特許 6605462 イオンチャネルのモジュレーターとしての縮合ピペリジンアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6605462

(24)【登録日】2019年10月25日

(45)【発行日】2019年11月13日

(54)【発明の名称】イオンチャネルのモジュレーターとしての縮合ピペリジンアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/04 20060101AFI20191031BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20191031BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/4353 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20191031BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 491/044 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20191031BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20191031BHJP

   C07B 59/00 20060101ALN20191031BHJP

【ＦＩ】

   C07D221/04CSP

   A61P25/04

   A61P43/00 111

   A61K31/444

   A61K31/4355

   A61K31/506

   A61K31/4545

   A61K31/435

   A61K31/4353

   A61K31/4709

   A61K31/519

   A61K31/436

   C07D491/056

   C07D401/06

   C07D491/044

   C07D405/06

   C07D491/048

   C07D487/04 142

   C07D401/04

   C07D405/12

   !C07B59/00

【請求項の数】69

【全頁数】449

(21)【出願番号】特願2016-525409(P2016-525409)

(86)(22)【出願日】2014年7月8日

(65)【公表番号】特表2016-526571(P2016-526571A)

(43)【公表日】2016年9月5日

(86)【国際出願番号】US2014045675

(87)【国際公開番号】WO2015006280

(87)【国際公開日】20150115

【審査請求日】2017年7月6日

(31)【優先権主張番号】61/844,499

(32)【優先日】2013年7月10日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】デニンノ， マイケル ポール

(72)【発明者】

【氏名】アンダーソン， コーリー

(72)【発明者】

【氏名】コンロイ， エリカ リン

(72)【発明者】

【氏名】フリーマン， ブライアン エー．

(72)【発明者】

【氏名】グルーテンユイス， ペーター ディードリック ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ハディダ−ルア， サラ サビナ

(72)【発明者】

【氏名】ハーレイ， デニス ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ピエール， ファブリス ジーン デニス

(72)【発明者】

【氏名】シリナ， アリーナ

(72)【発明者】

【氏名】ウイ， ジョニー

(72)【発明者】

【氏名】ゾウ， ジングラン

【審査官】 山本 吾一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／００５４５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０１２５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１５１５９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３０３１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５０８４０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４３０１２９０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 英国特許出願公開第０２０１６０１２（ＧＢ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３５４９６４１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開昭５４−０９８７７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−３２７５３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０４６４２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ’：

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉ’において、各場合について独立して、
環Ａは、

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
環Ｂは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
環Ｃは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ｏおよびｐは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^３はＣＨ_３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項6】

環Ａが、

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項7】

環Ａは

【化169-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化169-2】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項8】

環Ｂはアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項9】

環Ｂはヘテロアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項10】

環Ｂはフェニル環である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項11】

環Ｂは

【化170-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化170-2】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項12】

環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項13】

環Ｂは

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項14】

環Ｃは置換または非置換のアリール環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項15】

環Ｃは

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

であり
環Ｃにおいて：
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項16】

Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項17】

Ｒ^４は、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦである、請求項１５または１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項18】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項19】

Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項20】

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項21】

Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項22】

Ｒ^４とＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項23】

環Ｃは

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項24】

Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項25】

環Ｃは

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項26】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

は：

【化177-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化177-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化177-3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項27】

環Ｃは置換または非置換のヘテロアリール環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項28】

環Ｃはピリジルまたはキノリン環である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項29】

環Ｃは：

【化178-1】

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【化178-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項30】

式ＩＡ：

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＡにおいて、各場合について独立して、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項31】

Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項32】

Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項３０または３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項33】

環Ｂはアリール環である、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項34】

環Ｂはヘテロアリール環である、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項35】

環Ｂはフェニル環である、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項36】

環Ｂは

【化180-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化180-2】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項37】

環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項38】

環Ｂは

【化181-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化181-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化181-3】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項39】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項40】

Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項41】

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項42】

Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化182-1】

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【化182-2】

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である、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項43】

【化183】

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は：

【化184-1】

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【化184-2】

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【化184-3】

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から選択される、請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項44】

式ＩＢ：

【化185】

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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＢにおいて、各場合について独立して、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項45】

Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項46】

Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項４４または４５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項47】

Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項48】

ｏは、０、１または２である、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項49】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項50】

Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項51】

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項52】

Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化186】

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である、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項53】

【化187】

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は：

【化188-1】

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【化188-2】

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から選択される、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項54】

式ＩＣ：

【化189】

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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＣにおいて、各場合について独立して、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項55】

Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項56】

Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項５４または５５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項57】

ｏは、０、１、または２である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項58】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項59】

Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項60】

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項61】

Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化190-1】

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【化190-2】

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である、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項62】

【化191】

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は：

【化192-1】

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【化192-2】

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【化192-3】

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から選択される、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項63】

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【表5-5】

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【表5-6】

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【表5-7】

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【表5-8】

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【表5-9】

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【表5-10】

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【表5-11】

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【表5-12】

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【表5-13】

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【表5-14】

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【表5-15】

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【表5-16】

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【表5-17】

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【表5-18】

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【表5-19】

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【表5-20】

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【表5-21】

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【表5-22】

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【表5-23】

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【表5-24】

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【表5-25】

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【表5-26】

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【表5-27】

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から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項64】

【表6-1】

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【表6-2】

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【表6-3】

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【表6-4】

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【表6-5】

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【表6-6】

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【表6-7】

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【表6-8】

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【表6-9】

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【表6-10】

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【表6-11】

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【表6-12】

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【表6-13】

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【表6-14】

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【表6-15】

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【表6-16】

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【表6-17】

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【表6-18】

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【表6-19】

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【表6-20】

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【表6-21】

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【表6-22】

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【表6-23】

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【表6-24】

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【表6-25】

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【表6-26】

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【表6-27】

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から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項65】

請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。

【請求項66】

電位開口型ナトリウムイオンチャネルを：
患者；または
生物学的サンプル；
において阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または請求項６５に記載の組成物を含み、該組成物は、該患者に投与されるか、または該生物学的サンプルと接触させられることを特徴とする、組成物。

【請求項67】

前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがＮａＶ１．７である、請求項６６に記載の組成物。

【請求項68】

急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患している被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するための組成物であって、有効量の請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または請求項６５に記載の組成物を含む、組成物。

【請求項69】

大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、群発性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患、尿失禁；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患している被験体において疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するための、請求項６８に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連文献に対する相互参照）
本出願は本明細書において参考として援用される２０１３年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／８４４，４９９号の利益を主張する。

【0002】

（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。電位開口型ナトリウムチャネルは、疼痛シグナル伝達において決定的に重要な役割を果たすと考えられる。この考えは、正常な生理学におけるこれらのチャネルの既知の役割、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、および、既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床上の有用性に基づいている(非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３)。

【0004】

電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)は、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。NaVは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程の主要なメディエーターであり、したがって、これらの細胞におけるシグナル伝達の開始にとって決定的に重要である(非特許文献４)。神経シグナルの開始および伝播においてNaVが果たす役割に起因して、NaV電流を減らすアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害または減少し得る。このように、NaVチャネルは、疼痛、癲癇および一部の心不整脈のような、低下した興奮性が臨床上の症状を軽減すると予測される病理学的状態における有望な標的と考えられる(非特許文献５)。

【0005】

NaVは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、NaV
1.1〜NaV 1.9と呼ばれる9つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に多様である。NaV 1.4は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、NaV 1.5は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。NaV1.7、1.8および1.9が主に末梢神経系に局在する一方、NaV1.1、1.2、1.3および1.6は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる(非特許文献６)。

【0006】

NaVチャネルは、疼痛を低減する一部の臨床上有用な薬剤にとっての主要な標的として同定されている(非特許文献１)。リドカインのような局所麻酔薬は、NaVチャネルを抑制することによって疼痛をブロックする。これらの化合物は、優れた局所疼痛の減少を提供するが、正常な急性疼痛および知覚入力を無効にするという短所を欠点として持つ。これらの化合物の全身投与は、一般にCNSにおける神経細胞チャネルをブロックすることが原因とされる用量を制限する副作用（吐き気、鎮静状態、錯乱状態、運動失調症）をもたらす。心臓性の副作用もまた生じ得、そして、実際に、これらの化合物は、おそらく心臓内のNaV1.5チャネルのブロックに起因してクラス１の抗不整脈薬としても使用される。カルバマゼピン、ラモトリギン（lamotragine）および三環系抗鬱薬を含む、疼痛の減少において有効であることが証明されている他の化合物もまた、ナトリウムチャネルの遮断によって作用することが示唆されている(非特許文献７;非特許文献８)。これらの化合物も同様に、局所麻酔薬で見られるものと同様の有害な作用によって用量が制限される。侵害受容（nocioception）にとって決定的に重要なアイソフォームのみを特異的にブロックするアンタゴニストは、増大した有効性を有するものと期待される。なぜなら、非特異的なチャネルのブロックによって引き起こされる有害作用の低減は、より高用量での投薬を可能にし、したがって、標的チャネルアイソフォームのより完全なブロックを可能にするはずであるからである。

【0007】

４種のNaVアイソフォーム、NaV 1.3、1.7、1.8および1.9が、有望な疼痛標的として具体的に指摘されている。NaV 1.3は通常、発生初期にのみ後根神経節（DRG）の痛覚ニューロンにおいて見られ、ヒトおよび齧歯類の両方において、生後直ぐ失われる。それにも関わらず、神経を損なう傷害は、DRGニューロンへのNaV 1.3チャネルの戻りを生じることが分かっており、これが、神経損傷から生じる様々な慢性疼痛状態（神経障害性疼痛）における異常な疼痛シグナル伝達の一因となり得る。これらのデータは、NaV 1.3の薬学的ブロックが神経障害性疼痛の有効な処置となり得るという示唆につながった。このアイデアに対し、マウスにおけるNaV 1.3の全体的な遺伝子ノックアウトは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける異痛症の発症を防止しない(非特許文献９)。NaV 1.1のノックアウトが、NaV 1.3の劇的なアップレギュレーションをもたらすことが報告されているが、他のチャネルにおける代償性の変化が、NaV 1.3ノックアウトマウスにおける通常の神経障害性疼痛を可能にするかどうかは不明なままである。NaV 1.3ノックアウトにおける逆の作用が、これらの結果の説明となり得る。

【0008】

NaV 1.7、1.8、および1.9は、DRGニューロン（その軸索がC線維およびAδ神経線維（これらは、ほとんどの疼痛信号を、侵害受容終末から中枢神経システムに運ぶと考えられている）を構成するニューロンが挙げられる）において高度に発現される。NaV 1.3と同様に、NaV 1.7の発現は、神経損傷後に増大し、そして神経障害性疼痛の状態に寄与し得る。侵害受容器におけるNaV 1.7、1.8、および1.9の局在は、これらのチャネルを通るナトリウム電流の減少が疼痛を軽減し得るとの仮説をもたらした。実際に、これらのチャネルのレベルを低下させる具体的な介入は、疼痛の動物モデルにおいて有効であることが示されている。

【0009】

複数の異なる技術による、齧歯類におけるNaV 1.7の特異的減少は、モデル動物における観察可能な疼痛挙動の減少をもたらした。ウイルス性アンチセンスNaV 1.7 cDNA構築物の注入は、炎症性障害または機械的障害に起因して、正常な疼痛応答を大いに減少させる(非特許文献１０)。同様に、侵害受容ニューロンのサブセットにおけるNaV 1.7遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて、急性疼痛および炎症性疼痛を減少させた(非特許文献１１)。マウスにおけるＮａＶ１．７の全体的なノックアウトは、おそらく嗅覚誘導摂食の破壊のため幼獣時の死亡をもたらす。マウスにおける感覚神経単位と交感神経単位の両方のＮａＶ１．７の選択的除去は、炎症および神経損傷によって誘導される機序的過敏および熱的過敏を抑制し、有害な熱に対する正常な引込め応答を減少させ（非特許文献１２）、ＮａＶ１．７機能欠損変異を有するヒトの無痛表現型を再現する。

【0010】

齧歯類モデルにおいて、NaV 1.8チャネルを特異的に減少させる処置は、疼痛感受性を効果的に低下させる。ラットにおける、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの硬膜下腔注入による、NaV 1.8のノックダウンは、神経障害性疼痛挙動を減少させ、一方で、急性疼痛感覚は無傷なまま残す(非特許文献１３;非特許文献１４)。マウスにおけるNaV 1.8の全体的な遺伝子ノックアウト、またはNaV 1.8発現ニューロンの特異的破壊は、急性機械的疼痛、炎症性疼痛、および内蔵疼痛の知覚を大いに低下させる(非特許文献１５;非特許文献１６;非特許文献１７)。ラットにおけるアンチセンス実験とは対照的に、遺伝子ノックアウトマウスは、通常は神経損傷後、神経障害性疼痛挙動を発症するようである(非特許文献１３;非特許文献１５;非特許文献１６;非特許文献１７)。

【0011】

NaV 1.9の全体的ノックアウトマウスは、通常の急性疼痛挙動および神経障害性疼痛にもかかわらず、炎症誘導疼痛に対する感受性を低下させた(非特許文献１８;非特許文献１９)。NaV 1.9の脊髄ノックダウンは、ラットにおいて、疼痛挙動に対して明らかな影響を有さなかった(非特許文献１４)。

【0012】

ヒトの生理および病理におけるNaVチャネルの役割の理解は、天然に存在するヒト変異の発見および分析によって、大いに進歩している。NaV 1.1変異およびNaV 1.2変異は、種々の形態の癲癇をもたらす(非特許文献２０;非特許文献２１;非特許文献２２)。NaV 1.4の変異は、先天性パラミオトニアなどの筋肉障害を引き起こす(非特許文献２３)。NaV 1.5変異は、Brugada症候群およびQT延長症候群などの心臓の異常をもたらす(非特許文献２４;非特許文献２５;非特許文献２６)。

【0013】

最近の発見は、NaV 1.7チャネルをコードする遺伝子(SCN9A)における変異が、増大された疼痛症候群と低下した疼痛症候群との両方を引き起こし得ることを実証した。Waxmanのグループなどによる研究は、NaV 1.7を通る増大した電流をもたらし、そして優勢な先天性の疼痛症候群に結び付けられる、少なくとも15の変異を同定した。NaV 1.7活性化の閾値より低い変異は、遺伝した先端紅痛症(IEM)を引き起こす。IEM患者は、彼らの経験において、異常な火傷疼痛を示す。NaV 1.7の正常な不活性化特性を妨害する変異は、延長したナトリウム電流をもたらし、そして発作性激痛症障害(PEPD)を引き起こす。PEPD患者は、一生進行し続ける、眼周囲疼痛症候群、髄膜周囲疼痛症候群、および直腸疼痛症候群を示す(非特許文献２７;非特許文献２８)。

【0014】

ヒト患者におけるNaV 1.7ヌル変異は、最近、数グループにより記載された(非特許文献２９;非特許文献３０;非特許文献３１)。全ての場合において、患者は、先天性の無痛覚を示す。これらの患者は、いかなる状況においても疼痛を報告しない。これらの患者の多くは、小児期の初期に、極度の障害に悩まされる。なぜなら、組織の損傷を予防して適切な防御挙動を発することを補助する、保護的な正常な疼痛を有さないからである。疼痛感覚の顕著な損失および嗅覚の低下または非存在を除いて(非特許文献３１)、これらの患者は、完全に正常であるように見える。交感ニューロン(非特許文献３２)、および副腎クロム親和性細胞(非特許文献３３)におけるNaV 1.7の通常に高い発現にもかかわらず、これらのNaV 1.7ヌル患者は、神経内分泌または交感神経の神経の機能不全の兆候を示さない。

【0015】

疼痛を引き起こすNaV 1.7機能獲得変異は、疼痛を廃止するNaV 1.7機能損失変異と組み合わさって、NaV 1.7がヒト疼痛シグナル伝達において重要な役割を果たすことの強い証拠を与える。NaV 1.7ヌル患者の比較的良好な健康状態は、NaV 1.7の切断がこれらの患者において十分に許容されていることを示す。
不運なことに、上記疾患状態のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、多数の副作用によって、広範囲に制限されている。これらの副作用としては、種々のCNS障害（例えば、かすんだ視力、めまい感、悪心、および鎮静）、ならびにより強く生命を脅かす心律動異常および心不全が挙げられる。従って、さらなるNaチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,およびWaxman,S.G.,The roles of sodium channels in nociception:Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3),243(2007)

【非特許文献2】England,S.,Voltage-gated sodium channels:the search for subtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12),1849(2008)

【非特許文献3】Krafte,D.S.およびBannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1),50(2008)

【非特許文献4】Hille Bertil Ion Channels of Excitable Membranes,第３版(Sinauer Associates Inc.Sunderland MA 2001)

【非特許文献5】Chahine M.Chatelier A.Babich O.およびKrupp J.J.Voltage-gated sodium channels in neurological disorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2)144(2008)

【非特許文献6】Catterall W.A.Goldin A.L.およびWaxman S.G.International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol Rev 57(4)397(2005)

【非特許文献7】Soderpalm B.Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain 6補遺A 3(2002)

【非特許文献8】Wang G.K.Mitchell J.およびWang S.Y.Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J Membr Biol 222(2)79(2008)

【非特許文献9】Nassar M. A.ら、Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in NaV 1.3 null mutant mice.Mol Pain 2 33(2006)

【非特許文献10】Yeomans D. C.ら.Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of NaV 1.7 sodium channels in primary afferents.Hum Gene Ther 16(2)271(2005)

【非特許文献11】Nassar M. A.ら.Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for NaV 1.7(PN1)in acute and inflammatory pain.Proc Natl Acad Sci USA 101(34)12706(2004)

【非特許文献12】Minett,M.S.ら,Distinct Nav1.7-dependent pain sensations require different sets of sensory and sympathetic neurons.Nat Comm 3,791 (2012)

【非特許文献13】Lai J.ら.Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel NaV1.8.Pain 95(1-2)143(2002)

【非特許文献14】Porreca F.ら.A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels PN3/SNS and NaN/SNS2 in rat models of chronic pain.Proc Natl Acad Sci USA 96(14)7640(1999)

【非特許文献15】Akopian A.N.ら.The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways.Nat Neurosci 2(6)541(1999)

【非特許文献16】Abrahamsen B.ら.The cell and molecular basis of mechanical cold and inflammatory pain.Science 321(5889)702(2008)

【非特許文献17】Laird J.M.Souslova V.Wood J.N.およびCervero F.Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8(SNS/PN3)-null mice.J Neurosci 22(19)8352(2002)

【非特許文献18】Amaya F.ら.The voltage-gated sodium channel Na(v)1.9 is an effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity.J Neurosci 26(50)12852(2006)

【非特許文献19】Priest B.T.ら.Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior.Proc Natl Acad Sci USA 102(26)9382(2005)

【非特許文献20】Fujiwara T.Clinical spectrum of mutations in SCN1A gene:severe myoclonic epilepsy in infancy and related epilepsies.Epilepsy Res 70補遺1 S223(2006)

【非特許文献21】George A.L.Jr.Inherited disorders of voltage-gated sodium channels.J Clin Invest 115(8)1990(2005)

【非特許文献22】Misra S.N.Kahlig K.M.およびGeorge A.L.Jr. Impaired NaV1.2 function and reduced cell surface expression in benign familial neonatal-infantile seizures.Epilepsia 49(9)1535(2008)

【非特許文献23】Vicart S.Sternberg D.Fontaine B.およびMeola G.Human skeletal muscle sodium channelopathies.Neurol Sci 26(4)194(2005)

【非特許文献24】Bennett P.B.Yazawa K.Makita N.およびGeorge A.L.Jr. Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature 376(6542)683(1995)

【非特許文献25】Darbar D.ら.Cardiac sodium channel(SCN5A)variants associated with atrial fibrillation.Circulation 117(15)1927(2008)

【非特許文献26】Wang Q.ら.SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia long QT syndrome.Cell 80(5)805(1995)

【非特許文献27】Drenth J.P.ら.SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels.J Invest Dermatol 124(6)1333(2005)

【非特許文献28】Estacion M.ら.NaV 1.7 gain-of-function mutations as a continuum:A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders.J Neurosci 28(43)11079(2008)

【非特許文献29】Ahmad S.ら.A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation.Hum Mol Genet 16(17)2114(2007)

【非特許文献30】Cox J.J.ら.An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain.Nature 444(7121)894(2006)

【非特許文献31】Goldberg Y.P.ら.Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations.Clin Genet 71(4)311(2007)

【非特許文献32】Toledo-Aral J.J.ら.Identification of PN1 a predominant voltage-dependent sodium channel expressed principally in peripheral neurons.Proc Natl Acad Sci USA 94(4)1527(1997)

【非特許文献33】Klugbauer N.Lacinova L.Flockerzi V.およびHofmann F.Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells.EMBO J 14(6)1084(1995)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0017】

（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見出された。これらの化合物は、一般式I:

【化1-1】

[この文献は図面を表示できません]

を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0018】

このような化合物および薬学的に受容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性が挙げられるが、これらに限定されない、種々の疾患、障害、または状態を処置するため、またはこれらの重篤度を軽減するために有用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

【化167】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて、各場合について独立して、
環Ａは、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり；
環Ｂは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
環Ｃは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ｎ、ｏおよびｐは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^３はＣＨ_３である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
環Ａは縮合シクロアルキル環である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
環Ａは縮合ヘテロシクロアルキル環である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
環Ａは

【化168】

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である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
環Ａは

【化169-1】

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【化169-2】

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である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
環Ｂはアリール環である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
環Ｂはヘテロアリール環である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
環Ｂはフェニル環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｂは

【化170-1】

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【化170-2】

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である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｂは

【化171】

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である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
環Ｃは置換または非置換のアリール環である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
環Ｃは

【化172】

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であり
環Ｃにおいて：
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；あるいは
Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦである、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、項目１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化173】

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である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^４とＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、項目１９に記載の化合物。
（項目２７）
環Ｃは

【化174】

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である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する、項目１９に記載の化合物。
（項目２９）
環Ｃは

【化175】

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である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）

【化176】

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は：

【化177-1】

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【化177-2】

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【化177-3】

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から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目３１）
環Ｃは置換または非置換のヘテロアリール環である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
環Ｃはピリジルまたはキノリン環である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
環Ｃは：

【化178-1】

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【化178-2】

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から選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
式ＩＡ：

【化179】

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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＡにおいて、各場合について独立して、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３５）
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、項目３４または３５に記載の化合物。
（項目３７）
環Ｂはアリール環である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
環Ｂはヘテロアリール環である、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
環Ｂはフェニル環である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
環Ｂは

【化180-1】

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【化180-2】

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である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
環Ｂは

【化181-1】

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【化181-2】

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【化181-3】

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である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目３４〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、項目３４〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目３４〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化182-1】

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【化182-2】

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である、項目３４〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）

【化183】

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は：

【化184-1】

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【化184-2】

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【化184-3】

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から選択される、項目３４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
式ＩＢ：

【化185】

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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＢにおいて、各場合について独立して、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４９）
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、項目４８または４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである、項目４８〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
ｏは、０、１または２である、項目４８〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、項目４８〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目４８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化186】

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である、項目４８〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）

【化187】

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は：

【化188-1】

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【化188-2】

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から選択される、項目４８〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
式ＩＣ：

【化189】

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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式ＩＣにおいて、各場合について独立して、
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５９）
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、項目５８または５９に記載の化合物。
（項目６１）
ｏは、０、１、または２である、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である、項目５８〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る、項目５８〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化190-1】

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【化190-2】

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である、項目５８〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）

【化191】

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は：

【化192-1】

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【化192-2】

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【化192-3】

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から選択される、項目５８〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-10】

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【表5-11】

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【表5-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-27】

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から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６８）

【表6-1】

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【表6-2】

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【表6-3】

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【表6-4】

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【表6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-10】

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【表6-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-27】

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から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６９）
項目１〜６８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目７０）
電位開口型ナトリウムイオンチャネルを：
患者；または
生物学的サンプル；
において阻害する方法であって、項目１〜６９のいずれか１項に記載の化合物または組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させることを含む方法。
（項目７１）
前記電位開口型ナトリウムイオンチャネルがＮａＶ１．７である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患している被験体において、疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、有効量の項目１〜６９のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む方法。
（項目７３）
大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、群発性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患、尿失禁；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患している被験体において疼痛を処置するかまたはその重篤度を軽減するために使用される、項目７２に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0019】

発明の詳細な説明
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：

【化1-2】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて、各場合について独立して：
環Ａは、縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり；
環Ｂは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
環Ｃは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；
Ｒ^３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
ｎ、ｏおよびｐは、０および４を含めて０〜４の整数であり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0020】

本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。

【0021】

本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という語句は、「置換されまたは置換されていない」という語句と同義に使用される。本明細書中で使用される場合、式Ｉにおける可変部は、具体的な基（例えば、アルキルまたはシクロアルキルなど）を包含する。他に記載されない限り、可変部の具体的な基の各々は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１個または複数で必要に応じて置換され得る。さらなる例として、アリール基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１個または複数で必要に応じて置換され得る。当業者が認識するように、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、該化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製ならびに本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用が可能な条件下に供されたときに実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で４０℃またはそれより下の温度で少なくとも１週間保持したときに実質的に変化しないものである。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接する原子に結合している場合、これらの２つのアルコキシ基は、これらが結合している原子（１個または複数）と一緒になって環を形成し得る。

【0022】

一般に、「置換され」という語句は、用語「必要に応じて」が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることをいう。具体的な置換基は、定義において上で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下で、記載されている。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、そして任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。環置換基（例えば、ヘテロシクロアルキル）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合して、スピロ二環式環系（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）を形成し得る。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。

【0023】

語句「まで」とは、本明細書中で使用される場合、０、またはこの語句の前に記載される数以下の、任意の整数をいう。例えば、「３まで」とは、０、１、２、および３のうちのいずれか１つを意味する。

【0024】

本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、単環式炭化水素、二環式炭化水素、または三環式炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態において、「脂環式」とは、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものをいう。

【0025】

他に特定されない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環員における１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。複素環式環は、飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「複素環式」基は、３から１４の環原子を有し、１つ以上の環原子は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その環系内の各環は３から７の環原子を含有する。

【0026】

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ^＋（Ｎ, Ｎ−２置換ピロリジニルに見られる））を含む）を意味する。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有するが芳香族ではないことを意味する。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたような脂肪族基をいう。

【0029】

単独で、または「アラルキル」、「アリールキル（ａｒｙｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ」、「アリールコキシ（ａｒｙｌｋｏｘｙ）」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、合計で５個〜１４個の環炭素原子を有し、この系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系内の各環が３個〜７個の環炭素原子を含有する環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用してもよい。

【0030】

単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１４の環原子を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、そしてこの系の各環は３から７の環原子を含有するものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用してもよい。

【0031】

用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であっても、１つ以上の不飽和単位を有してもよく、そしてその分子の残りの部分への２個の結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖をいう。

【0032】

他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、シスおよびトランス配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
他に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。従って、式Ｉの化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

【0033】

さらに、他に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素により置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素により置き換えられている、式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。

【0034】

１つの実施形態において、本発明は、環Ａが縮合したシクロアルキル環であり、環Ｂがアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位はＯ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。

【0035】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【化2】

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である。他の実施形態において、環Ｂは

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0036】

１つの実施形態において、環Ｃは

【化4】

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であり、
環Ｃにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。

【0037】

さらなる実施形態において、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。

【0038】

さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである。Ｒ^４はまた、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦであり得る。１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である。１つの実施形態において、Ｒ^４とＲ^５はまた、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る。

【0039】

別の実施形態において、環Ｃは

【化6】

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である。

【0040】

さらなる実施形態において、Ｒ^５とＲ^６は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。１つの実施形態において、環Ｃは

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0041】

別の実施形態において、本発明は、環Ａが縮合したシクロアルキル環であり、環Ｂがアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、環Ａは

【化8】

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である。他の実施形態において、環Ｂは

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0042】

いくつかの実施形態では、環Ｃはピリジルまたはキノリン環である。さらなる実施形態において、環Ｃは：

【化10-1】

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【化10-2】

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から選択される。

【0043】

別の実施形態において、本発明は、環Ａが縮合したシクロアルキル環であり、環Ｂがヘテロアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、環Ａは

【化11】

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である。１つの実施形態において、環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である。別の実施形態において、環Ｂは

【化12】

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である。

【0044】

１つの実施形態において、環Ｃは

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
環Ｃにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。

【0045】

さらなる実施形態において、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。

【0046】

さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである。Ｒ^４はまた、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦであり得る。１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６が、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化14】

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である。１つの実施形態において、Ｒ^４とＲ^５はまた、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る。

【0047】

別の実施形態において、環Ｃは

【化15】

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である。

【0048】

さらなる実施形態において、Ｒ^５とＲ^６は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。１つの実施形態において、環Ｃは

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0049】

別の実施形態において、本発明は、環Ａが、縮合したヘテロシクロアルキル環であり、環Ｂがアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。

【0050】

いくつかの実施形態では、環Ａは

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0051】

１つの実施形態において、環Ｃは

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
環Ｃにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。

【0052】

さらなる実施形態において、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。

【0053】

さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである。Ｒ^４はまた、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦであり得る。１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である。別の実施形態において、Ｒ^４とＲ^５はまた、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る。

【0054】

別の実施形態において、環Ｃは

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0055】

さらなる実施形態において、Ｒ^５とＲ^６は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。１つの実施形態において、環Ｃは

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0056】

別の実施形態において、本発明は、環Ａが、縮合したヘテロシクロアルキル環であり、環Ｂがアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、環Ａは

【化23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化23-2】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0057】

いくつかの実施形態では、環Ｃはピリジル、ピラゾロピペリジンまたはキノロン環である。さらなる実施形態において、環Ｃは：

【化25-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化25-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0058】

別の実施形態において、本発明は、環Ａが、縮合したヘテロシクロアルキル環であり、環Ｂがヘテロアリール環であり、環Ｃが置換または非置換のアリールであり；Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはオキソであり；Ｒ^２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；ｎ、ｏおよびｐが、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である式Ｉの化合物を特徴とする。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、またはオキソである。また別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｆ、またはオキソである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。より具体的には、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、環Ａは

【化26-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化26-2】

[この文献は図面を表示できません]

である。１つの実施形態において、環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である。別の実施形態において、環Ｂは

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0059】

１つの実施形態において、環Ｃは

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
環Ｃにおいて、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＯＨであり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。

【0060】

さらなる実施形態において、Ｒ^４とＲ^５またはＲ^５とＲ^６の２つの存在は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。

【0061】

さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである。Ｒ^４はまた、Ｈ、ＯＣＨ_３、またはＦであり得る。１つの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

である。１つの実施形態において、Ｒ^４とＲ^５はまた、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成し得る。

【0062】

別の実施形態において、環Ｃは

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0063】

さらなる実施形態において、Ｒ^５とＲ^６は、これらが結合している炭素と一緒になって、２個までのヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された環を形成する。１つの実施形態において、環Ｃは

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0064】

１つの実施形態において、化合物は式ＩＡ：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

を有するものまたはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＡにおいて、各場合について独立して、環Ｂは、アリールまたはヘテロアリール環であり；Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８が、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である。

【0065】

いくつかの実施形態では、環Ｂはアリール環である。１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、環Ｂはフェニル環である。

【0066】

特定の実施形態において、環Ｂは

【化33-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-2】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0067】

特定の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。また他において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。Ｒ^６はまた、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化34-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化34-2】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0068】

１つの実施形態において、式ＩＡ

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物は：

【化36-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化36-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化36-3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0069】

いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリール環である。１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。さらなる実施形態において、環Ｂは、ピリジル、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリダジン、またはピラジン環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

【化37-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化37-2】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0070】

特定の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他において、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。また他において、Ｒ^６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。Ｒ^６はまた、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0071】

特定の実施形態において、化合物は式ＩＢ：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

を有するものまたはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＢにおいて、各場合について独立して、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である。さらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。あるいは、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。Ｒ^２はまた、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮであり得る。いくつかの実施形態では、ｏは、０、１または２である。他において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。他において、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0072】

いくつかの実施形態では、

【化41】

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は：

【化42-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化42-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＣ：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

を有するものまたはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＣにおいて、各場合について独立して、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；ｏは、０および４を含めて０〜４の整数であり；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得；Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ^８は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^７、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｒ^７である。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、または（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、２個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、ＣＦ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。他において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、ｏは、０、１、または２である。さらなる実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。あるいは、Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＦ_３である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８もしくはフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−Ｒ^８であり、ここで、３個までのＣＨ_２単位は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^７で置き換えられ得る。他において、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＳＯ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、

【化44】

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である。

【0075】

１つの実施形態において、

【化45】

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は：

【化46-1】

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【化46-2】

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【化46-3】

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から選択される。

【0076】

１つの実施形態において、化合物は表１から選択される：

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-6】

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【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

別の実施形態において、化合物は、表２によるエナンチオマーのラセミ混合物として存在していてもよい：

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【表2-7】

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【表2-8】

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【表2-9】

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【表2-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-19】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-26】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0078】

別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を特徴とする。

【0079】

別の局面において、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを：
患者；または
生物学的サンプル；
において阻害する方法であって、
本発明の化合物または組成物を該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させることを含む方法を特徴とする。別の実施形態において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルはＮａＶ１．７である。

【0080】

別の局面において、本発明は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安症、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性に罹患している被験体において疼痛の処置またはその重篤度の軽減の方法を特徴とし、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。

【0081】

別の実施形態において、この方法は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、腹痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症、そう痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛に罹患している被験体において疼痛を処置するためまたはその重篤度を軽減するために使用される。

【0082】

本発明の化合物は、以下の方法を使用して、容易に調製され得る。スキーム１〜スキーム１５において以下に記載されるのは、本発明の化合物を調製する方法である。

【0083】

スキーム１

【化48】

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ａ．）Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２，ＤＭＦ；ｂ．）ＡＤ−ミックス−β，メタンスルホンアミド，ｔ−ＢｕＯＨ，Ｈ_２Ｏ；ｃ．）Ｂｒ_２ＣＨ_２またはＢｒ_２（ＣＤ_２），ＮａＨ，ＤＭＦ；ｄ．）ＴＦＡ，ＤＣＭ．

【0084】

スキーム２

【化49】

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ａ．）ＢｎＢｒ，ＤＩＰＥＡ，ＤＣＭ；ｂ．）ジエチル亜鉛，ＴＦＡ，ＣＨ_２Ｉ_２，ＤＣＭ；ｃ．）クロロギ酸１−クロロエチル，ＤＣＭ，２．）ＭｅＯＨ（４０℃）．

【0085】

スキーム３

【化50】

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ａ．）ＮａＢＨ_４，Ｋ_２ＣＯ_３，ＭｅＯＨ（０℃）；ｂ．）ＴＢＳＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＤＣＭ；ｃ．）ＤＭＰ，重炭酸ナトリウム，ＤＣＭ；ｄ．）Ａｒ−Ｍｇ−Ｘ，ＴＨＦ（−７８℃〜２５℃）；ｅ．）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム，ＴＨＦ；ｆ．）ＭｓＣｌ，トリエチルアミン；ｇ）ＨＣｌ，ＤＣＭ ｈ．）ＨＡＴＵ，トリエチルアミン，ＤＭＦ；ｉ．）ＮａＨ，ＴＨＦ．

【0086】

スキーム４

【化51】

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ａ．）２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール，ＮａＨ，ＤＭＦ（８０℃）．

【0087】

スキーム５

【化52】

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ａ．）プロプ−２−エン−１−オール，キサントホス，［Ｃ_３Ｈ_５ＰｄＣｌ］_２，ピロリジン−２−カルボン酸，ＤＭＳＯ；ｂ．）４−メチルベンゼンスルホン酸，エチレングリコール，ＰｈＣＨ_３；ｃ．）１．Ｏ_３，ＤＣＭ ２．）ＮａＢＨ_４，ＭｅＯＨ；ｄ．）塩化チオニル，ＤＭＦ，ピリジン，ＣＨＣｌ_３；ｅ．）１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ），ＥｔＯＨ；ｆ．）ブチルリチウム，２−ブロモピリジン，ＴＨＦ（−７８℃〜２５℃）ｇ．）Ｈ_２（１気圧），Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ．

【0088】

スキーム６

【化53】

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ａ．）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４，トリメチルアルマン（ａｌｕｍａｎｅ），ＴＨＦ；ｂ．）ＴＦＡ，ＤＣＭ．

【0089】

スキーム７

【化54】

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ａ．）Ｒ−ＯＨ（Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフルオロアルキル），ＮａＨ，ＤＭＦ ｂ．）ＴＦＡ，ＤＣＭ．

【0090】

スキーム８

【化55】

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ａ．）１）Ｈ_２（５５ｐｓｉ），ＰｔＯ_２，ＨＣｌ，Ｈ_２Ｏ ２．）Ｂｏｃ_２Ｏ，トリエチルアミン，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ｂ．）Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）_３］_２，ＬＨＭＤＳ，トルエン；ｃ．）ＮａＢＨ_４，トルエン／ＴＨＦ；ｄ．）ＰＰｈ_３，ＤＥＡＤ，ＴＨＦ；ｅ．）ＨＣｌ，ＤＣＭ；ｆ．）ＡｒＣＯＯＨ，ＨＡＴＵ，トリエチルアミン，ＤＭＦ．

【0091】

スキーム９

【化56】

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ａ．）テトラ−ブチル−アンモニウム−ＨＳＯ_４，ＮａＯＨ，Ｃｌ_２（ＣＨ_２）_２．

【0092】

スキーム１０

【化57】

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ａ．）ＴＦＡ，ＤＣＭ；ｂ．）ＨＡＴＵ，トリエチルアミン；ｃ．）Ｈ_２（１気圧），Ｐｄ／Ｃ，ｉＰｒＯＨ；ｄ．）ジメトキシプロパン，［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル］メタンスルホン酸．

【0093】

スキーム１１

【化58】

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ａ．）ＮａＮＨ_２，ＴＨＦ（−７８〜２５℃）；ｂ．）ＴＢＳ−Ｃｌ，イミダゾール，ＤＣＭ；ｃ．）ＤｉＢＡｌ−Ｈ，ＤＣＭ（−７８〜２５℃）；ｄ．）ＮａＢＨ_４，ＭｅＯＨ（−１０〜２５℃）；ｅ．）ＭｓＣｌ，ＤＩＥＡ，ＤＣＭ；ｆ．）ＮａＣＮ，ＤＭＳＯ；ｇ．）ＢＨ_３−ＴＨＦ，ＴＨＦ；ｈ．）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム，ＴＨＦ；ｉ．）ＳＯＣｌ_２，ＤＣＥ．

【0094】

スキーム１２

【化59】

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ａ．）トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン，ＮａＩ，ＴＨＦ（６５℃）．

【0095】

スキーム１３

【化60】

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ａ．）１．）ＮＢＳ，ジオキサン，２．）ＮａＯＨ；ｂ．）ＮａＣＮ，ＤＭＳＯ（９０℃）；ｃ．）ＢｎＢｒ，ＮａＨ，ＤＭＦ；ｄ．）ＫＯＨ，ＥｔＯＨ；ｅ．）ＭｅＩ，ＮａＨ，ＤＭＦ；ｆ．）ＬＡＨ，ＴＨＦ（還流，１分）；ｇ．）ＭｓＣｌ，トリエチルアミン，ＤＣＭ；ｈ．）アンモニア；ギ酸，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ（７８℃）；ｉ．）ＤＢＵ，トルエン．

【0096】

スキーム１４

【化61】

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ａ．）３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸，ＨＡＴＵ，トリエチルアミン，ＤＭＦ；ｂ．）２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール，ＮａＨ，ＤＭＦ．

【0097】

スキーム１５

【化62】

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ａ．）ＨＡＴＵ，トリエチルアミン，ＤＭＦ．

【0098】

使用、処方物および投与
薬学的に受容可能な組成物
上で議論されたように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁が挙げられるがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有する。

【0099】

本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記載されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。

【0100】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤であることを意味する。

【0101】

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。

【0102】

上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。

【0103】

（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

【0104】

特定の実施形態において、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

【0105】

特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

【0106】

特定の実施形態において、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹痛を含めた慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経障害性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛を含めた急性内臓痛；腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間欠的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；あるいは狭心症誘発性疼痛の処置またはこれらの重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。

【0107】

本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上を処置するため、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。

【0108】

これらの化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安症およびうつ病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つ以上の処置またはその重篤度の軽減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0109】

本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

【0110】

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

【0111】

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。

【0112】

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0113】

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0114】

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

【0115】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0116】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

【0117】

活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

【0118】

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

【0119】

上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つ以上の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。

【0120】

本発明において利用される化合物の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤としての活性は、本明細書中の実施例において一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。

【0121】

特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７および／またはＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。

【0122】

本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ
Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年、およびｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。

【0123】

別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：

【0124】

（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；

【0125】

（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；

【0126】

（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；

【0127】

（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；

【0128】

（５）鎮静作用を有するＨ_１レセプターのヒスタミンアンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；

【0129】

（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；

【0130】

（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；

【0131】

（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（Ｒ）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；

【0132】

（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノロ−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；

【0133】

（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；

【0134】

（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロアート；

【0135】

（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−Ｉアンタゴニスト、例えば、（［α］Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ−ｇ］［ｌ，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−ｌ，２−ジヒドロ−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；

【0136】

（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；

【0137】

（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；

【0138】

（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；

【0139】

（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（Ｒ）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；

【0140】

（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；

【0141】

（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；

【0142】

（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；

【0143】

（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；

【0144】

（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴｉＢ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；

【0145】

（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；

【0146】

（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；

【0147】

（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（Ｒ）；

【0148】

（２５）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−ｌ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸

【0149】

（２６）カンナビノイド；

【0150】

（２７）代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；

【0151】

（２８）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；

【0152】

（２９）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（Ｒ））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；

【0153】

（３０）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；

【0154】

（３１）誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィド；

【0155】

（３２）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；

【0156】

（３３）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、７Ｖ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；

【0157】

（３４）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、

【0158】

（３５）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），ｌ，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；

【0159】

（３６）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。

【0160】

別の実施形態において、さらなる治療剤はＮａＶ１．８阻害剤である。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８イオンチャネルはどちらも後根神経節の感覚ニューロンにおいて高度に発現され、ここで疼痛シグナルが発生するが、この２つのチャネルの相違する機能的挙動により、ニューロンの興奮性における両チャネルの相違するが相補的な（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）役割が果たされる。Ｎａ_Ｖ１．７は、侵害受容性ニューロンの一般的感受性、および侵害受容器内での有痛シグナルの発生を制御する。Ｎａ_Ｖ１．８は、疼痛シグナルが発生したら、これを増幅させて保持する。このような相違する役割のため、両方のチャネルを阻害することにより疼痛緩和の有効性が増大するはずである。この着想は、前臨床遺伝子ノックアウトマウスにより裏付けられる。それは、感覚ＤＲＧニューロン内のＮａ_Ｖ１．７チャネルとＮａ_Ｖ１．８チャネルのダブルノックアウトにより、驚くべきことにいずれかのチャネル単独のノックアウトよりも侵害受容性挙動が大きく低減されるためである。

【0161】

別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のもの：２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−フェノキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｐ−トリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｐ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｐ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−フェノキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−エトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−プロポキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−プロポキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−イソプロポキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）ベンズアミド；２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２，４，５−トリメチルフェノキシ）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−フェノキシベンズアミド；２−（４−シクロプロピルフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（４−エトキシフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−イソプロピルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−プロポキシフェノキシ）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２，４，５−トリメチルフェノキシ）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンズアミド；２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド；４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；４，５−ジクロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；２−（イソペンチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−イソブトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−シクロブトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンズアミド；２−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−イソブトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド；２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−フェノキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェノキシ）ベンズアミド、またはその組み合わせから選択されるＮａＶ１．８阻害剤である。

【0162】

別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のもの：３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−フェノキシ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）安息香酸；５−（３−（４−フルオロフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−フェノキシキノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２，４−ジメトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；４−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸；３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）安息香酸；２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）チアゾール−４−カルボン酸；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド；２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−フェノキシ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド；４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）安息香酸；４−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）安息香酸；４−（２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）安息香酸；５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）ピコリン酸；５−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド）ピコリン酸、またはその組み合わせから選択されるＮａＶ１．８阻害剤である。

【0163】

別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のもの：４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−フェノキシベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−（イソペンチルオキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−フェノキシベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−メトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−メトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−イソプロポキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸；５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、またはその組み合わせから選択されるＮａＶ１．８阻害剤である。

【0164】

本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。

【0165】

本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。

【0166】

本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。

【0167】

生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１つの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。

【実施例】

【0168】

実施例
一般方法．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルは、ジュウテリオアセトニトリル（ＣＤ_３ＣＮ）、クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ_３）、ジュウテロメタノール（ＭｅＯＤ−ｄ４）またはジメチルスルホキシド−Ｄ_６（ＤＭＳＯ）の溶液で取得した。質量分析（ＭＳ）は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５０×４．６０ｍｍ ｌｕｎａ−５μ Ｃ１８カラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ＥＸ ＬＣ／ＭＳシステムを用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ溶出系は、Ｈ_２Ｏ（０．０３５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸、０．０３５％ｖ／ｖのギ酸、５ｍＭのＨＣｌまたは５ｍＭのギ酸アンモニウムを含む）中１％から９９％まで、または１０％から９９％までのアセトニトリルで３分間または１５分間の線形勾配および１２ｍＬ／分の流速を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュの粒子サイズを有するシリカゲル−６０を使用して実施した。ピリジン、ＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、および１，４−ジオキサンは、乾燥窒素下に維持したＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌビンのものであった。他に記載されない限り、反応液はすべて磁気撹拌した。

【0169】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【0170】

工程１：４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化63】

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４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）とブロモベンゼン（５．１ｇ，３．４ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、水中の炭酸ナトリウム（１６．２ｍＬの２Ｍ，３２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に窒素をパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を７０℃にて減圧下で除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。混合物を濾過し、乳化性固体を除去した。有機層を飽和水性ＮａＣｌでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：１２０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して、４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１３ｇ，ｍｍｏｌ，９７％）を無色透明の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５９．２，実測値２６０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０５分（３分間の実行）。

【0171】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数1-1】

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【数1-2】

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【0172】

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化64】

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【0173】

メタンスルホンアミド（９１７ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を、水（５４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５４ｍＬ）の溶液に溶解させた。ＡＤ−ミックス−β（７．６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した後、０℃まで冷却した。この混合物に、４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を０℃で８時間撹拌し続けた。亜硫酸ナトリウム（６ｇ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性１Ｎ ＮａＯＨ（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色から橙色の油状物になった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製すると；２５％で生成物が溶出し、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，５８％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．48（dt，J = 3．1，1．8 Hz，2H），7．44 - 7．35（m，2H），7．33 - 7．27（m，1H），4．26 - 4．12（m，1H），4．11 - 4．01（m，1H），3．95（d，J = 11．7 Hz，1H），3．22 - 3．08（m，1H），3．07 - 2．93（m，1H），2．71（s，1H），1．96 - 1．79（m，2H），1．64（t，J = 18．5 Hz，1H），1．55 - 1．44（m，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９３．２，実測値２９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３２分（３分間の実行）。

【0174】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数2-1】

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【数2-2】

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【0175】

工程３：（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化65】

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【0176】

窒素供給口を備えた１００ｍＬ容フラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（３９５ｍｇ，９．８６ｍｍｏｌ）（鉱油中６０ｗｔ％分散体）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ジブロモメタン（３４４μＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、０℃の氷浴を外し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水と飽和水性ＮａＣｌ（総容量は５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物（１．７６グラム）をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）：２５分で０から１０％まで、次いで１５分で１０から４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，７３％）を無色の粘性油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．42 - 7．34（m，4H），7．33 - 7．25（m，1H），5．25（s，1H），4．84（s，1H），4．29（s，1H），3．95（d，J = 13．0 Hz，1H），3．59-3．50（m，2H），3．43（td，J = 12．3，3．9 Hz，1H），2．15 - 1．91（m，2H），1．50（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０５．２，実測値３０６．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７４分（３分間の実行）。

【0177】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数3-1】

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【数3-2】

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【0178】

工程４：（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン

【化66】

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【0179】

（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液を２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（６０８ｍｇ，９３．２％）を薄褐色油状物として得、これは静置すると固化した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．45（dt，J = 3．0，1．8 Hz，2H），7．42 - 7．33（m，2H），7．33 - 7．27（m，1H），5．28（d，J = 0．9 Hz，1H），5．05（d，J = 0．8 Hz，1H），4．20（dd，J = 5．7，4．8 Hz，1H），3．16（dd，J = 13．4，4．6 Hz，1H），3．07 - 2．94（m，2H），2．83（dt，J = 12．6，5．3 Hz，1H），2．15 - 1．90（m，2H），1．78（s，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０５．１，実測値２０６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．４５分（３分間の実行）。

【0180】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数4-1】

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【数4-2】

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【0181】

６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【0182】

工程１：６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【化67】

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【0183】

４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．１ｇ，１１．６ｍｍｏｌをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ，２．０ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。臭化ベンジル（２．０ｇ，１．４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。室温で５分間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留した油状物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＣｌ（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から１５％までのメタノール／ＤＣＭの勾配（１％の水性水酸化アンモニウムを含める）により精製して、１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（３．１ｇ，１００％）を褐色がかった赤色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．40 - 7．31（m，6H），7．27（ddd，J = 7．5，4．0，1．7 Hz，1H），7．03 - 6．94（m，2H），6．00（dt，J = 5．0，1．7 Hz，1H），3．64（s，2H），3．16（dd，J = 6．0，2．9 Hz，2H），2．71（t，J = 5．7 Hz，2H），2．58 - 2．48（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６７．１，実測値２６８．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０９分（３分間の実行）。

【0184】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数5】

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【0185】

工程２：３−ベンジル−６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【化68】

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【0186】

ジエチル亜鉛（３９．７ｍＬの１５％ｗ／ｖ，４８．１ｍｍｏｌ）のトルエン中の溶液を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に０℃で添加した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＴＦＡ（３．７ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られたややゼラチン状の混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のジヨードメタン（４．１ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）を滴下によりゆっくり添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌すると白色スラリーが形成された。１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（３．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）の添加により注意深くクエンチした。次いで有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，２５分で０から３０％までの酢酸エチル／ＤＣＭの勾配により精製すると；１０％で生成物が溶出し、一方、第４級副生成物は２５％で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．５ｇ，４４％）を橙色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．37 - 7．29（m，4H），7．27 - 7．19（m，3H），6．98 - 6．90（m，2H），3．54 - 3．41（m，2H），2．85 - 2．71（m，2H），2．34 - 2．18（m，2H），2．09（tdd，J = 13．5，9．0，6．6 Hz，2H），1．34（dtd，J = 8．9，5．6，2．0 Hz，1H），0．92（dt，J = 9．1，4．1 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８１．２，実測値２８２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１３分（３分間の実行）。

【0187】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数6】

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【0188】

工程３：６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【化69】

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【0189】

クロロギ酸１−クロロエチル（３．８ｇ，２．８ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃の溶液を、３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液の滴下により処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液にメタノール（２５ｍＬ）を添加し、これを４０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留した固体を水性１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を酢酸エチル（１×７５ｍＬ）で抽出した。水層を、水性１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の添加によりｐＨ１２に調整した。得られた濁った白色懸濁液を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。最終の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．８ｇ，７９％）を透明な黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．26 - 7．19（m，2H），6．99 - 6．91（m，2H），3．36（dd，J = 12．8，5．7 Hz，1H），3．08（d，J = 12．7 Hz，1H），2．75 - 2．58（m，2H），2．02（ddd，J = 12．8，6．3，4．2 Hz，1H），1．96 - 1．86（m，1H），1．42 - 1．20（m，2H），0．95（dd，J = 9．3，4．4 Hz，1H），0．81（dd，J = 5．5，4．8 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９１．１，実測値１９２．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５８分（３分間の実行）。

【0190】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数7】

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【0191】

（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（６−フェニル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−メタノン

【0192】

工程１：３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化70】

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【0193】

Ｏ３−エチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を分割して１５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ）を白色固体として得た。

【0194】

４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に、ジクロロ（ｄｉｃｈｏｒｏ）メタン（５０．０ｍＬ）を添加した後、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｌｃｍｓによると反応の混合はほぼ完了していた。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗製生成物を精製せずに次の工程で使用した。

【0195】

粗製３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を入れた２５０ｍＬ容丸底フラスコに、ＤＣＭ（２４ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで５分間冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）（３．６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めながら３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して乾固させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％まで）ＤＣＭ：酢酸エチルによって精製し、３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ，７１％）を透明な黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４３．５，実測値３４４．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．４７分（３分間の実行）。

【0196】

工程２：４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化71】

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【0197】

１００ｍＬ容丸底フラスコに３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、塩化フェニルマグネシウム（１．４６ｍｌ，２Ｍ，２．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色透明の油状物として得、これをＴＨＦ（９ｍＬ）で希釈した。混合物をフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．４ｍＬの１Ｍ，４．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％から２５％までの酢酸エチル）によって精製し、４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，６３％）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８５．５，実測値３８６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８０分（３分間の実行）。

【0198】

工程３：メタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ピペリジル）メチル

【化72】

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【0199】

１００ｍＬ容丸底フラスコにジクロロメタン（１０ｍＬ）とＨＣｌ（０．４５ｍＬの４Ｍ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ピペリジル）メチル塩酸塩（５９６ｍｇ）を得、これを精製せずに次の反応で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８５．１，実測値２８６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９２分（３分間の実行）。

【0200】

工程４：メタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）メチル

【化73】

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【0201】

バイアルに４−イソプロポキシ−３−メチル−安息香酸（３９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させたメタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）メチル（５７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応液を飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和水性ＮａＣｌでさらにすすぎ洗浄し（３回）、ＤＭＦ（あれば）を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに次の反応で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６１．６，実測値４６２．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９３分（３分間の実行）。

【0202】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数8】

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【0203】

工程５：（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（６−フェニル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−メタノン

【化74】

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【0204】

ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシ−３−メチルベンゾイル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）メチル（９２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを鉱油中のＮａＨ（６０％，８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１から９９％までの）ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ（改質剤なし））により精製して、（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）（６−フェニル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−メタノン（１３ｍｇ，１８％）を得た。¹H NMR（400 MHz，MeOD）δ 7．47 - 7．22（m，7H），6．99（t，J = 9．1 Hz，1H），4．72 - 4．54（m，2H），4．46 - 4．03（m，2H），3．99 - 3．74（m，2H），3．66（dd，J = 25．7，12．9 Hz，1H），3．09（t，J = 15．9 Hz，1H），2．57 - 2．25（m，1H），2．21（d，J = 7．8 Hz，3H），1．34（d，J = 5．8 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６５．５，実測値３６６．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．９５分（３分間の実行）。

【0205】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した：

【数9】

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【0206】

（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化75】

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【0207】

（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で撹拌した後、１０％パラジウム担持炭素（４７３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をエバキュエーションし、水素ガス（１気圧）下に２時間置いた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ洗浄し、減圧下で濃縮して、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，９９％）を透明な黄色から褐色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．99（s，1H），8．44（s，1H），8．09（s，1H），7．91（s，1H），5．35（s，1H），5．13（s，1H），4．72（s，1H），4．23（s，1H），4．07（d，J = 15．1 Hz，1H），3．60（s，2H），2．80（s，1H），2．20（d，J = 14．4 Hz，1H），1．49（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０６．２，実測値３０７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１分，（３分間の実行）。

【0208】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン

【化76】

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【0209】

バイアル内で、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（５２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）（油中６０％分散体）を少量に分けて添加し、懸濁液を室温で２５分間撹拌した。［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００μＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残った物質をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、改質剤としてＨＣｌを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。揮発性物質のエバポレーションにより、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−３−クロロ−フェニル］メタノン（３８ｍｇ，４６．５％）を無色のガラス状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７６．３，実測値５７７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分（３分間の実行）。

【0210】

７ａ−（ピリジン−２−イル）オクタヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン

【0211】

工程１：３−アリル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【化77】

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【0212】

４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４．０ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−オール（３．４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸（１．７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（１．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の混合物に窒素を５分間パージした。混合物を１，３−ジアリル−ジクロロ−ジパラダシクロブタン（４５７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した（酢酸エチル）。濾液を酢酸エチルと水との間で再分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０から１０％までの酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、３−アリル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１．５ｇ，８４．１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７３．３，実測値２７４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７２分（３分間の実行）。

【0213】

工程２：６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル

【化78】

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【0214】

３−アリル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液にエチレングリコール（１．４ｇ，１．２ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、４−メチルベンゼンスルホン酸−（水）（０．６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にディーン・スターク・トラップを備え付け、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質６−アリル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

【0215】

６−アリル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（３．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。オゾンを溶液中で、明青色が持続するまで１０分間起泡させた。次いで、この青色溶液中で窒素ガスを１０分間起泡させ、過剰のオゾンを除去した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した後、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸エチルと水との間で再分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（３０から４０％までの酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、６−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（１．７ｇ，５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２１．４，実測値３２２．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４４分（３分間の実行）。

【0216】

工程３：工程４：１０−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル

【化79】

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【0217】

１０−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に塩化チオニル（２９０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジンの滴下およびＤＭＦの滴下による添加を行なった。反応混合物を１時間加熱還流し、濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１０から２０％までの酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、１０−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（１４０ｍｇ，４１％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３９．８，実測値３４０．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８９分（３分間の実行）。

【0218】

工程４：７ａ−（２−ピリジル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル

【化80】

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【0219】

１０−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（６８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に水性ＨＣｌ（１ｍＬの１Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル内で７０℃にて３時間加熱した。容量を１／３まで減らした。残渣を酢酸エチルと水との間で再分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させ、粗製３−（２−クロロエチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

【0220】

２−ブロモピリジン（４９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下でのブチルリチウム（１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１Ｍ）の滴下により処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗製３−（２−クロロエチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温まで温め、７２時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０から３０％までの酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、７ａ−（２−ピリジル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３８．４，実測値３３９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２８分（３分間の実行）。

【0221】

工程５：７ａ−（２−ピリジル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化81】

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【0222】

７ａ−（２−ピリジル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に窒素を５分間パージした。混合物を１０％パラジウム担持炭素（１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をエバキュエーションし、室温で水素雰囲気（バルーン）下に置いた。Ｐｄ触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、粗製７ａ−（２−ピリジル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０４．３，実測値２０５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．１８４分（３分間の実行）。

【0223】

（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−メチル−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン

【化82】

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【0224】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコをＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に窒素をパージし、トリメチルアルマン（３１ｍｇ，４２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃まで１６時間かけて加熱した。水（１ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、１ｍｌの飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得、これを、ＴＦＡ／ＤＣＭの１：１の混合物（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−メチル−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２０．１，実測値２２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２２８分（３分間の実行）。

【0225】

７ａ−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン

【化83】

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【0226】

２−メチルプロパン−１−オール（２４０μＬ，２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を水素化ナトリウム（１０４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％分散体）で０℃にて処理した。反応混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。粗製生成物を１ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭの１：１の混合物で処理し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７ａ−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色油状物（５０ｍｇ，５１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７８．３，実測値２７９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．２３分（３分間の実行）。

【0227】

（３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）フェニル）（（ｓｙｎ）−７ａ−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−イル）メタノン

【0228】

工程１：（ｓｙｎ）−１−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化84】

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【0229】

Ｐａｒｒ社製振盪機内の３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン（３．２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１７ｍＬの１Ｍ，１７ｍｍｏｌ）と水（１７ｍＬ）中の溶液をＰｔＯ_２（７００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５５ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。得られた油状物をＤＣＭ（２３７ｍＬ）とＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で希釈し、ＴＥＡ（８．３ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｂｏｃ無水物（５．７ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−２４ｇ，３０から１００％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、（ｓｙｎ）−１−オキソヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ，９３％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 4．27（dd，J = 9．4，5．6 Hz，1H），3．97（dd，J = 9．5，2．0 Hz，2H），3．73（s，1H），2．96 - 2．76（m，3H），2．72-2．68（m，1H），2．01（dq，J = 13．9，3．6 Hz，1H），1．90-1．82（m，1H），1．44（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４１．１，実測値２４２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分間．（３分間の実行）。

【0230】

工程２：１−オキソ−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化85】

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【0231】

オーブン乾燥させたフラスコ内に１−オキソ−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、これを不活性雰囲気（窒素）下に置き、トルエン（３００μＬ）で希釈した。混合物をＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）_３］_２（６．３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）とＬｉＨＭＤＳ（３００μＬの１Ｍ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理した後、２−ブロモピリジン（３６μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃まで温め、２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１から１００％までのＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製により、１−オキソ−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，３８％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．57（ddd，J = 4．8，1．7，0．8 Hz，1H），7．73（td，J = 7．8，1．8 Hz，1H），7．55（d，J = 7．9 Hz，1H），7．25（ddt，J = 4．9，2．9，2．5 Hz，1H），4．33（dd，J = 9．2，6．4 Hz，1H），4．03（dd，J = 9．2，4．2 Hz，1H），3．93（dd，J = 13．9，5．4 Hz，1H），3．63 - 3．49（m，2H），3．29-3．23（m，2H），2．26（ddd，J = 14．0，5．2，4．0 Hz，1H），2．20 - 2．06（m，1H），1．47（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１８．２，実測値３１９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５９分（３分間の実行）。

【0232】

工程３：３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化86】

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【0233】

１−オキソ−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）中の溶液を水素化ホウ素リチウム（１５３ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭと酢酸エチルで希釈した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−２４ｇ，４０から１００％までの酢酸エチル−ＤＣＭ）による精製により、３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，７０．５％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．52（dd，J = 4．9，0．9 Hz，1H），7．83 - 7．67（m，1H），7．40（d，J = 8．2 Hz，1H），7．22（ddd，J = 7．5，4．9，0．9 Hz，1H），4．29 - 2．73（m，10H），2．28（s，1H），2．00 - 1．88（m，1H），1．73（ddd，J = 14．0，4．7，3．5 Hz，1H），1．49（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２２．２，実測値３２３．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０２分（３分間の実行）。

【0234】

工程４：７ａ−（２−ピリジル）−１，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化87】

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３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３９１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．４ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−４ｇ，３０から１００％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、７ａ−（２−ピリジル）−１，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５４ｍｇ，９３．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０４．２，実測値３０５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２分（３分間の実行）。

【0235】

工程５：（３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）フェニル）（７ａ−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−イル）メタノン

【化88】

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【0236】

７ａ−（２−ピリジル）−１，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を、ジオキサン中の塩化水素（５００μＬの４Ｍ，２．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をＤＭＦ（０．７ｍＬ）で希釈し、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸（４８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、トリエチルアミン（９５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水，ＨＣｌ改質剤，１から１００％までのＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ，３０分）により精製して、（３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）フェニル）（７ａ−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−イル）メタノン（ＨＣｌ塩）（２５ｍｇ，２９％）を得た。¹H NMR（400 MHz，C₆D₆）δ 8．53（s，1H），7．21 - 7．04（m，3H），6．78 - 6．65（m，J = 7．7 Hz，2H），6．57（d，J = 8．1 Hz，1H），4．15 - 3．91（m，4H），3．86（d，J = 8．2 Hz，1H），3．81 - 3．70（m，4H），3．68 - 3．58（m，2H），3．37（s，3H），3．18 - 2．95（m，2H），2．27 - 1．98（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６６．１７１５７，実測値４６７．２（Ｍ＋１）ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６６．２，実測値４６７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９６４分（３分間の実行）。

【0237】

（４ａＳ，８ａＳ）−８ａ−フェニル−２，３，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化89】

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【0238】

（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液をＮａＯＨ（５ｍＬの５０％ｗ／ｗ（水中））で処理した。反応混合物を３５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−１２ｇ，０から１００％までの酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、（４ａＳ，８ａＳ）−８ａ−フェニル−２，３，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ，４０％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．55 - 7．27（m，5H），4．34（s，1H），4．01（ddd，J = 11．9，9．4，4．2 Hz，1H），3．95 - 3．80（m，2H），3．74 - 3．61（m，2H），3．46（dt，J = 11．8，3．3 Hz，1H），3．37 - 3．23（m，2H），2．12（d，J = 14．3 Hz，1H），1．77 - 1．62（m，1H），1．48（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１９．２，実測値３２０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８３分（３分間の実行）。

【0239】

［（３ａＲ，７ａＲ）−２，２−ジメチル−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【0240】

工程１：［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【化90】

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【0241】

工程１：１００ｍＬ容丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（９ｍＬ）を添加した後、ＴＦＡ（３ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、精製せずに次の工程で使用した。

【0242】

工程２：１００ｍＬ容丸底フラスコに、３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸（９７６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。工程１：のアミンをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下により添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から７５％までの酢酸エチル）によって精製し、［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン（１．４ｇ，９７％）を粘稠性の黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５３４．１，実測値５３５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７８分（３分間の実行）。

【0243】

工程２：［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−１−ピペリジル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【化91】

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【0244】

２５０ｍＬ容丸底フラスコに湿潤Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物に窒素を１０分間パージし、［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン（１．４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。混合物をエバキュエーションし、水素（１気圧，バルーン）下に置いた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭとイソプロパノールで洗浄した。溶媒を除去し、生成物を白色泡状物として単離した。¹H NMR（400 MHz，MeOD）δ 8．53（ddd，J = 4．9，1．7，1．0 Hz，1H），7．86 - 7．80（m，1H），7．78（dt，J =8．0，1．2 Hz，1H），7．29（ddd，J = 7．3，4．9，1．4 Hz，1H），7．14（s，1H），7．09 - 7．03（m，2H），4．55（d，J = 46．0Hz，1H），4．40 - 4．33（m，2H），4．29（q，J = 4．1 Hz，2H），4．18（s，1H），3．89（s，3H），3．74（d，J = 25．1 Hz,1H），3．47（dd，J = 22．6，21．0 Hz，1H），3．27 - 3．03（m，1H），2．23（s，1H），1．64（t，J = 50．8 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４５６．４，実測値４５７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３２分（３分間の実行）。

【0245】

工程３：［（３ａＲ，７ａＲ）−２，２−ジメチル−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【化92】

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【0246】

バイアルに［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−１−ピペリジル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル］メタンスルホン酸（２．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した後、２，２−ジメトキシプロパン（３６μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（１％から９９％までの）ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（改質剤なし）によって精製し、［（３ａＲ，７ａＲ）−２，２−ジメチル−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン（４．２ｍｇ，８．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９６．２，実測値４９７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１９分（３分間の実行）。

【0247】

（１Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【0248】

工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル

【化93】

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【0249】

ナトリウムアミド（８．６ｇ，１９９．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下で−２５℃（外部温度）にて、２−（２−ピリジル）アセトニトリル（１０．７ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を１５分間かけて滴下により添加した。冷却浴を外し、撹拌を室温で２．５時間継続した。（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（２１ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を一度に−２５℃で添加した。得られた反応混合物を３５℃で１６時間、次いで５０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水性飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注入し、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ，ＤＣＭ中１０から３０％までの酢酸エチル，６０分）を用いた精製により、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（５．４ｇ，３４％）を黄色から橙色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．51（ddd，J = 4．8，1．7，0．9 Hz，1H），7．84（td，J = 7．8，1．8 Hz，1H），7．57（dt，J = 7．9，0．9 Hz，1H），7．31（ddd，J = 7．5，4．8，1．0 Hz，1H），5．03（t，J = 5．2 Hz，1H），3．84（dt，J = 11．9，5．0 Hz，1H），3．49（ddd，J = 11．9，8．4，5．5 Hz，1H），2．13（dd，J = 7．5，5．1 Hz，1H），1．85（dd，J = 8．9，4．6 Hz，1H），1．66（dd，J = 7．5，4．7 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７４．１，実測値１７５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３９分（３分間の実行）。

【0250】

工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル

【化94】

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【0251】

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ピリジル）シクロプロパン カルボニトリル（５．４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４．３ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４．９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を分割して５分間かけて添加した。冷却浴を外し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注入し、相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ，ヘキサン中０から１０％までの酢酸エチル，３５分）を用いた精製により、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（８．２ｇ，９１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．45（d，J = 4．7 Hz，1H），7．78（dd，J = 7．7，1．7 Hz，1H），7．52（d，J = 7．9 Hz，1H），7．26（dd，J = 6．8，4．9 Hz，1H），4．03（dd，J = 11．6，4．6 Hz，1H），3．62（dd，J = 11．6，8．5 Hz，1H），2．12（qd，J = 8．5，4．6 Hz，1H），1．81（dd，J = 8．9，4．7 Hz，1H），1．68（dd，J = 7．4，4．7 Hz，1H），0．80（s，9H），0．00（s，3H），-0．02（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８８．２，実測値２８９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０分（３分間の実行）。

【0252】

工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルバルデヒド

【化95】

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【0253】

（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（６．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６２ｍＬ）中の溶液（−７８℃で窒素下）を、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（トルエン中１Ｍ）（３２ｍＬの１Ｍ，３２ｍｍｏｌ）に滴下により１０分間かけて添加した。−７８℃で１時間、続いて室温で１．５時間撹拌を継続した。−７８℃まで冷却した後、反応混合物をイソプロパノール（６２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ジクロロメタン（３００ｍＬ）と５０％飽和ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を添加し、相を分離し、有機相を５０％飽和ロッシェル塩水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせたすべての有機相を水（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ，ＤＣＭ中０から２０％までのＭｅＯＨ，４０分）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．７ｇ，４４％）を黄色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 9．75（s，1H），8．49（dd，J = 4．8，0．8 Hz，1H），7．82 - 7．70（m，1H），7．56（d，J = 8．0 Hz，1H），7．26（s，1H），4．04（dd，J = 11．5，5．7 Hz，1H），3．62（dd，J = 11．5，9．0 Hz，1H），2．28（qt，J = 40．3，20．1 Hz，1H），1．85（dd，J = 7．4，4．4 Hz，1H），1．78（dd，J = 8．6，4．4 Hz，1H），0．87 - 0．71（s，9H），-0．00（d，J = 1．8 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９１．２，実測値２９２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分（３分間の実行）。

【0254】

工程４：［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール

【化96】

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【0255】

（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロパンカルバルデヒド（３．６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、−１０℃で窒素下にてＮａＢＨ_４（４７０ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を分割して５分間かけて添加した。撹拌を室温で４５分間継続し、反応混合物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール（３．６ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．42 - 8．32（m，1H），7．68 - 7．58（m，1H），7．50（d，J = 8．1 Hz，1H），7．14 - 7．03（m，1H），4．42 - 4．37（m，1H），3．97 - 3．92（m，1H），3．88 - 3．68（m，3H），1．75 - 1．56（m，1H），1．30（dd，J = 8．7，3．8 Hz，1H），0．85（dd，J = 6．2，3．9 Hz，1H），0．80（s，9H），0．00（s，3H），-0．02（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９３．２，実測値２９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１６分（３分間の実行）。

【0256】

工程５：メタンスルホン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル

【化97】

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【0257】

［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール（１．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解させ、−１０℃まで冷却し、次いでＤＩＥＡ（１．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）で処理し、ＭｓＣｌ（４５０μＬ，５．７ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ，０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メタンスルホン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル（１．６ｇ，８４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．48（ddd，J = 4．8，1．7，0．8 Hz，1H），7．74（td，J = 7．8，1．8 Hz，1H），7．40（d，J = 8．1 Hz，1H），7．20（ddd，J = 7．5，4．8，0．8 Hz，1H），4．86（d，J = 10．8 Hz，1H），4．71（d，J = 10．8 Hz，1H），3．92（dd，J = 11．6，6．1 Hz，1H），3．83（dd，J = 11．5，7．3 Hz，1H），3．19（s，3H），1．84（dt，J = 13．7，6．7 Hz，1H），1．52（dd，J = 8．8，4．3 Hz，1H），1．18（dd，J = 6．6，4．4 Hz，1H），0．86（s，9H），0．06（s，3H），0．03（s，3H）。

【0258】

工程６：２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］アセトニトリル

【化98】

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【0259】

メタンスルホン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］メチル（８７０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（１２６ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８．７ｍＬ）中の混合物（窒素雰囲気下）を室温で一晩１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ，１０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］アセトニトリル（５１８ｍｇ，７３．１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．44（dd，J = 4．8，0．9 Hz，1H），7．73 - 7．67（m，1H），7．26（d，J = 8．1 Hz，1H），7．18 - 7．13（m，1H），3．99 - 3．86（m，1H），3．72（dd，J = 11．6，7．8 Hz，1H），3．14（d，J = 17．3 Hz，1H），3．05（d，J = 17．3 Hz，1H），1．66（dt，J = 14．4，7．2 Hz，1H），1．36（dd，J = 9．2，4．6 Hz，1H），0．99（dd，J = 6．6，4．6 Hz，1H），0．55（s，9H），-0．00（s，3H），-0．02（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０２．２，実測値３０３．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５２分（３分間の実行）。

【0260】

工程７：２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］エタンアミン

【化99】

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【0261】

２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］アセトニトリル（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液（０℃で窒素下）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．５ｍＬの１Ｍ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴下により５分間かけて添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を１時間再度加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、水（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ，２％のトリエチルアミンを含むＤＣＭ中０から２０％までのＭｅＯＨ，３０分）を用いた精製により、２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］エタンアミン（１２４ｍｇ，４９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8．47（d，J = 4．5 Hz，1H），7．75 - 7．68（m，1H），7．32（d，J = 8．0 Hz，1H），7．24 - 7．12（m，1H），4．07 - 3．85（m，1H），3．63 - 3．55（m，1H），3．00 - 2．90（m，1H），2．87 - 2．75（m，3H），2．40 - 2．16（m，1H），2．16 - 1．95（m，1H），1．64 - 1．55（m，1H），1．32 - 1．26（m，1H），0．85（s，9H），0．81 - 0．73（m，1H），0．06（s，3H），0．03（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０６．２，実測値３０７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０４分（３分間の実行）。

【0262】

工程８：［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−２−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール

【化100】

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【0263】

２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−（２−ピリジル）シクロプロピル］エタンアミン（１２４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、窒素下で室温にて、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４ｍＬの１Ｍ，０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴下により５分間かけて添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し続けた。さらにＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５０μＬの１Ｍ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ，ｗ／２．５％のトリエチルアミンを含むＤＣＭ中０から２０％までのＭｅＯＨ，２０分）を用いて精製した。生成物画分の濃縮後、残渣を減圧下でアセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに共濃縮して微量のトリエチルアミンを除去し、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−２−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール（５４ｍｇ，６９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１９２．１，実測値１９３．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．２６分（３分間の実行）。

【0264】

工程９：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【化101】

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【0265】

［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−２−（２−ピリジル）シクロプロピル］メタノール（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下で０℃にてＳＯＣｌ_２（２５μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。０℃まで冷却した後、さらなるＳＯＣｌ_２（１０２μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）に溶解させ、３．７５Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性ｐＨに調整した。水相をＤＣＭ（５×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（１Ｓ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４２ｍｇ，８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７４．２，実測値１７５．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３６８分（３分間の実行）。

【0266】

７，７−ジフルオロ−６−（２−ピリジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化102】

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【0267】

磁気撹拌バーを仕込んだ４ｍｌ容バイアルに、４−（２−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。これにトリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（４７０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、６５℃まで１７時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（２５分で０から６０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）により精製して、７，７−ジフルオロ−６−（２−ピリジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ，２２．４％）を褐色粘性油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．56（d，J = 4．3 Hz，1H），7．68（td，J = 7．7，1．8 Hz，1H），7．30（d，J = 8．5 Hz，1H），7．20（ddd，J = 7．5，4．9，1．0 Hz，1H），3．91（br s，1H），3．80（br s，1H），3．70-3．40（br m，1H），3．25-3．00（br m，1H），2．60-2．50（m，1H），2．34（br s，1H），2．21 - 2．05（m，1H），1．47（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１０．１，実測値３１１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０２分（３分間の実行）。

【0268】

（１Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）

【0269】

工程１：６−（２−ピリジル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化103】

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【0270】

４−（２−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．１ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１５．５ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（１１６ｍＬの１Ｍ，１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：２２０グラムのシリカゲルのカラム，０から４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製すると；２０％で生成物が溶出し、６−（２−ピリジル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ，７２％）を透明な黄色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．58（d，J = 4．1 Hz，1H），7．70（td，J = 7．8，1．8 Hz，1H），7．37（d，J = 7．8 Hz，1H），7．22（ddd，J = 7．5，4．8，1．1 Hz，1H），3．90（dt，J = 24．8，14．3 Hz，2H），3．66（s，1H），3．30（d，J = 2．4 Hz，2H），2．83（s，1H），2．16（s，1H），1．47（s，9H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７６．１，実測値２７７．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．９６分（３分間の実行）。

【0271】

工程２：４−シアノ−３−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る

【化104】

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【0272】

６−（２−ピリジル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．４ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２１６ｍＬ）中の溶液にシアン化カリウム（１０．２ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、飽和水性ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−８０ｇ，０から１００％までの酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、４−シアノ−３−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，２２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０３．２，実測値３０４．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分（３分間の実行）。

【0273】

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−シアノ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化105】

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【0274】

４−シアノ−３−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、臭化ベンジル（１．０ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０から２０％までの酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−シアノ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ，９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３９３．５，実測値３９４．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１４分（３分間の実行）。

【0275】

工程４：Ｏ４−メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル

【化106】

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【0276】

３−ベンジルオキシ−４−シアノ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液にＫＯＨ（２０ｍＬの水中５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２５時間加熱し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製生成物３−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３４９ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％分散体）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（５４３μＬ，８．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を水（３回）、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、Ｏ４−メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸Ｏ−１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４２６．５，実測値４２７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．１３分（３分間の実行）。

【0277】

工程５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化107】

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【0278】

工程１：Ｏ４−メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の還流溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１分間加熱還流し、０℃まで冷却した。反応混合物を逐次、水（５滴）、１５％水性ＮａＯＨ（５滴）および水（１５滴）でクエンチした。得られた白色沈殿物を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。３−ベンジルオキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２１０μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、メタンスルホニルクロリド（５８μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ，８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８６．５，実測値３８７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３４分（３分間の実行）。

【0279】

工程６：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化108】

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【0280】

３−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（５３０ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間加熱還流した。触媒をセライトに通す濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ，６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８６．５，実測値３８７．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３４分（３分間の実行）。

【0281】

工程７：（１Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化109】

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【0282】

（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液にＤＢＵ（４６μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ピリジル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ，５６％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．59（ddd，J = 4．9，1．7，0．9 Hz，1H），7．70（t，J = 7．7 Hz，1H），7．19（ddd，J = 7．5，4．9，0．8 Hz，1H），7．09（t，J = 8．7 Hz，1H），5．39 - 5．23（m，1H），4．99（t，J = 6．1 Hz，1H），4．72（d，J = 6．0 Hz，1H），4．18 - 3．78（m，3H），3．47（ddd，J = 22．2，15．4，1．9 Hz，1H），2．20 - 2．07（m，2H），1．48（t，J = 10．4 Hz，10H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９０．２，実測値２９１．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１７分間．（３分間の実行）。

【0283】

（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（４−メトキシ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化110】

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【0284】

セプタム（ｓｅｐｔａ）を備えた１００ｍＬ容丸底フラスコ内で、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１０μＬ，２．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。パラジウム（１５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（炭素上に１０％担持）を添加し、混合物を窒素ガスの起泡によって脱気した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で５時間、激しく撹拌した。この懸濁液を窒素の起泡によって脱気した。触媒をセライトパッドに通す濾過によって除去した。固体をエタノールで充分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。ＡｃＯＥｔの勾配（２０分かけて０から１００％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム）による精製により、（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（４−メトキシ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０７ｍｇ，９１．７％）を無色の油状物として得、これは静置すると結晶化し始めた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３３６．２，実測値３３７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６４分（３分間の実行）。

【0285】

６−エトキシ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸

【0286】

工程１：６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル

【化111】

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【0287】

２−クロロ−６−ヨード−ピリジン−３−オール（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ジシアノ亜鉛（０．７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の添加の前と後で窒素ガスを反応混合物中で起泡させた。反応容器を窒素下で密封し、マイクロ波照射下１００℃で３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留した油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、飽和水性ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して結晶性固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，２０分かけて０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配による精製により；６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８ｇ，６３％）を結晶性の黄色から白色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．65 - 7．59（m，1H），7．42（d，J = 8．2 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１５４．０，実測値１５５．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７２分（３分間の実行）。

【0288】

工程２：６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化112】

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【0289】

６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（７．１ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１００ｍＬの４Ｍ，４００．０ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液を添加した。反応混合物を、予熱した８０℃の油浴中で３６時間撹拌した。さらなるメタノールとＨＣｌ／ジオキサンを逐次添加して反応の進行を補助した。揮発性物質を減圧下で除去して黄色固体を得、これをシリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に６５℃で溶解させた。この溶液に高温ヘキサン（７５ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温までゆっくり冷却した。結晶性固体を真空濾過により集め、ヘキサンですすぎ洗浄した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．07（d，J = 8．3 Hz，1H），7．47 - 7．40（m，1H），6．13（s，1H），3．98（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１８７．０，実測値１８８．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．３６分（３分間の実行）。

【0290】

工程３：６−クロロ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化113】

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【0291】

６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、水素化ナトリウム（０．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）（鉱油中６０ｗｔ％分散体）（分割して）でゆっくり処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、−１０℃まで冷却した後、無希釈のトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル（４．５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけてゆっくり添加した。添加中、発熱が観察された。次いで反応混合物を室温までゆっくり温め、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留した残渣を水（７５ｍＬ）に再懸濁させ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で手短に撹拌し、残留した白色固体を真空濾過によって除去した。濾液を再度減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー：８０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製すると；３０％で生成物が溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、６−クロロ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．９ｇ，７４％）を明褐色結晶性固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，J = 8．4 Hz，1H），7．28（d，J = 8．4 Hz，1H），4．45 - 4．38（m，2H），4．36（dd，J = 5．8，3．4 Hz，2H），3．98（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９９．０，実測値３００．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４７分（３分間の実行）。

【0292】

工程４：６−エトキシ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸

【化114】

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【0293】

６−クロロ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液をナトリウムエタノラート（２．０ｍＬの２１％ｗ／ｖ，６．２ｍｍｏｌ）と水（５０μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｏｎ）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＵＶ誘導型逆相ＨＰＬＣ：１５分間かけて１０から９９％までのアセトニトリル／水の勾配により精製して、６−エトキシ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ，７．３％）を明褐色泡状固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．82（d，J = 8．0 Hz，1H），7．21（d，J = 8．0 Hz，1H），4．47（q，J = 7．1 Hz，2H），4．36（dt，J = 15．8，4．1 Hz，4H），1．49（t，J = 7．1 Hz，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９５．１，実測値２９６．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３８分（３分間の実行）。

【0294】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数10】

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【0295】

５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸

【0296】

工程１：６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化115】

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【0297】

６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中の溶液を微粉砕炭酸カリウム（４．６ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１．７ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留した残渣を水（７５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，２５分間かけて０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して、６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．２ｇ，５４％）を無色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．09（d，J = 8．4 Hz，1H），7．27（d，J = 8．4 Hz，1H），3．98（s，3H），3．94（s，2H），1．41（s，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５９．１，実測値２６０．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９９分（３分間の実行）。

【0298】

工程２：６−クロロ−５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化116】

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【0299】

６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液、および２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−４−スルファニル）エタンアミン（３９１μＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。水浴を使用して反応混合物をほぼ室温に維持した。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）でさらに抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：１２グラムのシリカゲルのカラム，２０分間かけて０から４０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して、６−クロロ−５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ，３４％）を無色透明の油状物として得、これは静置すると結晶化した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．08（d，J = 8．4 Hz，1H），7．28（d，J = 8．4 Hz，1H），4．09（d，J = 16．5 Hz，2H），3．98（s，3H），1．60 - 1．52（m，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６１．１，実測値２６２．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４１分（３分間の実行)。

【0300】

工程３：５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸

【化117】

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【0301】

６−クロロ−５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液をメタノール中のナトリウムメトキシド（３．００ｍＬの０．５Ｍ，１．５００ｍｍｏｌ）で処理した後、水（５０μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で１時間、次いで１２０℃で３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留した固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると無色透明の油状物になった。逆相ＨＰＬＣ（１５分かけて１から９９％までのアセトニトリルと水の勾配）による精製により、５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４３．１，実測値２４４．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．１４分（３分間の実行）。

【0302】

５−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸

【化118】

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【0303】

１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１０ｍＬ，）、４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．３ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し（２回）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨに注入し、エーテルで抽出した（２回）。６Ｎ ＨＣｌでｐＨを２〜３にし、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機液を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、エバポレートして乾固させた。この物質をエーテルで粉砕して、４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸（２．２ｇ，７５％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）d 7．75（dd，J = 8．5，2．0 Hz，1H），7．73 - 7．70（m，1H），6．96（d，J = 8．6 Hz，1H），4．67（s，1H，OH），3．76（s，2H），2．20（s，3H），1．22（s，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２４．１，実測値２２５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０６分（３分間の実行）。

【0304】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数11】

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【0305】

６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸

【0306】

工程１：６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化119】

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【0307】

５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（０．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）（鉱油中６０ｗｔ％分散体）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、これを−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル（４．１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を無希釈で、反応混合物に５分間かけてゆっくり添加した。添加中、発熱が観察された。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを減圧下で濃縮した。残留した固体を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：５から２０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して、６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．６ｇ，４８％）を明褐色結晶性固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．02（d，J = 8．4 Hz，1H），7．12（d，J = 8．5 Hz，1H），4．38（dd，J = 5．6，3．5 Hz，2H），4．30 - 4．26（m，2H），3．98（s，3H），2．57（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７９．１，実測値２８０．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分（３分間の実行）。

【0308】

工程２：６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸

【化120】

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【0309】

６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、これを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ５に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ，９４％）を白色粉末として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．07（d，J = 8．4 Hz，1H），7．24（t，J = 10．5 Hz，1H），4．39（d，J = 3．9 Hz，2H），4．29（t，J = 13．6 Hz，2H），2．53（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６５．１，実測値２６６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７８分（３分間の実行）。

【0310】

５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸．

【化121】

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【0311】

６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３ｍＬの０．５Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液を添加した後、水（５０μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留した固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して無色の油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ（１５分かけて１から９９％までのアセトニトリルと水の勾配）による精製により、５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４９ｍｇ，２４％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．84（d，J = 8．0 Hz，1H），7．20（d，J = 8．0 Hz，1H），4．06（s，3H），3．89（s，2H），1．39（s，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４１．１，実測値２４２．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．７７分（３分間の実行）。

【0312】

２−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸

【0313】

工程１：２−（メチルスルファニルカルボチオイルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル

【化122】

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【0314】

２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル（０．９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と硫酸テトラブチルアンモニウム（１８６μＬの５０％ｗ／ｖ，０．１６ｍｍｏｌ）にＮ_２下で、ＮａＯＨ（８ｍＬの５０％ｗ／ｖ（Ｈ_２Ｏ中），１００．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。粘性混合物を１０分間撹拌し、ＣＳ_２（７．２ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した後、ヨードメタン（１８．８ｇ，１３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。粘性の二相混合物を一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を飽和水性ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（メチルスルファニルカルボチオイルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチルを得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．64 - 7．54（m，2H），6．99 - 6．89（m，1H），4．83（qd，J = 11．8，5．2 Hz，2H），4．69 - 4．60（m，1H），4．37（dd，J = 11．6，2．4 Hz，1H），4．14（dd，J = 11．6，6．8 Hz，1H），3．88（s，3H），2．59（s，3H）。

【0315】

工程２：２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチル

【化123】

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【0316】

５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（８６０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ピリジン（フッ化水素酸）（８７０μＬの７０％ｗ／ｗ，６．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下−７８℃で滴下により添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（メチルスルファニルカルボチオイルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を室温まで温め、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ｃｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（０から１０％まで）により精製して、５，６，８−トリブロモ−３−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ，６８％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 4．58（d，J = 6．5 Hz，1H），4．47（dd，J = 11．8，2．5 Hz，1H），4．24（tdd，J = 10．1，8．4，4．1 Hz，3H），3．97（s，3H）。

【0317】

工程３：２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸メチル

【化124】

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【0318】

５，６，８−トリブロモ−３−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−カルボン酸メチル（３．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（３．１ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（６２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で再分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させ、２−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ，８８％）を得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．64 - 7．53（m，2H），7．02 - 6．88（m，1H），4．50（dd，J = 6．0，2．0 Hz，1H），4．34（dd，J = 11．7，2．4 Hz，1H），4．26 - 4．08（m，3H），3．88（s，3H）。

【0319】

工程４：２−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸

【化125】

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【0320】

２−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸メチル（１６５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１１３ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で（ａｒ ｒｔ）７２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ約２に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過によって集め、冷水で洗浄し、２−（トリフルオロメトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸（１４０ｍｇ，８９．１％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．67（td，J = 4．5，2．0 Hz，2H），7．04 - 6．88（m，1H），4．52（td，J = 7．8，2．4 Hz，1H），4．36（dd，J = 11．7，2．4 Hz，1H），4．28 - 4．07（m，3H）。

【0321】

４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸

【0322】

工程１：４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチル

【化126】

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【0323】

４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチル（４．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、デオキシ−フルオル（３．４ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、その間、水浴を使用して反応混合物をほぼ室温に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧（ｐｒｅｓｓｓｕｒｅ）下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：８０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から１０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して；４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチル（２．５ｇ，６２％）を無色透明の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．90 - 7．83（m，2H），6．80（d，J = 8．5 Hz，1H），3．99（d，J = 16．5 Hz，2H），3．88（s，3H），2．28（s，3H），1．52（d，J = 21．4 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４０．１，実測値２４１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８６分（３分間の実行）。

【0324】

工程２：４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸

【化127】

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【0325】

メタノール（２ｍＬ）に溶解させた４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸メチル（２．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を５５℃で３０分間撹拌した。得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。得られた白色固体を水（５０ｍＬ）に再溶解させ、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２に調整すると濁った白色懸濁液になった。混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−安息香酸（１．９ｇ，８１％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．96（dd，J = 8．5，2．2 Hz，1H），7．92（d，J = 1．4 Hz，1H），6．84（d，J = 8．6 Hz，1H），4．01（d，J = 16．5 Hz，2H），2．30（s，3H），1．54（d，J = 21．4 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２６．１，実測値４５３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（３分間の実行）。

【0326】

３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）安息香酸

【0327】

工程１：３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸メチル

【化128】

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【0328】

１００ｍＬ容ＲＢフラスコにテフロン（登録商標）製撹拌バー、磁気撹拌機器、冷却浴および窒素供給口／排出口を取り付けた。容器に窒素雰囲気下で、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１．１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を仕込み、氷浴で０℃まで冷却した。次いで容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）をシリンジによって仕込み、撹拌を開始した。次いで容器に、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル（４．９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を固体として４等分に分割して ２０分間かけて仕込むと、わずかに発泡した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、無希釈のトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル（１４．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）で、カニューレによって１０分間かけて処理した。冷却浴を外し、反応混合物を撹拌し続け、室温まで温めた。反応混合物を４０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を粉砕氷（１５０ｇ）上に注入した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで分液漏斗に移し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を用いて分配した。有機液を除去し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液を０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×１５０ｍｌ）、飽和水性塩化ナトリウム（４×１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）で乾燥させ、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−２２０ｇ，０から２０％までの酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸メチル（７．５ｇ，９５％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．68（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．59（d，J = 2．0 Hz，1H），6．92（d，J = 8．4 Hz，1H），4．41 - 4．29（m，J = 8．3，5．3，2．7 Hz，4H），3．94（s，3H），3．92（s，3H）。

【0329】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数12】

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【0330】

工程２：３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）安息香酸

【化129】

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【0331】

３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸メチル（５．１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２４ｍＬ）中の溶液を水性水酸化ナトリウム（９６．１ｍＬの１Ｍ，９６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃まで１時間加熱した（反応混合物はこの期間中に均一になった）。室温まで冷却した後、メチルアルコールを減圧下で除去した。残留した水性混合物を冷３７ｗｔ％ ＨＣｌでｐＨ約１まで処理し、これにより沈殿物の形成がもたらされた。固体を真空濾過によってガラスフリットブフナー漏斗内に集め、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この物質を真空下でさらに乾燥させ、３−メトキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）安息香酸（４．３ｇ，８８％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 12．73（s，1H），7．55（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．47（d，J = 1．9 Hz，1H），7．08（d，J = 8．5 Hz，1H），4．43（dd，J = 5．3，3．0 Hz，2H），4．38 - 4．24（m，2H），3．82（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８０．１，実測値２８１．１（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５２分（３分間の実行）。

【0332】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数13】

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【0333】

３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸

【0334】

工程１：３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル

【化130】

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【0335】

４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチル（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に炭酸セシウム（２．７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−エタン（１．８ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、再度２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−エタン（１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を仕込み、８０℃で一晩加熱した。反応混合物に、再度２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−エタン（２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を仕込み、８０℃で６時間加熱した。反応混合物をクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）、１Ｎ 水性ＮａＯＨ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４８．２，実測値２４９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０２分（３分間の実行）。

【0336】

工程２：３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸

【化131】

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【0337】

３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル（１．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の懸濁液にＮａＯＨ（１．４ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌すると透明になり、減圧下で濃縮した（ＭｅＯＨを除去した）。この残留溶液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（１．６ｇ，１００％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３４．２，実測値２３５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７３分（３分間の実行）。

【0338】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−３−クロロ−フェニル］メタノン

【0339】

工程１：［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン

【化132】

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【0340】

２０ｍＬ容バイアルに（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（２５８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（２０１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込んだ。得られた溶液にトリエチルアミン（６４０μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、１２分間かけてヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（０から１００％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）により精製して、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン（３６５ｍｇ，７８％）を粘性の無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３８０．１，実測値３８１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０９分（３分間の実行）。

【0341】

工程２：［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−３−クロロ−フェニル］メタノン

【化133】

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【0342】

バイアル内で、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（１５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（５３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）（油中６０％分散体）を少量に分けて添加し、懸濁液を室温で２５分間撹拌した。［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロ−２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００μＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（改質剤としてＨＣｌ）により精製して、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−３−クロロ−フェニル］メタノン（３８ｍｇ，４７％）を無色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７６．３，実測値５７７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４８分（３分間の実行）。

【0343】

３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸

【0344】

工程１：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

【化134】

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【0345】

４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４．９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）とＤＭＦ（１８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）に溶解させ、塩化チオニル（５．２ｍＬ，７１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下により添加し（１０分間かけて）、これを室温で１８時間撹拌した。次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残留した固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４．９ｇ，９３％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 11．68（s，1H），8．00-8．10 （m，2H），7．20 - 7．07（m，1H），3．83（s，3H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２２０．０，実測値２２１．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４１分（３分間の実行）。

【0346】

工程２：３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル

【化135】

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【0347】

バイアル内で、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０４ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（４．６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（７６０μＬ，７．１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにしっかりキャッピングし、不均一な混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた粘稠性のスラリーをＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（７６０μＬ，７．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（１．５ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下にて４日間撹拌し、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（１．５ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。ヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（２０分間かけて０から５０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）による精製により、３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（３８７ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．29（d，J = 2．0 Hz，1H），8．21（dd，J = 8．7，2．1 Hz，1H），7．02（d，J = 8．7 Hz，1H），4．34（t，J = 6．5 Hz，2H），3．92（s，3H），2．72（qt，J = 10．4，6．5 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１６．１，実測値３１７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８８分（３分間の実行）。

【0348】

工程３：３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸

【化136】

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【0349】

３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（３８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液を水性水酸化ナトリウム（６００μＬの６Ｍ，３．６ｍｍｏｌ）で処理した。粘稠性の懸濁液を６０℃で撹拌すると５分後に透明な溶液になった。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた白色沈殿物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸（３４２ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 13．18（s，1H），8．19（dd，J = 8．7，2．1 Hz，1H），8．11（d，J = 2．0 Hz，1H），7．43（d，J = 8．8 Hz，1H），4．44（t，J = 5．6 Hz，2H），2．84（ddq，J = 16．8，11．2，5．7 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０２．０，実測値３０３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２分（３分間の実行）。

【0350】

３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸

【0351】

工程１：３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）安息香酸メチル

【化137】

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【0352】

５００ｍｌ容３つ口ＲＢフラスコにメカニカルスターラー、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御装置、滴下漏斗、水冷式還流冷却器および窒素供給口／排出口を取り付けた。容器に窒素雰囲気下で３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）とメチルアルコール（４０ｍｌ）を仕込むと透明な薄黄色溶液が得られた。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで容器に、固体として一度に添加した炭酸カリウム（３０ｇ，０．２１ｍｏｌ）を仕込み、これにより２３℃までの発熱がもたらされた。注：炭酸カリウムは、使用前に微粉末に粉砕した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し続け、次いで、滴下漏斗から１０分間かけて無希釈で滴下により添加した１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１１．６ｇ，０．１１ｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた反応混合物／懸濁液を７０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物を、１０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、１Ｍ水性ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を用いて分配した。有機液を除去し、１Ｍ水性ＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）、飽和水性塩化ナトリウム（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）で乾燥させ、ガラスフリットブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）安息香酸メチル（９．０ｇ，６５％）を透明な薄黄色油状物として得た。この物質をさらに精製せずに次の合成工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５８．７，実測値２５９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４６分（３分間の実行）。

【0353】

工程２：３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸メチル

【化138】

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【0354】

３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸メチル（６．２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液を、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−４−スルファニル）エタンアミン（４．９ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、その間、水浴を使用して反応温度をほぼ室温に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（７５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を飽和水性ＮａＣｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー：４０グラムのシリカゲルのカラム，３０分で０から１０％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配による精製により、３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸メチル（２．４ｇ，３９％）を黄色油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．07（d，J = 2．1 Hz，1H），7．92（dd，J = 8．6，2．1 Hz，1H），6．93（d，J = 8．6 Hz，1H），4．06（t，J = 9．8 Hz，2H），3．90（s，3H），1．55（d，J = 21．5 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６０．１，実測値２６１．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８３分（３分間の実行）。

【0355】

工程３：３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸

【化139】

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【0356】

３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸メチル（２．４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。得られた透明な溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）と混合した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−クロロ−４−（２−フルオロ−２−メチル−プロポキシ）安息香酸（２．１ｇ，９３％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．14（d，J = 2．1 Hz，1H），8．00（dd，J = 8．6，2．1 Hz，1H），6．97（d，J = 8．7 Hz，1H），4．07（d，J = 16．1 Hz，2H），1．56（d，J = 21．5 Hz，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２４６．０，実測値２４７．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５分（３分間の実行）。

【0357】

３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル

【0358】

工程１：３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル

【化140】

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【0359】

３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１．２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、鉱油中の水素化ナトリウム（０．４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の６０％分散体を分割して添加した。大量の発泡が観察された。添加（２０分）終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、４−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸メチル（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１４のＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ１０に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−２４ｇ，０から３０％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（０．６ｇ，３９．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７８．２ 実測値２７９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．６２分（３分間の実行）。

【0360】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数14】

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【0361】

工程２：３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル

【化141】

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【0362】

中間体３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（４８０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４１４ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の水（２．６ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化した。得られた不透明な白色懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸（３５７ｍｇ，７８．４％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 12．73（s，1H），7．55（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．46（d，J = 1．9 Hz，1H），7．11（d，J = 8．5 Hz，1H），4．27（t，J = 6．0 Hz，2H），3．81（s，3H），2．95 - 2．72（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６４．２，実測値２６５．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：０．５分（３分間の実行）。

【0363】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数15】

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【0364】

３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸

【0365】

工程１：３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド

【化142】

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【0366】

フラスコ内で、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させた。混合物を炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（１．３ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１７時間撹拌した。さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（２．６ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で５時間撹拌した（５０％変換）。さらなる負荷量の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン（１．３ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２．５日間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合した後、相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空除去した。粗製固体を、ヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（４０分間かけて０から５０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム）により精製した。生成物は１５から２５％までの酢酸エチル（１３から２０分）で溶出し、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（０．８０ｇ，４８％）を無色の液体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 9．86（d，J = 1．2 Hz，1H），7．29 - 7．25（m，2H），4．38（td，J = 6．8，0．5 Hz，2H），3．95（s，3H），2．66（qt，J = 10．6，6．8 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６６．１，実測値２６７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６３分（３分間の実行）。

【0367】

工程２：３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸

【化143】

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【0368】

３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（７８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（８ｍＬ）と水（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（３５２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−２−エン（１．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２６５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌し、さらなるリン酸二水素ナトリウム（５６３ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（７９５ｍｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してワックス状固体を得た。化合物をヘキサン中で粉砕し、濾過し、４０℃の真空炉内で一晩乾燥させ、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）安息香酸（６２０ｍｇ，７５％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 12．97（s，1H），7．43 - 7．40（m，1H），7．38（dd，J = 10．5，1．9 Hz，1H），4．27（t，J = 5．9 Hz，2H），3．89（s，3H），2．75（qt，J = 11．4，5．9 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．１，実測値２８３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．４９分（３分間の実行）。

【0369】

５−クロロ−６−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−３−カルボン酸

【化144】

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【0370】

工程１：５−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を０℃まで冷却し、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２１３ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。室温で１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル（３．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこれを酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＣｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−６−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ）を褐色固体として得、これをメタノール（６８０μＬ）に溶解させた。混合物を、水酸化ナトリウムの溶液（１．３ｍＬの２．５Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。得られた透明な溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ ＨＣｌと混合した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−６−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，９５．４％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，DMSO）δ 13．32（s，1H），8．65（d，J = 2．0 Hz，1H），8．27（d，J = 2．0 Hz，1H），4．78 - 4．58（m，2H），4．48（dd，J = 5．1，3．4 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８５．０，実測値２８６．０３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５５分（３分間の実行）。

【0371】

５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸

【0372】

工程１：６−クロロ−５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

【化145】

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【0373】

乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１１７ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）（油中６０％分散体）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、メタンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル（８６５ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで一晩冷却した。水を添加し、得られたベージュ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をＤＣＭに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２５分間かけてヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（０から６０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）に供し、６−クロロ−５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８４ｍｇ，４９．４％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．09（d，J = 8．4 Hz，1H），7．25（d，J = 8．5 Hz，1H），4．15（d，J = 5．3 Hz，2H），3．98（s，3H），2．86 - 2．68（m，3H），2．68 - 2．52（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２９１．０，実測値２９２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５１分（３分間の実行）。

【0374】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数16】

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【0375】

工程２：５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸

【化146】

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【0376】

マイクロ波容器に６−クロロ−５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（１．４ｍＬの２５％ｗ／ｗ，６．２ｍｍｏｌ）および水（６１μＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留した白色固体を水（５０ｍＬ）に再溶解させ、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２６３ｍｇ，８４．６％）を無色の粘性油状物として得、これは静置すると固化した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．84（d，J = 8．0 Hz，1H），7．18（d，J = 8．0 Hz，1H），4．12（d，J = 5．8 Hz，2H），4．06（s，3H），2．91 - 2．61（m，3H），2．59 - 2．42（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７３．１，実測値２７４．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分（３分間の実行

【0377】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数17】

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【0378】

６−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボン酸

【化147】

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【0379】

１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４３μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７００μＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（鉱油中６０ｗｔ％）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をナトリウムメトキシド（５５５μＬの２５％ｗ／ｖ，２．５６ｍｍｏｌ）（メタノール中）で処理し、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×７５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。最終の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボン酸をわずかに黄色い油状物として得、これは静置すると結晶化した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２６５．１，実測値２６６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２４分（３分間の実行）。

【0380】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数18】

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【0381】

（５−（（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【化148】

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【0382】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）メタノン（８５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２，２−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル（１０９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＣｌ改質剤−１から１００％までのＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（５−（（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（１０ｍｇ，７．８％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．44（d，J = 7．9 Hz，1H），7．36（td，J = 8．0，5．9 Hz，1H），7．20 - 7．12（m，J = 8．0 Hz，2H），7．09（t，J = 7．0 Hz，1H），7．04 - 6．96（m，1H），5．30（d，J = 31．5 Hz，1H），4．89（d，J = 29．1 Hz，1H），4．52 - 4．22（m，1H），4．13 - 4．04（m，2H），4．03（s，3H），4．02 - 3．91（m，4H），3．84 - 3．49（m，1H），2．87 - 2．70（m，1H），2．68 - 2．47（m，3H），2．41 - 2．01（m，6H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１８．２，実測値５１９．２（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．６２１分（３分間の実行）。

【0383】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数19-1】

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【数19-2】

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【0384】

４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸
工程１：４−ブト−３−エノキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル

【化149】

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【0385】

バイアル内で、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル（６７５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。混合物をＮａＨ（９８ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％分散体）（少量に分けて）で処理し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、４−ブロモブト−１−エン（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。バイアルにキャッピングし、アルミニウムホイルで覆い、８０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（２５分で０から４０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム）による精製により、４−ブト−３−エノキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル（１９１ｍｇ，２１．６％）を無色の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．66（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．55（d，J = 2．0 Hz，1H），6．89（d，J = 8．5 Hz，1H），5．91（ddt，J = 17．1，10．2，6．8 Hz，1H），5．19（dq，J = 17．2，1．6 Hz，1H），5．13（ddd，J = 10．2，2．9，1．2 Hz，1H），4．12（t，J = 7．1 Hz，2H），3．92（s，3H），3．89（s，3H），2．63（qt，J = 7．0，1．3 Hz，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２３６．１，実測値２３７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５９分（３分間の実行）。

【0386】

工程２：４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸メチル

【化150】

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【0387】

磁気撹拌バーを仕込んだ１５ｍＬ容圧力ビンに４−ブト−３−エノキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル（１９１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物にトリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（４１４μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、６５℃まで２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、容器上部に窒素を吹き付けることにより揮発性物質を除去した。残渣をジオキサン（１．２ｍＬ）に再溶解させた後、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とトリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（４７３μＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。圧力容器を密封し、１００℃で２４時間撹拌した。容器を室温まで冷却し、反応混合物上部に窒素を吹き付けることにより揮発性物質を除去した。容器に再度、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（４１４μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を仕込み、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、有機相を水、１０％亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒をエバポレーションによって除去した。粗製物質を２５分間かけてヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（０から４０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）により精製して、４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸メチル（１４７ｍｇ，６３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．66（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．55（d，J = 2．0 Hz，1H），6．89（d，J = 8．5 Hz，1H），4．21 - 4．10（m，2H），3．92（s，3H），3．90（s，3H），2．15 - 1．91（m，2H），1．76（ddq，J = 14．9，11．3，7．5 Hz，1H），1．53 - 1．40（m，1H），1．10 - 0．98（m，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８６．１，実測値２８７．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３９分（３分間の実行）。

【0388】

工程３：４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸

【化151】

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【0389】

メタノール（１ｍＬ）中の４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸メチル（１４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（２５０μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）（６Ｎ水溶液）で処理し、得られた反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化すると白色沈殿物の形成が誘導された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下（４０℃の真空炉）で一晩乾燥させ、４−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸（１２５ｍｇ，８７．８％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．75（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．60（d，J = 2．0 Hz，1H），6．92（d，J = 8．5 Hz，1H），4．18（t，J = 6．1 Hz，2H），3．93（s，3H），2．04（tdd，J = 14．3，13．0，7．0 Hz，2H），1．77（ddq，J = 14．8，11．2，7．4 Hz，1H），1．54 - 1．40（m，1H），1．11 - 0．94（m，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７２．１，実測値２７３．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０８分間．

【0390】

（５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノンおよび（５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【化152】

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【0391】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［５−（シクロペント−３−エン−１−イルメトキシ）−６−メトキシ−２−ピリジル］メタノン（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液にヨウ化ナトリウム（５９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を２分間パージし、トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（３．２ｍｇ，３．０％）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０４．５，実測値５０５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．０８分間．および（５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（２．９ｍｇ，２．８％）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０４．５，実測値５０５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．０１分（３分間の実行）。

【0392】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［５−（２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メトキシ−２−ピリジル］メタノン

【0393】

工程１：２−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド

【化153】

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【0394】

２５ｍＬ容丸底フラスコに［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）メタノン（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（１％から９９％までの）ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣｌ改質剤を含む）によって精製し、２−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２８ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．２，実測値４７６．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（３分間の実行）。

【0395】

工程２：１−シクロプロピル−２−（（６−（７ａ−（３−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）エタノン

【化154】

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【0396】

２−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を入れた１０ｍＬ容丸底フラスコにＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１０６μＬの０．５Ｍ（ＴＨＦ中），０．０５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応混合物を室温まで温めながら撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１％から９９％までの）ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．２，実測値４７６．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７３分（３分間の実行）。

【0397】

工程３：［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［５−（２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メトキシ−２−ピリジル］メタノン

【化155】

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【0398】

２−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシ］−１−シクロプロピル−エタノン（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を入れた１０ｍＬ容丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、エタノール（０．４μＬ，０．００７ｍｍｏｌ）で処理した後、デオキシ−フルオル（１６μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。デオキシ−フルオル（１６μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を再度添加し、３時間後、反応混合物をジクロロエタン（２ｍＬ）で希釈し、５０℃の油浴で一晩加熱した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（１％から９９％までの）ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣｌ改質剤を含む）によって精製し、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［５−（２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メトキシ−２−ピリジル］メタノン（８．２ｍｇ，４５．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７８．２，実測値４７９．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８２分（３分間の実行）。

【0399】

４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸

【化156】

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【0400】

４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド（１４４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と酢酸（６８μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。１滴のＴＦＡを添加し、不均一な反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。この混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、二相を分離した。６Ｎ ＨＣｌを用いて水相をｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭ：メタノール（１０：１）（４０ｍＬ）で抽出した。水相をさらにｐＨ＝１に酸性化し、次いでＤＣＭ：メタノール（１０：１）（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を改質剤としてＨＣｌを用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。減圧下での揮発性物質エバポレーションにより、４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルアミノ］−３−メトキシ−安息香酸（１７ｍｇ，５．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７１．１，実測値２７２．０（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．３分（３分間の実行）。

【0401】

４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−３−メトキシ−安息香酸

【0402】

工程１：３−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）安息香酸メチル

【化157】

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【0403】

窒素供給口、冷却器および磁気撹拌バーを備えた１Ｌ容フラスコにメタンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル（１９．７ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）を仕込んだ。混合物を４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチル（１６．１ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）と粉末Ｋ_２ＣＯ_３（２４．５ｇ，１７７．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。浴がこの温度に達したら、反応混合物は非常に粘稠性のゲルに変わり、磁気撹拌がほとんど動作不能になった。反応混合物には、３時間のスパチュラでの手作業によるゲルの断続的な撹拌が必要とされた。だんだんと効率的な撹拌が回復し、反応液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を室温まで一晩冷却し、撹拌下で氷冷水に注入した（２回×１．４Ｌに分けて）。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、同じブフナーフィルターで濾過した。合わせた白色固体を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、吸引によって部分乾燥させた。湿潤固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、残留している水をデカンテーションによって分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、ピンク色の粗製固体を得た。ヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（３０分で０から７０％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）による精製により、３−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）安息香酸メチル（２２ｇ，８８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８６．０，実測値２８７．０（Ｍ＋１）；保持時間：１．５７分（３分間の実行）。

【0404】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数20】

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【0405】

工程２：４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−３−メトキシ−安息香酸

【化158】

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【0406】

磁気撹拌バーを備えた５００ｍＬ容丸底フラスコ内で、３−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）安息香酸メチル（２２ｇ，７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで６０℃で撹拌した。ＮａＯＨ（３０ｍＬの６Ｍ，１８０．０ｍｍｏｌ）（６Ｎ水性）を添加し、６０℃で１時間混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｌ容三角フラスコ内に移し、水（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液をｐＨ＝２に達するまで、２０分間かけた水性６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の滴下による添加により中和した。さらに水を添加した（２００ｍＬ）。得られた白色沈殿物を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で３日間乾燥させて（４０℃）、４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−３−メトキシ−安息香酸（２０．８ｇ，８６％）を白色固体として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．75（dd，J = 8．4，2．0 Hz，1H），7．61（d，J = 2．0 Hz，1H），6．91（d，J = 8．5 Hz，1H），4．13（d，J = 6．2 Hz，2H），3．92（s，3H），2．90 - 2．63（m，3H），2．63 - 2．34（m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２７２．１，実測値２７３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２６分（３分間の実行）。

【0407】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数21】

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【0408】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−メチル−アミノ］−３−メトキシ−フェニル］メタノン

【化159】

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【0409】

（４−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（８．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００μＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（７．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（５μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｕＬ）とＤＭＦ（８５０ｕＬ）で希釈し、濾過し、改質剤としてＨＣｌを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を減圧下でのエバポレーションにより除去し、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−メチル−アミノ］−３−メトキシ−フェニル］メタノン（２．５ｍｇ，３０．０％）を無色の膜状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９０．５，実測値４９１．４（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２９分（３分間の実行）。

【0410】

（５−（（３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【0411】

工程１：（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【化160】

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【0412】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−ピリジル）メタノン（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、メタンスルホン酸（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル（３７７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物に再度、メタンスルホン酸（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル（３７７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を仕込み、１４０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で再分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０から３０％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（２２０ｍｇ，３４．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５９８．３，実測値５９９．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：２．６５分（３分間の実行）。

【0413】

工程２：（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）（５−（（３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン

【化161】

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【0414】

（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（２２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０８μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で再分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（８０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して
、（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）（５−（（３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン（１０５ｍｇ，５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８４．２，実測値４８５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７１分（３分間の実行）。

【0415】

工程３：６−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシメチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン

【化162】

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【0416】

（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）（５−（（３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノン（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（８７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２回）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシメチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン （７２ｍｇ，８０％）をジアステレオマー混合物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．44（d，J = 8．0 Hz，1H），7．36（td，J = 8．0，5．9 Hz，1H），7．20 - 7．06（m，3H），7．07 - 6．95（m，1H），5．37 - 5．21（m，1H），4．89（d，J = 28．4 Hz，1H），4．40（dt，J = 28．2，4．3 Hz，1H），4．12 - 3．90（m，8H），3．82 - 3．52（m，1H），2．65（dd，J = 20．8，2．7 Hz，2H），2．37 - 2．08（m，4H），1．67（s，2H），1．10 - 0．90（m，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８２．２，実測値４８３．７（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．７７分（３分間の実行）。

【0417】

工程４：（５−（（３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【化163】

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【0418】

６−［［６−［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−メトキシ−３−ピリジル］オキシメチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．６μＬ，０．０１０ｍｍｏｌ）中の溶液に窒素を５分間パージした。デオキシ−フルオル（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物に再度、デオキシ−フルオル（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を仕込み、５０℃で１８時間加熱した。反応液に再度、デオキシ−フルオル（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を仕込み、５０℃で６０時間加熱した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０から６０％までのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、（５−（（３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン（５．５ｍｇ，２０．６％）を得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．43（d，J = 8．0 Hz，1H），7．36（td，J = 8．0，6．0 Hz，1H），7．15（d，J = 7．2 Hz，2H），7．13 - 7．06（m，1H），7．00（dd，J = 9．7，7．4 Hz，1H），5．30（t，J = 15．3 Hz，1H），4．89（d，J = 28．6 Hz，1H），4．38（dd，J = 18．1，14．0 Hz，1H），4．09 - 3．85（m，8H），3．79 - 3．55（m，1H），2．51 - 2．08（m，6H），1．47（s，2H），1．24（dt，J = 11．4，6．4 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０４．２，実測値５０５．５（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．８４分（３分間の実行）。

【0419】

［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン

【化164】

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【0420】

２０ｍＬ容バイアルに（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（２１５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］安息香酸（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７２．８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を添加し、すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン（４９７μＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳにより反応の終了が示された。水と飽和水性ＮａＣｌを添加した。形成されたガム状物質を水相から分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中ＡｃＯＥｔの勾配（１５分間かけて０から１００％まで）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）により精製した。生成物は６５から８５％までの酢酸エチル（１０から１３分間の実行）で溶出した。純粋な画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］フェニル］メタノン（２６８ｍｇ，５９．４％）を固形のオフホワイト色泡状物として単離した。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．11（ブロード s，1H），7．06（dd，J = 8．2，1．9 Hz，1H），6．96 - 6．87（m，3H），6．76（tt，J = 8．7，2．3 Hz，1H），5．31（s，1H），4．85（s，1H），4．42 - 4．25（m，4H），4．2-4．0（ブロード d，2H），3．90（s，3H），3．72（ブロード s，3H），2．32 - 1．90（ブロード m，2H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５０３．１，実測値５０４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分（３分間の実行）。

【0421】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数22-1】

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【数22-2】

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【数22-3】

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【数22-4】

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【数22-5】

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【数22-6】

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【数22-7】

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【数22-8】

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【数22-9】

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【数22-10】

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【数22-11】

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【数22-12】

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【数22-13】

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【数22-14】

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【数22-15】

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【数22-16】

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【数22-17】

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【数22-18】

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【数22-19】

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【数22-20】

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【数22-21】

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【数22-22】

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【数22-23】

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【数22-24】

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【数22-25】

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【数22-26】

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【数22-27】

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【数22-28】

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【数22-29】

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【数22-30】

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【数22-31】

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【数22-32】

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【数22-33】

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【数22-34】

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【数22-35】

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【数22-36】

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【数22-37】

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【数22-38】

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【数22-39】

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【数22-40】

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【数22-41】

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【数22-42】

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【数22-43】

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【数22-44】

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【数22-45】

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【数22-46】

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【数22-47】

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【数22-48】

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【数22-49】

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【数22-50】

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【0422】

（３−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【0423】

工程１：［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン

【化165】

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【0424】

３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（４４０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の溶液をＨＡＴＵ（９６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５分間撹拌した。この混合物に（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を水、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１０から５０％まで）による精製により、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン（６４３ｍｇ，７３％）を得、これを以下の反応で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３６２．８，実測値３６３．１３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．２７分（３分間の実行）。

【0425】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数23】

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【0426】

工程２：（３−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）（（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）メタノン

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0427】

（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（１１８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を水素化ナトリウム（４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５分間撹拌した。［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタノン（１７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＣｌ（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー：４グラムのシリカゲルのカラム，１５分間かけて２５から７５％までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配により精製して、［（３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−ピリジル）−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−［３−クロロ−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］フェニル］メタノン（１３０ｍｇ，５８％）を粘稠性の油状物として得た。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8．58（s，1H），7．75（s，1H），7．62（d，J = 25．5 Hz，2H），7．44（s，1H），7．26（s，1H），6．93（d，J = 8．2 Hz，1H），5．32（s，1H），4．85（s，1H），4．40（s，1H），4．09（d，J = 5．2 Hz，2H），3．87（t，J = 53．2 Hz，4H），2．69（dd，J = 45．1，10．2 Hz，5H），2．35（s，1H），2．09（d，J = 63．9 Hz，1H）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６４．１，実測値４６５．３（Ｍ＋１）^＋；保持時間：１．５７分（３分間の実行）。

【0428】

以下の化合物を、上記手順を使用して合成した。

【数24-1】

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【数24-2】

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【0429】

以下の表３に表１の化合物の分析データを記載する。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-6】

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【表3-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-17】

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【表3-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-19】

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【表3-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-23】

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【表3-24】

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【表3-25】

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【表3-26】

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【0430】

（化合物のNaV阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（電気刺激を用いたE-VIPR光学膜電位アッセイ法）
ナトリウムチャネルは、電場を適用することによって膜電位（membrane voltage）変化を誘導することにより活性化され得る、電位依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、本明細書中に参考として援用されるIon Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されており、E-VIPRと呼ばれる。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの放射を記録する間にクマリン色素を励起させるための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェル内に電極を挿入するための装置とを備える。総合的なコンピュータ制御の下、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコールを与える。

【0431】

E-VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV 1.7のようなヒトNaVサブタイプを発現するHEK細胞を384ウェルのポリリジンコーティングプレート内に１ウェルにつき15,000〜20,000細胞で播種する。他のサブタイプは、関心のあるNavを発現する細胞株において類似した様式で実施する。HEK細胞を、10% FBS(胎仔ウシ血清,検定済;GibcoBRL #16140-071)および1% Pen-Strep(ペニシリン-ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140-122)を補充した培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびNaVサブタイプに固有である）中で増殖させる。細胞は、90%湿度および10% CO₂にて、ベントキャップ付フラスコ内で100%のコンフルエンスまで増殖させる。これらを通常、予定される必要性に応じて、トリプシン処理によって1:10または1:20にスプリットし、次回のスプリットの前に2〜3日間増殖させる。

【0432】

（試薬および溶液）
無水DMSO中100mg/mLのPluronic F-127(Sigma #P2443)

【0433】

化合物用プレート:384ウェルの丸底プレート、例えば、Corning 384ウェルPolypropylene Round Bottom #3656

【0434】

細胞用プレート:384ウェルの組織培養処理済プレート、例えば、Greiner #781091-1B

【0435】

無水DMSO中10mMのDiSBAC₆(3)(Aurora #00-100-010)

【0436】

無水DMSO中10mMのCC2-DMPE(Aurora #00-100-008)

【0437】

H₂0中200mMのABSC1

【0438】

Bath1バッファー。グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水物)，1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。

【0439】

ヘキシル色素（Hexyl Dye）溶液:Bath1バッファー+0.5% β-シクロデキストリン(使用前にこれを作製する,Sigma #C4767)、8μM CC2-DMPE+2.5μM DiSBAC₆(3)。溶液を作製するために、CC2-DMPE+DiSBAC₆(3)の容量と等しい容量の10% Pluronic F127ストックを加える。調製の順序は、まずPluronicとCC2-DMPEを混合し、次いで、ボルテックスしながらDiSBAC₆(3)を加え、その後、Bath1+β-シクロデキストリンを加える。

【0440】

（アッセイプロトコール）
1)化合物(純（neat）DMSO中)を化合物プレートに事前スポットする。ビヒクルコントロール(純DMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSOストック テトラカイン、アッセイにおいて最終的に125μM)および試験化合物を純DMSO中の所望の最終濃度の160倍で各ウェルに添加する。最終的な化合物プレートの容量は、80μLとなる(1μLのDMSOスポットから80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に、160倍の最終希釈)。アッセイにおける全てのウェルについての最終DMSO濃度は、0.625%である。

【0441】

2)ヘキシル色素溶液を調製する。

【0442】

3)細胞プレートを調製する。アッセイ当日、培地を吸引し、そして細胞を100μLのBath1溶液で３回洗浄し、各ウェル内に25μLの残留容量を維持する。

【0443】

4)１ウェルにつき25μLのヘキシル色素溶液を細胞プレート内に分配する。室温または周囲条件にて20〜35分間インキュベートする。

【0444】

5)１ウェルにつき80μLのBath1を化合物プレート内に分配する。Acid Yellow-17(1mM)を添加する。塩化カリウムは、NaVのサブタイプおよびアッセイの感度に依存して、4.5mMから20mMまで変わり得る。

【0445】

6)細胞プレートを、１ウェルにつき100μLのBath1で３回洗浄し、25μLの残留容量を残す。次いで、１ウェルにつき25μLを化合物プレートから細胞プレートに移す。室温／周囲条件にて、20〜35分間インキュベートする。

【0446】

7)E-VIPR上でプレートを読む。刺激波パルスを代表的には9秒間送達するするために電流制御増幅器と、400Hzのスキャン速度を用いる。刺激前の記録を0.5秒間行い、非刺激強度ベースラインを得る。刺激波形を9秒間加え、その後、0.5秒間の刺激後記録を行い、休止状態への緩和（relaxing）を調べる。電気刺激の刺激波形は、各細胞タイプに対して特異的であり、最適なアッセイシグナルを提供するために、加えられる電流の大きさ、継続期間および周波数を変更し得る。

【0447】

（データ分析）
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同一に処理されたアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する：

【数25】

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【0448】

これらのデータは、初期(R_i)および最終(R_f)比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答

【数26】

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を計算し、時間の関数として報告する。

【0449】

コントロール応答は、テトラカインのような所望の性質を有する化合物の存在下で（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（ネガティブコントロール）でアッセイを行うことによって得られる。ネガティブ（N）コントロールおよびポジティブ（P）コントロールに対する応答は、上述のように計算される。化合物のアンタゴニスト活性Aは、下記のように定義される：

【数27】

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ここで、Rは試験化合物の応答率（ratio response）である。

【0450】

（試験化合物のNaV活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF（50ng/ml）の存在下で培地中に2〜10日間維持した（培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径8〜12μm）を視覚により確認し、増幅器（Axon Instruments）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、-60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。

【0451】

（IonWorksアッセイ）
ナトリウム電流を、自動化パッチクランプシステムIonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)を用いて記録した。Navサブタイプを発現する細胞を組織培養物から回収し、そして、Bath1 １mLあたり0.5〜4００万細胞で懸濁液中に配置する。IonWorks機器は、384ウェルフォーマットである点を除いて、従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加された電位クランプに応答するナトリウム電流の変化を測定する。IonWorksを用い、試験化合物の添加前および添加後に、細胞を、実験特異的な保持電位から約0mVの試験電位まで脱分極させることによって、電位クランプモードにおいて容量−応答の関係性を決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定する。

【0452】

（1-ベンゾアゼピン-2-オン結合アッセイ）
本発明の化合物のナトリウムチャネル阻害特性はまた、Williams,B.S.ら、”Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV 1.7”,Biochemistry,2007,46,14693-14703（この文献の全内容が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアッセイ方法によっても決定され得る。

【0453】

本明細書における表４の例示的化合物は、表３に示されるように、本明細書において上記したアッセイを用いて測定した際に、１種以上のナトリウムチャネルに対して活性である。

【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【表4-4】

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【表4-5】

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【0454】

本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。