特許 6605513 抗菌剤としての三環式ベンゾオキサボロール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6605513

(24)【登録日】2019年10月25日

(45)【発行日】2019年11月13日

(54)【発明の名称】抗菌剤としての三環式ベンゾオキサボロール

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20191031BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20191031BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20191031BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191031BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CCSP

   A61K31/69

   A61P31/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】11

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2016-575742(P2016-575742)

(86)(22)【出願日】2015年6月30日

(65)【公表番号】特表2017-521405(P2017-521405A)

(43)【公表日】2017年8月3日

(86)【国際出願番号】IB2015054903

(87)【国際公開番号】WO2016001834

(87)【国際公開日】20160107

【審査請求日】2018年6月21日

(31)【優先権主張番号】1777/DEL/2014

(32)【優先日】2014年7月1日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】ソニ、アジャヤ

(72)【発明者】

【氏名】アガールワル、アディティ

(72)【発明者】

【氏名】デシュムク、サングラム シェシャラオ

(72)【発明者】

【氏名】プルナパトレ、ケダール パドメーカー

(72)【発明者】

【氏名】丸本 真志

【審査官】 ▲吉▼澤 英一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０３３８５８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００６／０８９０６７（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち隣接した２つが、ベンゾオキサボロール構造部分と一緒になって、下記式：

【化2】

で表される三環式構造を形成し、
その一方で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち三環式構造の形成に関与しない残りの２つは、水素原子を示し、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【化3】

【請求項3】

Ｘ^１及びＸ^２が、酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｘ^１及びＸ^２の一方が、酸素を示し、他方が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^１及びＸ^２が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

化合物が：
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、
９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、及び
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
からなる群から選ばれる請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項7】

化合物が、
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、又は
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項8】

活性成分として治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項9】

上記医薬組成物が、細菌感染症に用いられるものである請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

上記細菌感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（Ｉ）：

【化4】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち隣接した２つが、ベンゾオキサボロール構造部分と一緒になって、下記式：

【化5】

で表される三環式構造を形成し、
その一方で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち三環式構造の形成に関与しない残りの２つは、水素原子を示し、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩である細菌感染症の治療に用いるためのロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性にも優れた三環式化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する。さらに、本発明は、薬理活性成分として三環式化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされる感染症の治療及び／又は予防に有用な三環式化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する。

【背景技術】

【0002】

グラム陰性菌により引き起こされる感染の数が世界的に増加している。耐性グラム陰性菌には、２０１３年の米国の抗生剤の耐性の脅威に関する米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）の報告書から明らかなように世界的な重大な健康上の懸念がある。

【0003】

グラム陰性菌は、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、尿路感染症（ＵＴＩ）、院内肺炎、及び菌血症の一般的な原因である。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、全ての病原体の２７％及び全てのグラム陰性病原体の７０％を占める重要な病原体であり、医療関連感染を引き起こす（Ｓｉｅｖｅｒｔ ＤＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２０１３； ３４：１−１４）。緑膿菌は、最も一般的なグラム陰性の院内肺炎の原因であり、２番目に一般的なカテーテル関連ＵＴＩの原因であり、大腸菌は、ＵＴＩの最も一般的な原因である（Ｓｉｅｖｅｒｔ ＤＭ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ． ２０１３； ３４：１−１４）。多剤耐性（ＭＤＲ）株を含む拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生大腸菌及び肺炎桿菌並びに緑膿菌により引き起こされるＵＴＩの症例が増加している（Ｚｉｌｂｅｒｂｅｒｇ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２０１３； ３４：９４０−９４６）。

【0004】

グラム陰性菌及びその耐性菌により引き起こされる感染の治療選択肢は、非常に限られている。したがって、患者のニーズを満たす新規の作用機序を有する新しい抗生剤に対する大きな要求がある。

【0005】

例えば、ロイシルｔＲＮＡシンテターゼ（ＬＲＳ酵素）を阻害するベンゾオキサボロール化合物が知られている。例えば、ＷＯ２０１２／３３８５８、ＷＯ２０１１／６０１９９、ＷＯ２０１１／４９９７１、ＷＯ２０１１／０３７７３１、ＷＯ２０１０／０８０５５８、ＷＯ２００９／１４０３０９、ＷＯ２００８／１５７７２６及びＷＯ２００８／７０２５７。ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１５４７５９は、ＬＲＳ及びベンゾオキサボロール化合物によりｔＲＮＡ^ｌｅｕにアシル化することができるアミノ酸又はアミノ酸塩のコンビネーションを提供する。

【0006】

構造部分としてベンゾオキサボロールを開示するその他の文献としては、ＷＯ２０１４／１７３８８０、ＷＯ２０１４／１４９７９３、ＷＯ２０１４／１２１１２４、ＷＯ２０１４／０７８３１、ＷＯ２０１３／７８０７０、ＷＯ２０１１／０９４４５０、ＷＯ２０１１／０６３２９３、ＷＯ２０１１／０２２３３７、ＷＯ２０１１／０１９６１６、ＷＯ２０１１／０１９６１２、ＷＯ２０１１／１９６１８、ＷＯ２０１１０１７１２５、ＷＯ２０１０／４５５０３、ＷＯ２０１０／４５５０５、ＷＯ２０１０／０２７９７５、ＷＯ２０１０／０２８００５、ＷＯ２００９／１１１６７６、ＷＯ２００７／１４６９６５、ＷＯ２００７／１３１０７２、ＷＯ２００７／０９５６３８、ＷＯ２００７／７８３４０、ＷＯ２００６／０８９０６７及びＷＯ２００５／０１３８９２が挙げられる。

【0007】

しかしながら、引用文献の何れにも、細菌感染症、例えば、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症の治療及び／又は予防のためのグラム陰性菌及びその耐性菌を標的とする抗菌剤として、本発明において提供される三環式ベンゾオキサボロール化合物は開示されていない。

【0008】

ＷＯ２０１５／２１３９６、ＷＯ２０１５／１６５５８及びＷＯ２０１３／９３６１５には、三環式ボロン化合物が開示されている。上記の何れも、本発明において提供されるいずれの化合物も具体的には意図していない。

【0009】

ＧＳＫ２２５１０５２（ベンゾオキサボロール化合物）は、このクラスの最初の抗菌治験薬である。例えば、「Ｚａｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ａ ｐｏｓｔｅｒ Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ，２１^ｓｔ Ｅｕｒｏｐｅｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ」により報告されている。ＧＳＫ２２５１０５２（又はＡＮ３３６５）の臨床開発は、複雑性尿路感染症の治療についての第ＩＩｂ相治験において耐性の微生物学的所見が特定されたことにより中止された（Ｏ’Ｄｗｙｅｒ Ｋ， ｅｔ．ａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０１５； ５９（１）：２８９−９８）。このようなベンゾオキサボロール化合物は、臨床適用に適していないと考えられている。

【0010】

しかしながら、本発明の化合物は、臨床適用に適していることが見出された。これらはＡＮ３３６５に対して非常に向上したプロファイルを有しており、例えば、１）治療耐性に関し、２）緑膿菌のエフラックス欠損及び過剰発現株におけるＭＩＣの有意な変化はなく、３）ヒトの尿中において活性を保持し、４）推定される代謝部分がなく、ヒトＳ９において安定している。緑膿菌は、既存の薬剤に対する耐性の原因である強力なエフラックス機構を有する。本発明の化合物は、このようなエフラックス過剰発現臨床分離株に作用する。加うるに、本発明の化合物は、安全で且つ有効であることが見出された。

【0011】

したがって、本発明は、グラム陰性菌及びその耐性菌により引き起こされる細菌感染症（腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）又は院内肺炎が挙げられるが、これらに限定されない。）による深刻な世界的な健康上の懸念の課題を満たす新規の抗生剤に対する大きな希望を提供する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

グラム陰性菌及びその耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すと同時に、ヒトの使用に適う優れた溶解度及び安全性プロファイルを有する新規の抗生剤を開発する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

徹底した研究の結果として、本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩が、グラム陰性菌及びその耐性菌に対して強力な抗菌活性を示し、さらにまた優れた溶解度及び安全性も有するということを見出した。特に、本発明の化合物は、優れた抗菌活性を有するため、グラム陰性菌及びその耐性菌により引き起こされる細菌感染症の治療及び／又は予防に有用である。例えば、本発明の化合物は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎、腹腔内感染症（ＩＡＩ）又は菌血症のような疾患の治療及び／又は予防に有用である。

【0014】

したがって、ある形態では、本発明は：
［１］ 一般式（Ｉ）：

【0015】

【化1】

【0016】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち隣接した２つが、ベンゾオキサボロール構造部分と一緒になって、下記式：

【0017】

【化2】

【0018】

で表される三環式構造を形成し、
その一方で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち三環式構造の形成に関与しない残りの２つが、水素原子を示し、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
で表される化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩に関する。

【0019】

本発明は、さらに、以下に関し得る:

【0020】

［２］ 一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［１］に記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0021】

【化3】

【0022】

［３］ 一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［１］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【0023】

【化4】

【0024】

［４］ 一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［１］又は［３］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【0025】

【化5】

【0026】

［５］ Ｘ^１及びＸ^２が、酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す［１］〜［４］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0027】

［６］ Ｘ^１及びＸ^２のうち一方が、酸素を示し、他方が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す［１］〜［４］の何れか１つの記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0028】

［７］ Ｘ^１及びＸ^２が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す［１］〜［４］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0029】

［８］ 化合物が：
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、
９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、及び
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
からなる群から選ばれる［１］〜［７］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0030】

［９］ 化合物が、
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、又は
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩
である［３］又は［４］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【0031】

［１０］ 活性成分として治療有効量の［１］〜［９］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。

【0032】

［１１］ 細菌感染症を治療又は予防するために投与する［１０］に記載の医薬組成物。

【0033】

［１２］ 上記細菌感染症が、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎及び腎盂腎炎から選ばれる１又は２以上である［１１］に記載の医薬組成物。

【0034】

［１３］ 上記細菌感染症が、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症から選ばれる［１１］に記載の医薬組成物。

【0035】

［１４］ 上記細菌感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［１１］に記載の医薬組成物。

【0036】

［１５］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）から選ばれる１又は２以上の細菌である［１４］に記載の医薬組成物。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0037】

［１６］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［１４］に記載の医薬組成物。

【0038】

［１７］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［１４］に記載の医薬組成物。

【0039】

［１８］ 細菌感染症の治療に用いるための［１］〜［９］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩。

【0040】

［１９］ 上記細菌感染症が、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎及び腎盂腎炎から選ばれる１又は２以上である［１８］に記載の使用。

【0041】

［２０］ 上記細菌感染症が、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症から選ばれる［１８］に記載の使用。

【0042】

［２１］ 上記細菌感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［１８］に記載の使用。

【0043】

［２２］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）から選ばれる１又は２以上の細菌である［２１］に記載の使用。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0044】

［２３］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［２１］に記載の使用。

【0045】

［２４］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［２１］に記載の医薬組成物。

【0046】

［２５］ 治療有効量の［１］〜［９］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学上の塩を患者に投与することを含む、上記患者における細菌感染症の治療方法。

【0047】

［２６］ 細菌感染症が、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎及び腎盂腎炎から選ばれる１又は２以上である［２５］に記載の方法。

【0048】

［２７］ 細菌感染症が、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症から選ばれる［２５］に記載の方法。

【0049】

［２８］ 感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［２５］に記載の方法。

【0050】

［２９］ グラム陰性菌又はその耐性菌が、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）から選ばれる［２８］の記載の方法。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0051】

［３０］ グラム陰性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［２８］に記載の方法。

【0052】

［３１］ グラム陰性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［２８］に記載の方法。

【0053】

［３２］ 式（Ｉ）：

【0054】

【化6】

【0055】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち隣接した２つが、ベンゾオキサボロール構造部分と一緒になって、下記式：

【0056】

【化7】

【0057】

で表される三環式構造を形成し、
その一方で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち三環式構造の形成に関与しない残りの２つは、水素原子を示し、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２の整数を示す。］
の構造を有するもの、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩である細菌感染症の治療に用いるためのロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0058】

［３３］ 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［３２］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0059】

【化8】

【0060】

［３４］ 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［３２］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0061】

【化9】

【0062】

［３５］ 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する［３４］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0063】

【化10】

【0064】

［３５］ 感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［３２］〜［３４］の何れか１つに記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0065】

［３６］ 感染症が、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎及び腎盂腎炎から選ばれる１又は２以上である［３２］〜［３４］の何れか１つに記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0066】

［３７］ 上記細菌感染症が、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症から選ばれる［３６］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0067】

［３８］ 上記細菌感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［３２］〜［３４］の何れか１つに記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0068】

［３９］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）から選ばれる１又は２以上の細菌である［３８］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0069】

［４０］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［３９］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0070】

［４１］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［３９］に記載のロイシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤。

【0071】

［４２］ 細菌感染症の治療剤の製造のための［１］〜［９］の何れか１つに記載の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩の使用。

【0072】

［４３］ 上記細菌感染症が、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎及び腎盂腎炎から選ばれる１又は２以上である［４２］に記載の使用。

【0073】

［４４］ 上記細菌感染症が、腹腔内感染症（ＩＡＩ）、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）、院内肺炎又は菌血症から選ばれる［４２］に記載の使用。

【0074】

［４５］ 上記細菌感染症が、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされるものである［４２］に記載の使用。

【0075】

［４６］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）から選ばれる１又は２以上の細菌である［４５］に記載の使用。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0076】

［４７］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［４５］に記載の使用。

【0077】

［４８］ 上記グラム陰性菌又はその耐性菌が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる［４５］に記載の医薬組成物。

【0078】

本発明の前述の形態及び実施形態、並びにその他の形態、目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明及びその添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【発明の詳細な説明】

【0079】

他に明確に示されない限り、本明細書で用いられる以下の定義が適用される。

【0080】

「一般式（Ｉ）の化合物」とは、反することが明記されていない限り、式（Ｉ）で表される任意の化合物及び全ての化合物、その実施形態並びにその全ての塩、立体異性体を含む亜属を言及し且つそれを含むと理解すべきである。また、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段明記されていない限り、複数の言及を含むことにも留意すべきである。

【0081】

本発明のある形態では、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する；

【0082】

【化11】

【0083】

［式中、記述子は、上記で示した意味を有する。］。

【0084】

本発明の化合物は、三環式構造を有することを特徴とする。この三環式構造は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のうち隣接した２つと、ベンゾオキサボロール構造部分とによって形成される。この「隣接した２つ」とは、例えば、Ｒ^１及びＲ^２、Ｒ^２及びＲ^３、又はＲ^３及びＲ^４のような組み合わせである。三環式構造の形成に関与しない残りの２つは、水素原子を示す。例えば、Ｒ^１及びＲ^２が三環式構造の形成に選択された場合、Ｒ^３及びＲ^４は、水素原子を示す。本発明は以下の実施形態を含む：

【0085】

【化12】

【0086】

好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する；

【0087】

【化13】

【0088】

［式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２を示す。］。

【0089】

他の好ましい実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する；

【0090】

【化14】

【0091】

［式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２を示す。］。

【0092】

さらに他の好ましい実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する；

【0093】

【化15】

【0094】

［式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎは、１又は２を示す。］。

【0095】

本発明は、背景技術の項で指摘したように本発明を完成させるための様々な好ましい実施形態が第一の形態の範囲内に含まれることを意図する。例えば、好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方が、メチレン基を示し、他方が、酸素原子を示し、ｎが、１である。

【0096】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方が、メチレン基を示し、他方が酸素原子を示し、ｎが、２を示す。

【0097】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、酸素原子を示し、ｎが、１を示す。

【0098】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、酸素原子を示し、ｎが、２を示す。

【0099】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、メチレン基を示し、ｎが、１を示す。

【0100】

さらに他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、メチレン基を示し、ｎが、２を示す。

【0101】

本発明は、本発明の第一の形態に関連する以下の実施形態のうち１以上を含み得る。例えば、ある実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0102】

他の実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0103】

他の実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、メチレン基又は酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0104】

好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0105】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0106】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、酸素原子を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、その医薬上許容される塩を提供する。

【0107】

他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方が、酸素を示し、他方が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する。

【0108】

さらに他の好ましい実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、メチレン基を示し、ｎが、１又は２を示す式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を提供する。

【0109】

特定の本発明の実施形態によれば：
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール、
３−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール、
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール、
９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール、
又はその医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩
から選ばれる特定の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0110】

本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で単離してもよい。本明細書で用いられる用語「医薬上許容される塩」とは、製剤を含む他の成分と化学的及び／又は物理的に適合する塩、及び／又はその受容者と生理的に適合する塩をいうものであると理解すべきである。本発明の化合物は、アミノ基のような塩基性基を有する。したがって、それらの塩は、無機酸又は有機酸と反応させることにより調製することができる。無機酸塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸塩としては、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「医薬上許容される」とは、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又はその他の国家規制機関のような規制機関により承認された動物（好ましくはヒト）への投与に適した式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物をいう。

【0111】

一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩としては、立体異性体（光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー）が挙げられる。これらの光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのそれぞれが、本発明の一部であることを意図する。

【0112】

オキサボロール環の炭素原子は不斉炭素であり、当該炭素原子に基づいて以下のような立体異性体が存在する：

【0113】

【化16】

【0114】

より具体的に、以下の構造を有する異性体が、本発明の化合物として存在する：

【0115】

【化17】

【0116】

これらの中で、以下の配置の化合物が好ましい；

【0117】

【化18】

【0118】

特定の本発明の実施形態によれば：
（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩、又は
（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩、
又はその医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩から選ばれる特定の立体異性の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0119】

次に、本発明の化合物の一般的な調製方法を検討する。

【0120】

一般的に、本発明の化合物は、以下の一般スキーム及び以下で説明される実験手順並びに／又は当業者の知識と組み合わせた追加の若しくは別の既知の方法及び手順により調製することができる。以下の一般スキームで示される方法は、例示を目的とするものであり、開示の範囲を限定するものと解釈すべきではないと理解すべきである。多くの場合、出発原料は市販されているが、市販されていない場合は、以下の当業者に周知の１以上の技術により容易に調製することができる。それには、標準的な有機化学技術又は構造的に同様の既知化合物の合成法と同様の技術が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物の光学活性型は、当業者に周知の任意の技術により得ることができる。それには、例えば、標準的な手法を用いて本発明の化合物又はその中間体のラセミ体を分割することによるもの、ジアステレオマーの分割又は酵素技術によるものが含まれる。

【0121】

【化19】

【0122】

工程１：式（Ｉｄ）の化合物は、市販の出発原料を用いて或いは以下の実験部分に記載の手順を用いて調製することができる。本発明の式（Ｉｅ）の化合物は、パラジウム錯体（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ））及び塩基（例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はそれらの混合液）中における、式（Ｉｄ）のアルデヒド化合物とホウ素化剤（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン又はビス（カテコラト）ジボラン）とのホウ素化反応を行うことにより製造することができる。このようなホウ素化反応は、約８０℃〜約１１０℃の温度範囲で行うことができる。

【0123】

工程２：式（Ｉｆ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン又はその混合液）中における、式（Ｉｅ）のアルデヒド化合物とニトロメタンのような脂肪族ニトロ化合物との反応を行うことにより調製することができる。また、式（Ｉｆ）の化合物は、以下のスキームにより調製することもできる：

【0124】

【化20】

【0125】

上記のスキームにおいて、式（Ｉｇ）の化合物を、有機リチウム試薬（例えば、ブチルリチウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合液）中においてボロントリイソプロポキシドと反応させることにより、式（Ｉｈ）の化合物を得、それを適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合液）中においてニトロメタンのような脂肪族ニトロ化合物と反応させて、式（Ｉｈ）の化合物を得る。

【0126】

工程３：式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）のニトロ化合物を還元することにより調製することができる。ニトロ化合物のアミン化合物への還元は、当業者に周知の多くの異なる試薬及び反応条件により促進することができる。それには、触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール）中におけるヒドラジン水和物での還元が含まれるが、これには限定されない。

【0127】

一般的に、本発明の化合物は、例えば、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン又はそれらの混合液）中においてアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を用いる式（Ｉ）の化合物のアミン部分を保護すること、続いて適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中においてアミン保護化合物を酸（例えば、塩酸）と反応させることを含む当業者に周知の任意の方法により精製することができる。

【0128】

ある実施形態では、本明細書に記載の１以上の方法において任意で示された還元剤、溶媒、アミノ保護剤、有機リチウム試薬、及び塩基の代わりに、本明細書に記載のその他の還元剤、溶媒、アミノ保護剤、有機リチウム試薬、及び塩基を用いることもできると理解すべきである。

【0129】

還元剤として、特に記載がない限り、水素化錯化合物、ホウ素含有化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いることができる。さらに、好ましくは、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金又はパラジウム黒）を用いる触媒還元を用いることができる。

【0130】

本発明によれば、溶媒としては、特に記載がない限り、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む当技術分野でよく知られた極性溶媒及び非極性溶媒が挙げられる。極性溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸、ギ酸又は水、又は非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又はピリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。極性溶媒には、水と上記の何れかの混合液、又は上記溶媒の何れか２以上の混合液も含まれる。非極性溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン及びヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0131】

本明細書で用いられる用語「保護基」とは、特定の部分／官能基を、分子中の異なる部分／官能基での化学的変換のための調製において、マスク又はブロックするために用いる基をいう。特定の標的又は変換が完結した後或いは合成経路後のいくつかの特定の工程で、当技術分野でよく知られた方法を用いて保護基を除去することができる。アミノ保護基の例としては、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、アシル基（例えば、アセチル基）、アルキル基又はアラルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基）、エーテル（例えば、メトキシメチル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基）、アリールスルホニル基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル基又はベンゼンスルホニル基）、及びスルフィニル基（例えば、ベンゼンスルフィニル基）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

有機リチウム試薬には、特に記載がない限り、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウムが含まれるが、これらに限定されない。

【0133】

本発明によれば、パラジウム錯体には、特に記載がない限り、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン、ジクロロ｛ビス−２−（３，５−ジメチルピラゾリル−１−カルボニル）フラン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス−２−（３，５−ジメチルピラゾリル−１−カルボニル）チオフェン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾリル−１−カルボニル）フラン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾリル−１−カルボニル）チオフェン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス−２−（３−メチルピラゾリル−１−カルボニル）−フラン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス−２−（ピラゾリル−１−カルボニル）フラン｝パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛ビス−２−（３，５−ジフェニルピラゾリル−１−カルボニル）フラン｝パラジウム（ＩＩ）及びジクロロ｛ビス−２−（３，５−ジフェニルピラゾリル−１−カルボニル）チオフェン｝パラジウム（ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0134】

塩基としては、特に記載がない限り、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

ある実施形態では、反応生成物を互いに及び／又は出発原料から分離して、精製した形態で目的生成物を得ることが望ましい。このような分離は、当技術分野でよく知られた技術を用いて行うことができる。例えば、多相抽出、溶媒又は溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーである。当業者は、所望の精製ができる可能性が最も高い技術を適用するであろう。

【0136】

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。指定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素の同位体（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、^１３Ｃ又は^１４Ｃ）、窒素の同位体（例えば、^１３Ｎ又は^１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏ又は^１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、^３２Ｐ又は^３３Ｐ）、硫黄の同位体（例えば、^３５Ｓ）、ハロゲンの同位体（例えば、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ又は^１２５Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の重水素（Ｄ又は^２Ｈ）化合物を提供する。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識試薬を用いて以下の一般スキーム及びその方法により調製することができる。本発明の同位体標識化合物は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用であり得る。同位体標識化合物のこのような適用は、当業者に周知であり、したがって、本発明の範囲内である。

【0137】

他の実施形態では、本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換可能であり、切断成分による安全性の懸念がない本発明の化合物の官能性誘導体であり得る。当技術分野で周知の適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び調製手順を用いることができる。例えば、本明細書で開示された化合物の適切なプロドラッグの選択のために、リン酸エステル及びその塩、エステル及びその塩、アミド及びその塩を用いることができる。

【0138】

次に、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0139】

ヒトを含む動物における細菌感染症の予防又は治療のために、通常、本発明の化合物は、単独で又は医薬組成物の形態で用いることができる。したがって、治療及び予防のために、適切な剤形が必要とされ得る。適切な剤形は、使用法又は投与経路に依存し得る。技術及び製剤は、一般的に、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）」に見出すことができる。

【0140】

したがって、その他の形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩、又はそのプロドラッグ、及び１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0141】

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩は、１以上の医薬上許容される賦形剤と共に医薬組成物として投与することができる。本明細書で用いられる用語「賦形剤」とは、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体以外の製剤中の任意の成分をいう。賦形剤の例としては、担体、ビヒクル、溶剤、アジュバント、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、緩衝剤、希釈剤、香味剤、着色剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、可溶化剤、フィラー又は充填剤が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤の選択は、投与様式、溶解度、安定性、及び放出プロファイルに対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質のような因子に大きく依存し得る。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、一般的に、医薬組成物における活性成分と呼ぶことができる。

【0142】

式（Ｉ）の化合物の送達に適した医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかになるだろう。このような組成物及びその調整方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９^ｔｈ ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）」に見出すことができる。

【0143】

化合物は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内又は経口を含む異なる経路で投与することができる。式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩を、静脈内投与のためには、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤（硬質又は軟質充填）、丸剤、散剤、持続又は即時放出製剤、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。

【0144】

医薬組成物に存在する活性成分及び賦形剤の量は、様々な因子（化合物のＩＣ_５０又は半減期；患者の年齢、サイズ及び体重；患者に関連する病態が挙げられるが、これらに限定されない。）を考慮した標準的な手順により決定することができる。これらの因子及びその他の因子の重要性は、当業者によく知られている。一般的に、用量は、１５０００ｍｇ／日以下であろう。一方で、特定の用量及び投与計画は、本明細書に例示される。しかしながら、これらは、本発明の実施において患者に提供してもよい用量及び投与計画を決して限定するものではない。

【0145】

本発明の化合物は、治療用途を有し、グラム陰性菌及びその耐性菌により引き起こされる細菌感染症の治療又は予防に使用することができる。

【0146】

したがって、その他の形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、若しくはその医薬上許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を患者に投与することを含む上記の患者における細菌感染症の治療又は予防方法を提供する。

【0147】

本発明の他の形態は、細菌感染症の予防及び／又は治療のための医薬製造のための式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。

【0148】

本明細書で用いられる、用語「治療有効量」とは、細菌感染症の治療又は予防のために患者に投与する場合の、このような治療又は予防を達成するのに十分な本発明の化合物の量をいう。

【0149】

本明細書で用いられる、用語「患者」とは、以下に定義されるような細菌感染症に罹患し、このような細菌感染症の治療及び／又は予防のための治療介入を必要とするヒトのような対象をいう。

【0150】

本明細書で用いられる、用語「医薬」とは、本明細書で論じらているような細菌感染症からの回復を促進する特定の製剤形態の医薬又は薬剤をいう。

【0151】

本明細書で用いられる、用語「グラム陰性菌」とは、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌フソバクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プレボテラ・コルポリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・エンドドンタリス（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、鼻硬腫菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、臭鼻菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｅｎｕｍｏｐｈｉｌａ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ペンネリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ）、プロテウス・ミクソファシエンス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フレキシナ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モニリフォルミス連鎖杆菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ビブリオ・アルギノリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）又はバルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ）を指すが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる。

【0152】

本発明の他の実施形態では、特に、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から選ばれる病原体により引き起こされる感染症の治療方法を提供する。

【0153】

本発明のさらなる実施形態では、グラム陰性菌又はその耐性菌により引き起こされる感染症の治療方法を提供する。

【0154】

上述のように、本発明の化合物は、細菌感染症の治療又は予防に有用であり得る。したがって、ある実施形態では、細菌感染症として、複雑性及び単純性尿路感染症、院内感染性肺炎、骨髄炎、梅毒、腹腔内感染症、院内肺炎、菌血症、産婦人科感染症、呼吸器感染症、慢性気管支炎の急性増悪、嚢胞性線維症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、カテーテル関連敗血症、クラミジア、市中感染性肺炎、心内膜炎、発熱性好中球減少症、髄膜炎、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎を言及することができるが、これらに限定されない。

【0155】

他の実施形態では、細菌感染症として、腹腔内感染症、複雑性尿路感染症、院内肺炎又は菌血症を言及することができる。

【0156】

本発明の好ましい実施形態では、細菌感染症が、腹腔内感染症である

【0157】

本発明の他の好ましい実施形態では、細菌感染症が、複雑性尿路感染症である。

【0158】

本発明のさらに他の好ましい実施形態では、細菌感染症が、院内肺炎である。

【0159】

オキサボロール化合物はロイシルｔＲＮＡシンテターゼ（ＬＲＳ酵素）の編集部位に結合し、編集部位でのアミノ酸の変化によりオキサボロール化合物に耐性が生じることが明らかとなっている。このような編集欠損変異体は、ロイシンとノルバリンのようなロイシン類似体とを区別することができない。本発明の発明者らは、ノルバリン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、その類似体のようなアミノ酸類又はその塩が、オキサボロール耐性変異体の増殖を阻害することを観察した。したがって、その他の実施形態において、本発明は、上記に記載されたような細菌感染症の治療のための式（Ｉ）の化合物と上記アミノ酸類又はその塩とのコンビネーションを提供する。

【0160】

次に、式（Ｉ）の化合物及びその中間体の調製のための実験手順を提供する。

【0161】

実験手順
下記に示される手順は、例示を目的としており、開示の範囲を限定するものと解釈するべきではないと理解すべきである。本明細書に記載の手順の任意の改変、その他の合成法及びその改変を、採用又は適用することができる。このような改変及び別の手順すべてが、本願の精神及び範囲内である。後述の実施例において、いくつかの場合の用語中間体としては、最終化合物の合成のための出発原料を指すことができる。

【0162】

示された実施例では、最終化合物の収率を開示するが、これは必ずしも達成可能な最大値ではなく、例としてのみ示される。本発明の最終生成物の構造決定のために、発明者らは、ＮＭＲ（プロトン磁気共鳴スペクトルをいう）及びＥＳＩ法のようなマススペクトル、並びにＩＲスペクトル、旋光度等の様々なその他のデータに依拠した。可能であれば、中間体も精製し、次の反応工程に移る前に構造決定した。本願において、^１Ｈ−ＮＭＲの化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対してｐｐｍ（δスケールで）で表され、その一方で、カップリング定数（Ｊ）及びピーク多重度は、シングレット（ｓ）；ダブレット（ｄ）；ダブレットダブレット（ｄｄ）；トリプレット（ｔ）；マルチプレット（ｍ）；ブロード（ｂｒ）及びブロードシングレット（ｂｓ）で表される。ＡＣＤ Ｌａｂｓ１２．０（バージョン１２．５）を、本明細書で開示された化合物及び中間体を命名するために用いた。

【0163】

（実施例１）３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物１）の合成

【0164】

【化21】

【0165】

（工程１）６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド（１ｂ）の合成

【0166】

【化22】

【0167】

６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド（１ａ，１．０ｇ，４．８６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６６ｇ，６．５４ミリモル）及び酢酸カリウム（１．２８ｇ，１３．１ミリモル）を攪拌しながら室温で加えた。この混合物を約５〜３０分間アルゴンで脱気し、ジクロロメタンと共に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２８４ｇ，０．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を約８０〜１００℃で約４〜６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として１．０ｇ（８３％）の標題化合物を得た。

【0168】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．６４（Ｍ＋Ｈ）．

【0169】

（工程２）３−（ニトロメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１ｃ）の合成

【0170】

【化23】

【0171】

化合物１ｂ（２．０ｇ，７．２４ミリモル）のテトラヒドロフラン及び水（それぞれ１０ｍＬ）の溶液に、ニトロメタン（１．２１ｍＬ，２１．７ミリモル）を加え、０℃に冷却し、次いで水酸化ナトリウム（０．２９ｇ，７．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で約５〜６時間攪拌した。塩酸（２Ｎ）を加えることにより反応混合物のｐＨを約３に調整した。黄色固体として析出した標題化合物を、ろ過し、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、１．７ｇ（９９％）の標題化合物を得た。

【0172】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．３１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ）．

【0173】

（工程３）３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物１ｃ（２００ｍｇ，０．８４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０ｍｇ，１０％）を加え、約７〜８時間、室温、約４０〜５０ｐｓｉにて、水素雰囲気下、Ｐａｒｒシェーカーで振盪した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、続いて塩酸（４Ｍ）／ジオキサンを室温で加え、数分間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて生成物を析出させ、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体として７０ｍｇ（３４％）の標題化合物を得た。

【0174】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．４９（Ｍ＋Ｈ）．

【0175】

（実施例２）３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物２）の合成

【0176】

【化24】

【0177】

（工程１）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（２ｂ）の合成

【0178】

【化25】

【0179】

化合物２ｂを、ＷＯ２００５／１０５７５３に開示された手順に従って合成した。

【0180】

（工程２）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（２ｃ）の合成

【0181】

【化26】

【0182】

化合物２ｂ（３．５ｇ，２１．３ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、臭素（４．０７ｇ，２５．６ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を同温度で約３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、黄色固体として３．３ｇ（６４％）の標題化合物を得た。

【0183】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，４Ｈ）．

【0184】

（工程３）７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（２ｄ）の合成

【0185】

【化27】

【0186】

化合物２ｃ（５００ｍｇ，２．０６ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ，４．１２ミリモル）及び酢酸カリウム（６０６ｍｇ，６．１８ミリモル）を攪拌しながら室温で加えた。この混合物をアルゴンで５〜３０分間脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３４ｍｇ，０．１６５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を約８０〜１００℃で約３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として２００ｍｇ（３４％）の標題化合物を得た。

【0187】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．９６（Ｍ＋Ｈ）．

【0188】

（工程４）３−（ニトロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール（２ｅ）の合成

【0189】

【化28】

【0190】

化合物２ｄのジオキサン及び水（それぞれ１．５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ，０．６９ミリモル）及びニトロメタン（０．０２６ｍＬ，０．４８ミリモル）を加え、室温で約１時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、塩酸（２Ｎ）を加えることにより約３に調整した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、オフ白色固体として７０ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。

【0191】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２６（ｍ，４Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５０（Ｍ−Ｈ）．

【0192】

（工程５）３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール（２ｆ）の合成

【0193】

【化29】

【0194】

化合物２ｅ（１７０ｍｇ，０．６８ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）の懸濁液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を加え、０℃に冷却し、続いて、ヒドラジン水和物（９９％，０．１ｍＬ，２．０４ミリモル）を滴下した。泡立ったことを観察して、反応混合物を室温に昇温し、約１時間同温度に保った。ラネーニッケルをセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、合したろ液を減圧留去し、粗化合物を得、ジエチルエーテルで粉末化し、乾燥し、１００ｍｇ（６７％）の標題化合物を得た。
この粗生成物をそのまま次工程に用いた。

【0195】

（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ヒドロキシ−１，３，６，７−テトラヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−３−イル）メチル］カルバメート（２ｇ）の合成

【0196】

【化30】

【0197】

炭酸水素ナトリウム（２６３ｍｇ，３．１６ミリモル）を、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ１．５ｍＬ）に溶解した化合物２ｆ（１４０ｍｇ，０．６３ミリモル）に加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７５ｍｇ，１．２６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約２時間攪拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。有機層を分離した。合した有機抽出物を再度水及び食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、粗化合物を得、このものは分取薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５９ｍｇ（２９％）の標題化合物を得た。

【0198】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１３．９Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）．

【0199】

（工程７）３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物２ｇ（５５ｍｇ，０．１７１ミリモル）のジクロロメタン溶液に、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を約半時間同温度で攪拌した。溶媒を減圧留去し、固体をジエチルエーテルで粉末化し、ジエチルエーテルをデカントした。このようにして得られた固体を真空下で乾燥し、白色固体として１８ｍｇ（４１％）の標題化合物を得た。

【0200】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６ ９．０Ｈｚ），４．３１−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．０８（Ｍ＋Ｈ）．

【0201】

（実施例３）３−（アミノメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩（化合物３）の合成

【0202】

【化31】

【0203】

（工程１）４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサルデヒド（３ｂ）の合成

【0204】

【化32】

【0205】

塩化マグネシウム（５．６７ｇ，５９．６ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２．６８ｇ，８９．４ミリモル）、トリエチルアミン（６．０２ｇ，５９．６モル）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で混合し、室温で約１５分間攪拌した。化合物３ａ（４ｇ，２９．８ミリモル）を反応混合物に加え、７５℃で約４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として２．６ｇ（５４％）の標題化合物を得た。

【0206】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１１．０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｐ，２Ｈ）
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６３．０６（Ｍ＋Ｈ），１６１．１２（Ｍ−Ｈ）．

【0207】

（工程２）５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（３ｃ）の合成

【0208】

【化33】

【0209】

化合物３ｂ（２．６ｇ，１６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．１７ｇ，４０ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリフリン酸無水物（６．３８ｇ，２２．５ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で約２時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、塩酸（１Ｎ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、赤みがかった油状物として５．６ｇの標題化合物を得た。
この化合物をそのまま次工程に用いた。

【0210】

（工程３）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサルデヒド（３ｄ）の合成

【0211】

【化34】

【0212】

化合物３ｄ（８ｇ粗黄色半固体）を、化合物３ｃ（５．６ｇ，１９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．６７ｇ，３８ミリモル）、酢酸カリウム（５．６３ｇ，５７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．６７ｇ，５．７ミリモル）を用いて（実施例１，工程１）に記載されたと同様の方法で合成した。薄層クロマトグラフィーに基づき、化合物３ｄを次工程にそのまま用いた。

【0213】

（工程４）３−（ニトロメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（３ｅ）の合成

【0214】

【化35】

【0215】

化合物３ｅを、化合物３ｄ（２．０ｇ，７．３５ミリモル）、ニトロメタン（１．３ｇ，２２．０ミリモル）、水酸化ナトリウム（２９４ｍｇ，７．３５モル）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を用いて（実施例１，工程２）又は（実施例２，工程４）に記載されたと同様の方法で調製したが、化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体として２５０ｍｇ（１５％）の標題化合物を得た。

【0216】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．１８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ）
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３２．０７（Ｍ−Ｈ）．

【0217】

（工程５）３−（アミノメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール塩酸塩の合成

【0218】

【化36】

【0219】

化合物３ｆの塩酸塩（白色固体）を、化合物３ｆ（２５０ｍｇ，１．０７ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）溶液及び２０％水酸化パラジウム−炭素（１２５ｍｇ，５０％湿潤，２：１ｗ／ｗ基質対触媒）を用いて（実施例１，工程３）に記載されたと同様の方法で調製した。

【0220】

収量：６０ｍｇ（２３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０４．０４（Ｍ＋Ｈ）．

【0221】

（実施例４）３−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物４）の合成

【0222】

【化37】

【0223】

化合物４（白色固体）を、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（４ｇ，２７ミリモル）から始めて（実施例３）に記載されたと同様の方法で調製した。

【0224】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），３．４３（（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７．９９（Ｍ＋Ｈ）．

【0225】

（実施例５）８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩（化合物５）の合成

【0226】

【化38】

【0227】

（工程１）５−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾジオキソール（５ｂ）の合成

【0228】

【化39】

【0229】

化合物５ａ（５００ｍｇ，２．１８ミリモル）のトルエン（１５−２０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１３５．１６ｍｇ，２．１８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（８３ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えた。得られた混合物を、ディーン・スターク装置下で約１２時間還流した。反応終了後、トルエンを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、３５５ｍｇ（６０％）の標題化合物を得た。

【0230】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ．２Ｈ）．

【0231】

（工程２）（４−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（５ｃ）の合成

【0232】

【化40】

【0233】

化合物５ｂ（３５０ｍｇ，１．３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（９４ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液をこの温度で約１時間攪拌した。次いで、ボロントリイソプロポキシド（７２２ｍｇ，３．８４ミリモル）を滴下し、反応混合物を−７８℃で約１時間攪拌した。次いで溶液を室温に昇温し、一晩保持した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（２Ｎ）を加えた。反応混合物を還流下約１時間加熱した。室温に冷却後、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過し、乾燥し、薄茶色固体として１００ｍｇ（４０％）の標題化合物を得た。

【0234】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）ａｎｄ６．１６（ｓ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９３（Ｍ−Ｈ）．

【0235】

（工程３）８−（ニトロメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール（５ｄ）の合成

【0236】

【化41】

【0237】

化合物５ｃ（１００ｍｇ，０．５ミリモル）のテトラヒドロフラン及び水（それぞれ１．５ｍＬ）の溶液に、ニトロメタン（３１．７２ｍｇ，０．５２ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（４４ｍｇ，０．５２ミリモル）を加え、反応混合物を約５時間室温で攪拌した。反応混合物のｐＨを塩酸（２Ｎ）を加えることにより約３に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色固体として９５ｍｇ（７８％）の標題化合物を得た。

【0238】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１１（ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝，１Ｈｚ，Δ＝５Ｈｚ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ）ａｎｄ４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６．１０（Ｍ−Ｈ）．

【0239】

（工程４）８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール（５ｅ）の合成

【0240】

【化42】

【0241】

化合物５ｅ（黄白色固体）を、化合物５ｄ（２２０ｍｇ，０．９３ミリモル）、ラネーニッケル（３０ｍｇ）、ヒドラジン水和物（２３２ｍｇ，４．６４ミリモル）を用いて（実施例２，工程５）に記載されたと同様の手順に従って調製した。標題化合物の収量は１６０ｍｇ（８３％）であり、次工程にそのまま用いた。

【0242】

（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル［（６−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−８−イル）メチル］カルバメート（５ｆ）の合成

【0243】

【化43】

【0244】

化合物５ｆを、化合物５ｅ（１６０ｍｇ，０．７７ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３５．７２ｍｇ，１．５４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（３２３．４ｍｇ，３．８５ミリモル）を用いて（実施例２，工程６）に記載された手順に従って合成した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン，ダブルラン）で精製し、オフ白色粘着性固体として１５３ｍｇ（６８％）の標題化合物を得、次工程に用いた。

【0245】

（工程６）８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物５（オフ白色固体，収量：７２ｍｇ，６１％）を、化合物５ｆ（１５０ｍｇ，０．４９ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン（１．０ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）に記載された手順に従って合成した。

【0246】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１１−６．０９（ｍ，２Ｈ，），５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１３．２Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．１３（Ｍ＋Ｈ）．

【0247】

（実施例６）（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩（化合物６）

【0248】

【化44】

【0249】

（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（８Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−８−イル］メチル｝カルバメートの合成
以下のように、化合物５ｆ（実施例５，工程５）をキラル分離に付して、キラル純粋なエナンチオマーを得た。

【0250】

【化45】

【0251】

所望の異性体（異性体１）を、ヘキサン、ジクロロメタン、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸（９０：０５：０５：０．１）を溶離液として、１．０ｍＬ／分の流速にて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６ｘ２５０，５μ）カラムを用いる分取高速液体クロマトグラフィーで単離した（ＵＶ：２５０ｎｍ，ＲＴ：９．７分）。活性異性体の配置を、ＷＯ２００８／１５７７２６の開示に基づいてアサインした。

【0252】

（工程２）［８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩の合成
［（８Ｓ）−８−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−６（８Ｈ）−オール塩酸塩（オフ白色固体）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（８Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｅ］［２，１］ベンゾオキサボロール−８−イル］メチル｝カルバメート（１．０ｇ，３．２５ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン（１．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）に記載の手順に従って合成した。反応時間は約２時間であった。

【0253】

収量：７９０ｍｇ．
エナンチオマー純度：９９．６１％．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１０−６．０８（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．２２（Ｍ＋Ｈ）．

【0254】

（実施例７）９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール塩酸塩（化合物７）の合成

【0255】

【化46】

【0256】

（工程１）６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７ｂ）の合成

【0257】

【化47】

【0258】

化合物７ａ（５．０ｇ，２１．６ミリモル）をジクロロメタンに加え、０℃に冷却し、続いて、ボロントリブロミド（１０．８２ｇ，４３．２９ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で約２時間攪拌し、続いてさらに室温で約１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、４．０ｇ（８５％）の標題化合物を得、いかなる精製もすることなくそのまま進めた。

【0259】

（工程２）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサルデヒド（７ｃ）の合成

【0260】

【化48】

【0261】

化合物７ｂ（２．０ｇ，９．２１ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８．９７ｇ，２７．６３モル）及びジブロモエタン（１．８９ｇ，１０．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で約２０時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして形成した化合物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，１２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８００ｍｇ（３６％）の標題化合物を得た。

【0262】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５．０９，２４３．１０（ブロモパターン）．

【0263】

（工程３）６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキサルデヒド（７ｄ）の合成

【0264】

【化49】

【0265】

化合物７ｄを、化合物７ｃ（２００ｍｇ，０．８１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４３ｍｇ，１．７４ミリモル）、酢酸カリウム（５１１ｍｇ，５．２２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５６ｍｇ，０．０６５ミリモル）を用いて（実施例１，工程１）に記載の手順に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，１７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、１３０ｍｇ（５７％）の標題化合物を得た。

【0266】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．０７（Ｍ＋Ｈ）．

【0267】

（工程４）９−（ニトロメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール（７ｅ）の合成

【0268】

【化50】

【0269】

化合物７ｅを、化合物７ｄ（２００ｍｇ，０．７２ミリモル）、ニトロメタン（４３．９２ｍｇ，０．７２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ，０．７２ミリモル）を用いて（実施例２，工程４）に記載の手順に従って調製した。反応時間は約２．５時間であり、その一方で、分取薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製を行い、６０ｍｇ（３７％）の標題化合物を得た。

【0270】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．２Ｈｚ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．９３（Ｍ−Ｈ）．

【0271】

（工程５）９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール（７ｆ）の合成

【0272】

【化51】

【0273】

化合物７ｆを、化合物７ｅ（３３０ｍｇ，１．３１ミリモル）、ラネーニッケル（３０ｍｇ）、ヒドラジン水和物及びメタノール（１０ｍＬ）を用いて（実施例２，工程５）に記載の手順に従って調製した。約４時間の反応時間で１８０ｍｇ（６２％）の標題化合物を得た。

【0274】

（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（９Ｓ）−７−ヒドロキシ−２，３，７，９−テトラヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−９−イル］メチル｝カルバメート（７ｇ）の合成

【0275】

【化52】

【0276】

化合物７ｇを、化合物７ｆ（１８０ｍｇ，０．８１ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５５ｍｇ，１．６３ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（３４１ｍｇ，４．０７ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ３ｍＬ）を用いて（実施例２，工程６）に記載の手順に従って調製した。反応時間は終夜であり、その一方で、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１８０ｍｇ（６９％）の標題化合物を得た。

【0277】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．２１（Ｍ＋Ｈ）．

【0278】

（工程７）９−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［４，３−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−７（９Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物７を、化合物７ｇ（１８０ｍｇ，０．５６ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン（３ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）に記載の手順に従って調製した。約３時間の反応時間で、１３０ｍｇ（８８％）のオフ白色固体として標題化合物を得た。

【0279】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），４．３（ｂｓ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．３Ｈｚ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．１５（Ｍ＋Ｈ），２１９．７３（Ｍ−Ｈ）．

【0280】

（実施例８）３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物８）の合成

【0281】

【化53】

【0282】

（工程１）２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８ｂ）の合成

【0283】

【化54】

【0284】

化合物８ｂを文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２３５６−２３６０に記載の方法に従って合成した。

【0285】

（工程２）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（８ｃ）の合成

【0286】

【化55】

【0287】

化合物８ｃを、化合物８ｂ（１．０ｇ，４．６０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（３．０ｇ，９．２０ミリモル）、ジブロモエタン（１．７３ｇ，９．２０ミリモル）を用いて（実施例７，工程１）と同様の方法で調製した。

【0288】

収量：５７０ｍｇ（５１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４４−４．３０（ｍ，４Ｈ）．

【0289】

（工程３）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサルデヒド（８ｄ）の合成

【0290】

【化56】

【0291】

化合物８ｄを、化合物８ｃ（５６０ｍｇ，２．３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ，４．６ミリモル）、酢酸カリウム（６７６ｍｇ，６．９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体ジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ，０．１８４ミリモル）を用いて（実施例１，工程１）と同様の方法で合成した。反応時間は約９時間であり、その一方で、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製を行い、６２０ｍｇ（９３％）の標題化合物を得た。

【0292】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：９．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３２−４．２８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０６．９２｛（Ｍ−８２）−１，脱ボリル化｝．

【0293】

（工程４）３−（ニトロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール（８ｅ）の合成

【0294】

【化57】

【0295】

化合物８ｅを、化合物８ｄ（６２０ｍｇ，２．１３ミリモル）、ニトロメタン（１０４．３１ｍｇ，１．７１ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１４２．８ｍｇ，１．７１ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ３．５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程４）と同様の方法で合成した。反応時間は一晩であり、その一方で、分取薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製を行い、１９０ｍｇ（３５％）の標題化合物を得た。

【0296】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．０Ｈｚ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ），４．５４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，４Ｈ）
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９．９４（Ｍ−Ｈ）．

【0297】

（工程５）３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール（８ｆ）の合成

【0298】

【化58】

【0299】

化合物８ｆを、化合物８ｅ（１９０ｍｇ，０．７６ミリモル）、ラネーニッケル（３５ｍｇ）、ヒドラジン水和物及びメタノール（７ｍＬ）を用いて（実施例２，工程５）と同様の方法で合成した。約１時間の反応時間で、１３０ｍｇ（７８％）の標題化合物を得た。
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．０９（Ｍ＋Ｈ）

【0300】

（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ヒドロキシ−１，３，７，８−テトラヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−３−イル）メチル］カルバメート（８ｇ）の合成

【0301】

【化59】

【0302】

化合物８ｇを、化合物８ｆ（１３０ｍｇ，０．５９ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５５．１ｍｇ，１．１７ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（２４６ｍｇ，２．９４ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ２．５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程６）と同様の方法で合成した。反応時間は、約３時間であり、その一方で、分取薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製を行い、９０ｍｇ（４８％）の標題化合物を得た。

【0303】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．８６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２．０９（Ｍ＋Ｈ），３２０．０５（Ｍ−Ｈ）．

【0304】

（工程７）３−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２］オキサボロロ［３，４−ｆ］［１，４］ベンゾジオキシン−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物８を、化合物８ｇ（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン及びジクロロメタン（それぞれ２ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）と同様の方法で合成した。約１時間の反応時間で、オフ白色固体として５０ｍｇ（６９％）の標題化合物を得た。

【0305】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３４−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６９（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．１５（Ｍ＋Ｈ），２２０．０３（Ｍ−Ｈ）．

【0306】

（実施例９）３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール；塩酸塩（化合物９）の合成

【0307】

【化60】

【0308】

（工程１）４−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド（９ａ）の合成

【0309】

【化61】

【0310】

化合物９ａを、文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２３５６−２３６０に記載の手順に従って合成した。

【0311】

（工程２）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド（９ｂ）の合成

【0312】

【化62】

【0313】

化合物９ａ（１．２ｇ，５．２４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６６ｇ，１０．４８ミリモル）、酢酸カリウム（１．５４ｇ，１５．７２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３４１ｍｇ，０．４１９ミリモル）を用いて化合物９ｂを、（実施例１，工程１）に記載の手順に従って合成した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製を行い、７４０ｍｇ（５１％）の標題化合物を得た。

【0314】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：９．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７．１８（Ｍ＋Ｈ）

【0315】

（工程３）３−（ニトロメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９ｃ）の合成

【0316】

【化63】

【0317】

化合物９ｃを、化合物９ｂ（６００ｍｇ，２．１７ミリモル）、ニトロメタン（１３２．３７ｍｇ，２．１７ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１８２ｍｇ，２．１７ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ７ｍＬ）を用いて（実施例１，工程２）と同様の方法で合成した。

【0318】

収量：２００ｍｇ（３９％）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５．９３（Ｍ−Ｈ）

【0319】

（工程４）３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（９ｄ）の合成

【0320】

【化64】

【0321】

化合物９ｄを、化合物９ｃ（２００ｍｇ，０．８４ミリモル）、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）、ヒドラジン水和物及びメタノール（１０ｍＬ）を用いて（実施例２，工程５）の説明と同様の方法で合成した。

【0322】

収量：１２０ｍｇ（６９％）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．０３（Ｍ＋Ｈ），２０５．９７（Ｍ−Ｈ）．

【0323】

（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−３−イル）メチル］カルバメート（９ｅ）の合成

【0324】

【化65】

【0325】

化合物９ｅを、化合物９ｄ（１２０ｍｇ，０．５８ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５１ｍｇ，１．１５ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（２２２ｍｇ，２．６４ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ４ｍＬ）を用いて（実施例２，工程６）に記載されたと同様の方法で合成した。

【0326】

収量：４０ｍｇ（２３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．１５（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．０９−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．０５（Ｍ＋Ｈ）３０５．９６（Ｍ−Ｈ）．

【0327】

（工程６）３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物９を、化合物９ｅ（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン及びジクロロメタン（それぞれ２ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）に記載されたと同様の方法で合成した。

【0328】

収量：１０ｍｇ（３２％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．０８（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．０５（ｂｓ，２Ｈ），５．３６−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ），３．４６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．０４（Ｍ＋Ｈ），２０５．７２（Ｍ−Ｈ）．

【0329】

（実施例１０）（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物１０）の合成

【0330】

【化66】

【0331】

（工程１）以下のように、化合物９ｃをキラル分離に付して、キラル純粋なエナンチオマーを得た。

【0332】

【化67】

【0333】

所望の異性体（異性体１）を、メタノール及びトリフルオロ酢酸（１００：０．１）を溶離液として、８２．０ｍＬ／分の流速にて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ５０ｍｍ ５μ）カラムを用いる分取高速液体クロマトグラフィーで単離した（ＵＶ：３０５ｎｍ，ＲＴ：５．１分）。活性異性体の配置を、ＷＯ２００８／１５７７２６の開示に基づいてアサインした。

【0334】

活性異性体１のエナンチオマー純度：９９．９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００−６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９２，７．９Ｈｚ），６．０７−６．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９２，３．３Ｈｚ），５．７３−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．５Ｈｚ）４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５．９４（Ｍ−Ｈ）．

【0335】

（工程２）（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１０ａ）の合成

【0336】

【化68】

【0337】

化合物１０ａを、対応するニトロ化合物（１．０ｇ，４．２２ミリモル）、ラネーニッケル（１００ｍｇ）、ヒドラジン水和物（３−４ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を用いて（実施例２，工程５）に記載されたと同様の方法で合成した。
収量：８５０ｍｇ（９７％）．

【0338】

（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−３−イル）メチル］カルバメート（１０ｂ）の合成

【0339】

【化69】

【0340】

化合物１０ｂを、化合物１０ａ（８５０ｍｇ，４．１１ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７９ｇ，８．２２ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１．７３ｇ，２０．５５ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ１０ｍＬ）を用いて（実施例２，工程６）に記載されたと同様の方法で合成した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、７５０ｍｇ（６０％）の標題化合物を得た。

【0341】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０２（ｍ，２Ｈ，），５．１１−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８．０４（Ｍ＋Ｈ），３０５．９８（Ｍ−Ｈ）．

【0342】

（工程４）（３Ｓ）−３−（アミノメチル）［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物１０（オフ白色固体）を、化合物１０ｂ（４．０ｇ，１３．０２ミリモル）、塩酸（４Ｍ）／ジオキサン（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程７）に記載されたと同様の方法で合成した。

【0343】

収量：２．５８ｇ（８１％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０７（ｂｓ，２Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８．０４（Ｍ＋Ｈ），２０５．８３（Ｍ−Ｈ）．

【0344】

（実施例１１）３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物１１）の合成

【0345】

【化70】

【0346】

（工程１）６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサルデヒド（１１ｂ）の合成

【0347】

【化71】

【0348】

化合物１１ａ（市販，４．５ｇ，３３．１０ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、室温で、塩化マグネシウム（５．６７ｇ，５９．５６ミリモル）、パラホルムアルデヒド（８．１４ｇ，２７１．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２１ｇ，１４８．９５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で約５〜６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％塩酸水で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製に付して、黄色固体として４．０ｇ（７４％）の標題化合物を得た。

【0349】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２−３．１４（ｍ，２Ｈ）
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６２．９８（Ｍ−Ｈ）．

【0350】

（工程２）５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（１１ｃ）の合成

【0351】

【化72】

【0352】

化合物１１ｃを、化合物１１ｂ（４ｇ，２４．３９ミリモル）、トリエチルアミン（４．９３ｇ，４８．７８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１０．４４ｇ，２９．２６ミリモル）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて（実施例３，工程２）に記載されたと同様の方法で調製した。反応時間は約１時間であり、その一方で、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド不純物と共に９．４ｇの標題化合物を得た。

【0353】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６．８９（Ｍ＋Ｈ）．

【0354】

（工程３）６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサルデヒド（１１ｄ）の合成

【0355】

【化73】

【0356】

化合物１１ｄを、化合物１１ｃ（６ｇ，２０．２７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．３ｇ，４０．５４ミリモル）、酢酸カリウム（５．９６ｇ，６０．８１ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．３２ｇ，１．６２ミリモル）及びジオキサン（７５ｍＬ）を用いて（実施例１，工程１）に記載されたと同様の方法で合成した。反応時間は約２時間であり、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、ピナコール不純物と共に５．５６ｇ（９０％）の標題化合物を得た。

【0357】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２（Ｍ−２）．

【0358】

（工程４）３−（ニトロメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１１ｅ）の合成

【0359】

【化74】

【0360】

化合物１１ｅを、化合物１１ｄ（５ｇ，１８．２４ミリモル）、ニトロメタン（１．１１ｇ，１８．２４ミリモル）、水酸化ナトリウム（７２９．６ｍｇ，１８．２４ミリモル）、テトラヒドロフラン及び水（それぞれ２５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程４）に記載されたと同様の方法で合成した。反応時間は約５〜６時間であり、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行い、いくつかのピナコール不純物と共に２．３８ｇ（５６％）の標題化合物を得た。

【0361】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６０（ｍ，１Ｈ）５．２９−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３４（Ｍ−Ｈ）．

【0362】

（工程５）３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（１１ｆ）の合成

【0363】

【化75】

【0364】

化合物１１ｆを、化合物１１ｅ（２．３８ｇ，１０．１３ミリモル）、ラネーニッケル（２３０ｍｇ）、ヒドラジン水和物及びメタノール（１５ｍＬ）を用いて（実施例２，工程５）に記載されたと同様の方法で合成した。

【0365】

標題化合物の収量は、９２０ｍｇ（４６％）であった。

【0366】

マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．８９（Ｍ＋Ｈ）．

【0367】

（工程６）３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩の合成
化合物１１ｆ（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩酸（４Ｍ，２滴）／ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。溶媒を留去し、こうして得られた固体を、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、オフ白色固体として９ｍｇ（３８％）の標題化合物を得た。

【0368】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．９０（Ｍ＋Ｈ）

【0369】

（実施例１２）３−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｆ］［２，１］ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール塩酸塩（化合物１２）の合成

【0370】

【化76】

【0371】

標題化合物（白色固体）を、（実施例１１）に記載された工程に従って合成した。

【0372】

収量：２８ｍｇ（４８％）．

【0373】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４６（ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ）．

【0374】

マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５．９２（Ｍ＋Ｈ），２０４．８４（Ｍ−Ｈ）．

【0375】

微生物学的アッセイ
多くの異なるアッセイを利用することができる。以下に言及されるアッセイに加えて、利用することができるその他のアッセイが当業者に知られており、特定の用途のためにアッセイを改変することができる。このようなアッセイやその改変は、本発明の精神及び範囲内にある。

【0376】

（試験例１）ロイシンｔＲＮＡシンテターゼ（ＬＲＳ）酵素阻害アッセイ［ＩＣ_５０］
大腸菌及び緑膿菌ＬＲＳ酵素を、社内でクローン化し、発現させ、精製した。ＩＣ_５０値を、以下のアッセイプロトコルを用いて決定した。

【0377】

試験化合物をミリＱ水で希釈した。５μＬ（マイクロリッター）の試験化合物の希釈液を、１００ミリモル濃度のトリス（シグマのトリス塩基）、１２０ミリモル濃度の塩化カリウム（シグマ）、１モル濃度の塩化マグネシウム（シグマ）、５０ミリモル濃度のジチオトレイトール、５０ｍｇ／ｍＬ大腸菌ｔＲＮＡ（ロシュ）、１５０マイクロモル濃度のロイシン（シグマ）、０．５マイクロキュリーの^３Ｈロイシン（アマシャム）及び２０μＬのＬＲＳ酵素の適切な希釈液からなる２０μＬの反応混合物と混合し、シェーカー中、約３０℃で２０分間インキュベートした。５μＬの４０ミリモル濃度のＡＴＰ（シグマ）を加えることにより反応を開始し、シェーカー中、同じ温度でさらに２０分間インキュベートした。反応を１５０μＬの氷冷トリクロロ酢酸（１０％）でクエンチした。各ウェルの内容物を９６ウェルＧＦ／Ｃプレート（Ｐａｌｌ製）に移し、真空マニホールド（Ｐａｌｌ製）を用いて１５０μＬのトリクロロ酢酸（５％）で洗浄した。１００μＬのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ’ｓ ＯｐｔｉＰｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」）を各ウェルに加えた後、プレートを乾燥し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｗａｌｌａｃ液体シンチレーションカウンターを用いて読み取った。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いてバックグラウンド（無酵素対照）を差し引いた後、ＩＣ_５０を酵素対照に対して計算した。

【0378】

式（Ｉ）の化合物は、それぞれ下記の表に示されるように、大腸菌については５μｇ／ｍＬ未満、緑膿菌酵素については１０μｇ／ｍＬ未満のＩＣ_５０を有するＬＲＳの強力な阻害剤であることが見出された。

【0379】

【表1】

【0380】

（試験例２）細菌感受性の試験方法［ＭＩＣ］
最低阻害濃度（ＭＩＣ）を、２０１０年（Ｍ１００−Ｓ２０）、２０１１年（Ｍ１００−Ｓ２１）、２０１２年（Ｍ１００−Ｓ２２）及び２０１３年（Ｍ１００−Ｓ２３）においてＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）が推奨したものに軽微な変更を加えて決定した。

【0381】

手短に言えば、細菌培養物を、Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒプレート上に画線し、３５±２℃で約１８〜２０時間インキュベートした。翌日、コロニー懸濁液を生理食塩水中で調製し、濃度計を用いて０．５マクファーランドに調製した。この培養物を、さらにＭｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ又はＭ９最少培地又は貯留されたヒトの尿で１００倍に希釈し、ＭＩＣの決定に使用した。試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、各培地で３２μｇ／ｍＬに希釈した。さらに、２倍段階希釈液を９６ウェルマイクロタイタープレートで調製した。５０μＬの希釈培養物を全てのウェルに加え、３５±２℃で約１６〜２０時間インキュベートした。

【0382】

肉眼で検出される微量希釈ウェル中の微生物の増殖を完全に阻害する薬剤の最低濃度としてＭＩＣを決定した。

【0383】

式（Ｉ）の化合物は、下記の表に示すように大腸菌及び肺炎桿菌に対して８μｇ／ｍＬと同等かそれ未満、又はさらに４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有した。また、式（Ｉ）の化合物は、緑膿菌に対するＭＩＣも有し、例えば、化合物５、６、８、９及び１０は、それぞれ８、２、４、２及び１μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。

【0384】

【表2】

【0385】

（試験例３）治療効果の試験方法
（試験例３ａ）尿路感染症（ＵＴＩ）モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性
マウス緑膿菌ＵＴＩ上昇モデルを使用した。全ての動物を、尿道内経路により緑膿菌ＰＡＯ１に感染させた。無作為化を、治療開始前、感染の１８時間後に行った。治療を感染の１８時間後に開始した。１日２回３日間、動物を３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ体重の試験化合物で治療した。４日目に動物を犠牲にし、腎臓及び膀胱におけるコロニー形成単位（ｃｆｕ）の量を、薬剤不含ＴＳＡプレートに播種した段階希釈液により検出した。

【0386】

化合物１０は、腎臓及び膀胱においてカウントすると６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で感染４日目に未治療対照と比べてそれぞれ４．１８及び３．８３ｌｏｇの減少を示した。

【0387】

（試験例３ｂ）大腸菌マウス好中球減少性大腿部感染モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性
試験化合物の有効性を、好中球減少性マウス大腿部感染モデルにおいて大腸菌ＧＫ００４３２に対して皮下（ＳＣ）経路により評価した。試験を体重２０±２ｇの雄雌のスイスアルビノマウスで行った。好中球減少症を、感染前に２回（感染４日前に１５０ｍｇ／ｋｇ、感染１日前に１００ｍｇ／ｋｇ）のシクロホスファミドの腹腔内注射により誘導した。大腸菌接種液（０．１ｍＬ）を、大腿筋に筋肉内注射した。２時間後、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で試験化合物を皮下経路で投与し、１群のマウス（ｎ＝５）をと殺し、基準細菌量として大腿部あたりの総生細菌数を評価した。残りの３用量の試験化合物を、感染の２、４、８及び１４時間後に皮下経路で投与した。動物を安楽死させ、大腿筋を無菌除去し、リン酸緩衝食塩水（３ｍＬ）中にホモジナイズし、段階希釈液を、感染の２６時間後にＴｒｙｐｔｏｎｅ Ｓｏｙａ Ａｇａｒプレートに播種した。

【0388】

化合物５は、２６時間の未治療対照に対して、１日４回（ＱＩＤ）６０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量でのコロニー形成単位（ｃｆｕ）の３．８及び３．１ｌｏｇの減少を示した。

【0389】

（試験例３ｃ）緑膿菌ＰＡＯ１マウス肺感染モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性
ＴＳＡ寒天上で終夜培養した緑膿菌ＰＡＯ−１の培養物をブレインハートインフュージョンブロス（ＢＨＩ、ＤＩＦＣＯ）に接種し、シェーカーインキュベーター内にて１１０ｒｐｍで振盪しながら３５±２℃で終夜増殖させた。培養物を５０ｍＬのＢＨＩ中で継代培養し、培養物の光学濃度が０．５〜０．７単位に達するまでシェーカーインキュベーターにおいて３５±２℃、１１０ｒｐｍで再びインキュベートした。感染のために、動物の体重を測定し、無作為に割り当てて、イソフルランを与えることにより麻酔をかけた。麻酔下の動物を、鼻腔内の経路により５０μＬの上記のように調製した接種液で感染させた。試験化合物を、感染の１時間及び６時間後に皮下経路により７５ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。感染の２４時間後に、動物を安楽死させ、肺を無菌除去し、ＰＢＳ（３ｍＬ）でホモジナイズし、ＴＳＡプレートに段階希釈液を播種した。

【0390】

化合物６及び１０は、１日２回７５ｍｇ／ｋｇの皮下投与で、２４時間の未治療対照に比べてコロニー形成単位（ｃｆｕ）の４．０４及び３．５３ｌｏｇの減少を示し、並びに基準に比べてコロニー形成単位（ｃｆｕ）の２．５８及び２．０７ｌｏｇの減少を示した。

【0391】

（試験例４）大腸菌及び肺炎桿菌に対するヒトの尿におけるＭＩＣ
ヒトの尿は、細菌の増殖を助け、尿道から膀胱への感染を拡大させる。したがって、尿中での活性が最も重要である。フルオロキノロンのような多くの抗菌性化合物は、酸性のｐＨでヒトの尿において活性が弱まる（酸性の尿は厳密に細菌の増殖を促進する）。ＭＩＣを、ミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）及び貯留されたヒトの尿における大腸菌２５９２２に対して、ＣＬＳＩガイドライン（２０１１）を用いて行った。

【0392】

式（Ｉ）の化合物は、ミューラーヒントンブロスと比べてヒトの尿でＭＩＣの有意なシフトを示さなかった。例えば、下記の表に示される化合物は、ＭＩＣの二倍と同等及びそれ未満のシフトを示した。

【0393】

【表3】

【0394】

（試験例５）シュードモナス排出ポンプ変異体に対するＭＩＣ
集中治療室（ＩＣＵ）における院内感染から単離された多剤耐性（ＭＤＲ）緑膿菌は、多くの場合、緑膿菌株における特定の排出ポンプ及びポーリンの調節の変化に関連する。排出ポンプ過剰生産菌及び実験室株に対して同様の活性を示す試験化合物は、ＭＤＲ株に感染した院内患者における活性を予測することができる。このような化合物を同定するために、我々は、排出欠損及び過剰生産菌株に対する緑膿菌ＰＡＯ１に対するＭＩＣを決定した。

【0395】

式（Ｉ）の化合物は、シュードモナスの排出変異体に対するＭＩＣの有意なシフトを示さなかった。例えば、下記の表に示されるような化合物が、ＭＩＣの２倍と同等及びそれ未満のシフトを示した。

【0396】

【表4】

【0397】

（試験例６）治療耐性を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏモデル
マウス緑膿菌ＵＴＩ上昇モデルを用いた。全ての動物を、尿道内経路により緑膿菌ＰＡＯ１に感染させた。無作為化を、治療開始前、感染の１８時間後に行った。感染の１８時間後に治療を開始した。動物を、３日間１日２回３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ体重の試験化合物で治療した。４日目に動物をと殺し、腎臓及び膀胱内のコロニー形成単位（ｃｆｕ）量を、薬剤不含及び薬剤含有ＴＳＡプレートに播種した段階希釈液により検出した。

【0398】

（試験例７）ノルバリン存在下での耐性度（ＦＯＲ）
ＦＯＲを、Ｍ９最小寒天培地における耐性発生に対する効果を評価するためにサブＭＩＣ濃度のノルバリンの存在下で行った。ＦＯＲを、４〜８倍のＭＩＣ濃度の試験化合物及び一定濃度のノルバリンを伴う薬剤含有Ｍ９寒天プレート上におよそ１０^９−１０ＣＦＵの細菌培養物を播種することにより決定した。同時に、培養物の段階希釈液を、薬剤不含寒天プレートにも播種し、総コロニー形成単位（ｃｆｕ）量を決定した。プレートを４８時間インキュベートし、得られたコロニー形成単位（ｃｆｕ）量を、カウントした。ＦＯＲを、薬剤含有プレートにおけるコロニー形成単位（ｃｆｕ）／薬剤不含プレートにおけるコロニー形成単位（ｃｆｕ）量として計算した。

【0399】

両方のＸが酸素原子を示す式（Ｉ）の化合物と組み合わせた場合に、ＦＯＲが、サブＭＩＣ濃度のノルバリンの存在下で１５０倍を上回って減少した。

【0400】

（試験例８）ラット及びマウスにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）の試験方法
（試験例８ａ）ラットにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２１５±１０ｇ）に、２．０ｍｇ／ｍＬのミリＱ水溶液（ｐＨ５．０）として試験化合物を静脈内及び経口経路により投与した。最終用量は４．２５ｍｇ／ｋｇ体重（静脈内）又は８．５ｍｇ／ｋｇ体重（経口）であった。血漿試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験化合物について分析した。薬物動態パラメーターの推定を、モーメント解析を用いることにより行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）をＰＫパラメーター及び経口生物学的利用能の推定に使用した。化合物６は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける経口絶対生物学的利用能が７２％であった。

【0401】

（試験例８ｂ）マウスにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）
雌のスイスマウス（２３±３ｇ）に、試験化合物を０．５ｍｇ／ｍＬ静脈内及び１ｍｇ／ｍＬ経口ミリＱ水溶液（ｐＨ５．０）として投与した。最終用量は４．２５ｍｇ／ｋｇ体重（静脈内）及び８．５ｍｇ／ｋｇ体重（経口経路）であった。血漿試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験化合物について分析した。薬物動態パラメーターの推定を、モーメント解析を用いることにより行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を、ＰＫパラメーター及び経口生物学的利用能の推定に使用した。化合物６は、スイスマウスにおける経口絶対生物学的利用能が６２％であった。