特許 6605311 ４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6605311

(24)【登録日】2019年10月25日

(45)【発行日】2019年11月13日

(54)【発明の名称】４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/03 20060101AFI20191031BHJP

   C07C 69/84 20060101ALI20191031BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20191031BHJP

【ＦＩ】

   C07C67/03

   C07C69/84

   !C07B61/00 300

【請求項の数】8

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2015-230427(P2015-230427)

(22)【出願日】2015年11月26日

(65)【公開番号】特開2017-95413(P2017-95413A)

(43)【公開日】2017年6月1日

【審査請求日】2018年7月30日

(73)【特許権者】

【識別番号】000189659

【氏名又は名称】上野製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100081422

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 光雄

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100104592

【弁理士】

【氏名又は名称】森住 憲一

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(72)【発明者】

【氏名】喜田 裕介

(72)【発明者】

【氏名】小松 利豪

(72)【発明者】

【氏名】土谷 美緒

【審査官】 奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１３−０６０４２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０８０６３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 VOSMANN, K. et al，Applied Microbiology and Biotechnology, Springer,Belin, De,，２００８年，Vol.80，pp.29-36

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ６７／０３

Ｃ０７Ｃ ６９／８４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

金属触媒の存在下、式（１）で表される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと式（２）で表される脂肪族アルコールとを、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールの合計量１ｇ当たり、０．１０〜０．５０ｍＬ／ｍｉｎの流量の不活性ガス気流下で反応させる工程を含む、式（３）で表される４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法。

【化1】

【化2】

【化3】

（式中、ｍは１〜１１の整数を示し、ｎは１５〜２３の整数を示す。）

【請求項2】

式（３）で表される４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが、４−ヒドロキシ安息香酸ヘキサデシルである、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

式（１）で表される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルが、４−ヒドロキシ安息香酸メチルである、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

不活性ガスが、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノンおよびクリプトンからなる群から選択される１種以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

【請求項5】

不活性ガスが窒素である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

【請求項6】

４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１モルに対し、脂肪族アルコール０．１〜３モルを反応させる、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。

【請求項7】

４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１００重量部に対し、金属触媒０．１〜１０重量部を存在させる、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。

【請求項8】

金属触媒が、チタン系触媒、スズ系触媒、アンチモン系触媒、およびジルコニウム系触媒からなる群から選択される１種以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルは、水酸基と疎水基を有する構造を有し、その構造的特徴から、可塑剤、相溶化剤、界面活性剤などの用途が提案されている。

【0003】

一般的に化合物のエステル化は、原料カルボン酸とアルコールとを、硫酸等のプロトン酸触媒の存在下で反応させ、得られた反応液から触媒と未反応のカルボン酸を除去し、必要により晶析や蒸留などの精製を行うことによって製造する方法が知られている（特許文献１）。

【0004】

４−ヒドロキシ安息香酸のエステル化に関しても、炭素原子数１〜６の短鎖アルコールとの反応によって、比較的容易に４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルを得ることが知られている。

【0005】

しかしながら、４−ヒドロキシ安息香酸を、炭素原子数が１６以上の長鎖アルコールと反応させて４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ようとした場合、同様にプロトン酸触媒の存在下で反応させると、長鎖アルコールが２量化したエーテル体や、長鎖アルコールとプロトン酸触媒との反応による硫酸エステルなどの副生物の生成が避けられないものであった。

【0006】

これらの副生物は、目的物である４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルと類似した物性であるため、晶析や蒸留によって除去することが困難であり、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得られないという問題があった。

【0007】

そこで本発明者等は、金属触媒の存在下で、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールとを反応させることにより、副生物の生成が抑制された４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法を提案した（特願２０１５−９３３８９）。この製造方法は、長鎖アルコールが２量化したエーテル体や、長鎖アルコールとプロトン酸触媒との反応による硫酸エステルなどの生成が抑制され、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを高収率で得られるという利点を有する。

【0008】

しかし、上記製造方法について工業的にスケールアップを図った場合、反応性が低下し、目的物の収率が減少するため、スケールアップに際して反応条件の見直しや更なる改良が求められていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】特開２０１４−１０８９２８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、副生物の生成が抑制された４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法を提供することにある。また、本発明の別の目的は、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得られる製造方法を提供することにある。さらに、本発明の別の目的は、工業的にスケールアップした場合においても、反応性が低下せず高収率で４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得られる製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法について鋭意検討した結果、金属触媒の存在下、反応系内に所定量の不活性ガスを流入させた状態で、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと長鎖アルコールとを、いわゆるエステル交換反応させることによって、反応容器の規模や反応系の容量にかかわらず、４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが高収率で得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0012】

すなわち本発明は、金属触媒の存在下、式（１）で表される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと式（２）で表される脂肪族アルコールとを、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールの合計量１ｇ当たり、０．１０〜０．５０ｍＬ／ｍｉｎの流量の不活性ガス気流下で反応させる工程を含む、式（３）で表される４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの製造方法を提供する。

【化1】

【化2】

【化3】

（式中、ｍは１〜１１の整数を示し、ｎは１５〜２３の整数を示す）

【発明の効果】

【0013】

本発明によれば、通常のエステル化反応で副生する、長鎖アルコールが２量化したエーテル体や、長鎖アルコールと触媒が反応した硫酸エステルなどの副生物の生成を抑止し、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0014】

また、本発明によれば、煩雑な精製を行うことなく、簡易な方法でより高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0015】

さらに、本発明によれば、工業的にスケールアップした場合においても反応性が低下せず、高収率で４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明において、出発原料である式（１）で表される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルは、４−ヒドロキシ安息香酸と、直鎖または分岐を有していてもよい炭素原子数１〜１１のアルコールとのエステル体である。

【0017】

式（１）で表される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルの具体例としては、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸エチル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、４−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル、４−ヒドロキシ安息香酸ブチル、４−ヒドロキシ安息香酸イソブチル、４−ヒドロキシ安息香酸ペンチル、４−ヒドロキシ安息香酸ヘキシル、４−ヒドロキシ安息香酸へプチル、４−ヒドロキシ安息香酸オクチル、４−ヒドロキシ安息香酸ノニル、４−ヒドロキシ安息香酸デシル、４−ヒドロキシ安息香酸ウンデシルおよび４−ヒドロキシ安息香酸２−エチルヘキシル等が挙げられる。

【0018】

【化4】

（ｍは１〜１１の整数を示す）

【0019】

これらの中でも、入手容易性および反応性に優れる点で、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸エチル、４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、４−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル、４−ヒドロキシ安息香酸ブチルおよび４−ヒドロキシ安息香酸イソブチルが好ましく、特に反応性に優れることから、４−ヒドロキシ安息香酸メチルがより好ましい。

【0020】

本発明に使用される４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルは、市販のものを用いても良く、また、４−ヒドロキシ安息香酸と炭素原子数１〜１１の脂肪族アルコールとを、プロトン酸触媒の存在下で反応させる一般的なエステル化反応によって得られたものを用いてもよい。

【0021】

本発明に使用される脂肪族アルコールは、式（２）：

【化5】

（ｎは１５〜２３の整数を示す）
で表される炭素原子数１６〜２４の脂肪族アルコールである。その具体例としては、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ノナデカノール、イコサノール、ヘンイコサノール、ドコサノール、トリコサノールおよびテトラコサノールからなる群から選択される１種以上が挙げられる。

【0022】

本発明に使用される脂肪族アルコールは、市販のものを用いてもよく、また当業者に知られた方法で製造したものを用いてもよい。

【0023】

本発明に使用される脂肪族アルコールは、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１モルに対し、０．１〜３モル、好ましくは０．５〜１．５モル、より好ましくは０．８〜１．２モル、特に好ましくは０．９〜０．９８モル反応させるのがよい。

【0024】

４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１モルに対し、脂肪族アルコールの量が０．１モルを下回る場合、副反応を生じ易くなる傾向があるとともに、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルが過剰となり原料の無駄となる。脂肪族アルコールの量が３モルを上回る場合、過剰量の脂肪族アルコールが残存し、純度が低下する傾向がある。

【0025】

本発明においては、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと炭素原子数１６〜２４の脂肪族アルコールとの反応に際し、金属触媒を存在させることによって、長鎖アルコールの２量化エーテル体や、長鎖アルコールと触媒との反応による硫酸エステルなどの副生物の生成を抑止し、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0026】

本発明に使用される金属触媒としては、チタン系触媒、スズ系触媒、アンチモン系触媒およびジルコニウム系触媒からなる群から選択される１種以上が挙げられるが、入手容易性および反応性に優れる点で、チタン系触媒が好適に使用される。

【0027】

チタン系触媒の具体例としては、テトラメトキシチタン、テトラエトキシチタン、テトラｎ−プロポキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラｎ−ブトキシチタン、テトライソブトキシチタン、テトラ２−エチルヘキソキシチタンおよびテトラオクタデソキシチタンが挙げられる。反応性および入手容易性に優れる点で、テトライソプロポキシチタンが好ましい。

【0028】

スズ系触媒の具体例としては、モノブチルスズオキシド、ジブチルスズオキシド、ジブチルスズラウレート、ジオクチルスズラウレートおよびジブチルジイソプロポキシスズが挙げられるが、反応性および入手容易性に優れる点で、モノブチルスズオキシドおよびジブチルスズオキシドが好ましい。

【0029】

アンチモン系触媒の具体例としては、酢酸アンチモン、三酸化アンチモン、五酸化二アンチモン、トリメトキシアンチモン、トリエトキシアンチモン、トリｎ−プロポキシアンチモンおよびトリフェニルアンチモン等が挙げられるが、反応性および入手容易性に優れる点で、酢酸アンチモンが好ましい。

【0030】

ジルコニウム系触媒の具体例としては、テトラメトキシジルコニウム、テトラエトキシジルコニウム、テトラｎ−プロポキシジルコニウム、テトライソプロポキシジルコニウム、テトラｎ−ブトキシジルコニウム、テトライソブトキシジルコニウム、テトラ２−エチルヘキソキシジルコニウム、テトラオクタデソキシジルコニウムおよび酢酸酸化ジルコニウムが挙げられるが、反応性および入手容易性に優れる点で、テトラｎ−ブトキシジルコニウムが好ましい。

【0031】

これらの触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

【0032】

本発明に使用される金属触媒の量は、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１００重量部に対し、０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜７重量部、より好ましくは１〜５重量部であるのが良い。

【0033】

４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステル１００重量部に対し、金属触媒の量が０．１重量部を下回る場合、反応が十分進行しない傾向がある。金属触媒の量が１０重量部を上回る場合、脂肪族アルコールの２量化エーテル体等の副生物が生成する傾向があるとともに、経済的にも不利となる。

【0034】

４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと、炭素原子数１６〜２４の脂肪族アルコールとの反応は、１２０〜２００℃の温度下で行うのが好ましく、１５０〜１８０℃の温度下で行うのがより好ましい。反応温度が１２０℃を下回る場合、反応が十分に進行しない傾向があり、反応温度が２００℃を上回る場合、副生物が生成する傾向があるとともに、エネルギーの損失となる。

【0035】

反応時間は、反応温度等の条件によって変動するため特に限定されないが、１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間、より好ましくは５〜１０時間の間で適宜選択される。

【0036】

本発明において、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと炭素原子数１６〜２４の脂肪族アルコールとの反応は、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールの合計量１ｇ当たり、０．１０〜０．５０ｍＬ／ｍｉｎの流量の不活性ガス気流下で行われる。

【0037】

不活性ガスとしては、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールとの反応を阻害しないガスであればよく、具体的には、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノンおよびクリプトンからなる群から選択される１種以上が挙げられる。これらの中で、入手容易性および経済性に優れる点で、窒素が好ましい。

【0038】

反応系内における不活性ガスの流量は、好ましくは０．１５〜０．４５ｍＬ／ｍｉｎであり、より好ましくは０．２０〜０．４０ｍＬ／ｍｉｎであるのがよい。不活性ガスの流量が０．１０ｍＬ／ｍｉｎを下回る場合、反応性が低下する傾向にあり、０．５０ｍＬ／ｍｉｎを上回る場合、副生物の生成が増加する傾向がある。４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルおよび脂肪族アルコールの合計の量に応じて不活性ガスの流量を調節することによって、反応をより効率的に行うことができる。

【0039】

不活性ガスは、原料である４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルおよび脂肪族アルコールを収容する反応容器の反応液上部の空間部に吹き込んでもよく、あるいは、反応液中に直接吹き付けてもよい。

【0040】

本発明において、反応系に吹き込む不活性ガスの流量を、反応原料である４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルおよび脂肪族アルコールの合計量（ｇ）を基準にして設定することにより、小スケールの反応容器であっても、工業的にスケールアップした反応設備であっても、適正流量の不活性ガスの存在下で反応させることが可能となる。

【0041】

すなわち、反応容器の容量や反応系の規模が変更された場合であっても、反応性が低下することなく、高収率で４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0042】

かかるエステル交換反応により得られた反応液を分液、再結晶、分取操作等の公知の方法により分離し、回収することにより、式（３）：

【化6】

（式中、ｎは１５〜２３の整数を示す。）
で表される４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得られる。

【0043】

具体的には、式（３）で表される４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルとしては、４−ヒドロキシ安息香酸ヘキサデシル、４−ヒドロキシ安息香酸へプタデシル、４−ヒドロキシ安息香酸オクタデシル、４−ヒドロキシ安息香酸ノナデシル、４−ヒドロキシ安息香酸イコシル、４−ヒドロキシ安息香酸ヘンイコシル、４−ヒドロキシ安息香酸ドコシル、４−ヒドロキシ安息香酸トリコシルおよび４−ヒドロキシ安息香酸テトラコシルが挙げられる。

【0044】

このようにして、副生物の生成が抑制された高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが得られるが、さらに高純度化するために、得られた４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを精製操作に供することができる。精製方法としては、特に限定されないが、例えば得られた４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを溶融した後、あるいは非水溶性溶媒で希釈した後、水またはアルカリ水で抽出する方法、および得られた生成物を固化し、水またはアルカリ水で懸濁洗浄する方法等が挙げられる。これらの精製方法は、単独または組み合わせて行うことができる。

【0045】

本発明では、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールとのエステル交換反応により得られた反応液中に残存する金属触媒を除去した後、精製するのが好ましい。この場合、触媒除去および精製は、特に限定されないが、４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルと脂肪族アルコールとの反応によって得られた反応液に酸水溶液を添加して有機層と水層に分離した後、有機層を抽出する工程、および抽出した有機層に有機溶媒を添加して晶析する工程によって行うことができる。

【0046】

反応液に酸水溶液を添加して有機層と水層に分離した後、有機層を抽出する工程（以下、抽出工程という）は、具体的には、反応液に酸水溶液を添加した後、攪拌下で加熱して反応液中の有機物を溶融し、攪拌を継続することによって触媒を失活させる。その後、反応系を静置して有機層と水層に分離し、有機層を回収することにより行われる。

【0047】

抽出工程において酸水溶液に用いる溶媒は、水と低級アルコールとの混合物が好ましい。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる群から選択される１種以上が挙げられ、これらの中でも、収率および経済性に優れる点でメタノールが好ましく使用される。

【0048】

水と低級アルコールの重量比（水／低級アルコール）は、用いるアルコールの種類によって変動するため特に限定されないが、５／５〜２／８、好ましくは４／６〜２／８であるのがよい。

【0049】

水と低級アルコールの重量比が５／５を上回る場合、反応液と酸水溶液が乳化し、触媒が十分に除去できない傾向があり、水と低級アルコールの重量比が２／８を下回る場合、反応系全体が均一な溶液となるため、やはり触媒を十分に除去できない傾向がある。

【0050】

酸水溶液に用いる酸は、触媒を不活性化させるものであり、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、カルボン酸およびスルホン酸からなる群から選択される１種以上が挙げられる。これらの中でも、得られる４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの色調が改善される点でリン酸が好ましい。

【0051】

酸水溶液に用いる酸の量は、溶媒に対して酸が０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％、より好ましくは１〜５重量％であるのがよい。

【0052】

酸の量が溶媒に対して０．１重量％を下回る場合、触媒を十分に除去できない傾向があり、１０重量％を超える場合、酸が不純物として残存する傾向がある。

【0053】

酸水溶液の量は、原料の４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルに対し、３倍重量以上、好ましくは５倍重量以上とするのが良い。酸水溶液の量が３倍重量を下回る場合、有機層と水層の分液性が悪くなり、触媒を十分に除去できない傾向がある。

【0054】

抽出工程は、反応系内の有機物を溶融させるために、５０℃以上、好ましくは６０℃以上に加熱し、その温度下で撹拌を継続して触媒を失活させた後、有機層と水層とが十分に分離するまで反応系を静置し、分離した有機層を回収する。

【0055】

抽出工程で回収された有機層は、次いで抽出した有機層に有機溶媒を添加して晶析する工程（以下、晶析工程という）に供される。晶析工程は、有機層に有機溶媒を添加し、加熱して溶解させた後、冷却することによって目的物を晶析させる。析出した結晶を濾過等により固液分離し、洗浄、乾燥することによって、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0056】

晶析工程で使用される有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等のアミド系化合物、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素系化合物、クロロホルム、ジクロロメタン等の有機ハロゲン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの中で、入手容易性および乾燥効率などの工業的生産性に優れる点で、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンおよびキシレンが好ましく、収率に優れる点から、メタノールが特に好ましい。

【0057】

晶析工程で使用される有機溶媒の量は、用いる溶媒の種類によって変動するため特に限定されないが、原料の４−ヒドロキシ安息香酸短鎖エステルに対し１〜２０倍重量、好ましくは３〜１０倍重量、より好ましくは５〜７倍重量が良い。

【0058】

有機溶媒の量が１倍重量を下回る場合、晶析時に撹拌不良が生じる傾向があり、２０倍重量を超える場合、収率が低下する傾向があるとともに、経済的にも不利となる。

【0059】

晶析工程は、有機溶媒を添加した後、加熱して有機層中の有機物を完全に溶解させた後、撹拌を継続しながら、ゆっくりと冷却して晶析させることにより行われる。

【0060】

晶析の際に過飽和現象が生じた場合は、種結晶を適宜添加して結晶化を促進させても良い。

【0061】

晶析工程によって析出した結晶は濾過等の常套手段により固液分離し、目的物である４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを回収する。固液分離に際し、適宜有機溶媒を注いで結晶を洗浄するのが好ましい。固液分離の際に用いる有機溶媒としては、晶析工程で使用される有機溶媒と同様のものが使用される。

【0062】

固液分離によって回収された結晶は、減圧下、５０℃以下の温度下で結晶状態のまま乾燥するか、あるいは５０℃以上に加熱して結晶を溶融させた後、溶媒を留去することによって、高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを得ることができる。

【0063】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【実施例】

【0064】

[転化率および残存率]
脂肪族アルコールの仕込量に対する各成分の生成量のモル比を転化率とした。また、各出発物質の仕込量に対する残存量のモル比を残存率とした。

【0065】

各成分の生成量および出発物質の残存量は、以下の条件にて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による定量分析により求めた。

【0066】

[高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）]
装置： Ｗａｔｅｒｓ アライアンス ２４８７／２９９６
カラム型番： Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ
液量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒比： Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２．３）／ＣＨ_３ＯＨ＝５８／４２（３０ｍｉｎ）→５ｍｉｎ→１０／９０（５５ｍｉｎ）、グラジエント分析
波長： ２２９ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム温度： ４０℃

【0067】

[ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）]
装置： 株式会社島津製作所製ＧＣ−２０１４／ＧＣ−１４Ａ
カラム型番： Ｇ−１００
注入量： １．０μＬ
オーブン温度： ３１０℃
キャリアガス： ヘリウム
検出器： ＦＩＤ

【0068】

実施例１
撹拌機、温度センサーおよびディーンスターク装置を備えた２Ｌの４つ口フラスコ（反応容器）に、ヘキサデカノール（ＣｅＯＨ）１８５ｇを加え、窒素気流下、７０℃まで昇温し溶融させた。次いで、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＭＯＢ）１２９ｇ、および触媒としてテトライソプロポキシチタン６．５ｇを加え、１時間かけて１５０℃まで昇温し、同温度で８時間反応させた。この間、反応容器内の窒素流量は５０ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．１６ｍＬ／ｍｉｎ）に設定した。
得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0069】

実施例２
窒素流量を６５ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．２０ｍＬ／ｍｉｎ）としたこと以外は、実施例１と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0070】

実施例３
窒素流量を９７ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．３０ｍＬ／ｍｉｎ）としたこと以外は、実施例１と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0071】

比較例１
窒素流量を１６ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．０５ｍＬ／ｍｉｎ）としたこと以外は、実施例１と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0072】

実施例４
撹拌機、温度センサーおよびディーンスターク装置を備えた２Ｌの４つ口フラスコ（反応容器）に、ヘキサデカノール（ＣｅＯＨ）８３２ｇを加え、窒素気流下、７０℃まで昇温し溶融させた。次いで、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＭＯＢ）５８０ｇ、および触媒としてテトライソプロポキシチタン２９．２ｇを加え、１時間かけて１５０℃まで昇温し、同温度で８時間反応させた。この間、反応容器内の窒素流量は４２９ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．３０ｍＬ／ｍｉｎ）に設定した。
得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0073】

実施例５
反応容器として５Ｌの４つ口フラスコを用いた以外は、実施例４と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0074】

比較例２
窒素流量を７１ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．０５ｍＬ／ｍｉｎ）としたこと以外は、実施例４と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0075】

比較例３
窒素流量を９２３ｍＬ／ｍｉｎ（ＭＯＢとＣｅＯＨの合計量１ｇ当たり０．６５ｍＬ／ｍｉｎ）としたこと以外は、実施例４と同様にして反応液を得た。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて定量分析を行った。結果を表１に記す。

【0076】

【表1】

【0077】

実施例６
撹拌機、温度センサーおよび冷却管を備え、底部にコック付きの排出口を２Ｌの底抜き４つ口フラスコに、水３８７ｇ、メタノール９０３ｇおよび８５重量％リン酸１５ｇの混合溶液を仕込んだ。次いで、実施例１で得られた反応液３０６ｇを１１０℃まで冷却した後、混合溶液に加えた。溶液を６０℃まで昇温して溶融させた後、同温度で１時間撹拌し、撹拌を停止して同温度で１時間静置することにより有機層と水層に分離し、下層の有機層を底部の排出口から回収した。
回収した有機層にメタノール７１０ｇを加え、再度６０℃まで昇温して溶解させた後、１５℃まで冷却して晶析させた。晶析で得られた固形物を濾別によって取り出し、メタノール２４０ｇで洗浄した後、４５℃、１０ｍｍＨｇの条件で乾燥させて、結晶２０７ｇを得た。

【0078】

得られた結晶を、ＨＰＬＣおよびＧＣにて定量分析を行ったところ、純度９９．４重量％であり、ＭＯＢは検出されず、ＣｅＯＨ０．２重量％、チタン含有量１．２ｐｐｍであり、収率は７４．３％となった。

【0079】

比較例４
反応液を比較例１で得られた反応液に変更したこと以外は、実施例６と同様にして結晶を得た。得られた結晶は１５８ｇであった。得られた結晶を、ＨＰＬＣおよびＧＣにて定量分析を行ったところ、純度９８．４重量％であり、ＭＯＢ０．１重量％、ＣｅＯＨ１．４重量％、チタン含有量１．１ｐｐｍであり、収率は５６．０％となった。

【0080】

このように、本発明によれば、４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルを高収率で得ることができ、スケールアップした場合においても反応性が低下しないことがわかる。また、反応液中の金属触媒を除去し、精製操作を行うことで、さらに高純度の４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルが高収率で得られることが理解される。