特許 6596116 水性眼科組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6596116

(24)【登録日】2019年10月4日

(45)【発行日】2019年10月23日

(54)【発明の名称】水性眼科組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/07 20060101AFI20191010BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20191010BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20191010BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20191010BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20191010BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20191010BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20191010BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/07

   A61K9/08

   A61K47/34

   A61K47/44

   A61K47/04

   A61K47/10

   A61P27/02

【請求項の数】10

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2018-74683(P2018-74683)

(22)【出願日】2018年4月9日

(62)【分割の表示】特願2017-19837(P2017-19837)の分割

【原出願日】2012年12月12日

(65)【公開番号】特開2018-104479(P2018-104479A)

(43)【公開日】2018年7月5日

【審査請求日】2018年5月8日

(31)【優先権主張番号】特願2012-144223(P2012-144223)

(32)【優先日】2012年6月27日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000115991

【氏名又は名称】ロート製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100176773

【弁理士】

【氏名又は名称】坂西 俊明

(72)【発明者】

【氏名】中田 温子

【審査官】 春田 由香

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０８１６７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００２−３５６４２０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−８０

Ａ６１Ｋ ９／００−７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜２０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ビタミンAと、(C)ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、を含む、水性眼科組成物。

【請求項2】

更に、(D)グリセリン及び(A)成分以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種、を含有する、請求項１に記載の水性眼科組成物。

【請求項3】

(B)成分の総含有量１重量部に対して、(A)成分及び(D)成分の総含有量が２〜５００００重量部である、請求項２に記載の水性眼科組成物。

【請求項4】

水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性眼科組成物。

【請求項5】

水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が０．０００１〜５w/v％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼科組成物。

【請求項6】

水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が２００〜５００００００ＩＵ／１００ｍＬである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性眼科組成物。

【請求項7】

(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．００００２〜１００００重量部である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性眼科組成物。

【請求項8】

点眼剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の水性眼科組成物。

【請求項9】

(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜２０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ビタミンAと、(C)ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。

【請求項10】

(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜２０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ビタミンAと、(C)ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は水性眼科組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、消泡時間が短縮された水性眼科組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

眼科分野において、溶解補助剤は、多くの処方に配合されている。特に水性眼科組成物においては、水溶性の比較的低い生理活性成分、添加物等の溶解補助を目的に、様々な溶解補助剤の配合が工夫されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油は非イオン性界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、水性眼科組成物に配合されることが知られている（特許文献１）。

【0003】

界面活性剤を配合した水性組成物は泡立ちやすいことが知られており、製造時又は流通時において、振動又は衝撃を与えることにより泡が発生する。一般に、水性眼科組成物は、眼に対して安全に適用するために、製造時の溶解確認が重視される。また、水性眼科組成物の中でも点眼剤、洗眼剤などの医薬品においては、製造工程での異物検査が必須である。しかしながら、製造中の水性眼科組成物において泡が発生し、泡の消える速度が遅い場合、配合成分又は異物と泡との見分けがつき難いために、溶解確認、異物検査の工程などで長時間を要し、製造が効率的に行えないのが現状であった。

【0004】

一方で、水性眼科組成物の物性を改良するため、種々の成分の配合が試みられている。例えば、特許文献２には、組成物の粘度を安定化する方法として、ヒマシ油を含有する粘膜適用組成物が開示されている。また、ビタミンA類は、眼細胞の新陳代謝や細胞呼吸等を促進して目の疲れを解消させたり、消炎作用を発揮させること等を目的として、これまでにも眼科用組成物に配合されている（特許文献３）。

【0005】

しかしながら、これらの成分を水性眼科組成物に配合した場合に、消泡時間に及ぼす影響については、これまで明らかにされていない。特に、水性眼科組成物にこれらの成分と特定の界面活性剤とを含有させた場合に、該水性眼科組成物に対して如何なる影響が及ぼされるかについては、容易には推認できないのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００５−２９８４４８号公報

【特許文献2】特開２００６−１１７６５６号公報

【特許文献3】特開２００９−１７３６３８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

上記したような水性眼科組成物における溶解確認、異物検査の工程の重要性により、水性眼科組成物において、消泡時間を短縮させることは重要な課題である。本発明は、このような従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、水性眼科組成物、特に、界面活性剤などの溶解補助剤が配合された泡立ちし易い水性眼科組成物について、振動又は衝撃により泡が発生しても、消泡時間が短縮された水性眼科組成物、及び該水性眼科組成物において消泡時間を短縮させる方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ってきた。その結果、非イオン性界面活性剤として酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油（以下、単に「(A)成分」と表記することもある）を含有する水性眼科組成物に、ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種（以下、「(B)成分」と表記することもある）を配合することによって、振動又は衝撃により泡が発生した場合に、該水性眼科組成物における消泡時間が顕著に短縮でき、溶解確認、異物確認等を短時間で行うことが可能となることを見出した。また、泡が発生した状態の点眼剤等の水性眼科組成物は、使用時に１回ごとの滴下量のバラツキが大きくなり、特に１回の使用量が比較的少ない点眼剤、コンタクトレンズ装着液において、１回毎の使用量を使用者自身がコントロールし難く、扱いづらいなどの不都合が生じ、特に水性眼科組成物が医薬品の場合などはコンプライアンスの低下等に繋がる可能性もある。本発明によれば、消泡時間が短縮される結果、該水性眼科組成物における滴下量のバラツキをも抑制することが可能となる。

【0009】

本発明は、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果完成されたものである。

【0010】

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物を提供するものである。
項1-1．(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む、水性眼科組成物。
項1-2．(A)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜１２であるポリオキシエチレンヒマシ油である、項1-1に記載の水性眼科組成物。
項1-3．水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、項1-1又は1-2に記載の水性眼科組成物。
項1-4．水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が０．０００１〜５w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-5．水性眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡの総含有量が２００〜５００００００ＩＵ／１００ｍＬである、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-6．(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．００００２〜１００００重量部である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-7. 更に、ホウ酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（以下、「(C）成分」ということがある）を含有する、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-8．水性眼科組成物の総量を基準として、(C)成分の総含有量が０．０１〜１０w/v％である、項1-7に記載の水性眼科組成物。
項1-9．更に緩衝剤を含有する項1-1乃至1-8いずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-10． 更に(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-11．(A)成分以外の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、３０を上回る酸化エチレンの付加モル数のポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも一種である、項1-10に記載の水性眼科組成物。
項1-12．水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤の総含有量が０．００１〜３w/v％である、項1-10又は1-11に記載の水性眼科組成物。
項1-13. 更に、等張化剤を含有する、項1-1乃至項1-12のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-14. 等張化剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種である、項1-13に記載の水性眼科組成物。
項1-15. 水性眼科組成物の総量を基準として、等張化剤の総含有量が０．００５〜１０w/v％である、項1-13又は1-14に記載の水性眼科組成物。
項1-16． 更に、グリセリン及び(A)成分以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種（以下、(「(D)成分」ということがある）を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-17．(D)成分が、グリセリン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、３０を上回る酸化エチレンの付加モル数のポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも一種である、項1-16に記載の水性眼科組成物。
項1-18．水性眼科組成物の総量を基準として、(D)成分の総含有量が０．０１〜１０w/v％である、項1-16又は1-17に記載の水性眼科組成物。
項1-19．(B)成分の総含有量１重量部に対して、(A)成分及び(D)成分の総含有量が２〜５００００重量部である、項1-16乃至1-18のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-20．ポリエチレンテレフタレート製容器に充填されてなる、項1-1乃至1-19のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-21．ポリエチレン製ノズルが装着された容器に充填されてなる、項1-1乃至1-20のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-22．点眼剤である項1-1乃至1-21のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-23．洗眼剤である項1-1乃至1-21のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-24．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-21のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-25．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-21のいずれかに記載の水性眼科組成物。

【0011】

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における消泡時間の短縮方法、及び使用時の滴下量のバラツキ抑制方法を提供する。
項２．(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。
項３．(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。
項４．(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法。

【0012】

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物の澄明性を向上させる方法を提供する。
項５． (A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種、並びに（D）グリセリン及び(A)成分以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物の澄明性を向上させる方法。

【0013】

更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項６. 水性眼科組成物の製造のための、(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種の使用。
項７. 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-25のいずれかに記載の組成物である、項６に記載の使用。

【0014】

更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項８. 水性眼科組成物としての、(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用。
項９. 組成物が、上記項1-1乃至1-25のいずれかに記載の組成物である、項８に記載の使用。

【0015】

更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項１０. 水性眼科組成物としての使用のための、(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物。
項１１. 上記項1-1乃至1-25のいずれかに記載されたものである、項１０に記載の組成物。

【0016】

更に、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物の製造方法も提供する。
項１２. 水を含む担体に、(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法。
項１３. 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-25のいずれかに記載の組成物である、項１２に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0017】

本発明によれば、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物における消泡時間を短縮させることができる。その結果、水性眼科組成物の製造時における溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。更に、消泡時間が短縮されることにより、滴下量のバラツキをも抑制することができる。

【0018】

更に、本発明の水性眼科組成物は、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油、並びにヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種に加えて、上記グリセリン及びポリオキシエチレンヒマシ油以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、澄明性が向上し、濁りが抑制されているため、水性眼科組成物として特に好ましい品質、外観を有するものとなる。その結果、水性眼科組成物の製造時における溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書において含有量の単位「％」は「w/v％」を意味し、「g/１００mL」と同義である。

【0020】

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。

【0021】

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。

【0022】

本明細書中、特に記載の無い限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。

【0023】

以下、本発明について、具体的に説明する。

【0024】

［１．水性眼科組成物］
本発明の水性眼科組成物は、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油((A)成分）を含有するものである。これを、後述するヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種と併用することによって、上記した本発明の優れた効果が発揮される。

【0025】

ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。本発明では、(A)成分として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルのポリオキシエチレンヒマシ油を用いる。具体的には酸化エチレンの平均付加モル数が３であるポリオキシエチレンヒマシ油３、酸化エチレンの平均付加モル数が４であるポリオキシエチレンヒマシ油４、酸化エチレンの平均付加モル数が６であるポリオキシエチレンヒマシ油６、酸化エチレンの平均付加モル数が７であるポリオキシエチレンヒマシ油７、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるポリオキシエチレンヒマシ油１０、酸化エチレンの平均付加モル数が１３．５であるポリオキシエチレンヒマシ油１３．５、酸化エチレンの平均付加モル数が１７であるポリオキシエチレンヒマシ油１７、酸化エチレンの平均付加モル数が２０であるポリオキシエチレンヒマシ油２０、酸化エチレンの平均付加モル数が２５であるポリオキシエチレンヒマシ油２５、酸化エチレンの平均付加モル数が３０であるポリオキシエチレンヒマシ油３０などを用いることができる。

【0026】

これらのポリオキシエチレンヒマシ油の内で、本発明の効果を特に良好に発揮できる成分の一例として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜２０、好ましくは２〜１２モルのポリオキシエチレンヒマシ油を挙げることができる。

【0027】

本発明において、これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。尚、本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油は、硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することにより得られるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる化合物であり、これとは区別される。

【0028】

本発明の水性眼科組成物における、(A)成分の含有量は特に限定はなく、(A)成分の種類、併用する(B)成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量として、０．０００５〜５w/v％、好ましくは０．００１〜４w/v％、より好ましくは０．００２〜３w/v％、更に好ましくは０．００５〜２w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．８w/v％である。

【0029】

上記(A)成分の含有量は、水性眼科組成物において消泡時間を短縮させる作用を一層高めるという観点から好適である。

【0030】

本発明の水性眼科組成物は、上記(A)成分に加えて、ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種（(B)成分）を含有することが必要である。このように、(A)成分と(B)成分を併用することによって、消泡時間の短縮効果が発揮される。

【0031】

ヒマシ油は、トウダイグサ科トウゴマ属の植物（Ｒｉｃｉｎｕｓｃｏｍｍｕｎｉｓ Ｌｉｎｎｅ（ＥｕｐｈｏｒｂｉAｃｅAｅ）等）の種子から得た植物油をいう。

【0032】

本発明の水性眼科組成物に用いられるヒマシ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。

【0033】

ビタミンＡは、脂溶性ビタミンの１種であり、人体に必須の栄養素である。ビタミンＡとしては、ビタミンＡ活性を有する物質であり、天然品、合成品のいずれも使用することができる。

【0034】

本発明で用いられるビタミンAとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に限定されないが、具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらの誘導体、塩等が挙げられる。

【0035】

誘導体の形態のビタミンAとしては、例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、δ-トコフェリルレチノエート、α-トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等が挙げられる。

【0036】

塩の形態のビタミンAとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。

【0037】

ビタミンＡは、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡは、ビタミンＡを油に溶解した形態のビタミンＡ油として用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡを植物油などに溶解させたものでもよい。

【0038】

これらのビタミンAは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらのビタミンAの中でも、消泡時間を短縮させる作用を一層高めるという観点から、好ましくは、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、及びビタミンＡ油が挙げられる。

【0039】

本発明の水性眼科用組成物における、(B)成分の含有量は特に限定はなく、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類及び含有量、該水性眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量として、０．０００１〜５w/v％、好ましくは０．０００２〜１w/v％、更に好ましくは０．０００５〜０．３w/v％、特に好ましくは０．００１〜０．１w/v％である。

【0040】

当業者に通常理解され得る通り、ビタミンＡの量に関する国際単位としてＩＵが知られている。例えば、レチノールの場合、１ＩＵ＝約０．３０μｇのレチノールに対応し、酢酸レチノールの場合、１ＩＵ＝約０．３４μｇの酢酸レチノールに対応し、パルミチン酸レチノールの場合、１ ＩＵ＝約０．５５μｇのパルミチン酸レチノールに対応することが周知である。

【0041】

ビタミンＡの含有量がＩＵで表される場合、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡの総含有量として、２００〜５００００００ＩＵ／１００ｍＬ、好ましくは１０００〜１００００００ＩＵ／１００ｍＬ、更に好ましくは５０００〜５０００００ＩＵ／１００ｍＬ、特に好ましくは１００００〜１０００００ＩＵ／１００ｍＬである。

【0042】

上記(B)成分の含有量は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。

【0043】

本発明の水性眼科組成物における、(A)成分に対する(B)成分の含有比率は特に制限はなく、(A)成分及び(B)成分の種類、該水性眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量として、０．００００２〜１００００重量部、好ましくは０．０００１〜１０００重量部、より好ましくは０．０００２〜２００重量部、更に好ましくは０．０００５〜５０重量部、特に好ましくは０．００１〜１０重量部である。

【0044】

上記 (A)成分に対する(B)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。

【0045】

本発明の水性眼科組成物には、後述する通り、その使用目的に応じて、種々の薬理活性成分、生理活性成分等を配合することができ、更に、各種の添加剤も配合することができる。この場合、生理活性成分、添加物等の溶解性を向上させるために、溶解補助剤として、(A)成分以外に、更に、その他の界面活性剤を配合することができる。このような界面活性剤を配合すると通常泡立ちが多くなるが、本発明によれば、(A)成分以外の界面活性剤を配合することによって泡立ちし易くなった水性眼科組成物についても、 (A)成分と(B)成分を同時に配合することによって、消泡時間を短縮させることができ、製造効率を改善し、更に、滴下量のバラツキを抑制することができる。

【0046】

本発明の水性眼科組成物に配合することができる、(A)成分以外の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。

【0047】

本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル；POE(40)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40）、POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等の酸化エチレンの平均付加モル数が３０を上回るポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。

【0048】

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。

【0049】

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。

【0050】

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。

【0051】

本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の界面活性剤として、好ましくは、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー４０７である。

【0052】

本発明の水性眼科組成物において、上記(A)成分以外の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0053】

本発明の水性眼科組成物に上記(A)成分以外の界面活性剤を配合する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の界面活性剤の総量として、０．００１〜３w/v％、好ましくは０．００５〜２w/v％、更に好ましくは０．０１〜１w/v％、特に好ましくは０．０５〜１w/v％である。

【0054】

本発明の水性眼科組成物は、更に、ホウ酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（(C）成分)を含有することが好ましい。ホウ酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有することによって、本発明の効果をより一層向上させることができる。

【0055】

ホウ酸は、三酸化二ホウ素が水化して生ずる酸素酸の総称であり、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が含まれる。ホウ酸は、公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

【0056】

また、ホウ酸の塩としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。また、ホウ酸塩として、ホウ酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な(C）成分の例として、ホウ酸(オルトホウ酸)、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が例示できる。ホウ酸及びその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。(C）成分の好適な具体例として、ホウ酸とその塩の組み合わせ；好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩の組み合わせ；更に好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩の組み合わせ；特に好ましくはホウ酸とホウ砂の組み合わせが例示される。

【0057】

本発明の水性眼科組成物における、(C）成分の含有量は特に限定はなく、(C）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(C）成分の総含有量として、０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜３w/v％、特に好ましくは０．２〜２w/v％である。

【0058】

本発明の水性眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。これにより、本発明の水性眼科組成物のｐＨを調整できる。本発明の水性眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン-アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、リン酸緩衝剤として、リン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）、イプシロン-アミノカプロン酸等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、リン酸緩衝剤（特に、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ）が好ましい。

【0059】

また、本発明の水性眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

【0060】

本発明の水性眼科組成物に等張化剤を配合する場合、その含有量は、該等張化剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該等張化剤の総含有量として、０．００５〜１０w/v％、好ましくは０．０１〜５w/v％、更に好ましくは０．０５〜３w/v％である。

【0061】

また、本発明の水性眼科組成物は、（A）成分及び（B）成分に加えて、グリセリン及び(A)成分以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種（（D）成分）を含有することによって、澄明性が大きく向上して、濁りが抑制されているため、水性眼科組成物として好ましい品質、外観を有するものとなる。その結果、水性眼科組成物の製造時における溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。

【0062】

本発明の水性眼科組成物の澄明性を向上させるために有効な(D)成分としては、好ましくは、グリセリン、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油及びPOE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、グリセリン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポロクサマー４０７である。

【0063】

本発明の水性眼科組成物に（D）成分を配合する場合、その含有量は特に制限はなく、（D）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。特に、本発明の水性眼科組成物の澄明性を向上させるためには、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、（D）成分の総含有量として、０．００１〜１０w/v％、好ましくは０．００５〜7.５w/v％、より好ましくは０．０１〜５w/v％更に好ましくは０．０２〜４w/v％、特に好ましくは０．０５〜３w/v％である。

【0064】

本発明の水性眼科組成物に（D）成分を配合する場合、(A)成分及び(B)成分に対する(D)成分の含有比率は特に制限はなく、(A)成分、(B)成分及び(D)成分の種類、該水性眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。特に、本発明の水性眼科組成物において、澄明性を高く保持するという観点から、本発明の水性眼科組成物に含まれる(B)成分の総含有量１重量部に対する、(A)成分及び(D)成分の総含有量の比率は、好ましくは２〜５００００重量部、更に好ましくは３〜１００００重量部、特に好ましくは４〜２０００重量部である。

【0065】

本発明の水性眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性眼科組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０となる範囲が挙げられ、更に好ましくは５．５〜８．５である。

【0066】

また、本発明の水性眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性眼科組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０、好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０、特に好ましくは０．９〜１．５５である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍOsm（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いればよい。

【0067】

本発明の水性眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した２５℃における粘度が、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．０５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは０．１〜１０ｍＰａ・ｓである。

【0068】

本発明の水性眼科組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。

【0069】

抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、クロモグリク酸ナトリウム等。

【0070】

充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。

【0071】

ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。

【0072】

アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、イプシロン-アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。

【0073】

消炎剤：例えば、ブロムフェナクナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。

【0074】

その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。

【0075】

また、本発明の水性眼科組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、少なくとも一種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。

【0076】

担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。

【0077】

糖：例えば、シクロデキストリン等。

【0078】

糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

【0079】

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸ポリヘキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（商品名、ローディア社）等。

【0080】

粘稠化剤又は増粘剤：アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ソルビトール、デキストラン７０、トラガント末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等。
油類：ゴマ油等。

【0081】

本発明の水性眼科組成物は、所望量の上記(A)成分及び(B)成分、及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、点眼剤、コンタクトレンズ装着液、洗眼剤又はコンタクトレンズケア用剤の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記(A)成分及び(B)成分の溶解及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤などの溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。

【0082】

従って、本発明は、別の観点から、水を含む担体に、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法を提供するものである。

【0083】

本発明において水性眼科組成物とは、水の含有量が、該水性眼科組成物の総量に対して、８５w/v％以上の眼科組成物を意味する。該水性眼科組成物における水の含有量は、好ましくは９０w/v％以上、より好ましくは９２w/v％以上、更に好ましくは９４w/v％以上、特に好ましくは９６w/v％以上である。本発明の水性眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における水性眼科組成物の剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。

【0084】

本発明の水性眼科組成物の具体例として、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤には人工涙液、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用品（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・保存・洗浄剤（コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション））等が挙げられる。本発明の水性眼科組成物は、消泡時間が短縮し、使用時の滴下量のバラツキが少ないため、他の剤型と比較して特に一回の使用量が少ない点眼剤、コンタクトレンズ装着液に好適に用いられる。特に点眼剤が好ましい。

【0085】

更に、本発明の水性眼科組成物は、消泡時間が短縮されているため、界面活性剤であるポリオキシエチレンヒマシ油は、該水性眼科組成物中に短時間で均一に溶解してポリオキシエチレンヒマシ油が有する本来の性質を十分に発揮できる。従って、本発明の水性眼科組成物は、他の剤型と比較して十分な洗浄作用を必要とする水性眼科組成物に対して好適に用いられる。この観点からは、本発明の水性眼科組成物は、特に洗眼剤として好ましい。

【0086】

本発明の水性眼科組成物を収容する容器としては、水性眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが５０w/w％以上であるものを意味する。

【0087】

また、本発明の水性眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。

【0088】

特に、柔軟性、コスト面、及び／又は滴下量のバラツキ抑制効果を一層良好にさせるという観点からは、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口が好適である。ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられるが、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含む注出口が好適である。また、注出口としては、点眼剤容器に用いられるノズルが好適である。

【0089】

本発明の水性眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリエチレン製容器注口周辺部の組み合わせ、より好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器とポリエチレン製ノズルの組み合わせ、特に好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器と低密度ポリエチレン製ノズルの組み合わせであり、このような組み合わせとすることで、本発明における滴下量のバラツキ抑制効果を良好に発揮することができる。

【0090】

本発明の水性眼科組成物は、消泡時間を短縮させ、使用時の滴下量のバラツキを抑制し、毎回の使用で一定量を点眼することができるので、特に薬理活性成分及び／又は生理活性成分を含有する点眼剤として適するものである。このような点眼剤の用途として、ドライアイ用点眼剤、充血除去用点眼剤、抗菌用点眼剤、抗炎症用点眼剤、痒み抑制用点眼剤、疲れ目抑制用点眼剤などが挙げられる。

【0091】

また、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物の製造のための、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種の使用も提供する。

【0092】

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用も提供する。

【0093】

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての使用のための、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油、及び(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物を提供する。

【0094】

［２．消泡時間の短縮方法］
前述したように、本発明の水性眼科組成物では、(A)成分及び(B)成分を含有させることによって、水性眼科組成物において消泡時間を短縮させることができ、更にその結果、使用時の滴下量のバラツキを抑制することができる。

【0095】

従って、本発明は、更に別の観点から、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法を提供する。

【0096】

また、本発明は、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油に、(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法をも提供する。

【0097】

また、本発明は、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルのポリオキシエチレンヒマシ油と、(B)ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に含有させることを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法を提供する。

【0098】

これらの方法において、(A)成分及び(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分及び(B)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、含有比率、その他に含有させる成分の種類、含有量（または配合量）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。

【0099】

なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ装着液の場合に好適に適用される。

【0100】

なお、本明細書において、水性眼科組成物における消泡時間が短縮されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。

【0101】

［３．澄明性の向上方法］
前述したように、本発明の水性眼科組成物では、(A)成分及び(B)成分に加えて、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤及びグリセリンからなる群より選択される少なくとも一種（（D）成分）を含有させることによって、澄明性を大きく向上させ、水性眼科組成物として好ましい品質、外観を有するものとすることができる。その結果、水性眼科組成物の製造時における溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。

【0102】

従って、本発明は、更に別の観点から、(A) 酸化エチレンの付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油、(B) ヒマシ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種、並びに（D）グリセリン及び(A)成分以外の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物の澄明性を向上させる方法を提供するものである。

【0103】

この方法において、(A)成分、(B)成分及び(D)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分、(B)成分及び(D)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、含有比率、その他に含有させる成分の種類、含有量（または配合量）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。

【0104】

なお、本明細書において、水性眼科組成物の澄明性が向上しているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。

【実施例】

【0105】

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

【0106】

［試験例１ 消泡時間に関する試験（１）］
下記表１〜表３に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、これらを用いて、消泡時間を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合する酸化エチレンの平均付加モル数が１０のものを用い、ヒマシ油としては、ＷＡＫＯ製のものを用いた。

【0107】

次いで、５０mL容量のガラス製遠沈管に各水性眼科組成物を３０ｍＬずつ充填し、それらをＲＥＣＩＰＡＤ ＳＨＡＫＥＲ ＳＲ−２ｗ（ＴＡＩＴＥＣ）を用いて、１５００回振とうした。振とう終了直後、目視により、泡部分と水溶液部分を確認し、泡部分の容積を測定した。次に、それらを静置し、経時的に泡部分の容積を測定し、泡が完全に消失するまでの所要時間を測定した。

【0108】

各コントロール及び実施例の消泡時間に基づいて、ヒマシ油による消泡時間の短縮率を下記式により算出した。短縮率が大きいほど、泡の消える速度が速いことを意味する。

【0109】

消泡時間短縮率（％）＝（対応するコントロールの消泡時間−各実施例の消泡時間）/（対応するコントロールの消泡時間）×１００
なお、対応するコントロールとは、具体的には、実施例１−１、１−２についてはコントロール１、実施例２−１、２−２についてはコントロール２、実施例３−１についてはコントロール３、実施例４−１についてはコントロール４である。結果を表１〜表３に併せて示す。

【0110】

【表1】

【0111】

【表2】

【0112】

【表3】

【0113】

表１〜表３に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有しヒマシ油を含有しない水性眼科組成物（コントロール１〜４）と比較して、各濃度のポリオキシエチレンヒマシ油１０と共にヒマシ油を含有する水性眼科組成物（実施例１-１〜４-１）では、いずれも大幅に消泡時間が短縮されることが確認できた。

【0114】

［試験例２ 消泡時間に関する試験（２）］
下記表４〜表６に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、消泡時間を評価した。ビタミンA油としては、ビタミンAであるパルミチン酸レチノールを５５重量％とヒマワリ油を４５重量％含有するものであり、ビタミンＡの量に関する国際単位であるＩＵに換算すると、１００万I U／ｇのものを用いた。ポリオキシエチレンヒマシ油１０としては試験例１と同じものを用いた。

【0115】

これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、ビタミンA油による消泡時間の短縮率を下記式により算出した。短縮率が大きいほど、消泡時間が短縮されたことを意味する。

【0116】

消泡時間短縮率（％）＝（対応するコントロールの消泡時間−各実施例の消泡時間）/（対応するコントロールの消泡時間）×１００
なお、対応するコントロールとは、具体的には、実施例５−１、５−２についてはコントロール５、実施例６−１、６−２についてはコントロール６、実施例７−１についてはコントロール７、実施例８−１、８−２についてはコントロール８、実施例９−１についてはコントロール９、実施例１０−１、１０−２についてはコントロール１０である。結果を表４〜表６に併せて示す。

【0117】

【表4】

【0118】

【表5】

【0119】

【表6】

【0120】

表４〜表６に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有しビタミンＡ油を含有しない水性眼科組成物（コントロール５〜１０）と比較して、各濃度のポリオキシエチレンヒマシ油３５と共にビタミンＡ油を含有する水性眼科組成物（実施例５−１〜１０−２）では、いずれも大幅に消泡時間が短縮されることが確認できた。

【0121】

［試験例３ 消泡時間に関する試験（３）］
下記表７及び表８に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、消泡時間を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油３５としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合する酸化エチレンの平均付加モル数が３５のものを用いた。ヒマシ油としては、試験例１と同じものを用い、ビタミンＡ油としては、試験例２と同じものを用いた。

【0122】

これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で、ヒマシ油及びビタミンＡ油による消泡時間の短縮率を下記式により算出した。尚、消泡時間は、試験例１及び２に比べ長時間に亘ったため、当初の泡が半減するまでの所要時間を泡半減期として評価し、その短縮率を下記式により算出した。短縮率が大きいほど、消泡時間が短縮されたことを意味する。

【0123】

泡半減期短縮率（％）＝（対応するコントロールの泡半減期−各実施例の泡半減期）/（対応するコントロールの泡半減期）×１００
なお、対応するコントロールとは、具体的には、比較例１についてはコントロール１１、比較例２については１２、比較例３、４についてはコントロール１３である。結果を表７及び表８に併せて示す。

【0124】

【表7】

【0125】

【表8】

【0126】

表７及び表８に示す通り、各濃度のポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、ヒマシ油又はビタミンＡ油を含有する水性眼科組成物（比較例１〜４）では、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有しヒマシ油又はビタミンＡ油をいずれも含有しない水性眼科組成物（コントロール１１〜１３）と比較した場合に、泡半減期が同程度であるか、或いは泡半減期が延長されており、消泡時間を短縮させる効果が認められなかった。

【0127】

［試験例４ 澄明性に関する試験］
下記表９〜表１２に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、これらを用いて、澄明性を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びヒマシ油としては、試験例１と同じものを用いた。

【0128】

次いで、調製した各水性眼科組成物の６００ｎｍにおける吸光度をMICROPLATE READER SH-9000（CORONA ELECTRIC）を用いて測定した。測定した吸光度を用い、下記式に基づいて透過率を算出した。透過率が高いほど、白濁が抑制され、水性眼科組成物が澄明であることを意味する。

【0129】

透過率（％）＝（１０のA₀乗）/（１０のA乗）×１００
A₀は蒸留水の吸光度、Aは各水性眼科組成物の吸光度を示す。

【0130】

更に、澄明性の評価基準を下記に基づいて設定、算出した透過率を分類した。分類の結果を、表９〜１２に併せて示す。
＜澄明性の評価基準＞
a：透過率が９５％以上
b：透過率が９０％以上９５％未満
c：透過率が８５％以上９０％未満
d：透過率が７５％以上８５％未満
e：透過率が７５％未満

【0131】

【表9】

【0132】

【表10】

【0133】

【表11】

【0134】

【表12】

【0135】

表９及び表１０に示す通り、ヒマシ油を含有する水性眼科組成物において、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のいずれか一方のみを含有する場合には（比較例５、６）、透過率が７５％未満であり、澄明性が低かった。しかしながら、表９〜表１２に示す通り、ヒマシ油と共に、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の両者を含有する水性眼科組成物（実施例１１−１〜１４−３）は、いずれも透過率が７５％以上である澄明な水性眼科組成物であった。

【0136】

なお、表９〜表１２に示す通り、ヒマシ油と共に、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の両者を含有する水性眼科組成物では、ヒマシ油に対するポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有比率が高い程、透過率が高いことが確認された。

【0137】

製剤例
表１３及び表１４に記載の処方で、点眼剤(製剤例1−８)、洗眼剤（製剤例９及び１０）、並びにソフトコンタクトレンズ用点眼剤(製剤例１１)が調製される。尚、パルミチン酸レチノールは、和光純薬工業(株)製 ビタミンAパルミタート(９０万〜１０５万ＩＵ/g)である。

【0138】

【表13-1】

【0139】

【表13-2】

【0140】

【表14-1】

【0141】

【表14-2】