【実施例】
【0102】
生物学的アッセイ
涼感の味覚又は感触の特性を有する本化合物を試験することと関連して、安定してhTRPM8を発現する哺乳類細胞系統誘導物を生物学的アッセイにおいて使用した(Servant等、米国特許出願2007/0259354A1及びその引用文献)。試験した典型的な
化合物濃度は100μM、50μM、10μM、1μM及び0.5μMであった。本化合物はhTRPM8のアゴニストとしての強力な活性を示している。化合物のアッセイの結
果を以下の表1に示す。特に表1に列挙した実施例、即ち、化合物A1〜化合物U10は上記の通り、特定の化合物、即ち実施例である。
【0103】
【表1-1】
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【表1-2】
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【表1-3】
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【表1-4】
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【表1-5】
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【0104】
知覚試験
2つの典型的な知覚試験を以下に記載し、それに続いて本発明の選択された化合物の知覚結果を総括した表を示す(表6)。
【0105】
実施例26(15μM)を用いた涼感ラインスケール試験:
製剤:
全ての試料は低ナトリウム緩衝液(LSB)pH約7.1を用いて作成し、0.1%のエタノールを含有するものとした。
【0106】
一般的プロトコル:
化合物は、45μMのWS−3(N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド)を涼感強度において5と格付けする15ポイントのラインスケール上で格付けする。大部分の場合において本発明者等の化合物は、涼感強度が45μMのWS−3と同等である濃度において試験する。各試験において、パネリストには0μMの対照試料、45μMのWS−3対照試料、及び被験化合物試料を提示し、そして各試料の涼感強度を格付させる。パネリストにはまた、苦味も格付けさせる。以下の表において、特段の記載が無い限り有意な苦味は検出されなかった。更に又、以下の表において、nは所定の実験に関して完了した試験の数を示す(パネリスト人数×反復回数)。
【0107】
結論:
パネリストによれば、15μMの化合物Z1は0μMのWS−3よりも涼感が有意に高値であり(p<0.05)、そして45μMのWS−3に対しては涼感において有意差がなかった(p>0.05)。試料のいずれにおいても有意な苦味オフテイストはなかった(p>0.05)。試験の試料カップからの15μMの化合物Z1に関する分析値は予測値の70%であり、溶液のビンからの分析値は予測範囲内であった。
【0108】
表2 平均の涼感、n=30(15人のパネリスト×2回反復)、Tukey値=1.10
3(α=0.05)
【表2】
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【0109】
表3 平均の苦味、n=30(15人のパネリスト×2回反復)、Tukey値=0.44
2(α=0.05)
【表3】
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【0110】
化合物F1(LSB中3μM)を用いた涼感ラインスケール試験:
製剤:
全ての試料は低ナトリウム緩衝液(LSB)pH約7.1を用いながら調製し、0.1%のエタノールを含有するものとした。
【0111】
結論:
パネリストによれば、3μMの化合物F1は0μMのWS−3よりも涼感が有意に高値であり(p<0.05)、そして45μMのWS−3に対しては涼感において有意差がなかった(p>0.05)。試料のいずれにおいても有意な苦味オフテイストはなかった(p>0.05)。
【0112】
表4 平均の涼感、n=28(14人のパネリスト×2回反復)、Tukey値=1.359(α=0.05)
【表4-1】
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【表4-2】
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【0113】
表5 平均の苦味、n=28(14人のパネリスト×2回反復)、Tukey値=0.517(α=0.05)、0.449(α=0.10)
【表5】
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【0114】
【表6-1】
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【表6-2】
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【表6-3】
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【0115】
種々の化合物の生物学的試験結果はhArが5員のヘテロアリールである本化合物がhArが5員ではないアリール又はヘテロアリールである化合物よりも予想外にはるかに高値の力価を有していたことも示した。例となるデータを以下の表7及び8に示す。
【0116】
【表7】
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【0117】
【表8-1】
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【表8-2】
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【0118】
調製及び実施例
標準的操作法及び化学変換及び関連する方法は当該分野で良く知られており、そしてそのような方法及び操作法は例えば標準的な参考文献、例えばFiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols.1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J.and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Son
s, New York, NY; and Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999に記載されている。本明細書において引
用する全ての教書および参考文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【0119】
官能基を有する化合物を使用する反応は保護してよい官能基を有する化合物に対して行ってよい。「保護された」化合物又は誘導体とは1つ以上の反応性の部位又は官能基が保護基によりブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は本発明の化合物の調製において、又はそれら自身において有用であり;保護された誘導体は生物学的に活性な剤であってよい。適当な保護基を列挙している包括的な教示はT.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons,
Inc.1999に掲載されている。
【0120】
提示した化合物の例の合成を以下のスキーム及び操作法において説明する。例示される化合物の一般的な合成スキーム及び関連する操作法を以下に示す。
【0121】
スキーム1
【化6】
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【0122】
市販されていない、又は別様に説明されている場合は、第2アミンの全ては、NaBH
4、LiAlH
4、Na(OAc)
3BH(STAB)、Na(CN)BH
3、2−ピコリンボラン複合体、5−エチル−2−メチルピリジンボラン(PEMB)又はそれらの等価物及びDCM(ジクロロメタン)、DCE(ジクロロエタン)、Et
2O(ジエチルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、ジオキサン、MeOH、EtOH、MeCN、AcOHの単独又は2種又は3種の組み合わせのような当該分野で知られている標準的な還元剤及び一般的な条件の1つを利用して、実施例6a又は21bと同様の方法で還元的アミノ化により調製した。当業者であれば上記した方法及び原理に従って以下に記載する説明から本化合物の合成を容易に誘導することができる。市販品がある場合は、選別された化合物を以下の供給元、即ちEnamine、Chemidiv、Princeton、Chembridgeの1つより購入した。
【0123】
【化7】
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【0124】
N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例6
2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド(500mg、2.68ミリモル、2.0当量)をジクロロメタン中のピリジン(0.217mL、2.68ミリモル、2.0当量)の溶液に添加した。N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミン(240mg、1.34ミリモル、10当量)を室温で攪拌混合物に添加した。反応物を室温で一夜攪拌放置した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上に乾燥した。塩を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残基をエタノール中に再希釈した。水酸化ナトリウム(ペレット、268
mg、6.7ミリモル、5.0当量)を添加した。混合物を室温で攪拌した。LC−MSによる終了時に、揮発性物質を除去し、そして残存物を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)により精製し、126mgの生成物を得た。操作を同じスケールで反復し、カラムクロマトグラフィーの後に241mgを得た。2バッチをあわせ、HPLC(水中アセトニトリル)で再精製した。収集した画分をあわせ、そして揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去した。残存物を3回エタノール(10mL、200プルーフ)中で乾燥し、所望の生成物として白色固体288mg(0.8796ミリモル)を得た。収率:16%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 6.67 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (br m, 2H), 7.04 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.78 (br s,
1H), 12.88 (br s, 1H); M+H(328.1).
【0125】
N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミン:実施例6a
1H−ピラゾル−5−アミン(2.0g,1.0当量、24.07ミリモル)及びチオフェン−2−カルボアルデヒド(2.23mL、1.0当量、24.07ミリモル)をメタノールと合わせ、そして過塩素酸マグネシウム(0.5当量、2.69g)とともに一夜室温で攪拌した。その後ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去し、そして残存物を酢酸エチル中に再希釈し、そして水、次にブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥した。塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、その後高真空処理を行った。乾燥した残存物を無水ジクロロメタン(30mL)中に再溶解し、そして系を窒素パージして密封した。溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。LiAlH
4(ジエチルエーテル中1.0M、24.07ミリモル、24.07mL、1.0当量)を緩徐に溶液に添加し、溶液の色を黄色からオレンジ色に変化させた。温度を室温に戻しながら一夜混合物を攪拌放置した。反応物を0℃において1.0N水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングした。揮発性物質の大部分を蒸発させ、そして残存する水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル及びヘキサン)により精製し、所望の中間体としての黄色油状物、N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミン1.97gを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.55 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.33
(d, J = 2.4 Hz, 1H).
【0126】
【化8】
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【0127】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例21
丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中のN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン(0.92g,5mmol)、次いでジクロロメタン5mL中の2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド(0.93g,5ミリモル)及びトリエチルアミン(0.84mL、6mmol)を添加した。反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタン(x3)で抽出し、1MのNaOH、1MのHCl及びブラインで洗浄し、MgSO
4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。化合物をバイオテージ(ジクロロメタン:酢酸エチル0〜20%勾配)中で精製し;清浄な画分を合わせて濃縮した。次に最終化合物をエタノールから3回濃縮した。97%より高値の純度で1.259g(4.35mmol,87%)
の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6, T=80°C) δ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.11 (br s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (br s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H); M+H(290.1).
【0128】
2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド;実施例21a
ジクロロメタン40.0mL中の酸4.00g(24.07ミリモル、1.0当モル)の0℃攪拌懸濁液中に、2.20mLのオキサリルクロリド(25.27ミリモル、1.
05当モル)、次いで56μLのジメチルホルムミド(0.7221ミリモル、0.03当モル)を添加した。氷浴を除去し、ガス発生が停止するまで(バブラーモニター)室温で攪拌放置した。次に全ての揮発性物質を真空下に蒸発させた。得られた粗製の液体はいくらかの極めて微細な沈殿を含有していたため、液体をそのままセライト上を通過させ、これをヘキサンでフラッシュした。次に、再度全ての揮発性物質を真空下に蒸発させ、得られた透明な液体は
1H−NMR分析では1つの化合物のみを示していた。得られた4.129g(22.36ミリモル、93%)は更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR (400 MHz; CDCl
3) δ 2.30 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.84 - 6.76
(m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H).
【0129】
N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン:実施例21b
0℃の冷却した丸底フラスコに、メタノール(20.0mL)中のエチルアミン塩酸塩(4.58g、56.17ミリモル)及びチオフェン−2−カルボアルデヒド(5.0mL、53.50ミリモル)、次いでトリエチルアミン(7.83mL、56.17ミリモル)を添加し、そして反応物を30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(15.87g、74.90ミリモル)を激しく攪拌しながら1回で添加した。氷浴を除去し、そしてフラスコをバブラーに連結することによりガスの発生及び膨張を可能とした。反応物を室温で一夜攪拌した。揮発性物質の大部分を真空下に蒸発させた。1NのNaOHを添加することにより反応混合物をクエンチングし、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、そして、MgSO
4上に乾燥した。揮発性物質を蒸発させることにより、粗製の遊離塩基N−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミン(5.85g、41.42ミリモル、77%)が得られ、これは
1H−NMR分析によれば97%超の純度等級であったため、更に精製することなく次ステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H).
【0130】
【化9】
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【0131】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例1
実施例6と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミ
ンから調製した。収率:27%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.04 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 4.59 (br s,
2H), 5.07 (br s, 2H), 6.09 (br s, 1H), 6.62 (br d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.71 (br s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H); M+H(354.1).
【0132】
【化10】
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【0133】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(4−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例2
実施例6と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及び4−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。収率:48%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.97 (s, 3H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.82
(m, 5H), 4.32 (br s, 2H), 4.92 (br s, 2H), 6.60 (br dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (br dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H); M+H(368.1).
【0134】
【化11】
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【0135】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例3
実施例6と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:40%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.54 (br dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (br d,
J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1,
1.2 Hz, 1H), 7.62 (br s, 2H), 12.98 (br s, 1H); M+H(354.1).
【0136】
【化12】
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【0137】
N−(オキサゾル−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例4
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)オキサゾル−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.27 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H); M+H(329.1).
【0138】
【化13】
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【0139】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例7
実施例6と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:54%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.91 (s, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 2.82
(m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 1H), 6.90 (dd,
J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =
5.1, 1.2 Hz, 1H); M+H(382.2).
【0140】
【化14】
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【0141】
N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例8
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:83%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 6H), 4.23 (br s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H);M+H(356.1).
【0142】
【化15】
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【0143】
N−(3−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例9
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及び3−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.96 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.87 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H); M+H(342.1).
【0144】
【化16】
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【0145】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例12
実施例6と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。収率:28%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.05 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H),
6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.96 (br s, 1H); M+H(358.1).
【0146】
【化17】
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【0147】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例13
実施例6と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.91 (s, 6H), 4.21 (s, 2H), 4.88 (br s,
2H), 5.90 (s, 2H), 6.20 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (br dd, J = 2.0, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 9.91 (br s, 1H); M+H(386.1).
【0148】
【化18】
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【0149】
4−(N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド)−1H−ピラゾル−2−イウムクロリド;実施例14
実施例15のN−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド257mgをEtOC(2.0mL)に溶解し、そして次にEt
2O中のHClの2.0M溶液を添加した:溶液から白色固体が析出した。傾瀉した後、液体をピペットで廃棄し、そして得られた塩をEt
2Oで3回洗浄した。次に結晶をEtOH(約5.0mL)中に溶解し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。このステップを合計3回反復した。固体を高真空化に一夜放置した。このようにして120mgの所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 2.22 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.85 (m, 2H), 6.70 (br d, J = 7.7, 2H), 6.90 (br
s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (br d, J = 7.7, 2H), 7.39 (dt, J = 1.1, 5.0, 1H), 7.57 (br s, 2H); M+H(328.1).
【0150】
【化19】
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【0151】
N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例15
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.25 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd,
J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J
= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H)M+H(328.1).
【0152】
【化20】
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【0153】
N−(イソキサゾル−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例16
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)イソキサゾル−3−アミンから調製した。収率:60%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 4.96 (br s, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.05 (m, 3H),
7.45 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H); M+H(329.1).
【0154】
【化21】
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【0155】
N−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例17
N−(オキサゾル−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド(実施例4)(430mgs、1.313ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。水素下ナトリウム(鉱物油中60%、55mgs、1.38ミリモル)を0℃で添加し、そしてガス発生を観察するためにバブラーを接続した。ガス発生が停止するまで徐々に室温まで加温しながら反応物を攪拌した。2−ブロモアセトニトリル(92μL,1.38ミリモル)を室温で添加し、そして反応物を一夜攪拌放置した。TLC(5:5酢酸エチル:ヘキサン)による終了時に、反応物を0℃の水で慎重にクエンチングした。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残存物を水に入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル及びヘキサン)により精製した。(収率:64%、N−アルキル化のその他の可能な異性体が少量産物として得られた;データ示さず)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H), 4.65 (ブロード, s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.09(ブロード, s, 1H), 6.73(d, 2H, J=8.8Hz), 6.91(m, 2H), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.21(dd, 1H, J1=4.8Hz, J2=1.2Hz), 7.50(ブロード, s, 1H).
更に2次元NMR試験を行ったところ、正しい異性体としての構造の帰属が確認された;M+H(329.1)
【0156】
【化22】
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【0157】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(3−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例18
実施例6と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及び3−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.96 (s, 3H), 4.28 (br s, 2H), 4.91 (br
s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 1H),
6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H),
7.31 (br s,, 1H); M+H(372.1).
【0158】
【化23】
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【0159】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例20
実施例6と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:73%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.38 (s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 5.90 (s,
2H), 6.21 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 10.37 (br s, 1H); M+H(358.1).
【0160】
【化24】
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【0161】
N−シクロプロピル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例22
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6, T=50°C) δ 0.87 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.72 (br m, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.93 (br s, 2H), 6.79 - 6.72 (m,
2H), 6.98 (br m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 7.42 (br dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H); M+H(302.1).
【0162】
【化25】
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【0163】
N−アリル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例23
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)プロパ−2−エン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6, T=80°C) δ 2.24 (s, 3H), 3.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 5.18 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 6.95 - 7.00 (br m,
1H), 7.03 (br s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.42 (br d, J = 4.6
Hz, 1H); M+H(302.1).
【0164】
【化26】
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【0165】
N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルプロパンアミド;実施例24
実施例21と同様の方法で3−p−トリルプロパノイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:76%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 1H),
6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); M+H(326.1).
【0166】
【化27】
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【0167】
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例25
実施例6と同様の方法で2−(4−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド及び2−(4−メトキシフェノキシ)アセチルクロリドから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 (br s, 3H), 4.40 (br s, 2H), 4.95
(br s, 2H), 6.78 (br s, 3H), 6.88 (br m, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H); M+H(344.1).
【0168】
【化28】
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【0169】
N−プロピル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例28
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)プロパン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6, T=80°C) δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.55 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (br m, 2H), 4.71 (br s,
2H), 4.76 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H); M+H(304.1).
【0170】
【化29】
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【0171】
N−アリル−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例30
本化合物はEnamineから購入した。M+H(332.1)
【0172】
【化30】
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【0173】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例34
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 2H), 2.68 - 2.83 (m, 5H), 4.45 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H),
6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.05 (br d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.50 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H); M+H(365.1).
【0174】
【化31】
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【0175】
2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例35
実施例6と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.73 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.36 (ddd, J = 8.2, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s,
2H), 11.24 (br s, 1H); M+H(344.1).
【0176】
【化32】
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【0177】
N−(ピリジン−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例36
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−4−アミンから調製した。
1H NMR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.66 (br s, 2H),
5.11 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 8.54 - 8.61 (m, 2H); M+H(339.1).
【0178】
【化33】
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【0179】
N−イソプロピル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例38
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)プロパン−2−アミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (マイナー) (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (メジャー) (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.21 (マイナー) (s, 3H), 2.23 (メジャー) (s, 3H), 4.20 - 4.06 (マイナー) (m, 1H), 4.50 - 4.34 (メ
ジャー) (m, 1H), 4.58 (メジャー) (s, 2H), 4.66 (マイナー) (s, 2H), 4.72 (マイナー) (s, 2H), 4.82 (メジャー) (s, 2H), 6.70 (マイナー) (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 6.81 (メジャー) (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (メジャ
ー) (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 7.33 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (マイナー) (d, J = 4.8 Hz, 1H);
M+H(304.1).
【0180】
【化34】
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【0181】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例39
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−3−アミンから調製した。収率:18%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.81 (ddd, J = 13.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H),
0.96 - 1.06 (m, 1H), 1.26 - 1.51 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.76 -
1.86 (m, 1H), 2.10 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.94 (br
s, 1H), 4.34 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); M+H(340.2).
【0182】
【化35】
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【0183】
N−エチル−N−(チオフェン−3−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例41
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (マイナー) (s, 3H), 2.23 (メジャー) (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 4.47 (メジャー) (s, 2H), 4.54 (マイナー) (s, 1H), 4.75 (マイナー) (s, 1H), 4.80 (メジャー) (s, 2H), 6.74 (マイナー) (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (メジャー) (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (メジャー) (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02
(m, 3H), 7.32 (メジャー) (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (マイナー) (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (メジャー) (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.56
(マイナー) (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H); M+H(290.1).
【0184】
【化36】
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【0185】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例43
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 - 2.06 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 7.03
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.39
(dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd,
J = 8.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H); M+H(365.1).
【0186】
【化37】
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【0187】
2−フェノキシ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例45
実施例21と同様の方法で2−フェノキシアセチルクロリド及びN-(チオフェン-2-イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (br s, 2H), 5.01 (br s, 2H), 6.74 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 4H), 7.36 - 7.45 (m, 4H);
M+H(324.1).
【0188】
【化38】
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【0189】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例47
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 4H), 4.38 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.49 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.47 (m, 4H); M+H(364.1).
【0190】
【化39】
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【0191】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−3−フェニル−N−(1H−ピラゾル−3−イル)プロパンアミド;実施例50
実施例6と同様の方法で3−フェニルプロパノイルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−3−アミンから調製した。収率:9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.71 (ddd, J = 13.0, 5.3, 2.9 Hz, 1H),
0.90 - 1.01 (m, 1H), 1.24 - 1.50 (m, 6H), 1.62 - 1.78 (m, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.84 - 2.93 (m, 3H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H); M+H(324.2).
【0192】
【化40】
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【0193】
N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例51
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.46 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.62 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m,
1H), 8.54 (br d, J = 3.5 Hz, 1H); M+H(339.1).
【0194】
【化41】
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【0195】
N−エチル−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例54
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)エタンアミンから調製した。収率:38%。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.38(メジャー) (s, 3H), 2.41(マイナー) (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.54 (メジャー) (s, 2H),
4.65 (マイナー) (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.64 - 6.57 (メジャー) (br m, 1H), 6.68 (マイナー) (br m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.87 (マイナー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 8.5 Hz, 2H).
【0196】
【化42】
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【0197】
N2−(4−エチルフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例59
実施例21と同様の方法で2−(4−エチルフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7
.40 - 7.28 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); M+H(353.1).
【0198】
【化43】
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【0199】
N−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例60
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及び1−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。収率:62%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.39 (br d, J = 17.3, 2H), 4.77 (br d, J = 14.9, 1H), 5.06 (br d, J = 14.1, 1H), 6.15 (d, J = 1.8, 1H), 6.67 (d, J = 8.4, 2H), 6.90 (br d, J = 2.7, 1H), 6.95 (dd, J = 3.5, 5.1, 1H), 7.05 (d, J = 8.4,
2H), 7.44 (d, J = 1.8, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 5.1, 1H); M+H(324.2).
【0200】
【化44】
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【0201】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−フェノキシ−N−(1H−ピラゾル−3−イル)アセトアミド;実施例66
実施例6と同様の方法で2−フェノキシアセチルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−3−アミンから調製した。収率:18%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.81 (ddd, J = 13.2, 5.2, 3.0 Hz, 1H),
1.07 - 0.96 (m, 1H), 1.24 - 1.51 (m, 5H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 2.10 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 4.38 (q, J = 15.1 Hz, 1H), 4.58
- 4.45
【0202】
(m, 1H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 2H), 6.89 - 6.94 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H); M+H(326.1).
【0203】
【化45】
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【0204】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(ピリジン−3−イ
ル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例70
実施例21と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。収率:94%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (br s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.16 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.45 (dd,
J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (br
d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.58 (br d, J = 3.7 Hz, 1H); M+H(369.1).
【0205】
【化46】
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【0206】
N−エチル−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例72
実施例21と同様の方法で2−(4−フルオロフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:66%。室温
1H−NMRによれば回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.49 (マイナー) (m, 1H), 7.43 -
7.41 (メジャー) (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.75 (マイナー) (s, 2H), 4.64
(メジャー) (s, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 1.14 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H); M+H (294.1).
【0207】
【化47】
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【0208】
N−s−ブチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例79
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ブタン−2−アミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (m, 3H), 1.14 (m, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 3.73 - 4.28 (m, 1H), 4.42 - 4.85 (m, 4H), 6.69 - 6.81 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 - 7.13 (m, 3H), 7.41 (m, 1H); M+H(318.1).
【0209】
【化48】
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【0210】
2−(4−クロロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例80
実施例21と同様の方法で2−(4−クロロフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.72 - 6.84 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J =
8.1, 4.0 Hz, 4H), 7.31 - 7.45 (m, 4H); M+H(358.1).
【0211】
【化49】
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【0212】
N−フェニル−N−(チアゾル−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例82
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チアゾル−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.44 (br s, 2H), 5.11 (br s, 2H), 6.62 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 7.69 (br s, 2H); M+H(339.1).
【0213】
【化50】
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【0214】
N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例85
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−メチル−1−(チオフェン−2−イル)mエタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約3:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (br s, 3H), 2.83 - 2.97 (m, 3H),
4.64 - 4.83 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 7.42 - 7.54 (m, 1H); M+H(276.1).
【0215】
【化51】
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【0216】
3−(2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド)ピリジニウムクロリド;実施例87
実施例14と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド(実施例99)から調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ, ppm: 3.70(s, 3H), 4.58(s, ブロード, 2H),
5.09(s, ブロード, 2H), 6.31(m, ブロード, 2H), 6.51(dd, 1H, J1=8Hz, J2
= 2Hz), 6.88(s, ブロード, 1H), 6.92(m, 1H), 7.13(t, 1H, J=8.4Hz), 7.46(dd, 1H, J1=5.2Hz, J2=1.2Hz), 7.68(ブロード, 1H), 7.96(ブロード, 1H), 8.66(dd, 2H, J1=5.2Hz, J2=1.2Hz); M+H(355.1).
【0217】
【化52】
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【0218】
2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例88
実施例21と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。室温
1H−NMRによれば回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 (d, 3H), 4.80 (d, 2H), 5.28 (d, 2H), 6.29 - 6.51 (m, 4H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.08 - 7.20 (m, 2H),
7.32 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.51 (m, 1H); M+H(355.1).
【0219】
【化53】
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【0220】
2−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)−N−(1H−ピラゾル−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例89
実施例21と同様の方法で2−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。収率:11%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.99 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.92 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 12.90 (br s, 1H); M+H(370.2).
【0221】
【化54】
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【0222】
N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−N−エチル−2−(4−メトキシフェノキシ)アセトアミド;実施例91
この化合物はEnamineから購入した。M+H(340.1)
【0223】
【化55】
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【0224】
N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例92
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)アニリンから調製した。収率:57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.25 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz,
1H), 6.67 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (br d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 3H); M+H(352.1).
【0225】
【化56】
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【0226】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(m−トリルオキシ)アセトアミド;実施例93
この化合物はChemdivから購入した。M+H(339.1)
【0227】
【化57】
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【0228】
N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(m−トリルオキシ)アセトアミド;実施例94
実施例21と同様の方法で2−(m−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.28 (s, 3H), 4.40 (br s, 2H), 5.04 (br
s, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.76 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.79
(m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.61 (br dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).; M+H(339.1).
【0229】
【化58】
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【0230】
2−(3,4−ジメチルフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例96
この化合物はChemdivから購入した。M+H(353.1)
【0231】
【化59】
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【0232】
2−(4−エチルフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例98
実施例21と同様の方法で2−(4−エチルフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J = 4.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H(353.1).
【0233】
【化60】
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【0234】
2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例99
実施例21と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.75 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J
= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.61 (d,
J = 3.1 Hz, 1H); M+H(355.1).
【0235】
【化61】
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【0236】
N−エチル−3−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例101
実施例21と同様の方法で3−フェニルプロパノイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.
84 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.92 - 7.04 (m, 2H), 7.13
- 7.32 (m, 4H), 7.39 - 7.45 (m, 1H); M+H(274.1).
【0237】
【化62】
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【0238】
N−エチル−N−(チアゾル−5−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例102
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チアゾル−5−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:71%。室温
1H−NMRによれば約3:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (マイナー) (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.29 - 3.37 (m,
2H), 4.66 (s, 2H) (メジャー), 4.77 (s, 2H), 4.81 (マイナー) (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (メジャー) (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.89 (マイナー) (br s, 1H), 8.97 (メジャー) (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.06 (マイナー) (br s, 1H); M+H(291.1).
【0239】
【化63】
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【0240】
(R)−N−(3−メチルブタン−2−イル)−2−(3−ニトロフェノキシ)アセトアミド;実施例103
この化合物はライブラリ形式で調製した。M+H(267.1)
【0241】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
【0242】
N−エチル−2−フェノキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例105
実施例21と同様の方法で2−フェノキシアセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 4.65 (メジャー) (br
s, 2H), 4.77 (マイナー) (br s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 6.93 (ddd, J
= 19.7, 11.9, 7.1 Hz, 3H), 7.02 (マイナー) (dd, J = 5.0, 3.6 Hz,
1H), 7.05 (メジャー) (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (マイナー) (d, J =
2.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (マイナー) (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H); M+H(276.1).
【0243】
【化65】
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【0244】
((R)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−N−イソプロピル−2−(m−トリルオキシ)アセトアミド;実施例106
この化合物はライブラリ形式で調製した。M+H(294.2)
【0245】
【化66】
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【0246】
N−(4−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例109
この化合物はChemdivから購入した。M+H(356.1)
【0247】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
【0248】
2, 3,4,6−トリメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−
イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例110
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(377.1)
【0249】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
【0250】
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例111
実施例21と同様の方法で2−(4−メトキシフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 6.89 (dd, J =
5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H); M+H(355.1).
【0251】
【化69】
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【0252】
3,5−ジメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例115
本化合物はPrincetonより購入した。M+H(363.1)
【0253】
【化70】
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【0254】
2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例116
この化合物はChemdivから購入した。M+H(355.1)
【0255】
【化71】
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【0256】
N−アリル−2−(2−ヒドロキシフェノキシ)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)アセトアミド;実施例117
この化合物はChembridgeから購入した。M+H(318.1)
【0257】
【化72】
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【0258】
N−(ピラジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例122
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピラジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.90 (br s, 2H), 5.27 (br s, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz,
1H), 6.96 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.57 (m, 2H), 8.82 (d, J =
1.1 Hz, 1H); M+H(340.1).
【0259】
【化73】
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【0260】
2−(4−イソプロピルフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例123
この化合物はChemdivから購入した。M+H(367.1)
【0261】
【化74】
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【0262】
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例124
実施例21と同様の方法で2−(4−フルオロフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.37 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.68
(br dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 3H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.62 (br dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H); M+H(343.1).
【0263】
【化75】
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【0264】
N−ベンジル−N−エチル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例127
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−ベンジルエタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (マイナー) (s, 3H), 2.23 (メジャー) (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 4.52 (メジャー) (br s, 2H),
4.59 (マイナー) (br s, 2H), 4.72 (マイナー) (br s, 2H), 4.85 (メジ
ャー) (br s, 2H), 6.72 (マイナー) (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.04 (マイナー) (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.34 (m, 4H), 7.39 (br t, J = 7.2 Hz, 1H);
M+H(284.2).
【0265】
【化76】
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【0266】
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例128
この化合物はChemdivから購入した。M+H(359.1)
【0267】
【化77】
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【0268】
2−(4−ブロモフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例131
この化合物は市販品であり、Princetonから購入した。M+H(405.0)。
【0269】
【化78】
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【0270】
N−(2−クロロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例132
この化合物はChemdivから購入した。M+H(372.1)
【0271】
【化79】
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【0272】
2−(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルオキシ)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)アセトアミド;実施例133
実施例21と同様の方法で2−(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルオキシ)アセチルクロリド及び2−(ピリジン−4−イル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 - 0.83 (m, 2H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 - 0.97 (m, 1H), 1.19 (ddt, J = 13.4, 10.3, 3.1 Hz, 1H), 1.23
- 1.37 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (td, J = 10.6, 4.
1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H); M+H(319.2).
【0273】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
【0274】
N−(チアゾル−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例135
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)チアゾル−2−アミンから調製した。収率:74%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.28 (s, 3H), 4.98 (br s, 2H), 5.71 (br
s, 2H), 6.80 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.00 - 7.14 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57
(d, J = 3.6 Hz, 1H); M+H(345.1).
【0275】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
【0276】
N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;実施例137
この化合物はEnamineから購入した。M+H(353.2)
【0277】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
【0278】
N−(フラン−2−イルメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例138
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(323.1)
【0279】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0280】
3,6−ジメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)
ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例139
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(363.1)
【0281】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
【0282】
2−(3−フルオロフェノキシ)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例142
実施例21と同様の方法で2−(3−フルオロフェノキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.39 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.44 (br d,
1H), 6.52 (br d, 1H), 6.66 (td, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd,
J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (m,
1H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 8.38 (br s, 1H), 8.63 (br dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H); M+H(343.1).
【0283】
【化85】
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【0284】
N−エチル−N−(チアゾル−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例143
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チアゾル−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:21%。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (マイナー) (s, 3H), 2.23 (メジャー) (s, 3H), 3.34 - 3.39 (マイナー) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (メジャー) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.76 (メジャー) (br s, 1H), 4.84
(メジャー) (br s, 1H), 4.86 (マイナー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (br s, 2H), 6.77 (マイナー) (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (メジャー)
(br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.66 (メジャー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (メジャー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (マイナー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83 (マイナー) (d, J = 3.3 Hz, 1H); M+H(291.1).
【0285】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0286】
N−エチル−N−(3−フルオロベンジル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例148
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(3−フルオロベンジル)エタンアミンから調製した。収率:73%。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (マイナー) (s, 2H), 2.23 (メジャー) (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.53 (メジャー) (br s, 2H), 4.61 (マイナー) (br s, 2H), 4.72 (マイナー) (br s, 2H), 4.88 (メジャー) (br
s, 2H), 6.72 (マイナー) (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (メジャー) (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.20 (m, 5H), 7.35 (td, J = 7.9, 6.2 Hz,
1H), 7.43 (マイナー) (td, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H); M+H(302.1).
【0287】
【化87】
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【0288】
3,5,6−トリメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例144
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(377.1)
【0289】
【化88】
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【0290】
N−((5−エチルチオフェン−2−イル)メチル)−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例151
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−((5−エチルチオフェン−2−イル)メチル)アニリンから調製した。収率:60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.54 (dt, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.67 (br
d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 3H); M+H(366.1).
【0291】
【化89】
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【0292】
N−((5−エチルチオフェン−2−イル)メチル)−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例157
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−シクロヘキシルピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 0.97 (m, 1H), 1.06 - 1.33 (m,
4H), 1.51 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.76 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 4.11 - 4.36 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.93 (td, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 4.8,
2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H(325.2).
【0293】
【化90】
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【0294】
N−(ピリミジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例159
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.26 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 7.04 (ddd, J =
17.3, 9.3, 6.5 Hz, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H); M+H(340.1).
【0295】
【化91】
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【0296】
2−フェノキシ−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例162
実施例21と同様の方法で2−フェノキシアセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.41 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.72
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H); M+H(325.1).
【0297】
【化92】
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【0298】
2-(4-フルオロフェノキシ)-N-(ピリジン−2-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド;実施例163
この化合物はChemdivから購入した。M+H(343.1)
【0299】
【化93】
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【0300】
N−(チオフェン−2−イルメチル)ブタン−1−アミン:実施例165
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−シクロヘキシルピリジン−2−アミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (m, 3H), 1.16 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.57 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 4.60 - 4.80
(m, 4H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 6.90 - 7.10 (m, 4H), 7.38 - 7.50 (m, 1H); M+H(318.1).
【0301】
【化94】
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【0302】
2−(3−クロロフェノキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例166
この化合物はChemdivから購入した。M+H(359.1)
【0303】
【化95】
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【0304】
N−((3−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド:実施例168
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−((3−メチルチオフェン−2−イル)メチル)アニリンから調製した。収率:55%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.87 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.33 (s, 5H), 5.02 (s, 3H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 6.95 - 7.08 (m, 4H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 3H); M+H(352.1).
【0305】
【化96】
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【0306】
2−フェノキシ−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド:実施例169
この化合物はChemdivから購入した。M+H(325.1)
【0307】
【化97】
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【0308】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例171
実施例6と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.18 (br s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.09 (br
s, 1H), 6.37 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.87 - 6.98 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H); M+H(354.1).
【0309】
【化98】
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【0310】
(E)−N−(5−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例172
実施例6と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及び5−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.01 (br s,
2H), 6.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 7.09 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H); M+H(338.1).
【0311】
【化99】
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【0312】
(E)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例173
実施例6と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.52 (br d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.44 (m, 3H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.78 (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H); M+H(324.1).
【0313】
【化100】
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【0314】
(E)-N-(1H-ピラゾル-4-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-3-p-トリルアクリルアミド; 実施例174
DCM(4.0mL)中の(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド(362mg、2.000ミリモル)の0℃攪拌溶液に、ピリジン(162μL、2.000ミリモル)、次いでN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミン(179mg、1.000ミリモル)を添加した。氷浴を除去し、そして反応が終了するまで攪拌した。全ての揮発性物質を真空下に蒸発させ、そして残存物をEtOH(15.0mL)及びTHF(50mL)に溶解回収した。この混合物に1.0MのNaOH(60mL;6.000ミリモル)を添加し、そして反応物を一夜攪拌した。全ての揮発性物質を真空下に蒸発させ、そして残存物をDCMに溶解回収した。得られた有機層を水及びブラインで洗浄した。得られた有機溶液をMgSO
4上に乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物はDMCを用いてFlorisil上に真空下に吸着させた(乾燥負荷)。得られた分散液をbiotage(40CVに渡ってDCM:MeOH1−15%勾配、40gSilicycleカラム)上で精製した。収集した画分を蒸発させて、白色固体として得られた(E)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド(267mg、0.8256ミリモル、83%)は、
1H−NMR及びLC−MS分析によれば純度は97%未満であると判断された。上記物質を次にEtOH(5.0mL)とDCM(2.0mL)の高温混合物に完全に溶解した。冷却により白色の針状晶が形成し始め、そしてこの過程を一夜進行させた。傾瀉後、液体をピペットで除去し、得られた固体を低温EtOHの3回のアリコートで洗浄した。次に得られた結晶を高温エタノール中で加熱し、そして次に揮発性物質をロータリーエバポレーターで蒸発させた。このステップを3回反復することにより痕跡量のDCMを除去した。次に固体を高真空下一夜放置した。このようにして、169mg(0.5226ミリモル、52%)を、
1H−NMR及びLC−MS分析によれば97%を超える純度と判定された純度において得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 2.30 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 41.4, 19.2, 11.8 Hz, 6H); M+H(324.1).
【0315】
実施例174a:(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド
DCM500mL中の酸4.22g(26.02ミリモル、1.0当モル)の0℃の攪拌懸濁液に、2.38mLのオキサリルクロリド(27.32ミリモル、1.05当モル
)、そして次に60μLのDMF(0.7806ミリモル、0.03当モル)を添加した。氷浴を除去し、ガス発生が停止するまで(バブラーモニター)室温で攪拌放置した。次に全ての揮発性物質を高真空下にロータリーエバポレーターで蒸発させた。4.723g(26.14ミリモル、定量的)の白色固体を回収した。この物質は更に精製することなく次のステップに使用した。
【0316】
実施例174b:N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミン
メタノール及び酢酸(5.0mL、10:1比)中の1H−ピラゾル−4−アミン(250mg、3.008ミリモル)及びチオフェン−2−カルボアルデヒド(281μL、3.008ミリモル)の0℃の攪拌混合物に、5−エチル−2−メチルピリジンボラン複
合体(444μL、3.008ミリモル)を添加した。氷浴を除去し、そしてフラスコをバブラーに連結することによりガスの発生及び膨張を可能とした。反応物を室温で一夜攪拌した。揮発性物質の大部分を真空下に蒸発させた。0℃の冷却バスを使用しながら、水中NaOHの10M溶液を慎重に添加した。氷浴を除去し、そして攪拌をほぼ1時間継続した。水層をDCM(3x)で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO
4上に乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物を真空下に放置し、揮発性物質を除去した。得られた粘稠な油状物をDCMで希釈し、そして一夜穏やかな窒素気流下に蒸発させた。アミンの固体結晶が析出し、そしてHex:EtOAc=9:1で3回洗浄した。このようにして
1H−NMR分析によれば97%を超える純度で所望の生成物391mg(2.181
ミリモル、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J
= 6.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m,
3H), 7.36 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 12.05 (br s, 1H).
【0317】
【化101】
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【0318】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例175
実施例6と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:82%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.04 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.33 (d,
J = 15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H),
7.43 (br s, 2H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H); M+H(354.1).
【0319】
【化102】
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【0320】
(E)−N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例176
実施例6と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.89 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 4.96 (br s,
2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz,
1H); M+H(352.1).
【0321】
【化103】
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【0322】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例177
実施例6と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及び5−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.91 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H); M+H(368.1).
【0323】
【化104】
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【0324】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−シクロプロピル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例178
この化合物は市販品であった。M+H(302.1)
【0325】
【化105】
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【0326】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例179
実施例21と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H),
3.50 (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.81 (br s, 2H), 6.04 (d, J = 0.5
Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.05 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.12 (br dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.38 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.3 Hz, 1H); M+H(316.1).
【0327】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0328】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例180
実施例6と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.90 (s, 6H), 4.95 (br s, 2H), 5.93 (s,
2H), 6.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79
(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H); M+H(382.1).
【0329】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
【0330】
(E)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例181
実施例21と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:82%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H),
2.33 (s, 3H), 3.51 (br q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (br s, 2H), 6.97 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 2H), 7.21 (br d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (br m, 3H)
M+H(286.2).
【0331】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
【0332】
(E)−3−(4−メトキシフェニル)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例183
実施例6と同様の方法で(E)−3−(4−メトキシフェニル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.98 (m, 4H), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.52
(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H); M+H(340.1).
【0333】
【化109】
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【0334】
(E)−3−(4−メトキシフェニル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例184
実施例6と同様の方法で(E)−3−(4−メトキシフェニル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.79 (s, 3H), 5.18 (br s, 2H), 6.09 (br
s, 1H), 6.41 (br d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H); M+H(340.1).
【0335】
【化110】
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【0336】
N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルプロパンアミド;実施例185
実施例6と同様の方法で3−p−トリルプロパノイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.28 (br s, 3H), 2.39 - 2.56 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H), 5.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 2H), 6.93 - 7.06 (m, 4H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.17 (br s, 1H).; M+H(326.1).
【0337】
【化111】
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【0338】
N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例186
実施例6と同様の方法でシンナモイルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:67%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 6H), 4.77-4.96 (br m, 2H), 6.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H); M+H(338.1).
【0339】
【化112】
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【0340】
N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例187
実施例6と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.19 (br s, 1H), 6.09 (br s, 2H), 6.54
(br d, J = 15.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (m,
3H), 7.37 (br s, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H); M+H(310.1).
【0341】
【化113】
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【0342】
N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例190
実施例6と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:38%。室温
1H−NMRによれば回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 2.82 (d, 2H), 5.05 (d, 2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.26 - 7.72 (m, 9H), 12.24 (br s, 1H); M+H(310.1).
【0343】
【化114】
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【0344】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例192
実施例6と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリロイルクロリド及び3,5−ジメチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.90 (s, 6H), 2.05 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 4H), 4.96 (br s, 2H), 6.28 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.91 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.18 - 7.25
(m, 2H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H); M+H(378.1).
【0345】
【化115】
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【0346】
((E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例195
実施例21と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。収率:87%。室温
1H−NMRによれば回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.15 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.01 (br d,
1H), 6.74 (m, 2H), 6.79 - 6.95 (m, 3H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz,
1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H); M+H(365.1).
【0347】
【化116】
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【0348】
(+/−)(E)−2−フェニル−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド実施例196
実施例6と同様の方法で(+/−)(E)−2−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。収率:88%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 1.19 (br m, 1H), 1.49 (m,
1H), 1.86 (br s, 1H), 2.38 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 6.87 (br m,
1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 7.02 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 12.67 (br s, 1H); M+H(324.1).
【0349】
【化117】
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【0350】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例197
実施例21と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3); δ 5.39 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H
), 6.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H),
7.06 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 8.59 (m, 1H); M+H(365.1).
【0351】
【化118】
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【0352】
2−フェノキシ−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例199
実施例6と同様の方法で2−フェノキシアセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.62 (br s, 2H), 5.07 (br s, 2H), 6.08
(br s, 1H), 6.83 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H); M+H(314.1).
【0353】
【化119】
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【0354】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例200
実施例6と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.07 (br s, 1H), 6.48 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.24 (m, 4H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.5
Hz, 1H), 11.35 (br s, 1H); M+H(350.1).
【0355】
【化120】
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【0356】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例201
実施例6と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル
)アクリロイルクロリド及び5−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.93 (s, 3H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 5.01 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H); M+H(364.1).
【0357】
【化121】
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【0358】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)シンナマミド;実施例203
実施例6と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.80 - 0.87 (m, 1H), 1.00 - 1.08 (m, 1H), 1.30 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.48 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 2.10 - 2.13 (m, 1H),
2.92 - 2.99 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.18 - 6.25 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 7.59 - 7.69 (m, 2H); M+H(308.2).
【0359】
【化122】
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【0360】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例204
実施例21と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (m, 3H), 3.41 (マイナー) (br q, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.54 (メジャー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 (メ
ジャー) (br s, 2H), 4.97 (マイナー) (br s, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (メジャー) (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.28 (マイナ
ー) (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (m, 2H); M+H(272.1).
【0361】
【化123】
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【0362】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(チアゾル−5−イルメチル)アセトアミド;実施例205
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チアゾル−5−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約4:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (マイナー) (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.86 (m, 4H), 3.22 - 3.41 (m, 2H), 4.68 (メジャー) (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 4.83 (マイナー) (br s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.2,
2.5 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (
メジャー) (s, 1H), 7.91 (マイナー) (s, 1H), 8.99 (メジャー) (s, 1H), 9.09 (マイナー) (s, 1H); M+H(317.1).
【0363】
【化124】
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【0364】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(チアゾル−5−イルメチル)アセトアミド;実施例212
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チアゾル−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.67 - 2.88 (m,
4H), 3.36 (マイナー) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (メジャー) (q, J =
7.1 Hz, 2H), 4.77 (メジャー) (br s, 2H), 4.83 (メジャー) (br s, 2H), 4.85 (マイナー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (s, 1H), 6.63 (マイナ
ー) (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (メジャー) (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (マイナー) (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (メジャー) (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (メジャー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (メジャー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (
マイナー) (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83 (マイナー) (d, J = 3.2 Hz, 1H); M+H(317.1).
【0365】
【化125】
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【0366】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例217
実施例21と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.93 (s, 2H), 6.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 3H), 7.05 - 7.14 (m,
2H), 7.21 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, J = 15.5 Hz, 1H); M+H(368.1).
【0367】
【化126】
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【0368】
N−アリル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例218
この化合物はEnamineから購入した。M+H(284.1)
【0369】
【化127】
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【0370】
(+/−)(E)−N−エチル−2−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;実施例220
実施例6と同様の方法で(+/−)(E)−2−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80°C) δ 1.19 (br m, 1H), 1.49 (m,
1H), 1.86 (br s, 1H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 6.87
(br d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 7.02 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.30 (br s; 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H); M+H(286.1).
【0371】
【化128】
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【0372】
(E)−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例223
実施例6と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.84 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 1.25
- 1.54 (m, 4H), 1.64 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.95 (br s, 1H), 4.51 - 4.68 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 2H); M+H(321.2).
【0373】
【化129】
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【0374】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)
【0375】
アセトアミド;実施例229
実施例6と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.78 - 0.88 (m, 1H), 0.94 - 1.09 (m, 1H), 1.27 - 1.50 (m, 4H), 1.62 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.95 (br s,
1H), 4.36 (m, 2H), 4.46 - 4.60 (m, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.11 (br s, 1H); M+H(351.2).
【0376】
【化130】
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【0377】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例230
実施例6と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した(エンド及びエキソの混合物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.53 (m, 1H), 1.04 - 1.50 (m, 3H), 1.57
- 1.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.80 (br s, 1H), 3.44 - 3.89 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 2H), 5.78 - 5.86 (m, 1H), 5.96 - 6.05 (m, 1H), 6.05 - 6.13 (m, 1H), 6.13 - 6.22 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 -
7.57 (m, 1H), 11.17 (br s, 1H); M+H(338.2).
【0378】
【化131】
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【0379】
2−(シクロヘキシルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例232
実施例6と同様の方法で2−(シクロヘキシルオキシ)アセチルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.09 - 1.33 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.87
(m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 4.07 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.03
(br s, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H); M+H(320.1).
【0380】
【化132】
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【0381】
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)アセトアミド;実施例233
実施例6と同様の方法で2−(シクロヘキシルオキシ)アセチルクロリド及びN−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.76 (ddd, J = 13.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H),
0.93 - 1.03 (m, 1H), 1.07 - 1.54 (m, 10H), 1.60 - 1.92 (m, 6H),
2.08 (br s, 1H), 2.93 (br s, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61
(d, J = 2.4 Hz, 1H); M+H(318.2).
【0382】
【化133】
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【0383】
3,4,6−トリメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例235
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(377.1)
【0384】
【化134】
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【0385】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−エチル−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)アセトアミド;実施例236
実施例21と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)アセチルクロリド及びN−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H),
1.13 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.92 - 2.09 (m, 2H), 2.38 (メジャー) (s, 2H), 2.41 (マイナー) (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.25 - 3.38
(m, 2H), 4.54 (メジャー) (br s, 2H), 4.65 (マイナー) (br s, 2H), 4.75 (br s, 2H), 6.56 - 6.71 (m, 2H), 6.73 (マイナー) (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (メジャー) (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (メジャー) (d, J
= 3.3 Hz, 1H), 6.87 (マイナー) (d, J = 3.3 Hz,
1H), 7.09 (m, 1H); M+H(330.1).
【0386】
【化135】
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【0387】
(E)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例237
実施例21と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリロイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.31 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.92 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 4H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 7.33 - 7.44 (m, 3H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H); M+H(334.1).
【0388】
【化136】
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【0389】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例238
実施例21と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (br s, 2H),
6.29 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1,
3.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.51 (m, 9H), 7.60 (d,
J = 15.6 Hz, 1H); M+H(320.1).
【0390】
【化137】
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【0391】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例239
実施例21と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (br s, 2H), 6.64 (br d, J = 15.
5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (br dd, J = 3.4,
1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 6H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d,
J = 15.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 8.53 (ddd, J = 4.8, 1.9,
0.9 Hz, 1H); M+H(321.1).
【0392】
【化138】
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【0393】
(+/−)(E)−N,2−ジフェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンカルボキサミド;実施例240
実施例21と同様の方法で(+/−)(E)−2−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.07 (m, 1H), 1.57 - 1.64 (m, 1H), 1.69
(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.04 - 7.24 (m, 5H), 7.26 -
7.32 (m, 3H); M+H(334.1).
【0394】
【化139】
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【0395】
3,5−ジメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例241
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(363.1)
【0396】
【化140】
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【0397】
N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-p-トリルプロパンアミド;実施例242
実施例6と同様の方法で3-p-トリルプロパノイルクロリド及びN-(ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-イル)-1H-ピラゾル-5−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.72 (m, 1H), 0.91 - 1.00 (m, 1H), 1.24
- 1.49 (m, 5H), 1.57 - 1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.26 (s, 3H),
2.28 - 2.37 (m, 2H), 2.76 - 2.90 (m, 3H), 4.41 - 4.52 (m, 1H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.40 (br s, 1H); M+H(324.2).
【0398】
【化141】
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【0399】
(E)−N−アリル−3−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例243
この化合物はEnamineから購入した。M+H(362.1)
【0400】
【化142】
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【0401】
N−(ピリジン−3−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)シンナマミド;実施例244
実施例21と同様の方法でシンナモイルクロリド及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−3−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (br s, 2H), 6.32 (br s, 1H), 6.81 - 6.97 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 7.59
- 7.68 (m, 2H), 8.37 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br d, J = 3.6 Hz, 1H); M+H(321.1).
【0402】
【化143】
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【0403】
3,6−ジメチル−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例249
この化合物はPrincetonから購入した。M+H(363.1)
【0404】
【化144】
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【0405】
(E)−N−エチル−3−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例254
この化合物はEnamineから購入した。M+H(418.2)
【0406】
【化145】
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【0407】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N,N−ビス(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例255
この化合物はEnamineから購入した。M+H(384.1)
【0408】
【化146】
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【0409】
N−(シクロヘキシルメチル)−N−エチル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例256
実施例21と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)アセチルクロリド及びN−(シクロヘキシルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 1.28 (m, 8H), 1.53 - 1.69 (m,
6H), 2.22 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 4.67 (マイナー) (s, 2H), 4.74 (メジャー) (s, 2H), 6.74 - 6.82 (m,
2H), 7.02 - 7.11 (m, 2H); M+H(290.2).
【0410】
スキーム2
【化147】
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【0411】
市販されていない、又は別様に説明されている場合は、第2アミンの全ては、NaBH
4、LiAlH
4、Na(OAc)
3BH(STAB)、Na(CN)BH
3、2−ピコリンボラン複合体、5−エチル−2−メチルピリジンボラン(PEMB)又はそれらの等価物及びDCM(ジクロロメタン)、DCE(ジクロロエタン)、Et
2O(ジエチルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、ジオキサン、MeOH、EtOH、MeCN、AcOHの単独又は2種又は3種の組み合わせのような当該分野で知られている標準的な還元剤及び一般的な条件の1つを利用して、実施例6a又は21bと同様の方法で還元的アミノ化により調製した。使用した酸は全て市販品であった。酸とアミンの間の縮合は、文献既知の合成プロトコルに従って縮合試薬、例えばEDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド))、DCC(N,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DIC(N,N´−ジイソプロピルカルボジイミド)、HATU(2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、CDI(カルボニルジイミダゾール)、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム、T3P(無水ホスホン酸プロピル)により媒介させた。当業者であれば上記した方法及び原理に従って以下に記載する説明から本化合物の合成を容易に誘導することができる。
【0412】
【化148】
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【0413】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例5
マイクロ波用バイアルに、DCM(1.0mL)中の2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)酢酸(195mg、1.0ミリモル)、次いでDCM(2.0mL)及びDMF(2.0mL)中のN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリン(190mg、1.0ミリモル),EDC(230mg、1.2ミリモル)及びHOBt(270mg、2.0ミリモル)を添加した。マイクロ波用バイアルにキャップをして10分間100℃でマイクロ波照射(EmrysOptimizer反応器)下に反応させた。化合物をHPLC上で精製し;清浄な画分を合わせ、そして濃縮した。最終化合物をエタノール及び水から再結晶させ、169mg(0.46ミリモル、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.15 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.75 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 4H); M+H(368.1).
【0414】
N−(チオフェン−2−イルメチル)アニリン;実施例5a
0℃の冷却した丸底フラスコに、メタノール及び酢酸(30.0mL、10:1)中のアニリン(3.0g、30ミリモル)及びチオフェン−2−カルボアルデヒド(3.4g、30ミリモル)、次いで2−ピコリンボラン複合体(3.2g、30ミリモル)を添加した。氷浴を除去し、そしてフラスコをバブラーに連結することによりガスの発生及び膨張を可能とした。反応物を室温で一夜攪拌した。揮発性物質の大部分を真空下に蒸発させた。0℃の冷却浴を用いながら、10%HCl(150mL)を残存物に添加し、そして室温で2時間攪拌した。水中NaOHの10M溶液約60mLを冷却下に添加し、溶液をアルカリ性とした。水層をDCM(3回)で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO
4(複数)上に乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物はDMCを用いながらFlorisil上に真空下に吸着させた(ドライロード)。得られた分散液をカラムクロマトグラフィーにより精製した(Biotageシステム;30CVに渡ってhex:EtOAc25〜100%勾配、80gSilicycleシリカカラム)。収集した画分を蒸発させることにより得られた5.68g(29.87ミリモル、99%)は
1H−NMR分析によれば97%より高純度であると判断された。
【0415】
【化149】
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【0416】
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例10
実施例5と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.54 (dd, J =
8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 12.98 (s, 1H); M+H(316.1).
【0417】
【化150】
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【0418】
2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)−N−(1H−ピラゾル−5−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−アセトアミド;実施例11
実施例5と同様の方法で2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−5−アミンから調製した。収率:10%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.59 (m, 1H) 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); M+H (344.1).
【0419】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
【0420】
N−エチル−2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例19
実施例5と同様の方法で2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:59%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (メジャー) (s, 1H), 9.27 (マイナー)
(s, 1H), 7.49 (マイナー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (マイナー) (m, 1H), 7.06
- 7.05 (メジャー) (m, 1H), 7.02 - 7.00 (マイナー) (m, 1H), 6.96 -
6.94 (メジャー) (m, 1H), 6.78 (メジャー) (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.74 (マイナー) (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.63 - 6.62 (m, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 1H), 4.80 (マイナー) (s, 2H), 4.79 (メジャー) (s, 2H), 4.74 (マイナー) (s, 2H), 4.65 (メジャー) (s, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.16 (s,
3H), 1.11 (メジャー) (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.01 (マイナー) (t, J = 7.2Hz, 3H); M+H (306.1).
【0421】
【化152】
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【0422】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例26
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.63 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J =
5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.49 (m, 4H); M+H(338.1).
【0423】
【化153】
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【0424】
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例29
実施例5と同様の方法で2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (tdd, J = 5.6, 3.6, 2.2 Hz, 4H),
4.33 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 4H); M+H(382.1).
【0425】
【化154】
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【0426】
2−(3−メトキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例31
実施例5と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.31 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.52 (m, 4H); M+H(354.1).
【0427】
【化155】
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【0428】
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例33
実施例5と同様の方法で2−(4−メトキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.68 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 - 6.85 (m, 3H), 6.91 (dd,
J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 4H);
M+H(354.1).
【0429】
【化156】
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【0430】
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例37
実施例5と同様の方法で2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.72 - 6.87 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 2H),
7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.47 (m, 4H); M+H(342.1).
【0431】
【化157】
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【0432】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例40
実施例5と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.14 (m, 3H), 3.22 - 3.37 (m,
3H), 4.59 - 4.80 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 6.29 - 6.39 (m, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 1H), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 1H); M+H(320.1).
【0433】
【化158】
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【0434】
N−エチル−2−(3−メトキシフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例42
実施例5と同様の方法で2−(3−メトキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.14 (m, 3H), 3.25 - 3.36 (m,
2H), 3.69 (m, 3H), 4.61 - 4.76 (m, 2H), 4.80 (br s, 2H), 6.38 -
6.56 (m, 3H), 6.88 - 7.22 (m, 3H), 7.37 - 7.53 (m, 1H); M+H(306.1
).
【0435】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
【0436】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(m−トリルオキシ)アセトアミド;実施例46
実施例5と同様の方法で2−(m−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.51 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 6.71
(br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.33 -
7.52 (m, 4H); M+H(338.1).
【0437】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
【0438】
N−エチル−N−(フラン−3−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例48
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(フラン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (m, 3H), 2.22 (br d, 3H), 3.18 -
3.32 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.3 - 6.50 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.07 (br dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 2H), 7.59 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.72 (m, 1H); M+H(266.1).
【0439】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
【0440】
N−エチル−2−(4−メトキシフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例49
実施例5と同様の方法で2−(4−メトキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.14 (m, 3H), 3.24 - 3.38 (m,
2H), 3.66 - 3.68 (m, 3H), 4.61 - 4.75 (m, 4H), 6.80 - 6.84 (m, 4H), 6.89 - 7.10 (m, 2H), 7.33 - 7.52 (m, 1H); M+H(306.1).
【0441】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
【0442】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(o−トリルオキシ)アセトアミド;実施例52
この化合物はライブラリ形式で調製した。M+H(290.1)
【0443】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
【0444】
2−(3−フルオロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例53
実施例5と同様の方法で2−(3−フルオロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.75 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91
(dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.34 - 7.50 (m,
4H); M+H(342.1).
【0445】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
【0446】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(フラン−3−イルメチル)アセトアミド;実施例56
実施例5と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)酢酸及びN−(フラン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.13 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.74 (br s, 2H), 5.95 (m, 2H), 6.28 - 6.50 (m,
2H), 6.61 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.59 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 1H); M+H(304.1).
【0447】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
【0448】
N−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例57
実施例5と同様の方法で3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の
比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.05 (m, 3H), 2.55 - 2.65 (m,
2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.60 - 4.68 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 2H),
7.07 - 7.20 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 1H); M+H(304.1).
【0449】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
【0450】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(m−トリルオキシ)アセトアミド;実施例58
実施例5と同様の方法で2−(m−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25 (マイナー) (s, 3H), 2.26 (メジャー) (s, 3H), 3.27 - 3.45 (m, 2H), 4.65 (メジャー) (s, 2H), 4.76 (マイナー) (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.63 - 6.81 (m, 3H), 6.92 - 7.20 (m, 3H), 7.55 - 7.38 (m, 1H); M+H(290.1).
【0451】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
【0452】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例61
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.58 - 6.61 (m, 2H), 6.86 - 6.89 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.29
(ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 7.5, 2.0 Hz,
1H), 8.44 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H); M+H(339.1).
【0453】
【化168】
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【0454】
N−エチル−2−(2−ヒドロキシフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例62
実施例5と同様の方法で2−(2−ヒドロキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。収率:33%。室温
1H−NMRによれ
ば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.50 (マイナー) (dd, J =
5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11
- 7.10 (マイナー) (m, 1H), 7.06 - 7.05 (メジャー) (m, 1H), 7.03 -
7.01 (マイナー) (m, 1H), 6.96 - 6.94 (メジャー) (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 4.85 (マイナー) (s, 2H), 4.84 (メ
ジャー ) (s, 2H), 4.76 (マイナー) (s, 2H), 4.66 (メジャー) (s, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 1.13 (メジャー) (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (t,
J = 7.0 Hz, 3H); M+H (292.1).
【0455】
【化169】
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【0456】
2−(4−エチルフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例63
実施例5と同様の方法で2−(4−エチルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.53 (q, J
= 7.6 Hz, 2H), 4.39 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.65 (br d, J
= 8.2 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H),
7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.49 (m,
4H); M+H(352.1).
【0457】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
【0458】
2−(3,4−ジメチルフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例65
実施例5と同様の方法で2−(3,4−ジメチルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.44 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 4H); M+H(352.1).
【0459】
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
【0460】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例67
実施例5と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (br s, 2H), 5.20 (br s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.16 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.95 (m, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.7 Hz, 1H); M+H(369.1).
【0461】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
【0462】
2−(3−クロロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例68
実施例5と同様の方法で2−(3−クロロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.74 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m,
3H), 7.33 - 7.51 (m, 4H); M+H(358.1).
【0463】
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
【0464】
N−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例69
実施例5と同様の方法で3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 0.93 (m, 3H), 2.57 - 2.70 (m,
2H), 2.83 (br dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.33 (m, 2H), 4.61 (メジャー) (br s, 2), 4.68 (マイナー) (br s, 12), 6.89 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 7.18 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (m,
1H); M+H (292.1).
【0465】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
【0466】
2−(2−ヒドロキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例71
実施例5と同様の方法で2−(2−ヒドロキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (br s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.63 - 6.86 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 9.15 (s, 1H); M+H(340.1).
【0467】
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
【0468】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例73
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.77 (br s, 2H), 5.03 (br s, 2H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz,
1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (br dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 8.45 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H); M+H(339.1).
【0469】
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
【0470】
N−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例74
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(フラン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 - 1.09 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.24 - 3.34 (m, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 2H), 4.76 - 4.84 (m, 2H), 6.28
- 6.39 (m, 1H), 6.43 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 2H), 7.05 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.66 (m, 1H); M+H(274.1).
【0471】
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
【0472】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−o−トリルプロパンアミド;実施例77
実施例5と同様の方法で3−o−トリルプロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (m, 3H), 2.21 (マイナー) (s, 3H) 2.28 (メジャー) (s, 3H), 2.52 - 2.65 (m, 2H), 2.75 - 2.88 (m, 2H),
3.23 - 3.32 (m, 2H), 4.62 (メジャー) (s, 2H), 4.68 (マイナー) (br s, 2H), 6.89 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 7.20 (m, 4H), 7.37 - 7.48 (m,
1H); M+H(288.1).
【0473】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
【0474】
2−(2−フルオロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例78
実施例5と同様の方法で2−(2−フルオロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.82 - 6.95 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.8, 8.0, 1.6 Hz,
1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (m, 4H); M+H(342.1).
【0475】
【化179】
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【0476】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(o−トリルオキシ)アセトアミド;実施例81
実施例5と同様の方法で2−(o−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H), 4.46 (br s, 2H), 4.99 (br s, 2H), 6.57 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 4H); M+H(338.1).
【0477】
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
【0478】
N−エチル−2−(3−フルオロフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例84
実施例5と同様の方法で2−(3−フルオロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 4.65 (メジャー) (br s, 2H), 4.76 (マイナー) (br s, 2H), 4.88 (マイナー) (br s, 2H), 4.90 (メジャー) (br s, 2H), 6.70 - 6.83 (m, 3H), 6.95 (メジャー) (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (マイナー) (dd, J = 5.0, 3.5
Hz, 1H), 7.05 (メジャー) (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (マイナー) (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (マイナー) (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H); M+H(294.1).
【0479】
【化181】
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【0480】
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)−N−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例86
実施例5と同様の方法で2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イルオキシ)酢酸及びN−(フラン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 - 1.10 (m, J = 56.3, 7.1 Hz, 3H), 3.25 - 3.34 (m, 2H), 4.50 - 4.54 (m, 2H), 4.75 - 4.82 (m, 2H),
5.95 (s, 2H), 6.30 - 6.45 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.68 (m, 1H); M+H(304.1).
【0481】
【化182】
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【0482】
2−(2−クロロフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例95
実施例5と同様の方法で2−(2−クロロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.84 (br s, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7
.33 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (m, 5H); M+H(358.1).
【0483】
【化183】
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【0484】
2−(4−イソプロピルフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例97
実施例5と同様の方法で2−(4−イソプロピルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.80 (sept,
J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.66 (br d,
J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 4H); M+H(366.1).
【0485】
【化184】
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【0486】
N−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例100
実施例5と同様の方法で3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.08 (m, 3H), 2.58 - 2.73 (m,
2H), 2.86 (br dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 4.60 - 4.71 (m, 2H), 6.91 - 7.03 (m, 2H), 7.07 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.48 (m, 1H); M+H(292.1).
【0487】
【化185】
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【0488】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)プロパンアミド;実施例104
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H), 6.57 - 6.64 (m, 2H), 6.85 - 6.87 (m, 2H), 6.97 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (br d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 8.47
(dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H); M+H(353.1).
【0489】
【化186】
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【0490】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)プロパンアミド;実施例107
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (マイナー) (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.43 (m, 3H), 2.20 (マイナー) (s, 3H), 2.22 (メジャー) (s, 3H), 3.21 (マイナー) (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (メジャー) (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61 (メジャー) (d,
J = 15.1 Hz, 1H), 4.67 (マイナー) (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.78 (メジャー) (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.86 (マイナー) (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.15 (メジャー) (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (マイナー) (q, J = 6.3
Hz, 1H), 6.69 (マイナー) (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (メジャー) (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 - 7.12 (m, 4H), 7.41 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (マイナー) (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H); M+H(353.1).
【0491】
【化187】
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【0492】
N−ベンジル−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例108
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−ベンジルアニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.43 (br s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.40 (m, 10H); M+H(332.1).
【0493】
【化188】
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【0494】
N−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例112
実施例5と同様の方法で3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H−NMRによれば約2:1の比の
回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.60 - 2.74 (m, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 2H), 3.23 - 3.33 (m, 2H), 4.61 (メジャー) (br s, 2H), 4.69 (マイナー) (br s, 2H), 6.91 - 7.15 (m, 4H), 7.24 - 7.34 (m,
1H), 7.39 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (マイナー) (dd, J = 3.8, 2.5 Hz, 1H); M+H(292.1).
【0495】
【化189】
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【0496】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−m−トリルプロパンアミド;実施例113
実施例5と同様の方法で3−m−トリルプロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 - 1.06 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 2.72 - 2.86 (m, 2H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 4.61
(メジャー) (br s, 2H), 4.67 (マイナー) (br s, 2H), 6.89 - 7.06 (m,
5H), 7.14 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (メジャー) (dd, J = 5.1,
1.3 Hz, 1H), 7.45 (マイナー) (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H); M+H(288.1).
【0497】
【化190】
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【0498】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例114
実施例5と同様の方法でベンゾフラン−2−カルボン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (br s, 2H), 6.44 (br s, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 4H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m,
1H); M+H(334.1).
【0499】
【化191】
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【0500】
N−(2−エチルヘキシル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド;実施例118
実施例5と同様の方法で3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸及び2−エチルヘ
キサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.06 - 1.39 (m, 10H), 2.30 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz,
2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 2H), 6.63 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 9.11 (s, 1H); M+H(278.2).
【0501】
【化192】
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【0502】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例119
実施例5と同様の方法でベンゾフラン−2−カルボン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (br s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 7.00 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.66 (br dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H); M+H(286.1).
【0503】
【化193】
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【0504】
2−(4−シアノフェノキシ)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例120
実施例5と同様の方法で2−(4−シアノフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.30 - 3.34 (m, 2H), 4.65 (メジャー) (br s, 2H), 4.76 (マイナー) (br s, 2H), 4.96 (マイナー) (br s, 2H), 4.99 (メジャー) (br s, 2H), 6.95 (メジャー) (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (マイナー) (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (メジャー) (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (マイナー) (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 1H);
M+H(301.1).
【0505】
【化194】
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【0506】
N−(1−メチル−1H−イミダゾl−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例121
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及び1−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−イミダゾl−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 2.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.67 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 2H), 7.04 (br d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.08 (br s, 1H), 7.36 (brd, J = 5.1 Hz, 1H); M+H(342.1).
【0507】
【化195】
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【0508】
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド;実施例125
実施例5と同様の方法で3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.06 - 1.32 (m, 10H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H); M+H(298.2).
【0509】
【化196】
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【0510】
N−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例126
実施例5と同様の方法で3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.75 - 2.89 (m, 2H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.70
- 6.84 (m, 3H), 6.91 - 7.04 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H); M+H(304.1).
【0511】
【化197】
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【0512】
(R)−2−(3−クロロフェノキシ)−N−(3−メチルブタン−2−イル)アセトアミド;実施例129
実施例5と同様の方法で2−(3−クロロフェノキシ)酢酸及び(R)−3−メチルブ
タン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.85 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 - 1.73 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.73 (m, 1H),
4.52 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 1H), 7.81 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); M+H(256.1).
【0513】
【化198】
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【0514】
N−エチル−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例134
実施例5と同様の方法で2−(2−フルオロフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.18 (m, 3H), 3.27 - 3.35 (m,
2H), 4.71 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.89 - 7.14 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.39 - 7.54 (m, 1H); M+H(294.1).
【0515】
【化199】
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【0516】
N−(2−エチルヘキシル)−3−m−トリルプロパンアミド;実施例136
実施例5と同様の方法で3−m−トリルプロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.09 - 1.36 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.75 (br t, J
= 7.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 3H), 7.13 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H); M+H(276.2).
【0517】
【化200】
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【0518】
N−(2−エチルヘキシル)−3−(3−フルオロフェニル)プロパンアミド;実施例140
実施例5と同様の方法で3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J
= 6.8 Hz, 3H), 1.05 - 1.36 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 - 7.10 (m, 3H), 7.23 - 7.33 (m, 1H), 7.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H); M+H(280.2).
【0519】
【化201】
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【0520】
2−(4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例141
実施例5と同様の方法で2−(4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 - 4.52 (m, 4H), 5.00 (br s, 2H),
6.70 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 - 6.87 (m, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.32 (m,
2H), 7.34 - 7.48 (m, 4H); M+H(354.1).
【0521】
【化202】
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【0522】
N−シクロヘキシル−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例146
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−シクロヘキシルアニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 0.78 (m, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 35.6, 12.4 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H),
7.52 - 7.40 (m, 3H); M+H(324.2).
【0523】
【化203】
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【0524】
N−(2−エチルヘキシル)−3−フェニルプロパンアミド;実施例147
実施例5と同様の方法で3−フェニルプロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.05 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.78 (t, J =
7.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 7.66 (t,
J = 5.7 Hz, 1H); M+H(261.2).
【0525】
【化204】
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【0526】
2−(6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例149
実施例5と同様の方法で2−(6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.09 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); M+H(406.1).
【0527】
【化205】
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【0528】
N−エチル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例150
実施例5と同様の方法で3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 4H), 3.29 - 3.43 (m, 2H), 4.69 (d, J = 75.4 Hz, 2H), 7.13 - 6.80 (m, 2H), 7.56 - 7.25 (m, 3H), 7.80 - 7.70 (m,
1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 12.19 (s, 1H); M+H(342.1).
【0529】
【化206】
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【0530】
2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例152
実施例5と同様の方法で2−(4−ヒドロキシフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 4H), 6.82 (br s, 1H), 6.88 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.25
- 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 8.91 (s, 1H); M+H(340.1).
【0531】
【化207】
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【0532】
2−(4−シアノフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例153
実施例5と同様の方法で2−(4−シアノフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H); M+H(349.1).
【0533】
【化208】
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【0534】
N−(2−エチルヘキシル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミド;実施例155
実施例5と同様の方法で3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.09 (m, 10H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
3.02 - 2.90 (m, 4H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (br t, J = 5.5 Hz, 1H);
M+H(268.2).
【0535】
【化209】
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【0536】
N−プロピル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例156
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)プロパン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.75 (m, 3H), 1.53 - 1.31 (m,
2H), 2.17 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 5H); M+H(304.1).
【0537】
【化210】
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【0538】
N−(ピリジン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルプロパンアミド;実施例158
実施例5と同様の方法で3−p−トリルプロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.13 (br s, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.85 (dd,
J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.98 (m 4H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H(337.1).
【0539】
【化211】
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【0540】
N−(2−エチルヘキシル)−3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド;実施例160
実施例5と同様の方法で3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸及び2−エチルヘキサン−1−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J
= 6.9 Hz, 3H), 1.34 - 1.07 (m, 10H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H),
2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.79 - 6.68 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H); M+H(292.2).
【0541】
【化212】
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【0542】
2−(ベンジルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例161
実施例5と同様の方法で2−(ベンジルオキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (br s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.80 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.1,
3.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 8H), 7.40 (dd,
J = 5.1, 1.3 Hz, 1H); M+H(338.1).
【0543】
【化213】
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【0544】
N−イソプロピル−N−フェニル−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例164
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−イソプロピルアニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H); M+H(284.2).
【0545】
【化214】
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【0546】
N−フェニル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)アセトアミド;実施例167
実施例5と同様の方法で2−(p−トリルオキシ)酢酸及びN−(ピリジン−4−イルメチル)アニリンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.49 (br s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz,
2H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 5H), 8.46 (dd, J
= 4.4, 1.6 Hz, 2H); M+H(333.2).
【0547】
【化215】
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【0548】
N−エチル−2−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(p−トリルオキシ)プロパンアミド;実施例170
実施例5と同様の方法で2−メチル−2−(p−トリルオキシ)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (m, 3H), 1.62 - 1.42 (m, 6H), 2.20 (m, 3H), 3.20 (マイナー) (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (メジャー) (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.63 (メジャー) (s, 2H), 5.04 (マイナー) (s, 2H), 6.62 (メジャー) (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (マイナー) (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.11 - 6.87 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H); M+H(318.1).
【0549】
【化216】
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【0550】
2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)−N−(1H−ピラゾル−4−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例182
実施例5と同様の方法で2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピラゾル−4−アミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.88 (br
s, 2H), 6.47 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.78 (br s,
1H), 9.10 (br s, 1H), 13.00 (br s, 1H); M+H(344.1).
【0551】
2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)酢酸;実施例182a
【0552】
メタノール(10.0mL)及び水(6.0mL)中のエチル2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)アセテート(1.20g、5.82ミリモル)の0℃の攪拌溶液にNaOHの10.0M溶液(3.0mL;30.0ミリモル)を添加した。次に氷浴を除去し、反応が終了するまで攪拌しながら反応物を室温に戻した。混合物を水(20.0mL)及び6.0MHCl(6.0mL)の攪拌混合物に注ぎ込み、そして生成物を濾取し、そして真空下に乾燥することにより70%収率で白色固体として692mgの2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)酢酸を得た。
【0553】
エチル2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)アセテート;実施例182b
【0554】
DCM(25.0mL)中のエチル2−(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)アセテート(2.73g、12.17ミリモル)の0℃の攪拌溶液に、DCM中のBBr
3の10M溶液(18.27ミリモル、18.3mL)を滴下した。反応物を1時間攪拌し、次に−78℃に冷却し、水でクエンチングした。室温に加温した後、溶液をEtOAcで3回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、次にNa
2SO
4で乾燥した。得られた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に幾分かのEtOAcを用いながらFlorisilに吸着させ、そして全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた粉末をクロマトグラフィーカラムにロードし、そしてヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製した(Biotagesystem)。所望の画分から溶媒を蒸発させた後、1.623gのエチル2−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)アセテートを71%収率で回収した。
【0555】
【化217】
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【0556】
(E)−N−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例188
実施例5と同様の方法で(E)−3−(4−メトキシフェニル)アクリル酸及びN−(
チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.11 (m, 3H), 3.34 - 3.60 (m,
2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (メジャー) (s, 2H), 4.93 (マイナー) (s, 2H), 6.85 - 7.23 (m, 5H), 7.33 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H);
M+H(302.1).
【0557】
【化218】
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【0558】
(E)−N−エチル−N−(フラン−3−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例189
実施例5と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリル酸及びN−(フラン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約15:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.12 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.37 (マイナー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (メジャー) (br q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (メジャー) (s, 2H), 4.55 (マイナー) (s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 6.97 - 7.27 (m, 3H), 7.37 - 7.75 (m, 5H); M+H(270.1).
【0559】
【化219】
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【0560】
(E)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−o−トリルアクリルアミド;実施例191
実施例5と同様の方法で(E)−3−o−トリルアクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約15:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.21 (m, 3H), 2.36 - 2.40 (m,
3H), 3.42 (マイナー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (メジャー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.96 (マイナー) (br
s, 2H), 6.89 - 7.16 (m, 3H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.65 - 7.89 (m, 2H); M+H(286.1).
【0561】
【化220】
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【0562】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−エチル−N−(フラン−3−イルメチル)アクリルアミド;実施例193
実施例5と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリル酸及びN−(フラン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1.5:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.13 (m, 3H), 3.37 (マイナー) (br q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (メジャー) (br q, J = 6.9 Hz, 1H), 4
.38 (メジャー) (br s, 1H), 4.56 (マイナー) (br s, 1H), 6.06 (s, 2H),
6.40 (br s, 1H), 6.91 - 7.17 (m, 3H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.58
- 7.66 (m, 2H); M+H(300.1).
【0563】
【化221】
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【0564】
(E)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例194
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 3H), 3.20 (br t, J =
9.2 Hz, 2H), 3.39 (マイナー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (メジャー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 (メジャー) (br s, 2H), 4.94 (マイナー) (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.88 - 7.02 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.34 - 7.56 (m, 3H),
7.61 - 7.72 (m, 1H); M+H(314.1).
【0565】
【化222】
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【0566】
(E)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例198
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (マイナー) (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.12 (メジャー) (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.18 (m,
4H), 4.63 (メジャー) (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.74 (マイナー) (br s, 2H), 6.31 - 6.50 (m, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.89 - 7.15
(m, 2H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (マイナー) (d, J = 4.1 Hz, 1H); M+H(330.1).
【0567】
【化223】
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【0568】
N−エチル−5−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例202
実施例5と同様の方法で5−メチルベンゾフラン−2−カルボン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (br s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.53 (
br s, 2H), 4.83 (br s, 2H), 6.99 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.13
(br s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.47 (br d, J
= 4.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H); M+H(300.1).
【0569】
【化224】
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【0570】
N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−p−トリルプロパンアミド;実施例206
実施例5と同様の方法で3−p−トリルプロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96- 1.05 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.56
- 2.66 (m, 2H), 2.71 - 2.88 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (m, 2H), 4.61 (メジャー) (br s, 2H), 4.67 (マイナー) (br s, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 7.03 - 7.16 (m, 4H), 7.39 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (マイナー) (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H); M+H(288.1).
【0571】
【化225】
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【0572】
(E)−N−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例207
実施例5と同様の方法で(E)−3−(4−フルオロフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.14 (m, 3H), 3.41 (マイナー) (br q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (メジャー) (br q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.97 (マイナー) (br s, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.31 (m, 4H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 2H); M+H(290.1).
【0573】
【化226】
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【0574】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−エチル−N−(フラン−3−イルメチル)アクリルアミド;実施例208
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリル酸及びN−(フラン−3−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 3H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (m, 4H), 3.38 (マイナー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (メジャー) (br s, 2H),
4.57 (マイナー) (br s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.05
(メジャー) (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.15 (マイナー) (d, J = 15.5 Hz,
1H), 7.25 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.69 (m, 5H); M+H(296.2).
【0575】
【化227】
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【0576】
(E)−N−エチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例209
実施例5と同様の方法で(E)−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約15:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.12 (m, 3H), 2.46 (br s, 3H),
3.35 - 3.52 (m, 2H), 4.71 (メジャー) (br s, 2H), 4.87 (マイナー) (br s, 2H), 6.62 (メジャー) (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.75 (マイナー) (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 - 7.12 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.56 - 7.67 (m,
1H); M+H(292.1).
【0577】
【化228】
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【0578】
(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例210
実施例5と同様の方法で(E)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリル酸及びN−(フラン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 0.94 (m, 3H), 3.38 (br q, J =
6.5 Hz, 1H), 3.52 (br q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.75
(br s, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.30 - 6.42 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 15.3 Hz, 0.5H), 7.11 - 7.20 (m, 1.5H),
7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.60 (br d, J = 13.6 Hz, 1H); M+H(300.1).
【0579】
【化229】
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【0580】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例211
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 3H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (マイナー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.52 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (メジャー) (br s, 2H),
4.95 (マイナー) (br s, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H),
7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.35 - 7.69 (m, 4H); M+H(312.1).
【0581】
【化230】
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【0582】
N−エチル−5−メトキシ−N−(チオフェン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;実施例213
実施例5と同様の方法で5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.22 (br s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.83 (br s, 2H), 6.99 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.47 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J
= 9.0 Hz, 1H); M+H(316.1).
【0583】
【化231】
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【0584】
(E)−N−エチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例214
実施例5と同様の方法で(E)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 3H), 3.40 (マイナー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71 (メジャー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (br s, 2H),
6.76 - 7.25 (m, 6H), 7.32 - 7.54 (m, 2H), 9.06 (s, 1H); M+H(318.1).
【0585】
【化232】
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【0586】
(E)−N−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)−3−p−トリルアクリルアミド;実施例215
実施例5と同様の方法で(E)−3−p−トリルアクリル酸及びN−(フラン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.09 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1
H), 4.75 (br s, 1H), 6.43 - 6.29 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 0.5H), 7.20 - 7.25 (m, 2.5H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 3H); M+H(270.1).
【0587】
【化233】
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【0588】
(E)−N−エチル−3−(2−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例216
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2−フルオロフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.15 (m, 3H), 3.42 (マイナー) (br q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.74 (メジャー) (br s, 2H), 4.96 (マイナー) (br s, 2H), 6.93 - 7.03 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.51 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 1H); M+H(290.1).
【0589】
【化234】
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【0590】
(E)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−m−トリルアクリルアミド;実施例219
実施例5と同様の方法で(E)−3−m−トリルアクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.15 (m, 3H), 2.33 (br s, 3H),
3.41 (マイナー) (br q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (メジャー) (br q, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.96 (マイナー) (br s,
2H), 6.92 - 7.02 (m, 1H), 7.05 - 7.33 (m, 4H), 7.38 - 7.58 (m, 4H); M+H(286.1).
【0591】
【化235】
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【0592】
(E)−N−エチル−3−(3−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例221
実施例5と同様の方法で(E)−3−(3−メトキシフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.14 (m, 3H), 3.41 (マイナー) (br q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 3H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.97 (マイナー) (br
s, 2H), 6.90 - 7.03 (m, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (
m, 3H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 1H); M+H(302.1).
【0593】
【化236】
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【0594】
(E)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例222
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (マイナー) (br t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (メジャー) (br t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.40 (マイナー) (br q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.97 (マイナー) (br s, 2H), 6.92 - 7.03 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.16 (メジャー) (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.33 (マ
イナー) (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.63 (m, 4H), 7.95 (br d, J
= 17.3 Hz, 1H); M+H(352.1).
【0595】
【化237】
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【0596】
(E)−N−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例224
実施例5と同様の方法で(E)−3−(3−フルオロフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (マイナー) (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (メジャー) (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.41 (マイナー) (br q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.73 (メジャー) (br s, 2H), 4.98 (マイナー) (br s, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1.6H), 7.34 - 7.49 (m, 2.4H), 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 1H); M+H(290.1).
【0597】
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
【0598】
(E)−N−エチル−3−(5−メチルフラン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例225
実施例5と同様の方法で(E)−3−(5−メチルフラン−2−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.23 (m, 3H), 2.30 (マイナー) (br s, 3H), 2.33 (メジャー) (br s, 3H), 3.36 - 3.51 (m, 2H), 4.71 (メジャー) (br s, 2H), 4.86 (マイナー) (br s, 2H), 6.23 (br s, 1H),
6.62 - 6.80 (m, 2H), 6.94 - 7.08 (m, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H); M+H(276.1).
【0599】
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
【0600】
(E)−3−(4−シアノフェニル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例226
実施例5と同様の方法で(E)−3−(4−シアノフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (m, 3H), 3.41 (マイナー) (br q, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.55 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.74 (メ
ジャー) (br s, 2H), 4.99 (マイナー) (br s, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.24 - 7.52 (m, 2H), 7.56 - 7.65 (m, 1H),
7.85 - 7.97 (m, 4H); M+H(297.1).
【0601】
【化240】
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【0602】
(E)−N−エチル−3−(チオフェン−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例227
実施例5と同様の方法で(E)−3−(チオフェン−2−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.17 (m, 3H), 3.37 - 3.53 (m,
2H), 4.72 (メジャー) (br s, 2H), 4.90 (マイナー) (br s, 2H), 6.79 (メジャー) (d, J = 15.2 Hz, 0.6H), 6.88 - 7.02 (m, 1.4H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.39 - 7.53 (m, 2H), 7.60 - 7.77 (m, 2H); M+H(278.1).
【0603】
【化241】
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【0604】
(E)−3−(2−シアノフェニル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例228
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.16 (m, 3H), 3.43 (マイナー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.75 (メジャー) (br s, 2H), 5.00 (マイナー) (br s, 2H), 6.90 - 7.04 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.34 - 7.62 (m, 3H), 7.72 - 7.84 (m
, 2H), 7.91 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.19 (m, 1H); M+H(297.1).
【0605】
【化242】
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【0606】
(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例231
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アクリル酸及びN−(フラン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約1:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.12 (m, 3H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.38 (br q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.53 (br q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.30 - 6.42
(m, 2H), 7.06 (d, J = 15.3 Hz, 0.5H), 7.20 - 7.29 (m, 1.5H), 7.42 (br s, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H); M+H(296.2).
【0607】
【化243】
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【0608】
3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)プロパンアミド;実施例234
実施例5と同様の方法で3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.08 (m, 3H), 1.93 - 2.02 (m,
2H), 2.55 - 2.66 (m, 2H), 2.73 - 2.83 (m, 6H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 4.61 (メジャー) (br s, 2H), 4.67 (マイナー) (br s, 2H), 6.90 -
7.14 (m, 5H), 7.39 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (マイナー) (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H); M+H(314.2).
【0609】
【化244】
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【0610】
(E)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−3−(チオフェン−3−イル)アクリルアミド;実施例245
実施例5と同様の方法で(E)−3−(チオフェン−3−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 - 1.11 (m, 3H), 3.38 (マイナー) (br q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (メジャー) (br q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.70 (メジャー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (br s, 2H), 6.91 - 7.13 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 3H), 7.84 - 7.89 (m
, 1H); M+H(278.1).
【0611】
【化245】
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【0612】
(E)−3−(3−シアノフェニル)−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例246
実施例5と同様の方法で(E)−3−(3−シアノフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (マイナー) (br t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (メジャー) (br t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.40 (マイナー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (メジャー) (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.74 (メジャー) (br s, 2H), 5.00 (マイナー) (br s, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.31 (メジャー) (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.40
- 7.48 (m, 1H), 7.53 (マイナー) (d, J = 19.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.83 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (br t, J = 9.0 Hz,
1H), 8.33 (br d, J = 12.7 Hz, 1H); M+H(297.1).
【0613】
【化246】
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【0614】
(E)−N−エチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例247
実施例5と同様の方法で(E)−3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 - 1.18 (m, 3H), 3.40 (マイナー) (br q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (メジャー) (br q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.71 (メジャー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (br s, 2H), 6.78 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 - 7.04 (m, 2H), 7.06 (br d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 9.85 (s, 1H); M+H(288.1).
【0615】
【化247】
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【0616】
(E)−N−エチル−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例248
実施例5と同様の方法で(E)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (br s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.71 (メジャー) (br s, 1H), 4.89 (マイナー) (br s, 1H),
6.07 (br s, 1H), 6.71 (br d, J = 17.0 Hz, 2H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 7.40 - 7.55 (m, 2H); M+H(275.1).
【0617】
【化248】
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【0618】
(E)−N−エチル−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例250
実施例5と同様の方法で2−(4−シアノフェノキシ)酢酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (マイナー) (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.15 (メジャー) (br t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.36 (m, 2H), 4.64 (メジャー) (br s, 2H), 4.76 (マイナー) (br s, 2H), 5.01 (マイナー) (br s, 2H), 5.03 (メジャー) (br s, 2H), 6.89 - 7.16 (m, 4H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (マイナー) (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 2H); M+H(301.1).
【0619】
【化249】
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【0620】
(E)−N−エチル−3−(2−メトキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例251
実施例5と同様の方法で(E)−3−(2−メトキシフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.15 (m, 3H), 3.42 (マイナー) (br q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (メジャー) (br q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (マイナー) (br s, 3H), 3.86 (メジャー) (br s, 3H), 4.72 (メジャー) (br s, 2H), 4.92 (マイナー) (br s, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 7.03 - 7.26 (m, 3H), 7.32 - 7.48 (m, 2H), 7.67 - 7.94 (m, 2H); M+H(302.1).
【0621】
【化250】
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【0622】
(E)−N−エチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アクリルアミド;実施例252
実施例5と同様の方法で(E)−3−(3−ヒドロキシフェニル)アクリル酸及びN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.14 (m, 3H), 3.41 (マイナー) (
br q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (メジャー) (br q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.72 (メジャー) (br s, 2H), 4.94 (マイナー) (br s, 2H), 6.79 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 7.25 (m, 6H), 7.37 - 7.54 (m, 2H), 9.55 (br s, 1H); M+H(288.1).
【0623】
実施例253
実施例5と同様の方法でN−(チオフェン−2−イルメチル)エタンアミンから調製した。室温
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); M+H(2.1).
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.01
(dt, J = 18.8, 7.1 Hz, 3H), 2.71 (dt, J = 17.8, 7.5 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
【0624】
スキーム3
【化251】
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【0625】
市販されていない、又は別様に説明されている場合は、第2アミンの全ては、NaBH
4、LiAlH
4、Na(OAc)
3BH(STAB)、Na(CN)BH
3、2−ピコリンボラン複合体、5−エチル−2−メチルピリジンボラン(PEMB)又はそれらの等価物及びDCM(ジクロロメタン)、DCE(ジクロロエタン)、Et
2O(ジエチルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、ジオキサン、MeOH、EtOH、MeCN、AcOHの単独又は2種又は3種の組み合わせのような当該分野で知られている標準的な還元剤及び一般的な条件の1つを利用して、実施例6a又は21bと同様の方法で還元的アミノ化により調製した。全ての使用したフェノール又はアルコールは市販品であった。当業者であれば上記した方法及び原理に従って以下に記載する説明から本化合物の合成を容易に誘導することができる。
【0626】
【化252】
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【0627】
2−(3−シアノフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例44
マイクロ波用バイアルにDMF(1.0mL)中の3−ヒドロキシベンゾニトリル(60mg、0.50ミリモル)、次いでDMF(4.0mL)中のK
2CO
3(140mg、1.0ミリモル)及び2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド(150mg、0.5ミリモル)を添加した。マイクロ波用バイアルにキャップをして10分間120℃でマイクロ波照射(EmrysOptimizer反応器)下に反応させた。化合物をHPLC上で精製し;清浄な画分を合わせ、そして濃縮し、101mg(0.29ミリモル、58%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 7.9 Hz,
1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.34 - 7.52 (m, 6H); M+H(349.1).
【0628】
2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例44a
ジメチルホルムミド(15.0mL)中のN−(チオフェン−2−イルメチル)アニリン(3.51g、18.53ミリモル)及び重炭酸ナトリウム(1.71g、20.38ミリモル)の0℃攪拌懸濁液にブロモアセチルクロリド(1.54mL、18.53ミリモル)を添加した。氷浴を除去し、そしてフラスコをバブラーに連結することによりガスの発生及び膨張を可能とした。反応物を室温で一夜攪拌した。揮発性物質の大部分を真空下に蒸発させ、次に残存物をジクロロメタンに溶解回収し、そしてまず水で、そして次にブラインで洗浄した。得られた有機層をMgSO
4(複数)上に乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物はDMCを用いながらFlorisil上に真空下に吸着させた(乾燥負荷)。得られた分散液をカラムクロマトグラフィーにより精製した(Biotageシステム;30CVに渡ってhex:EtOAc1〜20%勾配、40gSilicycleシリカカラム)。収集した画分を蒸発させることにより得られた4.51gの2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド(14.55ミリモル、78%)は
1H−NMR分析によれば97%より高純度であると判断された。
【0629】
【化253】
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【0630】
N−エチル−2−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例27
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び4−メチルベンゼン−1,2−ジオールから調製した。収率:10%。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (メジャー) (s, 1H), 9.04 (マイナー), (s, 1H), 7.51 (マイナー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (メジャ
ー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (マイナー) (m, 1H), 7.06 - 7.05 (メジャー) (m, 1H), 7.03 - 7.01 (マイナー) (m, 1H), 6.96 -
6.94 (メジャー) (m, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 3H), 4.83 (マイナー) (s, 2H), 4.82 (メジャー) (s, 2H), 4.76 (マイナー) (s, 2H), 4.66 (メジャー)
(s, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.16 (メジャー) (s, 3H), 2.14 (マイ
ナー) (s, 3H), 1.12 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.02 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H); M+H (306.1).
【0631】
【化254】
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【0632】
N−エチル−2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例32
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−エチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び3−フルオロ−4−メチルフェノールから調製した。収率:31%
。
1H−NMRによれば約2:1の比の回転異性体の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (マイナー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (メジャー) (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (br s, 3H), 3.22 - 3.40
(m, 2H), 4.64 (メジャー) (s, 2H), 4.75 (マイナー) (s, 2H), 4.84 (m,
2H), 6.61 - 6.80 (m, 2H), 6.87 - 7.20 (m, 3H), 7.42 (メジャー) (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (マイナー) (d, J = 4.0 Hz, 1H); M+H
(308.1).
【0633】
【化255】
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【0634】
2−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例55
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び3−フルオロ−4−メチルフェノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 4.42 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.52 (dd, J = 26.4, 10.2 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 4H); M+H (356.1).
【0635】
【化256】
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【0636】
2−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例64
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び4−フルオロ−3−メチルフェノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 4.38 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (br s,
1H), 6.82 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H); M+H (356.1).
【0637】
【化257】
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【0638】
2−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例75
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び5−メチルピリジン−2オールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 4.57 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H); M+H (339.1).
【0639】
【化258】
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【0640】
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例76
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び3−フルオロ−4−メトキシフェノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.50 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01 (t,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H); M+H (372.1).
【0641】
【化259】
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【0642】
2−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例83
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び6−メチルピリジン−2オールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 4.55 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (dd, J =
5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H); M+H (339.1).
【0643】
【化260】
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【0644】
2−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例90
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び6−メチルピリジン−3オールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.95 (br s, 2H), 6.63 (br s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.1, 3.4
Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.91 (d, J =
5.2 Hz, 1H); M+H (339.1).
【0645】
【化261】
[この文献は図面を表示できません]
【0646】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;実施例130
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び4−(トリフルオロメチル)フェノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.82 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.60 (br d, J = 8.6 Hz, 2H); M+H (392.1).
【0647】
【化262】
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【0648】
N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(チオフェン−2−イルオキシ)アセトアミド;実施例145
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及びチオフェン−2−オールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (br s, 2H), 4.99 (br s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.8,
1.5 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H); M+H (330.1).
【0649】
【化263】
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【0650】
2−(4−アリル−2−メトキシフェノキシ)−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド;実施例154
実施例44と同様の方法で2−ブロモ−N−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)アセトアミド及び4−アリル−2−メトキシフェノールから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 4H), 5.90 (m, 1H), 6.59 (br s, 2H), 6
.74 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H),
7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 4H); M+H (394.1).
【0651】
本明細書に列挙した特許及び公開物は当該分野における一般的技術を説明しており、そして全ての目的のために、そして、それぞれが参考により組み込まれることを特記的かつ個別に示す場合と同じ程度まで、参照により全体が本明細書に組み込まれる。引用された参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先する。本出願の実施形態の記載においては、明確化のために特定の用語を使用している。しかしながらそのように選択された特定の用語に本発明を限定する意図はない。本明細書中の如何なるものも本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。提示した全ての実施例は代表例であって非限定的である。上記の実施形態は上記教示内容を参照しながら当業者により適宜、本発明を逸脱することなく変更又は変化を加えてよい。
【0652】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項目1)
下記構造式(I)の化合物又はその塩又は溶媒和物であって:
【化300】
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式中、
Arは場合により置換されたアリール、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
X
1−X
2はO−CR
2aR
2b、CHR
3−CHR
4、CR
5=CR
6、又はシクロアルキルであるか;又は代替としてAr−X
1−X
2−は2環式のヘテロアリールであり;
R
2a、R
2b、R
3、R
4、R
5及びR
6は独立して水素又は低級アルキルであり;
hArは窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1つ以上を含有する場合により置換された5員のヘテロアリールであり;そして、
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルである、
化合物又はその塩又は溶媒和物。
(項目2)
場合により置換されたアリールが場合により置換されたフェニルである、項目1記載の化合物。
(項目3)
Arが場合により置換されたヘテロアリールであり、ヘテロアリールが窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1つ以上を含有する5又は6員のヘテロアリールである、項目1記載の化合物。
(項目4)
場合により置換されたヘテロアリールがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジル及びトリアジニルよりなる群から選択される場合により置換された基である、項目3記載の化合物。
(項目5)
任意の置換基がアルキル、ヘテロアルキル,アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、N−アルキルアミノ、N−ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル又はアミドよりなる群から選択される基1つ以上であるか;又は、2つの置換基がそれらが結合している原子と一緒になって窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1つ以上を含有する場合により置換された炭素環基又は炭素環基を形成する、項目1記載の化合物。
(項目6)
R
2b、R
3、R
4、R
5及びR
6が水素である、項目1〜5の何れか1項に記載の化合物。
(項目7)
hArがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルであり、その各々が場合により置換されている、項目1〜6の何れか1項に記載の化合物。
(項目8)
R
1は場合により置換されたアルキルであり、ここでそのアルキルは直鎖、分枝鎖、環状又はそれらの組み合わせである、項目1〜7の何れか1項に記載の化合物。
(項目9)
R
1が場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである、項目1〜7の何れか1項に記載の化合物。
(項目10)
R
1がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル及びトリアジニルよりなる群から選択される場合により置換された基である、項目9記載の化合物。
(項目11)
X
1−X
2がO−CH
2、O−CH(CH
3)又はO−CH(CH
2CH
3)である、項目1〜10の何れか1項に記載の化合物。
(項目12)
X
1−X
2がCH
2−CH
2又はCH=CHである、項目1〜10の何れか1項に記載の化合物。
(項目13)
X
1−X
2がシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、項目1〜10の何れか1項に記載の化合物。
(項目14)
下記構造式(II)を有する項目1記載の化合物であって:
【化301】
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式中、
Arは場合により置換されたアリール、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
Yは酸素又はイオウであり;
Zは窒素又はCRであり;
Rは水素又は低級アルキルであり;
X
1−X
2はO−CR
2aR
2b、CHR
3−CHR
4、CR
5=CR
6、又はシクロアルキルであり;
R
2a、R
2b、R
3、R
4、R
5及びR
6は独立して水素又は低級アルキルであり;
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルであり;
nは0、1、2又は3であり;そして、
各R
2は独立して場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、N−アルキルアミノ、N−ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル又はアミドである、
化合物。
(項目15)
下記構造式(III)を有する項目14記載の化合物であって:
【化302】
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式中、
Arは場合により置換されたアリール、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロアリールであり;
X
1−X
2はO−CR
2aR
2b、CHR
3−CHR
4、CR
5=CR
6、又はシクロアルキルであり;
R
2a、R
2b、R
3、R
4、R
5及びR
6は独立して水素又は低級アルキルであり;
Z
1及びZ
2は独立して窒素又はCHであるが、ただし、Z
1及びZ
2がともに窒素であることはなく;そして、
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルである、
化合物。
(項目16)
Arは場合により置換されたアリールであり;そして、
X
1−X
2はO−CR
2aR
2b、CH
2−CH
2又はCH=CHであり;
Rは水素又は低級アルキルであり;
R
2a及びR
2bは独立して水素又は低級アルキルであり;
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルである、項目15記載の化合物。
(項目17)
Arが場合により置換されたフェニルである、項目16記載の化合物。
(項目18)
Arは場合により置換されたヘテロアリールであり;そして、
X
1−X
2はO−CR
2aR
2b、CH
2−CH
2又はCH=CHであり;
Rは水素又は低級アルキルであり;
R
2a及びR
2bは独立して水素又は低級アルキルであり;
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルである、項目15記載の化合物。
(項目19)
R
1が場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールである、項目15〜18の何れか1項に記載の化合物。
(項目20)
R
2a及びR
2bが水素である、項目15〜18の何れか1項に記載の化合物。
(項目21)
下記構造式(IV)を有する項目1記載の化合物であって:
【化303】
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式中、
Xは2環式のヘテロアリールであり;
hArは窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1つ以上を含有する場合により置換された5員のヘテロアリールであり;
R
1は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換された炭素環基、又は場合により置換されたヘテロシクリルである、
化合物。
(項目22)
hArがチエニル又はフラニルである、項目21記載の化合物。
(項目23)
Xが場合により置換されたベンゾフラニルである、項目21又は22に記載の化合物。
(項目24)
R
1が場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールである、項目21〜23の何れか1項に記載の化合物。
(項目25)
明細書の表1に記載の化合物又はその塩又は溶媒和物。
(項目26)
項目1〜24の何れか1項に記載の化合物又はその塩又は溶媒和物を含む個人向け製品。
(項目27)
少なくとも1つの担体を更に含む組成物である項目26記載の個人向け製品。
(項目28)
組成物が摂取可能な組成物又は個人向けケア組成物である、項目27記載の個人向け製品
(項目29)
摂取可能な組成物が食品又は飲料品である、項目28記載の個人向け製品。
(項目30)
組成物が固体、半固体、プラスター、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、フォーム、ジェル、ペースト、乳液、又はこれらの組み合わせの形態である、項目27記載の個人向け製品。
(項目31)
組成物中の項目1〜24の何れか1項に記載の化合物が約0.0001ppm〜100,000ppmの範囲の濃度にある、項目27記載の個人向け製品。
(項目32)
組成物中の項目1〜24の何れか1項に記載の化合物が約1ppm〜500ppmの範囲の濃度にある、項目31記載の個人向け製品。
(項目33)
布地製品又は梱包材料である、項目26記載の個人向け製品。
(項目34)
ケメステティック(chemesthetic)濃縮物が下記成分を含む項目27記載の個人向け製品:
i)香味調節剤としての項目1〜24の何れか1項に記載の化合物;
ii)担体;及び、
iii)場合により少なくとも1つのアジュバント。
(項目35)
ヒト又は動物の消費又は使用のための、項目26記載の個人向け製品。
(項目36)
項目1〜25の何れか1項に記載の化合物又はその塩又は溶媒和物に受容体を接触させることを含む一過性受容体電位チャンネルメラスタチンメンバー8(TRPM8)を活性調節する方法。
(項目37)
インビトロ又はインビボである、項目36記載の方法。
(項目38)
化合物がTRPM8受容体アゴニストである、項目36又は37記載の方法。
(項目39)
組成物を項目1〜25の何れか1項に記載の化合物又はその塩又は溶媒和物と組み合わせることにより修飾された組成物を形成することを含む組成物の涼感刺激をモジュレートする方法。
(項目40)
ヒト又は動物を項目1〜25の何れか1項に記載の化合物又はその塩又は溶媒和物に接触させることを含むヒト又は動物において涼感刺激を誘導する方法。