｐｓｉ分子水素キャリアガス。サンプルを、ジクロロメタン中の溶液として、１０：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、検出器温度：３００℃。オーブン温度プログラム：５０℃（２分間）、次いで、３００℃まで１５℃／分、５分間保持。

【0192】

異性体比の判定のために、Ａ．Ｋｎｉｅｒｚｉｎｇｅｒ，Ｗ．Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｂ．Ｗｅｂｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｔ．Ｎｅｔｓｃｈｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９０，７３，１０８７−１１０７に記載されているとおり、水素化ケトンを、（＋）−ジイソプロピル−Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−Ｌ−タルトレートまたは（−）−ジイソプロピル−Ｏ，Ｏ’−ビス（トリメチルシリル）−Ｄ−タルトレートのいずれかと、トリメチルシリルトリフレート［Ｓｉ（ＣＨ_３）_３（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）］の存在下で反応させて、ジアステレオ異性ケタールを形成することが可能である。ケタールは、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィにより分析して、異性体比を判定可能である。水素化ケトン、６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンについては、Ｄ−（−）−またはＬ−（＋）−ジイソプロピルタルトレートのいずれかを使用可である。６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンについては、Ｌ−（＋）−ジイソプロピルタルトレートを用いて、存在していた（６Ｒ，１０Ｒ）異性体の量を計測することが可能である。Ｄ−（−）−ジイソプロピルタルトレートを用いて、（６Ｓ，１０Ｓ）異性体の量を判定することが可能である。これにより、立体選択的水素化の選択性を間接的に判定可能である。

【0193】

［異性体の判定方法：］
ＦＡＭＥカラム用ＦＩＤ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＣＰ−Ｓｉｌ８８（６０ｍ、０．２５ｍｍ直径、０．２０μｍフィルム厚）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ ＧＣ、１６ｐｓｉ分子水素キャリアガス。サンプルを、酢酸エチル中の溶液として、５：１の分割比で注入した。インジェクタ温度：２５０℃、ＦＩＤ検出器温度：２５０℃。オーブン温度プログラム：１６５℃（恒温、２４０分間）。

【0194】

以下の実験に示されているＩｒ錯体は、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，７２−７８における開示に従って調製される。

【0195】

［実験Ｅ１：６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンのＥＥ／ＺＺ／（ＥＺ＋ＺＥ）異性体混合物の分離（ステップｂ）］
（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの混合物である６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの市販のサンプルは、分留により、（５Ｚ，９Ｚ）異性体の低沸点画分、（５Ｅ，９Ｅ）異性体の高沸点画分、ならびに、（５Ｅ，９Ｚ）−および／（５Ｚ，９Ｅ）異性体の両方を含有する中沸点画分に分離された。

【0196】

高沸点ＥＥ異性体を、９７．９％の（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、０％（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、ならびに、合計で０．５％の（５Ｅ，９Ｚ）−および（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン（ＧＣによる計測で、合計で９８．４％の６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン異性体）（以下において、「ＥＥ異性体」または「ＥＥ−ＦＡ」と標識される）の含有量を有するものとして単離した。

【0197】

低沸点ＺＺ異性体を、８８．６％の（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、０％（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、ならびに、合計で４．０％の（５Ｅ，９Ｚ）−および（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン（ＧＣによる計測で、合計で９２．６％の６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン異性体）（以下において、「ＺＺ異性体」または「ＺＺ−ＦＡ」と標識される）の含有量を有するものとして単離した。

【0198】

［実験Ｅ２：（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの異性化］
５重量％のペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）を実験Ｅ１のＺＺ異性体に添加した。次いで、混合物を撹拌し、異性化が生じる条件下に、アルゴン下で１０５℃に加熱した。個々の異性体の量を一定の反応時間後、ＧＣにより定期的に計測した。

【0199】

図１ａ）〜ｃ）は、この異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、１０５℃での異性化時間を表し、および、ｙ軸は、図１ａ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。ｙ軸は、図１ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。ｙ軸は、図１ｃ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。図１ａ）〜ｃ）は、すべての異性体が異性化され、約４０％のＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）、約４６％の（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）および約１４％のＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の異性体比が得られることを示す。

【0200】

この混合物は、残存物、および、（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）異性体の中沸点混合画分に添加可能であり、再利用が可能である。

【0201】

［実験Ｅ３：（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンおよび（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの不斉水素化］
実験１のＥＥ異性体およびＺＺ異性体の両方の画分を、以下の方法で相互に別々に不斉水素化した。

【0202】

６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの対応する異性体（ＥＥ異性体またはＺＺ異性体）０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％または１ｍｏｌ％の表２に記載の式のＩｒ錯体、および、それぞれ、１．２５ｍｌの無水（乾燥）ジクロロメタン（ＤＣＭ）または２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥをオートクレーブに入れた）。オートクレーブを閉め、水素を５０ｂａｒの圧力で印加した。反応溶液を室温で１４時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定し、および、実施例１〜６と同様に表２中に記載した。

【0203】

【表3】

【0204】

［実験Ｅ４：６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのＥＥ／ＺＺ／（ＥＺ＋ＺＥ）異性体混合物の分離（ステップｂ）］
（５Ｅ，９Ｅ）−／（５Ｅ，９Ｚ）−／（５Ｚ，９Ｅ）−／および（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの混合物である６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのサンプルを、精留により、低沸点画分の（５Ｚ，９Ｚ）異性体（以下において、「ＺＺ異性体」または「ＺＺ−ＤＨＦＡ」と標識される）と、高沸点画分の（５Ｅ，９Ｅ）異性体（以下において、「ＥＥ異性体」またはＥＥ−ＤＨＦＡと標識される）と、（５Ｅ，９Ｚ）−および（５Ｚ，９Ｅ）異性体（以下において、「ＥＺ／ＺＥ異性体」と標識される）を含有する中沸点画分とに分離した。

【0205】

ＥＺ異性体およびＺＥ異性体の中沸点混合物ＥＺ／ＺＥ異性体を、合計で９３．３％（５Ｅ，９Ｚ）−および（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、３．０％（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、ならびに、１．０％の（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ＧＣによる計測で、合計で９７．３％の６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン異性体）の含有量を有するものとして単離した。

【0206】

［実験Ｅ５：６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの（ＥＺ／ＺＥ）異性体の異性化］
５重量％のペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）を実験Ｅ４のＥＺ／ＺＥ異性体に添加した。次いで、混合物を撹拌し、異性化が生じる条件下に、アルゴン下で９０℃に加熱した。個々の異性体の量を一定の反応時間後、ＧＣにより定期的に計測した。

【0207】

図２ａ）〜ｃ）は、この異性化実験の結果を示す。ｘ軸は、加熱時間、すなわち、９０℃での異性化時間を表し、および、ｙ軸は、図２ａ）において、ＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。ｙ軸は、図２ｂ）において、（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。ｙ軸は、図２ｃ）において、ＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）の重量比を表す。図２ａ）〜ｃ）は、約１５％のＺＺ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）、約５４％の（ＥＺ＋ＺＥ）／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）および約３１％のＥＥ／（ＺＺ＋ＥＺ＋ＺＥ＋ＥＥ）で、すべての異性体が異性化されると共に平衡が達成されることを示す。

【0208】

［実験Ｅ６：（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンおよび（５Ｚ，９Ｚ）−６．１０，１４−トリメチルペンタデカ−５．９−ジエン−２−オンの不斉水素化］
実験Ｅ４のＥＥ異性体およびＺＺ異性体の両方の画分を、以下の方法で相互に別々に不斉水素化した。

【0209】

６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン１ｍｏｌ％の対応する異性体（ＥＥ異性体またはＺＺ異性体）０．２５ｍｍｏｌ、表３に記載の式のＩｒ錯体、および、１．２５ｍｌの無水（乾燥）ジクロロメタン（ＤＣＭ）または２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）をそれぞれオートクレーブに入れた。オートクレーブを閉め、水素を５０ｂａｒの圧力で印加した。反応溶液を室温で１２〜１８時間撹拌した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定し、および、実施例７〜１１と同様に表３中に記載した。

【0210】

【表4】

【0211】

さらなる実験において、オートクレーブ中に、０．２５ｍｍｏｌのＥＥ−ＦＡまたはＺＺ−ＦＡまたはＥＥ−ＤＨＦＡまたはＺＺ−ＤＨＦＡ、および、表３’または表３’’または表３’’’または表３’’’’に記載の式のＩｒ錯体１ｍｏｌ％、ならびに、表３’または３’’または３’’’または３’’’’に示されている１．２５ｍｌの無水（乾燥）溶剤を入れた。オートクレーブを閉め、分子水素で５０ｂａｒの圧力をかけた。攪拌下で、反応溶液を室温で１６時間保持した。その後、圧力を解放し、溶剤を除去した。転換率を判定するために、粗生成物を、さらに精製することなく、キラルガスクロマトグラフィにより分析した。異性体の量を、上記の方法を用いて判定した。

【0212】

【表5】

【0213】

【表6】

【0214】

【表7】

【0215】

【表8】

【0216】

［実験Ｅ７：６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンのケタールの形成（ステップｃ_０）］
［ａ）ジメチルケタールの調製］
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（１７０．５ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトギ酸エステル（５０．８ｍＬ、４９．２ｇ、４５１ｍｍｏｌ、２．６５当量）に添加し、５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中の硫酸（９６％、３２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）を５分間以内に添加した。その後、この反応を還流（６５℃ ＩＴ）に３時間加熱した。冷却した後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による分析は完全な転換を示した。ＮａＯＭｅ（０．２４ｍＬのＭｅＯＨ中の２５％溶液）を添加して酸を中和した。混合物を減圧中で濃縮し、その後、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。現れた沈殿物をろ出し、濾液を濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、所望のジメチルケタールを得、その特性付けを行い、その詳細は以下に示すとおりである。

【0217】

【表9】

【0218】

［特性付けデータ：］
［（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン（ＥＥ−ＦＡ−ＤＭ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２８（ｓ，２−ＣＨ_３），１．５６〜１．７０（ｍ，４ＣＨ_３＋ＣＨ_２），１．９２〜２．１２（ｍ，１０Ｈ），３．１８（ｓ，２ＯＣＨ_３），５．０５〜５．１７（ｍ，３Ｈ_{ｏｌｅｆｉｎ}）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１６．０（２Ｃ），１７．７，２０．９，２２．８，２５．７，２６．６，２６．８，３６．５，３９．６７，３９．７２，４８．０（２ＯＣＨ_３），１０１．５（Ｃ−２），１２３．８および１２４．２および１２４．４（３Ｃ_{ｏｌｅｆｉｎ}），１３１．３および１３５．０および１３５．３（３Ｃ_{ｏｌｅｆｉｎ}）。
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^−１）：２９２４ｓ，２８５６ｗ，２８２８ｗ，１６６８ｍ，１４５０ｓ，１３７６ｓ，１３４６ｗ，１３０２ｍ，１２６１ｍ，１２２２ｍ，１１９６ｍ，１１７２ｍ，１１５３ｗ，１１２３ｓ，１０５３ｓ，９８５ｗ，９２９ｗ，８５４ｓ，７４４ｍ，６２０ｗ。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ^＋，０．１％），２９３［（Ｍ−１５）^＋，０．２］，２７６［（Ｍ−ＣＨ_３ＯＨ）^＋，６］，２４４［（Ｍ−２ＣＨ_３ＯＨ）^＋，４］，２０７［（Ｍ−ＣＨ_３ＯＨ−Ｃ_５Ｈ_９）^＋，１１］，１７５［（Ｍ−２ＣＨ_３ＯＨ−Ｃ_５Ｈ_９）^＋，１９］，１０７［（Ｍ−２ＣＨ_３ＯＨ−２Ｃ_５Ｈ_９＋Ｈ）^＋，７１］，６９（Ｃ_５Ｈ_９^＋，１００）。

【0219】

［（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５．９−ジエン−２−オン（ＥＥ−ＤＨＦＡ−ＤＭ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０６〜１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３１〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）と重畳，１．６２（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．９０〜２．１１（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），５．０６〜５．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６．３（１Ｃ），１６．４（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２３．０（２Ｃ），２３．３（１Ｃ），２６．２（１Ｃ），２７．０（１Ｃ），２８．３（１Ｃ），３６．９（１Ｃ），３９．０（１Ｃ），４０．１（１Ｃ），４０．３（１Ｃ），４８．４（２Ｃ），１０１．９（１Ｃ），１２４．２５（１Ｃ），１２４．３１（１Ｃ），１３５．６６（１Ｃ），１３５．７１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５３（ｍ），２９３０（ｍ），２８７０（ｍ），２８２８（ｗ），１６６８（ｗ），１４５７（ｍ），１３７７（ｍ），１３４５（ｗ），１３０２（ｗ），１２６２（ｍ），１２２２（ｍ），１１９６（ｍ），１１７２（ｍ）１１２３（ｓ），１０５４（ｓ），９２９（ｗ），８５４（ｓ），７３９（ｗ），６２０（ｗ）。

【0220】

［（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ＺＺ−ＤＨＦＡ−ＤＭ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１１〜１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｑｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）と重畳，１．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９４〜２．１０（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０．９（１Ｃ），２２．３（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２３．３９（１Ｃ），２３．４０（１Ｃ），２５．８（１Ｃ），２６．３（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），３１．９（１Ｃ），３２．２（１Ｃ），３６．７（１Ｃ），３８．９（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．４（１Ｃ），１２４．６（１Ｃ），１２４．７（１Ｃ），１３５．４（１Ｃ），１３５．８（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：カラムにおける分解のためにＧＣ−ＭＳは入手しなかった。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５３（ｍ），２８７０（ｍ），２８２８（ｗ），１４５４（ｍ），１３７（ｍ），１３０２（ｗ），１２６１（ｍ），１２０１（ｍ），１１７２（ｍ），１１５２（ｍ），１０９８（ｍ），１０５４（ｓ），８５４（ｓ），７４９（ｗ），６２２（ｗ）。

【0221】

［ｂ）エチレングリコールケタールの調製］
窒素下で、反応容器に、グリコール（１１２ｍＬ、１２５ｇ、２．１ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５０ｇ、０．５７７４ｍｍｏｌ）、および、０．５ｍｏｌの（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で、５時間、減圧下（０．３９ｍｂａｒ）で撹拌した。減圧を維持しながら、温度をゆっくりと４０℃に昇温した。ケトンの９５％を超える転換率では、温度をさらに高くして、グリコールを穏やかに蒸留し、９９％を超える転換率が達成されるまで継続した。

【0222】

室温で、生成物をトリエチルアミンのヘプタン中の溶液（２ｍＬトリエチルアミン／Ｌヘプタン）により抽出した。グリコール相を分離し、ヘプタン層を水中のＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。ヘプタン相の分離、無水Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥、ろ過、減圧中での溶剤の除去により、粗ケタールを得た。このケタールを蒸留によりさらに精製した。対応するケタールを^１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。

【0223】

【表10】

【0224】

［特性付けデータ：］
［２−メチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（ＥＥ−ＦＡ−エン）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．１２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．１６〜１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．７３〜１．５６（ｍ，１４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0225】

［２−メチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（ＥＥ−ＤＨＦＡ−エン）：］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．１８〜５．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９〜３．９１（ｍ，４Ｈ），２．１６〜１．０５（ｍ，２４Ｈ），０．９５〜０．８０（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【0226】

［２−メチル−２−（（３Ｚ，７Ｚ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（ＺＺ−ＤＨＦＡ−エン）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．１３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．２〜１．９（ｍ，１０Ｈ），１．７３〜１．５（ｍ，１４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0227】

［ｃ）ネオペンチルグリコールケタールの調製］
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（９０．７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール、３２．４ｇ、２８３ｍｍｏｌ、３．４当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．３ｍｏｌ％）をトルエン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。この反応を９０℃に加熱したところ、均質な溶液が形成された。その後、７５℃で、トルエンをゆっくりと蒸発させる（４時間でおよそ１００ｍＬ）ために注意深く減圧（先ず６３ｍｂａｒで、次いで２４ｍｂａｒ）した。４時間後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による分析はケトンの完全な転換を示した。この反応を室温に冷却し、ヘプタン（３００ｍＬ）で希釈したところ過剰量のネオペンチルグリコールが析出した。沈殿物をろ出した（１７．４ｇ ｗｅｔ）。濾液をＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ）で処理し、続いて、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．４％ｗ／ｗ、２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、所望のネオペンチルケタールを得、その特性付けを行い、その詳細は以下に示すとおりである。

【0228】

【表11】

【0229】

［特性付けデータ：］
［２，５，５−トリメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン（ＥＥ−ＤＨＦＡ−ｎｅｏ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０５〜１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）と重畳，１．５２（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８〜２．１６（ｍ，８Ｈ），ＡＢシグナル（δ_Ａ＝３．４５，δ_Ｂ＝３．５２，Ｊ_ＡＢ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），５．０５〜５．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１５．８５（１Ｃ），１５．９２（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．０（１Ｃ），２２．５５（１Ｃ），２２．６２（２Ｃ），２２．６８（１Ｃ），２５．７（１Ｃ），２６．５（１Ｃ），２７．８（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３７．３（１Ｃ），３８．６（１Ｃ），３９．７（１Ｃ），３９．９（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２３．９（１Ｃ），１２４．１（１Ｃ），１３５．１（１Ｃ），１３５．２（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ^＋，４），３３５［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，１１），２４６（１０），２０６（１０），１６１（９），１２９（１００），１０７（１３），６９（３８），４３（３２）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５３（ｓ），２９２８（ｓ），２８６７（ｍ），１４６２（ｍ），１３９４（ｍ），１３８２（ｍ），１３６８（ｍ），１３０５（ｗ），１２７１（ｗ），１２４９（ｍ），１２１１（ｍ），１１８７（ｍ），１１２３（ｓ），１０８７（ｓ），１０４３（ｍ），１０２１（ｍ），９５０（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｗ），８６２（ｍ）７９１（ｗ），７３９（ｗ），６７８（ｗ）。

【0230】

［２，５，５−トリメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７−ジエン−１−イル）−１，３−ジオキサン（ＺＺ−ＤＨＦＡ−ｎｅｏ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５３（ｑｑｔ，Ｊ＝６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２〜２．１６（ｍ，６Ｈ），ＡＢシグナル（δ_Ａ＝３．４５，δ_Ｂ＝３．５２，Ｊ_ＡＢ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），５．０２〜５．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０．９（１Ｃ），２１．９（１Ｃ），２２．６（３Ｃ），２２．７（１Ｃ），２３．３８（１Ｃ），２３．４２（１Ｃ），２５．８（１Ｃ），２６．３（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），２９．９（１Ｃ），３１．９（１Ｃ），３２．１（１Ｃ），３７．４（１Ｃ），３８．９（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９８．８（１Ｃ），１２４．７（１Ｃ），１２５．０（１Ｃ），１３５．２（１Ｃ），１３５．６（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ^＋，５），３３５［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，１０），２４６（８），２０６（８），１５１（７），１２９（１００），１０７（１０），６９（３５），４３（２７）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５３（ｓ），２８６７（ｍ），１４５２（ｍ），１３９４（ｗ），１３７２（ｍ），１３１５（ｗ），１２７１（ｗ），１２４９（ｍ），１２１１（ｍ），１１８９（ｗ），１１１９（ｓ），１０８７（ｓ），１０４３（ｍ），１０２１（ｍ），９５１（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｗ），８５６（ｍ）７９２（ｗ），７３７（ｗ），６６８（ｗ）。

【0231】

［ｄ）ビス（トリフルオロエチル）ケタールの調製］
攪拌棒を伴う２５０ｍＬ三首フラスコを高真空で乾燥させ（２５０℃でヒートガン使用）、次いで、冷却させ、アルゴンでフラッシュし、１，１，１トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（４０ｍＬ）をアルゴン下で仕込んだ。このフラスコを、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中に２Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１．９５当量）を６０分間以内に滴下しながら氷浴で冷却して温度を２２℃未満に維持した。数分後に二相（ＴＦＥ／ヘプタン）混合物は再び清透になり、室温でさらに２０分間撹拌した。対応する（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オンの２０．７ｍｍｏｌのジメチルケタール（上記のとおり調製したもの）を、室温で５分間に滴下した。１．５時間後、ＧＣ分析は、出発材料の完全な転換を示した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの水（１００ｍＬ）中の半飽和溶液で失活させ、２時間室温で撹拌し、最後に、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ｎ−ヘキサンで抽出し（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（中性アルミニウム酸化物、溶離液：ｎ−ヘキサン）。ケタールの特性付けを以下に詳細に示す。

【0232】

【表12】

【0233】

［特性付けデータ：］
［（６Ｅ，１０Ｅ）−２，６，１０−トリメチル−１４，１４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−２，６，１０−トリエン（ＥＥ−ＦＡ−ｔｆｅ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）と重畳，１．９３〜２．１６（ｍ，１０Ｈ），３．７４〜３．９５（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１５．９４（１Ｃ），１５．９８（１Ｃ），１７．６（１Ｃ），２１．３（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２５．６（１Ｃ），２６．５（１Ｃ），２６．８（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３９．６（１Ｃ），３９．７（１Ｃ），５９．３（ｑ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝３４．９Ｈｚ，２Ｃ），１０３．４（１Ｃ），１２４．０（ｑ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２７５．８Ｈｚ，２Ｃ），１２２．７（１Ｃ），１２４．０（１Ｃ），１２４．３（１Ｃ），１３１．３（１Ｃ），１３５．１（１Ｃ），１３６．２（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ^＋，５），４２９［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，１］，３４４［（Ｍ−ＴＦＥ）^＋，４］，２２５［（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）_２Ｃ−ＣＨ_３）^＋，５４］，１７５（３３），１３６（２８），１０７（４８），８１（５３），６９（１００），４１（３４）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９２２（ｗ），２８５８（ｗ），１４５７（ｗ），１４１９（ｗ），１３８５（ｗ），１２８２（ｓ），１２２３（ｗ），１１５７（ｓ），１１３３（ｓ），１１１１（ｍ），１０８１（ｓ），９７１（ｓ），８８９（ｍ），８６０（ｗ），８４５（ｗ），６７８（ｗ），６６３（ｍ）。

【0234】

［（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカ−５，９−ジエン（ＥＥ−ＤＨＦＡ−ｔｆｅ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０８〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５４（ｔｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．１７（ｍ，８Ｈ），３．７３〜３．９７（ｍ，４Ｈ），５．０４〜５．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１５．８９（１Ｃ），１５．９５（１Ｃ），２１．４（１Ｃ），２２．６０（１Ｃ），２２．６１（２Ｃ），２５．８（１Ｃ），２６．５（１Ｃ），２７．９（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３８．６（１Ｃ），３９．７（１Ｃ），３９．９（１Ｃ），５９．３（ｑ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝３５．５Ｈｚ，２Ｃ），１０３．４（１Ｃ），１２４．０（ｑ，Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２７６．０Ｈｚ，２Ｃ），１２２．７（１Ｃ），１２３．７（１Ｃ），１３５．５（１Ｃ），１３６．２（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：４３１［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，１］，３４６［（Ｍ−ＴＦＥ）^＋，１３］，２６２（９），２２５［（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）_２Ｃ−ＣＨ_３）^＋，９３］，２０６（４３），１５３（１７），１２７（２４），１０７（４５），８３（ＣＦ_３ＣＨ_２^＋，１００），６９（５１），５５（４３），４３（２８）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５５（ｗ），２９３１（ｗ），２８７１（ｗ），１４６２（ｗ），１４１９（ｗ），１３８５（ｍ），１２８２（ｓ），１２２３（ｗ），１１５７（ｓ），１１３３（ｓ），１０８０（ｓ），９７１（ｓ），８８９（ｍ），８６０（ｗ），８４５（ｗ），６７９（ｗ），６６３（ｍ）。

【0235】

［実験Ｅ８：ケタールの不斉水素化］
ケタールを以下の方法で不斉水素化した：
オートクレーブ容器に、窒素下で、表５ａ〜ｃに示されている＊により示すキラル中心で立体配置を有する表５ａ〜ｃに示されている式のキラルイリジウム錯体、表５ａ〜ｃに示されている６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（ｃｏｎｃ．）のケタール、表５ａ〜ｃに示されている溶剤を仕込んだ。反応容器を閉め、分子水素で表５ａ〜ｃに示す圧力（ｐＨ_２）に加圧した。反応混合物を、室温で、表５ａ〜ｃ中に示されている時間（ｔ）、水素下に撹拌した。次いで、圧力を解放し、完全水素化生成物のアッセイ収率および立体異性体分布を判定した。触媒添加量（Ｓ／Ｃ）は、ケタール（「基材」）のｍｍｏｌ数／キラルイリジウム錯体のｍｍｏｌ数として定義される。

【0236】

水素化ケタールの特性付けを以下に示す。

【0237】

【表13】

【0238】

【表14】

【0239】

【表15】

【0240】

［特性付けデータ：］
［（６Ｒ，１０Ｒ）−２，２−ジメトキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン（ＲＲ１８−ＤＭ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３〜０．８９（ｍ，１２Ｈ），０．９８〜１．４５（ｍ，２１Ｈ），１．４６〜１．６５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１９．６８（１Ｃ），１９．７３（１Ｃ），２１．０（１Ｃ），２１．７（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．７２（１Ｃ），３２．７８（１Ｃ），３６．８（１Ｃ），３７．２８（１Ｃ），３７．３３（１Ｃ），３７．３６（１Ｃ），３７．４１（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），４８．０（２Ｃ），１０１．７（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５１（ｓ），２９２６（ｓ），２８６９（ｓ），２８２８（ｍ），１７３４（ｗ），１７２３（ｗ），１２１６（ｗ），１４６３（ｓ），１３７７（ｓ），１３０８（ｗ），１２５５（ｍ），１２１５（ｍ），１１７２（ｓ），１１０５（ｓ），１０９０（ｓ），１０５４（ｓ），９７１（ｗ），９３３（ｗ），８６０（ｓ），８１５（ｍ），７３６（ｗ）６１８（ｗ）。

【0241】

［２，５，５−トリメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル）−１，３−ジオキサン（ＲＲ１８−ｎｅｏ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８〜０．９５（ｍ，１５Ｈ），０．９５〜１．６１（ｍ，１９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．３６（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．７４（ｍ，２Ｈ），ＡＢシグナル（δ_Ａ＝３．４４，δ_Ｂ＝３．５５，Ｊ_ＡＢ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１９．７２（１Ｃ），１９．７４（１Ｃ），２０．４（１Ｃ），２０．９（１Ｃ），２２．５６（１Ｃ），２２．６２（１Ｃ），２２．７２（１Ｃ），２２．７７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３０．０（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３７．２８（１Ｃ），３７．３５（１Ｃ），３７．４２（２Ｃ），３８．２（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），７０．３（２Ｃ），９９．１（１Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：３３９［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，８３］，２６９（５），１２９（１００），６９（２１），４３（１８）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５２（ｓ），２９２５（ｓ），２８６７（ｍ），１４６３（ｍ），１３９４（ｍ），１３７２（ｍ），１２５８（ｍ），１２１１（ｍ），１１８９（ｗ），１１４１（ｗ），１１００（ｓ），１０４３（ｍ），１０２０（ｍ），９５１（ｗ），９２５（ｗ），９０７（ｍ），８５８（ｍ），７９２（ｗ），７３７（ｗ），６７７（ｗ）。

【0242】

［（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチル−２，２−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタデカン（ＲＲ１８−ｔｆｅ）］
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３〜１．４６（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）と重畳，１．５４（ｑｑｔ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１９．６（１Ｃ），１９．７（１Ｃ），２１．４（１Ｃ），２１．５（１Ｃ），２２．６（１Ｃ），２２．７（１Ｃ），２４．５（１Ｃ），２４．８（１Ｃ），２８．０（１Ｃ），３２．６（１Ｃ），３２．８（１Ｃ），３７．０（１Ｃ），３７．２４（１Ｃ），３７．３０（１Ｃ），３７．３４（１Ｃ），３７．４３（１Ｃ），３９．４（１Ｃ），５９．２（ｑ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝３５．０Ｈｚ，２Ｃ），１０３．６（１Ｃ），１２４．０（ｑ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２７７．０Ｈｚ，２Ｃ）ｐｐｍ。
ＭＳ（Ｅｌ，ｍ／ｚ）：４３５［（Ｍ−ＣＨ_３）^＋，１］，３５１（１），２５０（１），２２５［（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）_２Ｃ−ＣＨ_３）^＋，１００］，１５３（７），１４０（５），８３（ＣＦ_３ＣＨ_２^＋，３），４３（６）。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５４（ｍ），２９２７（ｍ），２８７１（ｗ），１４６３（ｗ），１４１９（ｗ），１３８４（ｗ），１２８１（ｓ），１２１５（ｗ），１１５７（ｓ），１１２３（ｍ），１０８２（ｓ），９７２（ｓ），８９２（ｍ），８６１（ｗ），７３７（ｗ），６７９（ｗ），６６３（ｍ）。

【0243】

［実験Ｅ９：水素化ケタールの加水分解］
実験Ｅ８に示すケタールの不斉水素化の後、得られた水素化ケタールをケトンに加水分解した。

【0244】

［方法１−ジクロロメタン中における不斉水素化反応によるネオペンチルケタール、ジメチルケタール］
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル（１〜２ｍｌ）を、等しい体積の塩酸の１Ｍ水溶液で、室温で、１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２ｍｌ）で２回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。

【0245】

［方法２−トリフルオロエタノール中における不斉水素化反応によるエチレングリコールケタール、ビス（トリフルオロエタノール）ケタールおよびジメチルケタール］
不斉水素化反応からの反応混合物のサンプル（１〜２ｍｌ）を、９：１：０．２（体積）メタノール：水：トリフルオロ酢酸の０．５ｍｌの溶液で、４０℃で、１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２ｍｌ）で２回洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、無色〜薄い黄色の油としてケトンを得た。次いで、粗ケトンを純度および異性体比について分析した。

【0246】

［実験Ｅ１０：添加剤の存在下におけるケトンおよびケタールの不斉水素化］
オートクレーブ容器に、窒素下で、＊で示したキラル中心でＲ配置の式（ＩＩＩ−Ｆ）のキラルイリジウム錯体、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンもしくは６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、または、そのケタールを、表６ａ〜６ｇに示されている量（ｃｏｎｃ．）で、表６ａ〜６ｇに示されている溶剤、および、表６ａ〜６ｇに示されている添加剤を仕込んだ。反応容器を閉め、分子水素で表６ａ〜６ｇに示す圧力（ｐＨ_２）に加圧した。反応混合物を、室温で、表６ａ〜６ｇ中に示されている時間（ｔ）、水素下に撹拌した。次いで、圧力を解放し、完全水素化生成物のアッセイ収率および立体異性体分布を判定した。ケタールの場合、アッセイ収率および立体異性体分布は、実験Ｅ９に示されている酸によるケタールの加水分解後に判定した。触媒添加量（Ｓ／Ｃ）は、ケトンまたはケタール（「基材」）のｍｍｏｌ数／キラルイリジウム錯体のｍｍｏｌ数として定義される。

【0247】

［添加剤の調製］
− ＭＡＯ／ＴＦＥ：１．６Ｍ ＭＡＯ（ＭＡＯ：トルエン（０．６４ｍＬ）中のメチルアルミノキサン溶液を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
− ＥＡＯ／ＴＦＥ：１０重量％ＥＡＯ（ＥＡＯ：トルエン（１ｍｍｏｌ）中のエチルアルミノキサン溶液をＴＦＥ（３．２ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
− ＴＭＡ／ＴＦＥ：２Ｍ ＴＭＡ（ＴＭＡ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ_３）_３））溶液をＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
− ＴＥＡ／ＴＦＥ：２Ｍ ＴＥＡ（ＴＥＡ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中のトリエチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３））溶液をＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
− ＴＭＡ／ＢＨＴ／ＴＦＥ：ヘプタン（１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＴＭＡ溶液を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＥ（３．１ｍｍｏｌ）で失活させて、わずかに過剰量の遊離ＴＦＥをもたらした。
− Ｔｉ（ＯＣＨ_２ＣＦ_３）_４：オルトチタン酸テトライソプロピル（８．１ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール中に５０℃で溶解させた。溶剤を除去して、Ｔｉ（ＯＣＨ_２ＣＦ_３）_４を白色の残渣として得、これを単離し、Ｔｉ（ＯＣＨ_２ＣＦ_３）_４として同定した。

【0248】

これらの添加剤を新たに調製し、不均質混合物として室温で、または、５０℃〜７０℃の温度に加熱することにより均質混合物として用いた。

【0249】

添加剤オルトチタン酸テトライソプロピル（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４）、アルミニウムトリイソプロポキシド（Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３）およびトリエチルボラン（ＴＥＢ）（ヘキサン中の１Ｍ溶液）は市販されており、入手したまま用いた。

【0250】

トリフリック酸を新たに調製したジクロロメタン中の０．１Ｍ溶液として水素化実験に導入した。

【0251】

【表16】

【0252】

【表17】

【0253】

【表18】

【0254】

【表19】

【0255】

【表20】

【0256】

【表21】

【0257】

【表22】

【0258】

［（Ｒ，Ｒ）−イソフィトールの形成］
［実験Ｃ１ａ：（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのエチニル化（ステップｇ）］
（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（３５．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１．０当量、９８．８％）を、サーモスタット、計量供給ポンプ、アセチレンインレットおよびアンモニアインレットを備えるオートクレーブに加えた。反応器をシールし、排気し、次いで窒素でフラッシュし、１５℃に冷却した。アンモニア（７１５ｇ、４５．０ｍｏｌ、３２６当量、９９．８％）を反応器内に縮合させ、１５℃に冷却したところ、８〜９ｂａｒの圧力が得られた。１２ｂａｒに達するまでアセチレンを導入し、続いて、ＫＯＨ（水中に４０重量％、５．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、２８ｍｏｌ％）を１５℃で計量して添加した。反応の進行をＧＣにより監視した。所望の転換率（およそ２時間後）で、反応混合物を酢酸で中和し、その後、反応器を２５℃でベントした。反応混合物を洗浄し、減圧中で濃縮し、減圧中の蒸留により精製して、２６．９ｇ（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オールを９８．８面積％の純度（７０％収率）で得た。

【0259】

［実験Ｃ１ｂ リンドラー触媒の存在下における（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンの水素化（ステップｈ）］
ヘプタン（４０ｇ）に溶解した（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−イン−３−オール（１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、９８．４％純度）、および、リンドラー触媒（８５０ｍｇ）をオートクレーブに入れた。反応器をシールし、窒素でフラッシュし、その後、８５℃に加熱した。所望の温度に達したら、反応を２ｂａｒ水素に加圧した。反応を、およそ２２時間、この温度で必要量の水素ガスが消費されるまで撹拌した。ろ過の後、粗生成物を第２の反応バッチと組み合わせた。１１．９ｇの粗材料を蒸留により精製し、１１．１ｇの（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（ＧＣにより９７．６％純度、８８％全収率）を得た。

【0260】

［実験Ｃ１ｃ：（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのビニル化（ステップｈ’）］
オーバーヘッド攪拌機、温度計、凝縮器およびアルゴンインレットを備える乾燥させた１００ｍＬ四首フラスコを排気し、アルゴンでパージした。ビニル塩化マグネシウム（１８．３ｍＬのＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、２９．０ｍｍｏｌ、１．５９当量）を室温で加えた。（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、９８．２％、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を２５分間以内にゆっくりと添加した。氷浴で冷却することで、発熱反応を２５〜３０℃の内部温度に維持した。添加が完了した後、反応を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加して過剰量のグリニャール試薬を失活させた。ペンタン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を塩水（２×１５０ｍＬ）で抽出し、水性相をペンタン（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧中で濃縮し、無色の油を得た（５．５８ｇ）。粗生成物をクーゲルロール装置における減圧蒸留により精製した。１４３℃／３．５×１０^−２ｍｂａｒで主な画分が蒸留され、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（＝（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を９９．３％の純度（５．２７１ｇ、９６％収率）で無色の油として得た。

【0261】

［実験Ｃ２：（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールの形成（ステップｍ）］
国際公開第２００５／１２１１１５ Ａ１号パンフレットに開示の手法に従って、（Ｒ，Ｒ）−イソフィトール（＝（７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール）を２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（＝２，３，５−トリメチルヒドロキノン）と、縮合触媒の存在下において、（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールに縮合させた。

【0262】

［実験Ｃ３：（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの形成（ステップｎ）］
（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールを、キラル相を用いるクロマトグラフィ分離により分離した。分取クロマトグラフィにより（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールおよび（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールを得た。

【0263】

実験Ｃ２の（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールのＨＰＬＣにより分析した（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液ｎ−ヘプタン中の０．５％エタノール；流量１ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、２μｌ注入）。図３ｂ）は、このクロマトグラムを示す（それぞれ、保持時間７．２、８．２分間、５０．２：４９．２）。１４０ｍｇ（２−ａｍｂｏ）−α−トコフェロールのヘプタン中の溶液を注入し、最大で１３．４分間（１）（５０．１％）および１５．０分間（２）（４９．９％）の保持時間で２つのピークを、分取ＨＰＬＣ分離により分離した。図３ａ）は、分取ＨＰＬＣ分離のクロマトグラムを示す。

【0264】

乾燥するまで蒸発および溶解させた後、２つの回収した画分を分析カラムで再分析した（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液ｎ−ヘプタン中の０．５％エタノール；流量１ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、２μｌ注入）。それぞれ、図３ｃ）、図３ｄ）は、それぞれ、第１の画分と第２の画分のクロマトグラムを示す。前記画分における２種の異性体（それぞれ、保持時間７．２分間、８．２分間）の異性体比は、それぞれ、９９．５：０．５（図３ｃ））および０．８：９９．２（図３ｄ）である。それ故、これらの２種の異性体をほぼ完全に分取クロマトグラフィにより分離した。異性体は、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（保持時間７．２分間）および（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（保持時間８．２分間）であると同定された。

【0265】

［実験Ｃ３のクロマトグラフィに係る実験の詳細：］
分取分離を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００デガッサ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分取ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ダイオードアレイ検出器、ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ／ＣＣ−ｍｏｄｅソフトウェアパッケージにより制御されるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＭＰＳ Ｇ２２５０Ａオートサンプラー／画分コレクタから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステムで行った。

【0266】

［分取分離に係るＨＰＬＣ条件：］
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液０．５％イソプロパノール、ｎ−ヘプタン中の０．２％酢酸；流量１３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ、４００μｌ注入。

【図1a)】

【図1b)】

【図1c)】

【図2a)】

【図2b)】

【図2c)】

【図3-1】

【図3-2】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図5】

【図6】