特許 6592823 生体インプラント

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6592823

(24)【登録日】2019年10月4日

(45)【発行日】2019年10月23日

(54)【発明の名称】生体インプラント

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/12 20060101AFI20191010BHJP

   A61L 27/04 20060101ALI20191010BHJP

   A61L 27/32 20060101ALI20191010BHJP

   A61L 27/40 20060101ALI20191010BHJP

   A61B 17/58 20060101ALI20191010BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/12

   A61L27/04

   A61L27/32

   A61L27/40

   A61B17/58

【請求項の数】5

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2015-130980(P2015-130980)

(22)【出願日】2015年6月30日

(65)【公開番号】特開2017-12354(P2017-12354A)

(43)【公開日】2017年1月19日

【審査請求日】2018年5月24日

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000006633

【氏名又は名称】京セラ株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】504209655

【氏名又は名称】国立大学法人佐賀大学

(74)【代理人】

【識別番号】100104318

【弁理士】

【氏名又は名称】深井 敏和

(72)【発明者】

【氏名】馬渡 正明

(72)【発明者】

【氏名】野田 岩男

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４１８５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６４−０５８２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３６０４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−０４０１９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−２３４２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／００３６７６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Ｋ−ＭＡＸ 創外固定用チタンピン 添付文書，２０１２年 ４月 １日

【文献】 NEW GLASS，２００９年，Vol.24, No.3，pp.35-42

【文献】 オーソフィックスＨＡコーティングピン 添付文書，２０１５年 ３月

【文献】 International Journal of Nanomedicine，２０１３年，Vol.8，pp.593-599

【文献】 平成２１年度厚生労働科学研究費補助金 医療機器開発推進研究事業（ナノメディシン研究）低侵襲医療機器の，２０１０年 ３月，pp.115-121

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ １５／００−３３／１８

Ａ６１Ｂ １７／５６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

先端部に位置しているピンと、
前記ピンに連続しているストッパーと、
前記ストッパーに連続している柱状のシャフトと、
前記ストッパーに積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第１コーティング層と、
前記ピンのうち前記ストッパー側に位置している端部を含む部位に積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第２コーティング層と、
前記シャフトのうち前記ストッパー側に位置している端部を含む部位に積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第３コーティング層と、を備え、
前記第２コーティング層のうち前記ストッパーから遠い側に位置している端部が、前記ストッパー近傍に位置しており、
生体内に埋植して治癒後に前記生体内から抜去する創外固定ピンであり、
前記ピンが、前記生体内に埋入したときに骨に位置する部位であり、
回転軸に平行な方向における前記第２コーティング層の長さが、０．１〜５ｍｍであり、
前記生体内に埋植したとき、前記第３コーティング層のうち前記ストッパーから遠い側に位置している端部が、皮膚よりも上方に位置する、生体インプラント。

【請求項2】

前記ピンが、スクリュー状の部位を含む、請求項１に記載の生体インプラント。

【請求項3】

前記第１コーティング層が、銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜である、請求項１または２に記載の生体インプラント。

【請求項4】

回転軸に垂直な方向から見たとき、前記ストッパーは、前記ピン側を長辺とする略台形状であり、少なくとも前記長辺における直径が前記ピンの直径よりも大きい、請求項１〜３のいずれかに記載の生体インプラント。

【請求項5】

前記ストッパーが、前記ピンと一体に成形されている、請求項１〜４のいずれかに記載の生体インプラント。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体インプラントに関する。

【背景技術】

【0002】

生体インプラントとして、骨折などの治療に使用される創外固定ピンや骨スクリューが知られている。創外固定ピンは、その一部を皮膚から突出させた状態で生体内に埋入されるため、術後の感染率が比較的高い。創外固定ピンのように術後の感染率が高い生体インプラントに対し、その表面に所定のコーティングを施すことによって、術後感染を予防することが種々検討されている（例えば、特許文献１参照）。特許文献１では、繊維芽細胞成長因子（FGF-2) を含有する低結晶アパタイト層で被覆された生体インプラントが示されている。

【0003】

また、例えば、特許文献２には、術後感染のリスクを低減するための抗菌性を有する生体インプラントとして、基体上の少なくとも一部に、リン酸カルシウム系材料からなる溶射被膜が形成され、この溶射被膜中の銀濃度が、０．０２重量％〜３．００重量％であることを特徴とする生体インプラントが示されている。生体インプラントの例としては、ステムと、このステムの上端に形成された骨頭ボールを固定するネック部とを有する人工関節が挙げられているが、創外固定ピンに関しての記載はない。
創外固定ピンに限らず、骨スクリューにおいても、術後感染のリスクは、より低減できるのが望ましい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００９−１８０８６号公報

【特許文献2】特開２０１２−４０１９４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、術後感染を予防することができる生体インプラントを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の構成からなる解決手段を見出し、本発明を完成するに至った。
（１）先端部に位置しているピンと、前記ピンに連続しているストッパーと、前記ストッパーに積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第１コーティング層と、を備える、生体インプラント。
（２）前記ピンが、スクリュー状の部位を含む、前記（１）に記載の生体インプラント。
（３）前記第１コーティング層が、銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜である、前記（１）または（２）に記載の生体インプラント。
（４）前記ピンのうち前記ストッパー側に位置している端部を含む部位に積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第２コーティング層をさらに備える、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の生体インプラント。
（５）回転軸に垂直な方向から見たとき、前記ストッパーは、前記ピン側を長辺とする略台形状であり、少なくとも前記長辺における直径が前記ピンの直径よりも大きい、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の生体インプラント。
（６）前記ストッパーが、前記ピンと一体に成形されている、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の生体インプラント。
（７）前記ストッパーに連続している柱状のシャフトと、前記シャフトのうち前記ストッパー側に位置している端部を含む部位に積層されておりリン酸カルシウム系材料からなる第３コーティング層と、をさらに備える、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の生体インプラント。
（８）生体内に埋植したとき、前記第３コーティング層のうち前記ストッパーから遠い側に位置している端部が、皮膚よりも上方に位置する、前記（７）に記載の生体インプラント。
（９）生体内に埋植して治癒後に前記生体内から抜去する、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の生体インプラント。
（１０）創外固定ピンである、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の生体インプラント。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、術後感染を予防することができ、患者の負担を低減することができるという効果が得られる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】本発明の一実施形態に係る生体インプラントを示す側面図である。

【図2】図１に示す生体インプラントを示す図であり、（ａ）は第１〜第３コーティング層が積層されていない状態を示す側面図、（ｂ）は（ａ）のストッパー近傍を示す部分拡大側面図、（ｃ）は（ａ）のＡ矢視拡大図（拡大先端視図）である。

【図3】図１に示す生体インプラントの埋入状態を示す概略説明図である。

【図4】本発明の他の実施形態に係る生体インプラントを示す図であり、（ａ）は側面図、（ｂ）は第１および第２コーティング層が積層されていない状態を示す側面図である。

【図5】本発明のさらに他の実施形態に係る生体インプラントを示す図であり、（ａ）〜（ｄ）は図２（ｂ）に相当する第１〜第３コーティング層が積層されていない状態のストッパー近傍を示す部分拡大側面図である。

【図6】本発明のさらに他の実施形態に係る生体インプラントを示す図であり、（ａ）〜（ｄ）は図２（ｃ）に相当する拡大先端視図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本発明の一実施形態に係る生体インプラントについて、創外固定ピンである場合を例にとって、図１〜図３を参照して詳細に説明する。

【0010】

図１に示すように、本実施形態の生体インプラントは、創外固定ピン１である。本実施形態の創外固定ピン１は、創外固定術に使用されるものであって、図３に示すように、皮膚１０１を貫通して軟部組織１０２および骨１０３の順に生体１００内に埋入され、骨１０３の治癒後に生体１００内から抜去されるものである。

【0011】

図１および図２（ａ）に示すように、本実施形態の創外固定ピン１は、その先端部１ａ側から順に、ピン２、ストッパー３およびシャフト４を備えている。

【0012】

（ピン）
ピン２は、創外固定ピン１の先端部１ａに位置している部位である。また、ピン２は、図３に示すように、創外固定ピン１を生体１００内に埋入したとき、骨１０３に位置する部位である。

【0013】

ピン２は、スクリュー状の部位を含んでいてもよい。本実施形態のピン２は、その全体がスクリュー状である。このような構成によれば、創外固定ピン１をその回転軸Ｓを中心に回転させてピン２を骨１０３内に螺入させることができ、その結果、創外固定ピン１を生体１００内に強固に固定することができる。なお、ピン２は、その全体がスクリュー状である構成に限定されるものではなく、その一部にスクリュー状の部位を含むような構成であってもよいし、スクリュー状の部位を含まない構成であってもよい。

【0014】

本実施形態では、回転軸Ｓに平行な方向におけるピン２の長さＬ２が、骨１０３の厚みＴと同一である。このような構成によれば、ピン２を骨１０３内に十分に埋植させることができ、創外固定ピン１を生体１００内に強固に固定することができる。なお、ピン２の長さＬ２が骨１０３の厚みＴと同一であるとは、両者の厚みが実質的に同一であればよく、両者の厚みに若干の差があってもよいことを意味するものとする。また、ピン２の長さＬ２は、骨１０３の厚みＴと同一である構成に限定されるものではなく、例えば、骨１０３の厚みＴよりも大きくてもよいし、小さくてもよい。

【0015】

ピン２の構成材料としては、例えば、純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金、生体材料用のステンレス鋼（ＳＵＳ）などが挙げられ、生体材料用のＳＵＳとしては、例えば、ＳＵＳ３１６Ｌなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0016】

（ストッパー）
ストッパー３は、図２（ａ）に示すように、上述したピン２に連続している部位である。より具体的に説明すると、ストッパー３は、ピン２のうちストッパー３側に位置している端部２１に連続している部位である。また、ストッパー３は、図３に示すように、創外固定ピン１を生体１００内に埋入したとき、軟部組織１０２のうち骨１０３との境界部１０４近傍に位置し、ストッパー３よりも創外固定ピン１の後端部１ｂ側の部位が、骨１０３内に埋入されるのを抑制する部位として機能する。

【0017】

ストッパー３は、図２（ｂ）に示すように、その直径Ｄ３がピン２の直径Ｄ２よりも大きくなっている部位を有する。本実施形態では、回転軸Ｓに垂直な方向から創外固定ピン１を見たとき、ストッパー３がピン２側を長辺３１とする略台形状である。そして、少なくとも長辺３１における直径Ｄ３が、ピン２の直径Ｄ２よりも大きくなっている。これらの構成によれば、長辺３１よりも後端部１ｂ側の部位が、骨１０３内に埋入されるのを抑制することができる。また、ストッパー３の直径Ｄ３がピン２側から離れるにつれて小さくなることから、創外固定ピン１を生体１００内から抜去するときの抜去性を向上させることができる。

【0018】

本実施形態のストッパー３は、ピン２と一体に成形されている。このような構成によれば、ピン２とストッパー３の接続強度を向上させることができる。なお、ストッパー３は、必要に応じてピン２と別部材で構成することも可能である。

【0019】

ストッパー３の構成材料としては、例えば、上述したピン２で例示したのと同じ材料が挙げられる。

【0020】

（シャフト）
シャフト４は、図２（ａ）に示すように、上述したストッパー３に連続している部位である。より具体的に説明すると、シャフト４は、シャフト４のうちストッパー３側に位置している端部４１においてストッパー３に連続している部位である。また、シャフト４は、図３に示すように、創外固定ピン１を生体１００内に埋入したとき、後端部１ｂ側の部位が皮膚１０１から突出するような長さを有する。シャフト４のうち皮膚１０１から突出する部位には、図示しない創外固定器が取り付けられる。

【0021】

シャフト４は、柱状である。本実施形態のシャフト４は、略円柱状である。なお、シャフト４の形状は、略円柱状に限定されるものではなく、例えば、多角柱状などの他の形状にすることも可能である。

【0022】

本実施形態のシャフト４は、ストッパー３と一体に成形されている。このような構成によれば、ストッパー３とシャフト４の接続強度を向上させることができる。なお、シャフト４は、必要に応じてストッパー３と別部材で構成することも可能である。

【0023】

シャフト４の構成材料としては、例えば、上述したピン２で例示したのと同じ材料が挙げられる。

【0024】

（コーティング層）
一方、本実施形態の創外固定ピン１は、コーティング層をさらに備えている。本実施形態のコーティング層は、リン酸カルシウム系材料からなる。リン酸カルシウム系材料としては、例えば、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、第３リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、第４リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）を含むリン酸カルシウム系セラミックス、リン酸カルシウム系ガラス、リン酸カルシウム系ガラスセラミックスなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を混合して使用してもよい。

【0025】

また、本実施形態のコーティング層は、生体１００内において消失性を有する。したがって、本実施形態のコーティング層に、例えば、抗菌剤または抗生剤（抗菌薬）などを含有（担持）させると、コーティング層の消失性を利用して抗菌剤などを生体１００内に徐放させることができる。コーティング層の消失速度および消失期間は、例えば、リン酸カルシウム系材料の組成、結晶度、コーティング層の厚さなどで調整することができる。

【0026】

リン酸カルシウム系材料の結晶度は、９０％以下が好ましく、１０〜９０％がより好ましい。これにより、コーティング層が生体１００内において確実に消失性を有するようになる。結晶度は、Ｘ線回折法によって測定される値である。

【0027】

コーティング層の厚さとしては、５〜１００μｍであるのが好ましいが、これに限定されるものではない。コーティング層は、単層であってもよいし、複数層であってもよい。

【0028】

コーティング層に含有させる抗菌剤としては、例えば、天然系抗菌剤、有機系抗菌剤、無機系抗菌剤などが挙げられる。天然系抗菌剤としては、例えば、ヒノキチオールなどが挙げられる。有機系抗菌剤としては、例えば、ベンザルコニウムなどが挙げられる。無機系抗菌剤としては、例えば、銀、銅、亜鉛などの金属が挙げられる。本実施形態の無機系抗菌剤は、銀イオン、銅イオン、亜鉛イオンなどの金属イオンの抗菌作用を利用する。無機系抗菌剤としては、例示した金属のうち銀が好ましい。

【0029】

また、コーティング層に含有させる抗生剤としては、例えば、バンコマイシンなどが挙げられる。上述した抗菌剤および抗生剤は、混合して使用することができる。なお、抗菌剤または抗生剤をコーティング層に含有させる方法としては、公知の方法が採用可能であり、特に限定されるものではない。

【0030】

コーティング層の積層方法としては、例えば、溶射法、蒸着法、湿式コーティング法などが挙げられる。溶射法としては、例えば、フレーム溶射法、高速フレーム溶射法、プラズマ溶射法などが挙げられる。蒸着法としては、例えば、スパッタリング法、イオンプレーテイング法、イオンビーム蒸着法、イオンミキシング法などの物理蒸着法が挙げられる。湿式コーティング法としては、例えば、ゾルゲル法などが挙げられる。

【0031】

上述したコーティング層の好ましい構成としては、例えば、銀を含有するハイドロキシアパタイトを溶射法によって積層した銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜などが挙げられる。このような構成によれば、コーティング層が抗菌性コーティング層として機能することから、創外固定ピン１を抗菌性生体インプラントとして機能させることができる。
なお、コーティング層のより詳細な説明については、例えば、特許第５０６９８８８号公報などに記載されている。

【0032】

ここで、本実施形態の創外固定ピン１は、図１に示すように、上述したコーティング層を第１コーティング層５、第２コーティング層６および第３コーティング層７として備えている。そして、本実施形態では、第１コーティング層５を、上述したストッパー３に積層している。また、第２コーティング層６を、ピン２のうちストッパー３側に位置している端部２１を含む部位２２に積層している。第３コーティング層７を、シャフト４のうちストッパー３側に位置している端部４１を含む部位４２に積層している。これらの構成によれば、以下のような効果が得られる。

【0033】

すなわち、第１〜第３コーティング層５〜７を構成する本実施形態のコーティング層は、上述のとおり、リン酸カルシウム系材料からなる。リン酸カルシウムであるアパタイトは、皮膚１０１および軟部組織１０２に対して親和性が高く、隙間感染防止効果を奏することが知られている（例えば、伊藤 敦夫、“アパタイト晶析を利用した生理活性分子固定による再生医療材料の創製”、［online］、［平成２７年４月１７日検索］、インターネット＜URL:https://www.jstage.jst.go.jp/article/scej/2009f/0/2009f_0_441/_pdf＞参照）。本実施形態の創外固定ピン１は、図３に示すように、皮膚１０１および軟部組織１０２に接触する部位に第１コーティング層５および第３コーティング層７を積層していることから、皮膚１０１と第３コーティング層７との密着、並びに軟部組織１０２と第１コーティング層５および第３コーティング層７との密着によって生体１００内への細菌の侵入を抑制することができ、結果として術後感染を予防することができる。また、ピン２に積層している第２コーティング層６によって、骨１０３内への細菌の侵入を抑制し、骨髄炎を予防することができる。

【0034】

特に、第１〜第３コーティング層５〜７が上述した銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜である場合には、第１〜第３コーティング層５〜７が抗菌成分を含有しているため、例えば、患者の過度の動作によって皮膚１０１との密着部位が破断し、細菌が生体１００内へ侵入したとしても、侵入してきた細菌をその場で殺菌することができ、組織深部（骨内部）への細菌の侵入を抑制することが可能となる。すなわち、第１〜第３コーティング層５〜７が銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜である場合には、リン酸カルシウム系材料による組織密着効果と、抗菌成分による殺菌効果という、感染に対する二重の防衛を実現することができる。この点は、第１〜第３コーティング層５〜７に銀以外の他の抗菌剤または抗生剤を含有させる場合についても同様である。

【0035】

本実施形態では、第２コーティング層６のうちストッパー３から遠い側に位置している端部６１が、ストッパー３近傍に位置している。このような構成によれば、第２コーティング層６と骨１０３が固着して創外固定ピン１を生体１００内から抜去するときの抜去性が低下するのを抑制しつつ、第２コーティング層６による骨１０３内への細菌の侵入を抑制する効果を得ることができる。この効果を得るうえで、回転軸Ｓに平行な方向における第２コーティング層６の長さＬ６としては、０．１〜５ｍｍであるのが好ましく、０．５〜４ｍｍであるのがより好ましく、１〜３ｍｍであるのがさらに好ましいが、これらに限定されるものではない。

【0036】

本実施形態では、創外固定ピン１を生体１００内に埋植したとき、第３コーティング層７のうちストッパー３から遠い側に位置している端部７１が、皮膚１０１よりも上方に位置する。このような構成によれば、皮膚１０１と第３コーティング層７とを確実に密着させて、生体１００内への細菌の侵入を抑制することができる。

【0037】

本実施形態では、上述した第１〜第３コーティング層５〜７のそれぞれが、互いに連続している。また、第１〜第３コーティング層５〜７のそれぞれの構成が、実質的に同一である。これらの構成によれば、第１〜第３コーティング層５〜７のそれぞれを創外固定ピン１の特定の部位に積層するときの作業性を向上させることができる。なお、第１〜第３コーティング層５〜７のそれぞれの構成は、必要に応じて異ならせることも可能である。

【0038】

以上、本発明に係る好ましい実施形態について例示したが、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない限り任意のものとすることができることは言うまでもない。

【0039】

例えば、上述の実施形態では、生体インプラントが創外固定ピン１である場合を例にとって説明したが、本実施形態の生体インプラントは、骨１０３内に埋植されて軟部組織１０２にも接触し、永久的な埋植ではなく、治癒後には生体１００内から抜去されることを前提とする生体インプラントに適用することができる。

【0040】

具体例を挙げると、図４に示す生体インプラントが挙げられる。図４に示す生体インプラントは、内固定用の骨スクリュー１０である。骨スクリュー１０は、その先端部１０ａ側から順に、スクリュー状のピン１２および略円盤状のストッパー１３を備えており、上述した創外固定ピン１と同様に、第１コーティング層５および第２コーティング層６を備えている。

【0041】

また、骨スクリュー１０は、図４（ｂ）に示すように、ストッパー１３の上面１３１に位置している凹部１４をさらに備えている。凹部１４は、骨スクリュー１０を回転させる図示しない治具が挿入される部位として機能する。
その他の構成は、上述した一実施形態に係る創外固定ピン１と同様であるので、説明を省略する。

【0042】

なお、本実施形態の生体インプラントは、上述した創外固定ピン１および骨スクリュー１０の他に、例えば、スパイナルロッド（spinal rod）、ペディクルスクリュー（pedicle screw）、およびセットスクリュー（set screw）を備える脊椎矯正用デバイスなどにも適用することができる。

【0043】

また、上述した実施形態では、図２（ｂ）に示すように、回転軸Ｓに垂直な方向から創外固定ピン１を見たとき、ストッパー３がピン２側を長辺３１とする略台形状であるが、これに代えて、ストッパー３の形状を、例えば、図５（ａ）〜（ｄ）に示すストッパー３Ａ１〜３Ｄ１のような形状にすることができる。なお、ストッパー３の形状は、ストッパー３Ａ１〜３Ｄ１の形状に限定されるものではない。

【0044】

また、上述した実施形態では、図２（ｃ）に示すように、先端部１ａ側から創外固定ピン１を見たとき、ストッパー３が略リング状であるが、これに代えて、ストッパー３の形状を、例えば、図６（ａ）〜（ｄ）に示すストッパー３Ａ２〜３Ｄ２のような形状にすることができる。なお、ストッパー３の形状は、ストッパー３Ａ２〜３Ｄ２の形状に限定されるものではない。

【符号の説明】

【0045】

１ 創外固定ピン
１ａ 先端部
１ｂ 後端部
２ ピン
２１ 端部
２２ 部位
Ｄ２ 直径
Ｌ２ 長さ
３ ストッパー
３１ 長辺
Ｄ３ 直径
４ シャフト
４１ 端部
４２ 部位
５ 第１コーティング層
６ 第２コーティング層
６１ 端部
Ｌ６ 長さ
７ 第３コーティング層
７１ 端部
１０ 骨スクリュー
１０ａ 先端部
１２ ピン
１３ ストッパー
１３１ 上面
１４ 凹部
３Ａ１、３Ｂ１、３Ｃ１、３Ｄ１ ストッパー
３Ａ２、３Ｂ２、３Ｃ２、３Ｄ２ ストッパー
１００ 生体
１０１ 皮膚
１０２ 軟部組織
１０３ 骨
１０４ 境界部
Ｔ 厚み
Ｓ 回転軸

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】