特許 6585652 創傷シーラントを適用する方法および装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6585652

(24)【登録日】2019年9月13日

(45)【発行日】2019年10月2日

(54)【発明の名称】創傷シーラントを適用する方法および装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 17/00 20060101AFI20190919BHJP

【ＦＩ】

   A61B17/00 400

【請求項の数】13

【外国語出願】

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2017-64031(P2017-64031)

(22)【出願日】2017年3月29日

(62)【分割の表示】特願2013-503838(P2013-503838)の分割

【原出願日】2011年4月5日

(65)【公開番号】特開2017-164506(P2017-164506A)

(43)【公開日】2017年9月21日

【審査請求日】2017年4月28日

(31)【優先権主張番号】61/320,877

(32)【優先日】2010年4月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512258919

【氏名又は名称】ネオメンド、インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】キャッシンガム、チャールズ ボーン

(72)【発明者】

【氏名】メツガー、ウィリアム ジェローム

【審査官】 木村 立人

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６１−２９３４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 実開平６−５２８３９（ＪＰ，Ｕ）

【文献】 特表平１１−５０６６４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１３６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３７９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２６４３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３１１４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００２／０１６５４８３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ １７／００

Ｂ６５Ｄ ８１／３２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数成分からなるシーリング化合物（ｓｅａｌｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を送達する装置であって、
複数の成分を収容し、各々プランジャ―を有する少なくとも２つのリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と、
可動ロッドを有する空気圧式シリンダーを含む空気圧式装置であって、当該可動ロッドは前記プランジャーに連結するものである空気圧式装置と、
複数の入口と１つの出口とを有する混合ヘッドであって、各当該入口は前記少なくとも２つのリザーバの少なくとも１つに連結され、当該混合ヘッドは、前記複数の成分が混合して前記複数成分からなるシーリング化合物を形成する領域を内包するものである、前記混合ヘッドと、
前記混合ヘッドに連通するエアロゾル圧力調整器と、
前記空気圧式装置に連通する空気圧式シリンダー圧力調整器と、
加圧ガスを、前記エアロゾル圧力調整器を通して前記混合ヘッド内に推進させるとともに、前記空気圧式シリンダー圧力調整器を通して前記空気圧式装置に推進させる、ガスカートリッジであって、前記空気圧式装置に選択的に調整された当該加圧ガスを出圧することにより、前記空気圧式シリンダーの前記可動ロッドが駆動されて前記プランジャーが作動することにより前記少なくとも２つのリザーバから前記複数の成分が前記複数の入口を通って前記混合ヘッド内に強制的に送られるものであるとともに、圧力配管を通して前記混合ヘッド内に選択的に調整された当該加圧ガスを出圧することにより、前記複数成分からなるシーリング化合物が強制的に前記混合ヘッド出口から排出されるものである、前記ガスカートリッジと
を有する装置。

【請求項2】

請求項１記載の装置において、さらに、
ハウジングを有し、前記少なくとも２つのリザーバは当該ハウジング内に配置されているものである装置。

【請求項3】

請求項２記載の装置において、前記少なくとも２つのリザーバは、前記ハウジングに着脱自在に取り付けられるものである装置。

【請求項4】

請求項２記載の装置において、前記ガスカートリッジは、前記ハウジングに着脱自在に連結されるものである装置。

【請求項5】

シーリング化合物を送達する、複数成分を含んだシリンジであって、
ハウジングと、
前記ハウジングに連結された少なくとも２つのリザーバであって、当該リザーバの各々はプランジャーを有し、前記シーリング化合物を形成するための独立した成分を含むものである、前記少なくとも２つのリザーバと、
可動ロッドを有する空気圧式シリンダーを含む空気圧式装置であって、当該可動ロッドは前記プランジャーに連結するものである空気圧式装置と、
シリンジヘッドであって、出口と、前記少なくとも２つのリザーバに連結された複数の入口とを有し、複数の前記独立した成分が混合して前記シーリング化合物へと形成される領域を内包するものである、前記シリンジヘッドと、
前記シリンジヘッドに連通するエアロゾル圧力調整器と、
前記空気圧式装置に連通する空気圧式シリンダー圧力調整器と、
加圧ガスを、前記エアロゾル圧力調整器を通して前記シリンジヘッド内に推進させるとともに、前記空気圧式シリンダー圧力調整器を通して前記空気圧式装置に推進させる、ガスカートリッジであって、前記空気圧式装置に選択的に調整された当該加圧ガスを出圧することにより、前記空気圧式シリンダーの前記可動ロッドが駆動されて前記プランジャーが作動することにより前記少なくとも２つのリザーバから前記複数の成分が前記複数の入口を通って前記シリンジヘッド内に強制的に送られるものであるとともに、圧力配管を通して前記シリンジヘッド内に選択的に調整された当該加圧ガスを出圧することにより、前記シーリング化合物は前記出口を通過するものである、前記ガスカートリッジと
を有するシリンジ。

【請求項6】

請求項５記載のシリンジにおいて、前記少なくとも２つのリザーバのうち少なくとも１つは、さらに、
第１のチャンバーおよび第２のチャンバーを有し、各前記チャンバーは個々の化合物を含み、前記個々の化合物は、前記独立した成分の１つを形成するものであるシリンジ。

【請求項7】

請求項５記載のシリンジにおいて、前記少なくとも２つのリザーバは、前記ハウジングに着脱自在に連結されるものであるシリンジ。

【請求項8】

請求項５記載のシリンジにおいて、各前記リザーバの前記プランジャーは、独立的に制御されるものであるシリンジ。

【請求項9】

請求項５記載のシリンジにおいて、さらに、
前記ハウジングに取り付けられたハンドルを有し、前記ガスカートリッジは前記ハンドル内に配置されているものであるシリンジ。

【請求項10】

請求項９記載のシリンジにおいて、前記ハンドルは、前記ハウジングから着脱自在であるシリンジ。

【請求項11】

請求項５記載のシリンジにおいて、このシリンジは、さらに、
一対のリザーバを有するものであるシリンジ。

【請求項12】

請求項１１記載のシリンジにおいて、前記リザーバの１つにはアルブミンが予め充填され、前記他のシリンジにはポリエチレングリコールが予め充填されるものであるシリンジ。

【請求項13】

請求項５記載のシリンジにおいて、さらに、
前記シリンジヘッドを取り囲むシースを有するものであるシリンジ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１０年４月５日付けで出願された米国仮特許出願第６１／３２０，８７７号「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｆｏｒ Ｗｏｕｎｄ Ｓｅａｌａｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」（創傷シーラントを適用する方法および装置）に基づく利益および優先権を主張するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、創傷は開放創または閉鎖創である創傷をシールする方法および装置に関し、その場合、外傷または手術の後、組織の一部が損傷および出血しているものとする。より具体的にいうと、本発明は、複数成分からなるシーラント（ｓｅａｌａｎｔ）を創傷に提供する装置に関する。

【背景技術】

【0003】

種々の手術では、術後に創傷をシールすると有益である。多くの場合、縫合糸を配置するのが好適なアプローチであるが、外科医の医療措置においてシーラント使用の重要性が急速に高まってきている。シーラントの典型的な手術用途としては、脳または脊髄における硬膜修復、ヘルニア修復野でのポリマーメッシュの固定、および損傷した肺または脾臓のシーリングなどがある。硬膜修復は、脊髄の椎弓切除術創または顕微鏡下椎弓切除術創を閉鎖する際、特に有用である。また、一定のシーラントは、心臓外科手術後のほか骨盤または腹部手術後の心膜切開創修復における使用も見出されている。他の用途としては、手術後癒着の防止、組織増大、組織充填、および薬物送達などがある。そのようなシーラントは、身体に外傷を負った後の出血管理における用途も見出されている。

【0004】

従来、深い裂傷または創傷の閉鎖は、可能な場合、創傷部位に送血する大動脈に隣接した血管に手作業で圧力を加えて行われてきた。この処置では、少なくとも１人の医療従事者が血管破裂部位に継続的に圧力を加える必要があり、３０分間以上かかる場合もある。言うまでもなく、体外から圧力を加えて体内の創傷をシールすることは、困難または不可能である。滲出性の創傷、例えば大面積の組織面が露出して生じたものの場合、特定の動脈に圧力を加えて出血を防ぐことは困難または不可能である。

【0005】

創傷シーラントの適用が可能な方法の１つは、エアロゾルまたはスプレーの噴霧によるものである。創傷シーラントを適用する先行技術システムでは、その利用者が密閉容器から液体のボーラスを吸引して第２の容器に移し、そこで乾燥した成分と混合する必要がある。次に、湿潤および乾燥した成分の混合物を、送達シリンジアセンブリに別個に組み込んだのち、その送達シリンジアセンブリを混合ヘッド、エアロゾル発生器、把持部などに嵌合させる。この先行技術システムは、非常に扱いにくく、および／またはガス配管による外部加圧ガス源への取り付けを必要とする。

【0006】

同様に、それら個々の成分は、前記送達システム内で硬化する前に混合および適用されなければならず、これまでの送達システムの懸案事項ともなっている。現行の先行技術システムは使用後に目詰まりする傾向があるため、前記システムは浄化して目詰まりを解消するまで使用できない。シーリング化合物を創傷に送達する装置は種々開発されているにもかかわらず、依然として複数成分からなるシーリング化合物を適用し、より短時間で使用準備が行える単純なシステムが必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、生体内安定性（生体内で安定した）または吸収性のヒドロゲルであるシーリング化合物を、エアロゾル混合により創傷内に導入する装置または装置に関する。より具体的にいうと、本発明は、複数成分からなるシーリング化合物を混合して創傷または組織表面に送達する装置および方法に関し、前記創傷または組織表面は、皮膚の破綻を伴う創傷および皮膚の破綻を伴わない体内の創傷の双方を含む。本発明は、２成分または複数成分からなるシーリング材料を創傷に送達して創閉鎖、組織コーティング、および／または止血をもたらす創閉鎖シーラントアプリケータを包含する。これらのアプリケータは、外部と連通した創傷を通じて使用するようなっている。前記装置の他の用途としては、充填または組織増大をもたらし、手術後癒着を防ぐ障壁をもたらすための局部的な薬物送達を目的とした材料の送達などがある。

【0008】

米国特許第６，３７１，９７５号、第６，４５８，１４７号、第６，５６２，０５９号、第６，７３３，５１５号、第６，７４３，２４８号、および第６，８３０，７５６号は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、アルブミンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の成分を有する化合物を含む生体修復材料を、血管破綻部位の外側を取り囲む領域に導入するシステムについて開示しており、前記材料の組み合わせにより、接着性のシーリングマトリックスが生成される。これらシステムの主な用途は破裂した血管の閉鎖であるが、それに使用されるシーラント材料は、優れた創傷シール、硬膜シール、癒着防止障壁などをもたらす。

【0009】

本発明の主な態様は、携帯性である。好適な一実施形態において、前記装置は動力源を内蔵し、外部電源もガス圧力源も不要である。当該装置は、内部電池または内部加圧ガス源を使用できる。

【0010】

あるいは、前記装置は外部電源またはガス源で動力を得ることができ、その場合、高圧ガス配管、電気ケーブル、またはその双方により外部源のガスまたは電力が供給される。前記動力源には、さらに調整機構、例えばガス源用の圧力調整器または電源用のレベル制御器が含まれる。前記調整機構は、予め設定でき、さらに利用者が調整できないようにでき、またはノブ、レバー、複数の位置を伴うスイッチ、または利用者が操作できる他の調整制御を有することができる。

【0011】

本発明の別の態様は、スプレー先端の吐出口ポートがシーリング化合物により目詰まりするのを防ぐことである。混合が必要なシーリング化合物は、一般に混合後、急速に固化する。複数成分からなる化合物は、個々のリザーバから別の指定混合領域へ別個に送達される２若しくはそれ以上の成分を混合して生成される。１若しくはそれ以上の高圧乱流ガスジェットを加えると必要な混合が得られ、前記シーリング化合物がシーラントとして確実かつ完全に機能できるようになる。

【0012】

成分を収容した個々のリザーバは、種々の方法で構成できる。その一例では、前記成分の１つ、例えばアルブミンの出口ポートが、別の化合物、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の出口ポート後方に配置されることにより、混合された材料が後方へ飛び散ってアルブミン経路に入り目詰まりまたは狭窄を生じることが防止される。代替構成では、ゲル化を減速させるｐＨレベルを保ちながら、諸成分がチャンバー内またはチューブ内で混合される。混合された成分は、システムの出口において迅速なゲル化を促進するｐＨまで緩衝される。中性ｐＨでは、前記シーリング化合物が接着性になり、送達経路に目詰まりを生じるおそれがある。そのため、緩衝はまさに前記送達経路の出口で行われる。さらに別の構成では、流体、すなわち空気、水、緩衝液、または他の流体で成分流路を自動的に浄化し、各適用後、前記流路およびスプレーヘッドを通じて前記流体を強制的に流す。

【0013】

本発明の別の態様は、成分混合の簡易性改善である。上述のように、混合された成分は、ヒトアルブミンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有することができる。アルブミンは、一般に、液体または溶液の最終状態で格納および運搬できる。ただし、有効期間を延長する便宜上、ポリエチレングリコール溶液は、一般に水（Ｈ_２Ｏ）および乾燥したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使って生成され、使用直前まで分離して保管される。水溶媒およびＰＥＧ架橋剤を利用者が混合する作業は、面倒で時間がかかる。アルブミン溶液は第１のシリンジ内にパッケージ化し、ＰＥＧおよび水は第２のシリンジ内にパッケージ化して、蒸気を通さない障壁により分離できる。初期の充填機能は、一定のシリンジ位置へ前記分離障壁が動くよう、前記水を含むシリンジを加圧する工程を有し、前記シリンジ位置は分路をさらに有し、この分路を通じて加圧された水が乾燥ＰＥＧ粉末内へ注入される。前記ＰＥＧ架橋剤と、水または溶媒とは、手作業による振盪で、または加圧水ジェットにより生じる撹拌で完全に混合される。

【0014】

また、ＰＥＧは粉末として１つのシリンジ内に格納され、水は別個のシリンジ内に格納される。システムの初期化は、この場合もジェットまたは撹拌による混合で、当該システムのシリンジに含まれる水をＰＥＧシリンジへと引き込む工程を伴う。前記ＰＥＧ水溶液に前方への圧力をかけると同時に前記アルブミン溶液にも前方への圧力をかけると、これら２つの最終成分は混合装置内に前進し、患者に適用するための調製が行われる。

【0015】

本発明の別の態様は、当該装置およびシステムの滅菌および使い捨て可能性である。本装置全体は、滅菌包装されて提供される。使用が完了したら、この装置全体が処分または廃棄される。あるいは、前記シリンジシステムは、滅菌状態および／または使い捨ての装置として提供されるが、前記アプリケータは再使用可能である。別の実施形態では、前記再使用可能なアプリケータは再使用可能であるが、滅菌可能でクリーニング（洗浄）可能である。滅菌は、ガンマ線照射、電子線照射、蒸気滅菌（オートクレーブ）、酸化エチレン滅菌などを使って行われる。

【0016】

本発明の別の態様は、その使用方法に関する。前記アセンブリの滅菌された構成要素は、その滅菌包装から引き出される。次いで再使用可能なアプリケータへと組み立てられる。前記電源は前記アプリケータに挿入され、満充電であることが確認される。ロックがリリースされ、前記シリンジが予め充填され、必要な混合が完了される。次に、シールすべき創傷領域に前記装置が向けられる。トリガーが作動され、前記シーリング化合物を前記システムの前部から標的組織へ向かって突出させるとともに、混合、エアロゾル化、および送達を目的としてガスジェットを噴出させる。そのスプレーパターンは、適切に画成された所定のものであることが好ましく、一般に、円錐体、扇形、または他の所定のパターン形状となる。指定された量、例えば２ｃｃのシーリング化合物だけを創傷に適用可能にするインターロックを使用してもよい。前記インターロックを無効化、解除、または再配置すると、２ｃｃの第２のシーリング化合物ボーラスを創傷に適用できる。追加での適用は、必要に応じて行える。インターロックの無効化は、別個の操作により、または単にトリガー機構をリリースしたのち再圧迫することにより行える。

【0017】

本発明には、前記シーリング化合物または癒着防止障壁を体内の創傷に送達する装置を含めることができる。前記装置の送達端部には、腹腔鏡下手術用シースまたはトロカール（トロッカー）が取り付けられる。当該装置は、遠端までが約１０〜３０ｃｍと長く構成される。この遠端は、シーリング化合物成分のため複数の送達経路を別個に有するほか、エアロゾル化用の高圧ガスを送達する内腔または経路も有する。

【0018】

本明細書では、本発明を要約する便宜上、本発明の一定の態様、利点、および新規性のある特徴について説明している。このような利点は、必ずしもそのすべてが本発明の任意特定の実施形態に基づいて達成されるわけではないことを理解すべきである。そのため、例えば、当業者であれば、本明細書で開示する１つの利点または一群の利点を実現しながら、本明細書で開示または示唆する他の利点は必ずしも実現しない態様で、本発明が具体化または実施できることが理解できるであろう。

【0019】

以上に述べた本発明の目的および利点等は、以下の説明と添付の図面を参照することで、より明確に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0020】

本発明の種々の特徴を実装する全体的な構造については、以下の図面を参照して説明する。これらの図面とそれに伴う説明は、本発明の諸実施形態を例示するため提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

【図1】図１は、本発明の一実施形態に係るガス源およびデュアル・シリンジ・リザーバを有するエアロゾルアプリケータを例示した斜視図である。

【図2】図２は、本発明の一実施形態に係る電源およびデュアル・シリンジ・リザーバを有するエアロゾルアプリケータを例示した一部破断側面図である。

【図3】図３は、本発明の一実施形態に係る手動動力源およびデュアル・シリンジ・リザーバを有するエアロゾル・ディスペンサを例示した側面図である。

【図4】図４は、本発明の一実施形態に係る凍結乾燥または単一シリンジ混合システムを有するエアロゾル・ディスペンサを例示した一部破断上面図である。

【図5】図５は、複数シリンジ混合システムおよび混合マニホールドを有する代替エアロゾル・ディスペンサの一部破断上面図を示したものである。

【図6】図６は、本発明の一実施形態に係る再使用可能なディスペンサおよび使い捨てシリンジ・リザーバ・システムを有するエアロゾル・ディスペンサを例示した側面図である。

【図7】図７は、本発明に基づき、デュアル・タンク・システムを有し、別個の空気圧式シリンダーを伴わない空気圧駆動エアロゾル・ディスペンサの一部破断上面図を示したものである。

【図8】図８は、本発明の一実施形態に基づき、腹腔鏡下手術用シースまたはトロカールに挿入して使用するようなっているエアロゾル・ディスペンサを例示した一部破断側面図である。

【図9】図９は、本発明の一実施形態に係るエアロゾル・ディスペンサの一部破断上面図を例示したもので、このエアロゾル・ディスペンサは、その遠端を出る前のシーラント成分を予め混合する装置を有し、噴霧直前に緩衝液が加えられる。

【図10】図１０は、本発明の一実施形態に係るエアロゾル・ディスペンサを例示した一部破断上面図で、このエアロゾル・ディスペンサは、そのシリンジの１つに含まれるシーラント成分を予め混合する装置と、緩衝液を含む第２のシリンジとを有し、前記緩衝液は、前記シーラント成分と混合されてゲル化反応を加速する。

【図11】図１１は、本発明の一実施形態に係るエアロゾル先端の構成を例示した拡大一部破断図であり、タンパク質成分の経路出口が架橋結合成分の経路出口より近位側に配置されている。

【図12】図１２は、本発明の一実施形態に係る手動アプリケータを例示した一部破断側面図であり、送達されるゲル成分が通過する遠位側の経路は、各適用後、水のボーラスにより浄化される。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本明細書では、本発明の１若しくはそれ以上の一実施形態に基づき、創傷をシールする装置および方法について説明する。この好適な設計を完全に指定するため、シーリング材料の組成、ならびにシーリングカテーテルを留置済み導入シースに連結する装置など、種々の実施形態について詳細を具体的に記載する。ただし、これらの詳細事項は、本実施形態の例示目的でのみ提供するものであり、本発明の範囲を限定することを目的としたものではないことを理解すべきである。

【0022】

ポリエチレングリコール水溶液およびヒトアルブミンなどの成分から製作される生物医学的シーラントのゲル化特性は、いくつかの要因に依存する。シーラント溶液の最適なゲル化は、スプレー中に双方の流体が小さな液滴へと分散されて両流体の均一な混合スプレーが実現される場合、静的混合器を使用せずに達成される。混合およびスプレーの一種で、エアロゾルスプレーとして知られているものでは、非常に微小な液滴サイズおよび良好な混合が実現されるが、空気流および流体分注率が最適範囲内である必要がある。２成分または複数成分からなるシーラントをエアロゾルスプレーすると、成分混合および標的組織へのスプレー適用の双方を達成できる。シーラント分注率が所与のガス流量に対し高すぎると、流体の流れはスプレーにならず、混合が不十分でゲル化も不完全になり、材料適用範囲も不適切なものとなるおそれがある。前記シーラント成分は、指定された比で混合するよう調整でき、可能性としては１：１の体積比にできる。市販の混合ヘッドを使った場合の好適な流量は、ガスが１２．５リットル／分のときシーラントが２．４ｃｃ／ｓｅｃ、ガスが１１．４リットル／分のときシーラントが２ｃｃ／ｓｅｃ、そしてガスが１０．０リットル／分のときシーラントが１．３ｃｃ／ｓｅｃなどであることがわかっている。所与のガス流量に対応するガス圧は、１２．５リットル／分の場合２０ＰＳＩ、１１．４リットル／分の場合１８ＰＳＩ、１０リットル／分の場合１５ＰＳＩ、および８．５リットル／分の場合１３ＰＳＩと調整できる。許容範囲内の混合が起こるのは、ガス流量が１１．４リットル／分でシーラントが２．４ｃｃ／ｓｅｃ、ガス流量が１０．０リットル／分でシーラントが１．６〜１．８ｃｃ／ｓｅｃ、ガス流量が８．５リットル／分でシーラントが１．３ｃｃ／ｓｅｃの場合である。シーラント送達率がより低い、例えば毎秒１／２ｃｃの場合は、エアロゾルガス圧を１２〜１５ＰＳＩにすると許容範囲内のスプレー範囲が得られる。パラメータで表した場合、ガス流量（Ｘリットル／分）およびシーラント流量（Ｙｃｃ／ｓｅｃ）の好適な関係は、Ｙ（ｃｃ／ｓｅｃ）＝０．４４×Ｘ（ｌ／分）−３．１０と近似でき、許容範囲内の関係はほぼＹ（ｃｃ／ｓｅｃ）＝０．３９×Ｘ（ｌ／分）−２．１５となる。前記流量により、装置の目詰まりを伴わない適切なシーリングが可能になるという前提において、これらの流率は本発明の範囲内となる。

【0023】

本発明を全般的に説明すると、器具の近端とは当該器具の送達端をいい、器具の遠端とはそれと反対側の端部をいう。内腔とは、カテーテル内、チューブ内、または器具内の軸方向に細長い経路として説明できる。内腔は、器具の近端または遠端、あるいはその双方から出るか、または材料の流出または流入を防ぐよう密閉される。

【0024】

図１は、内蔵型の空気圧式エアロゾル・ディスペンサ・システム１００の斜視図を示したものである。このシステム１００は、本発明全体の例示的な概要を示したものであり、図１に示し、この図を参照して説明する特徴は、適切であれば他の図の特徴との組み合わせが可能なことを理解すべきである。

【0025】

前記空気圧式エアロゾル分注システム１００は、全体としてメインハウジング１０２およびハンドル１０４を有する。前記ハウジング１０２には、空気圧式シリンダー圧力調整器１０６（破線で示す）が含まれる。前記ハウジングは穿刺ヘッド１０８に固定されており、これにより好ましくはネジ式またはネジ状の態様で、前記ハンドル１０４が前記ハウジング１０２に取り付け可能になる。前記穿刺ヘッド１０８から取り外した前記ハンドル１０４は、ガスカートリッジ１２４を受容する開口上部１０４ａを有し、前記ガスカートリッジ１２４は、そのネック側が当該ハンドル１０４の開口部に向かうように挿入される。前記ガスカートリッジ１２４上の膜１２４ａは、前記ハンドル１０４およびハウジング１０２が嵌合されたとき、前記穿刺ヘッド１０８内の斜角を成した皮下注射シリンジ状の突出部１４０により穿刺される。

【0026】

さらに図１を参照すると、当該システム１００は、さらに、空気圧式シリンダー１１０と、トリガー１１２と、エアロゾル圧力配管１１８と、空気圧式シリンダー圧力配管１２０（破線で示す）とを有する。前記トリガー１１２は、前記メインハウジング１０２に連結され、その内部で動かすことができ、前記エアロゾル圧力配管１１８および前記空気圧式シリンダー圧力配管１２０に沿って動作可能に連結されているため、これらの圧力配管１１８および１２０を一時的に「オン」にすることができる。

【0027】

前記エアロゾル分注システム１００は、さらに、エアロゾル圧力調整器１２２を有する。前記ガスカートリッジ１２４に穴を開ける前記突出部１４０は内腔１４２に連結されており、前記内腔１４２により前記エアロゾル圧力調整器１２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器１０６が連結される。前記エアロゾル圧力調整器１２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器１０６は、前記メインハウジング１０２内に収容される。前記エアロゾル圧力配管１１８は、その第１の端部１１８ａで前記エアロゾル圧力調整器１２２に連結され、第２の端部１１８ｂでエアロゾル混合ヘッド１１６に連結される。前記空気圧式シリンダー圧力配管１２０は、その第１の端部１２０ａで前記空気圧式シリンダー圧力調整器１０６に連結され、第２の端部１２０ｂで前記空気圧式シリンダー１１０の入口に連結される。前記メインハウジング１０２内にある選択的な圧力調整部１３６は、前記エアロゾル圧力調整器１２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器１０６に連結され、双方の調整器１２２および１０６の出口圧力を調整する。

【0028】

当該システム１００は、前記メインハウジング１０２、エアロゾル混合ヘッド１１６、およびシリンジマニホールド１３０に永続的または着脱自在に取り付けられた１若しくはそれ以上のシリンジ外筒１１４を有する。前記マニホールド１３０は、前記個々のシリンジ外筒１１４を前記混合ヘッド１１６に連結する個々の内腔１３０ａを有する。これらの内腔１３０ａは、前記エアロゾル混合ヘッド１１６と連通したシリンジ吐出口１３１で収束する。

【0029】

当該システム１００は、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャー１２８を前記空気圧式シリンダー１１０に連結するプランジャー連結器１２６を有する。安全ロック１３２は前記メインハウジング１０２に固定されており、ロックノッチ１３４と相互作用して前記シリンジプランジャー１２８の動きを許可または阻止する。前記シリンジプランジャー１２８は、前記シリンジ外筒１１４内で軸方向にスライドしてシール（密閉部）を形成することにより、前記外筒１１４内に含まれる物質が前記シリンジプランジャー１２８の脇から漏出しないようにする（図４も参照）。前記空気圧式シリンダー１１０は、前記メインハウジング１０２の外部に取り付けることが好ましい。前記プランジャー連結器１２６は、前記空気圧式シリンダー１１０の可動ロッド１２７および前記シリンジプランジャー１２８の後端１２９に永続的または着脱自在に連結される。

【0030】

前記空圧動力については、前記ガスカートリッジ１２４を使用する代わりに、外部加圧ガス源（図示せず）に通じたガス配管（図示せず）から得ることもできる。前記ガスカートリッジ１２４は、ペレットガン、ペイントボールガン、エアブラシなどに使用される標準的なタイプのものであってよい。一般的なガスカートリッジは、約５〜１００グラムのガスを収容し、より好ましくは約１０〜２５グラムのガスを収容する。そのガスは、二酸化炭素、空気、窒素、アルゴン、一酸化二窒素、または別の不活性ガスであることが好ましい。通常、二酸化炭素は、８５０ＰＳＩを超える圧力下で周囲温度が華氏７０度の場合、一部液相となる。そのため、二酸化炭素を使用する場合、その二酸化炭素カートリッジは、通常、８６０ＰＳＩの圧力下で気体および液体を含む。窒素および空気を充填したカートリッジは、圧力が１８００ＰＳＩ以上の市販のものを入手できる。前記圧力調整器１２２および１０６は、第一段階でガスカートリッジ１２４の高圧を中間圧力、例えば１５０ＰＳＩに引き下げたのち、第２段階で前記中間圧力を最終的な動作圧力に下げるよう設計でき、前記動作圧力は１０〜２０ＰＳＩの範囲であることが期待される。前記圧力調整部１３６は、逃がし部またはバイパスを伴った可変ベンチュリまたはニードル弁とできる。あるいは、この圧力調整部１３６を当該システムから排除し、圧力レベルを最適値に予め設定することもできる。その場合、圧力調整用に利用者が操作できる制御部はなくなり、特に重要性の低い用途またはコストを最低限に抑えることが必要かつ重要な用途に有用である。

【0031】

このように、前記エアロゾル・スプレー・ディスペンサまたは装置は、当該ディスペンサ内に含まれたガス圧力源を有し、当該ディスペンサ装置全体が携帯可能で、外部の電源またはガス供給源への接続は不要である。当該システム１００は手持ち式であることが好ましく、前記トリガー１１２は、利用者の第二指（人差し指）で押し込んで動作させるよう構成される。このアセンブリ１００全体は、人間工学に基づいており、軽量で把持および操作が容易である。

【0032】

図２は、電動エアロゾル・ディスペンサ・システム２００の側面図を示したものである。このディスペンサ２００の原理は、動力源および圧力構成が修正されている点を除き、前記ディスペンサ１００と同様である。このエアロゾル分注システム２００は、メインハウジング２０２およびハンドルまたは電池区画２０４を有する。前記ハウジング２０２は、空気シリンダー圧力調整器２０６（破線で示す）をさらに有する。前記メインハウジング２０２は、電池区画取り付け部２０８に嵌合し、これと電気的に通信可能である。前記ハンドルまたは電池区画２０４は、前記電池区画取り付け部２０８の上から螺合し、１つまたは複数の電池２２４を収容することが好ましい。前記ハンドル２０４の開口部２０４ａは、前記電池２２４を受容して前記ハンドル２０４内の適切な電気接触および挿入をもたらす。

【0033】

また、当該システム２００は、空気圧式シリンダー２１０と、トリガー２１２と、エアロゾル圧力配管２１８と、空気圧式シリンダー圧力配管２２０とを有する。前記トリガー２１２は、前記メインハウジング２０２に連結され、当該メインハウジング２０２内で軸方向に動かすことができる。

【0034】

前記電動エアロゾル分注システム２００は、さらに、エアロゾル圧力調整器２２２（破線で示す）を有する。前記エアロゾル圧力調整器２２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器２０６は、前記メインハウジング２０２内に収容され、蓄圧器２４０のガス出口に連結される。また、当該システム２００は、圧力調整部２３６および充電インジケータ２４２も有する。電力制御器２４４は、前記電池区画２０８に電気接続され、電動空気ポンプ２３８にも電気接続される。前記電池区画取り付け部２０８と前記電動空気ポンプ２３８との間の電気接続部間には、オン‐オフスイッチ（図示せず）を挿入することができる。前記蓄圧器２４０は、前記電動空気ポンプ２３８のガス出口に連結される。前記蓄圧器２４０は、前記メインハウジング２０２または前記電動空気ポンプ２３８に固定することができる。前記電力制御器２４４は、前記メインハウジング２０２内に収容されることが好ましい。

【0035】

１若しくはそれ以上のシリンジ外筒２１４は、前記メインハウジング２０２に着脱自在または永続的に取り付けられ、エアロゾル混合ヘッド２１６と流体連通している。吐出口２３１を有するシリンジマニホールド２３０は、前記マニホールド１３０（図１）と同様、前記シリンジ外筒および前記エアロゾル混合ヘッド２１６に連結される。

【0036】

さらに図２を参照すると、当該システムはプランジャー連結器２２６を有し、このプランジャー連結器２２６は、前記空気圧式シリンダー２１０の可動ロッド２２７およびシリンジプランジャー２２８の後端２２９に永続的または着脱自在に取り付けられる。前記メインハウジング２０２に固定された安全ロック２３２は、ロックノッチ２３４と相互作用して前記シリンジプランジャー２２８のうち１若しくはそれ以上の動きを許可または阻止する。前記シリンジプランジャー２２８はスライド可能に制約されており、前記シリンジ外筒２１４内で軸方向に動き、その内部の物質が前記シリンジプランジャー２２８の脇から漏出するのを防ぐ。

【0037】

前記空気圧式シリンダー２１０は、前記メインハウジング２０２の外部に取り付けられる。前記エアロゾル圧力配管２１８は、その第１の端部２１８ａで前記エアロゾル圧力調整器２２２に連結され、第２の端部２１８ｂで前記エアロゾル混合ヘッド２１６に連結される。前記空気圧式シリンダー圧力配管２２０は、その第１の端部２２０ａで前記空気圧式シリンダー圧力調整器２０６に連結され、第２の端部１２０ｂで前記空気圧式シリンダー２１０の入口に連結される。前記トリガー２１２は、前記エアロゾル圧力配管２１８および前記空気圧式シリンダー圧力配管２２０に沿って連結されており、これらの圧力配管２１８および２２０を一時的に「オン」にすることができる。前記圧力調整部２３６は、連動部制御パネル２３７が前記メインハウジング２０２上に露出した状態で当該メインハウジング２０２に連結され、前記エアロゾル圧力調整器２２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器２０６と連通して、双方の調整器２２２および２０６の出口圧力の調整を可能にする。前記充電インジケータ２４４は、前記メインハウジング２０２あるいは前記ハンドルまたは電池区画２０４のどちらかに固定され、前記電池２２４の正および負の端子に電気接続される。

【0038】

あるいは、前記電池２２４を使用する代わりに、外部電源（図示せず）に接続された電源コード（図示せず）から電力を得ることもできる。本発明では任意の電池構成が可能であるが、前記電池２２４は、１．５〜２４ボルト範囲の直流電力を提供することが好ましく、３〜１８ボルト範囲の直流電力を提供することがより好ましい。前記蓄圧器２４０は選択的なのものであるが、好適な一実施形態である。前記電動システム２００の動作圧力範囲は、図１に例示した前記空気圧式ディスペンサ１００の動作圧力に関する指定範囲内である。前記圧力調整部２３６は、選択的なのものであり、調整可能なベンチュリまたは逃がし部を伴ったニードル弁のどちらか、あるいは前記電動空気ポンプ２３８のスピードを制御する電気容積制御部とすることができる。あるいは、多くの用途では、単一の送達率をもたらす単一の圧力調整部２３６で十分である。

【0039】

図３は、手動エアロゾル・ディスペンサ・システム３００の側面図を示したものである。この手動エアロゾル分注システム３００は、メインハウジング３０２と、ハンドルまたは空気ポンプ３０４と、空気圧式シリンダー圧力調整器３０６と、空気圧式シリンダー３１０と、トリガー３１２と、前記メインハウジング３０２の上部に永続的または着脱自在に取り付けられた１若しくはそれ以上のシリンジ外筒３１４と、エアロゾル混合ヘッド３１６と、エアロゾル圧力配管３１８と、空気圧式シリンダー圧力配管３２０とを有する。この手動エアロゾル分注システム３００は、さらに、エアロゾル圧力調整器３２２と、ポンプレバー３２４と、プランジャー連結器３２６と、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャー３２８と、シリンジマニホールド３３０と、安全ロック３３２と、ロックノッチ３３４と、圧力調整部３３６と、戻しバネ（リターンスプリング）３３８と、蓄圧器３４０と、圧力計３４２とを有する。

【0040】

さらに図３を参照すると、前記メインハウジング３０２は、前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４に固定されている。前記メインハウジング３０２の上部は、永続的または着脱自在に前記シリンジ外筒３１４に固定されている。前記トリガー３１２は、当該トリガーの少なくとも一部が前記メインハウジング３０２内で軸方向に動けるよう、固定および制約されている。前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４には、空気ポンプ（図示せず）が含まれる。このハンドルまたは空気ポンプ３０４の出口３０８は、前記蓄圧器３４０の給気口３０１に連結される。前記蓄圧器３４０の排気口３０３は、前記メインハウジング３０２の給気口３０５に連結される。前記蓄圧器３４０は、前記メインハウジング３０２または前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４に固定することができる。前記エアロゾル圧力調整器３２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器３０６は、前記メインハウジング３０２内に収容され、当該メインハウジング３０２の前記給気口３０５に連通する。前記ポンプレバー３２４は、任意の適切な連結構成により、前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４内に収容された空気ポンプ機構（図示せず）に連結される。前記ポンプレバー３２４は、前記メインハウジング３０２または前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４のどちらかに枢動可能に固定される。前記戻しバネ３３８は、前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４と前記ポンプレバー３２４との間に固定される。

【0041】

前記安全ロック３３２は、前記シリンジプランジャー３２８のうち１若しくはそれ以上において前記ロックノッチ３３４と相互作用する。前記シリンジプランジャー３２８は、前記シリンジ外筒３１４内で軸方向にスライドし、その内部の物質が前記シリンジプランジャー３２８の脇から漏出するのを防ぐ。前記シリンジ外筒３１４は前記シリンジマニホールド３３０に連結され、前記シリンジマニホールド３３０は、前記エアロゾル混合ヘッド３１６と連通した吐出口３３１を有する。前記空気圧式シリンダー３１０は、前記メインハウジング３０２の外部に取り付けられる。前記エアロゾル圧力配管３１８は、その第１の端部３１８ａで前記エアロゾル圧力調整器３２２の出口と流体連通し、第２の端部３１８ｂで前記エアロゾル混合ヘッド３１６の入口に連結される。前記空気圧式シリンダー圧力配管３２０は、その第１の端部３２０ａで前記空気圧式シリンダー圧力調整器３０６の出口に連結され、第２の端部３２０ｂで前記空気圧式シリンダー３１０の入口に連結される。前記プランジャー連結器３２６は、前記空気圧式シリンダー３１０の可動ロッドおよび前記シリンジプランジャー３２８の後端に永続的または着脱自在に固定される。前記トリガー３１２は、前記エアロゾル圧力配管３１８および前記空気圧式シリンダー圧力配管３２０に沿って連結されており、これらの圧力配管３１８および３２０を一時的に「オン」にすることができる。前記圧力調整部３３６は、前記メインハウジング３０２に固定され、前記エアロゾル圧力調整器３２２および前記空気圧式シリンダー圧力調整器３０６と連通して、双方の調整器３２２および３０６の出口圧力の調整を可能にする。前記圧力計３４２は、前記メインハウジング２０２あるいは前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４のどちらかに固定され、前記蓄圧器の３４０の排気口に可能性として電気的に接続される。

【0042】

さらに図３を参照すると、前記システム３００の動力は、前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４へ向かって前記ポンプレバー３２４を繰り返し圧迫することにより生成される。前記ポンプレバー３２４は、前記戻しバネ３３８により前記ハンドルまたは空気ポンプ３０４から遠ざかるよう付勢されるため、これをリリースすると次のポンプサイクルの準備が整う。前記手動空気ポンプは、１０〜５００ＰＳＩ範囲、好ましくは２０〜２００ＰＳＩ範囲の空気圧を提供できる。好適な一実施形態において、前記蓄圧器３４０は、空気を格納し、圧力を蓄積して均一な圧力送達を可能にすることにより、前記トリガー３１２が押圧されたとき圧力が急低下しないよう設計されている。当該手動システム３００の動作圧力範囲は、一般に、図１に例示した前記空気圧式ディスペンサ１００の動作圧力に関する指定範囲より低い。前記圧力調整部３３６は、選択的なものであり、調整可能なベンチュリまたは逃がし部を伴ったニードル弁のどちらかであり、利用者による調整機能なしで単一の送達率を提供する単一の圧力調整部とすることができる。

【0043】

あるいは、前記シリンダー３１０を使って力を生成するのではなく、可能性として一般的なラチェットまたは爪の構成により、前記シリンジプランジャーをレバー、例えば前記ポンプレバー３２４または前記トリガーで動かすこともできる。

【0044】

図４は、これまでの図の構成および実施形態と統合可能な単一のシリンジ混合システムを有するエアロゾル・ディスペンサ４００の一部破断上面図を例示したものである。この手動エアロゾル分注システム４００は、メインハウジング４０２と、混合シリンジ外筒４０６と、シリンジバイパス経路４０４と、セパレータプランジャー４０８と、空気圧式シリンダー４１０と、空気圧式シリンダープッシュロッド４１２と、１若しくはそれ以上の非混合シリンジ外筒４１４と、エアロゾル混合ヘッド４１６と、エアロゾル圧力配管４１８と、空気圧式シリンダー圧力配管４２０とを有する。このシステム４００は、さらに、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャーガスケット４２２と、プランジャー連結器４２６と、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャー４２８と、シリンジマニホールド４３０と、圧力調整部４３６と、液体成分４３８と、乾燥成分４４０と、液体成分４４２と、１若しくはそれ以上の一方向逆止弁４４４と、連結されていないプランジャー４４６と、プランジャーアーム４４８とを有する。

【0045】

さらに図４を参照すると、当該混合シリンジシステム４００に好適な駆動システムは、図１、２、または３について説明したものと同じである。前記混合シリンジ外筒４０６の前半分には前記乾燥成分４４０が充填され、後ろ半分には前記液体成分４３８が充填される。これらの２成分４３８および４４０は、前記セパレータプランジャー４０８により分離される。前記非混合シリンジ外筒４１４には、液体成分４４２が充填される。前記一方向逆止弁４４４は、前記非混合シリンジ外筒４１４および前記混合シリンジ外筒４０６の前部に固定され、空気が前記シリンジ外筒４１４および４０６内に逆流して前記成分４４０および４４２が早期に経時変化し、または損なわれないようにする。この一方向逆止弁４４４により、前記シリンジ外筒４１４および４０６から前記マニホールド４３０への流れは可能になるが、前記シリンジ外筒４０６および４１４への流体逆流は阻止され、凝固および目詰まりの可能性が最小限に抑えられる。さらに、追加弁、例えばストップコック（図示せず）を、前記シリンジ外筒４１４および４０６の吐出口、または当該シリンジ外筒４１４および４０６と前記エアロゾル混合ヘッド４１６との間に固定される前記シリンジマニホールド４３０の吐出口に加えることもできる。

【0046】

上述したように前記空気圧式シリンダー圧力配管４２０（破線で示す）内の空気圧で前記空気圧式シリンダー４１０が加圧されると、前記空気圧式シリンダープッシュロッド４１２は、前記プランジャー連結器４２６および前記シリンジプランジャー４２８を前記エアロゾル混合ヘッド４１６へ向かって強制的に移動させる。これにより、前記シリンジプランジャー４２８遠端の前記エラストマーガスケットが前記シリンジ外筒４０６および４１４の遠端または前部へ向かって動く。前記セパレータプランジャー４０８は、その近端が前記バイパス経路４０４の近端を通過するまで、前記混合シリンジ外筒４０６内を前進する。前記連結されていないプランジャー４４６は、前記液体成分４４２に対するシールとしてとどまり、前記プランジャーアーム４４８が当該連結されていないプランジャー４４６に接触した場合のみ動く。前記プランジャーアーム４４８が前記連結されていないプランジャー４４６を押し始めると、前記液体成分４３８は、前記バイパス経路４０４内の圧力により前記混合シリンジ外筒４０６の前部へ動かされ、そこで乾燥成分４４０と混合する。バイパス経路４０４をいくつか導入すると混合度を高められるが、受動的混合が生じない限り、当該システムを振盪して成分４３８および４４０を混合することもできる。前記混合された成分４３８および４４０は、この時点で水の１．０センチポアズ（ｃｐ）と実質的に同様な粘性を伴った液体である。

【0047】

圧力を加えると前記シリンジプランジャー４２８は前進し続け、前記混合された液体成分４３８および乾燥成分４４０が前記液体成分４４２とともに前記シリンジマニホールド４３０内へ排出され、前記液体成分４４２も水とほぼ同様な粘性を有することが好ましい。前記成分４３８＋４４０および４４２は、前記エアロゾル混合ヘッド４１６内へ注入され、そこで、前記圧力配管１１８、２１８、および３１８について説明したように、前記エアロゾル混合ヘッド４１６に連結された前記エアロゾル圧力配管４１８で加圧された底部または側部からの高圧空気流内に噴出される。さらに、この高圧空気ジェットは前記成分を混合および霧化する上で役立ち、前記成分はスプレーパターンで送られ、好適なパターンは円錐体形状である。追加シールを使用すると製品の有効期間を延長することができ、追加弁でも同様である。さらに、デテント、ロック、およびラチェットを使用すると、前記シリンジプランジャー４２８の前進を制御でき、例えば前記バイパス経路４０４、その後容積１ｃｃごとに指定された段階で前記プランジャー４２８を停止して、容積１ｃｃの液体ボーラスの倍数分を各シリンジから分注することができる。前記圧力調整部４３６を使用すると、任意の特定の構成について必要に応じ、スプレーパターンおよび混合レベルを変更できる。

【0048】

図５は、複数シリンジ混合システムを有する代替エアロゾル・ディスペンサ５００の上面図を示したものである。このシステム５００は、図４を参照して説明したように化合物を混合するよう動作するが、各成分は個別のシリンジ外筒に収容される。この複数シリンジ混合エアロゾル分注システム５００は、メインハウジング５０２と、混合シリンジ外筒５０６と、格納シリンジ外筒５０４と、混合マニホールド５０８と、混合逆流逆止弁５３４と、空気圧式シリンダー５１０と、空気圧式シリンダープッシュロッド５１２と、１若しくはそれ以上の非混合シリンジ外筒５１４と、エアロゾル混合ヘッド５１６と、エアロゾル圧力配管５１８と、空気圧式シリンダー圧力配管５２０（破線で示す）とを有する。この手動エアロゾル分注システム５００は、さらに、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャーガスケット５２２と、プランジャー連結器５２６と、１若しくはそれ以上のシリンジプランジャー５２８と、シリンジマニホールド５３０と、圧力調整部５３６と、液体成分５３８と、乾燥成分５４０と、第２の液体成分５４２と、１若しくはそれ以上の順流一方向逆止弁５４４と、連結されていないプランジャー５４６と、プランジャーアーム５４８と、受動プランジャー５５０とを有する。

【0049】

前記連結されていないプランジャー５４６は、前記第２の液体成分５４２を前記非混合シリンジ外筒５１４内に保つ。前記混合シリンジ外筒５０６、前記格納シリンジ外筒５０４、および前記非混合シリンジ外筒５１４は、すべて内部を詳しく示すため一部破断図で示されている。前記プランジャーアーム５４８は、通常、前記連結されていないプランジャー５４６から切り離されており、これら２つが接触すると動く。前記プランジャーアーム５４８および前記シリンジプランジャー５２８は前記プランジャー連結器５２６に連結され、前記空気圧式シリンダープッシュロッド５１２および前記空気圧式シリンダー５１０により駆動され、調和して動く。所与の化学成分の送達体積に関するいかなる変更も、前記シリンジ外筒５１４および５０６のうち１若しくはそれ以上の直径を変更することにより行われる。

【0050】

前記プランジャー連結器５２６と、プランジャー５２８およびプランジャーアーム５４８の各々とは、初期、前記シリンジ外筒５１４および５０６内に指定体積の成分を提供する最も前方または遠位側の位置に設けられる。前記プランジャー連結器５４６は、前記成分を混合するため停止するまで、近位側へ引かれる。液体成分５３８は、前記格納シリンジ外筒５０４から、前記混合マニホールド５０８および混合逆止弁５３４を通じて、前記混合シリンジ外筒５０６内へ吸引され、そこで乾燥成分５４０と混合される。次いで前記空気圧式シリンダー圧力配管５２０が加圧され、前記空気圧式シリンダー５１０が前記空気圧式シリンダープッシュロッド、前記プランジャーアーム５４８、および前記プランジャー連結器５２６を遠位側へ後退させる。前記シリンジプランジャー５４８および前記プランジャーアーム５２８は、前記空気圧式シリンダー５１０にかかる圧力、当該空気圧式シリンダー５１０のピストン（図示せず）面積、および当該システムの摩擦により決まる率で前進する。前記２つの液体成分は、前記順流一方向逆止弁５４４経由で前記シリンジマニホールド５３０を通じ、前記エアロゾルヘッド５１６内へ強制的に排出され、そこで加圧ガスが前記エアロゾル圧力配管５１８を通じて注入されて、霧化され、あるいはスプレーおよび混合される。

【0051】

図６は、着脱自在な使い捨てシリンジヘッド６０８および再使用可能なディスペンサ６３２を有するエアロゾル・シーラント・アプリケータ６００の側面図を示したものである。このシステム６００は、図１、２、および３に示したこれまでのシステムと同様に機能する。前記着脱自在な使い捨てシリンジヘッド６０８は、シリンジブラケット６４０と、取り付け用スロット６２９と、複数のシリンジプランジャー６２８と、複数のプランジャーフランジ６４６と、複数のシリンジ６１４と、シリンジマニホールド６３０と、エアロゾル混合ヘッド６１６と、エアロゾル・フィッティング（適合部）６３８とを有する。前記再使用可能なディスペンサ６３２は、メインハウジング６０２と、取り付け用プロング６４８と、エアロゾル圧力配管６１８と、エアロゾル圧力連結器６４２と、空気圧式シリンダー６１０と、空気圧式シリンダープッシュロッド６４４と、空気圧式シリンダー圧力配管６２０とを有する。前記再使用可能なディスペンサ６３２は、トリガー６１２と、圧力調整部６３６と、ガスカートリッジ６２４と、ハンドル６０４と、エアロゾル圧力調整器６２２と、１若しくはそれ以上のプランジャー連結器スロット６５０と、空気シリンダー圧力調整器６０６とをさらに有する。

【0052】

さらに図６を参照すると、前記使い捨てシリンジヘッド６０８は、前記メインハウジング６０２および前記プランジャー連結器６２６に対し、容易で確実な取り付けおよび取り外しができるよう構成されている。すばやく連結できるフィッティング、例えば前記メインハウジング６０２に固定される前記取り付け用プロング６４８は、前記シリンジブラケット６４０に一体的に固定された前記取り付け用スロット６２９に挿入され、これにラッチするよう構成される。前記シリンジプランジャー６２８近端の前記フランジ６４６は、前記プランジャー６２６のスロット６４８内にスライドする。このプランジャー連結器は、前記プッシュロッド６４４の近端またはその付近に固定される。前記プッシュロッド６４４は、前記空気圧式シリンダー６１０内のピストン（図示せず）に固定され、差圧がかかった場合に動く。前記空気圧式シリンダー６１０は、前記メインハウジング６０２に取り付けられる。前記空気圧式シリンダー圧力配管６２０は、前記空気圧式シリンダー６１０の第１の端部に連結される。この実施形態では、逆動作する空気圧式シリンダー６１０が使用され、前記空気シリンダー圧力配管６２０は、当該空気圧式シリンダー６１０のハウジング近端に固定される。前記空気圧式シリンダー圧力配管６２０の他端は、前記空気シリンダー圧力調整器６０６の出口に連結される。前記エアロゾル圧力配管６１８は、その第１の端部６１８ａで前記エアロゾル圧力調整器２２２に連結され、第２の端部６１８ｂで前記エアロゾル圧力連結器６４２に連結される。前記エアロゾル圧力連結器６４２は、前記エアロゾル・フィッティング６３８とともにシール（密閉部）を形成する、すばやく連結できるコネクタであり、前記エアロゾル・フィッティング６３８は、前記エアロゾル混合ヘッド６１６に固定され、動作可能に連結される。前記シリンジ６１４は、サイズが０．２５ｃｃ〜６０ｃｃ範囲の標準的なシリンジであるか、または凍結乾燥用シリンジ、混合シリンジなどであることが好ましい。

【0053】

前記エアロゾル圧力調整器６２２および前記空気シリンダー圧力調整器６０６は、同じ装置としても、または別個の装置としてもよい。これらは共通の圧力源を有してよく、または２段階の圧力調整器として動作してもよく、その場合、例えば前記エアロゾル圧力調整器６２２はその第１段階として機能し、圧力を例えば３０ＰＳＩまで低下させる。そして、前記空気圧式シリンダー圧力調整器６０６は、第２段階として機能し、例えば３０ＰＳＩから１２ＰＳＩに圧力を低下させる。前記圧力調整部６３６は、隔膜（ダイヤフラム）上のバネ荷重を制御し、前記調整器の６２２および６０６の一方または双方のニードル弁を調整することができる。そのような圧力値は直径５／１６インチの空気圧式シリンダーに適しているが、より大きな直径の空気圧式シリンダーの場合、より低圧でも動作可能である。前記圧力調整部６３６の制御面は、前記メインハウジング６０２の外部に取り付けられる。前記メインハウジング６０２および前記空気調整器６２２および６０６は、例えばＡＢＳ、ポリオレフィン、ＰＶＣ、ポリスルホン、ポリアミドなどを含むポリマーで製作できるが、これに限定されるものではなく、あるいは金属でも製作できる。バネ装置は、バネ用金属、例えばステンレス鋼３０４、ニッケルコバルト合金、チタン、ニチノールなどで製作できるが、これに限定されるものではない。

【0054】

前記調整器６０６、６２２は、前記メインハウジング６０２内に固定されることが好ましいが、当該メインハウジング６０２の外部または前記ハンドル６０４周囲に固定することもできる。前記トリガー６１２は、前記調整器６０６および６２２の入口または出口配管内の弁に動作可能に連結され、当該トリガー６１２を押し込むと前記弁が一時的に開いて前記エアロゾルアプリケータが動作するようにする。前記トリガー６１２は、前記メインハウジング６０２内または前記ハンドル６０４内で軸方向に動くよう固定される。このトリガーは、手の力を抜くと「オフ」位置に回復するバネ復帰（スプリングリターン）（図示せず）を有することができる。前記取り付け用プロング６４８を前記取り付け用スロット６２８にスナップ結合させると、前記プランジャー連結器６２６の前記スロット６５０内に前記シリンジフランジ６４６が自動的に位置合わせおよび連結されるとともに、前記エアロゾルフィッティング６３８が前記エアロゾル圧力連結器６４２にスナップ結合し、シールを形成する。これにより、前記使い捨てシリンジアセンブリ６０８を単一または二重の障壁を伴う滅菌包装で滅菌状態に保つことができ、開封後は前記エアロゾルスプレー装置６３２にスナップ結合されできる。図１および前記ガスカートリッジ１２４について説明したように、前記ガスカートリッジ６２４（破線で示す）は前記ハンドル６０４内に収納される。別の実施形態では、前記空気圧式シリンダー６１０が油（水）圧式シリンダーおよび油（水）圧作動液源（図示せず）で置き換えられ、前記油圧作動液源は、前記空気圧式シリンダー圧力調整器６０６のガス吐出口から加圧される。このアセンブリ６００全体は、滅菌アセンブリとして供給できる。考えられる滅菌工程の例としては、蒸気滅菌、酸化エチレン滅菌、電子線滅菌、またはコバルトなどの線源によるガンマ線照射がある。このアセンブリ６００は、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）でふたをしたＰＥＴＧトレイ内に包装でき、さらに選択的に第２のパウチをトレイにかぶせ、密閉して封入できる。これと同じ包装は、別途または１つの包装で、前記使い捨てシリンジアセンブリ６０８にも使用できる。

【0055】

図７は、デュアル・タンク・システムを有し、別個の空気圧式シリンダーを伴わない空気圧駆動エアロゾル・ディスペンサ７００の上面図を示したものである。このエアロゾル・ディスペンサ７００は、本体７０２と、前記本体７０２内の複数のスロット７０４と、複数の連結されていないシリンジプランジャー７０８と、一部破断図で示した複数のシリンジ外筒７１４と、混合ヘッド７１６と、エアロゾルスプレー先端７２０と、複数のシリンジ加圧容積７２２と、シリンジマニホールド７３０と、シーリング化合物成分のボーラス７３８と、圧力調整部７３６と、シーリング化合物成分のボーラス７４２と、複数の一方向逆止弁７４４と、複数のシリンジ外筒端部シール７５０と、シリンジ外筒加圧マニホールド７５２と、複数のシリンジ外筒入口ポート７５４と、エアロゾル圧力配管７５６とを有する。

【0056】

前記本体７０２はスロット７０４を有し、これらのスロット７０４は前記本体７０２と一体的であり、または別個の外部構造、例えばクリップ、ブラケット、またはクランプにより作製されて当該本体に固定される。前記シリンジ外筒７１４は、この実施形態において２つ使用され、前記２つの液体成分７３８および７４２を含む。前記連結されていないシリンジプランジャー７０８は、前記シリンジ外筒７１４の内腔に常駐し、前記液体成分７３８および７４２を空気または他の混入物質から分離する。前記一方向逆止弁７４４は、前記シリンジマニホールド７３０と前記シリンジ外筒７１４との間の配管内で連結され、前記シリンジ外筒７１４に混入物質が逆流しないようにする。前記シリンジマニホールド７３０の吐出口７３１は、前記混合ヘッド７１６の注入口７３２に連結される。前記エアロゾルスプレーヘッド７２０は前記混合ヘッド７１６に取り付けられ、前記混合ヘッド７１６は、前記エアロゾル圧力配管７５６にも連結される。前記エアロゾル圧力配管７５６は、これまでの図面および実施形態について説明したように、加圧ガス源（図示せず）に連結される。前記シリンジ外筒端部シール７５０は、各シリンジ外筒７１４に１つずつ使用され、各シリンジ外筒端７１４の近端で固定されて、当該シリンジ外筒端７１４に流体が出入りしないようにする。前記シリンジ圧力導入口配管７５２は、その一端で前記シリンジ外筒入口ポート７５４に連結され、他端では、これまでの図面および実施形態に関する説明と同様、空気ポンプ、空気圧式圧力調整器、空気圧式空気源、油圧作動液供給源などに連結されされる。

【0057】

前記加圧領域７２２内でガスまたは流体の圧力が上がると、前記連結されていないシリンジプランジャー７０８が遠位側へ動いて前記シリンジ外筒７１４遠端の別個の経路を通じて前記成分７３８および７４２を個別に押し出す。次に、前記２つの成分７３８および７４０は、前記別個の一方向逆止弁７４４を通じ、前記マニホールド７３０の別個の経路を通過して前記エアロゾル混合ヘッド７１６内へ押し出され、そこで前記エアロゾル混合ヘッド７１６空間内へ噴出されて前記エアロゾル圧力配管７５６から噴入する空気と混合される。当該ディスペンサ７００の閉鎖空間内では、前記成分が前記混合ヘッド７１６に入るまで混合は起こらないため、前記成分７３８および７４２の混合、ゲル化、および当該システムの目詰まりが起こる可能性が最小限に抑えられる。前記連結されていないシリンジプランジャー７０８は、前記シリンジ外筒７１４の内壁に対しシールを形成し当該シリンジ外筒７１４内で軸方向に動くよう構成される。前記プランジャー７０８は、良好なシールをもたらすよう、非透過性で少なくともわずかなエラストマー弾性を伴うポリマー材料で製作されることが好ましい。前記プランジャー７０８の外周は、前記シリンジ外筒７１４に対するシールを強化するため、円周に沿って複数の山と谷を有することができる。このプランジャー７０８の長さは、少なくともその直径と同じ長さであることが好ましく、前記直径の１．５〜２倍であることが好ましい。圧力下での動きを改善するため、円錐形の遠端を有するよう前記プランジャー７０８を構成すると有利である。この構成により、図１に示した実施形態から空気圧式シリンダー、例えば前記空気圧式シリンダー１１０を排除することが可能になっている。油圧作動液または液体を使用すると、空気圧作動液と比べてシステムの性能が改善できるが、これは油圧作動液に圧縮性がなく、特定体積だけ油圧作動液が移動すると前記シリンジプランジャー７０８内で正の変位が生じるためである。

【0058】

図８は、腹腔鏡下手術用トロカール（トロッカー）またはシース８５２に挿通されるようなっているエアロゾル・ディスペンサ・システム８００の側面図を示したものである。この腹腔鏡下手術用エアロゾル・ディスペンサ・システム８００は、本体８０２と、ハンドル８０４と、空気圧式シリンダー８１０と、トリガー８１２と、複数のシリンジ外筒８１４と、エアロゾルスプレー先端８１６と、エアロゾル圧力配管８１８と、圧力調整器８２２と、シリンジプランジャー連結器８２６と、複数のシリンジプランジャー８２８と、シリンジマニホールド８３０と、圧力調整部８３６と、複数の一方向逆止弁８４４と、腹腔鏡下手術用シースシール８５０と、腹腔鏡下手術用シース８５２と、複数のマニホールド延長配管８５４と、腹腔鏡下手術用シースハブ８５６とを有する。

【0059】

前記エアロゾル・ディスペンサ・システム８００は、患者（図示せず）に使用するよう構成され、シースまたはトロカールとして一般に知られる腹腔鏡下アクセス装置を通じて体内にシーラント化合物を送達する。図８を参照すると、前記エアロゾルスプレー先端８１６は前記シリンジマニホールド８３０に固定され、前記シリンジマニホールド８３０は、前記マニホールド延長配管８５４に連結されている。前記マニホールド延長配管８５４は、各々の近端で前記シリンジ外筒８１４の吐出口に連結される。一方向逆止弁８４４は、前記シリンジ外筒８１４の吐出口８１５と前記エアロゾルスプレー先端８１６との間の配管のいずれかの位置に連結される。前記エアロゾル圧力配管８１８は、前記マニホールド延長配管８５４に平行で、可能な限りその付近に位置して、当該アセンブリを包含するため必要なシース管８５２全体の直径を最小限に抑えることが好ましい。この実施形態では、前記マニホールド延長配管８５４を２つ有し、同様に、互いに最低限の間隔として、前記シース管８５２の直径を最小限に抑えている。前記シース管８５２の内径は、３ｍｍ〜２０ｍｍの範囲にでき、好適な範囲は８ｍｍ〜１５ｍｍである。前記シース管８５２およびシースハブ８５６の長さは５ｃｍ〜４０ｃｍの範囲で、好適な範囲は８ｃｍ〜２０ｃｍである。前記腹腔鏡下手術用シースシール８５０は、前記マニホールド延長配管８５２およびエアロゾル圧力配管８１８に固定される。前記腹腔鏡下手術用シースシール８５０は、前記腹腔鏡下手術用シースハブ８５６に対し若しくはその内部で可逆的または着脱自在にシールされると、当該シースシール８５０の近位における流体、液体、およびガスの漏れを防ぐ。当該アセンブリは、さらに、内視鏡、ビデオカメラ、照明光源など（すべて図示せず）を有することができる。

【0060】

前記エアロゾルスプレー・ディスペンサ８００の他の構成要素は、使用中、前記シースシール８５０の近位に位置し、前記腹腔鏡下手術用シースおよび患者の外部に設置される。このエアロゾルスプレー・ディスペンサ８００は、図１で説明したように空気圧式作動部を使用しても、図２または３で説明した前記構成要素の一部または全部を使用しても、あるいはこれらのいずれかのハイブリッドであってもよい。別の実施形態では、前記空気圧式シリンダー８１０を油圧式シリンダーで置き換えることができ、その構成は、前記空気圧式シリンダー８１０とほぼ同一のものになる。前記油圧式シリンダーは、ガスの代わりに、油、水などの液体で加圧される。その加圧作動液源は、別のシリンダー、リザーバ、またはタンク（図示せず）であってよい。前記油圧作動液は、正圧ポンプまたは容積移送式ポンプを使って前記油圧式シリンダー内にポンプで送られ、または単に空気圧に露出してこの制御された所定圧力の影響下で流れる。窒素、二酸化炭素、空気、ヘリウムなどを含み、かつこれらに限定されないガスで駆動される圧縮性の空気圧式システムと比べ、油圧作動液は非圧縮性で容積式システムのように作用するため、前記油圧式システムは、一貫性の点で空気圧式システムに対し利点を有することができる。さらに、別の実施形態では、前記システムをカスタマイズして、腹腔鏡下手術用シース経由ではなくカテーテル経由で材料を送達するようにできる。そのカテーテルベースのシステムでは、可撓性のエアロゾル圧力配管８１８および可撓性のマニホールド延長配管８５４を使用する必要がある。

【0061】

図９は、エアロゾル・ディスペンサ９００の上面図を例示したもので、このエアロゾル・ディスペンサ９００は、その遠端９５４を出る前のシーラント成分を予め混合する装置を有し、噴霧直前には緩衝液が加えられる。このエアロゾル・ディスペンサ９００は、メインハウジング９０２と、緩衝液シリンジ外筒９０４と、第１成分シリンジ外筒９０６と、第２成分シリンジ外筒９１４と、空気圧式シリンダー（図示せず）と、空気圧式シリンダープッシュロッド９１２と、エアロゾルスプレーヘッド９１６と、複数のシリンジプランジャーガスケット９２２と、複数のシリンジプランジャー９２８と、シリンジマニホールド９３０と、選択的な圧力調整部９３６と、緩衝液９３８と、液体シーラント成分９４０と、液体シーラント成分９４２と、複数の一方向逆止弁９４４と、混合チャンバー９５０と、エアロゾル圧力配管９５２とを有する。

【0062】

前記緩衝液９３８は、トリス、リン酸塩、重炭酸塩などを含み、かつこれらに限定されない材料から選択できる。前記液体シーラント成分９４０および成分９４２は、１０分間（６００秒間）台若しくはそれ以上の非常に長いゲル化時間が得られるｐＨ７．０前後で選択的に格納される。それらが前記マニホールド９３０を通じて射出され、前記混合チャンバー９５０で混合される場合、ゲル化時間を５秒台まで加速する前記緩衝液９３８を注入すると有益であり、前記ゲル化加速はｐＨ８．５〜９．０前後で生じる。３若しくはそれ以上のシーラントボーラスを当該ディスペンサ９００から出射する合計使用時間が延長されたゲル化時間より短い場合、前記混合チャンバー９５０およびエアロゾルスプレーヘッド９１６は、目詰まりまたは閉塞を生じない。前記緩衝液９３８の射出は、前記混合チャンバー９５０の近端９５０ａで起こるか、当該混合チャンバー９５０の遠端９５０ｂで起こるか、または当該混合チャンバー９５０の前記近端９５０ａおよび前記遠端９５０ｂの中間のいずれかの位置で起こるようにできる。全体的なゲル化時間は、３若しくはそれ以上のシーラントボーラスを、前記混合チャンバー９５０内またはエアロゾルスプレーヘッド９１６内でゲル化させずに分注できるよう設定する必要がある。前記混合チャンバー９５０は、２つまたは３つの別個材料を側方の別化学物質の流路へ動かして混合度を高めるステータまたは混合羽根を有することができる。

【0063】

各成分の比率は、前記シリンジプランジャーを個別に前進させて個々に若しくは比例させて制御することにより、有利に変更できる。別個に比率を制御する目的は、使用目的に適し、それに合わせてカスタマイズされた種々の特性、例えばゲル化時間、ゲル強度、または分解率を有したヒドロゲルを、同じディスペンサおよび成分により送達することにある。当該システムは、単純な記述、例えば「高速ゲル化時間」、「低速ゲル化時間」、「１週間分解」、「癒着防止障壁」、「肺シーラント」などに基づいて個々の送達率を設定する制御ダイヤルを有することができる。そのような構成では、連結されていないシリンジプランジャーを別個のスピードで前進させることにより、送達される緩衝液またはシーラント成分の量を調整することができる。これを達成するには、連結されていないシリンジプランジャー、またはそれらの連結されていない別個の空気圧式シリンダー駆動モーターなどに種々の圧力をかける。さらに別の構成では、駆動用の空気圧式シリンダー、モーター、ポンプなどをさらに一体的に連結しながら、相対スピードを変更する制御可能なギアボックスおよびギアを付けて種々のスピードで動くようにできる。２つの成分および１つの緩衝液に利用可能な性能の組み合わせには一定の制限が適用されるが、水を充填した別のシリンジ、すなわち第４のシリンジを追加すると、より広い範囲の性能特徴を提供でき、有利である。また、送達される緩衝液の量は、前記シーリング化合物９４０および９４２をそれぞれ送達する前記シリンジ外筒９０６および９１４と、前記緩衝液シリンジ外筒９０４との相対直径を変更することにより調整できる。

【0064】

再び図４を参照すると、１つのシリンジ外筒４０６は、粉末状にされ、かつ凍結乾燥されたＰＥＧ ４３８を有し、これらはセパレータプランジャー４０８により分離され、バイパス経路４０４により選択的に連結される。他のシリンジ外筒４１４には、緩衝液４４２が充填される。タンパク質成分、例えばアルブミン溶液などは、分解を回避するため７．０ｐＨ前後で格納したのち、分注直前にｐＨを上昇させると有益である。

【0065】

あるいは、前記シリンジ外筒４０６に、粉末状に凍結乾燥されたＰＥＧ ４３８と、水または適切な希釈剤４４０とが充填され、これらはこの場合もセパレータプランジャー４０８により分離される。この構成では、前記他のシリンジ４１４にアルブミン４４２が充填される。前記プランジャー連結器４２６を前進させると、前記セパレータプランジャー４０８が前記バイパス経路４０４の近端を越えて押し出され、前記アルブミンまたは希釈剤４４０が前方へ流れて前記粉末状ＰＥＧ ４３８と混合可能になる。

【0066】

前記シーリング化合物成分アルブミンおよびＰＥＧ４−ＳＧは、第一級アミン（リシン基）およびカルボニル（グルタリル基）の求核置換反応により架橋結合する。アルブミンには、４アームＰＥＧ溶液の各アームにあるカルボニル基と容易に反応するアミノ基（アミン）が多数含まれる。架橋結合反応率は、溶液のｐＨに依存する。このため、アルブミンについては、望ましいゲル化時間およびゲル強度をもたらすｐＨレベルまで緩衝することが好ましい。アミンは、ｐＨが高まるとより反応しやすくなる。架橋結合は、アルブミンのバルクに典型的なｐＨレベル（ｐＨ＝６．８〜７．２）において非常に緩慢であるが、完全に停止するわけではない。一実施形態では、９０ミリモルのトリスおよび約２０ミリモルの炭酸ナトリウムの緩衝液がアルブミンに加えられる。アルブミンにはバッチごとの変動があるため、最終的なｐＨに達するまで炭酸塩で滴定する必要がある。この緩衝液は、動脈閉鎖に必要なゲル化時間およびゲル強度をもたらすよう選択される。他の緩衝液は他の実施形態で使用でき、若干異なるゲル化時間およびゲル強度が得られる。

【0067】

緩衝液を選択する際に考慮すべき要因としては、その緩衝液が望ましいｐＨを保つ能力、最終的な化合物および送達システムとの適合性、製品の安全性、安定性、コスト、緩衝能、および緩衝強度などがある。また、前記緩衝液は、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、およびＣＨＥＳであってよい。考慮すべき別の要因は、スプレー中に緩衝する１つまたは複数の成分に当該緩衝液が混合する能力である。この能力は、シーリング化合物溶液の緩衝の動態（反応速度）により一部決定される。各緩衝液は、溶液のｐＨをシフトさせるのに必要な時間が異なる。

【0068】

図１０は、エアロゾル・ディスペンサ１０００の上面一部破断図を例示したもので、このエアロゾル・ディスペンサ１０００は、そのシリンジ外筒の１つに含まれるシーラント成分を予め混合する装置を有し、噴霧直前に緩衝液が加えられる。このエアロゾル・ディスペンサ１０００は、メインハウジング１００２と、混合シリンジ外筒１００６と、エアロゾルスプレーヘッド１０１６と、複数のシリンジプランジャーガスケット１０２２と、１０２８と、シリンジプランジャー連結器１０２６と、複数のシリンジプランジャー１０２８と、シリンジマニホールド１０３０と、緩衝液１０３８と、緩衝液シリンジ外筒１０４２と、乾燥シーラント成分Ａ １０６２と、液体シーラント成分Ｂ １０６４と、複数の一方向逆止弁１０４４と、混合チャンバー１０５０と、エアロゾル圧力配管１０５２とを有する。前記混合シリンジ外筒１００６は、バイパス経路１０６０および連結されていないプランジャーシール１０６６をさらに有する。

【0069】

図１０を参照すると、前記混合シリンジ外筒１００６は、前記連結されていないプランジャーシール１０６６により２つのチャンバーに分割されている。前記連結されていないプランジャーシール１０６６は、前記混合シリンジ外筒２１４内で軸方向に動くよう制約される。この連結されていないプランジャーシール１０６６は、初期、前記バイパス経路１０６０の近位に位置して前記乾燥シーラント成分１０６２を前記液体シーラント成分１０６４から完全に分離する。前記乾燥シーラント成分１０６２は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とでき、前記液体シーラント成分１０６４は、アルブミン水溶液とできる。前記液体シーラント成分１０６４は、他の実施形態で使用される前記乾燥シーラント成分Ａ １０６２に予め混合される通常水の差を補えるよう付加的な水を有利に有することができる。前記シリンジプランジャー連結器１０２６を遠位側へ前進させると、前記シリンジプランジャー１０２８および前記シリンジプランジャーガスケット１０２２が遠位側へ前進し、前記液体シーラント成分１０６４を収容する前記チャンバーが加圧されて前記連結されていないプランジャーシール１０６６を遠位側へ動かし、これにより前記バイパス経路１０６０が前記液体シーラント成分１０６４に露出し、当該液体シーラント成分１０６４が前記バイパス経路１０６０へと流れて前記乾燥シーラント成分Ａ １０６２と混合できるようになる。さらに、前記プランジャー連結器１０２６が遠位側へ前進すると、前記緩衝液１０３８と、前記混合された成分１０６２および１０６４とが、前記一方向弁１０４４を通じて推進され、前記マニホールド１０３０経由で前記混合ヘッド１０５０に入り、そこで前記成分１０６２および１０６４が前記緩衝液１０３８と混合される。前記緩衝液１０３８には水または他の溶剤も含まれるため、結果として生じるシーラント化合物の総量について、前記緩衝液１０３８に加えられる水の量を考慮する必要がある。前記混合および緩衝されたシーラントは、前記エアロゾルヘッド１０１６内へ排出され、前記エアロゾルヘッド１０１６から遠位側の空間へ排出される前に、前記エアロゾル圧力フィッティング１０５２経由で入ってくる高圧ガスと混合される。あるいは前記プランジャー連結器１０２６を省略することもでき、その場合、各前記プランジャー１０２８および前記プランジャーガスケット１０２２は、混合パラメータを制御して最大限に伸ばすよう異なる率で進められる。前記シリンジプランジャー連結器１０２６は、空気圧力、油（水）圧力、電磁力、または手の力で前進または後退させることができる。

【0070】

前記乾燥シーラント成分１０６２は、保管中、不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、ヘリウムなどガスで加圧して酸化を防止または遅延し、有効期間を延長することができる。この加圧は、５ＰＳＩ未満と比較的低レベルに設定して、遠位側で前記プランジャー１０２８が動くことにより作用する圧力で克服しやすくすることが好ましい。前記連結されていないプランジャーシール１０６６は、シリコーンエラストマー、ポリテトラフルオロエチレン、フッ化エチレンプロピレン、ポリウレタン、熱可塑性エラストマーなどで製作される。これは、シールを強化するよう外周に沿って設けられたリブ、山（ピーク）、および谷を伴って構成されることが好ましく、さらに、例えば本段落で上述した不活性ガスにより、遠位側面に正の圧力がかかると放射方向の拡張を生じるよう遠位側面に中央中空領域を有することができる。前記連結されていないプランジャーシール１０６６は、さらに、金属箔、シリコーンなどのポリマーコーティング、ガラスなどで近位表面、遠位表面、またはその双方をコーティングすることにより、当該プランジャーシール１０６６からの材料拡散を最小限に抑えることができる。前記混合シリンジ外筒１００６は、前記連結されていないプランジャーの位置に近接した領域で、より小さい内径を有してよく、このため、前記連結されていないプランジャーを加圧しても、２つの内径間の推移ゾーンから近位側へ押し込めないようにできる。前記シリンジプランジャーガスケット１０２２は、完全にシールしなくともよく、前記混合シリンジ外筒１００６の内径が増す遠位側の部分へと進められた後も、放射方向へ高レベルで拡張してシールを維持するよう構成される。この高レベルの拡張は、折り畳まれた外周上のリブまたはデュロメータでの弾性値が非常に低い材料、あるいはその双方を使って達成できる。

【0071】

前記シリンジマニホールド１０３０、前記一方向逆止弁１０４４、および前記混合チャンバー１０５０は、低ｐＨ材料、すなわち酸性の材料でコーティングできる。表面が酸性であると、前記ディスペンサ１０００の内腔において前記シーリング化合物が混合される間、そのゲル化を防ぐ一助となる。当該装置１０００の目詰まりを防ぐさらに別の措置としては、前記シリンジプランジャー１０２８の前方または遠位側への動きが停止した後、ガス、水、アルコール、または他の物質のボーラスを提供して、前記マニホールド１０３０および前記混合チャンバー１０５０の内容物を押し出すなどがある。そのような材料のボーラスは、利用者が意識的に浄化手順を行わなずにすむよう、自動的に分注されることが好ましい。エアロゾルまたは空気圧で駆動される前記システムでは、前記トリガーがリリースされた後に前記配管を浄化する上で十分なガスを利用可能にできる。前記一方向逆止弁１０４４の代わりにボールバルブまたはストップコックを使うこともでき、それらのボールバルブは、手動で操作し、またはモーター、空気圧、油（水）圧、または電気ソレノイドで駆動することができる。一部の実施形態では、２０１０年４月５日付で出願された米国仮特許出願第６１／３２０，９０９号「ＳＹＳＴＥＭＳ， ＤＥＶＩＣＥＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＤＥＬＩＶＥＲＩＮＧ ＨＹＤＲＯＧＥＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＷＩＴＨ ＳＥＬＦ−ＰＵＲＧＩＮＧ ＴＯ ＰＲＥＶＥＮＴ ＣＬＯＧＧＩＮＧ」（ヒドロゲル組成物を送達し、目詰まりを防ぐ自己パージ式のシステム、装置、方法）に開示されている自己パージ装置を、前記装置に導入することもでき、前記開示内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。

【0072】

図１１は、代替エアロゾル先端の構成を例示したものであり、この場合、タンパク質成分の経路出口が架橋結合成分の経路出口より近位側に配置されている。このエアロゾル先端構成１１００は、タンパク質成分経路１１０２と、架橋結合成分経路１１０４と、エアロゾル経路１１０６と、タンパク質成分経路終端１１０８と、架橋結合経路終端１１１０と、エアロゾル経路終端１１１２と、支持構造１１１４とを有する。前記タンパク質成分経路１１０２は、軸方向に細長い金属またはポリマー製のチューブであってよく、その外径および内径が当該チューブ内腔の外壁を画成する。前記架橋結合成分経路１１０４は、軸方向に細長い金属またはポリマー製のチューブを有し、その外径および内径が、架橋結合成分の流れる内腔の外壁を画成する。前記エアロゾル経路１１０６は、軸方向に細長い金属またはポリマー製のチューブを有し、その外径および内径は、エアロゾル効果を生じる高圧ガスが流れる内腔の外壁を画成する。前記タンパク質成分経路１１０２は、前記架橋結合成分経路１１０４の終端または出口１１１０と比べて近位側に配置された遠端または出口１１０８を有する。この領域は、上記の図面および実施形態について説明した前記混合ヘッドと同様、混合領域１１１６を形成する。このように、本発明の混合領域または混合ヘッドは、送達装置全般に目詰まりまたは凝固を生じない混合領域をもたらす任意の領域または構造を含むものとして広義に読み取るべきである。前記２つの経路終端１１０８および１１１０の間の相対距離は、１〜１０ｍｍであり、好適な範囲は２〜７ｍｍである。この構成では、前記タンパク質成分経路１１０２の内腔から離れた空間で前記架橋結合成分が前記タンパク質と混合されるため、架橋結合したタンパク質の跳ね返りまたは逆流を前記たんぱく質成分経路１１０２が受けて内腔が目詰まりすることはない。

【0073】

さらに、前記タンパク質が前記架橋結合流体に接触して希釈されるため、ゲル化された化合物が当該送達システム内で目詰まりを生じる傾向は軽減される。小さい体積のタンパク質が大きい体積の架橋剤と混合すると、それと同じ体積の架橋剤がそれより大きい体積のタンパク質と混合された場合と比べ、ゲル化傾向が低下する。前記タンパク質のボーラスは、水で希釈して正しい体積比を達成できる。例えば、ＰＥＧ対アルブミンの比が１０：１の場合、その化合物の初期完全性およびゲル化傾向は、ＰＥＧ対アルブミンの比が１：１０の場合より低い。前記経路１１０４を通過する架橋剤の流れにより、この経路は、目詰まりまたは閉塞が生じない状態に保たれる。前記エアロゾル経路終端１１１２は、前記タンパク質成分経路終端１１０８より近位側または遠位側に配置されるが、図１１に例示したように前記タンパク質成分経路終端１１０８より近位側に位置することが好ましい。前記支持構造１１１４は、一般にポリマーであるが金属にしてもよく、前記経路１１０２、１１０４、および１１０６を支持し、ポリマーであってよいが、前記経路は、射出成形、機械加工などによる前記ポリマー支持構造１１１４で一体的に形成できる。

【0074】

図１２は、複数成分からなるゲル用のスプレーアプリケータ１２００を例示したもので、このアプリケータ１２００は、配管およびスプレーヘッド浄化手段を有する。当該スプレーアプリケータ１２００は、キャリアハウジング１２０２と、キャリア後部プレート１２０４と、プランジャー連結器１２０６と、バネプレート（スプリングプレート）１２０８と、スプレーヘッド１２１０と、ハンドル１２１２と、トリガー１２１４と、ラチェットロック１２１６と、ラチェットロッド１２１８であって、複数のラチェットロッド歯１２４４をさらに有するラチェットロッド１２１８と、複数の成分シリンジ１２２０であって、成分シリンジプランジャー１２５４をさらに有する複数の成分のシリンジ１２２０と、プランジャーバネ（プランジャースプリング）１２２２と、ロックバネ（ロックスプリング）１２２４と、弁バネ（バルブスプリング）１２２６と、複数の一方向弁１２２８と、マニホールド１２３０と、ラチェットホイール（爪車）１２３２であって、複数のラチェットホイール歯１２４２をさらに有するラチェットホイール（爪車）１２３２と、フラッシュ弁１２３４と、弁入口配管１２３６と、弁出口配管１２３８と、フラッシュシリンジ１２４０であって、フラッシュシリンジプランジャー１２５６をさらに有するフラッシュシリンジ１２４０と、フラッシュ液１２４８と、複数のゲル成分１２５０と、シリンジキャリア溝１２５２と、軸１２４６を有する。

【0075】

図１２を参照すると、前記キャリアハウジング１２０２は、前記シリンジ１２２０ １２４０を当該ハウジング１２０２に収容するクリップであり、前記ハンドルは、当該ハンドル１２１２に永続的または着脱可能に固定されている。前記キャリアハウジング１２０２は、軸方向および側方向のシリンジの動きを制限するよう、前記シリンジ１２４０および１２２０を取り囲んでいる。前記キャリア後部プレート１２０４は、前記キャリアハウジング１２０２と一体化でき、または別個にして接合部、連結部（コネクタ）などで固定できる。前記キャリア後部プレート１２０４が前記キャリアハウジング１２０２と一体的な場合、前記シリンジ１２２０は上部から挿入され、前記溝１２５２は、各前記シリンジ外筒１２２０および１２４０後部のフランジが前記溝１２５２に嵌って軸方向の動きが制限されるよう、前記キャリアハウジング１２０２およびキャリア後部プレート１２０４を分離する。前記シリンジ１２２０および１２４０は、前記フランジが前記溝１２５２に嵌合するよう上部または他の側方向から挿入でき、または前記シリンジ１２２０および１２４０は、前記キャリアハウジング１２０２と、ネジ、クイックコネクタ、クリップなどなどのコネクタで取り付けられる前記キャリア後部プレート１２０４との後部から挿入できる。前記プランジャー連結器１２０６は、前記成分シリンジプランジャー１２５４後部の溝にフランジを嵌着させて、前記プランジャー連結器１２０６の前後方向の動きにより前記成分シリンジプランジャー１２５４が軸方向に動くようにする。前記プランジャー連結器１２０６は、前記ラチェットロッド１２１８に固定される。前記プランジャー連結器１２０６は前記バネプレート１２０８に固定され、さらにこのバネプレート１２０８により、内部リップ部（図示せず）を使って前記プランジャーバネ１２２２が側方に動かないよう保たれる。前記プランジャーバネ１２２２は、前記フラッシュシリンジプランジャーに抗して静止し、これを付勢して前進させる。

【0076】

前記トリガー１２１４は前記軸１２４６の周りで回転するよう制約され、前記軸１２４６は、前記ハンドル１２１２により側方および軸方向に動けないよう制約されている。前記トリガー１２１４は、前記ラチェットホイール１２３２に固定され、このラチェットホイール１２３２と１：１の比で回転する。前記ラチェットホイール１２３２は、前記ラチェットロッド歯１２４４に抗して前記ラチェットホイール歯１２４２を動かすことにより、前記ラチェットロッド１２１８を前進させる。前記ラチェットホイール１２３２が逆に動くと、バネ式の前記ラチェットホイール歯１２４２は後退し、前記ラチェットロッド歯１２４４の前方の斜面により付勢されて前記ラチェットホイール歯１２４２とラチェットロッド歯１２４４との間で相対的に逆向きの運動が可能になる。前記ラチェットロック１２１６は、軸方向にだけ動けるよう前記ハンドル１２１２内でスライド可能に固定され、前記ロックバネ１２２４により上方へ付勢されて、その尖りのある上端がラチェットロッド歯１２４４に噛合する。前記ラチェットロッド歯１２４４前方の傾斜した縁部斜面から前記ラチェットロック１２１６に下向きの圧力がかかると、その上端の係合が前記ラチェットロッド歯１２４４から解除され、当該ラチェットロッド歯１２４４は、前進することができる。前記ラチェットロック１２１６に手で下向きの圧力をかけると、当該ラチェットロック１２１６の上端の係合が前記ラチェットロッド歯１２４４から解除され、当該ラチェットロッド歯１２４４および前記ラチェットロッド１２１８を後退させることができる。前記ラチェットロッド１２１８が前進すると、前記プランジャー連結器１２０６も強制的に前進させられる。すると前記プランジャー連結器１２０６が前記複数の成分シリンジプランジャー１２５４を前進させるため、前記複数の一方向弁１２２８を通じて前記マニホールド１２３０内へ、そして前記混合ヘッド１２１０へと前記複数のゲル成分１２５０が吐出される。また、前記プランジャー連結器１２０６が前進すると、前記プランジャーバネ１２２２が圧縮され、前記フラッシュシリンジ１２５６にかかる力が強まり、前記フラッシュ液１２４８が加圧される。一部の実施形態では、均一な流れを確実に実現するため圧力アシスト機構（図示せず）を使用できる。トリガーの引張りを均一にするには、バネまたはガスアシスト機構を使用できる。例えば、前記バネまたはガスアシストは強い引張りを吸収し、引張りエネルギーを再分散させて材料が均一に分注されるようにする。軽い引張りの場合、前記バネまたはガスアシストは単に引張りエネルギーを吸収して当該システム内で散逸させ、適切な圧力がかかったときのみ分注が行われるようにする。他の代替構成は明確に理解されるであろう。

【0077】

考えられる構成では、前記トリガー１２１４を前記ハンドル１２１２へ向かって引くと前記フラッシュ弁１２３４が閉じるため、加圧されたフラッシュ液１２４８が当該システム内を流れることはできない。前記フラッシュ弁１２３４は、前記トリガー１２１４に固定される。前記弁バネ１２２６は、一箇所で前記ハンドル１２１２に固定され、側方に動かないよう制約される。前記弁バネ１２２６は、アクチュエータ、すなわち前記フラッシュ弁１２３４のボタンを押圧し、通常は開いている前記フラッシュ弁１２３４を閉じた位置に保つ。前記トリガー１２１４が前記ハンドル１２１２へ向かって引かれると、前記弁バネ１２１６は圧縮されて前記フラッシュ弁１２３４を閉じた状態に保つ。前記トリガー１２１４がリリースされて前記ハンドル１２１２から離れる方向へ動くと、前記弁バネ１２１６が及ぼす力は弱まり、通常開いた状態である前記フラッシュ弁１２３４が開く。前記フラッシュ弁１２３４の入口は、前記弁入口配管１２３６により前記フラッシュシリンジ１２４０の出口に連結される。前記フラッシュ弁１２３４の出口は、前記弁出口配管１２３８により前記マニホールド１２３０に連結される。前記フラッシュ液１２４８の体積の一部は、前記フラッシュシリンジプランジャー１２５６の前進により加圧され、前記フラッシュシリンジ１２４０から、前記弁入口配管１２３６、前記開いたフラッシュ弁１２３４、前記弁出口配管１２３８を経由して、前記マニホールド１２３０および混合ヘッド１２１０に流入して、残留ゲル成分（図示せず）を浄化する。

【0078】

使用時、当該ディスペンサまたはアプリケータ１２００は、前記ゲル成分１２５０を調製することにより作用する。これには、粉末状の材料、例えばポリエチレングリコールと、水または緩衝液を加えた水を予め混合する必要性が伴う。前記混合ヘッド１２１０は、標的組織へ向けられる。前記トリガー１２１４が前記ハンドル１２１２へ向かって引かれる。これにより、前記フラッシュ弁１２３４が閉じ、前記プランジャー連結器１２０６が前方へ引張られて前記ゲル成分１２５０の排出を生じ、それらのゲル成分が前記混合ヘッド１２１０を通じて前記標的組織上に噴霧される。これらの用途では、直径約０．５〜１０ｃｍ、距離１〜２０ｃｍの円錐体スプレーパターンが有益である。ゲルスプレー中、前記フラッシュ弁１２３４は閉じているため、前記プランジャー連結器１２０６による圧縮が増して前記プランジャーバネ１２２２からの圧力が上昇しても、前記フラッシュシリンジプランジャー１２５６は前進できない。前記トリガー１２１４は、好ましくは各シリンジ１２２０から所定量のゲル成分が完全に吐出されるよう、十分な距離引かれる。そのようなゲル成分１２５０の所定量は０．１ｃｃ〜５ｃｃの範囲とでき、好適な範囲は０．５ｃｃ〜２ｃｃである。前記トリガー１２１４がリリースされると、前記ラチェット機構は前記プランジャー連結器１２０６の位置を保つが、前記フラッシュ弁１２３４は開くため、前記フラッシュ液１２４８が前記マニホールド１２３０および前記混合ヘッド１２１０を貫流する。排出できる前記フラッシュ液１２４８の体積は０．１ｃｃ〜１０ｃｃであり、好適な範囲は０．２５ｃｃ〜１ｃｃである。前記フラッシュ液は、水、緩衝液を加えた水、生理食塩水であってよく、空気圧式実施形態では、高圧の空気、二酸化炭素、窒素、または他のガスであってよい。前記フラッシュ液１２４８は、前記マニホールド１２３０および前記混合ヘッド１２１０を浄化して目詰まりを防ぐ。別の実施形態では、前記フラッシュ液１２４８を前記一方向弁１２２８にいっそう近い位置で前記ゲル成分の配管内に引き込み、吐き出し効果を高めることができる。実質的には、混合されたゲル成分が流れる配管だけを洗い流す必要がある。個々の前記ゲル成分１２５０は、それ自体では配管の目詰まりを生じないことが好ましい。このフラッシュアプリケータ１２００の構築に使用する材料は、本明細書に開示した他のアプリケータで使用するものと同じである。シリンジ１２４０および１２２０の容積は０．５ｃｃ〜２０ｃｃの範囲とでき、好適な範囲は１ｃｃ〜１０ｃｃである。前記ゲル成分シリンジ１２２０は、複数のシリンジ内容物間の内部障壁を選択的に解除した後、シリンジ内での成分混合が可能な凍結乾燥用シリンジとすることができる。

【0079】

前記フラッシュ弁１２３４は通常は閉じている二方向弁であることが好ましく、前記弁バネ１２１６は、前記フラッシュ弁１２３４に対して接触も操作も一切せず、単に前記トリガー１２１４を前記ハンドル１２１２から離れる方向へ付勢および押圧するよう構成される。この構成では、前記トリガー１２１４が前記ハンドル１２１２から離れているとき、または前記トリガー１２１４が前記ハンドル１２１２へ向かって引かれているとき、前記フラッシュ弁１２３４は閉じている。当該フラッシュ弁１２３４は、前記トリガー１２１４が前記ハンドル１２１２に抗して押圧された場合のみ開き、その場合、前記フラッシュ弁１２３４上の押しボタンが前記ハンドルにより押されてフラッシュ弁１２３４が開き、フラッシュ液１２４８が前記マニホールド１２３０およびスプレーヘッド１２１０を貫流できるようになる。前記トリガー１２１４がリリースされると、前記ハンドル１２１２が前記フラッシュ弁１２３４の前記ボタン押圧を解除するため、当該フラッシュ弁１２３４は閉じる。

【0080】

あるいは、前記フラッシュ・アプリケータ・システム１２００は、前記ハンドル１２１２に固定された前記フラッシュ弁１２３４を有してよく、それとともに前記弁バネ１２２６は前記一方向弁１２３４のボタンと前記トリガー１２１４との間に制約される。その場合、可撓性の配管は不要となり、前記弁入口配管１２３８および弁出口配管１２３８は、それぞれ前記ハンドル１２１２内を通じて配管処理され、利用者には見えない。

【0081】

別の構成では、高圧ガスを使って配管を浄化する前記フラッシュシステムを実現できる。前記高圧ガスは、前記アプリケータ内に収容される加圧ガス容器から供給できる。このフラッシュシステムでは、位置センサーおよび電子制御を使って前記フラッシュ弁を開くタイミングを決定できる。そのようなシステムは、内蔵電池で供電でき、ホール効果センサーおよび磁石またはＬＶＤＴ装置などのセンサーで測定を行ない、配管をフラッシュするタイミングを図れる。別の実施形態において、前記フラッシュシステムでは、通常開いた若しくは通常閉じた弁であって、前記トリガー１２１４および前記ハンドル１２１２に抗して圧縮されると開き若しくは閉じてパージガスの流れが可能になる弁（弁のタイプおよび流路構成に応じて異なる）を使用できる。前記ゲルの吐出中は、前記配管をフラッシュしないことが有益である。

【0082】

本発明は、その本質および基本的特徴から逸脱しない範囲で他の形態でも実施可能である。例えば、血管の損傷部をシールするため使用される材料は、ヒトアルブミンおよびポリエチレングリコール溶液を含有でき、またはヒト以外のアルブミン、遺伝子組み換えアルブミン、およびポリエチレングリコールの複数成分からなる混合物を含有できる。シーリング成分とともに、またはそれより前に付加的な化学物質を注入して、結果として得られるシーリングマトリックスの重合特性、接着特性、または潤滑性に有益な変化が生じるようにもできる。前記シーリング化合物は、体内において吸収性であっても非吸収性であってもよい。さらに、前記シーリング化合物の潤滑性および接着特性は、例えば環境のｐＨを変えて修正することもできる。前記ディスペンサは、胸腔鏡下および腹腔鏡下でも使用できる。装置機能は、動力系を複数または組み合わせて使用しても実現できる。以上説明した実施形態は限定を目的としたものではなく、あらゆる点で単に例示的なものと見なすべきである。したがって、本発明の範囲は、以上の説明ではなく添付の請求項により示されるものである。添付の請求項の均等物（等価物）の意味および範囲内に含まれる変更は、すべて当該請求項の範囲内に包含される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】