6587637 カルボキサミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6587637

(24)【登録日】2019年9月20日

(45)【発行日】2019年10月9日

(54)【発明の名称】カルボキサミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/12 20060101AFI20191001BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20191001BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/12CSP

   C07D487/04 150

   A61K31/4192

   A61K31/55

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P9/12

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P43/00 105

   A61P19/08

   A61P13/02

   A61P9/00

   A61P17/02

   A61P11/14

   A61P11/06

   A61P27/06

【請求項の数】18

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2016-567507(P2016-567507)

(86)(22)【出願日】2015年5月14日

(65)【公表番号】特表2017-515845(P2017-515845A)

(43)【公表日】2017年6月15日

(86)【国際出願番号】IB2015001539

(87)【国際公開番号】WO2015177646

(87)【国際公開日】20151126

【審査請求日】2018年4月26日

(31)【優先権主張番号】61/993,046

(32)【優先日】2014年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】14168319.3

(32)【優先日】2014年5月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100176094

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 満

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ドゥスーザ，アン−マリエ

(72)【発明者】

【氏名】アハメド，マハブブ

(72)【発明者】

【氏名】パルズ，ロバート，アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ルーニー，リサ，アン

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ニコラ

(72)【発明者】

【氏名】トロックスラー，トーマス，ジェイ．

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１３６９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１５１３６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０７３５４７２２（ＵＳ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は

【化2】

であり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシもしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシから選択され、または
Ｒ^２およびＲ^４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼピン環を形成することができ、かつＲ^５はＨであり、
Ｒ^６は、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシであり、
あるいは
Ｒ^１は２−フルオロフェニルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は、独立してクロロおよびシクロプロピルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである］。

【請求項2】

Ｒ^１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^３が

【化3】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^５が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^３が

【化4】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ^５が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

下記式：

【化5】

を有する、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

下記式：

【化6】

を有する、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

下記式：

【化7】

を有する、１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

治療上有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項11】

治療上有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の治療活性剤を含む組合せ医薬。

【請求項12】

Ｓｍｕｒｆ−１活性を調節するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項13】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項14】

医薬品として使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。

【請求項17】

緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明には、治療において有用である有機化合物が記載されている。本化合物はＳｍｕｒｆ−１選択的阻害剤としての特性を示し、したがって、様々な障害、具体的には肺動脈性肺高血圧症、ならびに緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息などの他の障害の治療において有用であり得る。

【背景技術】

【0002】

Ｓｍｕｒｆ−１（Ｓｍａｄユビキチン化制御因子１）は、ユビキチン依存性タンパク質分解経路を介したタンパク質分解に特異的な基質を特徴づける、Ｅ３ユビキチンリガーゼのＨＥＣＴファミリーのメンバーである。Ｓｍｕｒｆ−１の主要な基質としては、ＲｈｏＡ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体（ＢＭＰＲ）１および２、ｓｍａｄ１および５、ＴＮＦα受容体会合因子（ＴＲＡＦ）６ならびにｍｙＤ８８（Andrews, P.S. et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010）が挙げられる。基質のリストを考慮すれば、Ｓｍｕｒｆ−１は、ＢＭＰシグナル伝達（Chen, D et al. Growth Factors, 2004）、神経細胞極性（Stiess, M. and Bradke, F. Neuron, 2011）、細胞遊走（Huang, C. Cell Adh. Migr. 2010）、腫瘍細胞浸潤（Sahai, E. et al. JCB, 2007）、ミトコンドリアオートファジー（Orvedahl, A. Nature, 2011）、間葉系幹細胞増殖（Zhao, L. et al. J. Bone Miner. Res. 2010）および上皮−間葉転換（ＥＭＴ）（Ozdamar, B et al. Science 2005）の制御において、確立された役割を担う。

【0003】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、複数の病因を有する、生命を脅かす侵攻性および複合性の疾患であり、右心室肥大／不全およびたいていの場合早死に至る進行性の肺血管障害を特徴とする。現在の薬物療法は姑息療法である。平均余命の改善が認められているものの、疾患の血管収縮要素を変更することに着目する現在の療法は疾患の進行を停止することも、元に戻すこともなく、（両肺または心肺）移植が依然として唯一の根治治療である。現在の治療クラスの効果が限定されていることを考慮すれば、ＰＡＨの根底にある進行性肺血管リモデリングを標的とする新規療法が必要とされる。

【0004】

トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリー受容体の骨形成タンパク質受容体ＩＩ（ＢＭＰＲ−ＩＩ）型遺伝子における生殖細胞突然変異は、遺伝性およびいくつかの散発性の特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）の７０％に生じている。骨形成タンパク質は、ＴＧＦ−βスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子である。骨形成タンパク質は元々それらが軟骨および骨の形成を誘導する能力により同定され、その後、骨芽細胞、上皮細胞、神経細胞、免疫細胞、および平滑筋細胞を含めた多くの種類の細胞型において増殖、分化、およびアポトーシスなどの広い範囲に及ぶ機能を制御する多機能タンパク質であると同定された。今までに、２０種超の哺乳類ＢＭＰが同定されているが、ＢＭＰと結合することができる３種のＩ型受容体および３種のＩＩ型受容体（それぞれＢＭＰＲ−ＩおよびＢＭＰＲ−ＩＩ）しか哺乳類でクローニングされていない。骨形成タンパク質は、肺血管平滑筋細胞および内皮細胞を含めた、様々な細胞型から合成および分泌される。ＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩにおける突然変異に加えて、非家族性ＰＡＨ患者の肺は、血管ＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩのレベルの著しい低下を示し、このことから、多くの型のＰＡＨにおいてＢＭＰシグナル伝達の混乱が中心的な役割を果たすことが示唆される（Du, L et al. N.Eng.J.Med, 2003）。したがって、ＰＡＨ治療のための新しい抗リモデリング療法薬の開発において、ＰＡＨ患者の肺血管系におけるＢＭＰシグナル伝達を修復することにかなりの関心が持たれる。

【0005】

Ｓｍｕｒｆ−１は、骨芽細胞（Zhao, M et al. JBC, 2003）、筋芽細胞（Ying, SX et al. JBC, 2003）、肺上皮（Shi W, et al. Am.J.Physiol.Cell.Mol.Physiol, 2004）、神経細胞組織（Kallan, T et al. Mol. Cell. Biol, 2009）および心内膜細胞（Towsend, TA, et al. Cells Tissues Organs, 2011）を含めた、様々な細胞型におけるＢＭＰＲ−ＩおよびＩＩならびにｓｍａｄ１および５の分解を媒介することがわかった。最近、ＰＡＨにおけるＳｍｕｒｆ−１の役割を裏付ける最初の証拠が明らかになった。その証拠は、Ｓｍｕｒｆ−１のレベルの亢進が慢性低酸素症およびＰＡＨのモノクロタリン前臨床インビボモデルにおいて観察され、ＢＭＰＲ１および２の下方制御を伴っているというものであった（Murakami, K, et al. Exp. Biol. Med, 2010およびYang, J. et al. Circ. Res, 2010）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

肺動脈性肺高血圧症、ならびに緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息などの他の障害に対する新規治療および療法が依然として求められている。本発明は、化合物、それらの薬学的に許容される塩または共結晶、それらの医薬組成物、ならびにそれらの組合せを提供する。それらの化合物はＳｍｕｒｆ−１阻害剤である。本発明は、肺動脈性肺高血圧症を治療、防止、または改善する方法であって、それらを必要とする対象に有効量のＳｍｕｒｆ−１阻害剤を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の第１の態様、実施形態１によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する：

【0008】

【化1】

［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は

【0009】

【化2】

であり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシもしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシから選択され、または
Ｒ^２およびＲ^４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼピン環を形成することができ、かつＲ^５はＨであり、
Ｒ^６は、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシであり、
あるいは
Ｒ^１は２−フルオロフェニルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は、独立してクロロおよびシクロプロピルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである］。

【0010】

本発明の別の実施形態において、上記に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0011】

別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいはその部分式（subformulae）と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0012】

別の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む。

【0013】

別の実施形態において、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた、肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその塩、あるいは部分式またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは共結晶を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0014】

別の実施形態において、本発明は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ならびにＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患を治療する方法であって、その治療を必要とすることが認識されている対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0015】

別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、あるいはその部分式と１種または複数の治療活性剤とを含む組合せ、特に医薬組合せを提供する。

【0016】

別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と１種または複数の治療活性剤とを含む組合せ、特に医薬組合せを提供する。

【0017】

本発明の様々な実施形態を本明細書に記載する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

したがって、本発明は、上文に実施形態１として記載されたように式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0019】

実施形態２．Ｒ^１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、実施形態１による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。

【0020】

実施形態３．Ｒ^１がシクロヘキシルである、実施形態１もしくは実施形態２による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。

【0021】

実施形態４．Ｒ^３が

【0022】

【化3】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^５が水素である、実施形態１から３のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。

【0023】

実施形態５．Ｒ^３が

【0024】

【化4】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ^５が水素である、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。

【0025】

実施形態６．化合物が
実施例１：
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例２：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例３：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例４：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例５：
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例６：
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例７：
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例８：
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例９：
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１０：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１１：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１２：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１３：
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１４：
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１５：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１６：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド
実施例１７：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【0026】

実施形態７．化合物が
実施例１０：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１１：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例１２：
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドおよび
実施例１６：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0027】

本明細書で使用される「ハロ」（またはハロゲン）という用語は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を指す。ハロゲンで置換されたアルキル（ハロアルキル）など、ハロゲンで置換された基および部分は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはパーハロゲン化することができる。

【0028】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、最大で１０個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。別段の記載がない限り、アルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝アルキルの代表例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される置換基を１、２または３個など、１個または複数含有するアルキル基である。

【0029】

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の本明細書に定義されたハロ基で置換されている本明細書に定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含めたポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子を２個以上有する、または異なるハロ基の組合せを有することができる。典型的には、ポリハロアルキルは、最大で１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２個のハロ基を含有する。ハロアルキルは限定されるものではないが、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどが挙げられる。パーハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを指す。

【0030】

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を指す。ここで、アルキルは本明細書で以上に定義されている。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する。

【0031】

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数の本明細書に定義されたハロ基で置換されている本明細書に定義されたアルコキシを指す。

【0032】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、またはスピロ環式炭化水素基を指す。別段の記載がない限り、シクロアルキルは、３から６個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。

【0033】

出発物質および手順の選択にもよるが、化合物は不斉炭素原子の数に応じて考え得る異性体の１つの形としてまたはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体としてまたはラセミ体やジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形を含めて、考え得るそのような異性体をすべて包含することを意味するものである。光学活性（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または通常の技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置をとることができる。互変異性形もすべて、包含されるよう意図されている。

【0034】

水素結合に対して供与体および／または受容体として働くことができる基を含有する本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から公知の共結晶形成手順で調製することができる。そのような手順は、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液状態で接触させ、それによって形成された共結晶を単離するステップを含む。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。

【0035】

本明細書で使用される「塩（salt）」または「塩（salts）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「薬学的に許容される塩」を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、典型的には生物学的にせよそうでないにせよ望ましくないものではない塩を指す。

【0036】

多くの場合、本発明の化合物は、カルボキサミド基またはそれと同様の基によって酸および／もしくは塩基の塩を形成することができる。

【0037】

薬学的に許容される酸付加塩または共結晶は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。

【0038】

塩または共結晶を誘導することができる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

【0039】

塩または共結晶を誘導することができる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。

【0040】

薬学的に許容される塩基付加塩または共結晶は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。

【0041】

塩または共結晶を誘導することができる無機塩基としては、例えばアンモニウム塩および周期表の第Ｉ族〜第ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、銀および亜鉛に由来する。特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。

【0042】

塩または共結晶を誘導することができる有機塩基としては、例えば第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、コリネート（cholinate）、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。

【0043】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。

【0044】

一実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。

【0045】

別の実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。

【0046】

別の実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。

【0047】

別の実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドの酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、もしくはキシナホ酸塩または共結晶形を提供する。

【0048】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。

【0049】

一実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。

【0050】

一実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。

【0051】

一実施形態において、本発明は、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。

【0052】

一実施形態において、本発明は、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩、亜鉛塩、コリネート塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩もしくはトロメタミン塩または共結晶形を提供する。

【0053】

本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形および同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書に定義された様々な同位体標識された化合物、例えば^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または^２Ｈや^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを包む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈを使用）、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像処理技術、または患者の放射線治療において有用である。^１８Ｆまたは標識された化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に望ましい可能性がある。（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に公知の通常の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されるものと類似しているプロセスによって調製することができる。

【0054】

さらに、より重い同位体、具体的には重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療係数の改善によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈で重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解されよう。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書では「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）である。実施形態８は、Ｒ^３が

【0055】

【化5】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択されるとき、メチルおよびメトキシ基は重水素化されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0056】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであるものが挙げられる。

【0057】

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者であれば公知のようにすべての溶媒、分散媒、被覆物、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、色素など、およびそれらの組合せを包含する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと）。通常のいずれかの担体が活性成分と非相溶である場合を除いて、それを治療的または医薬組成物中で使用することが考えられる。

【0058】

「治療上有効量」の本発明の化合物という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素またはタンパク質活性の低減もしくは阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の防止などを誘発する量の本発明の化合物を指す。非限定的な一実施形態において、「治療上有効量」という用語は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される、または（ｉｉ）Ｓｍｕｒｆ−１活性と関係している、または（ｉｉｉ）Ｓｍｕｒｆ−１の（正常または異常）活性を特徴とする状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、防止および／または改善；あるいは（２）Ｓｍｕｒｆ−１の活性の低減または阻害；あるいは（３）Ｓｍｕｒｆ−１の発現の低減または阻害に有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療上有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒質に投与されたとき、Ｓｍｕｒｆ−１の活性の少なくとも部分的な低減または阻害；あるいはＳｍｕｒｆ−１の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に有効な本発明の化合物の量を指す。

【0059】

本明細書で使用される「対象」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。また他の実施形態において、対象はヒトである。

【0060】

本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」または「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の著しい低下を指す。

【0061】

本明細書で使用されるいずれかの疾患または障害の「治療する」、「治療している」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害の改善を指す（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生の減速または阻止または低減）。別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、患者によって識別することはできないものを含めた、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の物理的調節（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的調節（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方を指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発症または発生または進行の防止または遅延を指す。

【0062】

本明細書で使用される、対象が治療によって生物学的に、医学的にまたは生活の質において恩恵にあずかる場合、そのような対象はそのような治療「を必要とする」。

【0063】

本明細書で使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書で別段の示唆がない限り、または文脈上から明確な否定がない限り単数形と複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0064】

本明細書に記載される方法はすべて、別段の示唆がない限り、またはその他には文脈上から明確な否定がない限り適当な任意の順序で行うことができる。本明細書に記載されるすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明らかにするよう意図されているにすぎず、別段に特許請求される本発明の範囲に制限を置かない。

【0065】

本発明の化合物のいずれかの不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が濃縮された形、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。特定の実施形態において、不斉原子はそれぞれ、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を含む原子間における置換基は、可能であればシス−（Ｚ）−形またはトランス−（Ｅ）−形で存在していてもよい。

【0066】

したがって、本明細書では本発明の化合物は、考え得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つの形をとることができ、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在していてもよい。

【0067】

得られた異性体混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

【0068】

得られた最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように使用して、本発明の化合物を、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割してもよい。キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、ラセミ体生成物を分割することもできる。

【0069】

さらに、本発明の化合物はそれらの塩を含めて、それらの水和物の形で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、元来の性質としてまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含めて）と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は製剤技術においてよく使用されるものであり、レシピエントにとって無害であることが知られている。例えば水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0070】

本発明の化合物はそれらの塩、水和物および溶媒和物を含めて、元来の性質としてまたは設計により多形体を形成してもよい。

【0071】

一般スキーム
本発明の化合物は、以下のスキームまたは実施例に記載される経路で調製することができる。

【0072】

略語はすべて、本明細書の以下の実施例の項で定義される通りである。

【0073】

【化6】

【0074】

ステップ１：ジアゾ化
典型的条件：ａ）０〜５℃、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムに求核性アジド供給源を添加。
好ましい条件：０℃、アジ化ナトリウムの存在下、酢酸中において、亜硝酸ナトリウム。

【0075】

ステップ２：環化
典型的条件：５０〜８０℃、極性溶媒中において、β−ケトエステルおよび強塩基。
好ましい条件：６０℃、メタノール中において、３−オキソブタン酸メチルおよびナトリウムメトキシド。

【0076】

ステップ３ａ：けん化
典型的条件：ＴＨＦなどの適当な共溶媒を場合によって含む、適当な塩基水溶液
好ましい条件：ＴＨＦを含む２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）、室温、３０分

【0077】

ステップ３ｂ：アミドカップリング
典型的条件：適当な非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、塩化オキサリル、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣｌなどの適当なカップリング試薬
好ましい条件：塩化オキサリル、ＤＭＦ（触媒）、ＤＣＭ、トリエチルアミン

【0078】

【化7】

【0079】

ステップ１：パラジウム触媒アリル化クロスカップリング反応
典型的条件：パラジウム（０）触媒；アリルスタンナン；適当な溶媒中；８０〜１１０℃
好ましい条件：８０℃、ＤＭＦ中において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、アリルトリブチルスズ

【0080】

ステップ２：アミドカップリング
典型的条件：適当な非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、塩化アクリロイルなどの適当な酸クロリド
好ましい条件：−１０℃、テトラヒドロフラン中において、塩化アクリロイル、トリエチルアミン

【0081】

ステップ３：閉環メタセシス
典型的条件：適当な溶媒中において、適当な触媒。
好ましい条件：ＤＣＭ中において、５％｛［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレン｝（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド。

【0082】

ステップ４：水素化
典型的条件：アルコールなどの適当な溶媒中において、非可溶性パラジウム触媒、水素ガス
好ましい条件：エタノール中において、炭素担持パラジウム（１０％）および水素ガス

【0083】

ステップ５：チオアミド形成
典型的条件：加熱しながら、適当な溶媒中において、適当な硫黄供給源
好ましい条件：１１０℃、トルエン中において、ローソン試薬

【0084】

ステップ６：メチル化
典型的条件：適当な溶媒中において、適当な塩基の存在下、メチルハロゲン化物
好ましい条件：アセトン中において、水酸化カリウムの存在下、ヨウ化メチル。

【0085】

ステップ７：縮合反応
典型的条件：加熱しながら、非求核性塩基の存在下、α−ニトロエステル
好ましい条件：４０℃、ニトロ酢酸エチルおよびＤＢＵ

【0086】

ステップ８：還元的トリアゾール形成
好ましい条件：酢酸およびトリクロロ酢酸中において、亜鉛および亜硝酸イソアミル

【0087】

ステップ９：けん化
典型的条件：ＴＨＦなどの適当な共溶媒を場合によって含む、適当な塩基水溶液
好ましい条件：ＴＨＦおよびエタノールを含む２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）、室温、３０分

【0088】

ステップ１０：アミドカップリング
典型的条件：適当な非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、塩化オキサリル、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣｌなどの適当なカップリング試薬

【0089】

本発明は、本方法のいずれかの段階で得られる中間生成物が出発物質として使用され、残りのステップが実施される、または出発物質が反応条件下においてその場で形成される、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用される、本方法のいずれかの変形をさらに含む。

【0090】

本発明の化合物および中間体を、当業者に公知の方法に従って相互に転換することもできる。

【0091】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的では、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物は一般に組成物と考えられる。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形（カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤を含むが、これらに限定されない）、または液体の形（溶液、懸濁液または乳濁液を含むが、これらに限定されない）として作製することができる。医薬組成物は滅菌などの通常の製剤操作を受けることができ、かつ／または通常の不活性な希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などのアジュバントを含有することができる。

【0092】

典型的には、医薬組成物は、活性成分を下記の１種または複数と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合には、また
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉のり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；
ｅ）吸収剤、着色剤、香味および甘味剤。

【0093】

当技術分野において公知である方法に従って、錠剤をフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。

【0094】

経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形で含む。経口用である組成物は、医薬組成物を製造する当技術分野において公知のいずれかの方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性添加剤と混合して含有してもよい。これらの添加剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は非コーティング錠剤であり、または公知の技法でコーティングして、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって持続した作用をより長い期間にわたって提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。経口用製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

【0095】

特定の注射可能組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪乳濁液または懸濁液（fatty emulsions or suspensions）から調製されることが有利である。前記組成物は滅菌してもよく、かつ／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧制御塩および／または緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値ある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒またはコーティングの方法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。

【0096】

経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を適当な担体と共に含む。経皮送達に適した担体としては、宿主の皮膚の通過を援助する薬理学的に許容される吸収性溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物と場合によって担体とを含有するリザーバー、場合によって化合物を宿主の皮膚にコントロールされた所定の速度で長期にわたって送達するための速度コントロールバリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形をとる。

【0097】

局所、例えば皮膚および眼への適用に適した組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達用の噴霧可能製剤が挙げられる。そのような局所送達システムは、特に皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、それらは、化粧用製剤を含めた、当技術分野において周知である局所製剤で使用するのに特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝液および保存剤を含有してもよい。

【0098】

本明細書で使用される局所適用は、吸入投与または鼻腔内適用にも適切であり得る。それらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で（単独、混合物、例えばラクトースとのドライブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）、または適当な噴射剤を使用してもしくは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからエアロゾル噴霧投与の形で送達できることが好都合である。

【0099】

水は特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。

【0100】

本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有原料および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、適当な処方キット（formulary kit）に含められるように包装される。適当なパッケージングの例としては、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を下げる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるそのような作用剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0102】

式Ｉの化合物の遊離形または薬学的に許容される塩の形は、例えば次の項で記載されているインビトロおよびインビボ試験で示されているように、有益な薬理学的特性、例えばＳｍｕｒｆ−１調節特性を示し、したがって治療に、または研究用化学物質、例えばツール化合物として使用するのに必要である。

【0103】

本発明の化合物は、下記を含めて、適応症の治療において有用である。
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症
線維症
関節リウマチ
骨折治癒
緑内障
遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）
タンパク尿
創傷治癒
ＣＯＰＤ
喘息

【0104】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
肺動脈性肺高血圧症は、多因子性病理生物学的性質を有する。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増加に寄与する（Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004）。本明細書に開示される本発明の化合物は、ＰＡＨおよびその症状の治療において有用である。肺動脈性肺高血圧症は、以下の形の態肺高血圧症を包含すると理解されているものとする：特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；遺伝性ＰＡＨ（ＨＰＡＨ）；薬物または毒素誘発性ＰＡＨ、結合組織病に伴うＰＡＨ、ＨＩＶ感染症に伴うＰＡＨ、門脈圧亢進症に伴うＰＡＨ、先天性心疾患に伴うＰＡＨ、住血吸虫症に伴うＰＡＨ、ＰＡＨを伴う慢性溶血性貧血など、他の状態に伴うＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、または新生児遷延性肺高血圧症（Galie et al, ERJ, 2009; Simonneau et al, JACC, 2009）。

【0105】

特発性ＰＡＨは、原因未確定のＰＡＨを指す。遺伝性ＰＡＨは、ＢＭＰ受容体であるＢＭＰＲ２に突然変異を持つもの、または（遺伝性出血性末梢血管拡張症を伴うまたは伴わない）ＡＬＫ１もしくはエンドグリンに突然変異を持つものを含めた、遺伝的継承が疑われているまたは確認されているＰＡＨを指す。

【0106】

薬物または毒素に伴うＰＡＨは、アミノレックス、フェンフルラミン化合物（例えば、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミン）、ある種の毒性油（例えば、菜種油）、ピロリジジンアルカロイド（例えば、ブッシュティー）、モノクロタリン、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファン、メタンフェタミン、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤またはＳＳＲＩの摂取に伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。

【0107】

結合組織病に伴うＰＡＨは、全身性硬化症、肺線維症、多発性筋炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群に伴うＰＡＨ、または全身性エリテマトーデスに伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。

【0108】

先天性心疾患に伴うＰＡＨは、体循環から肺への短絡症患者、アイゼンメンゲル症候群、小心室中隔欠損症もしくは心房中隔欠損症に伴うＰＡＨ、または矯正心臓手術に伴うＰＡＨを包含すると理解されているものとする。

【0109】

慢性溶血性貧血に伴うＰＡＨは、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、有口赤血球症および微小血管症性溶血性貧血の患者を含めた、慢性の遺伝性および後天性の貧血患者を包含すると理解されているものとする。

【0110】

ＰＡＨの症状としては、呼吸困難、アンギナ、失神および浮腫が挙げられる（McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431）。本明細書に開示される本発明の化合物は、ＰＡＨの症状の治療において有用である。

【0111】

肺高血圧症（ＰＨ）
肺高血圧症（ＰＨ）は、ダナポイント臨床分類に従ってグループに分けられた以下の状態に伴うと理解されているものとする（Simonneau, G et al. JACCC, 2009）：

【0112】

グループ１’−ＰＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）の患者に伴うと理解されているものとする。

【0113】

グループ２−左心性心疾患に伴うＰＨは、左側心室または弁膜疾患の患者を含む。

【0114】

グループ３−肺疾患および／または低酸素症の結果としてのＰＨ。ＰＨに至る肺疾患は、肺線維症、肺気腫、気腫合併肺線維症、気管支拡張症、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者を包含すると理解されているものとする。

【0115】

グループ４−慢性血栓塞栓症に伴うＰＨ（ＣＴＥＰＨ）。

【0116】

グループ５−不明または多因子の病因に伴うＰＨ。このカテゴリーのＰＨ患者は、以下の群のうちの１つに入る患者を包含すると理解されているものとする：１）真性赤血球増加症、本態性血小板血症または慢性骨髄性白血病を含めた慢性骨髄増殖性疾患；２）サルコイドーシス、線維症、外因性の肺大動脈圧迫などの肺毛細血管床の破壊に至る状態、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症１型および抗好中球細胞質抗体関連血管炎の患者を含めた全身性障害；３）糖原病Ｉａ型、グルコース−６−ホスファターゼ欠損症、ゴーシェ病および甲状腺疾患（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）を含めた代謝障害；４）肺動脈内腔に拡大する腫瘍、転移性腫瘍塞栓による肺微小血管系の閉塞、縦隔線維症の患者、または血液透析を長期に受けている末期腎疾患患者を含む。

【0117】

線維症
ＴＧＦβ／ＢＭＰシグナル伝達経路の制御障害は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含めた、様々な器官の線維症、ならびに全身性硬化症および関連する病状において原因となる役割があることがわかってきた（Leask and Abraham, FASEB, 2004によって概説されている）。ＢＭＰ７は、ＴＧＦβ１−誘導性上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Zeisberg, M et al. Nat. Med, 2003）およびコラーゲン誘導（Izumi, N et al. AJP. Lung, Cell, Mol., Physiol. 2005）に対抗し、両方とも線維症の発生において重要な機序であることが明らかになっている。線維症の病状におけるＳｍｕｒｆ−１の役割についての直接証拠が、腎臓の進行性尿細管間質性線維症の片側尿管閉塞（ＵＵＯ）マウスモデルで示された。Ｓｍｕｒｆ−１レベルの亢進が、保護的Ｓｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ７のレベル低下を伴う患部の腎臓において認められた（Fukasawa, H et al. PNAS, 2004）。最近になって、肺線維症におけるＳｍｕｒｆ−１の役割が、ＥＭＴを制限する際にＳｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ７の決定的な役割を特定する肺上皮細胞において生成されたデータで示唆された（Shukla, MA, et al. Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 2009）。本明細書に開示される本発明の化合物は、線維症およびその症状の治療において有用である。線維症は以下を包含すると理解されているものとする：肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症（全身性硬化症）、関節線維症または癒着性関節包炎の患者。

【0118】

関節リウマチ
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症性サイトカインは、関節リウマチ（ＲＡ）などの慢性炎症性状態の発症および維持においてキーとなる役割を果たす。骨密度の減少は通常ＲＡに伴い、Ｓｍｕｒｆ−１は、ＲＡ誘導性骨量減少を媒介する際にキーとなる役割を果たすことがわかった。ＴＮＦαは、Ｓｍｕｒｆ−１基質Ｓｍａｄ１およびＲｕｎｘ２のタンパク質分解を引き起こしたことがわかった。それらの基質は両方とも、骨を造る骨芽細胞の活性に不可欠である。この関連を支持する直接証拠が、ｓｍｕｒｆ−１ ＫＯマウスにおいて示された。ＴＮＦαは、Ｓｍｕｒｆ−１ ＫＯマウスに由来する骨における破骨細胞の活性に影響を与えることができなかったが、対応する野生型マウスの骨においては影響を与えることができた（Guo, R et al. JBC, 2008）。本明細書に開示される本発明の化合物は、関節リウマチおよびその症状の治療において有用である。ＲＡは、滑膜細胞の膨潤に続く滑膜の慢性炎症、過剰の滑液および関節内での線維組織形成の患者を包含すると理解されているものとする。さらに、ＲＡは、壊死性肉芽腫、血管炎、壊疽性膿皮症、スイート症候群、結節性紅斑、小葉性脂肪組織炎、指の皮膚の萎縮、手掌紅斑または皮膚のびまん性菲薄化によるＲＡ患者も包含するものとする。ＲＡは他の器官にも広がり、本明細書では肺の線維症、腎アミロイドーシス、ＲＡの結果としてのアテローム性動脈硬化症、心外膜炎、心内膜炎、左室不全、弁膜炎および線維症の患者を包含する。ＲＡは、上強膜炎および乾性角結膜炎の眼の状態、温式自己免疫性溶血性貧血、好中球減少症および血小板増加症の血液疾患、末梢神経障害、多発単神経炎および手根管症候群の神経学的状態、骨粗鬆症ならびにリンパ腫の患者も包含する。

【0119】

骨折治癒
ＢＭＰ経路はここで役割を果たし、Ｓｍｕｒｆ−１阻害剤はＢＭＰシグナル伝達を増加させる。本明細書に開示される本発明の化合物は、骨折治癒およびインプラントの骨結合ならびにそれらの症状の治療において有用である。骨折治癒は、骨芽細胞および支持結合組織が遊走することができる気孔を含有する骨内インプラントが骨折の部位において外科的に植え込まれる骨折修復の技法を包含すると理解されているものとする。上記インプラントの挿入に続いて、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害剤を投与すると、間葉幹細胞の増殖を高め、骨芽細胞に分化することによって、インプラントの組込みを助け、回復を促進することができる（Zhao, M et al. JBC, 2004）。

【0120】

緑内障
眼内圧亢進（ＩＯＰ）は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の主要な危険因子の１つである。前房においてＩＯＰは、毛様体で産生され、線維柱帯網領域を通って流出する房水によって維持される。緑内障患者においては、線維柱帯網領域で細胞外マトリックス（ＥＣＭ）沈着の蓄積に伴う房水流出抵抗の上昇が認められた。ＰＯＡＧ患者におけるこのＥＣＭ病状は、多くの非眼系におけるＴＧＦｂタンパク質によって誘導された線維症に似ている。ＴＧＦｂ２誘導性ＩＯＰ上昇が、前臨床のインビボおよびエクスビボモデルにおいて示された。いくつかの小規模臨床試験において、房水中のＴＧＦｂ２タンパク質レベルも、ＰＯＡＧ患者において上昇すると報告された。緑内障患者におけるＴＧＦｂ活性の調節は、ＩＯＰを潜在的に下げることができ、新規緑内障療法になり得る（Wordinger RJ JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS Volume 30, Number 2, 2014）。Ｓｍｕｒｆ１がＴＧＦｂシグナル伝達をその基質ＢＭＰ９およびＳＭＡＤ７を通して制御する上で担う役割を考えると、本明細書に記載される本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は緑内障の治療において有用であるはずである。

【0121】

遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）
オスラーウェーバーランデュ症候群とも呼ばれる遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）は、１：５０００〜１：４０，０００で影響を及ぼす血管の遺伝性障害である。ＨＨＴの人は、動脈と静脈の間に正常な毛細血管を欠く血管を形成する傾向があり、高圧下で動脈血が直接静脈に流れ込み、破裂および出血する可能性がある。ＨＨＴの症状は軽度〜重度として現れる可能性があり、９０〜９５％の患者が成人期までに鼻出血を経験し、９０〜９５％が中年までに毛細血管拡張を顔または手に発症させ、４０％が肺動静脈奇形（ＡＶＭ）を発症し、著しい危険を有する恐れがある。ＡＶＭは脳、肝臓、および腸においても生ずることがあり、健康的影響の重症度は様々である。ＨＨＴは、ほとんどの場合凝固療法、塞栓形成、または患部組織の外科的切除により治療することができる。ＨＨＴ突然変異は、ＢＭＰシグナル伝達においてハプロ不全（Ricard et al. Blood, 2010）を引き起こし、血管成熟欠如（vessel maturation defect）および脈管構造の過剰分岐に至り、これは損なわれたＢＭＰ９シグナル伝達が一因でもある（Choi, et al. PlosOne, 2013）。Ｓｍｕｒｆ１はＢＭＰシグナル伝達をダウンレギュレートし（Murakami Exp. Biol. Res. 2010およびCao, et al. Sci. Rep. 2014）、内皮細胞内で発現されると報告され（Crose, et al. JBC, 2009およびHuman Protein Atlas and GeneCards）、したがってＳｍｕｒｆ１阻害剤はＢＭＰシグナル伝達を回復させ、血管新生異常を矯正する働きをすることができる。したがって、本明細書に記載される本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、ＨＨＴの治療において有用であるはずである。

【0122】

タンパク尿
尿中の異常量のタンパク質は、高血圧、糖尿病または腎臓における炎症に伴う疾患の結果起こり得る慢性腎臓病の初発徴候の１つである。未治療のままである場合、慢性腎臓病は末期腎疾患および腎不全に進行する恐れがある。Ｓｍｕｒｆ１は、腎機能およびタンパク尿に関連した複数の機序に関与する。Ｓｍｕｒｆ１基質Ｒａｓ同族体遺伝子ファミリーであるメンバーＡ（ＲｈｏＡ）は、腎臓有足細胞の遊走を制御する際にクリティカルな役割を果たす。シナプトポジン（synaptopodin）は、Ｓｍｕｒｆ１がＲｈｏＡに結合し、ユビキチン化する能力を遮断することによって、腎臓有足細胞内でストレスファイバー形成を可能にし、したがって腎臓の有足細胞運動性および有足細胞濾過関門の篩分け特性の調節を促進する（Asanuma, et al. Nat. Cell Biol. 2006）。さらに、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）βの細胞内アンタゴニストＳｍａｄ７は、腎臓においてキーとなる保護的役割を果たす。Ｓｍｕｒｆ１活性は、Ｓｍａｄ７をユビキチン化および分解し、尿細管間質性線維症および腎機能障害に至ることがわかった（Fukasawa, et al. PNAS 2004）。全体として、これらの報告書は、腎臓について、Ｓｍｕｒｆ１阻害剤が有足細胞遊走および有足細胞濾過関門の維持を可能にでき、線維化促進性シグナル伝達の伝播を遮断することに加えて、最終的にタンパク尿に対する治療効果をもたらすということを示唆する。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、タンパク尿の治療において有用であるはずである。

【0123】

創傷治癒
慢性の非治癒性創傷は最も６０歳を超える人々においてよくみられ、著しい量の肉体的痛みを生じ、３つのグループに大別される：静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍および圧迫潰瘍。トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）βおよび骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達経路の活性の正確なタイミングは、正常な創傷治癒において必要不可欠であり、線維芽細胞遊走および細胞外マトリックス沈着、炎症細胞流入、血管新生および再上皮化のキーとなる治癒促進プロセスを制御する（Pakyari, M et al. Adv. Wound Care 2013）。ＴＧＦβの活性化を長期化することによって、創傷治癒が遅延化する可能性があり、確立した非治癒性創傷の抗ＴＧＦβ抗体を用いた治療的介入によって、治癒が改善され、瘢痕肥大が低減される（Lu et al. J. Am. Coll. Surg. 2005）。Ｓｍｕｒｆ１は、ＴＧＦβおよびＢＭＰシグナル伝達の程度を制御し（Murakami Exp. Biol. Res. 2010およびCao, et al. Sci. Rep. 2014, Wang et al. J. Cell. Mol. Med. 2012）、したがってＳｍｕｒｆ１阻害剤であれば、過剰のＴＧＦβシグナル伝達が正常化され、慢性創傷の治癒が可能になると予想される。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、慢性の非治癒性創傷の治療および／または一般に創傷治癒において有用であるはずである。

【0124】

ＣＯＰＤおよび喘息
気道リモデリングは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の患者において明らかである。喘息における気道リモデリングの主な特徴は、線維症、基底膜の肥厚、杯細胞数の増加、および収縮応答の亢進を伴う平滑筋細胞質量の向上であり、これらは気道過敏および可逆性気道閉塞の原因となる慢性炎症によって誘導されると考えられる（Carroll et al. Am.Rev Resp. Dis. 1993, Metcalfe, et al. Physiol. Rev. 1997 and Roche, et al. Lancet 1989）。ＣＯＰＤにおいて、肺リモデリングは、扁平上皮化生を伴う大気道における上皮の崩壊、杯細胞過形成および粘液分泌過多、ならびに平滑筋の伸長を伴う小気道リモデリング、線維症、ならびに肺気腫の発生における肺胞破壊を特徴とし、最終的に気流が制限される（De, Decramer, et al. Lancet, 2012, Pain et al. Eur. Respir. Rev. 2014 and Chung, Proc. Am. Thorac. Soc. 2005）。両疾患において、リモデリング促進（pro-remodelling）機序と関連があるＢＭＰシグナル伝達の下方制御（Kariyawasam, et al. Am. J Resp. Crit. Care Med. 2008）およびＴＧＦβの亢進（Mak. Et al. Respir. Med. 2009およびChakir et al. J. All. Clin. Immunol. 2003）、具体的には線維芽細胞−間葉転換（Araya, et al. J. Clin. Invest. 2007）、細胞外マトリックス沈着（Baarsma, et al. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. PHysiol. 2011）および炎症（Chakir et al. J. All. Clin. Immunol. 2003）などの証拠がある。Ｓｍｕｒｆ１阻害剤は、平滑筋や線維芽細胞などのクリティカルなリモデリング促進細胞におけるＴＧＦβシグナル伝達を正常化し、リモデリングの進行を遮断することができ、ＣＯＰＤまたは喘息患者に治療効果がもたらされる。したがって、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩）は、ＣＯＰＤおよび／または喘息の治療において有用であるはずである。

【0125】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述のリスト、好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。またさらなる実施形態において、本発明は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患の治療における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0126】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述のリスト、好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。またさらなる実施形態において、本発明は、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0127】

別の実施形態において、本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療される疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、
さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。またさらなる実施形態において、疾患は緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される。

【0128】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬品を製造するための使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬品は、Ｓｍｕｒｆ−１の阻害によって治療することができる疾患の治療用である。別の実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択され、さらに好適には肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。またさらなる実施形態において、疾患は緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される。

【0129】

本発明の一実施形態において、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0130】

本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0131】

本発明の別の実施形態において、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0132】

本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0133】

本発明の別の実施形態において、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0134】

本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するための１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0135】

本発明の別の実施形態において、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。

【0136】

本発明の別の実施形態において、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で使用するためのＮ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0137】

本発明の医薬組成物または組合せは、対象約５０〜７０ｋｇに対して活性成分約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を防止、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

【0138】

以上に引用された投与特性は、好都合に哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された器官、組織および調製物を使用するインビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば水溶液の形で適用することができ、またインビボでは経腸、非経口、好都合には静脈内、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロでの投与は、約１０^−３モルと１０^−９モルの間の濃度とすることができる。インビボでの治療上有効量は、投与経路に応じて約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間とすることができる。

【0139】

本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法で評価することができる。

【0140】

医薬的アッセイ
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は以降別名として「本発明の作用剤」と呼ばれるが、医薬として有用である。特に、化合物はＳｍｕｒｆ−１選択的阻害剤であり、以下のアッセイで試験することができる。

【0141】

化合物のＨＥＣＴ Ｅ３リガーゼ選択性を決定するために、生化学的ＨＥＣＴ Ｅ３リガーゼ自己ユビキチン化（autoubiquitinylation）アッセイパネルを使用した（Ｓｍｕｒｆ−１、Ｓｍｕｒｆ−２、ＷＷＰ１、ＷＷＰ２、ＩＴＣＨ、Ｎｅｄｄ４、Ｎｅｄｄ４ＬおよびＥ６ＡＰ）。ユビキチンのタンパク質基質へのコンジュゲートは多段階プロセスである。初期のＡＴＰ依存性ステップにおいて、ユビキチンのカルボキシル末端とユビキチン活性化酵素（Ｅ１）の内部システイン残基の間にチオエステル結合が形成される。次いで、活性化されたユビキチンはユビキチンコンジュゲート酵素（Ｅ２）の特定のシステイン残基に転移される。Ｅ２はユビキチンをＨＥＣＴ Ｅ３リガーゼ（Ｅ３）に供与し、それから基質タンパク質に転移される。ＨＥＣＴ Ｅ３リガーゼは自己ユビキチン化することができる。この事象は、このパネルで使用されるＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイで検出される。反応ミックスはＥ１、Ｅ２、タグ付きＥ３、ビオチンコンジュゲートユビキチン、化合物およびＡＴＰを適当な緩衝液中に含有し、４５分間インキュベートして、Ｅ３リガーゼの自己ユビキチン化を可能にする。ユビキチン化されたＥ３リガーゼの程度をＴＲ−ＦＲＥＴで測定するためには、ストレプトアビジンにコンジュゲートし、続いてビオチン化ユビキチンに結合する供与体フルオロフォアユウロピウムクリプテート（Ｅｕ３＋クリプテート）、および各Ｅ３リガーゼ融合タンパク質を認識するタグ特異的抗体（ＨＡ、ＨｉｓまたはＧＳＴ）にカップリングしている修飾アロフィコシアニンＸＬ６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）一次受容体フルオロフォア）を、反応が完了した後に添加する。これら２つのフルオロフォアが生体分子相互作用により１つにまとまると（この場合、Ｅ３リガーゼのユビキチン化）、励起時にクリプテートによって捕捉されたエネルギーの一部分が６２０ｎｍの蛍光発光により放出され、残りのエネルギーはＸＬ６６５に移される。次いで、このエネルギーはＸＬ６６５によって６６５ｎｍの特異的蛍光として放出される。６６５ｎｍの光は、ユウロピウムを用いたＦＲＥＴによってのみ発光される。ユウロピウムクリプテートがアッセイに存在しているので、６２０ｎｍの光は、生体分子相互作用がＸＬ６６５を近接させないときでさえ検出される。

【0142】

細胞におけるＳｍｕｒｆ−１の自己ユビキチン化は、Ｓｍｕｒｆ−１のプロテアソーム分解につながる。したがって、Ｓｍｕｒｆ−１触媒ドメインの阻害はＳｍｕｒｆ−１自己ユビキチン化および分解を止め、阻害されたＳｍｕｒｆ−１タンパク質が細胞に蓄積される。

【0143】

化合物のＳｍｕｒｆ−１ ＨＥＣＴドメインにおける細胞活性は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＰｒｏＬａｂｅｌ検出キットを使用して、テトラサイクリン誘導性プロモーターのコントロール下においてＰｒｏｌａｂｅｌタグ付きＳｍｕｒｆ−１を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＳｍｕｒｆ−１タンパク質の蓄積を測定することによって評価される。この技術によって、Ｐｒｏｌａｂｅｌタグ付きＳｍｕｒｆ−１の量が細胞可溶化物の酵素コンプリメンテーションアッセイにおいて測定される。この手法において、ＰｒｏＬａｂｅｌと呼ばれる、β−ガラクトシダーゼを補完する４ｋＤａの小フラグメントがヒトＳｍｕｒｆ−１とのＮ末端融合物として発現される。このタグは酵素供与体（ＥＤ）であり、酵素受容体としてＥＡと呼ばれる大きい方のβ−ガラクトシダーゼ部分とのコンプリメンテーションを行って、機能性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成するので標的タンパク質レベルの検出が可能になる。ＥＡは細胞可溶化物に外から加えられる。酵素活性は化学発光基質を使用して測定され、再構成酵素の量、したがってＳｍｕｒｆ−１レベルに比例している。

【0144】

被験化合物および参照化合物は、９０％ＤＭＳＯ中１８０×［最終］で調製され、９０％ＤＭＳＯ中１：３で希釈される。

【0145】

生化学アッセイパネルでは、５０ｎｌの被験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、３８４ウェル白色ＧＲＥＩＮＥＲ「ＳＭＡＬＬ ＶＯＬＵＭＥ」ＰＳプレートのそれぞれのウェルに移す。アッセイパネルは室温においてＢｉｏｍｅｋ ＦＸ液体ハンドリングワークステーションで実施する。５０ｎｌの９０％ＤＭＳＯ中の化合物または対照溶液を含有するアッセイプレートに、１ウェル当たり４．５μｌのＥ３リガーゼ溶液を添加し、続いて４．５μｌのプレインキュベートしたＥ１／Ｅ２／Ｕｂミックスまたは前希釈したユビキチン（ＬＯＷ対照）を添加した。それぞれ添加した後、プレートを激しく振盪する。このアッセイでは、化合物濃度は８点用量反応曲線において３ｎＭ〜１０μＭである。

【0146】

４５分間インキュベーションを行った後、４．５μｌの２ｍＭ ＮＥＭを添加して、ユビキチン化反応を止め、直後にＸＬ６６５標識抗体とストレプトアビジンカップリングユウロピウムを含有する検出溶液４．５μｌを添加して、全体積１８μｌが得られた。暗所で４５分間インキュベーションを行った後、プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒ蛍光リーダーに移して、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定する。

【0147】

次いで、細胞アッセイパネルでは、２５０ｎｌの被験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、１２０μｌの無菌３８４ウェル白色ＧＲＥＩＮＥＲ ＰＳ、ＣＥＬＬＳＴＡＲ、μＣｌｅａｒ組織培養プレートのそれぞれのウェルに移す。細胞を添加する前に化合物溶液を培地に均等に分布させるには、化合物を含有するプレートの各ウェルに、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ ３８４ディスペンサーを使用して、１０ｕｌの細胞培地を添加し、激しく振盪する。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて、短時間インキュベーションした後、細胞をフラスコから剥がし、計数し、培地中１．５×１０^６細胞／ｍｌの濃度になるように希釈する。Ｓｍｕｒｆ−１の発現は、ドキシサイクリン（doxycyline）を最終濃度０．２μｇ／ｍｌになるように添加することによって誘導される。化合物を含有するプレートの各ウェルに、ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ ３８４ディスペンサーを使用して、１０μｌの細胞懸濁液を添加する。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートする。このアッセイでは、化合物濃度は８点用量反応曲線において６．７５ｎＭ〜２２．５μＭである。

【0148】

化合物については、終夜インキュベーションを行った後、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｐｒｏｌａｂｅｌ検出キットを使用して、Ｓｍｕｒｆ−１のレベルを決定する。まず、マルチチャンネルステップピペッターを使用して、１０μｌの溶菌／ＣＬ検出使用液を手動で添加し、続いて５μｌの酵素受容体ＥＡを添加する。プレートをプレート振盪器で混合し、室温で２〜３時間インキュベートした後、ＰｈｅｒＳｔａｒプレートリーダーの化学発光シグナルを測定する。

【0149】

本明細書の以下の実施例の化合物は、上述のデータ計測において表Ａに示すＳｍｕｒｆ−１ ＩＣ_５０値を有する。

【0150】

【表1】

【0151】

本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前にまたはその後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じかもしくは異なる投与経路で、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与すると治療上活性を示し、または治療活性を向上させる、例えば化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である。

【0152】

一実施形態において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、療法は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態の治療である。組み合わされた調製物として提供される生成物としては、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を一緒に同じ医薬組成物中に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を別の形、例えばキットの形で含む組成物が挙げられる。

【0153】

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合によって、医薬組成物は、上述のように薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。

【0154】

一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分けられたビン、または分けられたホイル小包など、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングに典型的に使用されるブリスターパックである。

【0155】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに漸増するために使用することができる。服薬遵守を援助するために、本発明のキットは典型的には投与の説明書を備える。

【0156】

本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤を、同じかまたは異なる製造業者が製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を、（ｉ）組合せ製品を医師に発表する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与時において、患者自身で併用療法にまとめることができる。

【0157】

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、医薬品が別の治療剤と投与されるために調製される、使用を提供する。本発明は、別の治療剤のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、医薬品が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される、使用も提供する。

【0158】

本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、別の治療剤と共に投与されるために調製される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与されるために調製される別の治療剤も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が別の治療剤と投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、Ｓｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される別の治療剤も提供する。

【0159】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されたことがある、使用も提供する。本発明は、別の治療剤のＳｍｕｒｆ−１によって媒介される疾患または状態を治療するための使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療されたことがある、使用も提供する。

【0160】

以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、それを限定するものと解釈されるべきでない。温度は摂氏度で記載されている。別段の記載がない限り、蒸発はすべて、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ミリバール）で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認されている。使用している略語は当技術分野において慣例のものである。

【0161】

本発明の化合物の合成に利用された出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販のものであり、または当業者公知の有機合成方法で生産することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように当業者に公知の有機合成方法で生産することができる。

【0162】

一般条件：
質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、またはＧＣ−ＭＳシステムで、エレクトロスプレー、化学イオン化法および電子衝撃イオン化法を使用して以下の構成の様々な装置により得られた：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステム。［Ｍ＋Ｈ］^＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。

【0163】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して、ＴｏｐＳｐｉｎプログラムのコントロール下で行われた。スペクトルは、別段の示唆がない限り２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に比較して記載した。

【0164】

計装
ＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用

【0165】

ＬｏｗｐＨ ｖ００２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：メタノール、両方とも０．１％ＴＦＡ含有
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：２．０分で５％→９５％ Ｂ、０．２分９５％ Ｂ

【0166】

２ｍｉｎＬＣ ｖ００３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡ含有
流速：０．８ｍｌ／分
グラジエント：０．２０分５％ Ｂ；１．３０分で５％→９５％ Ｂ、０．２５分９５％ Ｂ

【0167】

８ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：０．７ｍＬ／分
グラジエント：０．０分２％Ｂ、０．３〜６．５分２→９８％Ｂ、６．５〜７．５分９８％Ｂ、７．５〜８．０分５→９８％Ｂ

【0168】

２ｍｉｎＬｏｗｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％ Ｂ、０．２〜１．３分５→９８％ Ｂ、１．３〜１．５５分９８％ Ｂ、１．５５〜１．６分９８→５％ Ｂ

【0169】

２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％ Ｂ、０．２〜１．５５分５→９８％ Ｂ、１．５５〜１．７５分９８％ Ｂ、１．７５〜１．８分９８→５％ Ｂ

【0170】

２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％ Ｂ、０．２〜１．８分５→９８％ Ｂ、１．８〜２．１分９８％ Ｂ、２．１〜２．３分９８％ Ｂ

【0171】

２ｍｉｎＨｉｇｈｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流速：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０．０分５％ Ｂ、０．２〜１．８分５→９８％ Ｂ、１．８〜２．１分９８％ Ｂ、２．１〜２．３分９８→５％ Ｂ

【0172】

１０ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：０．７ｍＬ／分
グラジエント：０．０分２％ Ｂ、０．５〜８．０分２→９８％ Ｂ、８．０〜９．０分９８％ Ｂ、９．０〜９．１分９８→２％ Ｂ

【0173】

ＬＣＭＳ（ＳＲＰｂ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン
カラム温度：６０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ギ酸、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）
Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ギ酸）
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．４分で５％→９８％

【0174】

略語：
ａｑ 水性
ｂｒ ブロード
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
Ｈ_２ 水素
ＨＣｌ 塩酸
ｈｒ／ｈ 時間（ｓ）
ｉｈｅｘ イソヘキサン
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＦ フッ化カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍｕｌｔ（ｓ） 多重線
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍ／ｚ 質量対電荷比
Ｎ_２ 窒素
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐ（ｃｈｅｘ）_３ トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ 百万分率
ｐｓｉ １平方インチ当たりのポンド数
ｑ 四重線
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ 飽和
ＳｉＣＯ_３ シリカ結合カーボネート
ｔ 三重線
ｔｔ 三重線の三重線
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＮ_３ トリメチルシリルアジド
Ｔ_３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＵＶ 紫外
μＬ マイクロリットル

【0175】

計装
別段の示唆のない限り、分析条件は以下の通りである。
ＬＣＭＳ 方法Ａ
システム：化学イオン化については、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ１９４６Ｄを含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８ ３．５μｍ ２×５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：２分で０％→９５％ Ｂ

【0176】

ＬＣＭＳ 方法Ｂ
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ギ酸、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）
Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ギ酸）
流速：１．２ｍｌ／分
グラジエント：１．４分で２％→９８％

【0177】

ＬＣＭＳ 方法Ｃ
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロン
カラム温度：６０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ギ酸、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）
Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ギ酸）
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．４分で５％→９８％

【0178】

ＨＰＬＣ 方法Ｄ
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、１．８ミクロン
カラム温度：３５℃
溶離液：Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：７．５分で５％→１００％ Ｂ

【0179】

Ｐｒｅｐ 方法Ｅ
システム：Ｗａｔｅｒｓ
カラム：Ｗａｔｅｒ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ミクロン
溶離液：Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：３０〜５０ｍｌ／分
グラジエント：７．２５分で４０％→８０％ Ｂ

【0180】

Ｐｒｅｐ 方法Ｆ
システム：Ｗａｔｅｒｓ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５ミクロン
溶離液：Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：３０〜５０ｍｌ／分
グラジエント：９．５分で４０％→８０％ Ｂ

【0181】

Ｐｒｅｐ 方法Ｇ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅカラム３０×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
グラジエント：３０％→７０％ Ｂ

【0182】

ＬＣＭＳ 方法Ｈ
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０シリーズ
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、３μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（４Ｌ中ＴＦＡ １．５ｍｌ）
Ｂ：アセトニトリル（４Ｌ中ＴＦＡ ０．７５ｍｌ）
流速：１．２ｍｌ／分
グラジエント：１．５分で１０％→８０％ Ｂ

【0183】

ＨＰＬＣ 方法Ｉ
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０ＨＴシリーズまたは１０Ａ、２０ＡＢシリーズ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、５μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ（４Ｌ中ＮＨ_３ＯＨ ２ｍＬ）
Ｂ：アセトニトリル
流速：１．２ｍｌ／分
グラジエント：６分で１０％→８０％ Ｂ

【0184】

方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．５５分で０％→９８％ Ｂ

【0185】

方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．７５分で０％→９８％ Ｂ

【0186】

方法 １０ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．７ｍｌ／分
グラジエント：９分で０％→９８％ Ｂ

【0187】

方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：１．７５分で０％→９８％ Ｂ

【0188】

方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
システム：Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ_２Ｏ
Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエント：２．１分で０％→９８％ Ｂ

【0189】

最終化合物の調製

【0190】

［実施例１］
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0191】

【化8】

【0192】

ステップ１：１−アジド−２−クロロ−４−メトキシベンゼン
２−クロロ−４−メトキシアニリン（２００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中溶液を撹拌し、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（８８ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下添加し、混合物を氷冷下１０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（８３ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下添加し、混合物を氷冷下５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、これをジエチルエーテル（２回）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ 質量イオン無し［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 3.77 (3H, s).

【0193】

ステップ２：１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１−アジド−２−クロロ−４−メトキシベンゼン（１６２ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびメチル３−オキソブタノエート（０．２８６ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５Ｍ）（１．０５９ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２回）で洗浄し、有機抽出物を廃棄した。水層に酸性になるまで５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、真空ライン上で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (1H, br s), 7.63 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.17 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 2.32 (3H, s).

【0194】

ステップ３：１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
塩化オキサリル（６３μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７４μｌ、０．９５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、窒素下１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を、続いてトリエチルアミン（０．２００ｍｌ、１．４３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。

【0195】

得られた混合物を予め加湿（ＭｅＯＨ）したＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＰＥ−ＡＸ／ＳＣＸ−２カートリッジ１ｇ上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶出液を集めた。溶出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（分取方法Ｅ）により精製した。生成物フラクションを減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.06 (1H, 多重線), 3.90 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.99 (2H, 多重線), 1.87 (4H, 多重線), 1.70 (1H, 多重線), 1.37 (2H, 多重線), 1.23 (1H, 多重線).

【0196】

［実施例２］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0197】

【化9】

２−クロロ−４−メトキシアニリン（ステップ１）を２，４−ジクロロアニリンに置き換えることにより、標題化合物を実施例１と同様に調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 4.06 (1H, 多重線), 3.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.99 (2H, 多重線), 1.87 (4H, 多重線), 1.70 (1H, 多重線), 1.37 (2H, 多重線), 1.22 (1H, 多重線).

【0198】

［実施例３］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0199】

【化10】

２−クロロ−４−メトキシアニリン（ステップ１）を４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えることにより、標題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 4.07 (1H, 多重線), 3.97 (3H, s), 3.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.01 (3H, 多重線), 1.88 (2H, 多重線), 1.69 (2H, 多重線), 1.38 (2H, 多重線), 1.24 (1H, 多重線).

【0200】

［実施例４］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0201】

【化11】

２−クロロ−４−メトキシアニリン（ステップ１）を４−メトキシ−３−メチルアニリンに置き換えることにより、標題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H,s), 7.22 (2H, 多重線), 6.95 (1H, 多重線), 4.05 (1H, 多重線), 3.91 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.99 (2H, 多重線), 1.86 (4H, 多重線), 1.69 (1H, 多重線), 1.37 (2H, 多重線), 1.22 (1H, 多重線).

【0202】

［実施例５］
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0203】

【化12】

２−クロロ−４−メトキシアニリン（ステップ１）を２−クロロ−４−トリフルオルメトキシアニリンに置き換えることにより、標題化合物を実施例１と同様に調製した。分取方法Ｇを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を行った。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ：２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ａ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.70 (1H, 多重線), 3.96 (1H, 多重線), 3.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.05-1.94 (2H, 多重線), 1.79-1.76 (2H, 多重線), 1.69-1.59 (3H, 多重線), 1.36-1.26 (2H, 多重線), 1.19-1.13 (1H, 多重線).

【0204】

［実施例６］
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0205】

【化13】

１−アジド−２−クロロ−４−メトキシベンゼン（ステップ２）を（ＴＢＭＥ中０．５Ｍ）中の１−アジド−４−クロロベンゼンに置き換えることにより、標題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.57 (2H, 多重線), 7.43 (2H, 多重線), 4.05 (1H, 多重線), 3.23 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.99 (3H, 多重線), 1.87 (4H, 多重線), 1.70 (1H, 多重線), 1.37 (2H, 多重線), 1.22 (1H, 多重線).

【0206】

［実施例７］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0207】

【化14】

【0208】

ステップ１〜２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
２−クロロ−４−メトキシアニリン（実施例ステップ１）を２，４−ジクロロアニリンに置き換えることにより、標題化合物を１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１ステップ１および２）と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１

【0209】

ステップ３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０４８ｍｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５７ｍｌ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間撹拌した。４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（８９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１５４ｍｌ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下に濃縮した。得られた茶褐色油状物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して淡ピンク色固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を濾取し、真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を淡ピンク色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.56-7.35 (4H, 多重線), 3.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.20 (3H. s).

【0210】

［実施例８］
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0211】

【化15】

【0212】

ステップ１：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１−アジド−２−クロロ−４−メトキシベンゼンを（ＴＢＭＥ中０．５Ｍ）中の１−アジド−４−クロロベンゼンに置き換えることにより、標題化合物を１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１ステップ２）と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ

【0213】

ステップ２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０４１ｍｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０６５ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（１０２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を、続いてトリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下に濃縮した。得られた固体をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮してガラス状固体を得、これを１：１イソ−ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏに懸濁し、５０℃で２時間加熱し、密栓し、１６時間冷却した。固体を濾取し、真空ライン上で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (1H, s), 7.75-7.70 (4H, 多重線), 7.53 (1H, 多重線), 7.47-7.35 (3H, 多重線), 3.08 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.19 (3H, s).

【0214】

［実施例９］
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0215】

【化16】

【0216】

ステップ１〜２：１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
２−クロロ−４−メトキシアニリン（ステップ１）を２−クロロ−４−トリフルオルメトキシアニリンに置き換えることにより、標題化合物を１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例ステップ２）と同様に調製した。

【0217】

ステップ３：１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（２７μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、続いて１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（１１７μＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（分取方法Ｇ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ：２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ａ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.72- 7.69 (1H, 多重線), 7.52-7.33 (4H, 多重線), 3.07 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.18 (3H, s).

【0218】

［実施例１０］
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0219】

【化17】

【0220】

ステップ１：２−クロロ−４−シクロプロピルアニリン
トルエン（１４７０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に、窒素下４−ブロモ−２−クロロアニリン（６３ｇ、３０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２６．５ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却し、第三リン酸カリウム（２２７ｇ、１０６８ｍｍｏｌ）で少しずつ、続いてＰ（ｃＨｅｘ）_３（８．５６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．５６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８１℃に７時間加熱し、次いで室温で週末にかけて置いた。更にシクロプロピルボロン酸（５．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８１℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、茶褐色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を緑色結晶として得た。
ＨＰＬＣ方法Ｄ：Ｒｔ３．９４分；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 5.06 (2H, br s), 1.78-1.70 (1H, 多重線), 0.82-0.76 (2H, 多重線), 0.52-0.47 (2H, 多重線).

【0221】

ステップ２：１−アジド−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン
２−クロロ−４−シクロプロピルアニリン（７０ｇ、４１８ｍｍｏｌ）をＭｅ−ＴＨＦ（２０９０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。亜硝酸ｔ−ブチル（５９．８ｍＬ、５０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ＴＭＳＮ_３（６６．５ｍＬ、５０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に徐々に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物に冷却下飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２５０ｍＬ）を、続いて水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、水（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した；
ＨＰＬＣ方法Ｄ：Ｒｔ５．６３分；

【0222】

ステップ３：１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
粗製の１−アジド−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン（ＴＨＦ中０．２Ｍ溶液）にメチル３−オキソブタノエート（１４６ｇ、１２５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５℃に冷却した。ＮａＯＭｅ（２３２ｍＬ、１２５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えると沈殿物が生成し、混合物を室温で６４時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、水（２Ｌ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、水層をＭｅ−ＴＨＦ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）（１回）および（１Ｌ）（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状残留物を得た。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｃ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 2.31 (3H, s), 2.08 (1H, 多重線), 1.10-1.03 (2H, 多重線), 0.87-0.81 (2H, 多重線).

【0223】

ステップ４：１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１１．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中でスラリー化した。反応混合物を１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１８．８２ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて温度を＜１０℃に維持しながらＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量／重量％）（４７．７ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（１５０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４および木炭で脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。粗製物を酢酸エチル（３３５ｍｌ）中でスラリー化し、撹拌しながら加熱還流した。加熱混合物を濾過し、濾液に結晶核を入れ、室温で終夜静置した。得られた結晶固体を濾取し、４０℃で２日かけて減圧乾固して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４および４７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 3.93 (1H, tt), 3.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.05-1.94 (2H, br m), 1.83-1.75 (2H, br m), 1.71-1.58 (3H, br m), 1.39-1.25 (2H, br m), 1.24-1.12 (1H, br m), 1.09 (2H, m), 0.86 (2H, m).

【0224】

［実施例１１］
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0225】

【化18】

１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１０、ステップ３）（９５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０４５ｍｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５３ｍｌ、０．６８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を室温で１５分間撹拌した。４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（８３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてトリエチルアミン（０．１４３ｍｌ、１．０２６ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、黄色ガラス状固体を得た。固体を１：１ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏに溶解し、水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色ガラス状固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.56-7.50 (1H, 多重線), 7.53 (1H, d), 7.47-7.31 (4H, 多重線), 3.08 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.10 (1H, 多重線), 1.11-1.06 (2H, 多重線), 0.89-0.85 (2H, 多重線).

【0226】

［実施例１２］
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0227】

【化19】

氷冷した塩化オキサリル（０．０３３ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、ＤＭＦ（０．０３９ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。懸濁液に１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１０、ステップ３）（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２下室温で１時間撹拌した。反応混合物に（中間体Ｃ）（５３．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカ上に吸着し、イソヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、オレンジ色油状物を得た。油状物を１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（分取方法Ｆ）を用いて精製した。生成物フラクションをＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.11 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.06-1.96 (3H, m), 1.90 (2H, d), 1.70 (3H, 多重線), 1.40 (2H, m), 1.28 (1H, m), 1.13 (2H, m), 0.82 (2H, m).

【0228】

［実施例１３］
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0229】

【化20】

【0230】

ステップ１：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アセトアミド
２−ブロモ−４−クロロアニリン（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾取し、真空ライン上で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 2.08 (3H, s).

【0231】

ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アセトアミド（８１７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７０６ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ_２（１４．７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）インドール（４４．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（９５５ｍｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中５５℃で１６時間撹拌した。更にシクロプロピルボロン酸（７０６ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ_２（１４．７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（９５５ｍｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色固体を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。

【0232】

ステップ３：４−クロロ−２−シクロプロピルアニリン
Ｎ−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）アセトアミド（６８９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２５ｍｌ、８２３ｍｍｏｌ）中懸濁液を、１００℃で３時間、次いで９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で抽出し、有機部分を廃棄した。合わせた水性部分に、塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物を暗黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ １６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.11 (2H, s), 1.65 (1H, 多重線), 0.87-0.81 (2H, 多重線), 0.51-0.47 (2H, 多重線).

【0233】

ステップ４：１−アジド−４−クロロ−２−シクロプロピルベンゼン
４−クロロ−２−シクロプロピルアニリン（１８２ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中溶液を撹拌し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（７４．９ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍｌ）中溶液を滴下添加し、混合物を氷冷下１０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（７０．６ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）中溶液を滴下添加し、氷冷下１時間、次いで室温で３０分間撹拌した。生成物混合物に塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を暗黄色／茶褐色油状物として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。

【0234】

ステップ５：１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１−アジド−４−クロロ−２−シクロプロピルベンゼン（２０４ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）およびメチル３−オキソブタノエート（０．３４１ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５Ｍ）（１．２６４ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２回）で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層に酸性になるまで６Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加え、これをジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (1H, br s), 7.49-7.48 (2H, 多重線), 7.23 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 1.22 (1H, 多重線), 0.85-0.83 (2H, 多重線), 0.77-0.76 (2H, 多重線).

【0235】

ステップ６：１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．０３５ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５６ｍｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。更に塩化オキサリル（０．０３５ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１時間撹拌した。４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（８８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１５１ｍｌ、１．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下に濃縮して、油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して黄色ガラス状固体を得、これをＥｔＯＨから再結晶化した。固体を濾取し、真空ライン上で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (1H, s), 7.56-7.35 (6H, 多重線), 7.24 (1H, d), 3.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.26 (1H, 多重線), 0.90-0.85 (2H, 多重線), 0.82-0.78 (2H, 多重線).

【0236】

［実施例１４］
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0237】

【化21】

実施例１、ステップ３と同様に、１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１３、ステップ５）および４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）から標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.32 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.06 (1H, 多重線), 3.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.05-1.86 (6H, 多重線), 1.71 (1H, 多重線), 1.43-1.17 (4H, 多重線), 0.93 (2H, 多重線), 0.72 (2H, 多重線).

【0238】

［実施例１５］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0239】

【化22】

【0240】

ステップ１：Ｎ−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４８１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（３．２０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を含む混合物を、２つの１０〜２０ｍｌマイクロ波管に等分量に分けた。各反応管を密封し、排気し、窒素で充填（３回）し、マイクロ波中１００℃で６時間置いた。バイアルの内容物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機抽出物を水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た。生成物を次のステップに粗製で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ １９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１

【0241】

ステップ２：２−シクロプロピル−４−フルオロアニリン
実施例１３ステップ３と同様に、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アセトアミドから標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ １５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (1H, tt), 6.60-6.51 (2H, 多重線), 4.82 (2H, br s), 1.69 (1H, 多重線), 0.88-0.83 (2H, 多重線), 0.52-0.48 (2H, 多重線).

【0242】

ステップ３：１−アジド−２−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン
実施例１３ステップ４と同様に、２−シクロプロピル−４−フルオロアニリンから標題化合物を調製して、茶褐色油状物を得た。

【0243】

ステップ４：１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１−アジド−２−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン（２３７ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、メチル３−オキソブタノエート（４６６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および５Ｍナトリウムメトキシド（１．３３８ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下に濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機抽出物を廃棄した。水層に酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加え、これをＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨ

【0244】

ステップ５：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
塩化オキサリル（０．０５５ｍｌ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＭＦ（０．０６５ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物に４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）（９７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続けた。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、相分離カートリッジに通して溶出した。有機溶出液を集め、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下に乾燥して、淡茶褐色ガラス状固体を得た。固体をＤＣＭに溶解し、水、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通して溶出した。有機溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物をガラス状固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 7.24 (1, dd), 7.04 (1H, td), 6.73 (1H, dd), 4.07 (1H, 多重線), 3.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.06-1.95 (2H, 多重線), 1.89 (5H, 多重線), 1.71 (1H, 多重線), 1.43-1.18 (3H, 多重線), 0.95 (2H, 多重線), 0.71 (2H, 多重線).

【0245】

［実施例１６］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド

【0246】

【化23】

【0247】

ステップ１：２−アリル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（７５ｇ、２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（１１６ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＫＦ水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、１：１Ｈ_２Ｏ：飽和ＮａＣｌ水溶液（２×７５０ｍＬ）および飽和ＫＦ水溶液（１回）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上に吸着し、石油エーテル中１％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ２１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｈ
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.27 (2H, dd), 5.07-5.14 (2H, m), 5.92-5.99 (1H, m), 6.72 (1H, dd), 6.88-6.89 (2H, m).

【0248】

ステップ２：Ｎ−（２−アリル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド
ドライアイス浴中で温度を−１０℃未満に冷却した２−アリル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１７．５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．９６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（７．９８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｈ
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.40 (2H, dd), 5.12 (1H, dd), 5.24 (1H, dd), 5.77 (1H, dd), 5.92-5.99 (1H, m), 6.18-6.29 (1H, m), 6.38 (1H, dd), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 8.01 (1H, dd).

【0249】

ステップ３：７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（５Ｈ）−オン
Ｎ−（２−アリル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド（１５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍｌ）中溶液に、Ｚｈａｎ触媒Ｉ（２．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して粗製の固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｈ
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.37 (2H, dd), 5.97 (1H, dd), 6.60-6.66 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 9.11 (1H, s).

【0250】

ステップ４：７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（５Ｈ）−オン（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉのＨ_２下室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮して粗製の固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｈ
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.22 (2H, q), 2.36 (H, t), 2.80 (2H, t), 7.02-7.03 (1H, m), 7.09 (2H, s), 8.27 (1H, s).

【0251】

ステップ５：７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−チオン
７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（３０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０００ｍｌ）中溶液に、ローソン試薬（２９．７ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を石油エーテル中５％酢酸エチルで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｈ
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.27-2.34 (2H, m), 2.73-2.79 (4H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 7.20-7.22 (2H, m).

【0252】

ステップ６：２−（メチルチオ）−７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−チオン（２２ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５００ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（７．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１８．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解した。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をヘキサンで溶出する中性酸化アルミニウム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｉ
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.25 (2H, q), 2.32 (2H, t), 2.46 (1H, s), 2.50 (2H, t), 6.99-7.01 (2H, m), 7.09-7.26 (1H, m).

【0253】

ステップ７：（Ｚ）−エチル２−ニトロ−２−（７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセテート
参照：国際公開第２０１１／１５１３６１号パンフレット、３３および３４頁
２−（メチルチオ）−７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、エチル２−ニトロアセテート（２．０１６ｍｌ、１８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６０２ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。漂白洗濯トレインを加え、混合物を撹拌し、４０℃で７２時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾固して、標題化合物を黄色油状物として得た。

【0254】

ステップ８：エチル８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート
（Ｚ）−エチル２−ニトロ−２−（７−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセテート（８９２ｍｇ、２．４７６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中溶液を水浴中で５分間冷却した。溶液に亜鉛（９７１ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌した。更に亜鉛（４８６ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に亜硝酸イソアミル（０．４６７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（８０９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機抽出物を合わせた。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.27 (1H, br s), 4.49 (2H, q), 3.14 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.40-2.33 (2H, 多重線), 1.47 (3H, t).

【0255】

ステップ９：８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
エチル８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート（３８４ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２．８１ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を廃棄し、水層を酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で処理した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.30 (1H, s), 3,18 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.44-2.37 (2H, 多重線).

【0256】

ステップ１０：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド
８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（１６９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、窒素下塩化オキサリル（０．０５２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０８４ｍＬ、１．０７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１２４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、激しく撹拌した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機部分を減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、１００％ＴＢＭＥで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮してガラス状固体を得、これを１：１ジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃから再結晶化した。得られた結晶を重力下で濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ４．９９分；ＭＳ５０５．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法１０分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.64 (1H, br s), 7.56 (1H, br d), 3.93 (1H, tt), 3.22 (3H, s), 3.07 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.23 (2H, t), 2.07 (3H,s ), 2.02-1.97 (2H, 多重線), 1.80 (2H, br d), 1.70-1.61 (3H, 多重線), 1.32 (2H, q), 1.21-1.15 (1H, 多重線).

【0257】

［実施例１７］
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

【0258】

【化24】

【0259】

ステップ１：Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
バイアルに、１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＧｈｏｓｅｚ試薬（０．０４７ｍｌ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を超音波処理し、加熱して溶解を促進した。バイアルをＩＫＡ振盪器上に４時間置いた。この混合物に、４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１０．０４３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９７ｍｌ）中溶液を加え、バイアルを１６時間振盪した。数滴のＭｅＯＨを加え、溶媒をＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４Ｘ蒸発器を用いて除去した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物フラクションをＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４Ｘ蒸発器を用いて濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、溶出液としてＭｅＯＨを用いるＳｉＣＯ_３カートリッジに通して溶出した。集めた溶出液を濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (1H, br s), 7.37 (2H, dt), 7.07 (2H, dt), 4.06 (1H, 多重線), 3.90 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.06-1.92 (2H, 多重線), 1.87 (4H, br d), 1.70 (1H, br d), 1.45-1.30 (2H, 多重線), 1.28-1.16 (1H, 多重線).

【0260】

中間体の調製
中間体Ａ：
４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン

【0261】

【化25】

【0262】

ステップ１：２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（７００ｇ、４６４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０００ｍｌ）および氷冷２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１７７８ｍＬ、３５５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、これを室温で１０分間撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭ（４×２０００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。固体のシクロヘキシルヒドラジン（４０６ｇ、３５５６ｍｍｏｌ）を水（１３００ｍＬ）および酢酸（１３００ｍＬ）に溶解し、アセト酢酸エチル（４５０ｍＬ、３５５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ（３０００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）に溶解した。混合物を２Ｍ炭酸カリウムでｐＨ＞９に中和し、得られた相を分離し、有機抽出物をブライン（１×２Ｌ）で洗浄した。最初の水層を塩化ナトリウムで飽和し、両方の水相をＤＣＭ（４×２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベージュ色固体を得た。粗生成物を砕いて粉体にし、ＴＢＭＥ（２０００ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、ＴＢＭＥ（４×５００ｍｌ）で洗浄し、４５℃で１６時間真空乾固して、標題化合物を灰白色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｃ
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (1H, br s), 5.06 (1H, s), 3.89 (1H, 多重線), 1.98 (3H, s), 1.81-1.55 (7H, 多重線), 1.36-1.22 (2H, 多重線), 1.18-1.05 (1H, 多重線).

【0263】

ステップ２：２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（５２５ｇ、２８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２００ｍＬ）中懸濁液を４０℃に加熱し、ヨウ化メチル（５３２ｍＬ、８５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２０時間加熱した。更にヨウ化メチル（１７７ｍＬ、２８３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で３．５時間、次いで８０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（２０００ｍｌ）で摩砕した。生成物を濾取し、ＴＢＭＥ（５×５００ｍｌ）で洗浄して固体を得、これをＤＣＭ（２５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に懸濁し、２Ｍ炭酸カリウム溶液（１７００ｍｌ）でｐＨ＞９に中和した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０００ｍｌ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル（４０〜６３μｍ）２００ｇに通して濾過し、酢酸エチル／メタノール９：１（７×３００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ １９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｃ
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (1H, s), 3.84 (1H, tt), 3.14 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.98-1.86 (2H, 多重線), 1.78-1.53 (5H, 多重線), 1.33-1.20 (2H, 多重線), 1.18-1.04 (1H, 多重線).

【0264】

ステップ３：２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
−１５℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１９４０ｍＬ）に、２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（５３５ｇ、２２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に加温した。９０％硝酸（２１１ｍＬ、４４６１ｍｍｏｌ）を１５℃未満に温度を維持しながら９０分かけて滴下添加し、得られた混合物を１０℃で３０分間撹拌した。生成物混合物を氷水（８Ｌ）中にゆっくり注ぎ入れ、３０分間撹拌した。固体を濾取し、水（２×２Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２Ｌ）、水（２×２Ｌ）、ＴＢＭＥ（３×２Ｌ）およびヘプタン（２×２Ｌ）で洗浄した。固体を真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｃ
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (1H, tt), 3.61 (3H, s), 2.57 (3H, t), 2.15-2.03 (2H, 多重線), 1.81-1.65 (4H, 多重線), 1.64-1.55 (1H, 多重線), 1.38-1.24 (2H, 多重線), 1.19-1.06 (1H, 多重線).

【0265】

ステップ４：４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（４５００ｍｌ）およびＴＨＦ（４５００ｍｌ）中の２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（４１５ｇ、１．７３ｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｇ）を加え、反応混合物を０．１ｂａｒおよび室温で５７．５時間水素化した。得られた混合物を圧力濾過器に通して濾過し、メタノール（１×１Ｌ）およびＴＨＦ（２×１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、暗赤色油状物を得た。油状物をＴＢＭＥ（４Ｌ）に直ちに溶解し、減圧下に濃縮して約２Ｌにし、種（１００ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、氷浴中で１時間冷却した。固体を濾取し、濾液が無色になるまで氷冷ＴＢＭＥで少しずつ洗浄し、真空乾固して、標題化合物を黄／淡オレンジ色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｃ
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (1H, tt), 3.53 (2H, br s), 2.77 (3H, s), 1.96-1.83 (2H, 多重線), 1.92 (3H, s), 1.78-1.69 (2H, 多重線), 1.64-1.53 (3H, 多重線), 1.33-1.19 (2H, 多重線), 1.17-1.04 (1H, 多重線).

【0266】

中間体Ｂ：
４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン

【0267】

【化26】

【0268】

ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０００ｇ、５５３５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）中撹拌懸濁液を４５℃で加熱した。アセト酢酸エチル（７００ｍｌ）を３０分かけて滴下添加し、これを８８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を５℃に冷却し、氷（３０００ｇ）およびＤＣＭ（４５００ｍｌ）上に注ぎ入れた。３０％ＮａＯＨ（水溶液）（２４００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで分離し、ＤＣＭ（１５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１５００ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせ、氷（１５００ｇ）およびＤＣＭ（３６００ｍｌ）を加えた。ｐＨをｐＨ１〜２に調節するまで、撹拌混合物に３２％ＨＣｌ（水溶液）（２４００ｍｌ）を加えた。２相混合物を分離し、ＤＣＭ（１５００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物をブライン／水４：１（２０００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、蒸発乾固して、暗色固体を得た。粗生成物のＤＣＭ（２０００ｍｌ）中撹拌溶液に、シリカゲル（３５０ｇ）を加えた。これを濾過し、濾液を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ １９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｂ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (1H, br s), 7.48-7.40 (2H, 多重線), 7.36 (1H, td), 7.29 (1H, td), 5.31 (1H, br s), 2.10 (3H, s).

【0269】

ステップ２：２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
５８℃に加熱した２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（５００ｇ、２６０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５００ｍｌ）中溶液に、ヨードメタン（１６３ｍｌ）を１５分かけて滴下添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（１９８ｇ）を２０分かけて加え、１６時間撹拌した。更にヨードメタン（１６．３ｍｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。得られた混合物を０℃に冷却し、濾過し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を赤色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｂ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.44 (1H, 多重線), 7.42-7.28 (3H, 多重線), 5.19 (1H, s), 3.00 (3H, s), 2.19 (3H, s).

【0270】

ステップ３：２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
ＴＦＡ（１０４０ｍｌ）中の２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（２６０ｇ、１２６１ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。混合物に発煙硝酸（８４ｍｌ）を滴下添加し、これを冷却下１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。得られた混合物を氷（１５００ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）およびＴＢＭＥ（２５００ｍｌ）の混合物上に注ぎ入れ、氷が溶けるまで、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、水（２００ｍｌ）およびＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で洗浄した。集めた結晶を乾燥して、標題化合物を赤茶褐色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法Ｂ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.61 (1H, 多重線), 7.58-7.47 (2H, 多重線), 7.41 (1H, t), 3.37 (3H, s), 2.69 (3H, s).

【0271】

ステップ４：４−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３０００ｍｌ）中の２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（２０８ｇ、８２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を、０．１ｂａｒにて室温で９８時間かけて水素化に供した。得られた混合物をセライト（登録商標）（濾材）のパッド上で濾過し、ＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固した。固体にＤＣＭ（３００ｍｌ）を加え、これを６５℃で加熱し、続いてトルエン（９００ｍｌ）を加えた。ＤＣＭを減圧下に除去し、得られた混合物を撹拌しながら室温に冷却し、室温で終夜静置した。混合物を濾過し、１：１トルエン：ヘプタン（２００ｍｌ）およびヘプタン（８００ｍｌ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物を薄黄色結晶として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法ＭＰ
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.41 (1H, 多重線), 7.37 (3H, t), 7.35-7.27 (2H, 多重線), 2.68 (3H, s), 2.07 (3H,s).

【0272】

中間体Ｃ：
４−アミノ−２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン

【0273】

【化27】

【0274】

ステップ１：２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中間体Ａ、ステップ１）（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中でスラリー化し、窒素雰囲気下４０℃に加熱した。ヨードメタン−ｄ_３（１．３８１ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流を止め、混合物を７０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を、続いて塩化リチウム（５重量／容量％、２５ｍｌ）を加えた。得られた層を分離し、有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をシリカ上に吸着し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を茶褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ １９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.30 (1H, s), 4.02 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (3H, m), 1.33 (2H, m), 1.15 (1H, m).

【0275】

ステップ２：２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（６９０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５３８９μｌ、６９．９ｍｍｏｌ）に溶解し、９０％硝酸（３４７μｌ、６．９９ｍｍｏｌ）を氷冷下、温度を約５℃に維持しながら滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（３０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.1 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.67 (3H, m), 1.33 (2H, m), 1.16 (1H, m).

【0276】

ステップ３：４−アミノ−２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３５６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、鉄（３４７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および水（１．２５ｍＬ）を、続いて濃ＨＣｌ（０．０５４ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加えることによりｐＨ８にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法２分低ｐＨｖ０１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.32 (2H, m), 1.19 (1H, m).

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化28】

［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は

【化29】

であり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシもしくは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシから選択され、または
Ｒ^２およびＲ^４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼピン環を形成することができ、かつＲ^５はＨであり、
Ｒ^６は、ハロ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシであり、
あるいは
Ｒ^１は２−フルオロフェニルであり、
Ｒ^２はメチルであり、
Ｒ^３は、独立してクロロおよびシクロプロピルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである］。
［２］
Ｒ^１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ^１がシクロヘキシルである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ^３が

【化30】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^５が水素である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｒ^３が

【化31】

であり、
Ｒ^４およびＲ^６が独立して、クロロおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ^５が水素である、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
：
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ_３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［８］
治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の治療活性剤を含む組合せ。
［９］
必要とすることが認識されている対象においてＳｍｕｒｆ−１活性を調節する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１０］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療する方法であって、対象に治療上有効量の［１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１１］
医薬品として使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
［１４］
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための使用。
［１６］
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患または障害の治療を必要とすることが認識されている対象において前記疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１７］
前記対象が、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患または障害を有する、［９］に記載の方法。
［１８］
前記対象が、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される疾患または障害を有する、［９］に記載の方法。