特許 6588475 治療用化合物としての新規のＥＰ４アゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6588475

(24)【登録日】2019年9月20日

(45)【発行日】2019年10月9日

(54)【発明の名称】治療用化合物としての新規のＥＰ４アゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/40 20060101AFI20191001BHJP

   C07C 233/63 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20191001BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191001BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20191001BHJP

【ＦＩ】

   C07C235/40CSP

   C07C233/63

   A61P27/06

   A61P43/00 111

   A61K31/192

【請求項の数】12

【全頁数】65

(21)【出願番号】特願2016-571254(P2016-571254)

(86)(22)【出願日】2015年6月5日

(65)【公表番号】特表2017-518317(P2017-518317A)

(43)【公表日】2017年7月6日

(86)【国際出願番号】US2015034566

(87)【国際公開番号】WO2015188152

(87)【国際公開日】20151210

【審査請求日】2018年5月28日

(31)【優先権主張番号】62/009,028

(32)【優先日】2014年6月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591018268

【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】オールド デイヴィッド ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ハイン クリストファー ディー

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５４１３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４３７９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４３７９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４３７９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 REGISTRY(STN)[online]，2014年3月28日CAS登録番号1575419-94-1、2014年3月24日CAS登録番号1572391-58-2（検索日：２０１８年１２月１９日）

【文献】 REGISTRY(STN)[online]，2014年3月28日CAS登録番号1575136-86-5、2014年3月26日CAS登録番号1574233-61-6、2014年3月25日CAS登録番号1573274-24-4、2014年3月21日CAS登録番号1571504-97-6、2014年3月20日CAS登録番号1570494-49-3、2014年3月18日CAS登録番号1569697-10-4、2014年3月18日CAS登録番号1569570-27-9、2014年3月18日CAS登録番号1569379-65-2、2012年8月12日CAS登録番号1389596-57-9、2012年8月12日CAS登録番号1389596-44-4、2012年8月2日CAS登録番号1385354-97-1、2012年7月4日CAS登録番号1381274-32-3（検索日：２０１８年１２月１９日）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３５／４０

Ａ６１Ｋ ３１／１９２

Ａ６１Ｐ ２７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｃ ２３３／６３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造：

を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー（式中、
前記破線は単結合または二重結合であり；
ＹはＨまたはＣＨ₃であり；
Ｘは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ、１または２の置換基であり、前記置換基は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ_3、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃から成る群から選択され；
Ｒ₈は、Ｈ及びＯＣＨ₃から成る群から選択される）。

【請求項2】

Ｒ₆がＣＯ₂Ｈであり、ｎが０、１及び２から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｎが０、１及び２から成る群から選択され、前記破線が二重結合を表す請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₇がＣＦ₃であり、Ｒ₈がＨである請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

ｎが１及び２から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

前記破線が単結合を表す請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

ｎが３及び４から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

から成る群から選択される化合物、及び薬学上許容されるその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含み、任意に薬学上許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。

【請求項12】

緑内障を治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられ、本出願の優先権及び／または利益クレームの基礎として役立つ、２０１４年６月６日に出願された、整理番号１９４５１ＰＲＯＶ（ＡＰ）の、「治療用化合物としての新規のＥＰ₄アゴニスト」と題する米国仮特許出願６２／００９，０２８の利益を主張する非仮特許出願である。

【0002】

分野
本発明は、障害を治療するための化合物及び方法に関するものであり、具体的にはＥＰ₄受容体のアゴニスト及びアンタゴニストに関する。

【背景技術】

【0003】

プロスタノイドＥＰ₄受容体は、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の作用に介在し、他のプロスタノイド受容体と比べると最長の細胞内Ｃ末端ループを特徴とするＧタンパク質共役受容体である。ＥＰ４受容体はプロスタグランジンＥ２受容体の４つの受容体亜型の１つである。一般に、ＥＰ₄受容体は、同様に他の経路にも関与するけれども、Ｇタンパク質に結合し、環状アデノシン一リン酸（「ｃＡＭＰ」）濃度の上昇に介在する。ＥＰ₄受容体は、とりわけ、排卵及び受精に関与し、骨形成、Ｔ細胞因子のシグナル伝達を誘導し、炎症性腸疾患を防ぎ、ランゲルハンス細胞の移動及び成熟を促し、コラーゲン誘導の関節炎のモデルにて関節の炎症に介在するので、ＥＰ₄受容体の発現は種々の生理的な及び病態生理学的な過程によって制御されている。

【0004】

参照によって本明細書に明白に組み入れられる米国特許第６，５５２，０６７号は、哺乳類における低い骨量、特に骨粗鬆症、フレイル、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨量低下、歯槽骨の消失、下顎骨の消失、骨折、骨切り、歯周炎に関連する骨消失、または人工装具内成長を呈する状態を治療する治療方法についてのプロスタグランジンＥＰ₄に選択的なアゴニストの使用を教示している。

【0005】

参照によって本明細書に明白に組み入れられる米国特許第６，５８６，４６８号は、たとえば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植後移植片拒絶、喘息、異常骨形成、神経細胞死、肺障害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧症、心筋虚血、全身性炎症症候群、火傷により誘導される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、カワサキ病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析の際の高サイトカイン血症及び多臓器不全及びショックのような自己免疫疾患の予防及び／または治療にてプロスタグランジンＥＰ₄アゴニストが有用であってもよいことを教示している。

【0006】

炎症性腸疾患は、大腸及び小腸の炎症と特徴とする疾患の群を構成し、たとえば、下痢、疼痛及び体重減少のような症状を呈する。Ｋａｂａｓｈｉｍａ及び共同研究者らは、「ＥＰ₄は、粘膜の完全性を保持し、先天性免疫を抑制し、ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖及び活性化を下方調節するように機能することを教示した。これらの知見は、ＮＳＡＩＤによるＩＢＤのメカニズムを解明しただけでなく、ＩＢＤの予防及び治療におけるＥＰ₄選択的アゴニストの治療上の潜在力も示した」（Ｋａｂａｓｈｉｍａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ａｐｒｉｌ，２００２，Ｖｏｌ．９，８８３−８９３）。

【0007】

たとえば、食道潰瘍、アルコール性胃障害、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤が誘導する胃腸障害及び腸管虚血のような種々の他の疾患にＥＰ₄受容体が介在する。そのような疾患を治療する、または予防する新しい方法が望まれる。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、ＥＰ₄のアゴニスト及びアンタゴニスト並びにＥＰ₄受容体の活性に関連する種々の病的状態を治療することにおけるその使用をある程度指向する。

【0009】

本発明の一実施形態では、構造：

を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーが提供され、式中、
ｎ＝０、１、２、３または４
ｍ＝０または１
Ｘは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ（完全に存在しないことを意味する）または１または２の置換基であり、前記置換基はＨ、低級アルキル（たとえば、Ｃ₁−Ｃ₆）、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）、ＣＨ₂Ｓ、ＯＣＨ₂、Ｎ（Ｈ）ＣＨ₂及びＳＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｂは、アリーレン及びヘテロアリーレン、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂、及びＣＨ₂ＯＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｅは、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルから成る群から選択され；
Ａｒは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ₃、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され；
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0010】

本発明の別の実施形態は、以下の構造：

を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中
ｎ＝１、２、３または４；
ｍ＝０または１；
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）、ＣＨ₂Ｓ、ＯＣＨ₂、Ｎ（Ｈ）ＣＨ₂及びＳＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｂは、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂、及びＣＨ₂ＯＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｅは、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルから成る群から選択され；
Ａｒは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ₃、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択される。

【0011】

本発明の別の実施形態は、以下の構造：

を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中、
破線は単結合または二重結合であり；
Ｙは、ＨまたはＣＨ₃であり；
Ｘは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ（完全に存在しないことを意味する）または１または２の置換基であり、前記置換基は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、ＯＲ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ_3、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃から成る群から選択され；
Ｒ₈は、Ｈ及びＯＣＨ₃から成る群から選択される。

【0012】

本発明の別の実施形態は、以下の構造：

を有する化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマーを含み、式中、
破線は単結合または二重結合であり；
Ｙは、ＨまたはＣＨ₃であり；
ｎは、０、１、２、３または４から成る群から選択され；
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ_3、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃から成る群から選択され；
Ｒ₈は、Ｈ及びＯＣＨ₃から成る群から選択される。

【0013】

本発明の化合物の一部はジアステレオマーであるにもかかわらず、非常に異なる活性を有する。表１における実施例９及び１０及び１２及び１３を参照のこと。

【0014】

本発明の一部の例となる実施形態は以下の実施形態に含まれる：
実施形態１：以下の構造：

を含む群から選択される化合物または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー（式中、
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０または１であり；
破線は単結合または二重結合を表し、
Ｘは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ、１または２の置換基であり、前記置換基は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、ＯＲ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）、ＣＨ₂Ｓ、ＯＣＨ₂、Ｎ（Ｈ）ＣＨ₂及びＳＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｂは、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂、及びＣＨ₂ＯＣＨ₂から成る群から選択され；
Ｅは、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルから成る群から選択され；
Ａｒは、非置換のまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されたアリール及びヘテロアリールから成る群から選択され、前記置換基は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ₃、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され；
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）。
実施形態２：ＡがＣ（Ｏ）ＮＨであり、ｍが１であり、Ｂがアリーレンであり、ＥがＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃及びテトラゾール−５−イルから成る群から選択される実施形態１の化合物。
実施形態３：Ｂがアリーレンであり、ＥがＣＯ₂Ｈであり、ｎが０であり、Ａｒがアリールである実施形態２の化合物。
実施形態４：アリールがフェニルであり、ＯＣＨ₃によって二置換され、ｎが０または１である実施形態３の化合物。
実施形態５：ｎが０または１であり、Ａｒが

から成る群から選択される実施形態３の化合物。
実施形態６：Ａｒが

である実施形態５の化合物。
実施形態７：ｎが１であり、破線が二重結合を表し、Ａｒが

である実施形態１の化合物。
実施形態８：ｎが１であり、破線が単結合を表し、Ａｒが

である実施形態１の化合物。
実施形態９：ｎが２であり、破線が二重結合を表し、Ａｒが

である実施形態１の化合物。
実施形態１０：ｎが２であり、破線が単結合を表し、Ａｒが

である実施形態１の化合物。
実施形態１１：以下の構造：

を含む実施形態１の化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー（式中、
破線は単結合または二重結合であり；
ＹはＨまたはＣＨ₃であり；
Ｘは、シクロアルカン環またはシクロアルケン環におけるゼロ（完全に存在しないことを意味する）または１または２の置換基であり、前記置換基は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、シクロアルケン、ＯＲ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ）₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＯ₂、及びＣＮから成る群から選択され；
ｎは、０、１、２、３または４から成る群から選択され；
Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルまたはビフェニルから成る群から選択され；
Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、ＳＯ₂Ｒ₅、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから成る群から選択され
Ｒ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチルを含むハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ_3、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＮＲ₂Ｒ₃またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃から成る群から選択され；
Ｒ₈は、Ｈ及びＯＣＨ₃から成る群から選択される）。
実施形態１２：Ｒ₆がＣＯ₂Ｈであり、ｎが０、１及び２から成る群から選択される実施形態１１の化合物。
実施形態１３：ｎが０、１及び２から成る群から選択され、破線が二重結合を表す実施形態１１の化合物。
実施形態１４：Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である実施形態１３の化合物。
実施形態１５：Ｒ₇がＣＦ₃であり、Ｒ₈がＨである実施形態１３の化合物。
実施形態１６：ｎが１及び２から成る群から選択される実施形態１１の化合物。
実施形態１７：破線が単結晶を表す実施形態１１の化合物。
実施形態１８：ｎが３及び４から成る群から選択される実施形態１１の化合物。
実施形態１９：Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である実施形態１１の化合物。
実施形態２０：

から成る群から選択される実施形態１の化合物、及び薬学上許容されるその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
実施形態２１：以下の構造：

を含む実施形態１の化合物、または薬学上許容されるその塩またはジアステレオマーまたはエナンチオマー（式中、
破線は単結合または二重結合を表し；
ＹはＨまたはＣＨ₃であり；
Ｒ₆はＣＯ₂Ｈであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ₇はＨ、ＯＣＨ₃及びＣＦ₃から成る群から選択され；
Ｒ₈はＨ及びＯＣＨ３から成る群から選択される）。
実施形態２２：ｎが１、２または３であり、Ｒ₆がＣＯ₂Ｈであり、ＹがＨであり、破線が単結合を表す実施形態１１及び２１の化合物。
実施形態２３：Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である実施形態１１及び２２の化合物。
実施形態２４：Ｒ₇がＣＦ₃であり、Ｒ₈がＨである実施形態１１及び２２の化合物。
実施形態２５：ｎが１であり、Ｒ₆がＣＯ₂Ｈであり、ＹがＨであり、破線が二重結合を表す実施形態１１及び２１の化合物。
実施形態２６：Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である実施形態１１及び２５の化合物。
実施形態２７：ＹがＨであり、Ｒ₇がＣＦ₃であり、Ｒ₈がＨである実施形態１１及び２２の化合物。
実施形態２８：ＹがＣＨ₃であり、Ｒ₆がＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₇がＣＦ₃であり、Ｒ₈がＨである実施形態２１の化合物。
実施形態２９：ｎが４であり、ＹがＨであり、破線が二重結合を表し、Ｒ₇及びＲ₈がＯＣＨ₃である実施形態１１及び２１の化合物。
実施形態３０：低い骨量、特に骨粗鬆症、フレイル、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨量低下、歯槽骨の消失、下顎骨の消失、骨折、骨切り、歯周炎に関連する骨消失、または人工装具内成長の治療、骨形成を誘導すること、炎症性腸疾患の予防、ランゲルハンス細胞の移動と成熟の促進、及び関節の炎症への介在における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態３１：たとえば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植後移植片拒絶、喘息、異常骨形成、神経細胞死、肺障害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧症、心筋虚血、全身性炎症症候群、火傷により誘導される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、カワサキ病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析の際の高サイトカイン血症及び多臓器不全及びショック、食道潰瘍、アルコール性胃障害、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤が誘導する胃腸障害及び腸管虚血のような自己免疫疾患の予防及び／または治療における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態３２：先天性免疫の抑制における、及びＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖と活性化を下方調節するための、及びＴ細胞またはＢ細胞の応答を下方調節するための実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態３３：急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、消化器潰瘍、緑内障（及び眼圧の上昇に関連する他の疾患）、血球貪食症候群、肝障害、透析の際の高サイトカイン血症、高血圧症、免疫性疾患（自己免疫疾患、臓器移植等）、炎症（たとえば、関節リウマチ）、カワサキ病、肝臓の損傷、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症及び骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺損傷、腎不全、敗血症、性機能障害、ショック、睡眠障害、スチル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症及び卒中、及び潰瘍性大腸炎の治療における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態３４：ＥＰ₄のアゴニスト及び／またはアンタゴニストとして有用である実施形態１、１１、２０及び２１の化合物。
実施形態３５：ＥＰ₄受容体の活性に関連する病的状態を治療するのに有用である実施形態１、１１、２０及び２１の化合物。
実施形態３６：それを必要とする対象に実施形態１、１１、２０及び２１から選択される有効量の化合物を投与することを含む皮膚傷を治療する方法。
実施形態３７：皮膚傷が浅い傷、瘢痕または皺である実施形態３６の方法。
実施形態３８：皮膚傷が瘢痕である実施形態３７の方法。
実施形態３９：投与が瘢痕形成を出来るだけ抑える実施形態３６の方法。
実施形態４０：投与が瘢痕形成を防ぐ実施形態３６の方法。
実施形態４１：投与が、肥厚型瘢痕、窪んだ瘢痕、皮膚線条、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される瘢痕型の形成を軽減する実施形態３８の方法。
実施形態４２：皮膚傷が浅い傷である実施形態３７の方法。
実施形態４３：浅い傷の原因が、切開、裂傷、熱傷、化学火傷、擦り傷、刺創及び／またはそれらの組み合わせから成る群から選択される実施形態４２の方法。
実施形態４４：たとえば、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植後移植片拒絶、喘息、異常骨形成、神経細胞死、肺障害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧症、心筋虚血、全身性炎症症候群、火傷により誘導される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、カワサキ病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析の際の高サイトカイン血症及び多臓器不全及びショック、食道潰瘍、アルコール性胃障害、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤が誘導する胃腸障害及び腸管虚血のような自己免疫疾患の予防及び／または治療のための薬物の製造における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態４５：先天性免疫を抑制するための、及びＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖と活性化を下方調節するための、及びＴ細胞またはＢ細胞の応答を下方調節するための薬物の製造における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態４６：急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、消化器潰瘍、緑内障（及び眼圧の上昇に関連する他の疾患）、血球貪食症候群、肝障害、透析の際の高サイトカイン血症、高血圧症、免疫性疾患（自己免疫疾患、臓器移植等）、炎症（たとえば、関節リウマチ）、カワサキ病、肝臓の損傷、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症及び骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺損傷、腎不全、敗血症、性機能障害、ショック、睡眠障害、スチル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症及び卒中、及び潰瘍性大腸炎の治療のための薬物の製造における実施形態１、１１、２０及び２１の化合物の使用。
実施形態４７：実施形態１の化合物と薬学上許容される組成物とを含む医薬組成物。
実施形態４８：緑内障を治療する方法であって、該方法がそれを必要とする個人に有効量の実施形態１の化合物を投与することを含む方法。

【発明を実施するための形態】

【0015】

前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明の双方は例示及び解説のみであって、請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。本明細書で使用されるとき、特に言及されない限り、単数の使用には複数が含まれる。本明細書で使用されるとき、「または」は特に言及されない限り、「及び／または」を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」の使用は、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」のような他の形態と同様に限定するものではない。

【0016】

本明細書で使用されるとき、「アルカン」は、水素と炭素のみから成り、完全に飽和され、単結合のみを含有する化合物を指す。

【0017】

本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１〜約１００の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。用語「アルキル」には炭素原子の数値範囲が指定されない例も含まれるけれども、本明細書で出現する場合はいつでも、「１〜１００」または「Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀」のような数値範囲は所与の範囲における各整数を指し、たとえば、「Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀アルキル」は、アルキル基が１つのみの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、１００までの及び１００を含む炭素原子を含んでもよいことを意味する。たとえば、用語「アルキル」はＣ₁〜Ｃ₁₀₀の間の部分範囲（たとえば、Ｃ₁〜Ｃ₆）を指すことができる。「置換されたアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、置換された複素環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、−ＣＨ₂ＯＲ₉、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）₂、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−を含む置換基を持つアルキル部分を指し、その際、Ｒ₉は、Ｈまたは低級アルキル、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル、等である。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は１〜約６の炭素原子を有するアルキル部分を指す。

【0018】

本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を有し、約２〜約１００までの範囲で炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指し、「置換されたアルケニル」は上述のような１以上の置換基をさらに持つアルケニル基を指す。本明細書で使用されるとき、「低級アルケニル」は２〜約６の炭素原子を有するアルケニル部分を指す。

【0019】

本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を有し、約２〜約１００までの範囲で炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指し、「置換されたアルキニル」は上述のような１以上の置換基をさらに持つアルキニル基を指す。本明細書で使用されるとき、「低級アルキニル」は２〜約６の炭素原子を有するアルキニル部分を指す。

【0020】

本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、通常約３から約８までの範囲で炭素原子を含有する環状（すなわち、環を含有する）アルキル部分を指し、「置換されたシクロアルキル」は上述のような１以上の置換基をさらに持つシクロアルキル基を指す。

【0021】

本明細書で使用されるとき、「アリール」は、５から１４までの範囲で（たとえば、フェニル）炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換されたアリール」は上述のような１以上の置換基をさらに持つアリール基を指す。

【0022】

本明細書で使用されるとき、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は分子の２つの他の部分を接続するアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を指し、すなわち、２つの部分は２つの異なる環の部分で環または環系に結合される。アリーレン及びヘテロアリーレンは置換されてもよいし、または非置換であってもよい。非置換のアリーレン及びヘテロアリーレンはそれが接続する分子の２つの部分以外に置換基を有さない。置換されたアリーレン及びヘテロアリーレンはそれが接続する分子の２つの部分に加えて置換基を有する。

【0023】

化合物の「有効量」は疾患の症状（単数）または症状（複数）の治療、防止（たとえば、予防）または軽減に寄与するのに十分な量である。疾患の治療を参照して引用される場合、「有効量」は「治療上有効な量」とも呼ばれてもよい。症状（単数）または症状（複数）（及びこの語句の文法的同等のもの）の「軽減」は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または症状の除去を意味する。薬剤の「予防上有効な量」は、対象に投与されると、意図された予防効果、たとえば、疾患、障害もしくは状態の発症（再発）を防ぐもしくは遅延させる効果、または疾患、障害もしくは状態もしくはその症状の発症（再発）の可能性を低下させる効果を有するであろう薬剤の量である。完全な予防効果は、１回用量の投与によって必ずしも生じないが、一連の用量の投与の後にのみ生じればよい。従って、予防上有効な量は１回以上の投与にて投与されてもよい。

【0024】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、環構造の一部として１以上のヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、環構造にて５から１４までの範囲で合計原子（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子）を有する芳香族部分を指す。「置換されたヘテロアリール」は上述のような１以上の置換基をさらに持つヘテロアリール基を指す。

【0025】

本明細書で使用されるとき、「複素環」は、環構造の一部として１以上のヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、３から１４までの範囲で炭素原子を有する非芳香族の環状（すなわち、環を含有する）基を指し、「置換された複素環」は上述のような１以上の置換基をさらに持つ複素環基を指す。

【0026】

本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロゲン化合物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。「フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物」は「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」または「ヨード」とも呼ばれてもよい。

【0027】

本発明の化合物の一部は１以上の不斉中心を含有してもよいので、化合物はエナンチオマーの形態と同様にジアステレオマーの形態で存在してもよいことが当業者にとって容易に明らかであろう。それが具体的に言及されない限り、本発明の範囲にはすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物の一部は薬学上許容される酸または塩基とともに塩を形成してもよく、本明細書に記載されている化合物のそのような薬学上許容される塩も本発明の範囲の中にある。

【0028】

本明細書で使用されるとき、「ジアステレオマー」は、不斉中心が異なるが、エナンチオマーではない立体異性体である。

【0029】

特に、当業者は、分子の特定の立体異性体（たとえば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）の絶対立体化学が不明であるとしても、その特定の立体異性体は他の技法（たとえば、偏光分析法、核磁気共鳴分光法、クロマトグラフィ及び当業者によって特定できるその他）の使用によって他の立体異性体から区別することができることに気付くであろう。

【0030】

特に、各立体異性体の絶対立体化学が不明である場合、立体異性体を区別する例となる方法の１つは、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィである。特に、同一のクロマトグラフィ条件（たとえば、流速、カラム材、ＴＬＣの静止相、溶媒系／勾配特性、及び当業者によって特定できるその他）を用いて再製可能であると予想される保持時間及びＲ_f値によってジアステレオマーのような２以上の立体異性体を分離し、特徴付けることができる。特に、当業者は、１以上の立体異性体の正確な相対保持時間及び／またはＲ_f値が再製されなくても（たとえば、クロマトグラフィのパラメータ及び／またはクロマトグラフィ機器におけるほんのわずかな変動の故に）、短い保持時間を持つ立体異性体は「速く溶出する」と言うことができ、長い保持時間を持つ立体異性体は「遅く溶出する」と言うことができ、同様に、小さなＲ_f値を持つ立体異性体は「低いＲ_f」を有すると言うことができ、大きなＲ_f値を持つ立体異性体は「高いＲ_f」を有すると言うことができることに気付くであろう。

【0031】

当業者は、クロマトグラフィ（たとえば、ＨＰＬＣ及び／またはＴＬＣ）のような技法によって２以上の立体異性体がいったん区別されると、当業者によって特定できる技法または技法の組み合わせ（たとえば、Ｘ線結晶学、振動円二色性、核磁気共鳴、全合成、及び当業者によって特定できるその他）によって立体異性体の絶対立体化学を決定することができることに気付くであろう。

【0032】

「薬学上許容される塩」は、親化合物の活性を保持し、それが投与される対象にて及びそれが投与される背景にて親化合物と比べて追加の有害なまたは厄介な効果を付与しない任意の塩である。薬学上許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果、生体内で形成されてもよい任意の塩も指す。

【0033】

酸性官能基の薬学上許容される塩は有機塩基または無機塩基に由来してもよい。塩は一価または多価のイオンを含んでもよい。特に関心があるのは無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムである。有機塩、特にアンモニウム塩は、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン及びトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンと共に作られてもよい。塩はまたカフェイン、トロメタミン及び類似の分子と共に形成されてもよい。塩酸または一部の他の薬学上許容される酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性の基を含む化合物と共に塩を形成してもよい。用語「薬学上許容される酸」はまた、本明細書に記載されている化合物で見いだされる特定の置換基部分に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩も含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、原液での、または好適な不活性溶媒にて十分量の所望の塩基にそのような化合物の中性形態を接触させることによって得ることができる。薬学上許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、原液での、または好適な不活性溶媒にて十分量の所望の酸にそのような化合物の中性形態を接触させることによって得ることができる。薬学上許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、と同様に酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。挙げられるのはまた、アルギン酸等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩である（たとえば、参照によって組み入れられるＢｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるようにする塩基性官能基及び酸性官能基の双方を含有してもよい。

【0034】

「プロドラッグ」は、投与の後、治療上活性のある化合物に変換される化合物であり、その用語は当該技術で一般に理解されているほどに本明細書では広く解釈されるべきである。本発明の範囲を限定するように意図しない一方で、変換はエステル基または一部の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じてもよく、または、プロドラッグが対象（たとえば、哺乳類対象）に投与されると有効成分を放出することができる、たとえば、共有結合したキャリアによって活性化合物に変換されるまたは代謝される化合物を意味すること。一般に、プロドラッグはそれが変換される治療上活性のある化合物と比べて不活性であるかまたは活性が低いが、必ずしもそうとは限らない。

【0035】

用語「治療すること」または「治療」は、たとえば、緩解；寛解；症状または創傷の軽減、患者にとってより耐えられる病状もしくは状態；変性または衰退の速度を遅らせること；変性の終点をあまり衰弱性にしないこと；患者の身体的なまたは精神的な幸福を改善することのような客観的なまたは主観的なパラメータを含む損傷、病状または状態の治療または改善における成功の兆候を指す。症状の治療または改善は身体的な検査の結果を含む客観的なまたは主観的なパラメータに基づくことができる。

【0036】

本発明はまた創傷治癒及び瘢痕軽減のための化合物及び方法も提供する。本発明の化合物及び方法は少なくとも１つのＥＰ４のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。本発明の化合物及び方法によって治療することができる創傷及び／または瘢痕は、手術、外傷、疾患、機械的な損傷、火傷、放射線、中毒等のような事象から生じ得る。本明細書で使用されるとき、用語「皮膚傷」には、身体の皮膚の任意の領域における浅い傷、瘢痕、または皺が含まれる。

【0037】

「浅い傷」は皮膚の外面の構造的完全性が損なわれるどんな領域であることもできる。浅い傷は、皮膚の切開、裂傷、擦り傷、熱傷、化学火傷、放射線、刺創によることができる。創傷は、表在性であることができ、または皮膚のさらに深い層、皮下、深部筋膜、筋肉、骨または内臓に拡大することができる。

【0038】

「瘢痕」は、傷害または疾患の後、正常な皮膚（または他の組織）を置き換える線維組織（線維症）の領域である。瘢痕の種類には、肥厚型瘢痕、窪んだ瘢痕、及び皮膚線条が挙げられる。肥厚型瘢痕は、生体がコラーゲンを過剰生産した際に生じ、それは周辺皮膚で瘢痕を隆起させる。肥厚型瘢痕の例はケロイド瘢痕である。萎縮性のまたは窪んだ瘢痕は落ち窪んだ外見を有し、皮膚にて下層の支持構造が失われると生じる。皮膚線条（線条）は、皮膚が急速に引っ張られると（すなわち、有意な体重増加または急成長のために）生じ、または治癒過程の間に通常関節の近傍で張力のもとに皮膚が置かれると生じる。本明細書で使用されるとき、用語「瘢痕」は、本開示を読む際に当業者に理解されるように、何らかの原因による皮膚におけるどんな種類の瘢痕も包含する。

【0039】

本明細書で使用されるとき、用語「皺」は、習慣的な顔の表現、加齢、日焼けによる損傷、喫煙、乏しい水和、及び種々の他の因子によるコラーゲン及び／または弾性の喪失によって生じ得る皮膚におけるひだ、畝、しわ、深いしわ、くぼみ、へこみ、または落ち窪んだ領域である。皺は深いしわから微細な線までに及ぶ。身体のどんな部分にも生じる皺、特に対象の頭または頸における皺が本明細書で熟考される。本開示に従って治療することができる皺には、額の深いしわ、眼尻の皺、ホウレイ線、眼の下または眉の間の１以上の線、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

化合物を投与して創傷を治療する場合、化合物は、投与しない創傷に比べて正常な治癒を促進する。すなわち、治療された傷のサイズ（長さ、深さ、高さ、及び／または幅）、特徴、色及び／または手触りは正常な創傷のない組織にさらに密接に類似する。この点で、開示されている化合物による創傷の治療は、創傷の治癒から生じる瘢痕形成の出現を阻む、出来るだけ抑えるまたは改善することができる。さらに、開示されている化合物が投与されて皺を治療する場合、皺の出現または隆起が視覚的にまたは臨床的に減少するのであれば、皺は治療される。すなわち、治療前の皺に比べて長さ及び／または深さが減る。或いは、治療は皺の予防を含むことができる。この点で、開示されている化合物は、皺の発生を防ぐために、通常皺を発生する皮膚の領域、たとえば、額、口唇、まぶた、ホウレイ線、眼の下の皮膚、または眉の間の皮膚に塗布することができる。

【0041】

本発明の化合物を投与して創傷に関連しない瘢痕形成、たとえば、皮膚線条、またはニキビ、水疱瘡、麻疹または他の疾患の結果生じる瘢痕を予防することができる。特定の実施形態では、そのような瘢痕の形成を予防するために開示されている化合物が皮膚伸長の領域に投与される。これらの実施形態では、皮膚が瘢痕を発生しやすい顔、腹部、胸部、腕、脚、臀部、背部の任意の領域、または他の領域に化合物を投与することができる。

【0042】

化合物は、皮膚傷の発生の前に、それと同時に及び／またはその後、投与することができる。たとえば、開示されている化合物は、切開に先立って、外科処置の間に、及び／または術後の任意の時間に投与することができ、次いでさらに、処置後、治癒過程が生じるにつれて追加的に投与することができる。別の例では、化合物を妊娠中に投与して皮膚線条を防ぐことができる。或いは、傷を発生した後、化合物を投与することができる。

【実施例】

【0043】

以下の実施例は本発明を説明することのみを意図するものであって、本発明を限定すると決して解釈されるべきではない。

【0044】

合成手順
以下で示すスキーム１は実施例１及び２にて記載されている本発明の化合物に至る合成経路の概要を示す。

【0045】

以下で示すスキーム２は実施例３〜６及び８〜３５にて記載されている化合物に至る合成経路の概要を示す。

【0046】

以下のスキーム（スキーム３）は実施例７にて記載されている本発明の化合物に至る合成経路を示す。

【0047】

スキーム４は実施例３６〜３９にて記載されている化合物に至る合成経路の概要を示す。

実施例１
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）：

【0048】

工程１：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル

【0049】

酢酸パラジウム（３．３ｍｇ，０．０１５ミリモル）及びＳＰｈｏｓ（１１．８ｍｇ，０．０２９ミリモル）を２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，４１１ｍｇ，１．４３ミリモル）のＴＨＦ（１．４３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素でパージし、塩化３，５−ジメトキシベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５ＭのＴＨＦ溶液を３．４ｍＬ，１．７ミリモル）を一滴ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４０ｇの金カラム、ヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、３５３ｍｇ（８５％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチルを得た。

【0050】

工程２：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸エチル

【0051】

炭素上のパラジウム（１０重量％，５ｍｇ）を２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）のメタノール（３．４ｍＬ）溶液に加えた。排気し、水素で再充填する（３回）ことによって水素雰囲気を確立した。反応混合物を４０℃の水槽に入れ、水素のバルーンのもとで一晩撹拌した。次いで混合物を冷却し、セライトを介して濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。濾液を真空にて濃縮して１００ｍｇ（定量）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸エチルを得た。

【0052】

工程３．２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸

【0053】

シンチレーションバイアルにて水酸化リチウム（１．０Ｍ溶液を１．７ｍＬ，１．７ミリモル）水溶液を２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）溶液に加えた。バイアルを６０℃で３日間加熱し、次いで室温に冷却した。窒素の流れのもとで有機溶媒を取り除き、次いで残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して９８ｍｇ（定量）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸を得た。

【0054】

工程４：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0055】

トリエチルアミン（２８μＬ，０．２０ミリモル）とＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４５ミリモル）と４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（４１ｍｇ，０．２０ミリモル）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）を順に２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボン酸（５２ｍｇ，０．２０ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍＬ）溶液に加えた。不均質な混合物を室温で一晩撹拌し、その時間の間に反応物は均質になった。反応溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４ｇの金カラム、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ、勾配）で精製して１３ｍｇ（１６％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び３．６ｍｇ（４％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）を得た。

【0056】

工程５：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0057】

１ドラムのバイアルにて水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ溶液を０．１５ｍＬ，０．１５ミリモル）を４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，１３ｍｇ，０．０３２ミリモル）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。バイアルを一晩５０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。窒素の流れのもとで有機溶媒を取り除き、次いで残留物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して１１ｍｇ（８８％）の表題の化合物を得た。

【0058】

実施例２
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例１を参照）：

実施例１、工程５の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，３．６ｍｇ，０．００９ミリモル）を３ｍｇ（８６％）の表題の化合物に変換した。

【0059】

実施例３
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸

【0060】

水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ溶液を４．１ｍＬ，４．１ミリモル）を２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（６８．７ｍｇ，０．２３７ミリモル）のＴＨＦ（４．１ｍＬ）溶液に加えた。バイアルを６０℃で２４時間加熱した後、ＴＬＣ分析は反応が起きたかどうかをほとんど示さなかった。水酸化リチウム（３５１ｍｇ，８．２０ミリモル）の第２の部分を加え、６０℃で混合物をさらに１８時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４ｇの金カラム、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して２２．５ｍｇ（３６％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸を得た。

【0061】

工程２：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0062】

ＴＢＴＵ（ヘキサフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２８．０ｍｇ，０．０８６３ミリモル）と、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１８．１ｍｇ，０．０８７０ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ，０．２６ミリモル）とを２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸（２２．５ｍｇ，０．８５８ミリモル）のＤＭＦ（０．４３ミリモル）溶液に加えた。４０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２回）、１ＮのＮａＯＨ（２回）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮し、白色固形物として３５ｍｇ（９９％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルを得た。

【0063】

工程３：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0064】

水（３６３μＬ）及び水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ溶液を０．５６ｍＬ，０．５６ｍＬ）を４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１１．０ｍｇ，０．０２６９ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）溶液に加えた。３０℃で１８時間撹拌した後、混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４ｇの金カラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（双方の溶媒は０．５％ＡｃＯＨを含有する）の勾配）で精製して５．９ｍｇ（５５％）の表題の化合物を得た。

【0065】

実施例４
４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル

【0066】

酢酸パラジウム（３．１ｍｇ，０．０１４ミリモル）及びＳＰｈｏｓ（１０．９ｍｇ，０．０２５８ミリモル）を２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，３８０ｍｇ，１．２５ミリモル）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、塩化３−トリフルオロメチルベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５ＭのＴＨＦ溶液を３．１ｍＬ，１．６ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４０ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して３４２ｍｇ（９２％）の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチルを得た。

【0067】

工程２：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸

【0068】

水酸化リチウム水溶液（３．０Ｍ溶液を６．５ｍＬ，２０ミリモル）を２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（１１１ｍｇ，０．３７３ミリモル）の１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して８３．１ｍｇ（８３％）の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸を得た。

【0069】

工程３：４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0070】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボン酸（８１．７ｍｇ，０．３０２ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（６３．１ｍｇ，０．３０４ミリモル）を１２６ｍｇ（定量）の４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0071】

工程４：４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0072】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１０．４ｍｇ，０．０２４９ミリモル）を６．８ｍｇ（６８％）の表題の化合物に変換した。

【0073】

実施例５
４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから，実施例４を参照）：

工程１：４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0074】

炭素上のパラジウム（１０重量％，８．７ｍｇ）を４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４７．９ｍｇ，０．１１５ミリモル）のエタノール（１．７ｍＬ）溶液に加えた。排気し、水素で再充填する（３回）ことによって水素雰囲気を確立した。反応混合物を４０℃の水槽に入れ、水素のバルーンのもとで一晩撹拌した。次いで混合物を冷却し、セライトを介して濾過し、過剰のエタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４ｇの金カラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して３０．５ｍｇ（６３％）の４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１３．８ｍｇ（２９％）の４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）を得た。

【0075】

工程２：４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0076】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，１７．２ｍｇ，０．０４１０ミリモル）を８．２ｍｇ（４９％）の表題の化合物に変換した。

【0077】

実施例６
４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例５を参照）：

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペンタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，５．９ｍｇ，０．０１４ミリモル）を２．６ｍｇ（４６％）の表題の化合物に変換した。

【0078】

実施例７
４−（（Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：４−（（Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0079】

リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼンにおける２．０Ｍ溶液を０．０９ｍＬ，０．２ミリモル）を-７８℃の４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（実施例４を参照，６４．５ｍｇ，０．１５５ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で２０分後、ヨードメタン（ｔ−ブチルエーテルにおける２．０Ｍ溶液を０．１０ｍＬ，０．２０ミリモル）を加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を止め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して４６．６ｍｇ（７０％）の４−（（Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルを得たが、それはアミド回転異性体の３：２の比として現れる。

【0080】

工程２：４−（（Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0081】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロペント−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１０．０ｍｇ，０．０２３２ミリモル）を４．８ｍｇ（５０％）の表題の化合物に変換した。

【0082】

実施例８
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0083】

水素化ナトリウム（油中で６０重量％，２２８ｍｇ，５．７０ミリモル）を０℃の２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８８８ｍｇ，４．９６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。０℃で４０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１４ｇ，５．９３ミリモル）を加え、溶液を室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で反応混合物の反応を止め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２０ｇの金カラム、ヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して８７９ｍｇ（５９％）の２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルを得た。

【0084】

工程２：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0085】

酢酸パラジウム（２．８ｍｇ，０．０１２ミリモル）及びＳＰｈｏｓ（１０．１ｍｇ，０．０２３９ミリモル）を２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（２９３ｍｇ，０．９６７ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、塩化３，５−ジメトキシベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦにおける０．５Ｍ溶液を２．３ｍＬ，１．２ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（２４ｇの金カラム、ヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して１９４ｍｇ（６６％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルを得た。

【0086】

工程３：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0087】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１８９ｍｇ，０．６１９ミリモル）を１２２ｍｇ（７２％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0088】

工程４：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0089】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（１２０ｍｇ，０．４３５ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（９０．６ｍｇ，０．４３６ミリモル）を１８８ｍｇ（定量）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0090】

工程５：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0091】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１１．４ｍｇ，０．０２６９ミリモル）を５．０ｍｇ（４５％）の表題の化合物に変換した。

【0092】

実施例９
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0093】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４２．９ｍｇ，０．１０１ミリモル）を２５．０ｍｇ（５８％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１４．０ｍｇ（３３％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0094】

工程２：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0095】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２４．３ｍｇ，０．０５７１ミリモル）を１４．８ｍｇ（６３％）の表題の化合物に変換した。

【0096】

立体化学配置
その相対的な立体化学を決定するためにＲＯＥＳＹ ＮＭＲ実験にて、実施例９、工程１で単離された２つのジアステレオマー［４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）］を調べた。観察された増大に基づいて高いＲ_fのジアステレオマーはシクロヘキサンのコアに付加された基のシス配置を有し、低いＲ_fのジアステレオマーはシクロヘキサンのコアに付加された基のトランス配置を有することが決定された（以下の図１を参照のこと）。この配置は本明細書に記載されているジアステレオマーのセットすべてについて成り立つと予想されるが、当業者は当該技術で既知の日常の技法（たとえば、ＲＯＥＳＹ ＮＭＲ）を用いることによって相対的な及び／または絶対的な立体化学を決定することができる。

【0097】

実施例１０
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例９を参照）：

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，１３．７ｍｇ，０．０３２２ミリモル）を５．８ｍｇ（４４％）の表題の化合物に変換した。

【0098】

実施例１１
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチル

【0099】

実施例８、工程１の手順に従って、２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル（７９７ｍｇ，４．６４ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（８０ｇの金カラム、ヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、６２１ｍｇ（４４％）の２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチルに変換した。

【0100】

工程２：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチル

【0101】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチル（２５６ｍｇ，０．８４６ミリモル）を１６７ｍｇ（６５％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチルに変換した。

【0102】

工程３：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸

【0103】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸メチル（１６７ｍｇ，０．５４９ミリモル）を１３７ｍｇ（８６％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸に変換した。

【0104】

工程４：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0105】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボン酸（１２４ｍｇ，０．４２７ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（８９．２ｍｇ，０．４２９ミリモル）を１８９ｍｇ（定量）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0106】

工程５：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0107】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（８．６ｍｇ，０．０２０ミリモル）を２．３ｍｇ（２８％）の表題の化合物に変換した。

【0108】

実施例１２
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから，実施例１１を参照）：

工程１：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0109】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４１．６ｍｇ，０．０９５１ミリモル）を２５．０ｍｇ（６２％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び９．６ｍｇ（２３％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0110】

工程２：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0111】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２３．８ｍｇ，０．０５４１ミリモル）を１５．３ｍｇ（６７％）の表題の化合物に変換した。

【0112】

実施例１３
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例１２を参照）：

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロヘプタンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，９．５ｍｇ，０．０２２ミリモル）を３．３ｍｇ（３６％）の表題の化合物に変換した。

【0113】

実施例１４
４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0114】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（１９３ｍｇ，０．６４ミリモル）及び塩化２，３−ジメトキシベンジル亜鉛（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．５ｍＬ，０．７５ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、１２３ｍｇ（６３％）の２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0115】

工程２：２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0116】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３９５ミリモル）を６６．６ｍｇ（６１％）の２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0117】

工程３：４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0118】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（６４．８ｍｇ，０．２３４ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（４９ｍｇ，０．２３５ミリモル）を１０３ｍｇ（定量）の４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0119】

工程４：４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0120】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１２．０ｍｇ，０．０２８３ミリモル）を５．４ｍｇ（４７％）の表題の化合物に変換した。

【0121】

実施例１５
４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）：

工程１：４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0122】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（３８．８ｍｇ，０．０９１６ミリモル）を２０．１ｍｇ（５２％）の４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１５．０ｍｇ（３９％）の４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0123】

工程２：４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0124】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２０．１ｍｇ，０．０４７２ミリモル）を１１．２ｍｇ（５８％）の表題の化合物に変換した。

【0125】

実施例１６
４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例１４を参照）：

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，３−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，１５．０ｍｇ，０．０３５３ミリモル）を６．４ｍｇ（４４％）の表題の化合物に変換した。

【0126】

実施例１７
４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0127】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１９３ｍｇ，０．６３７ミリモル）及び塩化２，５−ジメトキシベンジル亜鉛（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．５ｍＬ，０．７５ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、１４２ｍｇ（７３％）の２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0128】

工程２：２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0129】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１３７ｍｇ，０．４５０ミリモル）を７３．５ｍｇ（５９％）の２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0130】

工程３：４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0131】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（７１．９ｍｇ，０．２６０ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（５４．０ｍｇ，０．２６０ミリモル）を１１０ｍｇ（定量）の４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0132】

工程４：４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0133】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１０．３ｍｇ，０．０２４３ミリモル）を５．８ｍｇ（５８％）の表題の化合物に変換した。

【0134】

実施例１８
４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）：

工程１：４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0135】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４０．３ｍｇ，０．０９５２ミリモル）を２１．０ｍｇ（５２％）の４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１３．８ｍｇ（３４％）の４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0136】

工程２：４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0137】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２０．０ｍｇ，０．０４７０ミリモル）を６．７ｍｇ（３５％）の表題の化合物に変換した。

【0138】

実施例１９
４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例１８を参照）：

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２，５−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，１３．８ｍｇ，０．０３２４ミリモル）を５．４ｍｇ（４１％）の表題の化合物に変換した。

【0139】

実施例２０
４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸：

工程１：２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロオクト−１−エンカルボン酸エチル

【0140】

実施例８、工程１の手順に従って、２−オキソシクロオクタンカルボン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，８２９ｍｇ，４．０６ミリモル）を４９７ｍｇ（３７％）の２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロオクト−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0141】

工程２：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸エチル

【0142】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（２２４ｍｇ，０．６７９ミリモル）及び塩化３，５−ジメトキシベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を１．６ｍＬ，０．８０ミリモル）を９８．４ｍｇ（４４％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0143】

工程３：２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸

【0144】

実施例４、工程２の手順に従って、８０℃で撹拌しながら、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸エチル（９４．８ｍｇ，０．２８５ミリモル）を６０ｍｇ（６３％）の出発エステルと共に２０．７ｍｇ（２４％）の２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸に変換した。

【0145】

工程４：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0146】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボン酸（６２．３ｍｇ，０．２０５ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（４２．７ｍｇ，０．２０５ミリモル）を８５．８ｍｇ（９３％）の４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0147】

工程５：４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0148】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，５−ジメトキシベンジル）シクロオクト−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１１．１ｍｇ，０．０２４６ミリモル）を５．７ｍｇ（５３％）の表題の化合物に変換した。

【0149】

実施例２１
４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0150】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１９８ｍｇ，０．６５４ミリモル）及び塩化３，４−ジメトキシベンジル亜鉛（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．６ｍＬ，０．８０ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、１２２ｍｇ（６１％）の２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0151】

工程２：２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0152】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３９３ミリモル）を９２ｍｇ（８５％）の２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0153】

工程３：４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0154】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（９２ｍｇ，０．３３ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（６９ｍｇ，０．３３ミリモル）を１３１ｍｇ（９３％）の４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0155】

工程４：４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0156】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１１．２ｍｇ，０．０２６４ミリモル）を４．３ｍｇ（４０％）の表題の化合物に変換した。

【0157】

実施例２２
４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0158】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．０９５ミリモル）を２７．５ｍｇ（６８％）の４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１０．９ｍｇ（２７％）の４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0159】

工程２：４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0160】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２７．５ｍｇ，０．０６４６ミリモル）を１６．１ｍｇ（６１％）の表題の化合物に変換した。

【0161】

実施例２３
４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから，実施例２２を参照）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３，４−ジメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，１０．４ｍｇ，０．０２４４ミリモル）を４．１ｍｇ（４１％）の表題の化合物に変換した。

【0162】

実施例２４
４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0163】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．９９３ミリモル）及び塩化２−クロロベンジル亜鉛（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を２．４ｍＬ，１．２ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（２４ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、１４４ｍｇ（５２％）の２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。

【0164】

工程２：２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0165】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（５５ｍｇ，０．１９７ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４ｇの金カラム、ヘキサン→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、４２．４ｍｇ（８６％）の２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0166】

工程３：４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0167】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（４１ｍｇ，０．１６ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（３４ｍｇ，０．１６ミリモル）を６４ｍｇ（９９％）の４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0168】

工程４：４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0169】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（９．４ｍｇ，０．０２３６ミリモル）を４．０ｍｇ（４４％）の表題の化合物に変換した。

【0170】

実施例２５
４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0171】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（２−クロロベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４７ｍｇ，０．１２ミリモル）を２６．６ｍｇ（６２％）の４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び９．３ｍｇ（２２％）の４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。出発のクロロ置換基を含有する生成物は単離されなかった。

【0172】

工程２：４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0173】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２６．６ｍｇ，０．０７２８ミリモル）を１８．７ｍｇ（７３％）の表題の化合物に変換した。

【0174】

実施例２６
４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−ベンジルシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，９．３ｍｇ，０．０２５４ミリモル）を４．５ｍｇ（５０％）の表題の化合物に変換した。

【0175】

実施例２７
４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0176】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１９０ｍｇ，０．６２８ミリモル）及び塩化３−メトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．５ｍＬ，０．７５ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、トリフラート出発物質が混入した１５２ｍｇの２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて不純物を説明する、所望の生成物の推定収量はおよそ１１５ｍｇ（約６７％）である。

【0177】

工程２：２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0178】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（工程１からの１５２ｍｇの不純物質，約０．４２ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、８６．４ｍｇ（約８４％）の２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0179】

工程３：４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0180】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（８３ｍｇ，０．３４ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（７０ｍｇ，０．３４ミリモル）を１３６ｍｇ（定量）の４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0181】

工程４：４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0182】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（８．３ｍｇ，０．０２１ミリモル）を２．９ｍｇ（３６％）の表題の化合物に変換した。

【0183】

実施例２８
４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0184】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（３７ｍｇ，０．０９４ミリモル）を１５ｍｇ（４０％）の４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び７．２ｍｇ（１９％）の４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0185】

工程２：４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0186】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，１５ｍｇ，０．０３８ミリモル）を８．２ｍｇ（５７％）の表題の化合物に変換した。

【0187】

実施例２９
４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（３−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，７．２ｍｇ，０．０１８ミリモル）を２．９ｍｇ（４２％）の表題の化合物に変換した。

【0188】

実施例３０
４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0189】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１９０ｍｇ，０．６２８ミリモル）及び塩化２−メトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．５ｍＬ，０．７５ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、トリフラート出発物質が混入した１６０ｍｇの２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて不純物を説明する、所望の生成物の推定収量はおよそ１１９ｍｇ（約６９％）である。

【0190】

工程２：２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0191】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（工程１に由来する１６０ｍｇの不純物質，約０．４２ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、８４ｍｇ（約８１％）の２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0192】

工程３：４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0193】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（８０ｍｇ，０．３３ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（６８ｍｇ，０．３３ミリモル）を１２１ｍｇ（９４％）の４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0194】

工程４：４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0195】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１０．３ｍｇ，０．０２６２ミリモル）を４．５ｍｇ（４５％）の表題の化合物に変換した。

【0196】

実施例３１
４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１： ４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0197】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．１０ミリモル）を１８．８ｍｇ（４７％）の４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１３．５ｍｇ（３４％）の４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0198】

工程２：４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0199】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，１８．８ｍｇ，０．０４７５ミリモル）を８．９ｍｇ（４９％）の表題の化合物に変換した。

【0200】

実施例３２
４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（２−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，１３．５ｍｇ，０．０３４１ミリモル）を７．２ｍｇ（５５％）の表題の化合物に変換した。

【0201】

実施例３３
４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル

【0202】

実施例８、工程２の手順に従って、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（１９９ｍｇ，０．６５９ミリモル）及び塩化４−メトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を１．６ｍＬ，０．８０ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、トリフラート出発物質が混入した１５６ｍｇの２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチルに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて不純物を説明する、所望の生成物の推定収量はおよそ１３５ｍｇ（約７５％）である。

【0203】

工程２：２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸

【0204】

実施例４、工程２の手順に従って、２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸エチル（工程１に由来する１５６ｍｇの不純物質，約０．４９ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、９８ｍｇ（約８１％）の２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸に変換した。

【0205】

工程３：４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0206】

実施例３、工程２の手順に従って、２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボン酸（９６．３ｍｇ，０．３９ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（８１．３ｍｇ，０．３９ミリモル）を１５３ｍｇ（９９％）の４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0207】

工程４：４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸

【0208】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（１０．６ｍｇ，０．０２６９ミリモル）を５．６ｍｇ（５５％）の表題の化合物に変換した。

【0209】

実施例３４
４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0210】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．１０ミリモル）を２６．１ｍｇ（６５％）の４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー）及び１０．１ｍｇ（２５％）の４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー）に変換した。

【0211】

工程２：４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0212】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，２５．７ｍｇ，０．０６５ミリモル）を１５．９ｍｇ（６４％）の表題の化合物に変換した。

【0213】

実施例３５
４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，９．８ｍｇ，０．０２４８ミリモル）を３．２ｍｇ（３４％）の表題の化合物に変換した。

【0214】

実施例３６
４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸

工程１：３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチル

【0215】

リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液を２．３ｍＬ，４．６ミリモル）溶液を―７８℃でのノルカンファー（Ａｌｄｒｉｃｈ，４５９ｍｇ，４．０８ミリモル）のＴＨＦ（２３．５ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で１５分後、シアノギ酸メチル（４２１ｍｇ，４．９０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ＋１ｍＬすすぎ）溶液を加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応物の反応を止め、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗精製の残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（４０ｇの金カラム、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して５７２ｍｇ（８３％）の３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルを得た。

【0216】

工程２：３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチル

【0217】

実施例８、工程１の手順に従って、３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（４４６ｍｇ，２．６５ミリモル）を３１６ｍｇ（４０％）の３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチルに変換した。

【0218】

工程３：３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチル

【0219】

実施例８、工程２の手順に従って、３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ，０．５３３ミリモル）及び塩化３，５−ジメトキシベンジル亜鉛（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液を１．３ｍＬ，０．６５ミリモル）を室温で３日間撹拌した後、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、９９ｍｇ（６１％）の３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチルに変換した。

【0220】

工程４：３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸

【0221】

実施例４、工程２の手順に従って、３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸メチル（９８ｍｇ，０．３２ミリモル）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置（１２ｇの金カラム、ヘキサン→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）での精製後、３１．４ｍｇ（３４％）の３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸及び６０．５ｍｇ（６５％）の（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２つの立体異性体の混合物として）に変換した。

【0222】

工程５：４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0223】

実施例３、工程２の手順に従って、３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］−２−エン−２−カルボン酸（３１．４ｍｇ，０．１０９ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（２２．８ｍｇ，０．１１ミリモル）を４７ｍｇ（定量）の４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0224】

工程６：４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸

【0225】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（９．２ｍｇ，０．０２１ミリモル）を４．０ｍｇ（４５％）の表題の化合物に変換した。

【0226】

実施例３７
４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸（ラセミ体）

工程１：（Ｅ）−４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0227】

実施例３、工程２の手順に従って、（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２つの立体異性体の混合物，６０．５ｍｇ，０．２１０ミリモル）及び４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（４３．６ｍｇ，０．２１０ミリモル）を４３．４ｍｇ（４８％）のラセミ体４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル及び２３．３ｍｇ（２６％）のラセミ体４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチルに変換した。

【0228】

工程２：４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸（ラセミ体）

【0229】

実施例３、工程３の手順に従って、ラセミ体４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（８．４ｍｇ，０．０１９ミリモル）を３．１ｍｇ（３９％）の表題の化合物に変換した。同じ条件を用いて、ラセミ体４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（前の工程の他のジアステレオマー，６．５ｍｇ，０．０１４ミリモル）は１．２ｍｇ（１９％）の同じ表題の生成物を生じた。

【0230】

実施例３８
４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

工程１：４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル

【0231】

実施例５、工程１の手順に従って、４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．０９２ミリモル）を３２ｍｇ（８０％）の４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，おそらく１つのラセミ化合物シス異性体）及び３．８ｍｇ（１０％）の４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，３つの異性体，おそらく他のラセミ体のシス異性体と２つのトランス異性体の混合物）に変換した。

【0232】

工程２：４−（（２−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの高いエステルジアステレオマーから）

【0233】

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの高いジアステレオマー，１０．４ｍｇ，０．０２３８ミリモル）を７．１ｍｇ（７０％）の表題の化合物に変換した。

【0234】

実施例３９
４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸（Ｒ_fの低いエステルジアステレオマーから）

実施例３、工程３の手順に従って、４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル（Ｒ_fの低いジアステレオマー，３つの異性体の混合物，３．８ｍｇ，０．００８７ミリモル）を１．４ｍｇ（３８％）の表題の化合物に今なお３つの異性体の混合物として変換した。

【0235】

生物データ
結合データ
本発明の化合物に関する稼働する結合及び活性の研究に由来するデータは、その内容が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，４２７，６８５号に記載されているように実行された。

【0236】

Ｋ_i結合データ
競合結合実験は、総容量３００μＬにてハンクスの平衡塩類溶液、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、ヒトＥＰ₂受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する膜（約６０μｇのタンパク質）または２×１０⁵個の細胞、［³Ｈ］ＰＧＥ２（１０ｎＭ）及び種々の濃度の試験化合物を含有する培地にて実施した。反応混合物を２３℃で６０分間インキュベートし、真空下でＷａｔｍａｎＧＦＩＢフィルター上にて濾過した。５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．３）を含有する氷冷緩衝液５ｍＬで３回フィルターを洗浄した。過剰な非標識のＰＧＥ２（１０μＭ）の存在下で非特異的な結合を推定した。非線形回帰解析を用いて単一クラスの結合部位についての結合モデルに結合データを当て嵌めた。こうして得られたＩＣ₅₀値を、Ｋ_i＝（ＩＣ₅₀／（１＋［Ｌ］／Ｋ_D）の方程式を用いてＫ_iに変換した。式中、［Ｌ］はＰＧＥ２の濃度（１０ｎＭ）を表し、Ｋ_DはヒトＥＰ₂受容体での［³Ｈ］ＰＧＥ２についての解離定数（４０ｎＭ）を表す。

【0237】

放射性リガンドの結合
ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₄及びＦＰの受容体を安定して発現している細胞
ヒト及びネコのＦＰ受容体またはＥＰ₁、ＥＰ₂、またはＥＰ₄の受容体を安定して発現しているＨＥＫ−２９３細胞をＴＭＥ緩衝液で洗浄し、フラスコの底から掻き取り、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間均質化した。ＴＭＥ緩衝液を加えて遠心分離管における４０ｍＬの最終容量を達成した（ＴＭＥの組成は１００ｍＭのＴＲＩＳ塩基、２０ｍＭのＭｇＣｌ₂、２ＭのＥＤＴＡである；ＩＯＮ ＨＣｌを加えて７．４のｐＨを達成する）。

【0238】

ＢｅｃｋｍａｎＴｉ−６０ロータを用い４℃にて１９０００ｒｐｍで２０分間、細胞ホモジネートを遠心分離した。得られたペレットをＴＭＥ緩衝液に再懸濁してＢｉｏｒａｄアッセイによって測定されたように１ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を得た。［³Ｈ−］１７−フェニルＰＧＦ_2α（５ｎＭ）に対する放射性リガンドの結合競合アッセイは１００μＬの容量にて６０分間行った。原形質膜分画を加えることによって結合反応を開始した。４ｍＬの氷冷ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液の添加及びＢｒａｎｄｅｌ細胞収集装置を用いたガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルターを介した迅速な濾過によって反応を終結させた。氷冷緩衝液でフィルターを３回洗浄し、オーブンで１時間乾燥させた。

【0239】

ＥＰ受容体の放射性リガンドとして［³Ｈ−］ＰＧＥ₂（比活性１８０Ｃｉミリモル）を用いた。ＦＰ受容体結合試験には［³Ｈ−］１７−フェニルＰＧＦ_2αを採用した。ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₄及びＦＰの受容体を用いた結合試験は少なくとも３回の別々の実験にて２つ組で実施した。２００μＬのアッセイ容量を用いた。インキュベートは２５℃で６０分間であり、４ｍＬの氷冷５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌの添加、その後のＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを介した迅速な濾過と細胞収集装置（Ｂｒａｎｄｅｌ）における追加の４ｍＬの洗浄３回によって終結させた。競合試験は、５ｎＭの［³Ｈ−］ＰＧＥ₂または５ｎＭの［³Ｈ−］１７−フェニルＰＧＦ_2αの最終濃度を用いて行い、非特異的な結合は、調べた受容体の亜型に従って１０^-5Ｍの非標識のＰＧＥ₂または１７−フェニルＰＧＦ_2αによって決定した。

【0240】

ＦＬＩＰＲ（商標）試験の方法
（ａ）細胞培養
１００ｍｍの培養皿にて１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのＩ−グルタミン、選択マーカーとしての２５０μｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇ４１８）及び２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、及び１００単位／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び０．２５μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢを含有する高グルコースＤＭＥＭ培地中で、組換えヒトプロスタグランジン受容体の型または亜型（発現されるプロスタグランジン受容体：ｈＤＰ／Ｇｑｓ５；ｈＥＰ₁；ｈＥＰ₂／Ｇｑｓ５；ｈＥＰ_3A／Ｇｑｉ５；ｈＥＰ₄／Ｇｑｓ５；ｈＦＰ；ｈＩＰ；ｈＴＰ）を安定して発現しているＨＥＫ−２９３（ＥＢＮＡ）細胞を培養した。

【0241】

（ｂ）ＦＬＩＰＲ（商標）におけるカルシウムシグナル試験
Ｂｉｏｃｏａｔ（登録商標）ポリ−Ｄ−リジンを被覆した黒色壁で透明底の９６穴プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）にてウェル当たり５×１０⁴個の密度で細胞を播き、３７℃のインキュベータで一晩付着させた。次いでＤｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌｗａｓｈプレート洗浄器（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸塩及びフェノールレッドを含まないハンクスの平衡塩類溶液，２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。２μＭの最終濃度でカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭを用いた暗所での４５分間の色素負荷の後、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液でプレートを４回洗浄して過剰な色素を除き、各ウェルにて１００μＬを残した。プレートを３７℃で数分間再平衡化した。

【0242】

４８８ｎｍのアルゴンレーザーで細胞を励起し、５１０〜５７０ｎｍの帯域幅での放射フィルター（ＦＬＩＰＲ（商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を介して放射を測定した。薬剤溶液を５０μＬの容量にて各ウェルに加え、所望の最終濃度を得た。蛍光強度におけるピークの上昇を各ウェルについて記録した。各プレートにて４つのウェルがそれぞれ陰性対照（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液）及び陽性対照（標準アゴニスト：受容体に応じてＢＷ２４５Ｃ（ｈＤＰ）；ＰＧＥ₂（ｈＥＰ₁；ｈＥＰ₂／Ｇｑｓ５；ｈＥＰ_3A／Ｇｑｉ５；ｈＥＰ₄／Ｇｑｓ５）；ＰＧＦ_2α（ｈＦＰ）；カルバサイクリン（ｈＩＰ）；Ｕ−４６６１９（ｈＴＰ））としての役目を果たした。次いで、薬剤を含有する各ウェルにおけるピークの蛍光変化を対照に比べて表した。

【0243】

高処理能力（ＨＴＳ）形式または濃度−応答（ＣｏＲｅ）形式にて化合物を調べた。ＨＴＳ形式では、プレート当たり４４の化合物を２つ組にて１０^-5Ｍの濃度で調べた。濃度−応答曲線を生成するために、プレート当たり４つの化合物を１０^-5〜１０^-11の濃度範囲にて２つ組で調べた。２つ組の値を平均した。ＨＴＳまたはＣｏＲｅの形式のいずれかにて、ｎ≧３が得られる異なる継代に由来する細胞を用いた少なくとも３枚の別々のプレートにて各化合物を調べた。

【0244】

ｃＡＭＰアッセイ
Ｂｉｏｍｅｋステーションを用い、３つ組で１６の連続希釈にて６つの試験化合物、ＰＧＥ₂及びｃＡＭＰを含有するように３８４穴薬剤プレートを準備した。刺激緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ，０．５ｍＭのＩＢＭＸ及び５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）にて１０⁴個／５μＬの密度で、標的ＰＧ受容体亜型（ＥＰ₂またはＥＰ₄）を発現しているＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞を浮遊させた。ウェルにて５μＬの薬剤希釈液を５μＬのＨＥＫ−ＥＢＮＡ細胞と混合することによって反応を開始し、室温でそれを３０分間実行し、その後、Ｔｗｅｅｎ２０を伴った対照緩衝液（２５ｍＭのＮａＣｌ，０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０，５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）における５μＬの抗ｃＡＭＰアクセプタービーズを加えた。室温にて暗所での３０分後、溶解／検出緩衝液（０．１％ＢＳＡ，０．３％Ｔｗｅｅｎ−２０及び５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）における１５μＬのビオチン化ｃＡＭＰ／ストレプトアビジンドナービーズとともに室温にて４５分間、混合物をインキュベートした。Ｆｕｓｉｏｎ−アルファＨＴマイクロプレートリーダーを用いて蛍光の変化を読み取った。

【0245】

表１にて以下で示す結果は、本明細書にて開示されている化合物が選択的なプロスタグランジンＥＰ₄のアゴニスト及びアンタゴニストであるので、ＥＰ₄受容体に関連する病的状態の治療に有用であることを明らかにしている。表１では、「ＮＡ」は活性がないことを示す。

【0246】

製剤及び組成物
当業者は、薬物の投与または製造のために、本明細書にて開示されている化合物はそれ自体当該技術で既知である薬学上許容される賦形剤と混ぜることができることを容易に理解するであろう。具体的には、全身的に投与される薬剤、それは、経口または非経口の投与または吸入に好適な粉剤、丸薬、錠剤等として、または溶液、エマルション、懸濁液、エアロゾル、シロップまたはエリキシルとして調製されてもよい。

【0247】

固形の剤形または薬物については、非毒性の固形キャリアには、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。固形剤形は被覆されなくてもよいし、またはそれらは既知の技法によって被覆されて消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長い時間にわたる持続する作用を提供してもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が採用されてもよい。その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；及び同第４，２６５，８７４号にて記載された技法によってそれらが被覆されて制御放出のための浸透圧性の治療用錠剤を形成してもよい。液状の薬学的に投与できる剤形は、たとえば、現在有用な化合物の１以上と、たとえば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のようなキャリアにおける任意の医薬補助剤の溶液または懸濁液を含み、それによって溶液または懸濁液を形成することができる。所望であれば、投与される医薬組成物は、軽微な量の、たとえば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等のような非毒性の補助物質も含有してもよい。そのような補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような剤形を調製する実際の方法は既知であり、または当業者に明らかであろう；たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１６版，１９８０を参照されたい。投与される製剤の組成物はとにかく、所望の治療効果を提供するのに有効な量での現在有用な化合物の１以上の数量を含有する。

【0248】

非経口投与は一般に皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射のいずれかを特徴とする。注射剤は、液状の溶液または懸濁液、注射に先立つ液体での溶液または懸濁液に好適な固形形態、またはエマルションのいずれかとして従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。加えて所望であれば、投与される注射用医薬組成物は軽微な量の、たとえば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等のような非毒性の補助物質も含有してもよい。

【0249】

投与される化合物（単数）または化合物（複数）の量は当然、所望の治療の効果（単数）または効果（複数）、治療される特定の哺乳類、哺乳類の状態の重症度または性質、投与の方法、採用される特定の化合物（単数）または化合物（複数）の効能及び薬物動態、及び主治医の判断に左右される。化合物の治療上有効な投与量は約０．５または約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。

【0250】

一部の実施形態では、医薬組成物における活性化合物の量は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、３．０％、４．０％及び５．０％ｗ／ｗである。

【0251】

一部の実施形態では、医薬組成物における活性化合物の有効量、たとえば、治療上有効な量は、約１×１０^-7〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）、または約１〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物における活性化合物の治療上有効な量は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％及び１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、３．０％、４．０％及び５．０％ｗ／ｗである。

【0252】

眼科用に許容される液体はそれを眼に局所的に投与できるように製剤化される。時には製剤の検討事項（たとえば、薬剤の安定性）が最適とは言えない快適さを余儀なくし得るけれども、快適さは出来るだけ最大化されるべきである。快適さが最大化できない場合、液体が局所の眼科用途について患者にとって耐容できるように液体は製剤化されるべきである。さらに、眼科用に許容される液体は単回使用のために包装されるべきであり、または複数回の使用にわたって汚染を防ぐように保存剤を含有すべきである。

【0253】

眼科適用については、主要な溶剤として生理食塩水溶液を用いて溶液または薬物が調製されることが多い。眼科溶液は適当な緩衝液系によって快適なｐＨで維持することができる。製剤はまた、従来の薬学上許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤も含有してもよい。

【0254】

本発明の医薬組成物で使用されてもよい保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、本発明の眼科製剤では種々の有用な溶剤が使用されてもよい。これらの溶剤には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。

【0255】

等張化剤は必要に応じてまたは都合に応じて添加されてもよい。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または他の好適な眼科用に許容される等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0256】

得られる製剤が眼科用に許容される限り、ｐＨを調整するための種々の緩衝液及び手段が使用されてもよい。従って、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基を使用して必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調整してもよい。

【0257】

同じように、本発明での使用のための眼科用に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0258】

眼科製剤に含められてもよい他の賦形剤成分はキレート剤である。他のキレート剤をその代わりにまたはそれと併せて使用してもよいけれども、有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムである。

【0259】

成分は普通、以下の量で使用される：

【0260】

局所用途については、本明細書にて開示されている化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液等が採用される。局所製剤は一般に医薬キャリア、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系及び皮膚軟化剤で構成されてもよい。

【0261】

組成物は、週に１日〜７日の間で所望の成績を達成するのに必要な時間投与されてもよいが、それは数日から数カ月であってもよい。所望の効果に応じて組成物は１日に１回または数回（２、３、４回以上）投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１、２、３、４、５、６または７日ごとに投与することができる。別の実施形態では、組成物は１、２、３または４週ごとに１回以上投与することができる。投与は毎月基準または２ヵ月基準であることができる。さらに、組成物は１、２、３、６、９または１２ヵ月以上投与することができる。特定の実施形態では、組成物は継続的に投与されて所望の成績を維持することができる。

【0262】

開示されている化合物を組成物の一部として投与することができる。本明細書で使用されるとき、「製剤」及び「組成物」は相互交換可能に使用されてもよく、所与の目的にために一緒に提示される要素の組み合わせを指す。そのような用語は当業者に周知である。

【0263】

本明細書で使用されるとき、「キャリア」、「不活性キャリア」及び「許容されるキャリア」は相互交換可能に使用されてもよく、所望の組成物を提供するために現在開示されている化合物と組み合わせられてもよいキャリアを指す。当業者は、特定の医薬組成物及び／または化粧品組成物を作製するために周知である多数のキャリアを認識するであろう。望ましくは、キャリアは身体の角質表面または他の領域への適用に好適である。適用の際、許容されるキャリアは皮膚及び他の角質表面との有害反応を実質的に含まない。たとえば、キャリアは、脂肪性または非脂肪性のクリーム、ミルク様の懸濁液または油中エマルションまたは水中油型、ローション、ジェルまたはゼリー、コロイド状のまたは非コロイド状の水溶液または油性溶液、ペースト、エアロゾル、可溶性の錠剤またはスティックの形態を取ってもよい。一実施形態によれば、組成物には皮膚科学的に適合性のある溶剤またはキャリアが含まれる。組成物を調製するのに採用されてもよい溶剤は、たとえば、生理食塩水のような水溶液、油溶液または軟膏を含んでもよい。溶剤はさらに、皮膚科学的に適合性のある保存剤、たとえば、塩化ベンザルコニウム、界面活性剤等、たとえば、ポリソルベート８０、リポソームまたはポリマー、たとえば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸を含有してもよく；これらは粘度を高めるために使用されてもよい。

【0264】

本組成物に含めることができる追加の作用剤の例は、痒み止め剤、脂肪沈着防止剤、瘢痕化防止剤、及び抗炎症の作用剤、麻酔剤、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、と同様に出血を防ぐ／止める作用剤、及び色素沈着を改善する／取り除く作用剤、保湿剤、剥離剤、緊張剤、ニキビ抑制剤である。痒み止め剤には、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。脂肪沈着防止剤には、フォルスコリン、たとえば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン及びアミノフィリンのような、しかし、これらに限定されないキサンチン化合物、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。麻酔剤には、リドカイン、ベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、テラカイン及びそれらの組み合わせを挙げることができる。瘢痕化防止剤には、ＩＦＮ−ガンマ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール及びそれらの組み合わせを挙げることができる。抗炎症剤には、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン及びそれらの誘導体及び組み合わせを挙げることができる。さらに、たとえば、エピネフリン、チミジン、シチジン、ウリジン、アンチピリン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、ユーカリプトール、アラントイン、グリセリン及び亜セレン酸ナトリウムのような活性剤を含めることができる。製剤はさらに分解抑制剤を含むことができる。分解抑制剤には、グリコサミノグリカン（たとえば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ｏ−硫酸化ＨＡ、リナマリン及びアミグダリン）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、タンパク質（たとえば、血清のヒアルロニダーゼ阻害剤）、及び脂肪酸（たとえば、飽和Ｃ₁₀〜Ｃ₂₂脂肪酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、追加の活性剤は抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＣ及び／またはビタミンＥ、たとえば、ｄ−アルファ―トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。

【0265】

開示されている組成物は、局所、皮下、皮内、皮下、皮下及び経皮の投与に上手く適合する。局所投与は、局所作用の発揮のために皮膚傷の部位にて皮膚の表面に塗布される組成物の使用に関する。従って、そのような局所組成物には、組成物が、たとえば、顔、頸、腕、脚及び／または胴のような治療される皮膚表面との直接の接触によって外部に塗布される医薬品形態または化粧品形態が含まれる。この目的での従来の医薬品形態または化粧品形態には、軟膏、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、等が挙げられ、治療される傷及び皮膚の領域に応じて直接、または貼付剤にてまたは含浸包帯にてさらに塗布されてもよい。用語「軟膏」は油性の、水溶性の及びエマルション型の基剤、たとえば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、と同様にこれらの混合物を有する製剤（クリームを含む）を包含する。

【0266】

組成物は同様にメソセラピーの応用に適する。メソセラピーは組成物の表皮内、皮内及び／または皮下への注射が関与する非外科的な美容治療技法である。組成物は小さな複数の液滴の形態で表皮、真皮−表皮接合部、及び／または真皮に投与される。

【0267】

本発明の活性化合物の実際の用量は特定の化合物及び治療される状態に左右され；適当な用量の選択は、十分に、技量のある熟練者の知識の範囲内である。

【0268】

本明細書にて開示されている化合物は緑内障または他の状態の治療に有用な他の薬剤との併用でも有用である。

【0269】

緑内障の治療については、以下のクラスの薬剤との併用治療が熟考される：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、β１−選択性アンタゴニスト、たとえば、ベタキソロール等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むβブロッカー（またはβ−アドレナリンアンタゴニスト）；
非選択性アドレナリンアゴニスト、たとえば、ホウ酸エピネフリン、エピネフリン塩酸塩、及びジピベフリン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むアドレナリンアゴニスト；
α₂選択性アドレナリンアゴニスト、たとえば、アプラクロニジン、ブリモニジン等または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、ブリノゾラミド、ドルゾラミド等または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含む炭酸脱水酵素阻害薬；
直接作用するコリン作用性アゴニスト、たとえば、カルバコール、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩、ピロカルピン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むコリン作用性アゴニスト；
コリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、デメカリウム、エコチオフェート、フィソスチグミン等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ；
グルタミン酸アンタゴニスト及び他の神経保護剤、たとえば、Ｃａ²⁺チャンネルブロッカー、たとえば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デキストロメトルファン、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ１６６及び関連する薬剤、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１、６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、プレニラミン乳酸塩、アミロリド等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ；
プロスタミド、たとえば、ビマトプロストまたは薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグ；
トラボプロスト、ＵＦＯ−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等を含むプロスタグランジン；
ＣＢ１アゴニスト、たとえば、ＷＩＮ−５５２１２−２及びＣＰ−５５９４０等、または薬学上許容されるそれらの塩またはプロドラッグを含むカンナビノイド。

【0270】

緑内障を含む眼を冒す疾患の治療については、これらの化合物を局所的に、眼の周囲に、眼内に、または当該技術で既知の他の有効な手段によって投与することができる。

【0271】

ＥＰ４受容体に関連する病的な状態には、急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、消化器潰瘍、緑内障（及び眼圧の上昇に関連する他の疾患）、血球貪食症候群、肝障害、透析の際の高サイトカイン血症、高血圧症、免疫性疾患（自己免疫疾患、臓器移植等）、炎症（たとえば、関節リウマチ）、カワサキ病、肝臓の損傷、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症及び骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺損傷、腎不全、敗血症、性機能障害、ショック、睡眠障害、スチル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症及び卒中、及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

本明細書の全体を通して、たとえば、米国及び外国の特許出願、雑誌の論文、書籍の章等のような出版物が参照される。そのような出版物はすべて、特に指示されない限りあらゆる目的で、相当する参考文献と共に公開された補足／支持情報を含めてその全体が参照によって明白に組み入れられる。

【0273】

前述の記載は本発明を実践するのに採用することができる具体的な方法及び組成物を詳述し、熟考された最良の方法を示している。前述の記載は本発明に関して範囲全体を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、添付のクレームの適法な構成によってのみ決定されるべきである。