特許 6585605 有機化合物における、またはそれに関する改善

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6585605

(24)【登録日】2019年9月13日

(45)【発行日】2019年10月2日

(54)【発明の名称】有機化合物における、またはそれに関する改善

(51)【国際特許分類】

   C07C 2/86 20060101AFI20190919BHJP

   C07C 13/04 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 13/28 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 69/608 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 67/347 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 49/553 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 33/05 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 29/44 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 43/21 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 41/30 20060101ALI20190919BHJP

   C07C 45/72 20060101ALI20190919BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20190919BHJP

【ＦＩ】

   C07C2/86

   C07C13/04

   C07C13/28

   C07C69/608

   C07C67/347

   C07C49/553

   C07C33/05 A

   C07C29/44

   C07C43/21

   C07C41/30

   C07C45/72

   !C07B61/00 300

【請求項の数】18

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2016-549636(P2016-549636)

(86)(22)【出願日】2014年10月24日

(65)【公表番号】特表2016-538335(P2016-538335A)

(43)【公表日】2016年12月8日

(86)【国際出願番号】EP2014072882

(87)【国際公開番号】WO2015059290

(87)【国際公開日】20150430

【審査請求日】2017年10月23日

(31)【優先権主張番号】1318886.7

(32)【優先日】2013年10月25日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】501105842

【氏名又は名称】ジボダン エス エー

(73)【特許権者】

【識別番号】516124362

【氏名又は名称】アミリス，インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＲＩＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】シュローダー，フリッチョフ

(72)【発明者】

【氏名】ルエティ，ファビアン

【審査官】 奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０５９４８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１１−２０９３３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１４２９１５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１１５１１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０２２６０４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２０７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−１２９２４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−１００２６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 独国特許出願公開第０４３２７７４８（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 特開２００１−１３９５４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−１５１７７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０７９７８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 BILL MORANDI; ERICK M. CARREIRA，SCIENCE，２０１２年 ３月２３日，VOL. 335, ISSUE 6075，PP. 1471-1474，ＵＲＬ，http://science.sciencemag.org/content/335/6075/1471

【文献】 Microreactors for processing of hazardous and explosible reactions，IChemE Symposium，２００７年，(2007) Series No. 153 pp.1-6

【文献】 Continuous Flow Generation and Reactions of Anhydrous Diazomethane Using a Teflon AF-2400 Tube-in-Tube Reactor，Organic Letters，２０１３年，2013, 15 (21), pp 5590-5593

【文献】 Cyclopropanation of Unsaturated Compounds with Diazomethane Generated in situ: A New Efficient and Practical Route to Cyclopropane Derivatives，Mendeleev Communications，１９９２年，1992, 2, 1, pp.13-15

【文献】 S-I MURAHASHI; YOSHIMURA Y; YAMAMOTO Y; MORITANI I，QUINTET CARBENES M-PHENYLENEBIS(PHENYLMETHYLENE) AND M-PHENYLENEBIS(METHYLENE)，TETRAHEDRON，１９７２年 １月 １日，VOL:28，PAGE(S):1485 - 1496

【文献】 HAHN R C; CORBIN T F; SHECHTER H，ELECTRICAL EFFECTS OF CYCLOALKYL GROUPS，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，米国，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９６８年 ６月１９日，VOL:90, NR:13，PAGE(S):3404 - 3415，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1021/ja01015a021

【文献】 PAUL L ORNSTEIN; THOMAS J BLEISCH; BRIAN ARNOLD M; JOSEPH H KENNEDY; REBECCA A WRIGHT; ET AL，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，米国，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９９８年 １月２９日，VOL:41, NR:3，PAGE(S):358 - 378，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1021/jm970498o

【文献】 YOSHIHITO OHTAKE; TSUTOMU SATO; HIROHARU MATSUOKA; MASAHIRO NISHIMOTO; NAOKI TAKA; ET AL，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，英国，PERGAMON，２０１１年 ８月 ３日，VOL:19, NR:18，PAGE(S):5334 - 5341，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2011.08.005

【文献】 GYORGY SZABO; BALAZS VARGA; DORA PAER-LENGYEL; ATTILA SZEMZO; PETER ERDELYI; ET AL，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２００９年 ７月２３日，VOL:52, NR:14，PAGE(S):4329 - 4337，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1021/jm900179y

【文献】 TAKANORI MATSUDA; MASANORI SHIGENO; MASAHIRO MURAKAMI，CHEMISTRY LETTERS，CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN，２００６年 １月 １日，VOL:35, NR:3，PAGE(S):288 - 289，IN ，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1246/cl.2006.288

【文献】 ALEXANDRE GAGNON; MARTIN DUPLESSIS; PAMELA ALSABEH; FRANCIS BARAB，PALLADIUM-CATALYZED CROSS-COUPLING REACTION OF TRICYCLOPROPYLBISMUTH WITH ARYL HALIDES AND TRIFLATES，THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２００８年 ５月 １日，VOL:73, NR:9，PAGE(S):3604 - 3607，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1021/jo702377h

【文献】 PENG Y; YANG J H; LI W D Z，TETRAHEDRON，NL，ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS，２００６年 ２月 ６日，VOL:62, NR:6，PAGE(S):1209 - 1215，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2005.10.068

【文献】 YOVELL J; FELZENSTEIN A; SAREL S，ALCL3-INDUCED REACTIONS OF VINYLCYCLOPROPANES，TETRAHEDRON，PERGAMON PRESS，１９７８年 １月 １日，VOL:34, NR:7，PAGE(S):993 - 996，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/0040-4020(78)88153-8

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２／８６

Ｃ０７Ｃ １３／０４

Ｃ０７Ｃ １３／２８

Ｃ０７Ｃ ２９／４４

Ｃ０７Ｃ ３３／０５

Ｃ０７Ｃ ４１／３０

Ｃ０７Ｃ ４３／２１

Ｃ０７Ｃ ４５／７２

Ｃ０７Ｃ ４９／５５３

Ｃ０７Ｃ ６７／３４７

Ｃ０７Ｃ ６９／６０８

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

炭素−炭素二重結合をシクロプロパン環に変換する方法であって、当該方法が、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を炭素−炭素二重結合を保有する基質と反応させる、ここでＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物がin situで発生し、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を最初に単離せずに基質に加える、ステップを含む、前記方法。

【請求項2】

Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物がＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ尿素の有機溶液である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物がＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物がＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素（ＭＮＵ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald^TM）、Ｎ−ニトロソ−ジメチルウレタン、ニトロソ−ＥＭＵおよびＮ−ニトロソ−β−メチルアミノイソブチルメチルケトン（ＮＭＫ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を炭素−炭素二重結合を保有する基質と、水性塩基および触媒の存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

炭素−炭素二重結合をシクロプロパン環に変換する方法であって、以下のステップ：
Ｉ）液相中でのＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物の合成、
ＩＩ）Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物含有有機液相の水相からの分離、および
ＩＩＩ）有機液相中のＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を、アルケン基質を含む混合物中に移送し、それによってアルケン基質をシクロプロパン化すること
を含む、前記方法。

【請求項7】

触媒が遷移金属触媒である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

パラジウム触媒が、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄＣｌ_２である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

炭素−炭素二重結合を保有する基質が末端（単置換）アルケンである、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

炭素−炭素二重結合を保有する基質が式

【化1】

式中、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して水素、アルキル、アルキリデンまたはアリールであり、それは分枝状または非分枝状および置換または非置換であってもよく；
ならびにＲ^３は、アルキル、アルキリデンまたはアリールであり、それは分枝状または非分枝状および置換または非置換であってもよい、
で表される化合物である、請求項１〜５および７〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

基質がイソプレノイドである、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

末端イソプレン単位にて＞７０％の選択性でモノ−またはビス−シクロプロパン化されている、ミルセン、オシメン、ファルネセンまたは高級ポリプレノイド誘導体を生じる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

末端イソプレン単位にて＞８０％の選択性でモノ−またはビス−シクロプロパン化されている、ミルセン、オシメン、ファルネセンまたは高級ポリプレノイド誘導体を生じる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

末端イソプレン単位にて＞９０％の選択性でモノ−またはビス−シクロプロパン化されている、ミルセン、オシメン、ファルネセンまたは高級ポリプレノイド誘導体を生じる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

式

【化2】

式中、ｎ＝０、１、２または３である、
で表される化合物を生じる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

式

【化3】

式中、Ｒ’は、シクロプロパンの１および／または２位に位置する、ｎ＝０、１または２である分枝状または非分枝状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルラジカルであり、
ならびにＲ’’は、任意に置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ラジカルである、
で表される化合物を生じる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

任意に置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ラジカルが、１個または２個以上のヘテロ原子、イミン、アルコール、アセタール、または、エステル、アルデヒドもしくはケトンを含むカルボニル基を含み、不飽和である、請求項１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、炭素−炭素多重結合を横断しての環形成の新規なプロセス、および特にアルケンのシクロプロパン化に関する。本発明はまた、このプロセスによって生成した化合物ならびに有用な成分、例えばフレーバーおよびフレグランス成分の調製における中間体としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

シクロプロパン化、炭素−炭素二重結合のシクロプロパン環への変換は、特に薬学的、農薬、ならびにフレーバーおよびフレグランス産業における有機化合物の合成において一般に使用される化学的変換である。研究室規模でのシクロプロパン化は、一般に、メチレン化反応のためのジアゾ化合物、例えばジアゾメタン（ＤＡＭ）、および典型的には銅またはパラジウム錯体を含む遷移金属触媒の補助によって行われる。商業的に相当な量のシクロプロパン化された化合物の生産にとって適切なより大きい分取規模において、ジアゾ化合物は、爆発に関するそれらの不安定性およびそれらの発癌性に関連する安全性の問題のために回避される。

【0003】

別の問題は、ジアゾ化合物を、それら自体事実上有毒である一般式Ｒ（Ｎ（ＮＯ）Ｍｅ）_ｘを有するＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）、例えばＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素（ＭＮＵ）から製造することである。理想的には、これらの化合物の製造および取り扱いを、製造プロセスに関与するいかなる関係者の曝露をも伴わずに行われるべきであり、それは、所要のプロセス操作により実現するのが現下困難である。

【0004】

ＭＮＣおよびＤＡＭの単離を回避するかまたはそれらの取り扱いおよび使用を容易にする試みが、少なくともなされた。

【0005】

ＭＮＵのより低い急性毒性のＮ−ニトロソ化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald^TM））による置換は、化学者に周知である（T.H.Black, Aldrichimica Acta 16, 3-9, 1983およびその中の参考文献）。ジアゾメタンは、Diazald^TMから膜フロー反応器中で発生し、アルケンのシクロプロパン化のために使用された(O.Kappe et al., Org.Lett.15, 5590, 2013) が、Diazald^TMの合成および使用には、固体化合物の輸送が必要である。Diazald^TMはＭＮＵより危険性が低いが、それはなお発癌性および皮膚過敏性であり(A.Stark et al. OPRD 13, 1014, 2009)、衝撃、摩擦、加熱および他の点火の源による爆発を受け得る自動的に反応する固体である(P.Woehl, M.Maggini, OPRD 16, 1146, 2012)。固体Diazald^TMの輸送および溶解はまた、その高い分子量により経済的に所望されない。

【化1】

【0006】

Nefedov (Mendelev Communications 1, 13 - 15, 1992)らは、固体ＭＮＵを塩化メチレンまたはジエチルエーテル溶液中のアルケン基質、およびパラジウム触媒を含む濃ＫＯＨ水溶液の二相混合物に、１０〜２０℃で加えている。これは、ジアゾメタン（ｂｐ −２３℃）が反応混合物中にin situで発生し、それが蒸発する前に反応性アルケン基質と反応するという利点を有する。欠点は、しかしながら、固体ＭＮＵの単離、保存および取り扱いであり、それは、上に述べた理由のために問題である。さらに、危険な固体の反応混合物への添加には、特別の添加デバイスの使用が必要であり、それによって、加工の複雑さおよびコストが加わる。

【0007】

Aerojet (US 5,854,405)は、ＭＮＵの有機溶媒中での発生（ａ、ｂ）、この有機相の第１の水相からの分離（ｃ）、分離した有機相を水性無機塩基と接触させること（ｄ、ｅ）およびこのようにして得られたＤＡＭ含有有機相の第２の水相からの分離（ｆ）を含むプロセスをクレームしている。このプロセスによって固体形態におけるＭＮＵの単離が回避されるが、ＤＡＭ含有相をなお分離し（ｆ）、反応器中に輸送し、ここでＤＡＭをより有害でない生成物に変換しなければならない。この段階において、ＤＡＭ含有相を輸送する操作者は、この化合物の既知の危険にさらされる。

【0008】

Loebbecke (IchemE Symposium Series No. 153, 1-6, 2007)らは、ＭＮＵ、アルケン基質およびＰｄ（ａｃａｃ）_２触媒をｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で、ＫＯＨ水溶液にマイクロリアクター中で加えることにより、この問題に取り組んだ。スチレンは、この手順を使用して定量的にシクロプロパン化された。しかしながら、ＭＮＵの溶媒中での単離、取り扱いおよび溶解の問題は、これらの著者によって述べられなかった。また、ＭＮＵは、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジエチルエーテルにいくらか不溶性である（本発明者らの手中で３％ ｗ／ｗまで）。したがって、大量のこれらの溶媒は、低い量のＭＮＵをマイクロリアクターによって加工するために必要であり、プロセスが大きい分取規模において事実上非実用的になる。

【0009】

WoehlおよびMaggini (OPRD 16, 1146, 2012)は、ジエチルエーテル／ジエチレングリコール（ＤＥＧ）１：１中のＭＮＵ ０．５Ｍ（供給ａ）をＫＯＨ水溶液（供給ｂ）と混合する流動反応を記載する。このようにして生成したジアゾメタン（ＤＡＭ）を、次にエタノール中の過剰の安息香酸（供給ｃ）と混合して、ジアゾメタンを安息香酸メチルに定量的に変換する。これは興味深いアプローチであるが、固体ＭＮＵを単離し、輸送し、溶媒に溶解して、供給ａを提供しなければならない。

【0010】

従来技術には、有機液体中でのＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）の合成を含むプロセス、およびシクロプロパンをin situで発生したジアゾメタンを介して得るための不飽和基質の存在下での水性塩基とのそれらのその後の反応が記載されていない。当業者は、ＭＮＣを未精製の粗製物として使用し、ジアゾメタンを全く分離せず、その結果未反応の出発物質およびアミンなどの副産物をシクロプロパン化容器中に運搬し、ここでそれらは触媒を減少させるかまたは遮断するかまたはシクロプロパン化反応におけるその活性を低減し得るので、かかるプロセスに関する困難を予期している。驚くべきことに、本出願人は、まさしくステップのかかる連続的配列の結果、不飽和の基質、特に末端アルケンの高度に効率的なシクロプロパン化がもたらされることを見出した。

【0011】

ＭＮＵの場合において、例えば、in situでの、または液相におけるその合成およびジアゾメタンへのその変換は、特に工業的条件の下で、その後のシクロプロパン化反応のために魅力的である。無尽蔵に入手可能な尿素、メチルアミンおよびＮａＮＯ_２から製造した場合、ＭＮＵを、塩化アンモニウム、シアン酸塩、窒素および所望のシクロプロパン化化合物に、塩基、不飽和の基質および触媒への曝露の後に簡単に変換することができる。ＭＮＵを合成し、後処理し、シクロプロパン化反応器中に安全に導入することができる場合、かかるプロセスによって、比較的少ない量の廃棄物が生成するはずである。

【0012】

従来技術は、しかしながら、アルケンのシクロプロパン化において媒介するための液相製造およびＭＮＵの反応器中への安全な移送に関する合成および後処理手順の組み合わせに関するあらゆる教示を欠いている。これに反して、従来技術には、ＭＮＵの水性酸性混合物中での製造が教示されており、それからそれは沈殿し、ろ過によって採集される（例えばOrganikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986、５４０頁に記載されているように）。

【0013】

Nefedov（以下を参照）らとの対比において、本出願人は、驚くべき方式において、アルケンおよび特に末端アルケンのシクロプロパン化が、有機溶媒なしで、またはアルケン基質について無視できる量の有機溶媒のみで容易に進行することを見出した。「無視できる量」によって、１００重量当量未満の溶媒／触媒、より特に５０重量当量未満の溶媒／触媒、なおより特に２５重量当量未満の溶媒／触媒または溶媒／触媒なしを意味する。

【発明の概要】

【0014】

特に、本出願人は、固体ＭＮＵを触媒、末端アルケン（有機溶媒なし）およびＫＯＨ水溶液の撹拌した混合物に５℃で分割して加えた際に、末端アルケンのシクロプロパン化が効率的に起こることを見出した。

【0015】

この驚くべき発見によって、ＭＮＵ媒介化学を工業化して、炭素−炭素多重結合を横断しての環形成を達成し、特にアルケンをシクロプロパン化し、より特に末端アルケンをシクロプロパン化することが可能になる。アルケン基質を有機溶媒に溶解することが効率的なシクロプロパン化が生じるのに重大ではなかったという発見によって、本出願人は、溶媒（それをさもなければアルケン基質を溶解するために使用するだろう）を、ここでＭＮＵを溶解するための、およびそれをアルケン基質を含む反応フラスコ中に清浄かつ安全に移送するための媒体として利用することが可能になった。このようにして、固体有毒固体物質の取り扱いを回避することは、可能であった。

【0016】

本発明の第１の観点において、炭素−炭素多重結合を横断しての環形成の方法であって、当該方法がＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を液相において、炭素−炭素多重結合を保有する基質と反応させ、ここでＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物が液体形態において、または有機相中に発生し、それは水相から分離されており、有機相を不飽和の基質に加えるステップを含む、前記方法を提供する。

【0017】

本発明の方法は、アルケンまたはアルキンをシクロプロパン環またはシクロプロペン環にそれぞれ変換するために有用である。Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）に加えて、他のＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を使用することができ、ここでアルキル基はエチル、またはより高級のアルキル基、例えばプロピル、ブチルもしくはより高級のアルキル基であり、それは直鎖状または分枝状であってもよく、置換または非置換であってもよく、例えばＮ−エチル−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｎ−ブチル−Ｎ−ニトロソ尿素、４−（エチルニトロソアミノ）−４−メチル−２ペンタノン（ＣＡＳ ５５６９−４５−９）またはＮ−ニトロソ−Ｎ−２−プロピン−１−イル−アセトアミド（ＣＡ ９０９２７−８４−７）である。しかしながら、明細書の残りにおいて本発明を例示するために、主としてＭＮＣおよびアルケンのメチレン化に関する反応に言及するだろう。

【0018】

一般に、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物は、ＨＮＲＲ’化合物、水、ＮａＮＯ_２および酸の混合物からin situで、または液相中において発生する。ＭＮＣは、メチルアミンまたはメチルアミンの誘導体、ＮａＮＯ_２および酸を含む水性混合物から液相中に発生する。有機溶媒を、それが生成して相分離を促進した後にＭＮＣに加えることができる。特に、ＭＮＵは、メチル尿素、ＮａＮＯ_２および酸を含む水性混合物から液相中に発生し得る。あるいはまた、メチル尿素を使用する代わりに、これを、メチルアミンまたはその塩、および尿素を使用して発生させることができる。

【0019】

ＭＮＣが生成した後、それは、当該目的のために提供された有機溶媒中に分配される。二相混合物が生成し、有機相を水相から相分離ステップにおいて分離することができる。その後、ＭＮＣを含む有機相を、純粋な形態においてＭＮＣを先ず単離することなくアルケン基質に加える。ＭＮＣが有機溶媒中にあるので、それを、アルケン基質を含む反応容器中に清浄かつ単純に移送することができる。

【0020】

有機液相中の好適なＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）は、安価な構成成分からそれ自体で容易に製造され得、好ましくはＭＮＣ、例えばＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、エチルＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレタン（ニトロソＥＭＵ）またはＮ−ニトロソ−β−メチルアミノイソブチルメチルケトン（ＮＭＫ）を含むがそれらには限定されないようなものである。

【化2】

【0021】

用語「有機液相中で発生したＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物」は、有機液相としてのＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物、例えばニトロソＥＭＵまたはＮＭＫの発生を含む。あるいはまた、固体形態において存在することができるＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を、有機液相に溶解することができる。

【0022】

本発明の特定の態様において、炭素−炭素二重結合をシクロプロパン環に変換する方法であって、以下のステップ：
Ｉ）二相混合物中でのＭＮＣの発生、
ＩＩ）有機ＭＮＣ含有液相の水相からの分離および
ＩＩＩ）有機ＭＮＣ含有液相をアルケン基質、水性塩基および触媒を含む混合物中に移送し、それによってアルケン基質をシクロプロパン化すること
を含む、前記方法を提供する。

【0023】

本発明の特定の態様において、有機液相中のＭＮＣは、それが水相上に浮遊し、下方の水相を相分離ステップにおいて重力の下で効率的に除去するために、水相より低い密度である。溶媒または溶媒混合物の添加によって、この効果が増強され得る。

【0024】

相分離に適している溶媒は、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩＳ）、ジオキサンまたはこれらのエーテルの他の共同溶媒(co-solvent)との混合物であり、それは水相と有機相との間に生じる相分離をなお許容するだろう。

【0025】

エーテルは、相分離に特に適している有機溶媒であるが、また他の溶媒、特にニトロソＥＭＵの場合においてはトルエンを、またはＭＮＵの場合においてはアミドタイプの溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を、使用することができる。しかしながら、Ｎ−アルキルピロリドンまたは同様のアミド溶媒のＭＮＵ溶液は、これらの溶媒の塩基性特性により生得的に不安定である。確かに、ＭＮＵは、塩基性溶媒中でジアゾメタンに分解するだろう。これらの溶媒を使用することになる場合、それらは、溶媒中のＭＮＵの高い定常的な残存が発生しない反応において最良に用いられる。例えば、アミド溶媒は、流動化学において使用するのに特に有効であり得、ここで溶媒中の極めて少量のＭＮＵのみが、それがアルケン基質と反応することにより直ちに消費される前に生成する。

【0026】

流動条件下でフロー反応器中で行う本明細書中に記載した方法は、本発明のさらなる観点を表す。

【0027】

一方、ＭＮＵをＮａＮＯ_２、メチルアミン、尿素および酸（例えば濃硫酸の存在下）から製造することは、特に当該分野において知られており、反応を特別に行って、ＭＮＵを固体として生成し、それを液相からろ過によって単離する。対照的に、ＭＮＵを本発明において単離する手段は、好適な有機溶媒中への相分離によるものである。相分離は、好適な有機溶媒を水相に加える場合に生じる。酸性化の前の有機溶媒の添加によって、その後溶解しなければならない固体ＭＮＵのあらゆる沈殿の可能性が回避されるが、有機溶媒を、酸（例えば硫酸）の添加の前または後のいずれかに導入してもよい。

【0028】

有機溶媒がＭＮＵの有機相中への分配を促進するために極性でなければならないことを考慮して、有機層と水層との間の良好な分離を達成することができ得るのは、驚くべきことであった。良好な分離は、相分離ステップを効率的に行うことになる場合に、および著しい量のＭＮＵが廃棄物として採集される水相中に残留しないという確実さと共に重要である。したがって、好ましい態様において、相分離を受ける前に二相混合物に塩を加える。無機および有機塩または塩混合物を加えて、相分離およびＭＮＵの有機相中への抽出を増強してもよい。さらに、水、有機溶媒およびイオン液体を加えて、加工中の反応構成成分の所望されない沈殿を回避してもよい。

【0029】

ＭＮＵは、化学量論量のメチルアミン塩酸塩、尿素、ＮａＮＯ_２および硫酸、または任意の他の有機酸もしくは無機酸および酸の混合物から容易に得られる。これらの化合物を、種々の比率において、しかし理想的には１：１：１：＜１〜３：３：１：＜１において混合してもよい。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には２：２：１：＜１であり得る。

【0030】

代替の態様において、メチルアミン塩酸塩および尿素を使用する代わりにメチル尿素を直接使用する場合、アルキル尿素、ＮａＮＯ_２および硫酸の比率は、１：１：＜１〜３：３：＜１であり得る。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には２：２：＜１であり得る。

【0031】

様々な遷移金属触媒を、本発明によるプロセスにおいて使用することができるが、パラジウム触媒が、特に有用である。好適な触媒の例は、Nefedov らによってIzvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 8, 1861 - 1869 (1989)中に記載されている。パラジウム触媒、例えばＰｄ（ａｃａｃ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄＣｌ_２は、エチレンおよび単置換または二置換アルケン基質をシクロプロパン化することになる場合には特に有用である。単置換または二置換アルケン基質は、任意の所望の置換基で置換されていてもよく、それは、アルキルもしくはアリール（その両方は、置換されているか、分枝状であるかもしくはひずんでいてもよく、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄あるいはホウ素を含んでもよい）またはカルボニル基（例えばエステル、ケトンもしくはアルデヒド中で）を含むが、それらには限定されない。

【0032】

本発明による方法において使用する触媒の量は、０．５％未満、０．１ｍｏｌ％、０．０５ｍｏｌ％未満および好ましくは０．０２ｍｏｌ％またはそれ以下であり得る。したがって、本発明の特定の態様において、Ｐｄ触媒を、従来技術におけるより低い量において使用し、それは、ひずんだアルケンのin situシクロプロパン化について０．０６ｍｏｌ％のＰｄ（Ｐ（ＯＭｅ）_３）_４の最低の量を記載する（Nefedov、上記を参照、1992）。

【0033】

本出願人が高度に効率的な遷移金属触媒シクロプロパン化を行うことができたという事実は、驚くべきものである。相分離によって水層から単離したＭＮＣを使用する潜在的な問題は、不純物、例えばアミンまたは無機塩が有機相中に、ならびにアルケン基質および遷移金属触媒を含むシクロプロパン化容器中に持ち込まれ得ることである。しかしながら、例えばNefedov（上記を参照、1989）によって指摘されているように、かかる不純物が遷移金属触媒反応の効率を悪くし得ることが周知である一方、本出願人は、いかなる悪化にも遭遇しなかった。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】図１は、本発明による方法を例示する特定の態様の略図である。第１の反応容器中で、ＭＮＵ前駆体Ｉが、ＮａＮＯ_２、メチルアミンおよび尿素の混合物から水性媒体中で生成する。有機溶媒をこの水相に加え、全体を第２の容器中の濃縮した酸上にポンプで注入する、ここで水の除去の後、ＭＮＵが生成する。あるいはまた、有機溶媒を、この段階で加えることができる。相分離を、同一の容器（２）中で行う。下方の水性塩溶液相を排出させて廃棄し、一方発生したＭＮＵを含む上方の有機層を、アルケン基質、水性塩基相および触媒を含む第３の容器中にポンプで注入する。シクロプロパン化反応は、２つの相を激しく撹拌しながら混合するに伴って進行し、反応が完了した後、シクロプロパン化されたアルケンを含む有機相を、回収する。

【化3】

【0035】

容器２中でのＭＮＵ前駆体Ｉの酸反応停止が高度に発熱的であり、容器３中でのシクロプロパン化がまた温度感受性であるので、冷却を、好ましくはこれらの２つのステップのために使用する。第１の観点において、ＭＮＵの制御されていない分解を回避する必要があり、それは２０℃より高温で起こり、イソシアン酸メチル（ＭＩＣ）を産生し得る。さらに、シクロプロパン化を、好ましくはより低い温度で行って、シクロプロパン化ステップの効率を低下させる低沸点ジアゾメタン（ｂｐ＝−２３℃）の大気中への放出ならびに／またはこの試薬のエチレンおよび窒素への二量化を回避する。両方のステップを、したがって、好ましくは、冷却下で、例えば−２０〜＋１０℃、より好ましくは約０℃で行う。これらの温度を、しかしながら、ＭＮＵ前駆体Ｉの酸への添加速度（ステップ１）またはＭＮＵのアルケン基質への添加速度によって容易に維持し、制御する。フロー反応器中で、より高い反応温度を使用することを可能とするべきである。

【0036】

この配置は、比較的複雑でなく、それによって、ＭＮＵが容器２においてのみ発生し、容器３において破壊される（シクロプロパン化によって）ので、固体ＭＮＵの分離および取り扱いが回避され、ＭＮＵおよびジアゾメタンへのヒトの曝露が最小に低減されるという相当な利点を有する。さらに、反応順序のいくつかのステップをフロー反応器、例えばＭＮＵ発生ステップ（容器２）中で行うことができ、相分離ステップを自動化することができる。

【0037】

ＭＮＵとのシクロプロパン化反応の場合におけるように、すべての未反応のジアゾメタン（ＤＡＭ）を、反応が完了した後に、高い反応性を有する犠牲アルケン（例えばエチレン、スチレン、リモネン、ミルセンもしくはファルネセン）、あるいは代替的に、または付加的に酢酸もしくは他のカルボン酸の添加、それは、強塩基の存在下で酸のメチル化によってすべてのジアゾメタンを分解する、によって反応停止することができる。

【0038】

ＭＮＣがＤＡＭに対して直ちに、かつ完全に反応し、ＤＡＭが反応混合物中の不飽和の基質と直ちに、かつ完全に反応し、これらの化合物（ＭＮＣおよび／またはＤＡＭ）が、ＭＮＣの完全な添加（容器３中）中およびその後に検出可能でないのが、好ましい。したがって、両方の化合物（ＭＮＣおよび／またはＤＡＭ）の固定された濃度を、反応混合物中のアルケン基質およびシクロプロパン化された生成物に対して＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．１％で、および理想的には０％で保持するのが、好ましい。

【0039】

ＭＮＣまたはＤＡＭのかかる低い、または０に近い濃度（容器３中）によって、反応器損傷の場合におけるＭＮＣの環境中への放出が防止され、したがって有毒な反応マス(reaction mass)の流出が防止される。それによって、またＤＡＭの反応混合物からの容器３の上部空間中への、および反応器の制限を越えての放出が防止される。特に、ＭＮＵの場合において、ＤＡＭの低い、または０に近い濃度によって、また他の危険な生成物の生成、例えば高度に有毒なイソシアン酸メチル（ＭＩＣ）を生成する廃棄物イソシアン酸カリウムのメチル化が防止される。

【0040】

ＭＮＣおよび／またはＤＡＭの固定された濃度を回避するために、熟練した化学者は、上に記載した反応パラメーター、すなわち触媒濃度、温度およびＭＮＣ／アルケン基質／シクロプロパン化生成物比率を調整するだろう。標的アルケンよりわずかに低い反応性を有する犠牲アルケンを加えることは、利点であり得る。この犠牲アルケンを、標的アルケン（あらゆるポリエンにおけるように）に共有結合的に付着させることができる。あるいはまた、準化学量論のＭＮＣ対アルケン基質を、使用してもよい。したがって、ＭＮＣは完全に消費され、ＤＡＭ生成は標的アルケンが完全にシクロプロパン化される前に停止するだろう。反応パラメーター、および触媒と反応体との比率の熟練した組み合わせによって、ＭＮＣ添加中および完了後のＭＮＣおよび／またはＤＡＭの０に近い固定された濃度が保証される。

【0041】

本発明による方法は、すべての単置換および二置換アルケン基質ならびにエチレンをシクロプロパン化のために使用することができる。しかしながら、好ましいのは、末端の（単置換）アルケン、つまりＲ^２がＨである当該アルケンである。Ｒ^１は、アルキル、アルキリデンまたはアリールであり得、それは、分枝状または非分枝状および置換または非置換であり得る。他の好ましいアルケンは、エキソメチレン化合物（つまりＲ^１およびＲ^２＝アルキル、アルキリデンまたはアリール、それは分枝状または非分枝状および置換または非置換であり得る、であるもの）である。

【0042】

Ｒ^３が、分枝状または非分枝状および置換または非置換であり得るアルキル、アルキリデンまたはアリールである、末端の活性化されていないイソプレンにおいて、先ず末端の、および次にエキソメチレン二重結合が、反応するだろう。

【化4】

【0043】

１つまたは２つ以上の三置換二重結合を置換基Ｒ^３中に有する末端のイソプレノイド化合物は、反応条件に依存して、高い選択性を伴って単置換二重結合でシクロプロパン化されているか、または末端イソプレン単位で二重シクロプロパン化される。これによって、モノまたはビスシクロプロパン化ミルセン、ファルネセンまたは高級ポリプレノイド誘導体への選択的なアクセスが提供される。特に、ビニルシクロプロパン（モノシクロプロパン化されている）は、例えばフレーバーおよびフレグランス化合物またはそれらの前駆体、例えばpseudo-Georgywoodへのさらなる変換のための有用な中間体である。

【0044】

本発明の別の観点において、式ＩＩＩａによるシクロプロパン化イソプレンを提供する。

【化5】

式中、ｎ＝０、１、２または３である。

【0045】

本発明の特定の態様において、シクロプロパン化イソプレン、ミルセンまたはファルネセンを提供する。ポリプレンのＥ／Ｚおよびα／β純度に依存して、種々の二重結合異性体または異性体混合物ＩＩを、シクロプロパン化ＩＩＩの後に与える出発物質として使用することができる。

【化6】

【0046】

本発明の特定の態様において、式１もしくは２で表されるモノもしくはビスシクロプロパン化ミルセン、または式３で表されるモノシクロプロパン化オシメンを提供する。

【化7】

【0047】

本発明の別の特定の態様において、式４もしくは５で表されるモノもしくはビスシクロプロパン化β−ファルネセン、または式６で表されるモノシクロプロパン化α−ファルネセンを提供する。

【化8】

【0048】

単置換アルケンのシクロプロパン化を一般に、メチレン化のためのジアゾ化合物、例えばジアゾメタン（ＤＡＭ）、および典型的にはパラジウム錯体を含む遷移金属触媒の補助によって行うことは、文献から知られている。ポリエン、例えばＩＩにおけるモノシクロプロパン化ポリエン、例えばＩＩＩへの単置換二重結合の遷移金属触媒選択的メチレン化に関する有用な情報は、しかしながら乏しく、前駆体イソプレン（ＩＩおよびＩＩＩにおいてｎ＝０）のみに限定されている。

【0049】

ＩＩＩ（ｎ＝０）への選択性は比較的良好であるが、例えばより少量の触媒および／または反応容器中でin situで発生したＤＡＭを使用していかにして選択性および反応条件をさらに改善するかのヒントは、示されなかった。恐らくより複雑な混合物がより高い不飽和度の場合において予期されたので、当該反応はまた、より高級のポリエンＩＩ（ｎ≧１を有する）に関して試験されなかった。ポリエンＩＩ（ｎ≧１を有する）の選択的なメチレン化は、現在まで報告されていない。ｎ≧１を有する化合物ＩＩＩは、したがって知られていないか、またはより複雑な経路によって合成されている。かかる化合物（ＩＩＩ、ｎ≧１）への単純なアクセスは、しかしながら、有用なフレグランス化合物へのさらなる反応におけるこれらの生成物の価値のために強く所望される。

【0050】

本発明の別の特定の態様において、一般式ＩＶで表され、式中Ｒ’が分枝状または非分枝状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルラジカルであり、ｎ＝０、１または２であり、シクロプロパンの１および／または２位に位置し、Ｒ’’が、任意に置換されており、不飽和であり、任意に１個または２個以上のヘテロ原子、カルボニル基、イミン、アルコール、アセタールを含むＣ_３〜Ｃ_１０ラジカルである、置換されたメタまたはパラ置換シクロプロピルベンゼンを提供する。

【化9】

【0051】

置換シクロプロピルベンゼンＩＶは、適切な化学的変換および精製の後に、熟練した化学者に知られているように、フローラルの、および好ましくはスズラン族のフレグランス化合物を生成することができる。

【0052】

一般式Ｖで表されるビニルシクロプロパンを、当該分野における熟練した化学者に知られているビニルシクロプロパン転位によって、既知のフレグランス化合物の有用な前駆体に、例えばP. Kraft in Synthesis, 695, 1999およびその中の参考文献によって記載されているビニルシクロプロパンのＲｈ（Ｉ）触媒付加環化を使用して変換することができる。付加環化生成物ＶＩは、さらなる変換の後に、ウッディアンバー族の価値のあるフレグランス生成物を生成する。

【化10】

【0053】

モノシクロプロパン化ミルセン１へのこの方法の適用によって、例えば、正確な反応条件に依存して、共にGeorgywood^TMの価値のある前駆体であるホモミルセン１０およびpseudo-Georgywood１２が得られる。

【化11】

【0054】

本発明の方法によって発生したシクロプロパンをまた、Δ−ミルセノール１３およびΔ_２−ミルセノール１４などのフレグランス化合物として、例えばさらなる誘導体化を伴わずに直接使用することができる：

【化12】

ここで、さらに本発明を例示するために作用する一連の例を後続させる。

【0055】

一般的な分析的条件：
無極性ＧＣ／ＭＳ：５０℃／２分、２０℃／分 ２００℃、３５℃／分 ２７０℃。HP 7890A Series GCシステムを有するGC/MS Agilent 5975C MSD。無極性カラム：ＳＧＥからのＢＰＸ５、５％フェニル９５％ジメチルポリシロキサン０．２２ｍｍ×０．２５ｍｍ×１２ｍ。キャリアガス：ヘリウム。注射器温度：２３０℃。分割１：５０。流量：１．０ｍｌ／分。移送ライン：２５０℃。ＭＳ−四重極：１０６℃。ＭＳ源：２３０℃。

【0056】

例１。ＴＨＦ中でのＭＮＵの製造

【化13】

尿素（１７５ｇ、２．９ｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１９８ｇ、２．９ｍｏｌ）の水（４００ｍｌ）溶液を、撹拌下で３．５時間還流にて加熱する（１０５℃）。４０℃で、水（２００ｍｌ）に溶解したＮａＮＯ_２（１０１ｇ、１．４５ｍｏｌ）を、加える。１５分後、ＴＨＦ（１０００ｍｌ）を加え、その結果透明な２相混合物が得られる。濃Ｈ_２ＳＯ_４（１１０ｇ、１．１ｍｏｌ）を、０〜５℃で加え、１．５時間以内撹拌する。さらに０〜５℃で０．５時間後、２つの透明な相を、２５℃で分離する。有機相（Ａ、１０６５ｍｌ、理論的に１．３５Ｍ）を、０〜５℃で数日間保存するか、またはシクロプロパン化反応器中に直ちに送る。

【0057】

水相を、ＴＨＦ（２×１ｌ）で２回抽出する。これによって、１１００ｍｌの相Ｂおよび１０７５ｍｌの相Ｃが得られる。相Ａによってその後のシクロプロパン化反応において末端アルケンのシクロプロパンへの５１％の変換が得られる一方、相Ｂによって＜０．５％のシクロプロパンが得られ、相Ｃによって検出可能な変換が得られない。本発明者らは、＞９９％のＭＮＵが第１の相分離の後に抽出されると結論づける。通常、水相を、したがって濃ＫＯＨ水溶液および酢酸での処理の後に第１の相分離（有機相Ａから）の後に廃棄する。

【0058】

例２。トルエン中でのＮ−ニトロソ−ジメチルウレタンの製造

【化14】

水中のＨ_３ＰＯ_４ ５０％（９．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、カルバミン酸ジメチル（４．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）に、撹拌下で１０〜２０℃で加える。無色の２相混合物に、水中のＮａＮＯ_２ ３０％（２０．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で１〜１．５時間にわたって加える。亜硝酸ガスが添加の終了時に生成し、オレンジ色溶液を２５℃で１７時間撹拌する。窒素を反応混合物を通して吹き込んで、残留する亜硝酸ガスを追放する。撹拌を停止し、試料を解析的分析のためにオレンジ色有機層から採取し、それによってＧＣＭＳおよびＮＭＲにより８８〜９２％の変換が示される。反応混合物を、トルエン（１５ｍｌ、１０ｍｌ）で２回抽出して、３０ｍｌの透明な明るいオレンジ色の溶液を得、それをシクロプロパン化ステップにおいてそれ自体で使用する。

【0059】

トルエン添加の前の有機層の分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.1 (s, 3 H), 3.2 (s, 3 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 154.2 (s), 54.9 (q), 28.0 (q) ppm. GC/MS: 118 (20%, M⁺), 87 (10%), 59 (100%), 56 (20%), 43 (77%), 42 (26%), 30 (74%), 28 (21%).

【0060】

例３。ニトロソ−ＥＭＵの製造

【化15】

水中のＨ_３ＰＯ_４ ５０％（６８３ｇ、３．４４ｍｏｌ）を、１０〜２０℃で撹拌（３００ｒｐｍ）下でカルバミン酸エチルメチル（４１２ｇ、４ｍｏｌ）に加える。無色の２相混合物に、水中のＮａＮＯ_２ ３０％（１１２３ｇ、４．９ｍｏｌ）を、１０〜１５℃で６時間にわたって加える。亜硝酸ガスが５０％添加の後に生成し、それを、水中の１０％（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を含む２つの洗浄瓶中に吸収させる。オレンジ色溶液を２５℃で１７時間撹拌し、残留する亜硝酸ガスが除去されるまで窒素でパージする。撹拌を停止し、試料を解析的分析のためにオレンジ色有機層から採取し、それによってＧＣＭＳおよびＮＭＲにより７６〜８２％の変換が示される。反応混合物を、トルエン（２×１ｌ）で２回抽出して、２．５ｌの透明な明るいオレンジ色の溶液を得、それをシクロプロパン化ステップにおいてそれ自体で使用する。

【0061】

トルエン添加の前の有機層の分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.55 (q, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 1.5 (t, 3 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 153.8 (s), 64.5 (t), 28.0 (q), 14.25 (q) ppm. GC/MS: 132 (6%, M⁺), 87 (10%), 60 (48%),58 (20%), 56 (14%), 43 (83%), 30 (56%), 29 (100%).

【0062】

例４。Δ−ミルセン１およびΔ_２−ミルセン２の製造。

【化16】

ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素１．３５Ｍ（８１０ｍｌ、１．１ｍｏｌ、例１から）を、０℃で、ミルセン９４％ｔｅｃｈ．（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ（３００ｍｌ）水溶液に、強力な撹拌の下で加える。２０ｍｌのＴＨＦ中のＭＮＵの添加の後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）にあらかじめ溶解したパラジウムアセチルアセトネート（０．４５ｇ、０．２％）を、加える。残りの７９０ｍｌのＴＨＦ中のＭＮＵを、０℃で５．５時間以内に加える。０℃でさらに１．５時間後、完全な変換がＧＣによって検出され、それは８５％のΔ−ミルセンおよび１１％のΔ_２−ミルセン（ｒｐａ）を示す。

【0063】

酢酸（３００ｍｌ）を、０〜５℃で３時間以内に加え、次に２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍｌ）を、２５℃で加える。相分離の後、水相を、２×４００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を、２×５００ｍｌの水、５００ｍｌの１０％ＮａＯＨおよび５００ｍｌのＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残りの黄色液体（１０９ｇ）に、パラフィン油（２０ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５ｇ）を加える。４０〜５０ｍｂａｒでの３０ｃｍの鋼コイルカラムでの蒸留によって、１ｇのミルセン（１％ ｃｏｒｒ）が７５℃で、８１．２ｇのΔ−ミルセン１（７８％ ｃｏｒｒ）が９３〜９８℃で、および９．３ｇのΔ_２−ミルセン２（８％ ｃｏｒｒ）が９５〜１０５℃で得られる。画分をプールして、１００％純度の７０．５ｇのΔ−ミルセンおよび５．３ｇの８７％純度のΔ_２−ミルセンを得る。

【0064】

Δ−ミルセン１の分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.1 (m, 1 H), 4.6 (2 H), 2.15 (2 H), 2.0 (1 H), 1.7 (s, 3 H), 1.6 (s, 3 H), 1.3 (1 H), 0.6 (2 H), 0.4 (2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 150.9 (s), 135.5 (s), 124.2 (d), 106.0 (t), 35.9 (t), 26.8 (t), 25.6 (q), 17.7 (q), 16.1 (d), 6.95 (t) ppm. GC/MS: 150 (1%, M⁺), 135 (6%, [M - 15]⁺), 121 (3%), 107 (88%), 93 (11%), 91 (18%), 79 (62%), 77 (11%), 69 (82%), 67 (26%), 53 (18%), 41 (100%). IR (film): 3081 (m), 3003 (w), 2968 (m), 2915 (m), 2856 (m), 1642 (m), 1440 (m), 1376 (m), 1239 (w), 1211 (w), 1172 (w), 1102 (m), 1047 (m), 1018 (m), 984 (w), 958 (w), 937 (w), 875 (s), 820 (m), 627 (m). Anal. calcd. for C₁₁H₁₈: C, 87.93; H, 12.07. Found: C, 87.22; H, 12.00.

【0065】

Δ_２−ミルセン２の分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.1 (m, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 1.7 (s, 3 H), 1.6 (s, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.15 (m, 1 H), 0.3 (2 H), 0.1 (4 H), -0.1 (m, 2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 130.9 (s), 125.1 (d), 40.0 (t), 25.7 (q), 25.6 (t), 20.3 (s), 17.5 (q), 14.3 (d), 9.2 (2 C, t), 1.9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 149 (12%, [M - 15]⁺), 136 (11%), 121 (38%), 107 (17%), 95 (13%), 93 (46%), 91 (15%), 81 (17%), 79 (47%), 77 (15%), 69 (100%), 67 (47%), 65 (10%), 55 (30%), 53 (23%), 41 (100%), 39 (26%). IR (film): 3075 (m), 3002 (m), 2968 (m), 2914 (m), 2854 (m), 2730 (w), 2053 (w), 1642 (w), 1450 (m), 1376 (m), 1244 (w), 1107 (m), 1097 (m), 1045 (m), 1011 (s), 984 (w), 952 (m), 884 (m), 858 (w), 819 (m), 742 (w), 665 (w), 631 (w).

【0066】

例５。ミルセンのＭＮＵでの様々な溶媒中でのシクロプロパン化

【表1】

条件：ミルセン、０．２％Ｐｄ（ＩＩ）触媒および４０％ＫＯＨ水溶液への、０〜５℃での、ミルセンのモノシクロプロパン１への最大の変換に到達するまでの撹拌下での異なる溶媒中におけるＭＮＵの添加。ａ）０．５当量の内部標準テトラデカン。ｂ）ＭＮＵ／ＮＭＰ滴下漏斗中のガス気泡。

【0067】

例６：ミルセン１のＮ−ニトロソ−ジメチルウレタンでのシクロプロパン化
トルエン（１ｍｌ）中のＰｄ（ａｃａｃ）_２（５．６ｍｇ、０．０５％）を、０〜５℃で、ミルセン８５％ ｔｅｃｈ．（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ）中の撹拌した混合物に加える。トルエン中のＮ−ニトロソ−ジメチルウレタン １．８Ｍ（３０ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、例２から）を、０〜５℃で１時間にわたって加える。強度に黄色の反応混合物は、ＧＣによるΔ−ミルセン（７７％）およびΔ_２−ミルセン（７％）への、０〜５℃での１時間後の８７％の変換および室温での１８時間後の９６％の変換を示す。有機相を分離し、水相をトルエン（５０ｍｌ）で抽出する。両方の有機相を、酢酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残りの黄色油（４．２ｇ）を、１００〜１２０℃／２０ｍｂａｒでバルブ・ツー・バルブ(bulb-to-bulb)蒸留し、２％のミルセン、８４％のΔ−ミルセン１および８％のΔ_２−ミルセン２を含む２．９ｇ（６１％）の生成物混合物を得る。これらの構成成分の分析的なデータは、例４において得られたものと同一である。

【0068】

例７：ミルセン１のＮ−ニトロソ−β−メチルアミノイソブチルメチルケトン（ＮＭＫ）でのシクロプロパン化
Ｐｄ（ａｃａｃ）_２（２１ｍｇ、０．５％）を、０〜５℃で、新たに蒸留したミルセン（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（５ｍｌ）の撹拌した混合物に加える。WO 2013110932に記載されているように製造したＮＭＫ（４．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で０．５時間以内に滴加する。０〜５℃でさらに１時間後、茶色懸濁液を、２５℃でさらに２時間撹拌する（ＧＣにより８７％変換）。２１時間後、混合物を酢酸（１０ｍｌ）で反応停止し、二相混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を、水（２５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄する。両方の有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残りの黄色油（４．１ｇ）を、５０〜１５０℃／１０ｍｂａｒでバルブ・ツー・バルブ蒸留し、１ｇのメシチルオキシド（３５％）、０．２６ｇのミルセン（１４％）、１．４ｇのΔ−ミルセン１（６９％）および０．０７ｇのΔ_２−ミルセン２（３％）を得る。主要な構成成分の分析的データは、例４において得られたものと同一である。

【0069】

例８。Δ−オシメン３のオシメンからの製造

【化17】

例５に記載したように、ＴＨＦ中のＭＮＵ １．３５Ｍ（３８ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）、Ｅ／Ｚ−オシメン（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）にあらかじめ溶解した酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．３％）から製造した。０℃で１時間後および２５℃で４時間後、ＧＣは、９４％のΔ−オシメンおよび６％のオシメン（ｒｐａ）を示す。後処理によって、３．１ｇの粗製物のΔ−オシメン３（Ｅ／Ｚ ３：１）が粗製物の帯黄色油として得られる。

【0070】

分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.2 and 5.1 (2 H), 2.85 and 2.7 (1 H, CH₂), 1.7 (1 H), 1.7 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 1.55 and 1.4 (2 s, E/Z, 3 H), 0.45 (2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz, E-isomer and selected signals of the Z-isomer): 135.4 (s), 131.3 (s), 123.3 (d), 121.9 (d), 27.0 (t), 25.7 (q), 25.675 (q), 18.7 (d), 17.7 (q), 13.8 (q), 4.2 (t) ppm. 26.6 (t, Z), 18.9 (q, Z), 4.0 (t, Z). GC/MS (E/Z overlap): 150 (14%, M⁺), 135 (43%, [M - 15]⁺), 121 (17%), 109 (16%), 107 (100%), 105 (39%), 94 (17%), 93 (57%), 91 (67%), 82 (36%), 81 (40%), 79 (75%), 77 (39%), 69 (22%), 67 (56%), 65 (15%), 55 (24%), 53 (27%), 41 (65%), 39 (43%).

【0071】

例９。ＴＨＦ中でのＭＮＵを使用したＥ−Δ−ファルネセン４およびＥ−Δ_２−ファルネセン５の製造

【化18】

ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素１．３５Ｍ（１３６ｍｌ、１８４ｍｍｏｌ）を、０℃で、０〜５℃のβ−Ｅ−ファルネセン（ＣＡＳ １８７９４−８４−８）（２５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ水溶液（５０ｍｌ、４０％）の急速に撹拌した混合物に滴加する。４ｍｌのＭＮＵ溶液の添加の後、０．５ｍｌのジクロロメタンにあらかじめ溶解したＰｄ（ａｃａｃ）_２（７．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０２％）を、加える。残るＭＮＵ溶液を、０〜５℃で４時間にわたって加える。この段階でのＧＣによって、２８％の変換されていないＥ−β−ファルネセン、６５％のモノシクロプロパン４および３％のビスシクロプロパン５が示された。２５℃で１６時間後、酢酸（１００ｍｌ）を０〜５℃で、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）を加える。相分離の後、有機相を２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で洗浄し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２×１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、９％のＥ−β−ファルネセン、８２％のモノシクロプロパン４および６％のビスシクロプロパン５を含む、２６．９ｇのわずかに黄色の液体を得る。

【0072】

例１０。ＮＭＰ中でＭＮＵから製造したＥ−Δ−ファルネセン４およびＥ−Δ_２−ファルネセン５の蒸留的精製：
例９に記載したのと同様の条件の下で、Ｅ−β−ファルネセン（１９３．４ｇ、０．９４５ｍｏｌ）を、ＭＮＵ（１．３ｍｏｌ）を有するジクロロメタン（４０ｍｌ）および４０％ＫＯＨ（４００ｍｌ）にあらかじめ溶解したＰｄ（ａｃａｃ）_２（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．２％）の存在下で、８００ｍｌのＮＭＰ中でシクロプロパン化する（ＭＮＵ／ＮＭＰ滴下漏斗中でわずかであるが一定のガス発生の下で）。後処理によって、３％のＥ−β−ファルネセン、７５％のモノシクロプロパン４および１２％のビスシクロプロパン５を含む、わずかに黄色の液体（２０２ｇ）が得られる。１ｇのＫ_２ＣＯ_３（１ｇ）の添加および４０〜６０ｍｂａｒでの３０ｃｍの鋼コイルカラムでの蒸留によって、６．３ｇのＥ−β−ファルネセン（３％ ｃｏｒｒ）が１２５〜１３５℃で、１４７ｇのモノシクロプロパン４（６８％ ｃｏｒｒ）が１３５〜１４５℃で、２０．３ｇのビスシクロプロパン５（１０％ ｃｏｒｒ）が１４５〜１５５℃で、および１８ｇの残留物が得られる。画分をプールして、１００％純度の９２ｇのモノシクロプロパン４および９３％純度の１０ｇのビスシクロプロパン５を無色液体として得る。

【0073】

Ｅ−Δ−ファルネセン４の分析的データ：
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.1 (2 m, 2 H), 4.6 (2 H), 2.2 (2 H), 2.1 (4 H), 2.0 (2 H), 1.7 (s, 3 H), 1.6 (2 s, 6 H), 1.3 (1 H), 0.6 (2 H), 0.45 (2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 150.9 (s), 135.1 (s), 131.2 (s), 124.4 (d), 124.1 (d), 106.0 (t), 39.7 (t), 35.9 (t), 26.7 (t), 25.7 (q), 17.7 (q), 16.0 (d), 6.0 (t) ppm. GC/MS: 218 (2%, M⁺), 203 (5%, [M - 15]⁺), 175 (11%), 147 (31%), 134 (15%), 133 (20%), 121 (12%), 107 (55%), 95 (16%), 93 (30%), 91 (20%), 82 (11%), 81 (33%), 79 (42%), 69 (100%), 67 (22%), 55 (20%), 53 (21%), 41 (75%). IR (film): 3081 (w), 2967 (m), 2915 (m), 2854 (m), 1642 (m), 1439 (m), 1377 (m), 1107 (w), 1047 (w), 1018 (m), 875 (s), 819 (m), 629 (w). Anal. calcd. for C₁₆H₂₆: C, 88.00; H, 12.00. Found: C, 87.80; H, 12.01.

【0074】

Ｅ−Δ_２−ファルネセン５の分析的データ：
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.15 (2 m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 1.7 (s, 3 H), 1.65 (2 s, 6 H), 1.4 (m, 2 H), 1.05 (m, 1 H), 0.3 (m, 2 H), 0.15 (4 H), -0.05 (m, 2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 134.5 (s), 131.2 (s), 124.9 (d), 124.4 (d), 40.0 (t), 39.7 (t), 26.7 (t), 25.7 (q), 25.5 (t), 20.3 (s), 17.6 (q), 15.9 (q), 14.3 (d), 9.2 (2 C, t), 1.9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 232 (0.2%, M⁺), 217 (3%, [M - 15]⁺), 204 (4%), 189 (10%), 161 (8%), 147 (12%), 121 (22%), 107 (20%), 95 (27%), 93 (31%), 91 (13%), 81 (42%), 79 (30%), 69 (100%), 67 (33%), 55 (24%), 53 (16%), 41 (67%). IR (film): 3075 (w), 3001 (w), 2967 (m), 2913 (m), 2849 (m), 1669 (w), 1448 (m), 1377 (m), 1107 (m), 1045 (m), 1011 (s), 984 (w), 952 (w), 884 (w), 819 (m), 740 (w), 664 (w). Anal. calcd. for C₁₇H₂₈: C, 87.86; H, 12.14. Found: C, 87.59; H, 12.09.

【0075】

例１１。Ｅ−α−Δ−ファルネセン６混合物のＥ−α，β−ファルネセンからの製造

【化19】

例９に記載したように、ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素 １．３５Ｍ（１０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｅ−α，β−ファルネセン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、純度Ｚα／β／Ｅα １７：５０：２６、ＧＣ、ｒｐａ）、ＫＯＨ水溶液（２．５ｍｌ、４０％）および０．７５ｍｌのＴＨＦにあらかじめ溶解したＰｄ（ＯＡｃ）_２（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．３％）から製造した。後処理およびバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、０．７６ｇの無色液体が得られ、それは、Ｅ−β−ファルネセン４（４６％）、Ｅ−α−Δ−ファルネセン６（３９％）および１０％の未変換ファルネセンを含む。GC/MS: 218 (0.2%, M⁺), 203 (3%, [M - 15]⁺), 175 (4%), 149 (8%), 147 (9%), 133 (13%), 123 (50%), 121 (22%), 119 (15%), 107 (70%), 105 (30%), 95 (35%), 93 (90%), 91 (57%), 81 (80%), 79 (55%), 77 (33%), 69 (95%), 67 (27%), 55 (36%), 53 (21%), 41 (75%).

【0076】

例１２。８−シクロプロピルオクタン酸エチル７

【化20】

例４に記載したように、ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素１．３５Ｍ（３１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）、デセン酸エチル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）にあらかじめ溶解したパラジウムアセチルアセトネート（１５ｍｇ、０．２％）から製造した。後処理によって、４．５ｇ（８８％）の粗製の８−シクロプロピルオクタン酸エチル７がわずかに黄色の液体として得られる。

【0077】

分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.15 (q, 2 H), 2.3 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3 - 1.5 (8 H), 1.3 (t, 3 H), 1.2 (dt, 2 H), 0.65 (m, 1 H), 0.4 (m, 2 H), 0.0 (m, 2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 134.5 (s), 131.2 (s), 124.9 (d), 124.4 (d), 40.0 (t), 39.7 (t), 26.7 (t), 25.7 (q), 25.5 (t), 20.3 (s), 17.6 (q), 15.9 (q), 14.3 (d), 9.2 (2 C, t), 1.9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 212 (0.2%, M⁺), 197 (0.2%, [M - 15]⁺), 169 (1%), 167 (2%), 166 (3%), 149 (3%), 138 (8%), 124 (15%), 123 (8%), 110 (7%), 101 (37%), 96 (30%), 73 (20%), 69 (30%), 67 (20%), 61 (15%), 60 (17%), 55 (100%), 41 (50%). IR (film): 3076 (w), 2997 (w), 2923 (m), 2857 (m), 1735 (s), 1463 (m), 1427 (w), 1372 (m), 1348 (w), 1301 (w), 1247 (w), 1175 (m) 1115 (m), 1097 (m), 1035 (m), 1014 (m), 946 (w), 856 (w), 820 (w), 723 (w), 629 (w).

【0078】

例１３。３−シクロプロピル−１−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル）プロパン−１−オンおよび３−シクロプロピル−１−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル）プロパン−１−オン８：

【化21】

例４に記載したように、ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素 １．３５Ｍ（１８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）、スピロガルバノン（３ｇ、２５ｍｍｏｌ、EP 913383、Givaudanに対する優先権、29.10.1997）、４０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）にあらかじめ溶解したパラジウムアセチルアセトネート（８．４ｍｇ、０．２％）から製造した。後処理によって、３．２ｇ（定量的）の粗製のシクロプロパン８がわずかに黄色の液体として得られる。純度：９８％、α／β異性体比率５８：４２（ＧＣ）。

【0079】

分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 6.9 and 6.6 (1 H, α- and β-isomer), 2.75 (t, 2 H), 2.25, 2.15 2.1 and 1.7 (4 H), 1.3 - 1.7 (12 H), 0.65 (1 H), 0.35 (m, 2 H), 0.0 (2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 201.9 and 201.7 (2 s, CO), 148.3 and 139.2 (2 d), 138.8 and 136.8 (2 s), 44.2 and 40.6 (2 s), 40.1, 38.13, 37.2, 37.1, 35.4, 34.4, 32.85, 30.2, 30.1, 24.8, 24.65, 24.4, 23.5, 20.1 (7 x 2 t), 10.7 (2 d), 4.55 and 4.5 (2 t) ppm. GC/MS (β-isomer, t_R = 9.84 min): 232 (24%, M⁺), 217 (2%, [M - 15]⁺), 204 (10%), 203 (13%), 189 (11%), 177 (15%), 176 (54%), 175 (28%), 149 (13%), 148 (21%), 147 (27%), 136 (10%), 135 (56%), 134 (24%), 133 (34%), 131 (12%), 121 (27%), 120 (15%), 119 (21%), 117 (14%), 107 (43%), 105 (39%), 93 (100%), 91 (98%), 81 (38%), 79 (78%), 77 (63%), 69 (18%), 67 (63%), 65 (24%), 55 (71%), 53 (30%), 43 (18%), 41 (77%), 39 (29%). GC/MS (α-isomer, t_R = 9.96 min): 232 (38%, M⁺), 217 (3%, [M - 15]⁺), 204 (16%), 203 (25%), 178 (8%), 175 (6%), 164 (12%), 163 (100%), 161 (9%), 147 (10%), 135 (27%), 133 (19%), 121 (22%), 119 (14%), 117 (13%), 109 (18%), 107 (58%), 105 (26%), 95 (37%), 93 (88%), 91 (73%), 81 (57%), 79 (79%), 77 (47%), 69 (27%), 67 (80%), 65 (21%), 57 (10%), 55 (78%), 53 (62%), 43 (17%), 41 (80%), 39 (30%), 29 (16%). IR (film): 3075 (w), 2998 (w), 2929 (m), 1664 (s), 1636 (w), 1446 (w), 1379 (w), 1340 (w), 1271 (w), 1212 (w), 1189 (m), 1103 (w), 1043 (w), 1013 (m), 942 (w), 819 (w), 753 (w), 697 (w).

【0080】

例１４。１−シクロプロピル−３−メチルベンゼン９：

【化22】

例４に記載したように、ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素 １．３５Ｍ（１９ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ビニルベンゼン（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）にあらかじめ溶解したパラジウムアセチルアセトネート（１０．３ｍｇ、０．２％）から製造した。後処理によって、２．２ｇ（quant）の粗製の１−シクロプロピル−３−メチルベンゼン９がわずかに黄色の液体として得られる。

【0081】

分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.15 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 0.9 (m, 2 H), 0.65 (m, 2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 143.9 (s), 137.8 (s), 128.2 (d), 126.5 (d), 126.2 (d), 122.7 (d), 21.4 (q), 15.3 (d), 9.1 (2 C, t) ppm. GC/MS: 132 (40%, M⁺), 131 (17%), 118 (10%), 117 (100%), 116 (15%), 115 (44%), 105 (8%), 103 (6%), 91 (28%), 77 (12%), 65 (12%), 63 (10%), 51 (11%), 39 (16%). IR (film): 3081 (w), 3008 (m), 2919 (w), 1607 (m), 1589 (w), 1491 (m), 1462 (m), 1430 (w), 1378 (w), 1242 (w), 1170 (w), 1090 (w), 1044 (m), 1018 (m), 924 (m), 865 (w), 812 (m), 774 (s), 696 (s).

【0082】

例１５。（Ｅ）−２−メチル−６−メチレンノナ−２，７−ジエン１０（Ｅ−ホモミルセン）：

【化23】

メタクリロニトリル（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒ＲｈＣｌ（ＰＰｈ_３）_３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中のΔ−ミルセン１（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、窒素および撹拌の下で加える。混合物を、還流にて２２時間加熱し、２５℃に冷却し、シリカゲルでろ過する。水（５０ｍｌ）の添加および相分離の後、水相をトルエンで抽出する。合わせた有機層を、ＮａＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．２５ｇの透明な液体を得る。ＧＣＭＳによって、６３％のＥ−ホモミルセン１０、２６％の異性体（Ｍ １５０）および１１％のDiels-Alder付加物１１が明らかになる。４０℃／０．１ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、０．２２ｇ（２２％）のＥ−ホモミルセン１０および０．５５ｇの残留物が得られる。Ｅ−ホモミルセン１０およびDiels-Alder付加物１１の分析的データは、文献（Tetrahedron 65, 10495, 2009およびその中の参考文献）に記載されているものと同一であった。

【0083】

例１５。１−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−１，２−ジメチル−４−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）エタノン１２（pseudo-Georgywood）

【化24】

３−メチルブタン−２−オン（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒ＲｈＣｌ（ＰＰｈ_３）_３（０．６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）中のΔ−ミルセン１（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、窒素および撹拌の下で加える。混合物を、還流にて４１時間加熱し、２５℃に冷却し、シリカゲルでろ過する。水（５０ｍｌ）の添加および相分離の後、水相をトルエンで抽出する。合わせた有機層を、ＮａＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．７ｇの透明な液体を得る。１００〜１６０℃／０．０５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、主要な生成物として１．３１ｇ（４２％）のGeorgywood１２を含む３：１異性体混合物が得られ、その分析的データは、文献に記載されているものと同一であった。例えばTetrahedron: Asymmetry 15, 3967 (2004)を参照。

【0084】

例１６。Δ−ミルセノール１３の製造

【化25】

例４に記載したように、ＴＨＦ中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素 １．３５Ｍ（７２ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）、ミルセノール（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ、Chemistry Letters 15, 157 - 160, 1986およびその中の参考文献）、ＫＯＨ水溶液（３２ｍｌ、４０％）および２．６ｍｌのＴＨＦにあらかじめ溶解したＰｄ（ａｃａｃ）_２（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．２％）から製造した。０℃で１時間後、定量的変換が、ＧＣによって検出される。後処理によって、１０．７ｇの粗製物１３が帯黄色油として得られ、それを、溶離剤ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル １：１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶媒の蒸発によって、９．４５ｇ（８７％）の１３が無色油として得られる。４．２ｇのこの物質を、６０℃／０．０３ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製し、４ｇの嗅覚的に純粋なΔ−ミルセノール１３を得た。嗅覚的プロフィール：フローラル、バラ様、わずかにアルデヒド様。純度：９６％。ＮＭＲおよびＧＣによって、この物質は、４％のΔ_２−ミルセノール１４を含む。

【0085】

１３の分析的データ：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.6 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (6 H, s), 0.65 (m, 2 H), 0.43 (m, 2 H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 150.9 (s), 106.05 (t), 71.0 (s), 43.6 (t), 36.5 (t), 29.25 (q), 22.85 (t), 15.93 (d), 6.1 (t). GC/MS: 150 (8%, [M - 18]⁺), 135 (15%, [M - 18 - 15]⁺), 122 (2%), 121 (4%), 109 (11%), 107 (24%), 95 (25%), 94 (41%), 93 (19%), 91 (8%), 82 (18%), 79 (100%), 77 (10%), 69 (14%), 67 (41%), 59 (60%), 43 (28%), 41 (27%).

【0086】

Δ_２−ミルセノール１４のＧＣＭＳ：149 (16%, [M - 18 - 15]⁺), 135 (10%), 121 (31%), 109 (22%), 108 (30%), 107 (24%), 95 (20%), 94 (15%), 93 (88%), 91 (18%), 81 (42%), 80 (58%), 79 (100%), 77 (10%), 69 (24%), 67 (44%), 59 (67%), 43 (34%), 41 (49%).

【0087】

例１７。Toscanol１６の製造

【化26】

Ｐｄ（ａｃａｃ）_２（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）を、０〜５℃で、トルエン（１ｌ）中のエストラゴール（１４８ｇ、１ｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（０．５ｌ）の撹拌した（３００ｒｐｍ）混合物に加える。トルエン中のニトロソ−ＥＭＵ １．６３Ｍ（１．２５ｌ、２ｍｏｌ、例３に記載したように製造した）を、０〜５℃で６時間にわたって加える。明るい黄色の反応混合物を、０〜５℃でさらに１時間、次に室温で１７時間撹拌する。ＧＣ分析によって、Toscanolへの定量的な変換が示される。有機相を分離し、水相をトルエン（１ｌ）で抽出する。有機相を、水（１ｌ）、１０％酢酸（１ｌ）、水（１ｌ）、１０％ＮａＯＨ（１ｌ）および水（２×１ｌ）で洗浄する。両方の有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残りの黄色油（１７３．７ｇ）を、７０〜１５０℃／０．０７ｍｂａｒで短経路蒸留し(short-path-distill)、８４〜１００％の純度を有する（すべての画分にわたって）１５９ｇ（９８％ ｃｏｒｒ）のToscanol１６を得る。ＮＭＲデータは、この化合物について文献、例えばS.-K. Tiana et al., Adv. Synth. & Cat. 353, 1980 - 1984 (2011)において報告されているものと同一である。
Toscanol１６のＧＣＭＳ：162 (22%, M⁺), 147 (8%), 134 (23%), 121 (100%), 119 (11%), 91 (18%), 78 (8%), 77 (10%), 65 (7%).

【図1】