特許 6586692 新規キノン誘導体およびそれを有効成分とする抗トリパノソーマ剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6586692

(24)【登録日】2019年9月20日

(45)【発行日】2019年10月9日

(54)【発明の名称】新規キノン誘導体およびそれを有効成分とする抗トリパノソーマ剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 50/28 20060101AFI20191001BHJP

   C07D 207/27 20060101ALI20191001BHJP

   C07D 233/94 20060101ALI20191001BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20191001BHJP

   C07D 213/65 20060101ALI20191001BHJP

   C07D 215/227 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/16 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4172 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191001BHJP

   C07C 50/30 20060101ALI20191001BHJP

   C07C 233/61 20060101ALI20191001BHJP

   C07C 233/76 20060101ALI20191001BHJP

【ＦＩ】

   C07C50/28CSP

   C07D207/27 Z

   C07D233/94

   C07D249/08 514

   C07D249/08 515

   C07D213/65

   C07D215/227

   A61K31/122

   A61K31/16

   A61K31/4015

   A61K31/4164

   A61K31/4196

   A61K31/4406

   A61K31/4704

   A61K31/166

   A61K31/4172

   A61P33/02

   A61P43/00 121

   C07C50/30

   C07C233/61

   C07C233/76

【請求項の数】11

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2015-108983(P2015-108983)

(22)【出願日】2015年5月28日

(65)【公開番号】特開2016-6043(P2016-6043A)

(43)【公開日】2016年1月14日

【審査請求日】2018年5月28日

(31)【優先権主張番号】特願2014-111675(P2014-111675)

(32)【優先日】2014年5月29日

(33)【優先権主張国】JP

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２５年度、独立行政法人科学技術振興機構（現 国立研究開発法人科学技術振興機構） 研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラムフィージビリティスタディステージ探索タイプ 「南米型トリパノソーマに対する新規治療薬リード化合物の探索」にかかる委託研究、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願

(73)【特許権者】

【識別番号】504145364

【氏名又は名称】国立大学法人群馬大学

(73)【特許権者】

【識別番号】501410115

【氏名又は名称】学校法人高崎健康福祉大学

(74)【代理人】

【識別番号】100100549

【弁理士】

【氏名又は名称】川口 嘉之

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(72)【発明者】

【氏名】嶋田 淳子

(72)【発明者】

【氏名】岩崎 源司

(72)【発明者】

【氏名】須藤 豊

【審査官】 岡谷 祐哉

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／０６８３２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０３−１０９３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Tasdemir, Deniz; Brun, Reto; Yardley, Vanessa; Franzblau, Scott G.; Ruedi, Peter，Antituberculotic and antiprotozoal activities of primin, a natural benzoquinone: in vitro and in vivo studies，Chemistry & Biodiversity，２００６年，Vol.3，1230-1237

【文献】 Voak, Andrew A.; Gobalakrishnapillai, Vithurshaa; Seifert, Karin; Balczo, Edina; Hu, Longqin; Hall, Belinda S.; Wilkinson, Shane R.，An Essential Type I Nitroreductase from Leishmania major Can Be Used to Activate Leishmanicidal Prodrugs，Journal of Biological Chemistry，２０１３年，VOLUME 288 NUMBER 40，28466-28476

【文献】 Fang, Jing; Beattie, Diana S.，Rotenone-insensitive NADH dehydrogenase is a potential source of superoxide in procyclic Trypanosoma brucei mitochondria，Molecular and Biochemical Parasitology，２００２年，123，135-142

【文献】 Gu, Lian Quan; Yu, Linda; Yu, Chang An，Effect of substituents of the benzoquinone ring on electron-transfer activities of ubiquinone derivatives，Biochimica et Biophysica Acta, Bioenergetics，１９９０年，1015，482-492

【文献】 Perri, Steven T.; Moore, Harold W.，Rearrangements of cyclobutenones. Synthesis of benzoquinones from 4-alkenyl-4-hydroxycyclobutenones，Journal of the American Chemical Society，１９９０年，112，1897-1905

【文献】 Enhsen, Alfons; Karabelas, Kostas; Heerding, Julia M.; Moore, Harold W.，Synthesis of hydroxyquinones and related compounds: semisquaric acids, (±)-terreic acid, (±)-perezone and (±)-isoperezone，Journal of Organic Chemistry，１９９０年，55，1177-1185

【文献】 Jacobsen, N.; Torssell, K.，Synthesis of naturally occurring quinones. Alkylation with the silver ion-peroxydisulfate-carboxylic acid system，Acta Chemica Scandinavica，１９７３年，27 No.9，3211-3216

【文献】 Luly, Jay R.; Rapoport, Henry，Routes to mitomycins. Application of iminium salts to the synthesis of 7-methoxymitosene，Journal of Organic Chemistry，１９８２年，47，2404-2413

【文献】 Hibi, Shigeki; et al.，Novel Dual Inhibitors of 5-Lipoxygenase and Thromboxane A2 Synthetase: Synthesis and Structure-Activity Relationships of 3-Pyridylmethyl-Substituted 2-Amino-6-hydroxybenzothiazole Derivatives，Journal of Medicinal Chemistry，１９９４年，37，3062-3070

【文献】 Karabelas, Kostas; Moore, Harold W.，Trimethylsilylmethyl-1,4-benzoquinones. Generation and trapping of o-quinone methides，Journal of the American Chemical Society，１９９０年，112，5372-5373

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ０１Ｐ

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【化1】

式（１）において、Ｒ¹は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。
Ｒ²は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ³は炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘ
テロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、環状アミド基、式（２）で示されるＲ³¹、式（３）で示されるＲ³²、式（４）で示されるＲ³³、又は式（５）で示されるＲ³⁴を表す。
Ｒ⁴は水素原子を表す。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

式（２）において、Ｒ³¹¹は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、又は、アリール基を表す。Ｒ³¹²は炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表し、Ｒ³¹¹及びＲ³¹²は結合して環を形成してもよい。
式（３）において、Ｒ³²¹は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ³²²は水素原子、
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（４）において、Ｒ³³¹は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ³³²は水素原子、
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（５）において、Ｒ³⁴¹は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表す。Ｒ³⁴²は水素原子、又は炭素数１〜１０のアルキル基を
表す。

【請求項2】

一般式（１）において、Ｒ³は炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基、アリール基、
ヘテロアリール基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、一般式（２）で示されるＲ³¹、一般式（３）で示されるＲ³²、又は、一般式（４）で示されるＲ³³を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

一般式（１）において、Ｒ³は一般式（３）で示されるＲ^３２（Ｒ^３２１はアリール基
、Ｒ^３２２はヘテロアリール基）、又は、一般式（４）で示されるＲ^３３（Ｒ^３３１はアリール基、Ｒ^３３２はヘテロアリール基）を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

下記化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【化6】

【請求項5】

化合物ＭまたはＬである、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗トリパノソーマ剤。

【請求項7】

有効成分としてさらにベンズニダゾールを含む、請求項６に記載の抗トリパノソーマ剤。

【請求項8】

請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。

【請求項9】

有効成分としてさらにベンズニダゾールを含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

南米シャーガス病の治療または予防用である、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

トリパノソーマ虫体に活性酸素産生を惹起する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規キノン誘導体に関し、特にトリパノソーマ原虫への高い抗原虫効果を奏する新規キノン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

シャーガス病は、トリパノソーマ・クルーズ（T. cruzi）という寄生性の原虫による感染症で、中南米やメキシコ、アメリカ南部などを主な地域として、南アメリカ全域の21か国において流行している。感染はこれらの地域の特に貧困地域にみられるが、近年では旅行や移住、交通手段の発達による人々の移動の影響で、流行地以外の地域にも感染が拡がっていて、オーストラリアや日本などのアジア・オセアニア圏、スペインなどのユーロ圏および北アメリカにも感染が見られるようになってきている。
現在、世界では１億人にシャ−ガス病への感染のリスクがあると言われており、患者数はおよそ800万人、年間12,000人が死亡していると推定されている。また、シャーガス病
による身体への障害などによる失業や収益の低下は社会的かつ経済的に大きな損失を生んでいる。

【0003】

シャーガス病の原因となるのはキネトプラスト類の寄生原虫であるトリパノソーマ・クルーズである。このトリパノソーマ・クルーズは、吸血昆虫であるサシガメが媒介する。サシガメは吸血すると同時に糞便を排出するという習性を持つ昆虫で、トリパノソーマ・クルーズに感染しているサシガメがヒトを吸血する際に糞便と共にトリパノソーマ・クルーズが排出される。サシガメに刺された部位は発赤や膨張とともにかゆみを生じ、吸血部位を掻き壊したり、掻いた指で目の粘膜や口腔内に糞便が混入したりといったことによりトリパノソーマ・クルーズがヒトの体内に入り込み、感染に至る。この他に輸血や臓器移植などの血液を介した感染や、感染した状態の母親から生まれてくる子供への垂直感染が一般的なヒトからヒトへの感染経路である。

【0004】

トリパノソーマ・クルーズは、サシガメやヒトの体内において発育段階によりいくつかの形態をとることが知られていて、トリポマスティゴート(錐鞭毛型)、アマスティゴート(無鞭毛型)、エピマスティゴート(上鞭毛型)という三形態に分類される。ヒトへの感染においては、傷口(咬傷)や粘膜などからヒト体内に侵入し血液中での形態がトリポマスティゴート、体内から近傍の細胞内に侵入・増殖する形態が、アマスティゴートである。

【0005】

シャーガス病の病態については、急性期症状と慢性期症状という二つのステージが挙げられる。急性期症状では発熱やリンパ節の膨張など風邪とよく似た症状が現れるが、多くの場合ではしばらくすると自然に症状が消失し、体内にトリパノソーマ・クルーズを残したまま無症候状態になってしまう。症状が分かりにくいためにシャーガス病であると認識されずに、慢性期症状に至るまで放置されがちである。
慢性期は、初期感染の10〜25年後に多く見られ、心臓疾患や消化器疾患、神経系疾患や臓器の肥大化などの深刻な症状に陥る。一般的な症状としては、胸の痛みや動悸、めまいや末梢浮腫が挙げられ、ひどい場合には心筋症をおこすまで悪化し、不整脈や血栓塞栓症、心臓麻痺などにより死に至る。

【0006】

シャーガス病における現行の治療薬にはベンズニダゾールとニフルチモックスの２つが挙げられる。しかしながら、どちらもシャーガス病に対して有用な治療薬であるとは言い難い。その問題点としては、慢性期における有効性が低く、急性期における使用に限られているという点や、耐性を持ったトリパノソーマ・クルーズの種類によって、有効性に地域差が出てしまっていることが挙げられる。また、数多くの副作用が存在するということ
が挙げられ、ニフルチモックスの場合は、消化障害（上腹部での腹部の痛み、吐き気と嘔吐、食欲不振、体重減少）を、ベンズニダゾールの場合は、血液疾患と過敏性の皮膚炎を引き起こすことがある。他にも、治療に長い期間(30〜90日)を要することや、小児には使用できず、妊娠中は禁忌であるということ、専門的知識を持った医師によるモニタリングの必要性などが問題点として挙げられている。
近年、細胞性粘菌Dictyostelium discoideumの柄細胞分化誘導因子（Differentiation-inducing factor）及びその誘導体がトリパノソーマの感染や増殖を阻害する効果を有す
ることが分かった（特許文献１）。また、本発明者らにより、キノン構造を有するkomaroviquinoneが抗トリパノソーマ活性を有することが発見された（非特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開2012-025671号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】上原記念生命科学財団研究報告集，２６（２０１２）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、抗トリパノソーマ活性を有する、新規な化合物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らはキノン誘導体について鋭意研究を行ったところ、一般式（１）で表される新規なキノン誘導体を見出し、さらに前記キノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩が抗トリパノソーマ活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【0011】

すなわち本発明は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含む抗トリパノソーマ剤及びトリパノソーマ症治療薬に関するものである。

【発明の効果】

【0012】

本発明のキノン誘導体は、トリパノソーマ症の原因であるトリパノソーマ・クルーズという寄生性の原虫に対して低用量の投与で殺トリパノソーマ効果を示す。また、天然のキノン誘導体であるkomaroviquinoneに比べ、短工程かつ大量に供給することができる。さ
らには、細胞毒性が低いため、既存薬であるベンズニダゾールに比べて副作用の低減効果を奏する。本発明のキノン誘導体は、血液中での形態（トリポマスティゴート）および細胞内に侵入して増殖する形態（アマスティゴート）のいずれに対しても有効であり、抗トリパノソーマ剤及びトリパノソーマ症治療薬としては大変優れた薬剤である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】T. cruziの生活環を示す図。アメリカＣＤＣ（Centers for Disease Control and Prevention）のホームページより抜粋。

【図2】血流型トリパノソーマに対する本発明化合物の抗原虫効果を示す図。

【図3】マウスモデルを用いたin vivoにおける本発明化合物の抗原虫効果を示す図。

【図4】血流型虫体における各化合物による活性酸素種産生を示す図。

【図5】宿主細胞における各化合物によるミトコンドリア膜電位変化を示す図。

【図6】血流型トリパノソーマに対する本発明化合物Ｍとベンズニダゾールの併用効果を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の化合物は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【化1】

式（１）において、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）
のアルキル基、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、アミノ基、又は炭素数１〜１０のアルキルチオ基を表す。好ましくは、Ｒ¹は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を表す。
Ｒ²は水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭素
数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基を表す。好ましくは、Ｒ²は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ³は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、環状アミノ基、環状アミド基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、式（２）で示されるＲ³¹、式（３）で示されるＲ³²、式（４）で示されるＲ³³、式（５）で示されるＲ³⁴、又は式（６）で示されるＲ³⁵表す。
Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン、又は、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基
を表す。好ましくは、Ｒ⁴は水素原子を表す。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

式（２）において、Ｒ³¹¹は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表す。Ｒ³¹²は炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表し、Ｒ³¹¹及びＲ³¹²は結合して環を形成してもよい。
式（３）において、Ｒ³²¹は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ³²²は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基
、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（４）において、Ｒ³³¹は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ³³²は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基
、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（５）において、Ｒ³⁴¹は炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表す。Ｒ³⁴²は水素原子、又は炭素数１〜１
０のアルキル基を表す。
式（６）において、Ｒ³⁵¹は、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭
素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。Ｒ³⁵²は、水素原子、炭素数１
〜１０のアルキル基を表す。

【0015】

以下、本発明の新規生理活性化合物であるキノン誘導体について具体的に説明する。以下に各置換基の具体例及び好適例を示すが、本発明化合物の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、本明細書においては、特に記載のない限り、「アリール基」及び「ヘテロアリール基」とは、５員若しくは６員環の単環、又はナフト環を表し、また、「ヘテロアリール基」には、１以上の炭素環式芳香族環及び／又は複素環式芳香族環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環に縮合した基、例えばベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンが含まれる。さらに、「アリール基」及び「ヘテロアリール基」は１又は２以上の置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基等が挙げられる。

【0016】

Ｒ¹で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ¹で表されるアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐してい
てもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、アリール基、ヘテロアリール基が挙げ
られる。
Ｒ¹で表されるアルコキシ基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐してい
てもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は、非芳香族複素環等が挙げられる。Ｒ¹で表
されるアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基等が挙げられる。
Ｒ¹で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、アルキニルオキシ
基、は、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を有していてもよい。
Ｒ¹で表されるアミノ基は、置換基として、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６
のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基を有していてもよく、前記置換基としてのアルケニル基は、さらに置換基として、ハロゲン化されていてもよいフェニル基又はピリジル基を有していてもよい。
Ｒ¹として好ましいものは、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は炭素
数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。

【0017】

Ｒ¹は、さらに好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、特に好ましくはメト
キシ基である。

【0018】

Ｒ²で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ²で表されるアルコキシ基又はアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していても
よく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。Ｒ²で表される
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基等が挙げられる。Ｒ²で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ²で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、又はアルキニルオ
キシ基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。

【0019】

Ｒ²として好ましいものは、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は炭素
数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。

【0020】

Ｒ²として、更に好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基であり、特に好ましくは、
イソプロピル基である。

【0021】

Ｒ³で表されるアルキル基又はアルコキシ基は、１又は２以上の置換基を有していても
よく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基、環状アミン、環状アミド、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。Ｒ³で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ³で表されるア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ³で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい。好ま
しい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³で表されるシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ³で表されるシクロアルキルオキシ基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい
。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³で表されるシクロアルキルオキシ基としては、シ
クロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
Ｒ³で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、又はアルキニルオ
キシ基は、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アリール基又はヘテロアリール基を有していてもよい。
Ｒ³で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル
基、トリアゾリル基等が挙げられる。

【0022】

式（２）で表される置換基Ｒ³¹における置換基Ｒ³¹¹及びＲ³¹²で表されるアルキル基は分岐していてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³¹¹及びＲ³¹²で表されるアルキル基は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³¹¹及びＲ³¹²で表されるシクロアルキル基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³¹¹
及びＲ³¹²で表されるシクロアルキル基としては、それぞれ独立して、シクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³¹¹及びＲ³¹²で表されるアリール基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³¹¹及びＲ³¹²で表されるアリール基としては、それぞれ独立して、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
また、Ｒ³¹¹及びＲ³¹²は、結合して環構造を形成していてもよい。

【0023】

式（３）で表される置換基Ｒ³²における置換基Ｒ³²¹で表されるアルキル基は分岐して
いてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³²¹で表されるアルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²¹で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³²¹で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²¹で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³²¹で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²¹で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ³²¹
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。

【0024】

式（３）で表される置換基Ｒ³²における置換基Ｒ³²²で表されるアルキル基は分岐して
いてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³²²で表されるアルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²²で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。Ｒ³²²で表されるシクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²²で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³²²で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³²²で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ³²²
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。

【0025】

式（４）で表される置換基Ｒ³³における置換基Ｒ³³¹で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³¹で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³¹で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³¹で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³¹で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³¹で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³¹で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ³³¹
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。

【0026】

式（４）で表される置換基Ｒ³³における置換基Ｒ³³²で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³²で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³²で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³²で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³²で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³²で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ³³²で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³³²で表さ
れるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。

【0027】

式（５）で表される置換基Ｒ³⁴における置換基Ｒ³⁴¹で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³⁴¹で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。

【0028】

式（６）で表される置換基Ｒ³⁵における置換基Ｒ³⁵¹で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ³⁵¹で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。Ｒ³⁵¹で表されるアル
ケニル基又はアルキニル基は、置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有していてもよい。

【0029】

Ｒ³として好ましいものは、シクロヘキシル基、n-ヘキシル基、フェニル基、イソプロ
ポキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。

【0030】

Ｒ⁴で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ⁴で表されるアルキル基は直鎖であって、１又は２以上の置換基を有していてもよい
。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｒ⁴で表
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基等が挙げられる。

【0031】

一般式（１）の化合物として好ましくは、Ｒ¹は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を表
し、Ｒ²は炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ³は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、一般式（２）で示されるＲ³¹、一般式（３）で示されるＲ³²、又は、一般式（４）で示されるＲ³³を表し、Ｒ⁴は水素原子を表す。

【0032】

一般式（１）の化合物としてより好ましく、Ｒ¹は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を
表し、Ｒ²は炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ³は一般式（３）で示されるＲ^３２（Ｒ^３２１はフェニルなどのアリール基、Ｒ^３２２はトリアゾリルなどのヘテロアリール基）、又は、一般式（４）で示されるＲ^３３（Ｒ^３３１はフェニルなどのアリール基、Ｒ^３３２はトリアゾリルなどのヘテロアリール基）を表し、Ｒ⁴は水素原子を表す。

【0033】

本発明のキノン誘導体の特に好適な例として、下記に示す化合物が例示できる。

【化7】

【0034】

一般式（１）で表される本発明化合物の中には、光学異性体が存在する化合物が含まれるが、それぞれの光学異性体及びそれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の組成物としては、ラセミ体及び光学異性体及び２つの光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。

【0035】

式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては、有機カルボン酸・スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等）、あるいは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。なお、式（１）の化合物は水和物であってもよい。

【0036】

一般式（１）で表される本発明の化合物は、抗トリパノソーマ剤として使用でき、トリパノソーマ症の治療薬及び予防薬またはその開発に向けた創薬のリード化合物やシーズとして好適に用いることができる。

【0037】

本発明の化合物をトリパノソーマ症の治療及び／又は予防薬として用いる場合、有効成分として１又は２種類以上を含有していてもよく、必要に応じて、従来から用いられているベンズニダゾールなどの抗トリパノソーマ剤を含有することもできる。

【0038】

本発明において「抗トリパノソーマ活性」とは、トリパノソーマ原虫数を減少させる効果、トリパノソーマ原虫数の増加（増殖）を抑制する効果、トリパノソーマ原虫を不活性化させる効果が含まれる。本発明において「トリパノソーマ原虫を不活性化させる」とは、トリパノソーマ原虫が再生する能力を減少、抑制させることを含み、不活性化させる手段としては例えば殺すことが挙げられる。

【0039】

本発明においてトリパノソーマ症とは、トリパノソーマ原虫による感染症であればよく、例えば南米シャーガス病が挙げられる。トリパノソーマ症の原因となるトリパノソーマ原虫としては、例えば、Trypanosoma cruziが挙げられる。

【0040】

式（１）で表される本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を含有している医薬組成物は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、薬理学的に許容される抗体と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼付剤等の剤形で提供される場合があるが、これらに限られない。
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、直腸投与などの非経口的投与の他、経口投与、経粘膜投与、又は経皮投与により適用可能である。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、例えば、患者（体重６０ｋｇとして）に対して一日につき約０．１〜５ｇ、好ましくは約０．１〜１ｇ、より好ましくは約０．１〜０．５ｇである。

【実施例】

【0041】

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
以下、化合物Ａ〜Sの合成方法について記載する。

【0042】

[実施例１]
５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ａ）の合成方法

【化8】

【0043】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５
０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ ジエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３６ｍｇ、収率２４％）を得た。
１‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３０ｍｇ）のアセトニトリル（３．９ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，１．１５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２１ｍｇ、収率７８％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．３８（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１‐１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４３‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２５‐１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９７‐０．８７（ｍ，２Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８８．３２，１８４．４０，１５６．３０，１４５．７７，１３７．６３，１３３．９０，６１．０７，３７．０１，３６．４７，３３．３３，２６．３６，２６．２０，２４．６１，２０．６０
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９２４，１６５３，１６４９，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＮＯ₃（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：３１８．２０６４，測定値３１８．２０
６７

【0044】

[実施例２]
５‐ヘプチル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｂ）の合成方法

【化9】

【0045】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、ヘキシルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ ジエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐ヘプチル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２４ｍｇ、収率１６％）を得た。
１‐ヘプチル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３０ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，０．７８ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。
ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐ヘプチル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（１４ｍｇ、収率７６％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１‐１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７‐１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８８．４０，１８４．３１，１５６．３１，１４７．３６，１３７．６６，１３２．７８，６１．０５，３１．７８，２９．３７，２９．０８，２８．５４，２７．８３，２４．６０，２２．７０，２０．５９，１４．１５
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９３０，１６５３，１２７１
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₃₀ＮＯ₃（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：３２０．２２２０，測定値３２０．２２
２９

【0046】

[実施例３]
５‐ベンジル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｃ）の合成方法

【化10】

【0047】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、フェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐ベンジル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１２ｍｇ、収率８％）を得た。
１‐ベンジル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１１ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，０．４４ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐ベンジル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（７ｍｇ、収率７４％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７‐７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８８．２０，１８３．９９，１５６．２３，１４６．３８，１３７．８２，１３６．６
９，１３３．８０，１２９．４４，１２８．９１，１２７．０３，６１．０９，３４．８１，２４．６３，２０．５６
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９６３，１６５３，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₃（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：３１２．１５９４，測定値３１２．１５
９７

【0048】

[実施例４]
５‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｄ）の合成方法

【化11】

【0049】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（６１ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．３７５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。シクロヘキサノン（６２μＬ）を加え、−７８℃から徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサン‐１‐オール（２５ｍｇ，収率３９％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサン‐１‐オール（４０ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２５ｍｇ、収率６８％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．５０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．６２‐１．２１（ｍ，１１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．９２，１８５．３３，１５６．３７，１４３．０７，１３７．９７，１３６．００，７１．５０，６１．０６，３７．９５，２５．６４，２４．６７，２２．２２，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
３４６２，２９３４，１６５１，１３８５，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＮＯ₄（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：３３４．２０１３，測定値３３４．２０
１７

【0050】

[実施例５]
５‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロ
ヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｅ）の合成方法

【化12】

【0051】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．３３０ｍＬ）を加えて５時間撹拌した。アセトン（５０μＬ）を加え、−２０℃から徐々に室温に戻しながら３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール（４４ｍｇ，収率４７％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール（３６ｍｇ）のアセトニトリル（５．１ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２６ｍｇ、収率８１％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．９２，１８５．２６，１５６．３６，１４３．３３，１３８．０９，１３６．０４，７０．７４，６１．０７，４１．７９，２９．７４，２４．６９，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
３４６２，２９６９，１６５３，１２７４
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₄（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：２９４．１７００，測定値２９４．１７
０１

【0052】

[実施例６]
５‐（イソプロポキシメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｆ）の合成方法

【化13】

【0053】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）と２‐プロパノール（１１５μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナ
トリウム（６０％、６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（イソプロポキシメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１０９ｍｇ，収率７８％）を得た。
１‐（イソプロポキシメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（６１ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．６ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（イソプロポキシメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３８ｍｇ、収率７０％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８８．１２，１８３．８３，１５６．０６，１４４．１８，１３８．０６，１３２．１２，７２．５６，６３．２１，６１．０７，２４．６６，２２．０８，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９７２，１６５３，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₄（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：２９４．１７００，測定値２９４．１６
９８

【0054】

[実施例７]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｇ）の合成方法

【化14】

【0055】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）にアンモニア・エタノール溶液（２．０Ｍ、２．５ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えて氷冷したところに、ピリジン（１２０μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３５μＬ）を加えて室温で撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３５ｍｇ，収率２０％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２０ｍｇ）のアセトニトリル（２．９ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、０．７１ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１４ｍｇ、収率７４％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６‐１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１‐１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０‐１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８‐１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．７８，１８４．１７，１７６．３４，１５６．１０，１４２．３２，１３８．３７，１３２．６１，６１．１０，４５．４５，３７．５７，２９．７６，２５．７４，２４．７１，２０．５３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
３２９３，２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：３４２．１６７６，測定値３２０．１６７５

【0056】

[実施例８]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｈ）の合成方法

【化15】

【0057】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）にメチルアミン・メタノール溶液（４０％、１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えて氷冷したところに、ピリジン（１２０μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３５μＬ）を加えて室温で撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（７０ｍｇ，収率３９％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（３６ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．２４ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９‐２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８６‐１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５８‐１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．７４，１８４．００，１７６．６８，１５６．２７，１４１．５０，１３８．０７，１３１．５２，６１．０７，４５．９８，４０．８２，３６．１９，２９．２８，２５．８４，２４．６７，２０．５２
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＮＯ₄（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：３３４．２０１３，測定値３３４．２０１１

【0058】

[実施例９]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｉ）の合成方法

【化16】

【0059】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）とピロリジノン（１１５μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却したところに、水素化ナトリウム（６０％、６０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、さらに５時間半撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）ピロリジン‐２‐オン（１１３ｍｇ，収率７５％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）ピロリジン‐２‐オン（４９ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液に、４℃にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３７ｍｇ、収率８４％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．３０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．５８，１８３．７１，１７５．７２，１５６．２２，１４０．７４，１３８．２２，１３２．２２，６１．１０，４７．８５，４０．７１，３０．４８，２４．６９，２０．４９，１８．１０
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
２９５１，１６９７，１６５５，１６３０，１６０３，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：３００．１２０６，測定値３００．１２０６

【0060】

[実施例１０]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｊ）の合成方法

【化17】

【0061】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）と４‐ニトロイミダゾール（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウム（６０％、６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、室温で７時間半撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール（１１９ｍｇ，収率７２％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール（７０ｍｇ）のアセトニトリル（８．４ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４８ｍｇ、収率７５％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８６．５６，１８２．５０，１５５．９３，１３９．１５，１３９．０２，１３６．６７，１３４．７０，１１９．６３，６１．３５，４５．８４，２４．９０，２０．３９
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
３１４２，３１０７，２９６０，１６５４，１６３１，１６０６，１２８４
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃ＮａＯ₅（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：３２８．０９０４，測定値３２８．０９０３

【0062】

[実施例１１]
５‐（（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｋ）の合成方法

【化18】

【0063】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）とトリアゾール（１０４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷したところに、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（９８ｍｇ，収率６８％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（５０ｍｇ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．０５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３５ｍｇ、収率７９％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８６．９７，１８２．７８，１５５．８９，１５２．６９，１４４．３７，１３９．４９，１３８．７８，１３４．４６，６１．２０，４６．８７，２４．８０，２０．４３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９６３，１６５３，１６４７，１６３６，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₃（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：２６２．１１８６，測定値２６２．１１９０

【0064】

[実施例１２]
５‐［（１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４−トリアゾール‐１‐イル）エトキシ）メチル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｌ）の合成方法

【化19】

【0065】

１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）エタン‐１‐オールのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに水素化ナトリウム
（６０％、３０ｍｇ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液とジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加えて、氷冷下で１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）エチル］‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（２２４ｍｇ，収率９８％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９‐７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９０‐６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１６４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１６１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ），１５９．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１５４．６７，１５１．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１４５．４０，１４４．２１，１３０．９０，１２９．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２７．５５，１２１．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１０７．１０，１０４．２６（ｔ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），７３．３２，６６．６１，６０．７７，６０．７４，５５．７５，５４．４１，２５．２２，２１．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９６０，１５０２，１３８４，１２６３
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₃ＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：４７０．１８６２，測定値：４７０．１８６６

【0066】

１‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）エチル］‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（１００ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．４ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐［（１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４−トリアゾール‐１‐イル）エトキシ）メチル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（９４ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１‐６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．５７，１８３．０８，１６３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６０．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２４９Ｈｚ）１５５．９２，１５２．１９，１４４．２０，１４１．９１，１３８．２３，１３２．３３，１２８．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１２０．１６（ｄｄ，３．６Ｈｚ，１４．４Ｈ
ｚ），１１２．３２（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），１０４．６６（ｔ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ），７４．４５，６４．７３，６１．０９，５４．０９，２４．７０，２０．５１
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
２９４３，１６５５，１６０４，１５０８，１２７５
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₃ＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：４４０．１３９２，測定値：４４０．１３８７

【0067】

[実施例１３]
５‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロピル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｍ）の合成方法

【化20】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１．０ｇ）のジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したところに、イソプロピルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、３．３ｍＬ）を加え、−１０℃で終夜撹拌した。１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）エタン‐１‐オンのＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を加え、−１０℃から徐々に室温に戻しつつ終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オール（６３８ｍｇ，収率４３％，純度８２％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．６４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１６２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ），１５８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２４４．４Ｈｚ），１５４．７４，１５１．５４，１５１．０８，１４４．８８，１３０．７７，１３０．１０，１３０．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２６．０４，１２５．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），１０９．６７，１０３．８０（ｔ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ），６０．９６，６０．５５，５５．７２，３９．５８，２５．１７，２１．１１，２１．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
３３９３，２９５８，１４９９，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₃ＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：４７０．１８６２，測定値：４７０．１８６３

【0068】

２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オール（７２ｍｇ、純度８５％）のアセトニトリル（５．５ｍＬ）溶液を氷冷したところに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより５‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロピル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４８ｍｇ，収率８４％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２‐７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６‐３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．３６，１８５．１６，１６２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝２４８．６Ｈｚ），１５８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ），１５６．０８，１５１．８０，１４４．５３，１４１．００，１３８．４３，１３７．１１，１２９．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１１．７３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１０４．３６（ｔ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ），７４．９７，６１．００，５７．３６，３７．４８，２４．６７，２０．５０，２０．４４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
３３９９，２９６３，１６５１，１６１６，１５９９，１５００，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₃ＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：４４０．１３９２，測定値：４４０．１３９９

【0069】

[実施例１４]
５‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｎ）の合成方法

【化21】

【0070】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２００ｍｇ）とシクロヘキサノール（２１０μＬ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％、５３ｍｇ）を加えて氷冷下で３０分撹拌し、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１８５ｍｇ，収率８７％）を得た。
１‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメト
キシベンゼン（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、３．１ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（７１ｍｇ、収率７８％）を得た。¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８‐３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３‐１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７‐１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５‐１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１‐１．２２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８８．１６，１８３．８５，１５６．０７，１４４．３６，１３８．０４，１３２．０８，７８．２１，６２．９５，６１．０７，３２．１１，２５．７９，２４．６６，２３．９１，２０．５８
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９３４，１６５３，１２６５
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｆ₂ＮＯ₄（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：３３４．２０１３，測定値：３３４．２０１９

【0071】

[実施例１５]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（フェノキシメチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｏ）の合成方法

【化22】

【0072】

フェノール（４７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウムを加えた後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌し、フェノール（４７ｍｇ）と水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐１，３，４‐トリメトキシ‐５‐（フェノキシメチル）ベンゼン（３６ｍｇ，収率３４％）を得た。
２‐イソプロピル‐１，３，４‐トリメトキシ‐５‐（フェノキシメチル）ベンゼン（３４ｍｇ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．２ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（フェノキシメチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２３ｍｇ、収率７５％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．７３，１８３．４８，１５７．９０，１５６．０２，１４１．８８，１３８．３２，１３２．５５，１２９．７６，１２１．７６，１１４．７４，６３．０５，６１．１７，２４．７４，２０．５７
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
２９６３，１６５１，１６３５，１５９９，１５００，１４４８，１２５８
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₄（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ＋Ｈ⁺）計算値：３２８．１５４６，測定値：３２８．１
５４３

【0073】

[実施例１６]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｐ）の合成方法

【化23】

【0074】

１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２００ｍｇ）と３‐ピリジノール（１８８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％、５３ｍｇ）を加えて氷冷下で３０分撹拌し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより３‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１ｍｇ，収率１０％）を得た。
３‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（１６ｍｇ、収率８４％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．４９，１８３．２３，１５６．００，１５４．１５，１４３．２２，１４０．９９，１３８．４９，１３８．０９，１３２．７３，１２４．０８，１２１．５１，６３．４４，６１．２１，２４．７８，２０．５４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
２９６４，１６５１，１６３３，１６０３，１５７７，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＮＯ₄（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：２８８．１２３０，測定値：２８８．１２３６

【0075】

[実施例１７]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（化合物Ｑ）の合成方法

【化24】

【0076】

１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンアミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１０μＬ）を加えて氷冷したところに、ベンゾイルクロリド（１１０μＬ）を加えて室温で撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（８３ｍｇ，収率６２％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（７４ｍｇ）のアセトニトリル（８．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．３ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
７．４８‐７．３２（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．６８，１８３．９５，１７１．９９，１５６．３０，１４０．８４，１３８．２５，１３５．３７，１３１．９２，１３０．１９，１２８．６４，１２７．２２，６１．１４，４５．８３，３８．５２，２４．７４，２０．５４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９６０，１６５３，１６４７，１６３５，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＮａＯ₄（Ｍ＋Ｎａ⁺）計算値：３５０．１３６３，測定値：３５０．１３６１

【0077】

[実施例１８]
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｒ）の合成方法

【化25】

【0078】

シクロヘキサンアミン（１７０μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間撹拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（１６６ｍｇ）のうち１３５ｍｇをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、氷冷したところに、トリエチルアミン（１１５μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（８４μＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１５１ｍｇ，収率８７％）を得た。
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（１１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、３．０ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（６９ｍｇ、収率６２％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
６．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６‐２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５‐１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４１‐１．００（ｍ，１０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．８７，１８３．９５，１７６．２７，１５６．１４，１４３．２２，１３７．７９，１３１．４０，６１．０３，５６．９６，４１．１０，３９．２６，３１．９４，２９．９１，２５．８９，２５．８４，２５．７２，２５．１５，２４．６３，２０．５３ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）
２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＮＯ₄（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：４０２．２６３９，測定値：４０２．２６３５

【0079】

[実施例１９]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｓ）の合成方法

【化26】

【0080】

キノロン（７４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えた後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌し、キノロン（７４ｍ
ｇ）と水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（８３ｍｇ，収率６８％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（３４ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４５ｍｇ、収率５８％）を得た。
¹Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）
７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
¹³Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１２５ＭＨｚ）
１８７．３６，１８３．６８，１７０．４０，１５６．２４，１４０．８１，１３９．０３，１３８．１６，１３１．５８，１２８．３１，１２７．８３，１２６．２２，１２３．５９，１１４．７１，６１．１６，４０．９２，３１．７２，２５．４８，２４．６９，２０．５６，２０．４９
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）
２９６１，１６７４，１６５４，１６２９，１６００，１２７１
ＨＲＭＳ
Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＮＯ₄（Ｍ＋Ｈ⁺）計算値：３４０．１５４３，測定値：３４０．１５４７

【0081】

[試験１]
in vitro培養系における血流型T. cruziに対する抗トリパノソーマ活性
ヒト由来培養細胞HT1080に、T. cruziを感染させ、培養上清中の血流型虫体（トリポマスティゴート）を集めた。血流型虫体（５×１０⁶細胞）に各濃度のキノン誘導体、コマ
ロビキノン、又は既存薬であるベンズニダゾール（ＢＺＬ）を添加し、２４時間３７℃で培養した。顕微鏡下で血流型虫体数を数え、IC50値を算出した。結果を図２および表１に示す。結果として、化合物Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒはベンズニダゾールと同等、もしくはそれ以上の抗トリパノソーマ活性を示した。

【0082】

【表1】

【0083】

[試験２]
ヒト由来線維肉腫細胞HT1080（ホスト細胞）のin vitro培養系におけるT. cruziの感染と増殖に関する各種キノン誘導体の効果
下記方法により、T. cruziとホスト細胞をキノン誘導体又はベンズニダゾール存在下で3日間in vitroで培養し、ホスト細胞へのT. cruziの感染と増殖（原虫の数/ホスト細胞）を調べた。

【0084】

HT1080細胞(1x10⁴cells)
↓
円形カバーグラスを入れた24穴プレートに播く
↓
37℃、5% CO₂存在下で一晩培養する
↓
T. cruzi (1x10⁶ cells) を感染させる
↓
キノン誘導体又はベンズニダゾール（0.1, １, 10 μM）を添加する
↓
3日間培養する
↓
Diff-Quik (Sysmex社)で染色後、カバーガラスを取出し封入する
↓
光学顕微鏡下で感染率およびホスト細胞1個当たりの原虫数を測定する

【0085】

その結果を表２に示す。化合物L、Mはベンズニダゾール以上の抗トリパノソーマ活性を示した。

【0086】

【表2】

【0087】

[試験３]
培養細胞Swiss3T3を用いた細胞毒性試験
下記方法により、ヒト培養細胞Swiss3T3に対する毒性試験を行った。
培養細胞Swiss3T3（１×１０⁴cells/ well）
↓
37℃、5%CO₂、１日間培養
↓
化合物Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、コマロビキノン又はベンズニダゾールを添加
↓
24時間後にCytoTox-ONE（Promega社）を用いてLDH（乳酸デヒドロゲナーゼ）を測定
↓
LD50(μM)を算出

【0088】

その結果、表３に示すように、これら化合物Ｅ、Ｆ、Ｌ、ＭはいずれもLD50値が100μM以上であり、毒性が認められなかった。

【0089】

【表3】

【0090】

[試験４]
マウスモデルを用いたin vivoにおける本発明化合物の抗トリパノソーマ活性
さらに、トリパノソーマ感染マウスを用いたin vivoの試験を行った。C57BL/6（5-6週
齢、メス）４匹を1群とし、血流型虫体のT. cruzi（1×10⁴細胞）を腹腔内に感染させ、
同時に化合物Ｌ、Ｍ及びベンズニダゾール（20mg/kg）を腹腔内に投与した。感染後、10
、12、14日目にマウス尾より採血し、血液中の原虫数を数えた。結果を図３に示す。

【0091】

図３に示す通り、化合物Ｌ及びＭはベンズニダゾールと同等又はそれ以上の抗トリパノソーマ活性を示すことが確認された。

【0092】

既存薬ベンズニダゾールは、活性酸素種を放出することにより殺トリパノソーマ作用を示すことが報告されている。そこで、新規キノン誘導体Ｍの活性酸素種産生能を調べた。

【0093】

［試験５］
T. cruzi血流型虫体における本発明化合物の活性酸素種産生
T. cruzi血流型虫体（2 x 10⁶ cells）に活性酸素検出試薬（DCFH-DA）を添加し、１時間インキュベートした。化合物Ｍ、コマロビキノン、ベンズニダゾールを加え、37℃で1
時間インキュベートし、活性酸素種産生を蛍光強度として測定した。結果を図４に示す。
図４に示すとおり、化合物Ｍは血流型虫体において活性酸素種を産生することが明らかとなった。

【0094】

宿主細胞におけるミトコンドリア膜電位変化について
新規キノン誘導体は、ミトコンドリア電子伝達系ではたらくユビキノンと共通した化学構造をもつ。そこで、化合物Ｍによるミトコンドリア膜電位変化を調べた。

【0095】

［試験６］
ヒト培養細胞HT1080細胞 (2 x 10⁵ cells/ml)を、カバーグラス付シャーレにまき、37
℃で24時間培養した。ミトコンドリア膜電子測定試薬（JC-1：Cayman Chemical）を加え
、室温で30分間インキュベートした。50μMの化合物Ｍ、コマロビキノン、ベンズニダゾ
ールを加え、37℃で1時間インキュベートし、蛍光顕微鏡画像を取り込んだ。細胞の蛍光
強度から、画像解析によりミトコンドリア膜電位変化を調べた。結果を図５に示す。
図５に示すとおり、ベンズニダゾール添加ではミトコンドリアの膜電位は変化しなかった。一方、コマロビキノンおよび化合物Ｍでは、ミトコンドリアの膜電位が減少するという結果が得られた。以上の結果から、化合物Ｍは既存薬ベンズニダゾールとは異なる作用機構があると推察された。

【0096】

［試験７］
血流型虫体（５×１０^６細胞）に各濃度のベンズニダゾール、化合物Ｍ、ベンズニダゾールと化合物Ｍを添加し、２４時間３７℃で培養した。顕微鏡下で血流型虫体数を測定した。その結果を図６に示す。
図６に示すとおり、ベンズニダゾール単独投与に比べ、化合物Ｍを併用した場合の方が強い抗トリパノソーマ作用が認められた。この結果は、化合物Ｍとベンズニダゾールを併用することで効果が増加することを示しており、併用によりベンズニダゾールの投与量を減らすことができ、副作用を軽減できる可能性を示している。

【産業上の利用可能性】

【0097】

本発明は医療等の分野で有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】