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特許6612420小胞モノアミン輸送体２の重水素化ベンゾキノリン阻害剤の製剤薬物動態

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6612420

(24)【登録日】2019年11月8日

(45)【発行日】2019年11月27日

(54)【発明の名称】小胞モノアミン輸送体２の重水素化ベンゾキノリン阻害剤の製剤薬物動態

(51)【国際特許分類】

A61K 31/4745 20060101AFI20191118BHJP

A61K 47/60 20170101ALI20191118BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20191118BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20191118BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4745

A61K47/60

A61P25/14

A61P43/00 105

【請求項の数】39

【外国語出願】

【全頁数】78

(21)【出願番号】特願2018-240649(P2018-240649)

(22)【出願日】2018年12月25日

(62)【分割の表示】特願2018-118034(P2018-118034)の分割

【原出願日】2013年9月18日

(65)【公開番号】特開2019-59784(P2019-59784A)

(43)【公開日】2019年4月18日

【審査請求日】2018年12月28日

(31)【優先権主張番号】61/702,586

(32)【優先日】2012年9月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508105728

【氏名又は名称】オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＰＥＸＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100113376

【弁理士】

【氏名又は名称】南条雅裕

(74)【代理人】

【識別番号】100179394

【弁理士】

【氏名又は名称】瀬田あや子

(74)【代理人】

【識別番号】100185384

【弁理士】

【氏名又は名称】伊波興一朗

(74)【代理人】

【識別番号】100137811

【弁理士】

【氏名又は名称】原秀貢人

(72)【発明者】

【氏名】ソマーアンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】チャンチョンチ

(72)【発明者】

【氏名】カータージョン

(72)【発明者】

【氏名】アーサージョン

(72)【発明者】

【氏名】ブラッドベリマーガレット

(72)【発明者】

【氏名】ガントトーマス

(72)【発明者】

【氏名】シャバーズマヌーチェフル

【審査官】岩下直人

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１２−５０３０１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／１５３１５７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／４７４５

Ａ６１Ｋ４７／６０

Ａ６１Ｐ２５／１４

Ａ６１Ｐ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＷＰＩＤＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

徐放薬学的製剤であって、
６〜２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジン、および前記製剤の重量ベースで、約５重量％から約２０重量％のポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含み、
対象に経口投与した際、前記製剤は：
非重水素化テトラベナジンを含む製剤と比較して、用量の低減をもたらし、
非重水素化テトラベナジンを含む製剤のα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンと比較して、ｄ_６−α−ジヒドロテトラベナジンとｄ_６−β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の少なくとも同等のＡＵＣを維持する、
製剤。

【請求項2】

前記ｄ_６−テトラベナジンは、（＋／−）−トランス−ｄ_６−テトラベナジンである、請求項１に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項3】

前記用量の低減は、少なくとも３０％である、請求項１に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項4】

前記用量の低減は、少なくとも４０％である、請求項１に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項5】

前記製剤が、非重水素化テトラベナジンを含む製剤を対象に投与した後、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比較して、ｄ_６−α−ジヒドロテトラベナジンとｄ_６−β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘの少なくとも５０％の低減をもたらす、請求項１に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項6】

ｄ_６−α−ジヒドロテトラベナジンとｄ_６−β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘが、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計の少なくとも同等のＡＵＣをもたらすテトラベナジンの即時放出製剤を投与した時に達成されるα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比較して、少なくとも５０％低減される、請求項１に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項7】

前記Ｃ_ｍａｘは、少なくとも６０％低減される、請求項６に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項8】

前記Ｃ_ｍａｘは、少なくとも７０％低減される、請求項６に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項9】

前記Ｃ_ｍａｘは、少なくとも７５％低減される、請求項６に記載の徐放薬学的製剤。

【請求項10】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約２１．３７±６．７８ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項11】

請求項１０に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約１７６．２±６９．３時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項12】

請求項１０に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}が約１１０．２±３２．１時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項13】

請求項１０に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．１７±０．６８時間である、
製剤。

【請求項14】

請求項１０に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆが約７．１８±１．３５時間である、
製剤。

【請求項15】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約４５．３３±８．３１ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項16】

請求項１５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約４０８．３±１４７．２時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項17】

請求項１５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}が約２５０．４±６４．０時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項18】

請求項１５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．２１±０．４５時間である、
製剤。

【請求項19】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約６７．４９±１６．７２ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項20】

請求項１９に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約６１０±２９１時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項21】

請求項１９に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}が約３７０±１２３．７時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項22】

請求項１９に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．７９±０．８４時間である、
製剤。

【請求項23】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
食事とともに対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約１５．５±３．５ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項24】

請求項２３に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約１３２±４７時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項25】

請求項２３に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｔが約１２２±４６時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項26】

請求項２３に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．７４±０．９９時間である、
製剤。

【請求項27】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
食事とともに１２ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約３２．１±８．１ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項28】

請求項２７に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉａが約２８９±１１５時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項29】

請求項２７に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｔが約２７９±１１４時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項30】

請求項２７に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．９０±１．２７時間である、
製剤。

【請求項31】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
食事とともに対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約４７．８±１２ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項32】

請求項３１に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約４１９±１６５時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項33】

請求項３１に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｔが約４０７±１６３時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項34】

請求項３１に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．６３±０．８５時間である、
製剤。

【請求項35】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
食事とともに２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含み、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＣ_ｍａｘが、約６０．９±１３．８ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項36】

請求項３５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆが約５８０±２２９時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項37】

請求項３５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＡＵＣ_ｔが約５６９±２２５時間・ｎｇ／ｍＬである、
製剤。

【請求項38】

請求項３５に記載の徐放薬学的製剤であって、
対象に前記製剤を投与した際、ｄ_６−ジヒドロテトラベナジンの合わせた合計量のＴ_ｍａｘが約３．９２±１．１９時間である、
製剤。

【請求項39】

請求項１に記載の徐放薬学的製剤であって、
前記製剤の重量ベースで、約１０重量％から約２０重量％のポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、
製剤。

【発明の詳細な説明】

【参照情報】

【0001】

本出願は、２０１２年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／７０２，５８６号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書に記載されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

ベンゾキノリン化合物を含む新規の薬学的組成物、対象における小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）の活性を阻害するための方法、および慢性多動性運動障害の治療のための方法が、本明細書に開示される。

【0003】

テトラベナジン（（＋／−）−シス−テトラベナジン、Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標）、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｒｏ１−９５６９）は、（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン、および（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンのラセミ混合物である。テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）阻害剤である。テトラベナジンは、ハンチントン病と関連する舞踏病の治療に広く処方される（Ｓａｖａｎｉｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２００７，６８（１０），７９７およびＫｅｎｎｅｙｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＮｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２００６，６（１），７−１７）。

【化1】

（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【化2】

（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【0004】

ｄ_６−テトラベナジン（（＋／−）−シス−ｄ_６−テトラベナジン）は、（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンおよび（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンのラセミ混合物である。ｄ_６−テトラベナジンは、テトラベナジンの選択的に重水素置換された安定な非放射性同位体形態であり、ここで、２つのＯ結合型メチル基上の６つの水素原子が、重水素原子で置き換えられている（すなわち、−ＯＣＨ_３部分ではなく−ＯＣＤ_３）。

【化3】

（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【化4】

（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【0005】

テトラベナジンならびにその主要な代謝物であるα−ジヒドロテトラベナジン（α−ＨＴＢＺ）およびβ−ジヒドロテトラベナジン（β−ＨＴＢＺ）は、ＶＭＡＴ２の選択的かつ強力な阻害剤である。Ｓｃｈｅｒｍａｎｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，３３（１）：７２−７．ヒトにおいて、カルボニルレダクターゼによるテトラベナジンからα−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺへの広範な肝代謝は、結果として、非常に低くしばしば検出限度を下回るテトラベナジンの血漿濃度をもたらす。したがって、α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺは、患者において経口投与されたテトラベナジンの薬理学的および治療的活性を与えると考えられる。ヒト血漿において、α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺは、それぞれ、７時間および５時間の半減期を有する（Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）ＵＳＰｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。
アルファ（α）−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺは、それぞれ、モノ−Ｏ−デスメチル代謝物（９−Ｏ−デスメチル−ＨＴＢＺおよび１０−Ｏ−デスメチル−ＨＴＢＺ）に代謝され、これらが、排泄のためにスルホン化および／またはグルクロン酸化によって共役される。β−ＨＴＢＺに由来する９−Ｏ−デスメチル−β−ＨＴＢＺ代謝物はまた、主要な循環代謝物である。ＣＹＰ２Ｄ６は、主に、ヒトにおけるα−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺのＯ−脱メチル化に関与する。

【0006】

ｄ_６−テトラベナジンは、活性代謝物α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺの薬物動態プロファイルを改善することを意図して設計されている。ｄ_６−テトラベナジンの三重水素化メチル基内の炭素−重水素結合（ＣＤ_３）のＣＹＰに媒介される切断は、テトラベナジンのメチル基における炭素−水素結合（ＣＨ_３）の切断よりも遅く、これは、インビトロ研究において重水素化α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺ（ｄ_６−α−ＨＴＢＺおよびｄ_６−β−ＨＴＢＺ）のＯ−脱メチル化を選択的に減弱させた作用である。重水素化α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺの安定性の増加、ならびに対応するＯ−デスメチル代謝物の低減は、インビトロ代謝アッセイで実証されている。対照的に、テトラベナジンからそのＨＴＢＺ代謝物への変換は、炭素−水素結合の切断を伴わず、そのため、分子中の重水素の存在によって変化しない。

【0007】

ｄ_６−テトラベナジンによって生成される代謝物のスペクトルは、テトラベナジンを受容しＣＹＰ２Ｄ６代謝物の低減を有する患者におけるものと類似であることが予測される。これは、インビトロ代謝研究ならびにテトラベナジンおよびパロキセチンの薬物相互作用研究に基づく。薬物相互作用研究において、テトラベナジンとパロキセチンの共投与は、テトラベナジン単独（Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）Ｕ．Ｓ．ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）と比較して、α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺ代謝物への全身曝露を、それぞれ、３〜９倍増加させた。インビトロ研究は、重水素化α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺの消化により、非重水素化α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺと比較して６９〜８７％少ないＯ−デスメチル代謝物が生成されたことを示した。ｄ_６−テトラベナジンの健常志願者への投与は、テトラベナジンと比較して、α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺへの全身曝露におおよそ２倍の増加ならびにＯ−デスメチル代謝物において比例する低減をもたらした。重水素化の結果としてのα−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺへの曝露の増加は、テトラベナジンをパロキセチン等のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤とともに投与した場合ほど顕著ではなかった。したがって、ｄ_６−テトラベナジンと関連する代謝物プロファイルは、ＣＹＰ２Ｄ６代謝物の低減を有するテトラベナジンを受容している対象（例えば、パロキセチンを服用している患者）に観察されるものと、定性的に類似するはずであり、新たな代謝物は見込まれない。

【0008】

ｄ_６−テトラベナジンは、徐放（ＥＲ）錠として製剤化されている。ｄ_６−テトラベナジンＥＲは、徐放および減弱化された代謝の組み合わせを通じて、テトラベナジンと比較してピーク値対谷値の比率を低減し、耐容性を改善することにより、患者に利点を提供することが予測される。重水素化の効果が、機能的ＣＹＰ２Ｄ６代謝を有さない対象、例えば、低代謝体では低減されるため、α−およびβ−ＨＴＢＺの薬物動態における対象間の変動性は、ｄ_６−テトラベナジンではテトラベナジンよりも低くなる可能性が高い。したがって、重水素化は、薬物相互作用の影響を低減させ、さらにｄ_６−テトラベナジンＥＲの安全性プロファイルを改善する可能性を有する。最後に、製剤化によって提供される徐放と併せて、重水素化により結果としてもたらされる半減期の増加もまた、テトラベナジンに広く使用される１日３回の投薬レジメンと比較して、投薬頻度を低減させ、全体的な患者コンプライアンスを改善する可能性を有する。

【0009】

新規な薬学的組成物が、その組成物を合成および使用する方法とともに発見され、これには、本明細書に開示される組成物を投与することによって患者におけるＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための方法が含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】ｄ_６−テトラベナジン徐放製剤およびテトラベナジン徐放製剤の調製方法。

【図2】胃内貯留性大型錠剤の寸法。

【図3】即時放出ｄ_６−テトラベナジンおよびその代謝物であるｄ_６−α−ＨＴＢＺおよびｄ_６−β−ＨＴＢＺの、非重水素化同等物（テトラベナジン、α−ＨＴＢＺ、およびβ−ＨＢＺ）、ならびに対応するＯ−デスメチル代謝物と比較した、薬物動態研究の結果。

【図4】ＴＢＺ−絶食群、製剤Ａ摂食群、製剤Ｂ摂食群、製剤Ａ絶食群、および製剤Ｂ絶食群のそれぞれにおける合計（α＋β）−ＨＴＢＺの平均血漿濃度。

【図5】３つの用量レベルのｄ_６−テトラベナジンＥＲおよび１つの用量レベルのテトラベナジンからの合計（α＋β）−ＨＴＢＺの単回投薬の平均血漿濃度。

【図6】３つの用量レベルのｄ_６−テトラベナジンＥＲおよび１つの用量レベルのテトラベナジンからの合計（α＋β）−ＨＴＢＺの定常状態の血漿濃度。

【図7】ｄ_６−テトラベナジン形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル。

【図8】ｄ_６−テトラベナジン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル。

【図9】ｄ_６−テトラベナジン形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）プロファイル。

【図10】ｄ_６−テトラベナジン形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル。

【図11】ｄ_６−テトラベナジン形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル。

【図12】ｄ_６−テトラベナジン形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）プロファイル。

【0011】

ある特定の実施形態において、テトラベナジンの重水素化類似体を含む薬学的組成物であって、対象に経口投与されると、
同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣの少なくとも５０％の増加、または
同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンの半減期の少なくとも５０％の増加、のうちの少なくとも１つをもたらす、薬学的組成物が、本明細書に開示される。

【0012】

ある特定の実施形態において、ジヒドロテトラベナジンは、重水素化α−ジヒドロテトラベナジン、重水素化β−ジヒドロテトラベナジン、または重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとの組み合わせである。

【0013】

ある特定の実施形態において、テトラベナジンの重水素化類似体は、（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン、（３Ｒ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン、（３Ｓ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン、および（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンからなる群から選択される。

【0014】

ある特定の実施形態において、テトラベナジンの重水素化類似体は、ｄ_６−テトラベナジンである。

【0015】

ある特定の実施形態において、テトラベナジンの重水素化類似体は、（＋／−）−トランス−ｄ_６−テトラベナジンである。

【0016】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的製剤と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＡＵＣの少なくとも１００％の増加、または
重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の半減期の少なくとも７０％の増加、
をもたらす。

【0017】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の半減期の少なくとも１００％の増加をもたらす。

【0018】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのＯ−デスメチル代謝物のＡＵＣまたはＣ_ｍａｘの減少をもたらすをもたらす。

【0019】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの９−Ｏ−デスメチル代謝物のＡＵＣ、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの９−および１０−Ｏ−デスメチル代謝物のＡＵＣは、少なくとも２５％低減される。

【0020】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの９−Ｏ−デスメチル代謝物、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの９−および１０−Ｏ−デスメチル代謝物のＡＵＣは、少なくとも５０％低減される。

【0021】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの９−Ｏ−デスメチル代謝物、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの９−および１０−Ｏ−デスメチル代謝物のＡＵＣは、少なくとも７０％低減される。

【0022】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのＯ−デスメチル代謝物のＣ_ｍａｘは、少なくとも２５％低減される。

【0023】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのＯ−デスメチル代謝物のＣ_ｍａｘは、少なくとも４０％低減される。

【0024】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのＯ−デスメチル代謝物のＣ_ｍａｘは、少なくとも５５％低減される。

【0025】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の、Ｃ_ｍａｘとＡＵＣとの比の低減をもたらす。

【0026】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＣ_ｍａｘとＡＵＣとの比は、非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、少なくとも２０％低減される。

【0027】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＣ_ｍａｘとＡＵＣとの比は、非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、少なくとも４０％低減される。

【0028】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計および重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計と同等のＡＵＣをもたらす非重水素化テトラベナジンの用量では、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＣ_ｍａｘと比較して、低減される。

【0029】

【0030】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、患者集団に経口投与されると、非重水素化テトラベナジンと比較して、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＡＵＣにおける患者間の変動性の低減をもたらす。

【0031】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、患者集団に経口投与されると、非重水素化テトラベナジンと比較して、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のＡＵＣにおける、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝体とＣＹＰ２Ｄ６高および中間代謝体との間の患者間の変動性の低減をもたらす。

【0032】

ある特定の実施形態において、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計の少なくとも同等のＡＵＣを維持すると同時に、非重水素化テトラベナジンと比べて用量の低減を可能にする、ｄ_６−テトラベナジンの徐放薬学的製剤が、本明細書に提供される。

【0033】

ある特定の実施形態において、用量の低減は、少なくとも３０％である。

【0034】

ある特定の実施形態において、用量の低減は、少なくとも４０％である。

【0035】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、非重水素化テトラベナジンを含む同等の製剤の投与によりもたらされるα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンの半減期と比べて、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計の半減期の少なくとも６５％の低減をもたらす。

【0036】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、非重水素化テトラベナジンを含む同等の製剤によりもたらされるα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比べて、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘの少なくとも５０％の低減をもたらす。

【0037】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計の少なくとも同等のＡＵＣをもたらすテトラベナジンの即時放出製剤を投与した際に達成される、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比べて、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘの少なくとも５０％の低減をもたらす。

【0038】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘは、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比べて、少なくとも６０％低減される。

【0039】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘは、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比べて、少なくとも７０％低減される。

【0040】

ある特定の実施形態において、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計のＣ_ｍａｘは、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンのＣ_ｍａｘと比べて、少なくとも７５％低減される。

【0041】

ある特定の実施形態において、約１００ｍｇ〜約１ｇの総重量の経口送達のための固体剤形中に、
約２〜約１８％のｄ_６−テトラベナジン、
約７０％〜約９６％の１つ以上の希釈剤、
約１％〜約１０％の水溶性結合剤、および
約０．５〜約２％の界面活性剤を含む、徐放薬学的製剤が、本明細書に開示される。

【0042】

ある特定の実施形態において、総重量は、約３５０ｍｇ〜約７５０ｍｇである。

【0043】

ある特定の実施形態において、希釈剤（複数可）は、マンニトール、ラクトース、および微晶質セルロースから選択され、
結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、
界面活性剤は、ポリソルベートである。

【0044】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約２．５％〜約１１％のｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0045】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、
約６０％〜約７０％のマンニトールまたはラクトース、
約１５％〜約２５％の微晶質セルロース、
約５％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２、および
約１〜約２％のＴｗｅｅｎ８０を含む。

【0046】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、
約４％〜約９％のｄ_６−テトラベナジン、
約６０％〜約７０％のマンニトールまたはラクトース、
約２０％〜約２５％の微晶質セルロース、
約５％のポリビニルピロリドンＫ２９／３２、および
約１．４％のＴｗｅｅｎ８０を含む。

【0047】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0048】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0049】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１９．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0050】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１００ｍｇ〜約１ｇの総重量の経口送達のための固体剤形中に、
約７０％〜約９５％のｄ_６−テトラベナジンの粒化物（ｄ_６−テトラベナジンは、粒化物の約１％〜約１５％を構成する）
約５％〜約１５％の１つ以上の希釈剤、
約５％〜約２０％の持続放出ポリマー、および
約０．５％〜約２％の滑沢剤を含む。

【0051】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、
約５％〜約１５％の１つ以上の噴霧乾燥マンニトールまたは噴霧乾燥ラクトース、
約５％〜約２０％の持続放出ポリマー、および
約０．５％〜約２％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0052】

ある特定の実施形態において、持続放出ポリマーは、ポリ酢酸ビニル−ポリビニルピロリドンの混合物およびポリ（エチレンオキシド）ポリマーから選択される。

【0053】

ある特定の実施形態において、持続放出ポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）から選択される。

【0054】

ある特定の実施形態において、持続放出ポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。

【0055】

ある特定の実施形態において、持続放出ポリマーは、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋである。

【0056】

ある特定の実施形態において、持続放出ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）である。

【0057】

ある特定の実施形態において、総重量は、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇである。

【0058】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0059】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0060】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１２ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0061】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0062】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0063】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0064】

ある特定の実施形態において、徐放薬学的製剤は、約２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む。

【0065】

ある特定の実施形態において、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約２１．３７±６．７８ｎｇ／ｍＬである。

【0066】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療に使用するための７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約２１．３７±６．７８ｎｇ／ｍＬである。

【0067】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約２１．３７±６．７８ｎｇ／ｍＬである。

【0068】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約１７６．２±６９．３時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0069】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約１１０．２±３２．１時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0070】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．１７±０．６８時間である。

【0071】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約７．１８±１．３５時間である。

【0072】

ある特定の実施形態において、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４５．３３±８．３１ｎｇ／ｍＬである。

【0073】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４５．３３±８．３１ｎｇ／ｍＬである。

【0074】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４５．３３±８．３１ｎｇ／ｍＬである。

【0075】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約４０８．３±１４７．２時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0076】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約２５０．４±６４．０時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0077】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．２１±０．４５時間である。

【0078】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約７．６６±１．３６時間である。

【0079】

ある特定の実施形態において、２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６７．４９±１６．７２ｎｇ／ｍＬである。

【0080】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療に使用するための２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６７．４９±１６．７２ｎｇ／ｍＬである。

【0081】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６７．４９±１６．７２ｎｇ／ｍＬである。

【0082】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約６１０±２９１時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0083】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約３７０±１２３．７時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0084】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．７９±０．８４時間である。

【0085】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約８．３８±２．１７時間である。

【0086】

ある特定の実施形態において、食事とともに６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約１５．５±３．５ｎｇ／ｍＬである。

【0087】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約１５．５±３．５ｎｇ／ｍＬである。

【0088】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約１５．５±３．５ｎｇ／ｍＬである。

【0089】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約１３２±４７時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0090】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｔは、約１２２±４６時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0091】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．７４±０．９９時間である。

【0092】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた量のＴ_ｈａｌｆは、約８．６４±１．８４時間である。

【0093】

ある特定の実施形態において、食事とともに１２ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３２．１±８．１ｎｇ／ｍＬである。

【0094】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１２ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３２．１±８．１ｎｇ／ｍＬである。

【0095】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、１２ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３２．１±８．１ｎｇ／ｍＬである。

【0096】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約２８９±１１５時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0097】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｔは、約２７９±１１４時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0098】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．９０±１．２７時間である。

【0099】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約９．７９±２．４５時間である。

【0100】

ある特定の実施形態において、食事とともに１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４７．８±１２ｎｇ／ｍＬである。

【0101】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４７．８±１２ｎｇ／ｍＬである。

【0102】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４７．８±１２ｎｇ／ｍＬである。

【0103】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約４１９±１６５時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0104】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｔは、約４０７±１６３時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0105】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．６３±０．８５時間である。

【0106】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約１０．２±３．３時間である。

【0107】

ある特定の実施形態において、食事とともに２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６０．９±１３．８ｎｇ／ｍＬである。

【0108】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６０．９±１３．8ｎｇ／ｍＬである。

【0109】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６０．９±１３．８ｎｇ／ｍＬである。

【0110】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約５８０±２２９時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0111】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣｔは、約５６９±２２５時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0112】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約３．９２±１．１９時間である。

【0113】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約６．００±１．６０時間である。

【0114】

ある特定の実施形態において、高脂肪食とともに１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４９．０±８．１ｎｇ／ｍＬである。

【0115】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、高脂肪食とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約４９．０±８．１ｎｇ／ｍＬである。

【0116】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、高脂肪食とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約６０．９±１３．８ｎｇ／ｍＬである。

【0117】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約４３６±１２９時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0118】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｔは、約４２５±１２７時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0119】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約４．０９±１．２５時間である。

【0120】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約１０．２±２．５時間である。

【0121】

ある特定の実施形態において、食事とともに１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３３．３±１１ｎｇ／ｍＬである。

【0122】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３３．３±１１ｎｇ／ｍＬである。

【0123】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の使用が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＣ_ｍａｘは、約３３．３±１１ｎｇ／ｍＬである。

【0124】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_ｉｎｆは、約３０５±１４１時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0125】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約１８９±６５時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0126】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｍａｘは、約６．００時間である。

【0127】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のＴ_ｈａｌｆは、約６．００±１．６０時間である。

【0128】

ある特定の実施形態において、食事とともにｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＣ_ｍａｘの比は、１を超える。

【0129】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＣ_ｍａｘの比は、１を超える。

【0130】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＣ_ｍａｘの比は、１を超える。

【0131】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＣ_ｍａｘの比は、約１．４を超える。

【0132】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＣ_ｍａｘの比は、約１．９を超える。

【0133】

ある特定の実施形態において、食事とともにｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｉｎｆの比は、１を超える。

【0134】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｉｎｆの比は、１を超える。

【0135】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｉｎｆの比は、１を超える。

【0136】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＡＵＣ_ｉｎｆの比は、約１．１を超える。

【0137】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＡＵＣ_ｉｎｆの比は、約１．２を超える。

【0138】

ある特定の実施形態において、食事とともにｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｔの比は、１を超える。

【0139】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｔの比は、１を超える。

【0140】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するためのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、薬学的組成物は、食事とともに投与され、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の摂食対絶食のＡＵＣ_ｔの比は、１を超える。

【0141】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＡＵＣ_ｔの比は、約１．１を超える。

【0142】

ある特定の実施形態において、摂食対絶食のＡＵＣ_ｔの比は、約１．２を超える。

【0143】

ある特定の実施形態において、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が、本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約３１．５±８．１６ｎｇ／ｍＬである。

【0144】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約３１．５±８．１６ｎｇ／ｍＬである。

【0145】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約３１．５±８．１６ｎｇ／ｍＬである。

【0146】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約２０３±６９．２時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0147】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｍａｘは、約３．１７±０．４９時間である。

【0148】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｈａｌｆは、約８．８±１．９７時間である。

【0149】

ある特定の実施形態において、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の複数回用量を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約７２．０±１４．５ｎｇ／ｍＬである。

【0150】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約７２．０±１４．５ｎｇ／ｍＬである。

【0151】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約７２．０±１４．５ｎｇ／ｍＬである。

【0152】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約４４３±１２５．８時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0153】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｍａｘは、約２．７８±０．４１時間である。

【0154】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｈａｌｆは、約９．０６±２．５３時間である。

【0155】

ある特定の実施形態において、２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物の複数回用量を投与することを含む、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療する方法が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約１１１．０±４７．２ｎｇ／ｍＬである。

【0156】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患の治療において使用するための、２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約１１１．０±４７．２ｎｇ／ｍＬである。

【0157】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、２２．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む徐放薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＣ_ｍａｘは、約１１１．０±４７．２ｎｇ／ｍＬである。

【0158】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＡＵＣ_{（０−１２）}は、約７６９±３５７時間^＊ｎｇ／ｍＬである。

【0159】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｍａｘは、約３．７５±０．７９時間である。

【0160】

ある特定の実施形態において、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量の定常状態のＴ_ｈａｌｆは、約９．５０±２．３２時間である。

【0161】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、慢性多動性運動障害である。

【0162】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ハンチントン病、片側バリスム、老年性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、リウマチ性関節炎、精神病、多発性硬化症、および喘息からなる群から選択される。

【0163】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ハンチントン病である。

【0164】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、片側バリスムである。

【0165】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、老年性舞踏病である。

【0166】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、チック障害である。

【0167】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、遅発性ジスキネジアである。

【0168】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ジストニアである。

【0169】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、トゥレット症候群である。

【0170】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、鬱病である。

【0171】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、癌である。

【0172】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、リウマチ性関節炎である。

【0173】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、精神病である。

【0174】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、多発性硬化症である。

【0175】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、喘息である。

【0176】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物が、本明細書に開示される。

【0177】

ある特定の実施形態において、本化合物は、２Θに関して、約８．３、約１１．６、約１３．９、約２０．０、および約２３．７に主要なピークを含む、Ｘ線ディフラクトグラムを参照することにより、識別可能である。

【0178】

ある特定の実施形態において、本化合物は、２Θに関して、約８．３、約９．８、約１１．６、約１２．０、約１３．９、約２０．０、約２２．０、約２３．７、約２４．４、約３３．５、および約４２．３に主要なピークを含む、Ｘ線ディフラクトグラムを参照することにより、識別可能である。

【0179】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図９に示されるＸ線粉末回折を参照して識別可能である。

【0180】

ある特定の実施形態において、本化合物は、約１１５〜約１３５℃の吸熱を含む示差熱量分析トレースを有する。

【0181】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図８に示される示差熱量分析トレースを有する。

【0182】

ある特定の実施形態において、本化合物は、約１５０℃未満で約１．５％の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。

【0183】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図７に示される熱重量分析プロファイルを有する。

【0184】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンの飽和エタノール溶液を冷却するステップを含む、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物を調製するプロセスが、本明細書に開示される。

【0185】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンを、３体積量のエタノール中に溶解させた後、２０℃／時間の速度で室温に冷却する。

【0186】

ある特定の実施形態において、このプロセスは、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉを製剤化して薬学的組成物を得ることをさらに含む。

【0187】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンの飽和エタノール溶液を冷却するステップを含むプロセスによって調製される、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物が本明細書に開示される。

【0188】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉを含む薬学的組成物が本明細書に開示される。

【0189】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉを含む薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉは、ｄ_６−テトラベナジンの飽和エタノール溶液を冷却するステップを含むプロセスによって調製される。

【0190】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。

【0191】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ｄ_６−テトラベナジンの飽和エタノール溶液を冷却するステップを含むプロセスによって調製されるｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。

【0192】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療に使用するための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである、化合物が本明細書に開示される。

【0193】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療に使用するためのｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物を含む、薬学的組成物が本明細書に開示される。

【0194】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための医薬品の製造のための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物の使用が本明細書に開示される。

【0195】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための医薬品の製造のための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態Ｉである化合物を含む、薬学的組成物の使用が本明細書に開示される。

【0196】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物が、本明細書に開示される。

【0197】

【0198】

【0199】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図１２に示されるＸ線粉末回折を参照して識別可能である。

【0200】

ある特定の実施形態において、本化合物は、約１２０〜約１４０℃の吸熱を含む示差熱量分析トレースを有する。

【0201】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図１１に示される示差熱量分析トレースを有する。

【0202】

ある特定の実施形態において、本化合物は、約１６０℃未満で約１．５％の重量損失を示す、熱重量分析プロファイルを有する。

【0203】

ある特定の実施形態において、本化合物は、実質的に図１０に示される熱重量分析プロファイルを有する。

【0204】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンの飽和メタノール溶液を蒸発させるステップを含む、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物を調製するプロセスが、本明細書に開示される。

【0205】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンのメタノール溶液を、周囲温度および湿度でゆっくりと蒸発させる。

【0206】

ある特定の実施形態において、このプロセスは、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩを製剤化して薬学的組成物を得ることをさらに含む。

【0207】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジンの飽和メタノール溶液を蒸発させるステップを含むプロセスによって調製される、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物が、本明細書に開示される。

【0208】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩを含む薬学的組成物が本明細書に開示される。

【0209】

ある特定の実施形態において、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩを含む薬学的組成物が本明細書に開示され、ここで、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩは、ｄ_６−テトラベナジンの飽和メタノール溶液を蒸発させるステップを含むプロセスによって調製される。

【0210】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。

【0211】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ｄ_６−テトラベナジンの飽和メタノール溶液を蒸発させるステップを含むプロセスによって調製されるｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。

【0212】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療に使用するための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物が、本明細書に開示される。

【0213】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療に使用するための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物を含む薬学的組成物が、本明細書に開示される。

【0214】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための医薬品の製造のための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物の使用が、本明細書に開示される。

【0215】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための医薬品の製造のための、ｄ_６−テトラベナジン多形体形態ＩＩである化合物を含む薬学的組成物の使用が、本明細書に開示される。

【0216】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、構造式Ｉの化合物：

【化5】

（Ｉ）
またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｒ_１〜Ｒ_２７は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１〜Ｒ_２７のうちの少なくとも１つは、重水素である。

【0217】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、構造式ＩＩの化合物：

【化6】

（ＩＩ）
またはその塩を含み、式中、
Ｒ_１〜Ｒ_２８は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ_２９は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群、または生理学的条件下で切断可能な基から選択され、当該アルキルまたはＣ_１−６アルキルは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、いずれのＲ_２９置換基も、重水素でさらに任意に置換され、
Ｒ_１〜Ｒ_２９のうちの少なくとも１つは、重水素であるか、または重水素を含有する。

【0218】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物を含む。

【化7】

【0219】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物を含む。

【化8】

【0220】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物のうちの１つ以上を含む。

【化9】

【0221】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物のうちの１つ以上を含む。

【化10】

【0222】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物のうちの１つ以上を含む。

【化11】

【0223】

本発明のある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、次の化合物のうちの１つ以上を含む。

【化12】

【0224】

本明細書に開示されるある特定の化合物は、有用なＶＭＡＴ２阻害活性を有し得、またＶＭＡＴ２が能動的役割を果たす障害の治療または予防に使用され得る。したがって、ある特定の実施形態はまた、本明細書に開示される１つ以上の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む薬学的組成物、ならびに本化合物および組成物の作製および使用方法を提供する。ある特定の実施形態は、ＶＭＡＴ２を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療を、このような治療を必要とする患者に行うための方法であって、当該患者に、本発明による化合物または組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。ＶＭＡＴ２の阻害によって緩和される障害の予防または治療のための医薬品の製造に使用するための、本明細書に開示されるある特定の化合物の使用もまた、提供される。

【0225】

本明細書に開示される化合物はまた、炭素の^１３Ｃまたは^１４Ｃ、硫黄の^３３Ｓ、^３４Ｓ、または^３６Ｓ、窒素の^１５Ｎ、および酸素の^１７Ｏまたは^１８Ｏが挙げられるがこれらに限定されない、他の元素のあまり一般的でない同位体を含有し得る。

【0226】

ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物中のＣ−Ｄ結合のすべてが代謝され、Ｄ_２ＯまたはＤＨＯとして放出されると仮定して、最大約０．０００００５％のＤ_２Ｏまたは約０．００００１％のＤＨＯに、患者を曝露させ得る。ある特定の実施形態において、動物において毒性を引き起こすことが示されるＤ_２Ｏのレベルは、本明細書に開示される重水素濃縮化合物の投与によって引き起こされる曝露の上限さえも大幅に超える。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素濃縮化合物は、薬物代謝時のＤ_２ＯまたはＤＨＯの形成に起因していずれの追加の毒性をも引き起こすはずがない。

【0227】

ある特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素化化合物は、対応する非同位体濃縮分子の有利な側面を維持し、同時に、実質的に最大耐量を増加させる、毒性を減少させる、半減期（Ｔ_１／２）を増加させる、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を減少させる、有効用量を低下させ、したがって非機序関連の毒性を減少させる、および／または薬物−薬物の相互作用の可能性を低下させる。

【0228】

本明細書に引用されるすべての刊行物および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。しかしながら、組み込まれる刊行物もしくは参考文献および本明細書に明示的に記載もしくは定義されるものの両方に見られるいずれの類似または同一の用語に関しても、本明細書に明示的に記載されるそれらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優先するものとする。

【0229】

本明細書に使用される際、以下の用語は、示される意味を有する。

【0230】

単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別途明記されない限り、複数形にも言及し得る。

【0231】

「約」という用語は、本明細書に使用される際、それが修飾する数値に条件をつけることを意図し、このような値を誤差の範囲内の変数と見なす。図またはデータの表に提供される平均値に対する標準偏差等、具体的な誤差の範囲が明記されない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮して、記載された値を包含する範囲、ならびにその数値の切り上げまたは切り捨てにより含まれるであろう範囲も同様に意味すると理解されるものとする。

【0232】

値の範囲が開示され、「ｎ_１…からｎ_２」または「ｎ_１〜ｎ_２」という表記が使用される場合（ここで、ｎ_１およびｎ_２は数字である）、別途明記されない限り、この表記は、それらの数字自体、およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、始めと終わりの値を含み、かつそれら間で総合的または連続的で有り得る。

【0233】

ｄ_６−テトラベナジンおよび（＋／−）−シス−ｄ_６−テトラベナジンという用語は、（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンおよび（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンのラセミ混合物を指し、これらは、次の構造を有する：

【化13】

【化14】

【0234】

（＋／−）−トランス−ｄ_６−テトラベナジンという用語は、（３Ｒ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンおよび（３Ｓ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンのラセミ混合物を指し、これらは、次の構造を有する：

【化15】

（３Ｒ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【化16】

（３Ｓ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン

【0235】

「重水素濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、水素の代わりの重水素の組み込んだパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が、指定された位置に重水素を含有することを意味する。天然の重水素分布が約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成された化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の従来的な分析方法を使用して判定することができる。

【0236】

Ｒ_１−Ｒ_２９等の分子内の所与の位置を説明して使用される場合の「重水素である」という用語、または分子構造の図において所与の位置を表して使用される記号「Ｄ」は、その指定された位置に、天然の重水素分布を上回る重水素が濃縮されていることを意味する。一実施形態において、重水素濃縮は、指定の位置で、約１％以上、別のものでは約５％以上、別のものでは約１０％以上、別のものでは約２０％以上、別のものでは約５０％以上、別のものでは約７０％以上、別のものでは約８０％以上、別のものでは約９０％以上、または別のものでは約９８％以上が重水素である。

【0237】

「同位体濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、より一般的な元素の同位体の代わりに、あまり一般的でない元素の同位体を組み込んだパーセンテージを指す。

【0238】

「非同位体濃縮」という用語は、種々の同位体のパーセンテージが、天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである分子を指す。

【0239】

本明細書に開示される化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配座に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにＤ−異性体およびＬ−異性体、ならびにこれらの混合物を含む、すべての立体化学的異性体形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販入手可能な出発物質から合成して調製するか、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に分離することによって、例えば、ジアステレオマーの混合物に変換した後に分離もしくは再結晶化すること、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で既知の任意他の適切な方法等によって、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販入手可能であるか、または当業者に既知の技術によって作製および分解され得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのシス、トランス、一緒（ｓｙｎ）、逆（ａｎｔｉ）、逆（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および一緒（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性型の異性体は、本発明により提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態ならびに水等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。

【0240】

「結合」という用語は、２つの原子間、または結合によって連結された原子がより大きな部分構造の一部であると見なされる場合、２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別途明記されない限り、単一、二重、または三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、追加の結合がその位置に存在し得るかまたは不在であり得ることを示す。

【0241】

本明細書に使用される「障害」という用語は、「疾患」、「症候群」、および「状態」（病状）という用語のすべてが、正常な機能を損ない、典型的に特徴的な兆候および症状が現れる、ヒトまたは動物の身体またはその部分のうちの１つの異常な状態を反映するという点で、それらの用語と一般には同義であることが意図され、それらと互換的に使用される。

【0242】

「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、障害もしくは障害と関連する症状のうちの１つ以上を軽減もしくは抑止すること、または障害自体の原因（複数可）を軽減もしくは根絶することを含むことを意味する。本明細書に使用される際、障害の「治療」への言及は、予防を含むことを意図する。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、障害の発症および／もしくはそれに付随する症状を遅延もしくは排除する、対象が障害に罹患する、または対象が障害に罹患する危険性を低減させる、方法を指す。

【0243】

「治療有効量」という用語は、投与した際に、治療を受けている障害の症状のうちの１つ以上の発症を予防するか、またはそれらをある程度軽減するのに十分である、化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医が求めている、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生理学的または医学的応答を誘起するのに十分である、化合物の量も指す。

【0244】

「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ、ブタ（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ等を含むがこれらに限定されない、動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒト患者等、哺乳動物対象に関して、本明細書に互換的に使用される。

【0245】

「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療上の障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、これらの治療剤を実質的に同時の方式、例えば、固定比の活性成分を有する単一のカプセルにおいて、または各活性成分に対して複数の別個のカプセルで、共投与することを包含する。追加として、このような投与はまた、逐次様式で各種類の治療剤を使用することも包含する。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載される障害の治療に、有益な薬物組み合わせ効果を提供するであろう。

【0246】

「慢性多動性運動障害」という用語は、「強迫性」、「律動的」、または「常同的」と様々に称される、目的のない反復的な混乱した運動性行為を特徴とする障害を指す。ヒトにおいて、慢性多動性運動障害は、心因性（例えば、チック）、特発性（例えば、トゥレット症候群およびパーキンソン病、遺伝性（例えば、ハンチントン病の舞踏病特性にあるような）、感染性（例えば、シデナム舞踏病にあるような）、または遅発性ジスキネジアにあるような薬物誘発性であり得る。別途示されない限り、「慢性多動性運動障害」は、すべての心因性、特発性、遺伝性、および薬物誘発性の運動障害を指し、かつこれらを含む。

【0247】

「常同性」という用語は、わずかな変動を有するか、またはあまり一般的ではないが複雑な一連の運動として、反復して見られる繰り返し挙動を指す。

【0248】

「ＶＭＡＴ２」という用語は、モノアミン、特に、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミン等の神経伝達物質を細胞のサイトゾルからシナプス小胞に輸送するように作用する、内在性膜タンパク質である小胞モノアミン輸送体２を指す。

【0249】

「ＶＭＡＴ２媒介性障害」という用語は、異常なＶＭＡＴ２活性を特徴とする障害を指す。「ＶＭＡＴ２媒介性障害」は、ＶＭＡＴ２の調節によって完全または部分的に媒介され得る。具体的には、「ＶＭＡＴ２媒介性障害」は、ＶＭＡＴ２の阻害が、基礎障害に対して何らかの影響をもたらすもの、例えば、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与が、治療されている患者の少なくとも一部に何らかの改善をもたらすものである。

【0250】

「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、ＶＭＡＴ２の機能を変化させる、本明細書に開示される化合物の能力を指す。ＶＭＡＴ２阻害剤は、可逆的もしくは不可逆的な共有結合を阻害剤とＶＭＡＴ２との間に形成することによって、または非共有的に結合した複合体を形成することによって、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減させ得る。このような阻害は、特定の細胞種にのみ現れ得るか、または特定の生物学的事象を条件とし得る。「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語はまた、ＶＭＡＴ２と天然の基質との間で複合体が形成される確率を減少させることによって、ＶＭＡＴ２の機能を変化させることを指す。

【0251】

「治療上許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性を有することなく、患者の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／危険性比に相応し、それらの意図される用途に効果的である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。

【0252】

「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料といった、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。各構成成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性であるという点で、「薬学的に許容される」必要がある。過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を有することなく、合理的な利益／危険性比に相応した、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに好適である必要もある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ；ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓａｎｄｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、およびＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ；ＡｓｈａｎｄＡｓｈＥｄｓ．，ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ：２００７、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＧｉｂｓｏｎＥｄ．，ＣＲＣＰｒｅｓｓＬＬＣ：ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照されたい。

【0253】

「活性成分」、「活性化合物」、および「活性物質」という用語は、１つ以上の症状を治療、予防、または緩和するために、単独でか、または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と組み合わせて、対象に投与される、化合物を指す。

【0254】

「薬物」、「治療剤」、および「化学療法剤」という用語は、障害の１つ以上の症状を治療、予防、または緩和するために対象に投与される、化合物、またはその薬学的組成物を指す。

【0255】

「放出制御賦形剤」という用語は、その主要な機能が、従来的な即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間または場所を調節することである、賦形剤を指す。

【0256】

「非放出制御賦形剤」という用語は、その主要な機能が、従来的な即時放出剤形と比較して、剤形から活性物質の放出の期間または場所を調節しない、賦形剤を指す。

【0257】

「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体化合物であり、インビボで親化合物に容易に変換可能である。プロドラッグは、いくつかの状況では、親化合物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用であり得る。これらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであり得るが、一方で親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物よりも、薬学的組成物における可溶性が強化されていてもよい。プロドラッグは、酵素処理および代謝加水分解を含む、種々の機序によって親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ１９６２，４，２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈｅｔａｌ．ｉｎ "ＤｅｓｉｇｎｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｔｈｒｏｕｇｈＰｒｏｄｒｕｇｓａｎｄＡｎａｌｏｇｓ，"ＲｏｃｈｅＥｄ．，ＡＰＨＡＡｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、"ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＴｈｅｏｒｙａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，"ＲｏｃｈｅＥｄ．，ＡＰＨＡＡｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７、"ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，"Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｗａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ１９９９，５，２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．ＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔｅｔａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄｉｎ"ＴｒａｎｓｐｏｒｔＰｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，"Ａｍｉｄｏｎｅｔａｌ．，Ｅｄ．，ＭａｒｃｅｌｌＤｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００、Ｂａｌａｎｔｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３、ＢａｌｉｍａｎｅａｎｄＳｉｎｋｏ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ１９８７，１７，１７９−９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９２，８，１−３８、Ｆｌｅｉｓｈｅｒｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１、Ｆａｒｑｕｈａｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５、Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７、ＦｒｉｉｓａｎｄＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９、Ｇａｎｇｗａｒｅｔａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．ＰｒｏｄｒｕｇｓＡｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１、ＮａｔｈｗａｎｉａｎｄＷｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ１９９３，４５，８６６−９４、ＳｉｎｈａｂａｂｕａｎｄＴｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３、Ｓｔｅｌｌａｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇｓ１９８５，２９，４５５−７３、Ｔａｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１、Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８、ＶａｌｅｎｔｉｎｏａｎｄＢｏｒｃｈａｒｄｔ，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ１９９７，２，１４８−１５５、ＷｉｅｂｅａｎｄＫｎａｕｓ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．１９９９，３９，６３−８０、Ｗａｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。

【0258】

本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。「治療上許容される塩」という用語は、本明細書に使用される際、本明細書に定義されるように治療上許容される、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製中にか、または適切な化合物を好適な酸もしくは塩基と反応させることによって別個に、調製され得る。治療上許容される塩には、酸および塩基付加塩が含まれる。塩の調製および選択のより完全な説明については、"ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄＵｓｅ，"ＳｔａｈａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨａｎｄＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２）およびＢｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。

【0259】

薬学的に許容される塩の調製における使用に好適な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンフル酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ｌ−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0260】

水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基、ならびにＬ−アルギニン、ベンタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級、および第四級の脂肪族および芳香族アミン類等の有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない、薬学的に許容される塩の調製における使用に好適な塩基。

【0261】

ある式の化合物およびそのサブグループへの言及には、そのイオン形態、多形体、偽多形体、非晶質形態、および溶媒和物が含まれる。「結晶質形態」、「多形体」、および「新規形態」は、本明細書において互換的に使用され得、特定の結晶質または非晶質形態に言及されない限り、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物（水和物を含む）、共結晶、，非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶質および非晶質形態を含むことを意味する。いくつかの実施形態において、化合物への言及は、その多形体、溶媒和物、および／または共結晶を含む。いくつかの実施形態において、ある式の化合物およびそのサブグループへの言及は、その多形体を含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の塩の多形体を含む。

【0262】

薬学的製剤
本主題の発明の化合物は未加工の化学物質として投与することが可能であり得るが、それらを薬学的組成物として提示することも可能である。したがって、本明細書に開示されるある特定の化合物のうちの１つ以上、またはそれらの１つ以上の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、それらの１つ以上の薬学的に許容される担体および任意で１つ以上の他の治療成分とともに含む、薬学的組成物が、本明細書に開示される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体、および賦形剤のいずれも、適宜、かつ当該技術分野、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように、使用することができる。本明細書に開示される薬学的組成物は、当該技術分野で既知の任意の方式で、例えば、従来的な混合、溶解、粉砕、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、封入、または圧縮プロセスを用いて、製造することができる。薬学的組成物はまた、遅延放出剤形、徐放剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速および急速放出剤形、標的化放出剤形、プログラム放出剤形、ならびに胃内貯留剤形を含む、調節型放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に既知の従来的な方法および技法に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（上記）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＤｒｕｇｓａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照されたい）。

【0263】

本組成物には、経口投与に好適なものが含まれる。本組成物は、従来的に、単位剤形で提示され得、薬学の技術分野で周知の方法によって調製され得る。典型的に、これらの方法には、本主題発明の化合物またはその薬学的塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成する担体と、接触させるステップが含まれる。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方と、均質かつ緊密に接触させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望される製剤に成形することによって調製される。

【0264】

経口投与に好適な本明細書に開示される化合物の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、もしくは錠剤等の個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；溶液または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液として；あるいは水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、提示され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として提示されてもよい。

【0265】

経口で使用可能な薬学的調製物には、錠剤、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびに軟式のゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤でできた封カプセルが挙げられる。錠剤は、任意で１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、表面活性もしくは離散剤と混合した粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングするかまたは割線を入れてもよく、中の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供できるように製剤化されてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に好適な投薬量である必要がある。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに任意で安定剤との混和物中に活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠コアには好適なコーティングが提供される。この目的で、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る、濃縮糖溶液を使用することができる。染料または色素は、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

【0266】

ある特定の実施形態において、希釈剤は、マンニトール粉末、噴霧乾燥マンニトール、微晶質セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、デンプン、α化デンプン、圧縮糖類、ケイ化微晶質セルロース、および炭酸カルシウムからなる群から選択される。

【0267】

ある特定の実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウムからなる群から選択される。

【0268】

ある特定の実施形態において、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）Ｋ２９／３２、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、トウモロコシデンプン、α化デンプン、ゼラチン、および糖からなる群から選択される。

【0269】

ある特定の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４０００−６０００、タルク、およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される。

【0270】

ある特定の実施形態において、徐放ポリマーは、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（ポリ（エチレンオキシド）、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋグレード、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ（高粘度）、ＨＰＣ、ＨＰＣ（高粘度）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）からなる群から選択される。

【0271】

ある特定の実施形態において、徐放／制御放出コーティングは、エチルセルロースポリマー、例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散液からなる群から選択される。

【0272】

ある特定の実施形態において、酸化防止剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびα−トコフェロールからなる群から選択される。

【0273】

ある特定の実施形態において、錠剤のコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）２、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｔｍ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＮＳ、Ｏｐａｌｕｘ（登録商標）、Ｏｐａｔｉｎｔ（登録商標）、Ｏｐａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｎｕｔｒａｆｉｃｉｅｎｔ（登録商標）からなる群から選択される。

【0274】

好ましい単位投薬量製剤は、本明細書で以下に記載される、活性成分の有効用量、またはその適切な画分を含有するものである。

【0275】

化合物は、１日当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提示形態は、便宜的に、ある量の１つ以上の化合物（例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常はおおよそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有するような投薬量で、またはその倍数として、有効である）を含有し得る。

【0276】

担体材料と組み合わされて単一の剤形を生成し得る、活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方式に応じて多様であり得る。

【0277】

患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルも、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療されている障害の重症度を含む、種々の要因に依存する。また、投与経路は、障害およびその重症度に応じて異なり得る。

【0278】

患者の状態が改善しない場合では、医師の裁量で、化合物の投与が、患者の障害の症状の緩和、またはそうでなければその制御もしくは制限のために、慢性的に、すなわち、患者の全生涯を含む長期間にわたって施されてもよい。

【0279】

患者の状況が改善しない場合では、医師の裁量で、化合物の投与が、ある特定の期間、継続的または一時的に停止されてもよい（すなわち、休薬期間）。

【0280】

患者の状態の改善が生じた後、維持用量を、必要に応じて投与する。その後に、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方が、症状の関数として、障害の改善が維持されるレベルに低減され得る。患者は、しかしながら、症状のいずれかの再発時には、長期的に、間欠的な治療を要し得る。

【0281】

適応症
ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、このような障害を有するか、またはそれを有する疑いのある対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。

【0282】

ＶＭＡＴ２媒介性障害には、慢性多動性運動障害、ハンチントン病，、片側バリスム、老年性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、リウマチ性関節炎、精神病、多発性硬化症、喘息、および／またはＶＭＡＴ２阻害剤を投与することによって緩和、軽減、または予防することができる任意の障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0283】

ある特定の実施形態において、ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法は、（１）化合物またはその代謝物の血漿レベルにおける個体間の変動の減少、（２）化合物の平均血漿レベルの増加、または投薬単位当たりの化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの減少、（３）対象における少なくとも１つのシトクロムＰ_４５０もしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および／またはそれによる代謝の減少、（４）対象における少なくとも１つの多形的に発現するシトクロムＰ_４５０アイソフォームによる代謝の減少、（５）障害制御および／または障害根絶エンドポイントの少なくとも１つの統計的に有意な改善、（６）障害の治療中の臨床効果の改善、（７）主な臨床的利益として、異常な食事性または肝臓のパラメータの再発の予防、またはそれらの低下もしくは出現の遅延、あるいは（８）対応する非同位体濃縮化合物と比較して、任意の診断的肝胆機能のエンドポイントの悪化の低減または排除に影響を及ぼすことができるように、対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む。

【0284】

ある特定の実施形態において、対応する非同位体濃縮化合物と比較して約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％、本明細書に開示される化合物もしくはその代謝物の血漿レベルにおける個体間の変動が減少するか、本明細書に開示される化合物の平均血漿レベルが増加するか、本明細書に開示される化合物の代謝物の平均血漿レベルが減少するか、本明細書に開示される化合物によるシトクロムＰ_４５０もしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少するか、または少なくとも１つの多形的に発現されるシトクロムＰ_４５０アイソフォームによる本明細書に開示される化合物の代謝が減少する。

【0285】

本明細書に開示される化合物またはその代謝物の血漿レベルは、Ｌｉｅｔａｌ．ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ２００５，１９，１９４３−１９５０、Ｊｉｎｄａｌ，ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ１９８９，４９３（２），３９２−７、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９６６，１５（５），６４５−５５、Ｍｅｈｖａｒ，ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ１９８７，１５（２），２５０−５、Ｒｏｂｅｒｔｓｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ１９８１，２２６（１），１７５−８２、およびこれらの中で引用されるすべての参考文献に記載の方法、またはそれらになされる任意の修正を用いて測定することができる。

【0286】

哺乳動物対象におけるシトクロムＰ_４５０アイソフォームの例には、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0287】

哺乳動物対象におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームには、ＭＡＯ_Ａ、およびＭＡＯ_Ｂが挙げられるがこれらに限定されない。

【0288】

シトクロムＰ_４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定される。ＭＡＯ_Ａアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら（Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法によって測定される。ＭＡＯ_Ｂアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法によって測定される。

【0289】

哺乳動物対象における多形的に発現されるシトクロムＰ_４５０アイソフォームの例には、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0290】

肝ミクロソーム、シトクロムＰ_４５０アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本明細書に記載される方法によって測定される。

【0291】

障害制御および／または障害根絶のエンドポイントの改善の例には、ＵｎｉｆｉｅｄＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ＵＨＤＲＳ）の舞踏病スコアにおけるベースラインからの変化が含まれるが、これに限定されない。

【0292】

診断的肝胆機能エンドポイントの例には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントは、"ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＴｅｓｔＲｅｆｅｒｅｎｃｅ"，４^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９に記載される正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準的なプロトコルに従って、認可を受けた研究室で行われる。

【0293】

ヒトの治療に有用であることの他に、本明細書に開示されるある特定の化合物および製剤はまた、哺乳類、齧歯類等を含む、ペット動物、珍しい動物、および家畜動物の獣医学的治療にも有用であり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。

【0294】

併用療法
本明細書に開示される化合物はまた、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療に有用な他の薬剤と組み合わせるか、または組み合わせて使用され得る。あるいは、単なる例として、本明細書に開示される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって強化され得る。（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療効果しか有さないが、他の治療剤と組み合わせることで、患者への全体的な治療効果が強化される）、

【0295】

このような他の薬剤、アジュバント、または薬物は、一般的に使用される経路および量で、本明細書に開示される化合物と同時または逐次的に投与され得る。本明細書に開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含有する薬学的組成物が利用され得るが、これは必須ではない。

【0296】

ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール（ｐｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、およびパリペリドンを含むがこれらに限定されない、１つ以上の抗精神病薬を組み合わされ得る。

【0297】

ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスタゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、デゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含むがこれらに限定されない、１つ以上のベンゾジアゼピン類（「マイナートランキライザー」）と組み合わされ得る。

【0298】

ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、オランザピンまたはピモジドと組み合わされ得る。

【0299】

本明細書に開示される化合物はまた、抗レトロウイルス剤；ＣＹＰ３Ａ阻害剤；ＣＹＰ３Ａ誘発剤；プロテアーゼ阻害剤；アドレナリンアゴニスト；抗コリン薬；マスト細胞安定化剤；キサンチン；ロイコトリエンアンタゴニスト；グルココルチコイド治療；局所または全身麻酔薬；ナプロキセン等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；アモキシシリン等の抗菌剤；アナセトラピブ等のコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；イソコナゾール等の抗真菌剤；ドロトレコギン−α等の敗血症治療；ヒドロコルチゾン等のステロイド薬；ケタミン等の局所または全身麻酔薬；アトモキセチン等のノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）；メチルフェニデート等のドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＡＲＩ）；ミルナシプラン等のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；ジアゼファム（ｄｉａｚｅｐｈａｍ）等の鎮静剤；ブプロピオン等のノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）；ベンラファキシン等のセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）；セレギリン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤；視床下部リン脂質；ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；トラマドール等のオピオイド；イフェトロバン等のトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャネル開口薬；ヒルジン等のトロンビン阻害剤；視床下部リン脂質；ＰＤＧＦ活性の調節剤等の成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、およびアスピリン等の抗血小板薬；ワルファリン等の抗凝血剤；エノキサパリン等の低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラトおよびゲモパトリラト等のバソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）として公知である）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンまたはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）として公知である）等のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート系薬剤；ケストラン（ｑｕｅｓｔｒａｎ）等の胆汁酸封鎖剤；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害剤等の抗動脈硬化剤；ＭＴＰ阻害剤；ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャンネル活性化剤；α−ムスカリン剤；カルベジロールおよびメトプロロール等のβ−ムスカリン剤；抗不整脈剤；クロロトラジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、ヒドロチオロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリチオロメチアジド（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾトラジド（ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトン等の利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤；ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト等の抗糖尿病剤；スピロノラクトンおよびエプレレノン成長ホルモン分泌促進物質等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；スピロノラクトンおよびエプレレノン等の鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進剤；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥＶ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）等のホスホジエステレラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖剤；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、窒素マスタード、アルキルスルホン酸、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）；葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリジン（ｐｙｒｒｉｄｉｎｅ）類似体等の抗代謝物質；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；フェネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、および酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；エクテイナシジン等の微小管分裂剤；パシタキセル（ｐａｃｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ等の微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の直物由来生成物；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；およびシクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド；アザチプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミド等の細胞毒性薬；テニダップ等のＴＮＦ−α阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）等の抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ならびに、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメエラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等の白金配位複合体等の種々の薬剤を含むがこれらに限定されない、他のクラスの化合物と組み合わせて投与され得る。

【0300】

したがって、別の態様では、ある特定の実施形態は、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療を、このような治療を必要とする対象に行うための方法であって、当該対象に、対象における当該障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、当該障害の治療のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。関連する態様において、ある特定の実施形態は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための１つ以上の追加の薬剤との組み合わせで含む、治療組成物を提供する。

【0301】

化合物を調製するための一般合成方法
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知の方法およびその日常的な修正によって、ならびに／またはＵＳ第２０１００１３０４８０号（段落［０９３］〜［０１２１］）、ＵＳ第２０１２０００３３３０号（段落［０１０４］〜［０１６２］）、ＷＯ第２００５０７７９４６号、ＷＯ第２００８／０５８２６１号、ＥＰ第１７１６１４５号、Ｌｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，（３９），１９１−１９６、Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅｔａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，（９），５９−６２、Ｂｏｌｄｔｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００９，（３９），３５７４−３５８５；Ｒｉｓｈｅｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，（７４），４００１−４００４、ＤａＳｉｌｖａｅｔａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，１９９３，４４（４），６７３−６７６、Ｐｏｐｐｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７８，６７（６），８７１−８７３、Ｉｖａｎｏｖｅｔａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００１，５５（８），１５６９−１５７２、ＵＳ第２，８３０，９９３号、ＵＳ第３，０４５，０２１号、ＷＯ第２００７１３０３６５号、ＷＯ第２００８０５８２６１号に記載されるもの（これらはその全体が本明細書に組み込まれる）、ならびにそこに引用される参考文献およびその日常的な修正に類似の手順に従って、調製することができる。

【0302】

同位体水素は、組み込み率が事前に決定される重水素化試薬を用いる合成技術によって、および／または組み込み率が平衡条件によって決定され、反応条件に応じて高度に変動可能であり得る、交換技術によって、本明細書に開示される化合物中に組み込むことができる。三重水素または重水素が、既知の同位体含量のトリチウム化または重水素化試薬によって、直接かつ特異的に挿入される、合成技術は、高いトリチウムまたは重水素存在量をもたらし得るが、必要とされる化学反応により制限され得る。一方で、交換技術は、より低いトリチウムまたは重水素の取り込みをもたらし得、しばしば、同位体が分子上の多数の部位に分散されている。

【0303】

ある特定の実施形態において、本発明の化合物の具体的な例には、ＵＳ第２０１００１３０４８０号の段落［０１２２］およびＵＳ第２０１２０００３３３０号の段［０１６３］に記載される一覧から選択される化合物が挙げられ、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0304】

本明細書に開示される化合物のある特定のもののインビトロ代謝特性の、それらの非同位体濃縮類似体と比較した変化、およびこのような変化を判定する方法は、ＵＳ第２０１００１３０４８０号の段落［０１２５］およびＵＳ第２０１２０００３３３０号の段落［０１６５］〜［０１８５］に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0305】

本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。

【0306】

製剤の実施例
実施例１〜５、および本明細書に記載される他の実施例は、図１に記載の方法によって作製することができる。

【0307】

実施例１
１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン胃内浸食性徐放剤（小型錠剤）（製剤Ａ）
以下の表１は、１５ｍｇの（ＲＲ，ＳＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ_３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オンを含む、総重量３５０ｍｇの胃内浸食性粒化物製剤錠の要素を開示する。

【表1】

【0308】

ｄ_６−テトラベナジン（粉砕）を、マンニトール粉末、微晶質セルロース、ＰＶＰＫ２９／３２、およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）と合わせて高剪断力造粒機に、まず高インペラーおよびチョッパー速度で５分間乾燥混合する。高インペラー速度および低チョッパー速度で混合しながら、精製水を混合粉末に添加して、材料を粒化させる。高インペラーおよび高チョッパー速度で、さらなる混合および水の添加を、所望される粒化エンドポイントが達成されるまで継続する。結果として得られる粒化物を、湿式スクリーニングし、大きすぎる集塊物をすべて破壊し、材料を、流動層乾燥機に添加し、所望されるＬ．Ｏ．Ｄ（乾燥減量）が達成されるまで６０℃で乾燥させる。乾燥させた材料を、＃２０メッシュのスクリーンを通して篩い、大きすぎる材料を、寸法が２０メッシュよりもわずかに小さい粒径に粉砕する。乾燥させて寸法調整した材料を、噴霧乾燥マンニトールおよびＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋと合わせて、拡散ミキサー（Ｖ型ブレンダー）に入れ、１５分間混和する。ステアリン酸マグネシウムを、次いで、＃３０メッシュのスクリーンを通し、Ｖ型ブレンダーにおいて混和した材料に添加した。内容物を、次いで、３分間潤滑させ、錠剤圧縮のために排出する。所望の形状および寸法のパンチおよびダイを備える回転式打錠機を使用して、滑沢処理された混和物を、理論上３５０ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。

【0309】

実施例２
７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン胃内浸食性徐放剤（小型錠剤）（製剤Ａ）
以下の表２は、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む、総重量が３５０ｍｇの胃内浸食性粒化物製剤錠の要素を開示する。

【表2】

【0310】

実施例１に記載したものと同じプロセス。

【0311】

実施例３
１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン胃内貯留性徐放剤（大型錠剤）（製剤Ｂ）
以下の表３は、１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む、総重量が７００ｍｇの胃内貯留性造粒製剤錠の要素を開示する。胃内貯留性錠剤は、図２に示されるように、おおよそで長さ０．７０８７インチで幅０．３０７１インチの寸法を有し、各対向する側面のカップ深さ０．０５４０インチの丸みを帯びた端部を有する、細長いカプセルである。

【表3】

【0312】

実施例１に記載したものと同じプロセス。しかし、理論上の圧縮重量は７００ｍｇである。

【0313】

実施例４
７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン胃内貯留性徐放剤（大型錠剤）（製剤Ｂ）

以下の表４は、７．５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む、総重量が７００ｍｇの胃内貯留性造粒製剤錠の要素を開示する。胃内貯留性錠剤は、図２に示されるように、おおよそで長さ０．７０８７インチで幅０．３０７１インチの寸法を有し、各対向する側面のカップ深さ０．０５４０インチの丸みを帯びた端部を有する、細長いカプセルである。

【表4】

実施例１に記載したものと同じプロセス。しかし、理論上の圧縮重量は７００ｍｇである。

【0314】

実施例５
６ｍｇのｄ_６−テトラベナジン即時放出錠
以下の表５は、６ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含む、総重量が１２５ｍｇの即時放出錠の要素を開示する。

【表5】

【0315】

ｄ_６−テトラベナジン（粉砕）を、マンニトール粉末、微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ＰＶＰＫ２９／３２、およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）と合わせて高剪断力造粒機に入れ、まず高インペラーおよびチョッパー速度で５分間乾燥混合する。高インペラー速度および低チョッパー速度で混合しながら、精製水を混合粉末に添加して、材料を粒化させる。高インペラーおよび高チョッパー速度で、さらなる混合および水の添加を、所望される粒化エンドポイントが達成されるまで継続する。結果として得られる粒化物を、湿式スクリーニングし、大きすぎる集塊物をすべて破壊し、材料を、流動層乾燥機に添加し、所望されるＬ．Ｏ．Ｄ（乾燥減量）が達成されるまで６０℃で乾燥させる。乾燥させた材料を、＃２０メッシュのスクリーンを通して篩い、大きすぎる材料を、寸法が２０メッシュよりもわずかに小さい粒径に粉砕する。乾燥させて寸法調整した材料を、噴霧乾燥マンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムと合わせて拡散ミキサー（Ｖ型ブレンダー）に入れ、１５分間混和する。ステアリン酸マグネシウムを、次いで、＃３０メッシュのスクリーンを通し、Ｖ型ブレンダーにおいて混和した材料に添加した。内容物を、次いで、３分間潤滑させ、錠剤圧縮のために排出する。所望の形状および寸法のパンチおよびダイを備える回転式打錠機を使用して、滑沢処理された混合物を、理論上１２５ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。

【0316】

実施例６〜８
６ｍｇ、１２ｍｇ、および１８ｍｇのｄ_６−テトラベナジンの胃内浸食性徐放剤（小型錠剤）
表６は、抗酸化物質および水性フィルムコーティングを含有する、３５０ｍｇの持続放出錠製剤の補強を開示する。

【表6】

【0317】

ｄ_６−テトラベナジン（粉砕）を、マンニトール粉末、微晶質セルロース、ＰＶＰＫ２９／３２、ＢＨＡ、およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）と合わせて高剪断力造粒機に入れ、まず、高インペラーおよびチョッパー速度で５分間乾燥混合する。高インペラー速度および低チョッパー速度で混合しながら、精製水を混合粉末に添加して、材料を粒化させる。高インペラーおよび高チョッパー速度で、さらなる混合および水の添加を、所望される粒化エンドポイントが達成されるまで継続する。結果として得られる粒化物を、湿式スクリーニングし、大きすぎる集塊物をすべて破壊し、材料を、流動層乾燥機に添加し、所望されるＬ．Ｏ．Ｄ（乾燥減量）が達成されるまで６０℃で乾燥させる。乾燥させた材料を、＃２０メッシュのスクリーンを通して篩い、大きすぎる材料を、寸法が２０メッシュよりもわずかに小さい粒径に粉砕する。乾燥させて寸法調整した材料を、噴霧乾燥マンニトール、ＢＨＴ、およびＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋと合わせて、拡散ミキサー（Ｖ型ブレンダー）に入れ、１５分間混和する。ステアリン酸マグネシウムを、次いで、＃３０メッシュのスクリーンを通し、Ｖ型ブレンダーにおいて混和した材料に添加した。内容物を、次いで、３分間潤滑させ、錠剤圧縮のために排出する。所望の形状および寸法のパンチおよびダイを備える回転式打錠機を使用して、滑沢処理された混和物を、理論上３５０ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。次いで、錠剤コアをサイドベント式完全穿孔型コーティングパンに入れ、ここで、それらに、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ８５Ｆ１８４２２ホワイトの水中２０％固体分散液を、理論上３％の増量が得られるまでコーティングする。

【0318】

以下の実施例は、種々の量のｄ_６−テトラベナジン、および比例的に増加する量の充填材料を用いて作製され得る。当業者であれば、製剤およびその製造方法を最適化するために、流動促進剤、充填剤／希釈剤、結合剤、崩壊剤、および他の成分の割合を容易に変化させることができる。

【0319】

実施例９
ｄ_６−テトラベナジン５０ｍｇ錠
個々の総重量が２５０ｍｇであり、２５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含有する、ｄ_６−テトラベナジン錠を、以下に示される乾式造粒法に従って調製する。錠剤はすべて、放出遅延剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックス中に、ｄ_６−テトラベナジンおよび他の賦形剤を含有する。

【0320】

それぞれが、使用したヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに関してのみ異なる、３つの異なる製剤を用いる。３つのグレードは、（ａ）ＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）、（ｂ）ＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）、および（ｃ）ＨＰＭＣ（Ｅ１５ＬＶ）であり、これらのそれぞれの特性は、上に示される。

【表7】

【0321】

ｄ_６−テトラベナジン、ラクトース、デンプン、および選択したグレードのＨＰＭＣを、３０メッシュの手篩を通して好適な容器に篩い入れる。次いで、粉末を、Ｈｏｂａｒｔミキサーにおいてニーダーを順方向で低速にして１０分間混合する。タルクを、３０メッシュの手篩を通して好適な容器に移し、ステアリン酸マグネシウムを、６０メッシュの手篩を通して好適な容器に移した。篩ったタルクおよびステアリン酸マグネシウムを、Ｈｏｂａｒｔミキサー中のｄ_６−テトラベナジン、ラクトース、デンプン、およびＨＰＭＣに添加し、すべての成分を、ニーダーを順方向で低速にして２分間混合して、粒状物を形成する。次いで、粒状混和物を測定してポリエチレンバッグで二重ライニングを施したポリエチレン容器に入れる。２５０ｍｇの錠剤を、上下両方のパンチに単一の割線を有する８ｍｍの丸平面縁部取り加工パンチ（ｒｏｕｎｄ，ｆｌａｔ，ｂｅｖｅｌｅｄｅｄｇｅｐｕｎｃｈ）を用いて圧縮することによって形成する。圧縮した２５０ｍｇの錠剤を、Ｓｕｒｙｌｎ／アルミニウム／ポリエチレン／漂白したクラフト膜からなるライニングを含有するポリプロピレンの内蓋を有する８５ｍｌのＨＤＰＥ瓶に詰める。

【0322】

実施例１０
ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含むマトリックス中に２５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含有する錠剤の調製
４ｋｇのバッチの２５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン錠の製造のために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、必要とされる量の半分のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および必要とされる量の半分のポリアオキシアルキレンブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））を、ＰｈａｒｍａｔｅｃｈＡＢ−０５０ＶＳｈｅｌｌブレンダーに充填する。続いて、ｄ_６−テトラベナジンを、残りの微晶質セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣ、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）とともに、ブレンダーに加える。次いで、混和物を、増強棒を使用することなく２５ｒｐｍで１０分間混合する。１０分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくＶ型ブレンダーにおいて１分間２５ｒｐｍでさらに回転させる。錠剤の混和物を、Ｖ型ブレンダーに排出し、１７ｍｍ×９ｍｍのカプレットツールを備えるＲｉｖａＰｉｃｏｌｌａＲｏｔａｒｙ打錠機モデルＢ／１０を使用して錠剤に圧縮する。６５０ｍｇの錠剤重量および８０〜１２０Ｎの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。

【0323】

実施例１１
ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含むマトリックス中にｄ_６−テトラベナジンを含有する錠剤の調製−ＰＶＡ造粒法
Ａ．ｄ_６−テトラベナジン粒体の調製
実施例１０に記載の手順の代替方法では、ｄ_６−テトラベナジンを、圧縮時の粉体流を改善するために、他の錠剤の賦形剤と混合する前に粒化させる。粒化は、湿式または乾式いずれかの造粒法により達成することができる。本発明の一実施形態において、３０ｋｇのバッチの５０ｍｇのｄ_６−テトラベナジン錠を製造するために、ｄ_６−テトラベナジンを、まず、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＦｉｅｌｄｅｒＭＰ３／２／３流動層造粒機においてラクトースおよびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を結合剤として用いて湿式造粒する。簡単に言うと、造粒結合剤溶液を、ＰＶＡを冷水中に分散させ、続いてこれをおおよそ６０℃に加熱してＰＶＡを可溶化することによって調製する。この溶液を、次いで、少なくとも２時間冷却する。次いで、以下のプロセス条件を用いて、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＦｉｅｌｄｅｒＭＰ３／２／３流動層造粒機で流動化された１８ｋｇのｄ_６−テトラベナジンおよびラクトース（５８．４１：４１．５９の比率のラクトース：ｄ_６−テトラベナジン）の流動層の上に、造粒溶液を上方から噴霧する：

【表8】

【0324】

２５２ｇのＰＶＡを流動層に適用した後、噴霧をやめ、粒体をさらに流動化して、粒状物をおおよそ１．５％ｗ／ｗの含水量まで乾燥させる。

【0325】

Ｂ．ｄ_６−テトラベナジンを含有する錠剤の調製
ｄ_６−テトラベナジン粒体を他の錠剤賦形剤と混和するために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のＰＥＯ、必要とされる量の半分のＨＰＭＣ、および必要とされる量の半分のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を、ＰｈａｒｍａｔｅｃｈＡＢ−４００ＶＳｈｅｌｌブレンダーに充填する。続いて、ｄ_６−テトラベナジン粒体を、残りの微晶質セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣ、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）とともに、ブレンダーに加える。次いで、３０ｋｇの混和物を、増強棒を使用することなく２５ｒｐｍで１０分間混合する。１０分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくＶ型ブレンダーにおいて１分間２５ｒｐｍでさらに回転させる。錠剤の混和物を、Ｖ型ブレンダーに排出し、１７ｍｍ×９ｍｍのカプレットツールを備えるＦｅｔｔｅ１２００打錠機を使用して錠剤に圧縮する。６５０ｍｇの錠剤重量および８０〜１２０Ｎの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。

【0326】

実施例１２
ｄ_６−テトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ押出物を含有する錠剤の調製
Ａ．３０：７０のｄ_６−テトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ押出物の製造
ＡＰＶＢａｋｅｒ１９ｍｍ二軸押出装置の各加熱帯を、加熱帯１、２、３、４、および５のそれぞれについて、それぞれ７０℃、１４０℃、１４０℃、１３０℃、および１００℃の目標温度に加熱する。押出装置の二軸を、次いで、１４０ｒｐｍで回転させ、ＰｈａｒｍａｔｅｃｈＡＢ−０５０Ｖ型ブレンダーで５分間事前混和したｄ_６−テトラベナジンおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅの混和物４．６ｋｇを、５つすべての加熱帯の温度が目標温度の５℃以内になるまで、押出装置のホッパーに入れる。混和物の押出を、１４０ｒｐｍで継続し、粉砕された押出物をステンレス鋼のトレイに収集する。

【0327】

Ｂ．押出物を含有する錠剤の調製
上の（Ａ）の溶解押出物を含む４ｋｇのバッチの５０ｍｇのｄ_６−テトラベナジン錠を製造するために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のＰＥＯ、必要とされる量の半分のＨＰＭＣ、必要とされる量の半分のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を、ＰｈａｒｍａｔｅｃｈＡＢ−０５０ＶＳｈｅｌｌブレンダーに充填する。続いて、ｄ_６−テトラベナジン押出物を、残りの微晶質セルロース、ラクトース、ＰＥＯ、ＨＰＭＣ、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）とともに、ブレンダーに加える。次いで、混和物を、増強棒を使用することなく２５ｒｐｍで１０分間混合する。１０分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくＶ型ブレンダーにおいて１分間２５ｒｐｍでさらに回転させる。錠剤の混和物を、Ｖ型ブレンダーに排出し、１７ｍｍ×９ｍｍのカプレットツールを備えるＲｉｖａＰｉｃｏｌｌａＲｏｔａｒｙ打錠機モデルＢ／１０を使用して錠剤に圧縮する。６５０ｍｇの錠剤重量および８０〜１２０Ｎの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。

【0328】

実施例１３
以下の表の実施例１３Ａ〜１３Ｃの製剤は、実施例１１に記載される方法によって調製することができる。
実施例１３Ａは、５０ｍｇのｄ_６−テトラベナジン、１０％ｗ／ｗ５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯＷＳＲ凝固剤）、１０％ｗ／ｗ４，０００ｃｐｓＨＰＭＣ（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４Ｍ）を、薬物放出調節剤として２０％ポリオキシアルキレンブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）とともに含む、６５０ｍｇの１７ｍｍ×９ｍｍ、硬度６０〜８０Ｎ）の錠剤マトリックス製剤である。

【0329】

実施例１３Ｂは、５Ａと同一の寸法および形状、ならびに硬度の錠剤であり、同じレベルのＫ４ＭおよびＰＥＯＷＳＲ凝固剤を有するが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７が薬物放出調節剤としてラクトースと置き換えられている点が異なる。

【0330】

実施例１３Ｃは、５Ａと同一の寸法および形状、ならびに硬度の錠剤であり、同じレベルのＫ４ＭおよびＰＥＯＷＳＲ凝固剤を有するが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７およびラクトースがいずれも製剤中に存在する点が、５Ａおよび５Ｂのいずれとも異なる。

【0331】

実施例１３Ａ〜１３Ｃの製剤の成分を、以下の表にパーセンテージとして示す。

【表9】

実施例１４
実施例１４Ａおよび１４Ｂは、実施例１３に提示したものと類似であるが、高粘度グレードのＨＰＭＣ（１００，０００ｃｐｓ）を使用する。

【表10】

実施例１５
以下の表は、ｄ_６−テトラベナジンおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む、異なる薬効の製剤の例を提供する。以下に示される製剤は、まず、圧縮時の粉体流を補助するために薬物を結合剤（この事例ではポリビニルアルコール）とともに造粒することによって調製することができる。

【表11】

【表12】

【0332】

実施例１６
胃内貯留性製剤
以下の表は、本発明による胃内貯留性製剤のいくつかの例について示す。以下の製剤は、異なる薬効のものであり、直接圧縮、すなわち、ポリビニルアルコールの不在下で作製され得る。当業者であれば、以下に示される製剤が、薬物分解の速度および程度が薬剤の薬効とは無関係であることを示すことを理解するであろう。

【表13】

【表14】

実施例１７
以下の表は、ｄ_６−テトラベナジン、ＰＥＯ、ＨＰＭＣ、およびポロキサマーの種々の組み合わせを含有する製剤のいくつかの例について示す。

【表15】

実施例１８
以下の表は、ｄ_６−テトラベナジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の溶解押出物を含有する錠剤製剤のいくつかの例について示す。

【表16】

【0333】

実施例１９
以下の表は、ｄ_６−テトラベナジンおよびヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む粒体を含有する錠剤製剤の例を示す。
ｄ_６−テトラベナジンを、ＤｉｏｓｎａＰ１−６高剪断力ミキサーおいて、チョッパーモーターをおおよそ６００ｒｐｍに設定し、ミキサーモーターをおおよそ４００ｒｐｍに設定して、おおよそ５分間ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＬＶＣＲＰｒｅｍｉｕｍ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５ＭＰｒｅｍｉｕｍ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ２５０ＨＨＸ、およびＦｌｏｗｌａｃと混和する。混和物を、２−プロパノールを用いておおよそ５分間粒化させ、粒体をＣａｓｂｕｒｔ層流乾燥炉において４０℃で１８時間乾燥させ、８００μｍのスクリーンを通してスクリーニングする。粒体とＥｔｈｏｃｅｌ１００ＦＰとを、Ｖ型ＰＫＢｌｅｎｄｍａｓｔｅｒにおいて、おおよそ５分間の混合時間で、ブレンダーのシェルおよび増強子の速度を固定して、混和する。ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混合物をさらにおおよそ１．５分間、ブレンダーシェルの速度を固定し、増強棒をオフにして、さらに混和する。混和物を錠剤に圧縮する。

【表17】

【0334】

実施例２０
単一浸透圧系製剤
次の単一浸透圧系製剤を形成するために、Ｄ−マンニトールおよび滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、粒化させる。次いで、Ｄ−マンニトールおよび滑沢剤を添加し、従来的な手法を用いて圧縮する。次いで、コアを、ベント式パンコーティングプロセスを使用して溶液でコーティングして、コアの周囲に半透過性膜を形成する。

【表18】

【0335】

実施例２１
多粒子浸透圧系製剤
次の多粒子浸透圧系製剤を形成するために、ｄ_６−テトラベナジンミクロスフェアの成分を、高剪断力下で混和し、Ｃｅｆｏｒｍ（商標）加工技術を用いて加工する。次いで、ミクロスフェアをＷｕｒｓｔｅｒベースの流動層コーティング装置に入れ、持続放出性コーティングを適用する。

【表19】

【0336】

実施例２２
疎水性コアの制御放出系（脂質）
次の脂質ベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、薬物、Ｌｕｂｒｉｔａｂ、フマル酸、ＨＰＭＣ、およびＨＰＣの粒状物を、ジャケット付き高剪断力ミキサーにおいて８０℃よりも高い温度で溶解させる。次いで、粒状物を凝固させ、スクリーニング／粉砕／寸法分けを行い、次いで、滑沢剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。

【表20】

【0337】

実施例２３
疎水性コアの制御放出システム（ワックス）
次のワックスベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、粒状物の薬物、カマウバワックス（ｃａｍａｕｂａｗａｘ）、クエン酸、およびステアリルアルコールを、ジャケット付き高剪断力ミキサーにおいて９５〜１００℃で溶解させる。次いで、粒状物を凝固させ、スクリーニング／粉砕／寸法分けを行い、次いで、滑沢剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。

【表21】

【0338】

実施例２４
疎水性コアの制御放出系（不溶性ポリマー）
次の不溶性ポリマーベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、ｄ_６−テトラベナジンおよび二酸化ケイ素を、上方噴霧法を使用して流動層造粒機においてＰＶＡ溶液を用いて粒化させる。造粒物、エチルセルロース、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ、クエン酸、および滑沢剤を、次いで、回転式圧縮を用いて錠剤に圧縮する。

【表22】

【0339】

実施例２５
疎水性コーティング（脂質）
ｄ_６−テトラベナジン、クエン酸、およびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下でＰＶＡ溶液を使用して、コロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるＷｕｒｓｔｅｒ流動層加工機において、溶融脂質ベースのコーティングで小型錠剤をコーティングする。

【表23】

【0340】

実施例２６
疎水性コーティング（ワックス）
ｄ_６−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を使用して、コロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるＷｕｒｓｔｅｒ流動層加工機において、溶融ワックスベースのコーティングで錠剤をコーティングする。

【表24】

【0341】

実施例２７
疎水性コーティング（不溶性ポリマー）
ｄ_６−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるＷｕｒｓｔｅｒ流動層加工機において、溶媒で錠剤をコーティングする。

【表25】

【0342】

実施例２８
親水性コア（膨潤性）
ＥｕｄｒａｇｉｔＥ（著作権）および滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、上方噴霧式流動層造粒機において粒化させる。次いで、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ（著作権）および滑沢剤を、添加し、従来的な手法を用いて錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。

【表26】

【0343】

実施例２９
親水性コア（可溶性ポリマー）
ＨＰＭＣおよび滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、上方噴霧式流動層造粒機において粒化させる。次いで、ＨＰＭＣおよび滑沢剤を添加し、従来的な手法を用いて錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。

【表27】

【0344】

実施例３０
親水性コーティング（膨潤性）
ｄ_６−テトラベナジンおよびフマル酸を、コロイド状二酸化ケイ素とともに、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を用いて粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。ベント式コーティングパンを用いてコーティングを錠剤に適用する。

【表28】

【0345】

実施例３１
親水性コーティング（可溶性ポリマー）
ｄ_６−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。薬物放出を持続させるように、十分な量の水性コーティングを使用して、従来的なベント式コーティングパンにおいて錠剤をコーティングする。

【表29】

【0346】

実施例３２
ｄ_６−テトラベナジンＡＱコーティング錠
ｄ_６−テトラベナジン、ラクトース、およびクエン酸を、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を使用してコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、従来的なベント式コーティングパンにおいて、水性ベースのコーティング分散液／懸濁液で錠剤をコーティングする。

【表30】

【0347】

実施例３３
遅延放出システム（逆腸溶性コーティング、親水性コア）
ｄ_６−テトラベナジンを、上方噴霧式流動層プロセス下で、ＰＶＡ溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。ヒプロメロース、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ、および滑沢剤を粒状物に添加し、従来的な回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、アルコールベースの溶液を使用して、従来的なベント式コーティングパンにおいて、逆腸溶性コーティングで錠剤をコーティングする。

【表31】

【0348】

実施例３４
ｄ_６−テトラベナジン持続放出（ＳＲ）製剤、１２．５ｍｇおよび２５ｍｇ
多粒子を用いて薬物の可溶性／送達を改善する持続放出（ＳＲ）製剤、およびこれらの薬物充填粒子は、錠剤のゲル化および浸食の組み合わせによってマトリックス錠系に組み込まれ、そこから放出される。薬物充填粒子は、ｃｅｆｏｒｍ、ｓｈｅａｒｆｏｒｍ、押出球形化ビーズ、層状ビーズ、または他の多粒子技術であり得る。

【0349】

薬物およびミクロスフェア賦形剤を混和し、薬物をカプセル封入するように多粒子を加工する。次いで、多粒子を他の錠剤賦形剤と混和し、標準的な手段で錠剤に圧縮する。１２．５ｍｇ（３７５ｍｇの総錠剤重量）および２５ｍｇ（７５０ｍｇの総錠剤重量）でのｄ_６−テトラベナジンの強度については、錠剤寸法が用量比例的になるように製剤化する。

【表32】

【0350】

実施例３５
ｄ_６−テトラベナジンの制御放出製剤（７．５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、および２５ｍｇ）
ｄ_６−テトラベナジン、ラクトースＤＣ、デンプン１５００、およびＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）を、３０メッシュのスクリーン（おおよそ６００ミクロン）を介して好適な容器に篩い入れる。次いで、篩った粉末を、好適なミキサーにおいて１０分間低速で混和する。タルクを、３０メッシュのスクリーン（おおよそ６００ミクロン）を通して篩い、ステアリン酸マグネシウムを、６０メッシュのスクリーン（おおよそ２５０ミクロン）を通して篩う。タルクおよびステアリン酸マグネシウムをミキサーに添加し、２分間低速で混和する。粉末混和物を、平縁部面取りパンチを用いて回転式打錠機で圧縮する。

【表33】

【0351】

実施例３６
制御放出（ＣＲ）薬物の層状ビーズ（多粒子）の例、溶媒および水性ベース

１．ｄ_６−テトラベナジン持続放出カプセル
ｄ_６−テトラベナジンを充填したビーズを、次の成分から調製することができる。

【表34】

【0352】

ヒプロメロース、トリアセチン、クエン酸、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有するコーティング組成物を、１０％水性懸濁液として調製する。この懸濁液を、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気体懸濁液コーティングを使用して、ヒプロメロースベースのコーティングに好適な条件（吸気目標５０〜７０℃）を用いて適用する。

【0353】

ビーズを錠剤（即時放出またはＡＲマトリックス型のいずれかの錠剤）に圧縮することが企図される。層形成技術を糖スフェアに使用することにより作製されたｄ_６−テトラベナジン充填ビーズが好ましいが、薬物充填粒体、押出／球形化ペレット、Ｃｅｆｏｒｍミクロスフェア、または薬物コア構成成分の他の多粒子も同様に使用することができる。典型的なビーズ寸法は、コーティング前の直径または最も長い寸法が、約２ｍｍ〜約０．１ｍｍである。可溶化剤および酸（またはその不在）もまた、薬物充填ビーズのコアまたはコーティング構成成分に使用することができる。

【0354】

２回コーティングした持続放出ビーズを、次の組成物を有する薬物スフェアから調製することができる。コーティング組成物を、２種類のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む、１５％アルコール／アセトン溶液として調製する。溶液を、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気体懸濁液コーティングを使用して、Ｅｔｈｏｃｅｌベースのコーティングに好適な条件（吸気目標４５〜６５℃）を用いてｄ_６−テトラベナジンを充填した糖スフェアに適用する。

【0355】

ＳＲコーティングのための機能的なコーティングポリマーは、溶媒または水性ベース、セルロース性、メタクリル酸性、ｐＨ非依存性、またはｐＨ依存性の性質であり得る。薬物層形成ビーズへのポリマー適用に加えて、押出／球形化によって製造されたｄ_６−テトラベナジンビーズもまた、基質として使用され得る。

【表35】

【0356】

即時放出外側コーティングＳＲテトラベンザイン（Ｔｅｔｒａｂｅｎｚａｉｎｅ）ビーズ（任意）
最終的な即時放出（ＩＲ）コーティング（上の（Ａ）に記載された第１のコーティングと同一であるが、異なるコーティングパーセンテージを用いた）を、任意でＳＲｄ_６−テトラベナジンスフェアに適用して、薬物構成成分の即時パルス放出を提供する。ＩＲ部分由来の用量パーセンテージは、０〜７０％、５〜５０％、または１０〜３０％であり得る。ｄ_６−テトラベナジン充填ビーズはまた、選択された投薬量画分中にＩＲおよびＳＲビーズの両方を含有するカプセルで提供することもできる。

【0357】

ｄ_６−テトラベナジンを含有するビーズ（ＳＲ、ＳＲ／ＩＲ、ＩＲ）のカプセル充填
次いで、水性ベースのコーティングを施したビーズを、好適な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填することができる。カプセルのシェルは、任意の薬学的に許容されるシェルであり得るが、好ましくは、硬ゼラチンカプセルシェルであり、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含有するのに好適な寸法のものである。従来的な機序および技法を、カプセルシェルの充填に使用する。

【0358】

２．ｄ_６−テトラベナジン水性ベースの持続放出カプセル
ｄ_６−テトラベナジンを充填したビーズを、上述のように調製することができる。

【0359】

次の組成物を有する２回コーティングした持続放出ビーズを、次の組成物を有する薬物スフェアから調製することができる。

【表36】

【0360】

Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ハイポメロース、およびタルクを含有する水性ベースのコーティング組成物を、２０％水性分散液として調製することができる。次いで、分散液を、標準的なＷｕｒｓｔｅｒベースの気体懸濁液コーティングおよびＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄベースのコーティングに好適な条件（生成物の温度目標２５〜３５℃）を使用して、ｄ_６−テトラベナジン充填糖スフェアに適用することができる。ＳＲコーティングのための機能的なコーティングポリマーは、溶媒または水性ベース、セルロース性、メタクリル酸性、ｐＨ非依存性、またはｐＨ依存性の性質であり得る。

【0361】

即時放出外側コーティングＳＲテトラベンザイン（Ｔｅｔｒａｂｅｎｚａｉｎｅ）ビーズ（任意）

【0362】

最終的な即時放出（ＩＲ）コーティング（上の（Ａ）に記載された第１のコーティングと同一であるが、異なるコーティングパーセンテージを用いた）を、任意でＳＲｄ_６−テトラベナジンスフェアに適用して、薬物構成成分の即時パルス放出を提供する。ＩＲ部分由来の用量パーセンテージは、０〜７０％、５〜５０％、または１０〜３０％であり得る。ｄ_６−テトラベナジン充填ビーズはまた、選択された投薬量画分中にＩＲおよびＳＲビーズの両方を含有するカプセルで提供することもできる。

【0363】

ｄ_６−テトラベナジンを含有するビーズ（ＳＲ、ＳＲ／ＩＲ、ＩＲ）のカプセル充填

【0364】

次いで、水性ベースのコーティングを施したビーズを、好適な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填することができる。カプセルのシェルは、任意の薬学的に許容されるシェルであり得るが、好ましくは、硬ゼラチンカプセルシェルであり、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのｄ_６−テトラベナジンを含めるのに好適な寸法のものである。従来的な機序および技法を、カプセルシェルの充填に使用する。

【0365】

ビーズを錠剤（即時放出またはＡＲマトリックス型のいずれかの錠剤）に圧縮することもまた企図される。層形成技術を糖スフェアに使用することにより作製されたｄ_６−テトラベナジン充填ビーズを使用することができるが、薬物充填粒体、押出／球形化ペレット、Ｃｅｆｏｒｍミクロスフェア、または薬物コア構成成分の他の多粒子を代替として同様に使用することができる。典型的なビーズ寸法は、コーティング前の直径または最も長い寸法が、約２ｍｍ〜約０．１ｍｍである。他の可溶化剤および酸（またはその不在）もまた、薬物充填ビーズのコアまたはコーティング構成成分に使用することができる。

【0366】

薬物動態研究
即時放出製剤
第１相薬物動態研究を、経口２５ｍｇ用量のｄ_６−テトラベナジンまたはテトラベナジンを受容する２４人の健常な高および中ＣＹＰ２Ｄ６代謝体の志願者において行って、単一経口用量のｄ_６−テトラベナジンならびにその代謝物であるｄ_６−α−ＨＴＢＺおよびｄ_６−β−ＨＴＢＺの相対バイオアベイラビリティおよび薬物動態を、それらの非重水素化同等物（テトラベナジン、α−ＨＴＢＺ、およびβ−ＨＢＺ）ならびに対応するα−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺのＯ−デスメチル代謝物と比較した。対象は、期間１において、一晩の絶食後に２５ｍｇのｄ_６−テトラベナジンまたはテトラベナジンの単一経口用量を、カプセルに含まれた粉末として受容した後、少なくとも７日間の休薬期間が続いた。患者を交差させて、期間２で他の治療を受けさせた。各期間において、血漿試料を投薬後７２時間にわたって収集した。

【0367】

α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺのインビボ代謝は、ｄ_６−テトラベナジン投与後に有意に減弱され、結果として、テトラベナジン投与後の曝露と比較して、２倍を超える総（α＋β）−ＨＴＢＺの全身曝露をもたらした。薬物動態結果を、以下の表３７および図３に示し、結果は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、およびｔ_１／２に関しては平均（％ＣＶ）として（親化合物についてはＡＵＣ_ｉｎｆが計算できなかったためＡＵＣ_ｌａｓｔを示す）、Ｔｍａｘに関しては平均（範囲）として示す。曝露の増加は、主に、半減期の増加に起因し、ＨＴＢＺのＯ−デスメチル代謝物の比例的低減と関連していた。

【表37】

ａｎ＝１８
ｂｎ＝１５
ｃｎ＝８
ｄｎ＝１２
ｅ試験品目：ｄ_６−テトラベナジン
ｆ試験品目：テトラベナジン
Ｎ．Ｃ．＝計算不可能

【0368】

重水素化および非重水素化代謝物の相対バイオアベイラビリティ。主要な薬物動態パラメータに対する重水素化の効果を、順序、治療、期間、および対象という因子を含む、２期間交差の分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いてｄ_６−テトラベナジン（試験）とテトラベナジン（参照）とを比較することによって評価した。薬物動態パラメータは、分析前に対数変換した。推定値および２つの片側９５％信頼限界（ＣＬ）を構築し、次いで逆変換した。α−ＨＴＢＺ、β−ＨＴＢＺ、および合計（α＋β）−ＨＴＢＺに関するこれらのパラメータに対する重水素化の効果の推定を、表３８に示す。

【表38】

【0369】

徐放製剤
第１相の無作為化の非盲検５方向交差研究を、健常なＣＹＰ２Ｄ６高代謝体（ＥＭ）および中代謝体（ＩＭ）に行った。対象（ｎ＝合計２４）に、製剤Ａ（３５０ｍｇの丸形錠剤での１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン）、製剤Ｂ（７００ｍｇの楕円形錠剤での１５ｍｇのｄ_６−テトラベナジン）、またはテトラベナジン（即時放出錠で２５ｍｇ）のいずれかの単回用量を投与した。投与は、絶食状態（少なくとも１０時間）または摂食状態（少なくとも１０時間の絶食後の高脂肪食および高カロリー食／朝食の後）のいずれかで行った。合計（α＋β）−ＨＴＢＺを含む、血漿検体の測定のための血液試料を、投薬の２４時間後まで周期的な間隔で採取した。結果を図３および以下の表３９に示し、ｄ_６−合計（α＋β）−ＨＴＢＺまたは合計ＨＴＢＺの薬物動態パラメータを示す。インビトロでは、製剤Ａは、４時間までにｄ_６−テトラベナジンのかなりの部分を放出し、製剤Ｂは、８時間までにｄ_６−テトラベナジンのかなりの部分を放出した。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ（％ＣＶ）である。

【表39】

【0370】

重水素化および非重水素化代謝物の相対バイオアベイラビリティ。追加の分析において、分散分析を行って、絶食または摂食いずれかの状態で投与した徐放製剤ＡおよびＢの相対薬物動態特性を比較した。両方のＥＲ製剤でのｄ_６−テトラベナジン１５ｍｇの投与は、テトラベナジン２５ｍｇ後のものと同程度かまたはわずかに高い合計（α＋β）−ＨＴＢＺへの全身曝露をもたらしたが、Ｃ_ｍａｘ値は著しく低かった。重水素化ＨＴＢＺ代謝物の半減期は、テトラベナジンに観察されたものよりも長かった。類似の結果が、α−ＨＴＢＺおよびβ−ＨＴＢＺに観察された。合計ＨＢＴＺのＬＳ平均（試験／参照）の比率は、以下の表４０にパーセンテージとして示す。ＮＤは、データなしを示す。

【表40】

【0371】

追加の第１相研究を、健常なＣＹＰ２Ｄ６高代謝者（ＥＭ）および中代謝者（ＩＭ）に行った。対象（ｎ＝合計３０）に、製剤Ａ（丸形錠剤中の６、１２、１８、または２４ｍｇのｄ_６−テトラベナジンの単回用量を投与した。投与は、絶食状態（標準色または高脂肪食の後）のいずれかで行った。合計（α＋β）−ＨＴＢＺを含む、血漿検体の測定のための血液試料を、投薬の２４時間後まで周期的な間隔で採取した。結果を以下の表４１に示し、ｄ_６−合計（α＋β）−ＨＴＢＺまたは合計ＨＴＢＺの薬物動態パラメータを示す。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ（％ＣＶ）である。

【表41】

【0372】

定常状態の薬物動態
テトラベナジンと比較したｄ_６−テトラベナジンＥＲの非盲検の単一または複数の漸増用量研究を行った。対象（ｎ＝１２）に、７．５ｍｇ、１５ｍｇ、および２２．５ｍｇの投薬量レベルのｄ_６−テトラベナジンＥＲ、またはテトラベナジン（即時放出錠で２５ｍｇ）のいずれかを投与した。投与は、単回投薬または反復投薬で１日２回最大３日間行った。血漿合計（α＋β）−ＨＴＢＺの測定のための血液試料を、投薬の２４時間後まで周期的な間隔で採取した。単回投薬の結果を図３および以下の表４２に示し、ｄ_６−合計（α＋β）−ＨＴＢＺまたは合計ＨＴＢＺの薬物動態パラメータを示す。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ（％ＣＶ）である。

【表42】

【0373】

定常状態の投薬結果を図３および以下の表４３に示し、ｄ_６−合計（α＋β）−ＨＴＢＺまたは合計ＨＴＢＺの薬物動態パラメータを示す。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ（％ＣＶ）である。

【表43】

【0374】

多形体
実施例３７
ｄ_６−テトラベナジン形態Ｉ
ｄ_６−テトラベナジンを、３体積量のエタノール中に溶解させた後、固体が溶解されるまで、混合物を加熱した。溶液を撹拌し、２０℃／時間の速度で室温に冷却した。次いで、混合物を０℃で１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、下で乾燥させて、ｄ_６−テトラベナジン形態Ｉを得た。特徴的なＸ線粉末回折ピークを表４４および図９に示す。

【表44】