特許 6585167 ＦＧＦＲ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6585167

(24)【登録日】2019年9月13日

(45)【発行日】2019年10月2日

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/444 20060101AFI20190919BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20190919BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190919BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190919BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20190919BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/444

   A61K31/497

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   !C07D471/04 114A

   !C07D471/04 121

【請求項の数】12

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2017-517705(P2017-517705)

(86)(22)【出願日】2015年10月2日

(65)【公表番号】特表2017-530154(P2017-530154A)

(43)【公表日】2017年10月12日

(86)【国際出願番号】US2015053677

(87)【国際公開番号】WO2016054483

(87)【国際公開日】20160407

【審査請求日】2018年10月1日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/088094

(32)【優先日】2014年10月3日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】フェアハースト，ロビン，アレク

(72)【発明者】

【氏名】フュレ，パスカル

(72)【発明者】

【氏名】ノップフェル，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ルブラン，キャサリン

(72)【発明者】

【氏名】リャオ，エルブイ

(72)【発明者】

【氏名】マー，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ニムズガーン，ピエール

(72)【発明者】

【氏名】リポシュ，セバスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ション，ジン

(72)【発明者】

【氏名】ツァオ，シャンリン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ボ

(72)【発明者】

【氏名】ワン，キャン

(72)【発明者】

【氏名】ポーター，デール

(72)【発明者】

【氏名】ブッシュマン，ニコール

(72)【発明者】

【氏名】グラウス ポータ，ダイアナ

(72)【発明者】

【氏名】ヘフリガー，キャロリナ

(72)【発明者】

【氏名】村上 雅人

(72)【発明者】

【氏名】パルマー，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ヨウツェン

(72)【発明者】

【氏名】ワイス，アンドレアス

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０６１０８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５２４０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１１５６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１８０３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２０７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１３９７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ZHOU,W. et al，CHEMISTRY AND BIOLOGY，２０１０年，17(3)，285-295

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００− ３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００−４７１／２２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または、正のＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）

【化1】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、およびＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、および結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、ならびに５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
各Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。

【請求項2】

固形悪性腫瘍が、正のＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌から選択されるがんである、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）

【化2】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、およびＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、および結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、ならびに５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
各Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
前記式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前記患者に投与することを特徴とする、医薬組成物。

【請求項5】

固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）

【化3】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、およびＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、および結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、ならびに５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
各Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を用いた処置について、前記患者を選択すること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を含む前記医薬組成物を前記患者に投与すること
を特徴とする、医薬組成物。

【請求項6】

固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）

【化4】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、およびＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、および結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、ならびに５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
各Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、
ａ．患者由来の生体試料を、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイすること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与すること
を特徴とする、医薬組成物。

【請求項7】

固形悪性腫瘍を有する患者の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）

【化5】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、およびＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、および結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、ならびに５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
各Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、およびオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、およびＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、およびヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、前記処置は
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．前記患者由来の前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる場合、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を前記患者に投与すること
を含む、医薬組成物。

【請求項8】

化合物が、式（Ｉａ−１）

【化6】

の化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；から選択される化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、または医薬として許容されるその塩を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

化合物が、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのリンゴ酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

化合物が、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、疾患の処置方法における二環式ピリジル誘導体化合物の使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、多種多様な組織で発達的に調節され、発現している、２０を超える構造的に関連したポリペプチドのファミリーを構成している。ＦＧＦは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格および四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な役割を果たしている（Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)において概説）。

【0003】

ＦＧＦの生物学的作用は、プロテインキナーゼの受容体プロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタンパク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、ＦＧＦの結合におけるリン酸化を進行させる細胞内チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに、４種のＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１（Ｆｌｇ、ｆｍｓ様遺伝子、ｆｌｔ−２、ｂＦＧＦＲ、Ｎ−ｂＦＧＦＲまたはＣｅｋ１とも称される）、ＦＧＦＲ２（Ｂｅｋ−Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｋｉｎａｓｅ−、ＫＧＦＲ、Ｋｓａｍ、ＫｓａｍｌおよびＣｅｋ３とも称される）、ＦＧＦＲ３（Ｃｅｋ２とも称される）、ならびにＦＧＦＲ４、が同定されている。成熟したＦＧＦＲは全て、アミノ末端シグナルペプチド、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇドメインＩ、ＩｇドメインＩＩ、ＩｇドメインＩＩＩ）、さらにＩｇドメイン間の酸性領域（「酸性ボックス」ドメイン）、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメイン（Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41）からなる共通構造を有する。別個のＦＧＦＲアイソフォームは、異なるＦＧＦリガンドに対して異なる結合親和性を有する。

【0004】

ＦＧＦＲの変化は、骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌を含む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、ＦＧＦＲ４が、特に肝臓癌において、重要な役割を有している可能性があることが報告された（PLoS One, 2012, volume 7, 36713）。また他の研究では、ＦＧＦＲ４またはそのリガンドＦＧＦ１９は、乳癌、膠芽腫、前立腺、横紋筋肉腫、胃、卵巣、肺、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示されている（Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer Res 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 117:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogene 2008; 27:85-97）。

【0005】

ＦＧＦＲ４遮断抗体を含む治療法は、例えば、国際公開第２００９／００９１７３号パンフレット、国際公開第２００７／１３６８９３号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８９７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２６２９１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７９８号パンフレットおよび国際公開第２０１０／００４２０４号パンフレットに記載されている。さらに国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレットには、低分子量ＦＧＦＲ４阻害剤が記載されている。

【0006】

特定の疾患を有する個体に多数の治療が利用可能であることを仮定して、例えば特定の薬物に対する応答に影響を及ぼす因子の決定は、患者に個別化処置レジメンを提供するために使用できるであろう。そのような個別化処置レジメンは、患者への治療的利益を最大にする能力をもたらす一方で、代替的および効果の低い処置レジメンに付随しうる関連する副作用を最小にする。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤を使用して、より適合した有効な処置レジメンの必要性に対処することを目的とする。本発明は、癌の処置、予防または改善方法における使用のための、ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物、医薬として許容されるその塩、その医薬組成物を提供する。
特に本発明は、患者における固形悪性腫瘍の処置、予防または改善方法であって、固形悪性腫瘍が、ある特定のバイオマーカーの正の発現によって特徴づけられる、処置、予防または改善方法に関する。

【0008】

本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。

【0009】

ある特定の態様において、本明細書では、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）

【0010】

【化1】

の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、第１の態様において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）

【0012】

【化2】

（式中、
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回または２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回または２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

【0013】

他に特定しない限り、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」または「本発明の化合物（compounds of the invention）」または「本発明で使用される化合物」という用語は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）の化合物およびその塩、ならびに全ての立体異性体（例えば、ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマー）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物（isomeric internal addition products）および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）ならびに本質的に形成された部分を指す。
他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉ）の化合物は、

【0014】

【化3】

（式中、
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシで場合により置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を場合によりさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系はＣ_１〜Ｃ_３アルキルで場合により置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシで場合により置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで場合により置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回または２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回または２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で場合により１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または、
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
を指す。

【0015】

他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉａ）の化合物は、

【0016】

【化4】

（式中、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回または２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
を指す。

【0017】

他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉａ−１）の化合物は、

【0018】

【化5】

（式中、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
を指す。

【0019】

特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）の化合物は、互変異性体および下記に示されるような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。

【0020】

例えば、Ｒ^１が、ヒドロキシメチル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、４−ピペリジニルである本発明の化合物、例えば化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−５）は、下記に示されるような形態（化合物（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−５ａ））でありうる。

【0021】

【化6】

【0022】

したがって、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−５）およびそれらの異性体（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（Ｉ−５ａ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義される通りである）も、本発明の一部を形成する。

【0023】

互変異性体あるいは異性体内部付加生成物の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。

【0024】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、炭素および水素原子のみで構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、これに準じて解釈される。用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」は、これに準じて解釈される。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられる。

【0025】

本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、式−Ｒ_ａ−ＯＨ（式中、Ｒ_ａは、上記で定義したＣ_１−６アルキルである）の基を指す。ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび５−ヒドロキシペンチルが挙げられる。

【0026】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を指す。Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

【0027】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、式−ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、上記で一般的に定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ」は、これに準じて解釈される。Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。

【0028】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、式−Ｒ_ｂ−Ｏ−Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記で定義したＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ_ｂは上記で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基における任意の炭素原子に結合することができる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルの例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、１−エトキシプロピルおよび２−メトキシブチルが挙げられる。

【0029】

「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

【0030】

本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、上記で定義した１つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。ハロゲンＣ_１〜Ｃ_６アルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用するとき、用語「ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ」は、上記で定義した１つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義したＣ_１〜Ｃ_３アルコキシを指す。ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ」は、上記で定義したＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基の水素原子の１つがＯＨで置き換えられている基を指す。ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシの例としては、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシが挙げられる。

【0033】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ」は、上記で定義したＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であって、Ｃ_１−３アルコキシ基の水素原子の１つが−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシが挙げられる。

【0034】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ」は、上記で定義されたハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であって、ハロＣ_１−３アルコキシ基の水素原子の１つが−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシトリフルオロプロピルオキシが挙げられる。

【0035】

本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、式−Ｒ_ａ１−Ｎ（Ｒ_ａ２）−Ｒ_ａ２（式中、Ｒ_ａ１は上記で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であって、各Ｒ_ａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である）の基を指す。窒素原子が、任意のアルキル基で任意の炭素原子に結合していてもよい。本明細書で記載するとき、「ジＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。

【0036】

本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキコキシ」は、式−Ｒ_ａ１−Ｎ（Ｒ_ａ２）−Ｒ_ａ２（式中、Ｒ_ａ１は上記で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であって、各Ｒ_ａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である）の基を指す。

【0037】

本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和複素環」は、ピペリジル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを含む。

【0038】

本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員不飽和非芳香族複素環」は、限定されないが、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。

【0039】

本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環」は、例として、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。

【0040】

本明細書で使用するとき、用語「５員飽和複素環」は、例として、限定されないが、ピロリジンを含む。

【0041】

本明細書で使用するとき、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５または６員環」という用語は、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合しているＮ原子と一緒に前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定されないが、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環を含む。

【0042】

本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員非芳香族複素環」は、本明細書で定義されるＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環を含む。またその用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員不飽和複素環も含む。

【0043】

本明細書で使用するとき、用語「場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系」は、限定されないが、イミダゾピリジンおよびイソチアゾロピリジンを含む。

【0044】

本明細書で使用するとき、用語「ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル」は、５から８個の炭素原子を含む二環式炭化水素基を指し、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。

【0045】

本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」は、Ｒ^Ｙ、Ｒ^ＸおよびＲ^ＹがＲ^Ｙ２、Ｒ^Ｙ３、Ｒ^Ｙ４と共に記述されているとき、置換されていないか、または１回もしくは２回置換されていることを含む。

【0046】

本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、例えば、Ｒ^Ｙ２、２つのＲ^Ｙ５の記述で使用されるとき、１回または２回置換されていること、好ましくは１回置換されていることを含む。

【0047】

本明細書で使用するとき、用語「２回以上」は、置換基Ｒ^４に関するとき、２、３、４、５または６回を含み、好ましくは、２または３回を含む。

【0048】

本明細書で使用するとき、用語「固形悪性腫瘍」は、非血液悪性腫瘍を指す。

【0049】

本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦＲ４」は、ＣＤ３３４、ＪＴＫ２、ＴＫＦとしても知られる線維芽細胞成長因子受容体４を指す（遺伝子ＩＤ：２２６４）。

【0050】

本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦ１９」は、線維芽細胞成長因子１９（遺伝子ＩＤ：９９６５）を指す。

【0051】

本明細書で使用するとき、用語「ＫＬＢ」は、ベータ−クロトー（klotho）タンパク質（遺伝子ＩＤ：１５２８３１）を指す。

【0052】

本明細書で使用するとき、用語「本発明のバイオマーカー」は、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９のいずれかを指す。

【0053】

本明細書に記載のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における任意の正の発現は、当業者に公知の方法、例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学によって評価することができる。例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における任意の正の発現は、当業者に公知の方法によって、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／もしくはＦＧＦ１９のＲＮＡレベルの発現を検出することにより、またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／もしくはＦＧＦ１９タンパク質産物の発現を検出することにより、アッセイすることができる。ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９および／またはＫＬＢの正の発現を決定することは、当業者の到達の範囲内である。

【0054】

例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における正の発現は、実施例に記載されるように評価することができる。

【0055】

用語「アッセイすること」は、同定、スクリーニング、プロービングまたは決定する行為を指し、その行為は、いずれの従来の手段によって実行されてもよい。例えば、試料は、試料中に特定のバイオマーカーが存在するかを検出するために、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化などを利用して、特定のバイオマーカーの存在についてアッセイしてもよい。用語「アッセイすること」および「決定すること」は、事柄の変換、例えば、血液試料または他の組織試料などの生体試料の、物理的試験にかけることによる１つの状態から別の状態への変換を企図している。さらに本明細書で使用するとき、用語「アッセイすること」および「決定すること」は、試験することおよび／または測定することを意味するために使用される。表現「ＦＧＦ１９、またはＦＧＦ１９およびＫＬＢ、またはＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９および／もしくはＫＬＢの存在または正の発現について患者由来の生体試料をアッセイすること」および同様の表現は、試料が、所与のバイオマーカーの存在もしくは不在についてまたは特定のバイオマーカーのレベルについて（直接的にまたは間接的に）試験されうることを意味するために使用される。物質中のバイオマーカーＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９の正の発現は、ある確率を示し、物質の不存在は異なる確率を示し、したがって、そのような物質の存在または不在は、治療判断の指針を与えるために使用されうることが理解される。

【0056】

本明細書で使用するとき、患者に関して「選択すること」および「選択された」は、ある特定の患者が、その特定の患者が所定の基準を有することに基づいて（有するために）、患者のより大きい集団から特別に選択されることを意味するために使用される。同様に「選択的に処置すること」は、特定の疾患を有する患者が、所定の基準を有することに基づいて、患者のより大きい患者集団から特別に選択された患者である場合に、その患者に処置を提供することを指す。同様に「選択的に投与すること」は、特定の患者が所定の基準を有することに基づいて（有するために）、患者のより大きい集団から特別に選択された患者に、薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に処置することおよび選択的に投与することは、患者に、患者が特定の疾患を有することのみに基づいた標準処置レジメンが送達されるのではなく、患者の特別の生物学に基づいた個別化治療が送達されることを意味する。本明細書で使用する処置方法に関して、選択することは、バイオマーカーを有する患者の偶然の処置を指すのではなく、患者がバイオマーカーの正の発現を有することに基づいて患者に処置が投与される計画的な選択を指す。したがって、選択的処置は、患者のバイオマーカーを考慮せずに全ての患者に特定の薬物を送達する標準的処置とは異なる。

【0057】

本明細書で使用するとき、「可能性」および「可能性のある」は、ある事象がどのような確率で起こるかについての測定である。これらは「確率」と交換可能に使用されうる。可能性とは、推測を上回るが、確定には至らない確率を指す。したがって、通常人が常識、訓練または経験を用いて、状況から事象が推測されうると結論する場合、事象は可能性がある。いくつかの実施形態において、可能性が確認されたら、患者に試験化合物を用いて処置してもよい（または処置を継続してもよい、または投与量を増加させた処置を進めてもよい）。一実施形態において、「可能性」および「可能性のある」は、ある事象がどのような確率で起こるかの割合（％）を示す。

【0058】

表現「増加した可能性」は、ある事象が起こる確率の増加を指す。例えば、本明細書のいくつかの方法により、患者が、試験分子を用いた処置に対する応答について増加した可能性を示すか、または試験分子を用いた処置に対するより良い応答について増加した可能性を示すかを予測することができる。一実施形態において、増加した可能性は、ある事象が起こる割合が５０％超、６０％超、７０％超、または８０％超あることを意味する。同じく、減少した可能性は、ある事象が起こる割合がそれぞれ５０％未満、６０％未満、７０％未満、または８０％未満であることを意味する。

【0059】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0060】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４の発現、または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ）

【0061】

【化7】

（式中、
Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３から選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されるか、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0062】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0063】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）

【0064】

【化8】

（式中、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３から選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^Ｙ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されるか、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0065】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）

【0066】

【化9】

（式中、
Ｒ^Ｙは、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３から選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0067】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）

【0068】

【化10】

（式中、
Ｒ^Ｙは、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３から選択され、
Ｒ^Ｙ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４であり、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されるか、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0069】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）

【0070】

【化11】

（式中、
Ｒ^Ｙは、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0071】

本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）

【0072】

【化12】

（式中、
Ｒ^Ｙは、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシから選択され、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、Ｒ^Ｙ２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４から選択され、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されるか、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノから選択され、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0073】

一実施形態において、本発明で使用される式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物は、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩
から選択される。

【0074】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0075】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0076】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0077】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0078】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0079】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0080】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0081】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0082】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0083】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0084】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0085】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0086】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0087】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0088】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0089】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0090】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のため、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0091】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0092】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0093】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0094】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0095】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0096】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0097】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0098】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0099】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0100】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0101】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0102】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0103】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0104】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0105】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0106】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0107】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0108】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0109】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0110】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0111】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0112】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0113】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0114】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0115】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0116】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0117】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0118】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0119】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0120】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0121】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0122】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0123】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0124】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0125】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0126】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0127】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0128】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0129】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0130】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0131】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0132】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0133】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0134】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0135】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0136】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0137】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0138】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0139】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0140】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0141】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0142】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0143】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0144】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0145】

本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。

【0146】

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が、患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前記患者に投与されることで特徴づけられる、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0147】

本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、患者が選択されること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0148】

本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩
ａ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイされること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0149】

本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与すること
を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

【0150】

一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。

【0151】

一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。

【0152】

一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。

【0153】

一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法であって、患者が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍を有することに基づいて、患者に、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を選択的に投与することを含む、方法に関する。

【0154】

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を用いて、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法であって、
ａ）患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、患者を選択すること、ならびに
ｂ）その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者に投与すること
を含む、方法に関する。

【0155】

一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法であって、
ａ）患者由来の生体試料を、ＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、またはＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイすること、
ｂ）その後、患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に選択的に投与すること
を含む、方法に関する。

【0156】

一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法であって、
１）患者由来の生体試料を、ＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、またはＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイすること、
２）その後、患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、本発明の化合物を用いた処置について、患者を選択すること、
３）その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患者に投与すること
を含む、方法に関する。

【0157】

本発明の一実施形態において、生体試料は、血液、血漿および組織試料から選択される。本発明の一実施形態において、ＦＧＦ１９の正の発現は、血液試料からアッセイされる。本発明の一実施形態において、ＦＧＦ１９の正の発現は、組織試料からアッセイされる。本発明の一実施形態において、ＦＧＦＲ４またはＫＬＢの正の発現は、組織試料からアッセイされる。

【0158】

本発明の方法は、固形悪性腫瘍を有する患者から取得した試料におけるバイオマーカー遺伝子産物（つまり、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢ、ＦＧＦ１９遺伝子産物）の発現を検出することを含み、例えば、バイオマーカー遺伝子から転写されたｍＲＮＡなどのＲＮＡまたはバイオマーカー遺伝子によってコードされたポリペプチドを検出することによって実行することができる。バイオマーカーの発現のレベルは、患者が本明細書に記載の化合物に応答する可能性があるかを予測するために使用することができる。対照と比較してバイオマーカーの発現レベルが増加している患者（本明細書において「バイオマーカーの正の発現」を有する患者とも参照される）は、そのような患者がそのような化合物に応答する可能性が増加していると予測されるので、本明細書に記載の化合物を用いた処置について選択される。

【0159】

固形悪性腫瘍を有する患者から取得した任意の適切な細胞試料を使用することができる。一般的に、細胞の試料または組織試料は、固形悪性腫瘍を有する対象から生検または外科的切除により得られる。いくつかの場合に、固形悪性腫瘍を有する患者から取得した試料は血液試料でありうる。例えば、組織の試料は、例えばＲＮＡｌａｔｅｒ（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ Ｔｅｘ．）で保存してもよく、または急速凍結して、後の使用のために−８０℃で保存してもよい。生検組織試料は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、または酢酸／エタノールなどの固定剤を用いて固定してもよい。固定組織試料は、ワックス（パラフィン）またはプラスチック樹脂中に包理してもよい。包埋組織試料（または凍結組織試料）は、切って薄片にしてもよい。ＲＮＡまたはタンパク質は、固定したもしくはワックス包理した組織試料または凍結組織試料から抽出してもよい。癌を有する対象から細胞試料または組織試料を取り出したら、当技術分野で周知の技術または下記に記載の技術を使用して、ＲＮＡまたはタンパク質の単離のための処理を行ってもよい。

【0160】

固形悪性腫瘍を有する患者から取得した生検由来のＲＮＡの抽出の例には、例えば、チオシアン酸グアニジン溶解、その後のＣｓＣｌ遠心分離を含めてもよい（Chirgwin, et al., Biochemistry 18:5294-5299, 1979）。単一細胞由来のＲＮＡは、単一細胞からｃＤＮＡライブラリを調製する方法に記載されるように取得してもよい（例えば、Dulac, Curr. Top. Dev. Biol. 36:245, 1998、Jena, et al., J. Immunol. Methods 190:199, 1996参照）。一実施形態において、ＲＮＡ集団は、目的の配列のために濃縮されてもよい。濃縮は、例えば、ランダムヘキサマーおよびプライマー特異的ｃＤＮＡ合成により、またはｃＤＮＡ合成および鋳型指向性インビトロ転写に基づく複数回の線形増幅により達成してもよい（例えば、Wang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9717, 1989、Dulac, et al., supra、Jena, et al., supra参照）。

【0161】

一実施形態において、アッセイ方法は、ヌクレオチド配列、例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の核酸配列のコード配列の１部に相補的なコード配列の少なくとも１０、１５、２５または４０ヌクレオチドおよび全てまたはほぼ全てまでのヌクレオチド配列を含む核酸プローブを用意すること、癌性細胞を有する哺乳類から組織試料を得ること、核酸プローブと患者から取得した生検から得られたＲＮＡとをストリンジェントな条件下で接触させること（例えば、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲなどで）ならびにプローブとＲＮＡとのハイブリダイゼーションの量を決定することを含む。核酸は、ＲＮＡの濃縮および／または増幅の間または後に標識されてもよい。

【0162】

本発明の方法において、アッセイするステップは、下記に記載の技術を含んでもよい。アッセイのさらなる例は、実施例に記載されている。

【0163】

バイオマーカーＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９は、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）などの当技術分野で公知の任意の方法を使用してアッセイすることができる。この方法には、当該分野で公知の任意の技術、例えばＱｉａｇｅｎなどの一般製造業者製の精製キット、バッファーセットおよびプロテアーゼを使用して、ｍＲＮＡを単離することが含まれる。逆転写ステップは、通常、特異的プライマー、ランダムヘキサマーまたはオリゴ−ｄＴプライマーを使用して、周囲の環境に応じてプライミングされ、発現プロファイリングの着点および誘導されたｃＤＮＡは、その後のＰＣＲ反応において鋳型として使用してもよい。その後、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲを、例えば市販の機器を使用して実施してもよい。

【0164】

より最近のＲＴ−ＰＣＲ技術の変形はリアルタイム定量ＰＣＲであり、リアルタイム定量ＰＣＲでは、ＰＣＲ産物の蓄積を、二重標識蛍光発生プローブを通じて（例えば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを使用して）測定する。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列についての内部競合因子が正規化のために使用される定量的競合ＰＣＲと、試料内に含まれる正規化遺伝子またはＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲとの両方に適合する。さらなる詳細については、例えば、Held et al, Genome Research 6:986-994 （1996）参照。

【0165】

別の例において、遺伝子ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の１つまたは複数に対応する１つまたは複数のプローブを含むマイクロアレイが使用される。方法は、標識された標的核酸のハイブリダイゼーションパターンを、アレイ表面上に生成することを含む。得られた標識された核酸のハイブリダイゼーションパターンは、標的核酸の特定の標識に基づいて選択された特定の検出方法を用いて、様々な方法で視覚化または検出されてもよい。代表的な検出手段としては、シンチレーション測定、オートラジオグラフィー、蛍光測定、熱量測定、発光測定、光散乱などが挙げられる。

【0166】

別の例において、遺伝子ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の１つまたは複数に対応する１つまたは複数のプローブを含むことができるＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイ（ＴＬＤＡ）カードを使用してもよい。この方法は、同時リアルタイムＰＣＲ反応を実行するマイクロ流体カードを使用する。

【0167】

一例において、検出方法は、市販のアレイスキャナ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆ．）を使用する。スキャナは、インターフェースおよび使い易いソフトウェアツールを備えたシステムコンピュータで制御される。出力は、様々なソフトウェアアプリケーションに直接移行してもよく、または様々なソフトウェアアプリケーションにより直接読み取ってもよい。スキャン装置は、例えば、米国特許第５，１４３，８５４号明細書および第５，４２４，１８６号明細書に記載されている。

【0168】

バイオマーカーの発現レベルがアッセイされたら、対照と比較してもよい。比較対照は、当業者が決定することができる。一例において、対照は、カットオフ値となる発現値を、その値によりバイオマーカー発現の増加、正の発現を有する試験試料と、バイオマーカー発現の増加、正の発現を有しない試料とが識別されるように選択することによって決定される。別の例において、対照は、健常なヒトから取得された試験試料、またはバイオマーカーが発現を示さないもしくは正常／基礎レベルを超える発現増加を有しない腫瘍試料などの試料でありうる。

【0169】

一例において、各バイオマーカーの発現が測定され、各バイオマーカーの発現は、ハウスキーピング遺伝子の発現レベルにより正規化された後の発現値に変換されてもよい。次いでこれらの発現値を使用してスコアを生成してもよく、その後、カットオフと比較して、正のバイオマーカー発現を有する対象、したがって本明細書に記載の化合物を用いた処置から利益を受ける可能性のある対象を選択することができる。

【0170】

代替的に、バイオマーカーによりコードされるタンパク質産物の存在を、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用してアッセイしてもよく、タンパク質産物のレベルを対照と比較してもよい。本発明にしたがって実施することができる例示的なイムノアッセイとしては、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）_５、蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ネフェロメトリー阻害イムノアッセイ（ＮＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が挙げられる。指標部分または標識基を、対象抗体に付加してもよく、指標部分または標識基は、しばしばアッセイ機器の入手し易さおよび適合するイムノアッセイ手法によって決定づけられる方法の様々な使用上の必要性を満たすように選択される。上記の様々なイムノアッセイの実行において使用される一般的技術は、当業者にとって既知である。代替的に、ポリアクリルアミドゲル上でタンパク質を電気泳動的に分離し、分離したタンパク質を染色後、各タンパク質の相対量がその光学密度の評価により定量されうることを含むウェスタンブロット解析などの他の方法を使用してもよい。代替的に、ドット−ブロットアッセイ、ＦＡＣＳまたは免疫組織化学などの他の方法を使用してもよい。

【0171】

通常、本発明のバイオマーカーに対して生成される抗体は、目的のタンパク質の存在について視覚化するために使用することができ、例えば、フルオロフォア、酵素、ビオチン、化学発光分子、生物発光分子、ジゴキシゲニン、アビジン、ストレプトアビジンまたは放射性同位体などのリポーター分子を使用して標識することができる。

【0172】

バイオマーカータンパク質産物のレベルが対照と比較して増加していると決定された患者は、正のバイオマーカー発現を有するとして、本明細書で参照する。

【0173】

本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される癌に由来する。

【0174】

一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

【0175】

一実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、患者が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする前記患者に選択的に投与することを含む、方法に関する。

【0176】

本発明の一実施形態において、癌は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される。

【0177】

さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種の医薬として許容される担体、例えば本明細書に記載される担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り、溶媒和物および水和物は、一般に、組成物と考えられる。好ましくは医薬として許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（例えば、限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤）または液体形態（例えば、限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液）で形成することができる。医薬組成物には、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、ならびに／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーなどを含有することができる。

【0178】

典型的には、医薬組成物は、有効成分と、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の１種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。

【0179】

一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセルである。

【0180】

錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。

【0181】

経口投与のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で医薬として許容される賦形剤と混合された形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼラチンカプセルとして、提供することができる。

【0182】

ある特定の注射可能組成物は、水溶性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含有してもよい。さらにそれらは治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合方法、顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含有する。

【0183】

経皮適用のために適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と、適切な担体とを含む。経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を場合により担体と共に含有するリザーバー、場合によりホストの皮膚の化合物を制御されたおよび既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定するための手段を含む包帯の形態である。

【0184】

局所適用のために適切な組成物、例えば、皮膚および眼に適用するための組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。そのような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいてもよい。

【0185】

本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関連するものであってもよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダー吸入器または気圧調節された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で（単独でまたは混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂質と共に）送達されてもよい。

【0186】

本発明において使用される医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対する単位投与量が、約１〜１０００ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの有効成分でありうる。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する内科医、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、または進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる。

【0187】

以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来使用されている略語である。

【0188】

本発明の化合物の合成で使用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶剤、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機的合成方法で製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。

【0189】

【表1-1】

【0190】

【表1-2】

【0191】

分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、４００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（４００ＭＨｚ）または５００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ＭＨｚ）分光計で行った。化学シフト（ｄ−ｖａｌｕｅｓ）は、トリメチルシランからのダウンフィールドをｐｐｍで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアトレット（ｑ）、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として設定した。溶媒を括弧内に示す。

【0192】

ＤＳＣ：ＤＳＣ測定は、ＤＳＣ冷凍冷却システム（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を備えたＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。データは、常駐のＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して数学的に処理した。温度および融解熱の較正、参照材料としてインジウムを使用して実施した。試料は、開放されたアルミニウム鍋中で分析し、窒素パージ下、１０℃／分の加熱速度で２０〜３００℃で走査した。

【0193】

ＵＰＬＣ−ＭＳ１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．２ｍｌ／分。カラム温度：５０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ２から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。

【0194】

ＵＰＬＣ−ＭＳ３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。

【0195】

ＵＰＬＣ−ＭＳ６：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。

【0196】

ＵＰＬＣ−ＭＳ７：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。

【0197】

調製方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ。
カラム：予めパックしたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジ。
試料をＩｓｏｌｕｔｅ上にもしくはシリカゲル上に吸着（absorb）させるか、または溶液として塗布した。

【0198】

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １）：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器およびＷａｔｅｒｓ ３１００質量検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ １００分取システム
カラム寸法：２５０×３０ｍｍ。
カラム：

【0199】

【表2】

流速：１００ｍｌ／分 背圧１２０ｂａｒ
濃度勾配：超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨを用いる最適化された濃度勾配溶出。

【0200】

逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ４）：
システム：ＵＶ−誘発コレクションシステム（２５４ｎｍ）を有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｃｍ、温度２５℃
濃度勾配：２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む水中５〜４０％アセトニトリルの濃度勾配、流速３０ｍｌ／分。

【0201】

[実施例３]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0202】

【化13】

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２、１５０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、水（２．２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）で処理した。反応混合物を、室温で、１５分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加（ガス発生）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔ_Ｒ０．９８分、ＥＳＩ−ＭＳ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0203】

中間体２：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、２６２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（１９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６０ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−１５℃で２５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔ_Ｒ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

中間体３：フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（４．１１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）で０．５時間かけて処理した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から２５：７５）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).

【0205】

中間体４：７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。５リットルの圧力タンク反応器（５ａｔｍ）中に、２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチリジン（中間体５、２００ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、エタノール（３リットル）、ＰｔＯ_２（１２ｇ）を入れた。反応器を排気し、窒素で３回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下２３℃で終夜撹拌した。この反応を４回繰り返した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).

【0206】

中間体５：２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。２０リットルの四つ口丸底フラスコ中に、２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（１０００ｇ、８．１９ｍｏｌ）、１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１２５７ｇ、１０．６４ｍｏｌ）、エタノール（１０リットル）、および水（２リットル）を入れた。続いて０〜１５℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム（４０９．８ｇ、１０．２４ｍｏｌ）の水（１０００ｍｌ）中溶液を滴下添加した。溶液を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３×１２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン３×３００ｍｌで洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).

【0207】

[実施例２７]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0208】

【化14】

中間体２５から、実施例１８の調製と同様の方法で反応させた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、１３．９３および１３．４８ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：３．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量：δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量：13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．８１、０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ ３３８．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

中間体２５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、１７１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、０．２４７ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２７２ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．１８４ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー（ゴールドシリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド含有フラクションを濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（５．３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有フラクションを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

参考実施例１８：７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0211】

【化15】

７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１４、１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）中溶液を、水（０．６ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０：１で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、１３．８７および１３．３８ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量：13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔ_Ｒ０．９７、１．０５；ＥＳＩ−ＭＳ ３８１．１、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

参考中間体１４：７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｄ、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ、０．３０９ｍｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を２分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．１ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを含有するフラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＮａＢＨ_４（６．３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔ_Ｒ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

参考中間体２Ｄ：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１１および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).

【0214】

中間体１１：フェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、２．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（２．１３ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１７℃にて５分かけてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。黄色反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).

【0215】

参考中間体１２：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
３リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル（２リットル）中の７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１１４．６ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて２５℃で撹拌しながらＮＢＳ（１０３ｇ、５７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル１０００ｍｌで希釈した。混合物を氷／水３×１００ｍｌで洗浄した。水相をジエチルエーテル２×１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H-NMR: (300MHz, CDCl₃) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).

【0216】

[実施例３９]
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0217】

【化16】

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７、９８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍｌ）中溶液に濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で摩砕し、続いて真空下で乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、１３．９０および１３．４２ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．８比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量：13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．８７、０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ ４１２．２、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

中間体３７：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、２０６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、９３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９５９ｍｌ、０．９５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から５０：５０）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

中間体３８：フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３９、８．４９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（５．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．３ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡ ｃ１００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).

【0220】

中間体３９：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール（中間体４０、６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（７．１５ｍｌ、４０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から０：１００）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化して、灰白色粉体を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

中間体４０：（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１） １００：０から４５：５５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．３８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

中間体４１：２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、１５．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、３２．６ｍｌ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３５．９ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を−７８℃で反応物に加えた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４９．０ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５３ｍｌ、１０．４５ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．１０ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．６３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

中間体１２：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
３リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル（２リットル）中の７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１１４．６ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて２５℃で撹拌しながらＮＢＳ（１０３ｇ、５７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル１０００ｍｌで希釈した。混合物を氷／水３×１００ｍｌで洗浄した。水相をジエチルエーテル２×１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H-NMR: (300MHz, CDCl₃) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).

【0224】

中間体２０：６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４８．１ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）を、室温で２−メトキシエタノール（１．６８ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に加えた。２分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).

【0225】

中間体２１：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル。
ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（中間体２２、２４０ｇ、１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２５ｇ、１．０５ｍｏｌ）、亜鉛（１３ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５５ｇ、０．１ｍｏｌ）を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ_３（２リットル）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＯＨ（１リットル）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、７００ｍｌに濃縮した。得られた有機相を、ＥｔＯＡｃ（１．７リットル）を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を２Ｍ ＨＣｌ（３×８００ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３で１０に調節した。水相をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ １０：１から３：２で溶出）により更に精製し、続いてペンタン／ＥｔＯＡｃ ３／１から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).

【0226】

中間体２２：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。
４−フルオロピリジン−２−アミン（３３６ｇ、２．５ｍｏｌ）およびＮＩＳ（７４５ｇ、２．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９リットル）中懸濁液を、ＴＦＡ（１１４ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０リットル）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２×５リットル）、ブライン（４×５リットル）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１／１０）から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).

【0227】

[実施例４９]
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0228】

【化17】

中間体３７Ｈから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．８５、０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．２、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0229】

中間体３７Ｈ：（Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

中間体４７：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２分間撹拌した。次いで、混合物を６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ_３） ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．４８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0231】

[実施例５０]
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0232】

【化18】

中間体３７Ｉから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．８５、０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．２、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

中間体３７Ｉ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

［実施例６３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

【0235】

【化19】

中間体３７Ｌから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．１６、ＥＳＩ−ＭＳ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

中間体３７Ｌ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

中間体５４：フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５１Ｂ、１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．１８５ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＤＡＳＴ（０．０３７ｍｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの代替合成を以下に概説する：
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．６Ｍ、６．６４ｍｌ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１０１、１．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（１．４１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔ_Ｒ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0239】

中間体５１Ｂ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体４１から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

参考中間体５１：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体５２、９７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（７４．６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、−７８℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３４ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次いで反応物を２０分かけて室温に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

参考中間体５２：７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中溶液を、ＮＩＳ（１．１３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔ_２ＯおよびＤＣＭで処理し、水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

［実施例６８］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0243】

【化20】

中間体５９から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性体の３：１混合物。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

中間体５９：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体６０、１４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０．２μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．９μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

中間体６０：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
管にメチルアミン塩酸塩（７．７９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．０５８ｍｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（１４．５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３６、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３） ９／１） １００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

中間体３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、０．４３４ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４７７ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．３２２ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（ゴールドシリカゲルカートリッジ４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から０：１００）により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

中間体２Ｈ：６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１１および２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔ_Ｒ１．１８分、ＥＳＩ−ＭＳ ４３２．０、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

[実施例８０]
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0249】

【化21】

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７４、３．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）で処理し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴下添加し、４０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、次いでＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、白色懸濁液が得られるまで超音波処理した。次いで、ヘプタン（２５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、１３．５２および１３．０１ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．５比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H);少量：13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ０．８２、ＥＳＩ−ＭＳ ４１１．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

中間体７４：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、２．９８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液を、−７０℃（ドライアイス／２−ＰｒＯＨ浴、内温）にてアルゴン下ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１２．６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を冷却しながら３５分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を−２５℃に加温した後、−７０℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔ_Ｒ１．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

【0251】

中間体７５：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍｌ）中溶液を、２−メトキシエチルアミン（２．０７ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。

【0252】

６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの代替合成を以下に概説する：

【0253】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（中間体２８７、７ｇ）に３０〜３６％ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで溶液を２０〜３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、濾過して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）に加え、５０〜５５℃に加熱して、透明溶液を得た。次いで溶液を３〜６℃に冷却し、２〜３時間撹拌し、濾過した。次いで含水ケーキを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) t_R 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]⁺.

【0254】

［実施例８３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0255】

【化22】

濃塩酸（０．４０ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体８０、４７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白色固体をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を加え、溶液を加温し、密封し、室温で２時間静置した。濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．７０、ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

以下の塩を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの上記遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。

【0257】

化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４０．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１８１．１℃（開始時）：アセトン（２ｍｌ）を、リンゴ酸（２６．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物をミニブロック上で５５から５℃の加熱−冷却サイクル（加熱速度：１．５℃／分、冷却速度：０．２５℃／分）を７回繰り返して加熱した。白色固体を遠心分離により集め、４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。

【0258】

化学量論比１：０．５の酒石酸塩（ｍｗ５８１．７２）、ｍｐ（ＤＳＣ）１７６．７℃（開始時）。酒石酸（７５．７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、メタノール（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。

【0259】

化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５６．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６９．９℃（開始時）：酒石酸（７５．７ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。

【0260】

化学量論比１：０．５のクエン酸塩（ｍｗ６０２．７３）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．４℃（開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。

【0261】

化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９８．７０）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．８℃（開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した後、室温にゆっくり冷却した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。

【0262】

代替として、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（６．５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの４−フラスコ反応器に入れた。氷酢酸４９ｍｌを加え、透明混合物が得られるまで得られた懸濁液を２３℃で撹拌した。分離フラスコ中、無水２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（２．５９ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、透明な溶液が得られるまで５０℃で氷酢酸４９ｍｌに溶解した。次いでこの溶液を、予め調製したＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド溶液に２３℃で加えた。この混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで７５℃に加温した酢酸エチル１９２ｍｌに１時間かけて滴下添加した。添加の間温度を維持した。添加終了時点で、混合物の温度を２３℃にゆっくり冷却し、穏やかに撹拌しながらこの温度で１６時間置いた。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチル１５ｍｌおよびアセトン１５ｍｌで洗浄した。含水ケーキ（約８．５ｇ）を、乾燥アセトン１９２ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に移した。得られた懸濁液を２４時間還流させた。懸濁液を濾過し、ケーキを乾燥アセトン１５ｍｌで２回洗浄し、次いで５０℃で数時間真空下で乾燥して、標題塩を得た。

【0263】

中間体８０：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、４８１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（４１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍｌ）との混合物に１０分かけて滴下添加した。０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で９０分後、１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム８０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．７２；ＥＳＩ−ＭＳ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

［実施例９２］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0265】

【化23】

濃塩酸（０．１５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体９５、１８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応はＨＰＬＣ／ＭＳにより完結していると評価され、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白色固体を加熱し、加えたＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）と共に超音波処理した。冷却懸濁液を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
ＭｅＯＨ中で記録された（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）、ｔ_Ｒ０．８３および０．８８、ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．３および５３４．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋および［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］^＋。

【0266】

以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。

【0267】

化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却した。生成した白色沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).

【0268】

化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６６３．７５）：トシル酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却した。溶液を１８時間空気に曝して静置し、生成した沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (d, 6H).

【0269】

化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６８３．６８）：クエン酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を浴を用いて６５℃で加温し、この温度で１０分間維持し、５℃にゆっくり冷却した。生成した白色沈殿物を集め、アセトン（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を５℃に冷却し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).

【0270】

中間体９５：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、２６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート（中間体９６、８３４ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．８３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍｌ）中混合物を、３．５時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム２４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ ５３８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0271】

中間体９６：フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（３．８９ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体９７、２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、更にピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔ_Ｒ１．０９；ＥＳＩ−ＭＳ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0272】

中間体９７：６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳの溶液（８７ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を、室温でプロパン−２−オール（２６．３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。１５分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕し、濾過により生成物を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔ_Ｒ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ １７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

中間体８１：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、室温で２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、２．３０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩（中間体８２、２．６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７５ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を再度加え、反応物を４℃で２．５日間維持した。次いで反応混合物を室温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．３３；ＥＳＩ−ＭＳ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0274】

中間体８２：エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩。
濃塩酸（１０ｍｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（中間体８３、３．０５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール（２０ｍｌ）を加え、蒸発させ、更にエタノール（５０ｍｌ）を加え、次いで６０℃で７０分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).

【0275】

中間体８３：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート。
エチルブロモアセテート（１．２７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８１ｍｌ）およびＴＨＦ（２４ｍｌ）の混合物に加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).

【0276】

［実施例１０１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0277】

【化24】

塩酸（４Ｍ、８．６ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１０７、９５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと共に２０分間撹拌し、次いでヘプタンで希釈し、次いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．８１分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。

【0279】

化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−リンゴ酸（３９．６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中溶液に滴下添加し、次いで混合物を３０分間加熱還流した。容量が３ｍｌに減少するまで、冷却した混合物を大気に開放し、次いで密封し、４℃で１８時間静置した。次いで固体を濾取し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).

【0280】

化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６７９．７５）：パラ−トルエンスルホン酸（４９．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴下添加した。添加完了後、更にジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで白色固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).

【0281】

化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５７．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸（４４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、デカントして少量の不溶物を除去し、室温にゆっくり冷却した。沈殿物を濾取し、５０℃で真空下で乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).

【0282】

化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９９．６８）：クエン酸の溶液（０．１Ｍ、１．９７ｍｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃で３時間撹拌し、室温にゆっくり冷却し、白色沈殿物を濾取し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).

【0283】

中間体１０７：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、１．０３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１０８、２．１９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍｌ）中混合物を、９０℃で３．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ４）により精製し、生成物含有フラクションを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をＤＣＭ、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンの混合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔ_Ｒ０．８０；ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0284】

中間体１０８：フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（４．９３ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、３．４５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．３５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔ_Ｒ０．９７；ＥＳＩ−ＭＳ ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0285】

［実施例２０５］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。

【0286】

【化25】

中間体１４５および８１から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は、中間体２３６と同様の方法で結合し、実施例２０１と同様の方法で脱保護化した。標題化合物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．８２分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0287】

以下の塩を、上記した（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。

【0288】

化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６７１．６６）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで５℃にゆっくり冷却した。生成した沈殿物を濾取し、４０℃で真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

【0289】

化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６９３．７８）：トシル酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置した後、ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

【0290】

化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ７１３．７１）：クエン酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置した後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

【0291】

化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６５５．５８）：Ｌ−リンゴ酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．２５時間維持し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

【0292】

中間体１４５：（Ｒ）−フェニル（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル（中間体１４６、１．３７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９９ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、更にピリジン（０．９８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメート（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に３６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕し、濾過により生成物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0293】

中間体１４６：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４３．８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を、正のアルゴン圧下室温で（Ｒ）−１−メトキシプロパノール（４．３ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).

【0294】

参考中間体２３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド。
２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（中間体２３７、３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート（中間体２４０、１２２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）中混合物を、２３時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇに塗布し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ１．０６；ＥＳＩ−ＭＳ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0295】

参考中間体２３７：２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン。
マイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３８、４１５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍｌ）中混合物を仕込み、密封し、次いで１３５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

参考中間体２３８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
オゾンを、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３９、４７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍｌ）中混合物に通して吹き込んだ。１５分後、中間体オゾニドをジメチルスルフィド（０．８６ｍｌ、１１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。１．５時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0297】

参考中間体２３９：ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（３４４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）中脱気混合物を８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ１．１８；ＥＳＩ−ＭＳ ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0298】

参考中間体２４０：フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート。
２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体１０８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

参考実施例２０１：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド

【0300】

【化26】

濃塩酸（０．６５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（参考中間体２３６、２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔ_Ｒ０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0301】

細胞増殖アッセイ
メチレンブルー染色増殖アッセイ（ＭＢＳ）：化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ、Ｃａｔ＃ ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、５０００細胞／ウェルを、９６ウェル組織培養プレート（ＴＰＰ Ｃａｔ＃ ９２６９６）に、全培地体積１００μｌ／ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはＤＭＳＯを２４時間後に添加した。化合物の添加から７２時間後、細胞を２５μＬ／ウェルの２０％グルタルアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ＃ Ｇ４００−４）を添加して固定し、室温で１０分間インキュベートした。細胞を、Ｈ_２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、１００μＬ／ウェルの０．０５％メチレンブルー（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ Ｃａｔ＃ ＡＢ１１７９０４）を用いて室温で１０分間染色した。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、次いで２００μＬ／ウェルの３％ＨＣｌ（Ｆｌｕｋａ Ｃａｔ＃ ８４４２２）を添加し、振盪させながら室温で３０分間溶解させた。光学濃度は、Ａ６５０ｎｍで測定した。ＤＭＳＯ処理細胞に対して５０％増殖阻害を示す化合物の濃度を、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して測定した（ＩＣ_５０）。

【0302】

化合物の細胞増殖に対する効果を、Ｈｅｐ ３Ｂ２．１−７肝細胞性癌細胞、ＦＵ９７胃癌細胞、ＪＨＨ７肝細胞性癌細胞またはＪＨＨ６肝細胞性癌細胞を使用して、上記のように評価する。Ｈｅｐ ３Ｂ２．１−７、ＦＵ９７、ＪＨＨ７またはＪＨＨ６は、国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所ＪＣＲＢ細胞バンク（Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank）から得る。Ｈｅｐ ３Ｂ２．１−７細胞は、ＥＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋１ｍＭのピルビン酸Ｎａ＋２ｍＭのＬ−グルタミン中で培養し、２０００細胞／ウェルを、増殖アッセイのために播種する。ＦＵ９７細胞は、ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１ｍＭのピルビン酸Ｎａ＋４ｍＭのＬ−グルタミン＋１ｘＩＴＳ中で培養し、２０００細胞／ウェルを、増殖アッセイのために播種する。ＪＨＨ６およびＪＨＨ７細胞は、Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｅ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのＬ−グルタミン中で培養し、３０００細胞を、増殖アッセイのために播種する。

【0303】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ：化合物の細胞増殖に対する機能効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｃａｔ＃ ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。化合物で媒介された、細胞増殖／生存能の抑制は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃ Ｇ７５７３）を使用して、細胞のＡＴＰレベルを定量することによって評価する。簡潔には、細胞を、３’０００細胞／ウェル／８０μＬ新鮮培地で組織培養処理９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃａｔ＃３９０４）に播種し、その最終目的濃度の５倍で化合物希釈物を含有する２０μＬの培地を添加する。用量応答効果は、試験化合物の３倍連続希釈で、１０μＭから開始して、評価する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３日間インキュベートした後、細胞の生存能に対する阻害剤の効果を、ベンダーマニュアルにしたがって、５０μＬのＣＴＧを添加して、蛍光測定（積分時間：５００ｍｓ）により、対応する備え付けのマルチモードプレートリーダー（Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して定量する。データ分析においては、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定されたアッセイバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引いている。細胞抑制性化合物と細胞毒性性化合物の区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを使用して、化合物の添加時に観察される生存細胞数（０日目）と比較して評価する。細胞増殖／生存能に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．１％ ｆ．ｃ．）で処置した細胞について得られた値を１００％、一方、培地のみを含み細胞は含まないウェルの値を−１００％に設定したバックグラウンドおよび０日目補正を行った蛍光読取値に対する割合（％）として示す。半数最大成長阻害（ＧＩ５０）を導く化合物濃度は、標準４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ ５．２．、ＩＤＢＳ、ＵＫ）を使用して決定する。

【0304】

【表3】

それらの有効性を確認するために、化合物を、以下のインビボアッセイで試験してもよい。

【0305】

インビボアッセイ
ヌードマウスの皮下腫瘍を、ヌードマウスの側腹に、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌを含有する１００μｌのＨＢＳＳ中の合計５×１０^６個の細胞を注射することによって導入した。化合物を用いた処置を、平均腫瘍サイズが約１５０〜２００ｍｍ^３の細胞注射のおよそ３週間後に開始する。動物を、ビヒクル対照についてｎ＝６のグループにランダムに分け、それぞれを用量の化合物で試験する。動物は、少なくとも１４日間処置して、抗腫瘍効果および忍容性を評価した。腫瘍の大きさの測定は、カリパスを用いて１週間に２回行った。腫瘍体積（ＴＶｏｌ）は、式（長さ×幅）×π／６を使用して、単位ｍｍ^３で計算した。腫瘍応答は、腫瘍体積の変化（エンドポイントから開始値を引いたもの）を、Ｔ／Ｃ、つまり（ΔＴＶｏｌ薬物／ΔＴＶｏｌビヒクル×１００）として計算することによって定量した。腫瘍退縮の場合、腫瘍応答は、開始腫瘍体積に対する退縮パーセンテージ、つまり（ΔＴＶｏｌ薬物／ΔＴＶｏｌ０日目×１００）によって定量した。統計解析は、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いでＤｕｎｎの事後検定を使用して、エンドポイントでビヒクル対照群に対して処置群を比較することによって実施した。本発明の少なくとも１つの化合物は、７０％の腫瘍退縮を示した。

【0306】

バイオマーカー（ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢ）についてのアッセイ
ＦＧＦ１９タンパク質レベルは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のヒトＦＧＦ−１９ ＤｕｏＳｅｔ ＤＹ９６９を製造業者の指示書にしたがって使用して測定する。

【0307】

簡単に述べると、捕捉抗体をＰＢＳ中で希釈して４μｇ／ｍＬの作業希釈液とし、この希釈液を１００μｌ／ウェルで使用して、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃２５９２）を室温で一晩コーティングした。プレートは、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を用いて６回洗浄し、３００μｌ／ウェルのアッセイ希釈液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）を室温で２時間添加することによってブロッキングした。プレートは、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を用いて６回洗浄した。

【0308】

細胞株を、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ＃１１８３６１４５００１）およびＰｈｏｓＳｔｏｐホスファターゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ＃０４９０６８３７００１）を補充したＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８５０１）を使用して氷上で３０分間溶解させた。溶解物を１２０００×ｇで１５分間遠心分離して清澄化し、タンパク質濃度をＤＣタンパク質アッセイ試薬（Ｂｉｏ Ｒａｄ＃５００−０１１６）およびＢＳＡ標準を使用して決定した。細胞溶解物を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で希釈し、１００μＬ中１００μｇ／ウェルおよび１０μｇ／ウェルで加えた。１０００ｐｇ／ｍＬから１５．６２５ｐｇ／ｍＬの範囲の７点の標準物を調製した。試料および標準物を、コーティングされたプレート上に添加し、プレートシーラーで覆い、プレートミキサーで２時間インキュベートした後、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄した。

【0309】

検出抗体を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１００ｎｇ／ｍＬの作業濃度に希釈して、１００μｌ／ウェルで添加し、プレートミキサーで２時間、室温でインキュベートした後、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄した。

【0310】

ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈したストレプトアビジン溶液を、プレートに添加し、室温でインキュベートし、光から２０分間保護した後、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。

【0311】

１００μｌ／ウェルの基質溶液を添加し、室温でインキュベートし、光から２０分保護した後、５０μｌ／ウェルのストップ溶液を加えた。

【0312】

プレートの光学密度は、４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダーを使用して決定した。

【0313】

ＦＧＦＲ４タンパク質レベルは、細胞溶解物に、サンドイッチ型捕捉ＥＬＩＳＡを実施して定量した。細胞を上記のように溶解した。

【0314】

９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ＃４３７１１１）を、マウスの抗ＦＧＦＲ４ ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＭＡＢ６８５）でプレコーティングし、１００μｌを、それぞれＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋を含まないＰＢＳ中で１：１００希釈した。オービタルシェーカーで１時間、室温でインキュベートした後、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳＴ−Ｔ）を補完したＴＢＳ中の１５０μｌの３％ＭＳＤブロッカーＡ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＃Ｒ９３ＢＡ−４）を室温で１時間加えた。ウェルを、２００μｌのＴＢＳＴ−Ｔで３回交換して洗浄した。

【0315】

タンパク質溶解物の等量のアリコートを、２つのプレコーティングされた９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートに加えた。アッセイバックグラウンドを評価するための追加のウェルを、１００μｌの溶解バッファー／ＭＳＤブロッカーＡ １％（３：１）バッファーミックスと共にインキュベートした。４℃で一晩インキュベートした後、ウェルを、２００μｌのＴＢＳ−Ｔで３回交換して洗浄した。捕捉抗体でプレコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを、次いで、１％のＭＳＤブロッキングバッファー中で１：１０００希釈した１００μｌのウサギ抗ＦＧＦＲ４ ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃８５６２）と、オービタルシェーカーで、１．５時間室温でインキュベートした。２００μｌのＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、ウェルを、１％のＭＳＤブロッキングバッファー中で１：２００００希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧのアルカリホスファターゼコンジュゲートＦ（ａｂ’）_２断片（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｆ−２１４５６）と、オービタルシェーカーで、１．５時間室温でインキュベートした。２００μｌのＴＢＳ−Ｔで３回交換して洗浄し、２００μｌの蒸留水で最終洗浄した後、ウェルを、９０μｌのＴｒｏｐｉｘ ＣＤＰ−Ｓｔａｒ Ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＃Ｔ２２１６）と暗所で４０分間インキュベートした。発光は、ＩｎｆｉｎｉｔｅＭ１０００プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ）で記録した。溶解／ＢＳＡ−バッファーのみを含有するウェルで得られた値を平均して、溶解物試料を含有するウェルから差し引いた。

【0316】

ＫＬＢタンパク質レベルは、ウェスタンブロットにより定量する。細胞を、上記のように溶解した。５０μｇの細胞溶解物を、４〜１２％勾配ＮｕＰＡＧＥ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ＷＧ１４０２ＢＸ１０）に負荷し、ＰＶＤＦ膜上へブロットした。フィルターは、５％ミルク中、１時間室温でブロッキングした。一次抗ヒトクロトーβ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＡＦ５８８９）を２μｇ／ｍＬで使用した。シグナル検出は、二次抗ヤギＨＲＰ抗体（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ５４２０）を用いて行った。β−チューブリンを内部対照として使用し、検出は、抗β−チューブリン抗体（Ｓｉｇｍａ ｃｌｏｎｅ ２．１）、次いで二次抗マウスＨＲＰ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＡ９３１）を使用して行った。膜を、Ｆｕｓｉｏｎ ＦＸ７画像化システムで画像化し、ＫＬＢレベルを、β−チューブリンレベルに対する％として示した。検出は、ｓｕｐｅｒ−ｓｉｇｎａｌ ｗｅｓｔ ｄｕｒａ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｉｇｎａｌ、＃３４０７６）を使用して行った。

【0317】

【表4】

【0318】

陰性対照
本発明の化合物は、ＪＨＨ６細胞増殖アッセイ（上記で説明）で測定することができる。このアッセイで測定された本発明の化合物は、ＩＣ_５０＞１００００ｎＭを示した。

本発明は次の実施態様を含む。
［１]
正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化1】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩。
［２]
固形悪性腫瘍が、正のＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる、［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［３]
固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択されるがん由来である、［１］または［２］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［４]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化2】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
前記式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が、患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前記患者に投与されることで特徴づけられる、
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［５]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化3】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、前記患者が選択されること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［６]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化4】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイされること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［７]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化5】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．前記患者由来の前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる場合、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投与すること
を含む、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［８]
化合物が、式（Ｉａ−１）

【化6】

の化合物または医薬として許容されるその塩である、［１］〜［７］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［９]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、［１］〜［８］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［１０]
正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）

【化7】

（式中
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ^Ｘ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ^Ｙ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ^Ｘは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^Ｙ１Ｒ^Ｙ２、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ−ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ３、ＣＲ^Ｙ６Ｒ^Ｙ７、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシから選択され、または
Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ１は、水素であり、
Ｒ^Ｙ２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜１−Ｒ^Ｙ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されているフェニル、ビシクロＣ_５〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルスルホン酸であり、または
Ｒ^Ｙ１およびＲ^Ｙ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ^Ｙ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ^Ｙ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ^Ｙ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており、
Ｒ^Ｙ５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^Ｙ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ^Ｙ６およびＲ^Ｙ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ^４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ^４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。