特許 6616387 ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6616387

(24)【登録日】2019年11月15日

(45)【発行日】2019年12月4日

(54)【発明の名称】ホルボールエステルを含む組成物及びその使用法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/22 20060101AFI20191125BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 33/08 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20191125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191125BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/22

   A61K45/00

   A61P31/18

   A61P1/02

   A61P1/04

   A61P1/12

   A61P1/14

   A61P1/16

   A61P7/04

   A61P7/06

   A61P29/00

   A61P31/04

   A61P31/06

   A61P31/00

   A61P31/22

   A61P33/02

   A61P33/08

   A61P35/02

   A61P43/00 121

【請求項の数】6

【全頁数】83

(21)【出願番号】特願2017-235841(P2017-235841)

(22)【出願日】2017年12月8日

(62)【分割の表示】特願2016-2526(P2016-2526)の分割

【原出願日】2008年1月30日

(65)【公開番号】特開2018-76336(P2018-76336A)

(43)【公開日】2018年5月17日

【審査請求日】2018年1月9日

(31)【優先権主張番号】60/898,810

(32)【優先日】2007年1月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509217459

【氏名又は名称】バイオサクセス バイオテック カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 節

(74)【代理人】

【識別番号】100111741

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 夏夫

(74)【代理人】

【識別番号】100169971

【弁理士】

【氏名又は名称】菊田 尚子

(74)【代理人】

【識別番号】100182992

【弁理士】

【氏名又は名称】江島 孝毅

(72)【発明者】

【氏名】チャン、リチャード エル．

(72)【発明者】

【氏名】ハン、ズン タオ

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０５−５０６４５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／０８２９２７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳類被験体においてＨＩＶ感染により引き起こされる１以上の症状または状態を抑制する薬剤を製造するための１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩の使用方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法において、ＴＰＡまたはその薬学的に許容される塩が、組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤と共に使用されることを特徴とする方法。

【請求項3】

請求項２に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。

【請求項4】

請求項１に記載の方法において、前記薬剤が、１０〜１５００μｇの投与量のＴＰＡを含むことを特徴とする方法。

【請求項5】

請求項１に記載の方法において、ＨＩＶ感染により引き起こされる１つ以上の症状または疾患が、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血及びリンパ節腫脹、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症、及び進行性巣性白質脳症であることを特徴とする方法。

【請求項6】

哺乳類被験体におけるＨＩＶ感染により引き起こされる１以上の症状または状態を抑制するための組成物であって、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は細胞変性疾病に関し、特に、細胞変性症状及びそのような細胞変性症状を引き起こす疾病の治療のためのホルボールエステルを含む組成物及びその使用法に関する。

【背景技術】

【0002】

ホルボールは植物由来の天然有機化合物でチグリアン型のジテルペンの一種である。東南アジアに生息するトウダイグサ科の常緑低木ハズの種から取得したハズ油の加水分解生成物として１９３４年に初めて単離された。ホルボールのさまざまなエステルには、ジアシルグリセロールのミミックとしての作用や蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化、ミトーゲン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を含む下流細胞シグナル伝達経路の調整を含む重要な生物学的特性があることが報告されている。ホルボールエステルはさらにキメリン、Ｒａｓ活性化因子ＲａｓＧＲＰ、小胞プライミング蛋白質Ｍｕｎｃ‐１３に結合することが知られている（非特許文献１）。また一部のホルボールエステルは核内因子κＢ（ＮＦ‐κＢ）を誘導する。ホルボールエステルの最も重要な生理学的性質は、発癌プロモーターとして作用する能力である。

【0003】

１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）、別名ホルボール１２‐ミリステート‐１３‐アセタート（ＰＭＡ）は、複数の細胞株と初代細胞における分化及び（または）アポトーシスの誘導因子として発癌モデルで使用されるホルボールエステルである。また、ＴＰＡは骨髄の機能が化学療法によって抑制された患者において白血球及び好中球の循環の増加を引き起こすこと（非特許文献２）、そしてＭＴ‐４細胞に対するＨＩＶ細胞変性効果の抑制（非特許文献３）が報告されている。しかしながら、皮膚に触れたときの苛性化と、潜在的毒性に対する懸念などを含むさまざまな要因のため、ＴＰＡはＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療、管理、抑制のための効果的なツールとして提示されていない。

【0004】

さまざまな形態の腫瘍性疾患及びＨＩＶやＡＩＤＳ等のウイルス性疾患などの細胞変性疾病に対する現行の治療法は、効力不足や耐え難い副作用など数々の難点があり、多くの患者において毒性のある副作用が患者の生活の質を低下させるため、薬剤の服用を止めてしまう人もいる。また、治療のスケジュールが複雑かつ不便であり、従うことが難しい場合もある。中には、最初はよい結果を得ることができたのに、治療計画に完全に従ったにも関わらず再発に苦しむ人もいる。

【0005】

治療の失敗はほとんどのＨＩＶ患者において、ＨＩＶの薬剤耐性株の出現に起因する。薬剤の効力不足による不完全なウイルス抑制や投薬レジメンが複雑なために従うことができないこと、そしてその他の要因がこの問題に影響している。また、ＨＩＶ感染の長い臨床的潜伏期間中に、休眠状態のメモリーＣＤ４ Ｔ細胞のサブセットが、組み込まれているが転写されていないプロウイルスに隠れ場所を提供する。この宿主がレトロウイルス療法から潜伏ＨＩＶを保護して感染患者内のＨＩＶ撲滅に対する実質的な障壁を形成してしまう。

【0006】

癌治療は一般に外科手術、化学療法、ホルモン療法及び（または）放射線治療の組み合わせを用い、患者の体内の腫瘍細胞を撲滅する。しかしながら、これらのアプローチにはすべて重大な難点があり、感染症を起こしやすくなるなどのリスクが高まる。例えば外科手術は患者の健康状態によって禁忌となる場合がある。また、腫瘍周囲に正常組織を確保するのが困難である結果、腫瘍性組織の一部が残り、疾病の再発可能性が高まることもある。現行のほぼすべての化学療法剤は毒性があり、化学療法はひどい吐き気や骨髄抑制、免疫抑制を含む重大な副作用を引き起こす。また、癌細胞を特異的に標的化することはできないため、癌細胞と共に健康な細胞も殺してしまう。加えて、現行の治療法に耐性がある再発性／難治性腫瘍も頻繁に生じる。

【0007】

腫瘍性疾患及びＨＩＶやＡＩＤＳなどのウイルス感染によって引き起こされたものを含む細胞変性疾患に苦しむ人々に、新規かつより効果的な治療を提供する必要があることは明白である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｂｒｏｓｅ Ｎ、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ Ｃ．、ＪＣｅｌｌ Ｓｃｉ；ｌ１５：４３９９‐１１（２００２）

【非特許文献2】Ｈａｎ Ｚ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９５、５３６３―５３６５（１９９８）

【非特許文献3】Ｍｅｋｋａｗｙ Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５３、４７−４６４（２０００）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、細胞変性疾病の治療におけるホルボールエステルを含む組成物及びその使用法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステルの誘導体がＨＩＶ及びＡＩＤＳ等関連疾患など細胞変性疾病の治療に用いられる。本発明の組成物及びその使用法は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ等の関連疾患の治療を任意の可能な手段により達成することができる。一部の実施例において、本発明の組成物及びその使用法は、哺乳類被験体におけるＨＩＶ受容体の活性を変化させることができる。別の実施例において、本発明の組成物及びその使用法はＨＩＶ感染被験体におけるＨＩＶ潜伏宿主の数を減少させることができる。さらに別の実施例において、潜伏プロウイルス細胞におけるＨＩＶ活性を増進することができる。さらに別の実施例において、ＨＩＶ細胞変性効果を阻害することができる。

【0011】

別の実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステル誘導体を含む組成物は、哺乳類被験体におけるＨＩＶ及びＡＩＤＳの症状の治療及び管理に用いることができる。本発明の組成物及びその使用法を用いた治療及び管理の標的とする症状は、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫脹などの症状、そしてトリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、尖圭コンジローム、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、進行性巣性白質脳症（ＰＭＬ）などの二次的症状に対する感受性及びそれらの重症度を含むが、それらに限らない。

【0012】

別の実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステルの誘導体を含む組成物は、腫瘍性疾患などの細胞変性症状の治療に用いることができる。前述の腫瘍は悪性または良性であってもよい。一部の実施例において、腫瘍は固形癌または非固形癌であってもよい。別の実施例において、腫瘍は再発性であってもよい。さらに別の実施例において、腫瘍は難治性であってもよい。典型的腫瘍には、血液悪性腫瘍／骨髄障害；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含むがこれらに限らない白血病；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；皮下腺癌（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）；卵巣テラトーマ；前立腺癌が含まれるがそれらに限らない。本発明の使用法及び組成物を用いた治療に適するその他の腫瘍性症状は、さまざまな種類の固形腫瘍を含むその他の癌疾患及び症状を含み、治療の成功及び（または）寛解は、固形腫瘍の縮小の判定及び（または）成長、段階、転移状態または可能性を評価する組織病理学的試験、組織学的癌マーカーの存在または発現量等、従来の方法で判定される。

【0013】

本発明の組成物及びその使用法はさらに、貧血；慢性疲労；鼻や歯茎、皮下の出血など過度または容易な出血；打ち身（特に明らかな原因のないもの）；息切れ；点状出血；回帰熱；歯茎の腫れ；治りが遅い切り傷；骨と関節の不快感；反復性感染；体重減少；かゆみ；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛と腹部の不快感；視覚障害；咳；食欲不振；胸の痛み；嚥下困難；顔と首、上肢の腫れ；頻尿（特に夜間）；排尿開始時の障害または失禁；尿の流れが弱いまたは止まったり出たりする；排尿時の痛みまたは灼熱感；勃起障害；射精時の疼痛；血尿または精液中の出血；背部下方、腰、大腿上部の頻繁な痛みまたはコリ、及び虚弱を含むがそれらに限らない、腫瘍性疾患の症状の治療に用いることができる。

【0014】

さらに別の実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステルの誘導体は、細胞シグナル伝達経路の調節に用いることができる。前述の調節は多様な結果をもたらすことができ、例えば、一部の実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステルの誘導体を含む組成物の使用は、哺乳類被験体体内の白血球数を増加させることができる。別の実施例において、ホルボールエステル及び（または）ホルボールエステル誘導体を含む組成物は、哺乳類被験体体内のＴｈ１サイトカインの放出を変化させることができる。また別の実施例において、ホルボールエステル及び（または）ホルボールエステル誘導体を含む組成物は、哺乳類被験体体内のインターロイキン２（ＩＬ−２）の放出を変化させることができる。さらに別の実施例において、ホルボールエステル及び（または）ホルボールエステル誘導体を含む組成物は、哺乳類被験体体内のインターフェロンの放出を変化させることができる。さらに別の実施例において、ホルボールエステル及び（または）ホルボールエステル誘導体を含む組成物は、ＥＲＫリン酸化の速度を変化させることができる。

【0015】

本発明は、次の一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体を含む組成物を用い、細胞シグナル伝達経路の調節及び（または）細胞変性疾病と細胞変性疾病の症状または疾患の治療のため、新規かつ効果的な方法及び組成物を提供することにより、前述を成し遂げ、かつその他の目的及び利点を達成する。

【0016】

【化1】

ここで、Ｒ_１及びＲ_２は水素；

【0017】

【化2】

（ただしアルキル基の炭素原子数は１〜１５である）；

【0018】

【化3】

及びそれらの置換誘導体であり得、かつ、Ｒ_３は水素または

【0019】

【化4】

及びその置換誘導体であり得る。

【0020】

別の実施例において、Ｒ_１及びＲ_２の少なくとも１つを水素以外とし、Ｒ_３を水素または

【0021】

【化5】

及びその置換誘導体とする。また別の実施例において、Ｒ_１及びＲ_２のいずれかを

【0022】

【化6】

とし、かつ他方のＲ_１またはＲ_２を

【0023】

【化7】

とし、Ｒ_３を水素とする。

【0024】

本発明において、一般式中のアルキル基、アルケニル基、フェニル基、ベンジル基は非置換のものでもよく、またはハロゲン（好ましくは塩素、フッ素、臭素）、ニトロ基、アミノ基及び（または）類似のラジカル種で置換されてもよい。

【0025】

さらに別の実施例において、本発明は次の一般式（ＩＩ）の１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）のような例示的ホルボールエステル組成物を用い、細胞シグナル伝達経路の調節及び（または）細胞変性疾病または細胞変性疾病に関連する症状の治療のため、新規かつ顕著に効果的な方法及び組成物を提供することにより、これらの目的を達成し、かつその他の目的及び利点も充足される。

【0026】

【化8】

本発明の処方及び使用法の範囲内で有用なホルボールエステル及び関連組成物と誘導体は、前記組成物のその他の薬学的に許容される活性塩、及び活性異性体、鏡像体、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和化合物、水和物及び（または）前記組成物のプロドラッグを含むが、それらに限らない。本発明の組成物及びその使用法の範囲内での使用のためのホルボールエステルの例示的形態は、ホルボール１３‐ブチレート；ホルボール１２‐デカノエート；ホルボール１３‐デカノエート；ホルボール１２，１３‐ジアセタート；ホルボール１３，２０‐ジアセタート；ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート；ホルボール１２，１３‐ジブチレート；ホルボール１２，１３‐ジデカノエート；ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート；ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート；ホルボール１２‐ミリステート；ホルボール１３‐ミリステート；ホルボール１２‐ミリステート‐１３‐アセタート（ＴＰＡまたはＰＭＡとも呼ばれる）；ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート；１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート；１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート；ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート；１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート；ホルボール１２‐アセタート；ホルボール１３‐アセタートを含むが、それらに限らない。

【0027】

例示的実施例において、本発明の組成物及びその使用法は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳの症状または日和見感染などのＨＩＶ及びＡＩＤＳに関連するその他の疾病及び疾患、及び腫瘍性疾患の症状または腫瘍性疾患に関連するその他の疾病及び疾患を含むが、それらに限らない、細胞変性疾病の症状を治療及び（または）抑制するために一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を用いる。

【0028】

本発明の使用法に従い、一般式（Ｉ）のホルボールエステル、特にＴＰＡを用いて治療可能な哺乳類被験体は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳの被験体、及び口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫脹などの症状、そしてトリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、尖圭コンジローム、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、進行性巣性白質脳症（ＰＭＬ）などのＨＩＶ及びＡＩＤＳに関連する症状、二次疾患または日和見疾患の被験体を含むが、それらに限らない。

【0029】

本発明の使用法に従い、一般式（Ｉ）のホルボールエステル、特にＴＰＡを用いて治療可能な哺乳類被験体はさらに、固形癌及び非固形癌など悪性腫瘍性疾患を含む腫瘍性疾患に苦しむ被験体を含むが、それらに限らない。非固形癌は、血液悪性腫瘍／骨髄障害、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含むがそれらに限らない白血病を含む。固形癌は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、皮下腺癌、卵巣テラトーマ、前立腺癌を含むがそれらに限らない。一般式（Ｉ）のホルボールエステル、特にＴＰＡを用いて治療可能な哺乳類被験体はさらに、貧血；慢性疲労；鼻や歯茎、皮下の出血など過度または容易な出血；打ち身（特に明らかな原因のないもの）；息切れ；点状出血；回帰熱；歯茎の腫れ；治りが遅い切り傷；骨と関節の不快感；反復性感染；体重減少；かゆみ；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛と腹部の不快感；視覚障害；咳；食欲不振；胸の痛み；嚥下困難；顔と首、上肢の腫れ；頻尿（特に夜間）；排尿開始時の障害または失禁；尿の流れが弱いまたは止まったり出たりする；排尿時の痛みまたは灼熱感；勃起障害；射精時の疼痛；血尿または精液中の出血；背部下方、腰、大腿上部の頻繁な痛みまたはコリ、及び虚弱を含むがそれらに限らない腫瘍性疾患の症状に苦しむ被験体を含む。一部の実施例において、前記癌は再発性または難治性であり得る。

【0030】

これら及びその他の被験体は、ウイルス負荷の阻止また減少、及び（または）ＨＩＶ潜伏宿主の減少、免疫応答性の向上、Ｔｈ１サイトカイン放出の増加、ＨＩＶとＡＩＤＳに関連する症状及び疾患の抑制及び軽減、腫瘍細胞の減少及び（または）撲滅、白血球数の増加、寛解の誘導、寛解の維持、悪性腫瘍に関連する症状及び疾患の抑制または軽減、ＥＲＫリン酸化の増加に十分な一般式（Ｉ）のホルボールエステルの有効量を被験体に投与することにより、予防的に及び（または）治療上、効果的に治療される。本発明の治療上有用な使用法及び処方は、上述のように、一般式（Ｉ）のホルボールエステルを、任意の前記組成物の薬学的に許容される活性塩、また活性異性体、鏡像体、多形体、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ及び（または）それらの組み合わせを含め、多様な形式で効果的に使用する。以下ここにおける例では、一般式（ＩＩ）のＴＰＡが本発明の一実施態様として用いられる。

【0031】

本発明の追加的態様において、被験体に効果的反応を生じさせるために、一般式（Ｉ）のホルボールエステルの有効量に、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物と組み合わせて処方または併用投与される１つ以上の二次的または補助的活性薬剤を組み合わせた、組み合わせ処方及び使用法を提供する。ＨＩＶやＡＩＤＳなどのウイルス性細胞変性疾病の治療における例示的な組み合わせ処方及び併用療法には、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を、１つ以上の追加的な、レトロウイルス性のＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬またはその他の適応された二次的または補助的治療薬と組み合わせて用いる。前記組み合わせ処方及び併用療法は、例えば、さまざまな高活性抗レトロウイルス剤療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）に従い、またはそれらから派生したものとすることができ、組み合わせの中でも、２つの核酸系逆転写酵素阻害剤に１つ以上のプロテアーゼ阻害剤または非核酸系逆転写酵素阻害剤を組み合わせたレジメンを含むが、それに限らない。その他の組み合わせ処方及び併用療法は、例えば、日和見感染の治療、及びＨＡＡＲＴプロトコル用化合物を含むことができる。例えばＴＰＡと組み合わせて使用される前記二次的または補助的治療薬は、これら実施例において、単独または例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的または間接的抗ウイルス効果を有し、例えばＴＰＡとの組み合わせで、その他の有用な補助的治療活性（ＨＩＶ予防、ＨＩＶ治療、ＨＩＶリザーバ活性化、Ｔｈ１サイトカイン活性増加）を示すことができる。または、単独または例えばＴＰＡとの組み合わせで、ＨＩＶに関連する日和見感染の治療に有用な補助的治療活性を示すことができる。

【0032】

これら組み合わせ処方及び併用療法における有用な補助的治療薬は、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、アンプレナビルを含むが、それらに限らないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＡＶＸ７５４、アバカビルを含むが、それらに限らない核酸系逆転写酵素阻害剤；ネバリピン（ｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ）、デラビルジン、カラノライドＡ、ＴＭＣ１２５、エファビレンツを含むが、それらに限らない非核酸系逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ロピナビル／リトナビルを含むが、それらに限らない合剤；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、フォジブジンチドキシル、ＧＳＫ−８７３、１４０、ＰＲＯ １４０、ＰＲＯ ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、ＵＫ−４２７，８５７を含むが、それらに限らないエントリー及び融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビルを含むが、それらに限らない日和見感染及びＡＩＤＳとＨＩＶに関連するその他の症状の治療薬；ＧＳ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むが、それらに限らないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン‐Ｎ、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、ＩＬ−２を含むが、それらに限らない殺菌剤などを含む。

【0033】

腫瘍性疾患の治療における例示的組み合わせ処方及び併用療法には、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を１つ以上の追加的な、腫瘍性疾患治療またはその他の適応された二次的または補助的治療薬と組み合わせて用いる。ＴＰＡなどと組み合わせてこれらの実施例で使用される前記二次的または補助的治療薬は、単独または例えばＴＰＡとの組み合わせで、直接的または間接的な化学治療効果を有し、例えばＴＰＡとの組み合わせで、その他の有用な補助的治療的活性（細胞毒性、消炎、ＮＦ−κＢ阻害、アポトーシス誘導、Ｔｈ１サイトカイン産生増加活性など）を有することができ、または、単独または例えばＴＰＡとの組み合わせで、腫瘍または関連症状の治療に有用な補助的治療活性を示すことができる。

【0034】

これら組み合わせ処方及び併用療法における有用な補助的または二次的治療薬は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、コリンマグネシウムトリサリチラートを含む。加えて、放射線治療、ホルモン療法、外科手術など（ただしそれらに限らない）の補助的または二次的治療を使用することができる。

【0035】

本発明の前述の及び更なる目的、特性、特徴、利点は、以下の詳細な説明により明確になるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0036】

哺乳類被験体における細胞変性疾病及び症状の抑制及び（または）治療に用いる新規な方法及び組成物が同定された。多様な実施例において、前記方法及び組成物は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ、さらにＨＩＶ及びＡＩＤＳによって引き起こされる関連症状、疾病、及び（または）ＨＩＶまたはＡＩＤＳ感染に起因する疾病の抑制または治療に有効である。別の実施例において、前記方法及び組成物は、腫瘍性疾患及び腫瘍性疾患の症状の抑制または治療に有効である。前記腫瘍性疾患は良性または悪性であってもよい。一部の実施例において、前記腫瘍性疾患は固形癌または非固形癌であってもよい。他の実施例において、前記癌は難治性または再発性であってもよい。

【0037】

本発明の提供する処方及び使用法は、新規なＨＩＶ及びＡＩＤＳの治療用化合物として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0038】

本発明の提供する処方及び使用法はさらに、腫瘍性疾患の治療において、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0039】

本発明の提供するウイルス負荷減少処方及び使用法は、新規のウイルス負荷減少薬剤として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0040】

本発明の提供するアポトーシス誘導処方及び使用法は、腫瘍のアポトーシスを誘導する化学療法剤として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む、上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0041】

本発明の提供する寛解誘導処方及び使用法は、抗腫瘍剤として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む、上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0042】

本発明の提供する免疫応答性増強処方及び使用法は、免疫刺激剤化合物として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む、上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0043】

本発明の提供するＴｈ１サイトカイン増加処方及び使用法は、新規のＴｈ１サイトカイン増加剤として、上記一般式（Ｉ）のあらゆる薬学的に許容される活性化合物及びそれらの化合物の想定される、及び容易に提供されるさまざまな錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む、上記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を用いる。

【0044】

人間の被験体を含めた幅広い哺乳類被験体が、本発明の処方及び使用法を用いて治療可能である。これら被験体は、腫瘍性疾患及びＨＩＶやＡＩＤＳなどのウイルス性細胞変性疾病を含む細胞変性疾病または症状に苦しむ人々を含むが、それらに限らない。

【0045】

治療可能な被験体は、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫脹、そしてトリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、尖圭コンジローム、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、進行性巣性白質脳症（ＰＭＬ）などの二次的症状に対する感受性及びそれらの重症度を示す、ＨＩＶ＋の人間及びその他の哺乳類被験体を含む。

【0046】

本発明の使用法と組成物の範囲内で、本発明で開示する一般式（Ｉ）の１つ以上のホルボールエステル化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ及び（または）関連疾病の治療に有効な薬剤として効果的に処方または投与される。例示的実施例において、ＴＰＡは単独でまたは１つ以上の補助的治療薬と組み合わせて、処方及び治療法における効果的な薬剤として例示的に示されている。本発明はさらに、本発明の使用法と組成物の範囲内で、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ及び関連症状の治療で治療薬として有効な、本発明で開示する化合物の錯体、誘導体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含む、天然または合成化合物の形態で、追加的な、薬学的に許容されるホルボールエステル化合物を提供する。

【0047】

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳまたはＡｉｄｓ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したことにより引き起こされた免疫系の破壊に起因する症状及び感染症の集合である。免疫系の破壊は人に日和見感染と腫瘍を引き起こす傾向がある。ＡＩＤＳ及びＨＩＶの治療でウイルスの進行と症状の重症度を抑えることができるが、既知の治癒法はない。

【0048】

ＨＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞など人の免疫系の成分に主に感染するレトロウイルスである。ＣＤ４＋Ｔ細胞が破壊され、その総数が血液中２００ＣＤ４＋Ｔ細胞／μＬ以下に減少するか、全リンパ球に対するＣＤ４＋Ｔ細胞の割合が１４％未満になると、細胞性免疫が失われ、ＡＩＤＳにつながる。

【0049】

現在、Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインのバランスにおける変化がＨＩＶ感染に関連する免疫調節異常に影響を与えることがあると考えられている。Ｔｈ１細胞は細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を刺激するサイトカインを産生する。Ｔｈ２細胞は健康な人の体液性免疫応答を活性化させるサイトカインを産生する。ＨＩＶ感染からＡＩＤＳへの進行は、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮ―γレベルの低下及びＴｈ２サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０の付随的増加によって特徴づけられる（Ｃｌｅｒｃｉ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，ｖ．１４、Ｎｏ．３、１０７〜１１０、１９９３；Ｂｅｃｋｅｒ、Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｅｓ ２８：１、５〜１８、２００４）。このため、ＨＩＶ感染に対する抵抗力及び（または）ＡＩＤＳ進行に対する抵抗力は、Ｔｈ１＞Ｔｈ２優性に依存する。

【0050】

ＣＤ４＋メモリーＴ細胞のごく一部はＨＩＶに対し組込み型の転写不活性なプロウイルスを含有する。これら潜伏宿主は特定の抗原またはサイトカインによる活性化を受けて活性化され、活性感染性ウイルスを産生する。これらＣＤ４メモリーＴ細胞の半減期は少なくとも４４ヶ月あり、このためＨＩＶを駆除することは極めて困難で、末梢血中のＨＩＶレベルが検出不能であっても抗レトロウイルス療法の延長継続が必要となる。

【0051】

非発癌促進性のホルボールエステルであるプロストラチン、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタートは、ＨＩＶ誘導細胞キリングとウイルス複製の阻害に対する一定の効果を示すことが報告されている。プロストラチンは潜伏感染細胞株におけるウイルス発現を活性化したが、慢性感染細胞株にはほぼまたはまったく影響しないことが報告されている（Ｇｕｌａｋｏｗｓｋｉ、ｅｔ ａｌ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖ. ３３、８７〜９７（１９９７）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ｖ. ２７９、Ｎｏ．４０、Ｐ．４２００８〜４２０１７（２００４））。プロストラチンは、ＴＰＡなどの発癌促進性ホルボールエステルとは異なる独特な生物学的活性を有する蛋白質キナーゼＣ活性化剤の異なるサブクラスを代表する。

【0052】

本発明の使用法に従い、一般式（Ｉ）のホルボールエステル、特にＴＰＡで治療可能な哺乳類被験体はさらに、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含む白血病などの血液悪性腫瘍／骨髄障害；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；皮下腺癌；卵巣テラトーマ；前立腺癌を含む、固形癌と非固形癌を含む腫瘍性疾患を持つ哺乳類被験体を含むが、それらに限らない。一部の実施例において、前記癌は再発性または難治性であってもよい。

【0053】

本発明の使用法と組成物の範囲内で、本発明の開示する一般式（Ｉ）の１つ以上のホルボールエステル化合物は、腫瘍性疾患の治療に効果的な薬剤として効果的に処方または投与される。例示的実施例において、ＴＰＡは単独でまたは１つ以上の補助的治療薬と組み合わされ、処方及び治療法における効果的な薬剤として例示的に示されている。本発明はさらに、本発明の使用法及び組成物の範囲内で、腫瘍性疾患及びそれらの疾病の症状の治療で有効な、本発明で開示する化合物の錯体、誘導体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを含む、天然または合成化合物の形態で、追加的な、薬学的に許容されるホルボールエステル化合物を提供する。

【0054】

腫瘍性疾患とは、異常かつ制御されない細胞分裂に起因するあらゆる腫瘍（ｇｒｏｗｔｈまたはｔｕｍｏｒ）であり、リンパ系または血流を介して身体のその他の場所に拡散することがある。上述の腫瘍は悪性または良性、固形または非固形であり得る。

【0055】

一部の実施例において、腫瘍性疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液系腫瘍／骨髄疾患であり得る。ＡＭＬ（急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ性白血病とも呼ばれる）は最も一般的な成人の急性白血病のタイプである。ＡＭＬでは、骨髄によって産生された幹細胞が通常骨髄芽球（ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔ、またはｍｙｅｌｏｉｄ ｂｌａｓｔ）と呼ばれる一種の未成熟の白血球になる。ＡＭＬ患者では、これら骨髄芽球が健康な白血球に成熟しない。加えて、ＡＭＬ患者の幹細胞は異常な赤血球または血小板になる場合がある。正常な血球の不足は感染症、貧血、容易な出血の発生を増加する。加えて白血病細胞は、中枢神経系（脳及び脊髄）、皮膚、歯茎を含む血液外のその他の身体部分に拡散することがある。

【0056】

ＡＭＬ患者の平均的年齢は６４歳以上である。標準的化学療法でＡＭＬの治療を受けた６０歳以上の患者の寛解率は２０％未満である。また、先行血液疾患または先の白血病化学療法／放射線治療の後にＡＭＬになった患者も同様に予後が不良である。

【0057】

ホルボールは植物由来のチグリアン型のジテルペンの天然多環式アルコールである。トウダイグサ科の常緑低木ハズの種から取得したハズ油の加水分解生成物として１９３４年に初めて単離された。ほとんどの一般的な有機溶剤と水に対して可溶性である。ホルボールのエステルは次の一般式（Ｉ）の構造を有する：

【0058】

【化9】

ここで、Ｒ_１及びＲ_２は水素；

【0059】

【化10】

（ただしアルキル基の炭素原子数は１〜１５である）；

【0060】

【化11】

及びそれらの置換誘導体からなる基から選択され、Ｒ_３は水素または

【0061】

【化12】

及びそれらの置換誘導体とすることができる。

【0062】

ここで用いられる「低級アルキル」または「低級アルケニル」は、１〜７の炭素原子を含む部分を意味する。一般式（Ｉ）の化合物において、アルキル基またはアルケニル基は直鎖状または分岐鎖状とすることができる。一部の実施例においては、Ｒ_１またはＲ_２のいずれかまたは両方が長鎖状の炭素部分である（つまり、一般式（Ｉ）はデカノエートまたはミリステートである）。

【0063】

ここにおける一般式のアルキル基、アルケニル基、フェニル基、ベンジル基は非置換であってもよく、またはハロゲン（好ましくは、塩素、フッ素、臭素；ニトロ基）、アミノ基及び類似のラジカル種で置換されてもよい。

【0064】

ハズなどの薬草ソースからの製剤または抽出物を含め、ホルボールエステルの有機及び合成形態は、本発明の実施例内での使用のためのホルボールエステル（またはホルボールエステルアナログ体、関連化合物及び（または）誘導体）を包含する有用な組成物として考慮される。本発明の実施例内での使用向けに有用なホルボールエステル及び（または）関連化合物は、通常一般式（Ｉ）に示される構造を持ち、また本発明の範囲内として、機能的に同等な前記化合物のアナログ体、錯体、複合体、誘導体も当業者に理解される。

【0065】

より詳細な実施例において、ＨＩＶとＡＩＤＳ及び（または）腫瘍性疾患の治療及び（または）抑制向けの、有用な候補となる化合物を提供するために、前記一般式（Ｉ）に従った例示的な構造変更を選択することができ、そのうち、Ｒ_１及びＲ_２の少なくとも１つが水素以外であり、Ｒ_３が水素

【0066】

【化13】

及びその置換誘導体を含む基から選択される。別の実施例においては、Ｒ_１またはＲ_２のいずれかが

【0067】

【化14】

であり、他方のＲ_１またはＲ_２が

【0068】

【化15】

かつＲ_３が水素である。

【0069】

ＨＩＶやＡＩＤＳなどの細胞変性疾病及び（または）特にＡＭＬなどの腫瘍性疾患の治療に有用な一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物の例示的一実施例が、次の一般式（ＩＩ）に示すホルボール１２‐ミリステート‐１３‐アセタート（ＰＭＡまたは１２‐０‐テトラデカノイル‐ホルボール１３‐アセタート（ＴＰＡ）とも呼ばれる）である。

【0070】

【化16】

本発明の処方及びその使用法の範囲内で有用な追加的ホルボールエステル及び関連化合物と誘導体は、他の薬学的に許容される前記化合物の活性塩、及び前記化合物の活性異性体、鏡像体、多形体、グリコシル化誘導体、溶媒和化合物、水和物、及び（または）プロドラッグを含むがそれらに限らない。本発明の組成物及びその使用法の範囲内での使用向けのさらに別のホルボールエステルの例示的形態は、ホルボール１３‐ブチレート；ホルボール１２‐デカノエート；ホルボール１３‐デカノエート；ホルボール１２，１３‐ジアセタート；ホルボール１３，２０‐ジアセタート；ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート；ホルボール１２，１３‐ジブチレート；ホルボール１２，１３‐ジデカノエート；ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート；ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート；ホルボール１２‐ミリステート；ホルボール１３‐ミリステート；ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート；１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート；１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート；１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート；ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート；１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート；ホルボール１２‐アセタート；ホルボール１３‐アセタートを含むが、それらに限らない。

【0071】

細胞変性疾病治療用の組成物は、哺乳類被験体におけるＨＩＶ、ＡＩＤＳ及び（または）日和見感染を含むＨＩＶ関連症状の予防及び（または）治療に効果的な、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物の抗ＡＩＤＳ有効量を含むＨＩＶ及びＡＩＤＳ治療用組成物を包含する。前記活性化合物の「抗ＨＩＶ」、「抗ＡＩＤＳ」または「ＡＩＤＳ治療」有効量は、単回または複数の単位投薬形態で、一定期間の治療的介入にわたり、被験体における１つ以上のＡＩＤＳの症状をある程度軽減するため、及び（または）被験体におけるＨＩＶ感染に関連付けられた１つ以上の症状または疾患を軽減するため、治療効果がある。例示的実施例の範囲内で、本発明の前記組成物は、ヒト及びＨＩＶ感染に陥りやすいその他の哺乳類被験体におけるＡＩＤＳまたはその他のＨＩＶ関連疾患の症状を軽減するための治療法において効果的である。

【0072】

本発明の細胞変性疾病治療用組成物はまた、哺乳類被験体における悪性腫瘍または癌による症状の維持及び治療に有効な一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物の抗悪性腫瘍有効量を含む化学療法組成物を包含することができる。前記活性化合物の「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「アポトーシス誘導」、「寛解誘導」、「寛解維持」有効量は、単回または複数回の単位投与量で、一定期間の治療的介入にわたり、被験体における悪性腫瘍の１つ以上の症状をある程度軽減し、及び（または）被験体における悪性腫瘍に関連付けられた１つ以上の症状または疾患を軽減するための治療効果がある。例示的実施例の範囲内で、本発明の前記組成物は、ヒト及び悪性腫瘍に陥りやすいその他の哺乳類被験体における腫瘍性疾患関連疾患の症状を軽減するための治療法において効果的である。

【0073】

本発明の化学療法及びＨＩＶ治療を含む細胞変性疾病治療用組成物は、典型的に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、搬送媒介物、乳化剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、及び（または）、安定性、搬送性、吸収性、半減期、薬効、薬物動態及び（または）薬物動力を高めるか、副作用を低減するか、または製薬学的用途のその他の利点を提供することができるその他の添加剤とともに処方される一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物の有効量または単位投与量を包含する。一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物または関連の或いは誘導体化合物の有効量（例：ＴＰＡ、またはＴＰＡの選択された薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、多形体及び（または）プロドラッグの有効濃度／量を含む単位投与量）は、当業者により臨床的及び患者特異的要素に基づき容易に決定される。前記活性化合物のヒトを含む哺乳類被験体に対する投与のための適切な有効単位投与量は、１０〜１５００μｇ、２０〜１０００μｇ、２５〜７５０μｇ、５０〜５００μｇ、または１５０〜５００μｇであり得る。一部の実施例において、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物または関連の或いは誘導体化合物の前記細胞変性疾病治療に有効な投与量は、例えば１０〜２５μｇ、３０〜５０μｇ、７５〜１００μｇ、１００〜２５０μｇ、２５０〜５００μｇなどのより狭い範囲内で選択され得る。これら及びその他の有効単位投与量は単回投与されてもよいし、または日ごと、週ごと、または月ごとの用量で複数回投与されてもよく、例えば毎日、毎週または毎月１〜５回、または２〜３回の投与回数から構成される投与方式でもよい。ある例示的実施例においては、１０〜３０μｇ、３０〜５０μｇ、５０〜１００μｇ、１００〜２５０μｇ、２５０〜５００μｇの投与量が、１日１回、２回、３回、４回、５回投与される。また、より詳細な実施例においては、５０〜１００μｇ、１００〜２５０μｇ、２５０〜４００μｇ、４００〜６００μｇの投与量が１日１回または２回投与される。さらに別の実施例では、５０〜１００μｇ、１００〜２５０μｇ、２５０〜４００μｇ、４００〜６００μｇの投与量が隔日で投与される。別の実施例では、体重に基づいて投与量が計算され、例えば、１日約０.５μｇ／ｍ^２〜約１００μｇ／ｍ^２、１日１μｇ／ｍ^２〜約７５μｇ／ｍ^２、１日約１μｇ／ｍ^２〜約５０μｇ／ｍ^２、１日２μｇ／ｍ^２〜約５０μｇ／ｍ^２、１日２μｇ／ｍ^２〜約３０μｇ／ｍ^２、１日３μｇ／ｍ^２〜約３０μｇ／ｍ^２などの量で投与されることがある。

【0074】

本発明の一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物の細胞変性疾病治療有効量（ＡＩＤＳ治療、ＨＩＶ抑制、ＨＩＶ治療、ＨＩＶ宿主活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加、ＥＲＫリン酸化誘導、化学療法、抗腫瘍、癌治療、寛解誘導、寛解維持、アポトーシス誘導有効量）を包含する組成物の量、タイミング、搬送モードは、人の体重、年齢、性別、状態、細胞変性疾病及び（または）関連症状の進行度、投薬が予防目的かまたは治療目的か、及び薬剤の搬送性、吸収性、半減期を含む薬物動態、及び薬効に影響することが知られているその他の要素に基づき、通常個別に調整される。

【0075】

本発明の細胞変性疾病治療（または、「ＡＩＤＳ治療」、「ＨＩＶ治療」、「ＨＩＶ抑制」、「ＨＩＶリザーバ活性化」または「Ｔｈ１サイトカイン増加」、「ＥＲＫリン酸化誘導」、「化学療法」、「抗腫瘍」、「癌治療」、「アポトーシス誘導」、「寛解誘導」、「寛解維持」）処方のための有効投与量または複数回投与治療レジメンは、被験体におけるＡＩＤＳまたは癌及び関連の日和見疾患などの腫瘍性疾患を含む細胞変性疾病の症状を実質的に抑制または軽減し、かつ（または）被験体におけるＡＩＤＳまたは癌などの腫瘍性疾患に関連する１つ以上の症状を実質的に抑制または軽減するために必要かつ十分な最少投与レジメンに近づけるために通常選択される。投与量及び用法のプロトコルは往々にして数日、または一週間以上、或いは一年以上にわたる反復投与治療を含む。また有効な処方計画は、数日、数週間、数ヶ月、さらには数年にわたって継続する１日１回または１日複数回投与される投与量に基づいた予防的投与を含むこともある。

【0076】

細胞変性疾病治療の治療的有効性の判定には、さまざまな試験やモデル系を容易に用いることができる。例えば、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療において、有効性はウイルス負荷の減少、ＣＤ４数の増加、ＣＤ３数の増加、ＩＬ−２及びＩＦＮ産生の増加、ＩＬ‐４及びＩＬ‐１０産生の減少、ＡＩＤＳの症状の軽減または排除、その他の当業者に知られている有効性の判定法によって示される。

【0077】

本発明の組成物及びその使用法の有効性は、例えば、ＨＩＶ抗体、ウイルス負荷、ＣＤ４レベル、ＣＤ８数、ＣＤ３数に対する血液検査を通して示される。ＣＤ４の正常レベルは通常マイクロリットル当たり６００〜１２００、またはリンパ球の３２〜６８％である。ＣＤ４数が３５０未満の人は免疫系が弱くなっている。ＣＤ４数が２００未満の人はＡＩＤＳを患っているとみなされる。健康な人のＣＤ８レベルは通常マイクロリットル当たり１５０〜１０００である。健康な人のＣＤ３レベルは通常マイクロリットル当たり約８８５〜２２７０である。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８細胞のレベルは、例えば、フローサイトメトリーを使用して測定することができる。本発明の組成物の有効量はＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８＋細胞のレベルを少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、７５〜９０％または９５％以上まで増加させる。また、前記有効量は人のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８プロファイルを各タイプの糖タンパク質の最適なカテゴリに向けて移動させる。

【0078】

また人体は、β_２−ミクログロブリン（β_２‐Ｍ）テストを使って評価することができる。β_２−ミクログロブリンは細胞が死ぬときに血液中に放出されるタンパク質である。β_２‐Ｍ血中濃度の高まりはＡＩＤＳの進行度の評価に用いることができる。本発明の組成物の有効量は、β_２‐Ｍの量の増加を減少または停止させることができる。

【0079】

有効性はさらに全血球計算（ＣＢＣ）を使って示すことができる。ＣＢＣで行う測定項目は、白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、赤血球粒度分布幅、ヘマトクリット値、ヘモグロビン量を含む。ＣＢＣにおける特定のＡＩＤＳ関連の兆候は、低ヘマトクリット値、血小板数の劇的な減少、低レベルの好中球を含む。本発明の組成物の有効量は、全血球計算で測定されるレベルを１０％、２０％、３０％、５０％以上、７５〜９０％または９５％以上まで高めることができる。また有効量は、人の血中タンパクを各タイプのタンパク質の最適なカテゴリに向かって移動させる。

【0080】

本発明の組成物及びその使用法の有効性は、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血、リンパ節腫脹を含むが、これらに限らない、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの症状の低減によっても示される。

【0081】

本発明の組成物及びその使用法の有効性はさらに、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症（ＴＢ）、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎（ＰＣＰ）、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、尖圭コンジローム、子宮頸癌）、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症（ＯＨＬ）、進行性巣性白質脳症（ＰＭＬ）などの二次的または日和見的症状に対する感受性及びその重篤度の低減によっても示される。

【0082】

有効性はさらにＨＩＶに感染した被験体における検出可能なＨＩＶの減少、正常なＴ細胞数の維持、正常なｐ２４抗原レベルの維持によっても示される。
腫瘍性疾患の治療における有効性は、ＥＣＯＧ機能状態尺度、カルノフスキー病態指数、血球の顕微鏡検査、骨髄穿刺及び生検、細胞遺伝学的解析、組織検査、免疫表現型検査、血液化学検査、全血球計算、リンパ節生検、末梢血塗抹標本、腫瘍または病変の目視検査、或いは当業者の知るところであるその他の悪性腫瘍及び腫瘍進行の評価及び（または）診断法など（ただしこれらに限らない）、数々の方法によって示される。

【0083】

例えば、血液悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本発明の組成物及びその使用法の有効性は、絶対好中球数（ＡＮＣ）を使って評価することができる。正常なＡＮＣは１５００〜８０００／ｍｍ^３である。血液悪性腫瘍／骨髄障害を患った人は往々にしてＡＮＣ１５００／ｍｍ^３以下、さらには５００／ｍｍ^３以下に達することもある。本発明の組成物及びその使用法の有効量は、人のＡＮＣを１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、７５〜９０％または９５％以上まで増加させる。また有効量はＡＮＣレベルを１５００／ｍｍ^３に高める。

【0084】

血液悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本発明の組成物及びその使用法の有効性は、例えば、血小板数を使用して評価することもできる。血小板数は通常マイクロリットル当たり１５０，０００〜４５０，０００である（×１０‐６／リットル）。血液悪性腫瘍／骨髄疾患を患った人は血小板数がマイクロリットル当たり１００，０００以下になることがある。本発明の組成物及びその使用法の有効量は、人の血小板数を１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、７５〜９０％または９５％以上まで増加させる。有効量は血小板レベルをマイクロリットル当たり１００，０００以上に高めることができる。

【0085】

血液悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本発明の組成物及びその使用法の有効性はさらに、例えば、骨髄芽球の数を測定することによっても評価できる。骨髄芽球は通常骨髄中の細胞の５％未満を占めるが、循環血液中には存在しないはずである。本発明の組成物及びその使用法の有効量は、骨髄芽球の数を１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、７５〜９０％または９６％以上まで減少させる。有効量は骨髄芽球を５％未満に減少させる。

【0086】

血液悪性腫瘍／骨髄障害の治療における本発明の組成物及びその使用法の有効性は、骨髄芽球のアウエル小体の存在を検査することでも評価できる。本発明の組成物の有効量は、認められるアウエル小体の数を１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上、７５〜９０％または９６％以上まで減少させるか、完全消失させる。

【0087】

また、本発明の組成物及びその使用法の有効性は、貧血；慢性疲労；鼻や歯茎、皮下の出血など過度または容易な出血；打ち身（特に明らかな原因のないもの）；息切れ；点状出血；回帰熱；歯茎の腫れ；治りが遅い切り傷；骨と関節の不快感；反復性感染；体重減少；かゆみ；寝汗；リンパ節腫脹；発熱；腹痛と腹部の不快感；視覚障害；咳；食欲不振；胸の痛み；嚥下困難；顔と首、上肢の腫れ；頻尿（特に夜間）；排尿開始時の障害または失禁；尿の流れが弱いまたは止まったり出たりする；排尿時の痛みまたは灼熱感；勃起障害；射精時の疼痛；血尿または精液中の出血；背部下方、腰、大腿上部の頻繁な痛みまたはコリ、及び虚弱を含むが、これらに限らない、腫瘍性疾患を患った被験体の症状の軽減によっても示される。

【0088】

ここで説明した症状のそれぞれについて、被験体の細胞変性疾病または関連の疾病或いは症状によって引き起こされた、またはそれらに関連する１つ以上の症状において、被験体はプラセボまたはその他の適切な対照被験体に比べ、１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上の減少、７５〜９０％または９６％以上までの減少が認められる。

【0089】

本発明の追加的態様において、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物の有効量と、複合的なマルチアクティブの細胞変性疾病治療組成物または組み合わせ治療法を得るために一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物に組み合わせて処方または投与される１つ以上の二次的または補助的薬剤を用いた、細胞変性疾病の組み合わせ治療（ＡＩＤＳ治療、ＨＩＶ抑制、ＨＩＶ治療、ＨＩＶ宿主活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加、ＥＲＫリン酸化誘導、アポトーシス誘導、化学療法、抗腫瘍、癌治療、寛解誘導、寛解維持）処方及び併用投与法が提供される。

【0090】

これに関連して、例示的な組み合わせ処方及び併用療法は、一般式（Ｉ）のホルボールエステルを、特定の組み合わせ処方または併用治療レジメンにおいて標的とする（または関連付けられた）疾病、疾患、及び（または）症状の治療または予防に有用な、１つ以上の二次的抗ＡＩＤＳ薬剤または１つ以上の補助的治療薬と組み合わせて使用する。本発明のほとんどの組み合わせ処方及び併用療法について、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物または関連の或いは誘導体化合物は、被験体におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳ及び（または）日和見または二次疾患或いは状態の１つ以上の症状を治療するための、組み合わせとして有効な、または併用して有用な組み合わせ処方または併用治療法を得るために、１つ以上の二次的または補助的治療薬剤と組み合わされ、処方または併用投与される。これに関連して、例示的な組み合わせ処方及び併用療法は、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、アンプレナビルを含むがこれらに限らないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＡＶＸ７５４、アバカビルを含むがこれらに限らない核酸系逆転写酵素阻害剤；ネバリピン（ｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ）、デラビルジン、カラノライドＡ、ＴＭＣ１２５、エファビレンツを含むがこれらに限らない非核酸系逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限らない合剤；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ‐４８８０４３、フォジブジンチドキシル、ＧＳＫ‐８７３,１４０、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ‐３５５、ＵＫ‐４２７、８５７を含むがこれらに限らないエントリー及び融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビルを含むがこれらに限らないＡＩＤＳ及びＨＩＶに関連する日和見感染及びその他の症状の治療薬；ＧＳ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むがこれらに限らないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン‐Ｎ、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、ＩＬ−２を含むがこれらに限らない殺菌剤から選択した１つ以上の二次的または補助的治療薬と組み合わせて使用する。

【0091】

さらなる例示的な組み合わせ処方及び併用療法は、さらに一般式（Ｉ）のホルボールエステルを、特定の組み合わせ処方または併用治療レジメンにおいて標的とする（または関連付けられた）疾病、疾患、及び（または）症状の治療または予防に有用な、１つ以上の二次的抗腫瘍剤、または１つ以上の補助的治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明のほとんどの組み合わせ処方及び併用療法について、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物または関連の或いは誘導体化合物は、被験体における腫瘍性疾患及び二次疾患或いは状態の１つ以上の症状を治療するための、組み合わせとして有効な、または併用して有用な組み合わせ処方または併用治療法を得るために、１つ以上の二次的または補助的治療薬剤と組み合わされ、処方または併用投与される。これに関連して、例示的な組み合わせ処方及び併用療法は、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を、例えば、化学療法剤、消炎剤、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、コリンマグネシウムトリサリチラートなどから選択された１つ以上の二次的または補助的治療薬と組み合わせて使用する。加えて、放射線治療、ホルモン療法、外科手術などを含むがこれらに限らない、補助的または二次的治療を使用することもできる。

【0092】

一部実施例において本発明は、細胞変性疾病治療活性を有するホルボールエステル及び１つ以上の補助補助剤を包含する、細胞変性疾病の組み合わせ治療（ＡＩＤＳ治療、ＨＩＶ抑制、ＨＩＶ治療、ＨＩＶリザーバ活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加、ＥＲＫリン酸化誘導、アポトーシス誘導、化学療法、抗腫瘍、癌治療、寛解誘導、寛解維持）処方を提供する。前記組み合わせ処方の範囲内で、細胞変性疾病治療活性を有する一般式（Ｉ）のホルボールエステル及び補助剤は、細胞変性疾病治療（ＡＩＤＳ治療、ＨＩＶ抑制、ＨＩＶ治療、ＨＩＶ宿主活性化、Ｔｈ１サイトカイン増加、アポトーシス誘導、ＥＲＫリン酸化誘導、化学療法、抗腫瘍、癌治療、寛解誘導、寛解維持）有効量中の組み合わせ処方に、単独でまたは組み合わせで存在する。例示的実施例において、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物と非ホルボールエステル治療薬が、細胞変性疾病治療投与量中（すなわち、単独で被験体における症状の検出可能な緩和を引き出す単回の投与量中）にそれぞれ存在する。または、前記組み合わせ処方は一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物と非ホルボールエステル治療薬の１つまたは両方を治療量以下の単回投与量で含むことができ、そのうち前記両方の薬剤を包含する組み合わせ処方は、細胞変性疾病または症状を軽減する反応を引き起こすために集合的に有効な両方の薬剤を組み合わせた投与量である。このため、一般式（Ｉ）のホルボールエステル及び非ホルボールエステル治療薬の一方または両方が、治療量以下の投与量で、ただし集合的に被験体における細胞変性疾病の症状の検出可能な軽減を引き出す処方または使用法で、処方に存在するか、または併用投与プロトコルにおいて投与されることが可能である。例えば、一部の実施例において、前記組み合わせ処方は、いくつかの組み合わせの中で特に、高活性抗レトロウイルス剤療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）からの１つ以上の化合物をホルボールエステルと組み合わせて包含することができる。その他の組み合わせ処方としては、例えば、ＡＩＤＳの日和見感染の治療に有効なホルボールエステル及び（または）化合物と、ＨＡＡＲＴプロトコルからの化合物を包含することができる。別の実施例では、前記組み合わせ処方は１つ以上の追加の化学療法剤を包含することができる。

【0093】

本発明の併用投与法の実施のため、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物はここで考慮される１つ以上の二次的または補助的治療薬との併用治療プロトコルにおいて、同時にまたは順に投与することができる。このため、特定の実施例において、化合物は個別の処方または上述の組み合わせ処方（即ち、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物または関連の或いは誘導体化合物、及び非ホルボールエステル治療薬の両方を包含する）を使い、非ホルボールエステル治療薬、またはここで考慮されるその他の任意の二次的または補助的治療薬と併用して投与される。この併用投与は同時に、またはいずれかの順に行うことができ、かつ１つのみまたは両方（或いは全部）の活性治療薬が個別に及び（または）集合的にそれらの生物学的活性を発揮する間に一定の期間を有し得る。

【0094】

ある実施例において、上述の併用療法は、例えば、さまざまな高活性抗レトロウイルス剤療法プロトコル（ＨＡＡＲＴプロトコル）に従って、またはそれらから派生したものであってもよく、かついくつかの組み合わせの中でも特に、一般式（Ｉ）のホルボールエステル及び２つの核酸系逆転写酵素阻害剤に１つ以上のプロテアーゼ阻害剤または非核酸系逆転写酵素阻害剤を組み合わせたレジメンを含むが、それに限らない。その他の併用療法は、例えば、ホルボールエステル及び（または）日和見感染の治療薬、及びＨＡＡＲＴプロトコルからの化合物を含むことができる。すべての上述の併用療法の特徴は、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物が、二次的または補助的治療薬によるＡＩＤＳの症状を軽減するか、または特異的な補助的臨床反応と共に、良好な臨床反応を引き出す何らかの活性を及ぼすことである。往々にして、二次的または補助的治療薬と一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物との併用投与は、被験体に一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物、または二次的或いは補助的治療薬を単独で投与したときの治療効果を超越する、より高い治療的または予防的結果をもたらす。この能力は直接作用及び間接作用の両方を見込んでいる。

【0095】

例示的実施例で、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物は、例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、アンプレナビルを含むがこれらに限らないプロテアーゼ阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＡＶＸ７５４、アバカビルを含むがこれらに限らない核酸系逆転写酵素阻害剤；ネバリピン、デラビルジン、カラノライドＡ、ＴＭＣ１２５、エファビレンツを含むがこれらに限らない非核酸系逆転写酵素阻害剤；エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ロピナビル／リトナビルを含むがこれらに限らない合剤；エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ‐４８８０４３、フォジブジンチドキシル、ＧＳＫ‐８７３，１４０、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ‐Ｄ、ＴＮＸ−３５５、ＵＫ‐４２７，８５７を含むがこれらに限らないエントリー及び融合阻害剤；アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビルを含むがこれらに限らない日和見感染及びその他のＡＩＤＳ及びＨＩＶに関連する症状の治療薬；ＧＳ９１３７、ＭＫ−０５１８を含むがこれらに限らないインテグラーゼ阻害剤；ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン‐Ｎ、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、ＩＬ−２を含むがこれらに限らない殺菌剤、などから選択された、１つ以上の二次的ＨＩＶ治療薬、またはその他の適応薬または補助的治療薬と組み合わせて（組み合わせた或いは個別の処方で、同時に、または順に）投与される。

【0096】

別の実施例で、前記併用療法は、例えばさまざまな化学療法プロトコルに従って、またはそれらから派生したものとすることができる。その他の併用療法は、例えば、ホルボールエステル及び（または）追加的な腫瘍性疾患の症状に対する治療を含むことができる。すべての上述の併用療法の特徴は、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物が、補完的な腫瘍疾患の症状の軽減、或いは二次的または補助的治療薬により提供される特異的な臨床反応と共に、良好な臨床反応をもたらす少なくとも何らかの活性を及ぼすことである。往々にして、二次的または補助的治療薬と一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物との併用投与は、被験体に一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物、または二次的或いは補助的治療薬を単独で投与したときの治療効果を超越する、より高い治療的または予防的結果が得られる。この性能には直接作用及び間接作用の両方が見込まれる。

【0097】

例示的実施例の範囲において、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物は、例えば、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、コリンマグネシウムトリサリチラートなどの１つ以上の二次的癌治療薬、またはその他の適応薬または補助的治療薬と組み合わせて（組み合わせた或いは個別の処方で、同時に、または順に）投与される。

【0098】

上述したように、本発明のさまざまな実施例のすべてにおいて、前記細胞変性疾病治療法及び処方は、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を、対象化合物の薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、多形体、溶媒和化合物、水和物、及び（または）プロドラッグのいずれかまたはそれらの組み合わせを含む、多様な形態のいずれかで用いる。本発明の例示的実施例において、治療処方及び治療法の中では例示的にＴＰＡを用いる。

【0099】

本発明の医薬組成物は、それらの治療的または予防的目的を達する任意の手段によって投与することができる。本発明の組成物の投与に適した経路は、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔、脳室内、動脈内、皮下、鼻腔内経路などへの注入法を含む従来の送達経路、装置、方法を含むが、これらに限定されない。

【0100】

本発明の組成物はさらに、使用する特定の投与法に適した薬学的に許容される担体を含むことができる。本発明の組成物の投薬形態は、医薬品の分野において上述した投与量単位の製剤に適していると認められる賦形剤を含む。前記賦形剤は、結合剤、増量剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤及びその他の従来の賦形剤及び添加剤を含むが、これらに限らない。

【0101】

必要があれば、本発明の組成物は、親水性のスローリリースポリマーなどのスローリリース担体の使用により放出制御形式で投与することができる。関連する例示的放出制御剤は、約０．１Ｐａ・ｓ（約１００ｃｐｓ）から約１００Ｐａ・ｓ（約１００，０００ｃｐｓ）の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはコレステロールなどの他の生体適合性マトリックスを含むが、これらに限らない。

【0102】

本発明の一般式（Ｉ）のホルボールエステル組成物のいくつかは、例えば静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内等に投与するなど非経口投与向けに設計され、それらは本発明のその他多くの意図される組成物のように、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び（または）哺乳類被験体の血液で処方の等浸透圧を変化させる溶質を含む水性及び非水性無菌注射液；及び懸濁化剤及び（または）増粘剤を含む水性及び非水性無菌懸濁液を選択的に含むことができる。処方は単位投与量または多回投与量容器で提供することができる。本発明の追加的組成物及び処方は、非経口投与後の持続放出のためのポリマーを含むことができる。前記非経口製剤は、上述の投与に適した溶剤、分散剤、乳剤とすることができる。対象薬剤は非経口投与後の持続放出のためにポリマーに入れて処方することもできる。薬学的に許容される処方及び成分は、通常無菌または容易に滅菌でき、生物学に不活性で、簡単に投与できる。そのような高分子材料は医薬品業界の当業者によく知られている。非経口製剤は通常、緩衝剤及び保存剤、並びに水や生理食塩水、平衡塩溶液、ブドウ糖液、グリセロールなどの薬学的及び生理学的に許容される注射液を含む。前述の種類の滅菌粉体、細粒剤、錠剤から即席の注射液、乳剤、懸濁液を調合することができる。望ましい単位投与量処方は、活性成分の一日の投与量または単位、上述で説明したような一日分の下位投与量、またはそれらの適切なフラクションを含む。

【0103】

より詳細な実施例において、本発明の組成物は、送達のために、例えばコアセルベーション技術や界面重合化によってそれぞれ調製される、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン‐マイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルなどのマイクロカプセル、微小粒子、ミクロスフェア中；コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル）中；またはマクロエマルジョン中に封入された一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を含むことができる。

【0104】

上述したように、一部の実施例において、本発明の使用法及び組成物は、薬学的に許容される塩、例えば上述で説明した一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物及び（または）関連の、或いは派生的な化合物の酸付加塩や塩基性塩を用いることができる。薬学的に許容される付加塩の例は、無機及び有機酸付加塩を含む。適当な酸付加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素などの無毒性塩を形成する酸から形成される。さらに薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；アセタート、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸、アセタート、ジクロロアセタート、トリフルオロアセタート、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩などのアミノ酸塩を含むが、これらに限らない。適当な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、ジエタノールアミン塩などである。

【0105】

その他の詳細な実施例で、本発明の使用法及び組成物は一般式（Ｉ）のホルボールエステルのプロドラッグを用いる。プロドラッグは生体内で活性親薬物を放出するあらゆる共有結合担体であるとみなされる。本発明の範囲内で有用なプロドラッグの例は、ヒドロキシアルキル基またはアルキルアミノ基を置換基とするエステルまたはアミドを含み、これらは上述のような化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることで調製することができる。

【0106】

本発明はまた、前記化合物の生体内代謝産物（対象の前駆体化合物の投与後に生体内で生成されたもの、または代謝産物そのものの形態で直接投与されるもののいずれか）を使用した一般式（Ｉ）のホルボールエステルを含む使用法及び組成物を含むものと理解される。前記産物は、主に酵素過程による投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来する。従って本発明は、代謝産物の生成に十分な期間にわたり、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を哺乳類被験体に接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を用いる本発明の使用法及び組成物を含む。前記産物は通常、放射性標識された本発明の化合物を調製し、それを検出可能な投与量でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物または人に対して非経口投与し、代謝が生じるに足る時間を与え、かつ変換産物を尿、血液、その他の生体試料から分離することによって同定される。

【0107】

ここで開示する本発明はまた、標識された（例：同位体標識、蛍光標識または従来の方法を用いて標識された化合物の検出を可能にするためのその他の標識）一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物を癌及び（または）ＡＩＤＳの危険があるか、またはそれらの１つ以上の症状を示している哺乳類被験体に（例：細胞、組織、器官、個体に）接触させ、その後、広範囲の既知の検査及び標識化／検出法のいずれかを用いて、標識された化合物の存在、場所、代謝、及び（または）結合状態を検出する（例：ＨＩＶ受容体の生理機能／代謝または悪性細胞受容体の生理機能／代謝に関わる無標識の結合パートナーへの結合の検出）ことを含む、哺乳類被験体における白血病などの悪性腫瘍性疾患、及びＡＩＤＳまたは関連疾病或いは症状を含む腫瘍性疾患を含むが、これらに限らない細胞変性疾病の危険水準、存在、重篤度、または治療兆候の診断、またはその他の管理のための診断用組成物を含むものとして理解される。例示的実施例において、一般式（Ｉ）のホルボールエステル化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子を置換することで、同位体標識される。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体は、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体（例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ）を含む。前記同位体標識された化合物は、従来技術に基づき、その後ヒトまたはその他の被験体に投与され、続いて上述のように検出されて、有用な診断及び（または）治療管理データをもたらす。

【実施例】

【0108】

以下で説明する実験は、ＡＩＤＳの症状を効果的に軽減できるＨＩＶ治療薬としてのホルボールエステル及び誘導体化合物の新しい強力な使用を提示する。例示的臨床試験において、ＨＩＶとＡＩＤＳの従来の治療に反応しない人が、ＴＰＡでの治療に反応した。ＴＰＡでの治療は、担当医によると、「行き届いて」おり、かつ一部の患者の回復は救命的であると認められた。以下で説明する実験は、さらに腫瘍性疾患の治療におけるホルボールエステル及び誘導体化合物の有用性を示す。以下の実施例で、これらの発見及び追加的な発見についてさらに明らかにする。

【0109】

（実施例１）
Ｓ１８０細胞を接種したマウスにおける末梢血白血球（ＷＢＣ）及びヘモグロビン（Ｈｂ）数に対するＴＰＡの効果：
サルコーマ１８０（Ｓ１８０）細胞をＫｗｅｎ−Ｍｉｎｇマウスに接種した。３日目、マウスにＴＰＡを５０、１００または２００μｇ／ｋｇ／日で７日間腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。治療完了後２日目に処置したマウスの尾から血液試料を採取してＷＢＣ及びＨｂ分析を行った。処置群（５０、１００、２００μｇ／ｋｇ／日、７日間）のＷＢＣ数はそれぞれ１６．１±７．４、１８．７±３．０、２０．７±３．４×１０^９／Ｌであった。対照群のＷＢＣ数は、１３．６±１．８×１０^９／Ｌであった。処置群のＨｂは、１３６±１１、１４９±１２、１４９±１０ｇ／Ｌであり、対照群のＨｂは１３４±１５ｇ／Ｌであった。この結果はＴＰＡのｉ．ｐ．接種がマウスにおける末梢血ＷＢＣ数を用量依存的に増加させる一方で、ＴＰＡ処置マウスのＨｂレベルは対照マウスに比べ大きな影響を受けなかったことを示す。

【0110】

（実施例２）
投与量決定試験
ＴＰＡの塗布による強い局所刺激のため、ＴＰＡは患者に静脈内点滴（ｉ．ｖ．）で投与された。滅菌注射筒に入れたＴＰＡ溶液を無菌食塩水２００ｍｌに注入し、ｉ．ｖ．輸液によく混合した。

【0111】

臨床投与された異なるＴＰＡ用量の毒性及び副作用：
（１）１ｍｇ／患者／週のＴＰＡ投与：
溶液中のＴＰＡ １ｍｇが静脈内点滴向けに無菌食塩水２００ｍｌとよく混合され、静脈内点滴は１６μｇ／分の速度で１時間内に終了した。ＴＰＡ投与の１時間後、患者は悪寒を感じ始め、悪寒が約３０分間持続した後に発熱が起こり（患者の体温は３７.５〜３９.５度に達し、３〜５時間持続した後、平常に戻った）、軽度から重度の発汗があった。上記の症状は患者にグルココルチコイドを投与することで軽減された。この用量のＴＰＡは少数の患者に出血を引き起こし、数人の患者に短時間の呼吸困難が見られ、かつＨｂが尿中に検出された。しかし、これら副作用は短時間かつ可逆性であった。心臓機能、肝機能、腎機能、肺機能はすべて正常であった。

【0112】

（２）０.５ｍｇ／患者×２／週のＴＰＡ投与：（一週間当たり２回の投与）
溶液中のＴＰＡ ０.５ｍｇが静脈内点滴向けに生理食塩水２００ｍｌとよく混合され、静脈内点滴は８μｇ／分の速度で１時間内に終了した。投与後の反応はＴＰＡ用量１ｍｇの場合と類似していたが、１ｍｇの投与量よりも軽度であった。患者は少ない用量の方が容易に耐えることができた。時折、Ｈｂが患者の尿中に検出された。呼吸困難は認められなかった。心臓機能、肝機能、腎機能、肺機能はすべて正常であった。

【0113】

（３）０.２５ｍｇ／患者×４／週のＴＰＡ投与：
溶液中のＴＰＡ ０.２５ｍｇが静脈内点滴向けに生理食塩水２００ｍｌとよく混合され、静脈内点滴は４μｇ／分の速度で１時間内に終了した。投与後、悪寒や発熱などの症状はやはり認められたが、より高い投与量よりもずっと軽度であった。尿中にＨｂは検出されず、呼吸困難を生じた患者はいなかった。心臓機能、肝機能、腎機能、肺機能はすべて正常であった。

【0114】

（実施例３）
ＴＰＡ治療を受けたＨＩＶ＋患者の第１の臨床試験
１９９５年に輸血によってＨＩＶ感染し、ＨＩＶの標準治療では難治性の症状のある３５〜５２歳の患者１２人（男性５人、女性７人）がＴＰＡ治療を受けた。無菌食塩水２００ｍｌ中の体重補正用量のＴＰＡ（７５μｇ／ｍ^２）が１時間にわたるｉ．ｖ．により各患者に投与された。この投与量が治療の最初の３日間１日１回投与された。その後、この投与量が４日目から１８日目まで１日おきに各患者に投与され、６ヶ月間の休息期間を経て、同一プロトコルに従い２回目の治療が行われた。

【0115】

ＴＰＡの初回投与量の投与前、及び治療サイクルの４日目及び４０日目に血液試料を収集した。モノクローナル抗体（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ニュージャージー州フランクリンレイク）及びフローサイトメーター（Ｂ． Ｄ． Ｂｉｏｓｃｉｃｎｃｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて末梢血中のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８のレベルを測定した。

【0116】

表１に示されるように、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベルにおける一貫した変化または相関性は認められなかった。

【0117】

【表1】

下の表２から分かるように、ウイルス負荷の変化についても、５人の患者ではＨＩＶが増加し、他の７人では変化がないか、または減少するという同様の一貫性のない結果となった。

【0118】

【表2】

ウイルス量とＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ９レベルとの相関性がないにも関わらず、治療後１１人の患者に大きな改善が見られた。８人の患者は症状がなくなり、そのうち５人は６〜１２ヶ月間寛解となった。さらに３人の患者で症状が軽減した。

【0119】

（実施例４）
ＴＰＡ治療を受けたＨＩＶ＋患者の第２の臨床試験
実施例３の患者９人がＴＰＡの第２の治療を受けた。これらの９人のうち７人が第２の試験の開始時に無症状であった。症状があり、以前にＴＰＡの治療を受けていない１０人目の患者（患者番号２ａ）がこの試験に加えられた。各患者には無菌食塩水２００ｍｌ中の体重補正用量のＴＰＡ（７５μｇ／ｍ^２）が静脈注射で１時間にわたり投与された。この投与量が１日１回、１０日間連続して各患者に投与され、１０日間の休息期間を挟んで３サイクル、合計３０回ＴＰＡが投与された。患者５ａ、６ａ、８ａはＴＰＡ治療開始から１ヶ月前に抗ＡＩＤＳ薬の摂取を停止し、３回目のサイクルの１ヶ月後に再度摂取を開始した。患者１〜４ａ、７ａ、及び９ａ〜１０ａは治療中も抗ＡＩＤＳ薬の摂取を継続した。

【0120】

治療開始の３日前、１回目の１０日間のＴＰＡ投与サイクル終了後、及び最後のＴＰＡ投与後に血液試料を採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、血小板を測定した。

【0121】

表３に示されるように、１回目及び３回目のＴＰＡ投与後にすべての患者においてＣＤ３の増加が見られ、かつ２人の患者（５ａ及び１０ａ）を除いて３回目のサイクルで最も高い値が認められた。ＣＤ８及びＣＤ４は増加傾向にあった。これらの結果は、ＴＰＡ治療で免疫系が強化されることを示唆している。ＨＩＶ量ではばらつきのある結果が得られた（表４）。一部の患者におけるＨＩＶ量は当該方法で検出できる下限を下回った（２００未満）が、他の患者ではやや増加した。ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢ、血小板（表５）の測定では正常な変動が見られた。

【0122】

【表3】

【0123】

【表4】

【0124】

【表5】

第１の臨床試験で以前にＴＰＡ治療を受けた９人の患者のうち、第２の臨床試験の開始前に１人（番号９ａ）のみＡＩＤＳの症状が見られた。第２の臨床試験のＴＰＡ治療の３サイクル後、この患者と、ＴＰＡ治療を受けたことがなかった別の患者（番号２ａ）は、ＡＩＤＳの症状が消失し、平常の活動を行うことができるようになった。残りの８人の患者はＡＩＤＳの症状がない状態で試験を開始し、試験終了の時点で症状は見られなかった。全患者が観察下におかれた。抗ＡＩＤＳ薬での治療は中断されることなく継続された。

【0125】

表４に示されるように、全患者にＣＤ３、４、８レベルの増加が見られ、ＣＤ３レベルの増加が最も顕著かつ一貫していた。ＨＩＶのウイルス負荷にはばらつきがあった。３人の患者では検出不能（＜２００）となり、他の６人ではやや増加し、１人は減少した。

【0126】

（実施例５）
ＴＰＡ治療を受けたＨＩＶ＋患者の第３の臨床試験
男性２人、女性４人、３７〜５２歳の６人の患者（患者番号１３〜１８）がＴＰＡの治療を受けた。これらの患者のうち４人が抗ＨＩＶ薬と組み合わせて前の２回の臨床試験でＴＰＡ治療を受けた。残る２人の患者はＴＰＡ治療を受けたことはないが、以前に抗ＨＩＶ薬レジメンを受けていた。第３の臨床試験開始の３日前にすべての治療が停止され、ＴＰＡ治療の終了から６０日後まで再開されなかった。標準ＨＩＶ治療の再開は地域の保健機関によって要求された。

【0127】

本試験において各患者は無菌食塩水２００ｍｌ中のＴＰＡ１５０μｇを毎日１．５〜２時間にわたる静脈内点滴で６０日間投与を受け、合計９．０ｍｇの投与量が投与された。６０日間のＴＰＡ治療の終了後、これら患者はさらに６０日間観察下におかれたが、更なる治療は受けなかった。

【0128】

フローサイトメトリーを用いて治療前、及び再度３０日目及び６０日目に末梢血のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベルを測定し、カリフォルニア州サンディエゴのＢ．Ｄ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から適切な抗体を取得した。中国北京市の広安門医院（Ｋｕａｎｇ Ａｎｎ ｍｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）で従来の方法を用いてウイルス負荷が判定された。患者のＲＢＣ、ＷＢＣ、血小板、ヘモグロビンのレベルも測定された。

【0129】

表６に示されるように、６人の患者のウイルス負荷は試験開始時では低いか、または検出不能であり、かつ従来の抗レトロウイルス療法の中止にもかかわらず臨床試験期間中低いままであった。加えて、プラズマウイルス負荷が１ｍｌ当たり５０ＨＩＶコピー以下の患者において発生することがこれまでに報告されている（Ｈａｒｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ，ＡＩＤＳ １３，Ｆ５９〜Ｆ６２（１９９９））ような、抗レトロウイルス療法停止６〜１５日後のウイルス量のリバウンドは認められなかった。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベルはばらつきがあり、結論に達しなかった。

【0130】

【表6】

ＴＰＡ治療の前、ＴＰＡ治療開始から１５日、３０日、４５日、６０日後、及びＴＰＡ治療停止から３０日後に白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（Ｒｂ）、血小板（ＰＬｔ）を測定した。表７に示されるように、ほとんどの値は平常の範囲内であった。

【0131】

この第３の臨床試験に参加した患者らには、抗レトロウイルス療法が中止されたときに通常見られるような、ウイルス負荷のリバウンドは起きなかった。また、患者らは１２０日間の観察及び治療の期間中ＡＩＤＳ症状の再発はなく、平常の生活を送ることが可能であった。

【0132】

【表7】

（実施例６）
ケーススタディ
実施例３、４、５のプロトコルに従ってＴＰＡで治療を受けた、最初に症状のあったＡＩＤＳ患者の治療結果である。複数の試験に参加した患者は２つ以上の患者番号で識別されている場合がある。すべての患者識別番号は表１〜７の患者番号に対応する。

【0133】

患者番号１及び１５：Ｈ．Ｌ．Ｙ．、３５歳女性、３つのすべての臨床試験に参加しており、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験を開始した時点で、頻繁な発熱、下痢、口腔病変、食欲不振、体重減少、左目失明（シンシチウム形成）、咳（結核）があった。この患者は２００４年にスタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ジドブジン（ＡＺＴ）の抗ウイルス薬の摂取を開始した。抗ＡＩＤＳ薬にもかかわらず、この患者はＣＤ４数が３であり、身体的作業は一切できなかった。

【0134】

上記実施例３のプロトコルに従った第１の臨床試験の間、この患者には２〜４時間にわたって継続する３８〜３９度の体温上昇が４回あった。ＴＰＡでの治療後、徐々に症状が改善した。食欲が増進し、下痢、口腔病変、倦怠感が消失したが、視力は損なわれたままであった。体重がいくらか増加し、家事を再開できるようになったと報告された。この患者は抗ウイルス療法を継続した。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベル及びウイルス量の変化との間に相関性はなかった。

【0135】

Ｈ．Ｌ．Ｙ．は上記実施例４で説明した第２の臨床試験に参加した。第２の臨床試験を開始した時点でＡＩＤＳの症状はなかった。この引き続くＴＰＡの治療中、この患者に副作用はなかった。ＴＰＡでの１回目及び３回目の治療サイクル後、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベル及び白血球数が増加した。ＨＩＶ量はやや高かったが、この患者は平常通りに動くことができ、継続してＡＩＤＳの症状は見られなかった。

【0136】

Ｈ．Ｌ．Ｙ．は上記実施例５で説明した第３の臨床試験に参加した。第３の臨床試験を開始した時点で、この患者にはまだ目の問題があった。第３の臨床試験の間、ＴＰＡ投与の３日目と４日目に３８〜３８．５度の発熱があった。試験中または６０日間の観察期間中のいずれにおいてもＡＩＤＳ症状が再び現れることはなかった。この患者には視力以外の症状がなく、気分も正常であり、普段の活動を行うことができた。６０日間の観察期間終了後に抗ウイルス療法を再開し、医師の介護下にある。

【0137】

患者番号２：Ｃ．Ｘ．、４９歳女性、第１の臨床試験に参加しており、２００４年にＡＩＤＳと診断され、この疾病の明らかな症状があった。この患者には軽い口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振があった。これらの症状の一部はヘルペスウイルスによるものであった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰによる治療を受けていたが、副作用のため薬剤治療は終了された。ＴＰＡ治療の前３ヶ月間は薬剤を摂取していなかった。この患者は入院を繰り返し、仕事をすることができない状態であった。治療前のＣＤ４数は２６であった。

【0138】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には１〜２時間にわたって継続する３７．５〜３８度に達する体温上昇が３回あった。ＴＰＡでの治療後、口腔病変、皮膚カンジダ症、発熱が消失した。食欲が回復し、体重が増加して家事を再開するに足るエネルギーを得ることができた。この患者は５ヶ月間無症状のままであり、この期間中抗ＡＩＤＳ薬は与えられなかった。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベル及びウイルス量との間に相関性はなかった。

【0139】

患者番号２ａ：Ｍ．Ｓ．、４８歳男性は、第２の臨床試験のみに参加しており、頻繁な発熱、下痢、体重減少、弱い免疫系、重いうつ状態があり、仕事をすることができなかった。

【0140】

実施例４のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には２〜４時間にわたって継続する３８．５〜３９度に達する体温上昇が５回あった。
３回目のＴＰＡ治療サイクル後、発熱と下痢の問題はなくなった。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８数、及びＷＢＣとＨＩＶ量も上向きの傾向を示した。この患者の身体状態及び精神状態は正常に戻り、仕事ができるようになった。

【0141】

患者番号３：Ｙ．Ｐ．、５１歳男性、第１の臨床試験にのみ参加しており、２００４年にＡＩＤＳと診断され、この疾病の明らかな症状があった。主な症状は下痢、倦怠感、体重減少、貧血、両脚の皮膚の紫斑であった。この患者は軽労働のみ可能であった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰによる治療を受けたが、重度の貧血のためＴＰＡ投与の４ヶ月前に薬剤での治療が停止された。当初のＣＤ４数は３２であった。

【0142】

実施例３に記載のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には１〜２時間にわたって継続する３８〜３９度に達する体温上昇が３回あった。ＴＰＡでの治療後、著しい症状の改善が見られ、重労働を含む仕事に戻ることができ、正常な生活ができるようになった。この患者はＴＰＡ治療後の５ヶ月間無症状のままであり、この期間中抗ウイルス薬は与えられなかった。ＣＤ３、４、８レベルと症状の改善との間に相関性は見られなかったが、ウイルス量にいくらかの増加が見られた。

【0143】

患者番号４：Ｌ．Ｗ．、３４歳男性、第１の臨床試験にのみ参加しており、２００４年にＨＩＶ＋と診断され、この疾病の明らかな症状があった。主な症状は下痢、発熱、体重減少、咳（結核）、右側頚部リンパ節腫脹であり、仕事ができなかった。この患者の治療に対する初期の反応は弱かった。抗ウイルス薬３ＴＣ、ＤＤＩ、ＮＶＰのスケジュールは不規則で、ＴＰＡ治療中は停止された。当初のＣＤ４数は１７３であった。

【0144】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には０.５〜１時間にわたって継続する３８〜３９度に達する体温上昇が５回あった。ＴＰＡでの治療後、下痢の発作は下痢止め薬で対処することができた。食欲が増進した結果、体重及びエネルギーが増加したため、この患者は通常の仕事のスケジュールに戻ることができた。リンパ節は正常な大きさに戻った。抗ウイルス薬での治療が続行された。症状の改善とＣＤ３、４、８レベル及びウイルス量との間に相関性はなかった。

【0145】

患者番号５及び３ａ：Ｈ．Ｓ．、３７歳女性、第１及び第２の臨床試験に参加しており、２００４年にＨＩＶ＋と診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験を開始した時点で、主な症状は皮膚カンジダ症、脱毛、口腔内感染症、体重減少、倦怠感であった。この患者はＤ４Ｔ、ＤＤＩ、ＮＶＰによる治療を受けていたが、腎臓機能喪失のため治療は停止された。当初のＣＤ４数は１０６であったが、通常の労働は可能であった。

【0146】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には０.５〜１.０時間にわたって継続する３７．５〜３８度に達する体温上昇が５回あった。ＴＰＡでの治療後、症状の改善は見られなかった。抗ウイルス薬での治療が再開されたが以前のような副作用はなく、１ヵ月後に症状の重篤度が軽減された。この治療が継続され、患者は仕事に戻ることができた。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベルまたはＨＩＶ量との間に相関性はなかった。

【0147】

第２の臨床試験の時点で、この患者にはＡＩＤＳの症状がなく、また実施例４で説明した一連の治療に対する副作用はなかった。第２の臨床試験の後、この患者のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベル、及び白血球数と血小板レベルに上昇の傾向が見られた。ＨＩＶ量は最初検出不能であったが、治療の３回目のサイクル後増加した。この患者は仕事をすることができる。

【0148】

患者番号６、４ａ、１７：Ｈ．Ｓ．Ｃ．、３６歳男性、３つの試験すべてに参加し、２００４年にＨＩＶ＋と診断され、明らかながらも軽度の症状があった。第１の臨床試験を開始した時点で、この患者には眩暈、頭痛、食欲不振、ウイルス性上気道感染を起こしやすいといった症状があったが、労働者として定期的に仕事をすることができた。この患者は抗ウイルス薬ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰによる治療を受けていたが、副作用のためそれらの使用は停止された。当初のＣＤ４レベルは２３２であった。

【0149】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には体温の上昇またはその他の副作用が発生しなかった。治療後、症状は変化せず、ＴＰＡ治療とは無関係の血小板の減少が見られた。抗ウイルス薬での治療は継続され、それまで通り仕事をすることができた。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベル及びウイルス負荷との間に相関性はなかった。

【0150】

第２の臨床試験の時点で、この患者に症状はなく、免疫系は正常に機能していた。実施例４に従った第２の臨床試験の間、ＴＰＡでの治療による副作用はやはりなかった。ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８数、及び白血球数に若干の増加が見られた。ウイルス負荷は最初検出不能であったが、治療の３回目のサイクル後に増加した。しかし、この患者にＡＩＤＳの症状はなく、仕事に戻ることができた。

【0151】

第３の臨床試験の開始時点で、この患者に症状はなかった。実施例５のプロトコルに従ったＴＰＡ治療の間、３２日目に針からの漏れによる局所刺激があったが、それは３日間のうちに対処された。この患者は無症状で、気分は正常であり、重労働が可能であった。６０日間の観察期間の終了後に抗ウイルス療法を開始し、医師の治療下におかれている。

【0152】

患者番号７、５ａ、１６：Ｈ．Ｃ．Ｌ．、４９歳男性、３つの臨床試験すべてに参加し、２００４年にＨＩＶ＋と診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験の時点での主な症状は、体重減少、皮膚カンジダ症、倦怠感、食欲不振、咳（結核）であるが、軽労働を行うことができた。この患者はＤ４Ｔ、ＤＤＩ、ＮＶＰ、抗結核薬による治療を同時に受けていた。この患者の当初のＣＤ４数は１０であった。

【0153】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡでの治療中、この患者には軽度の眩暈と頭痛を伴う３８度に達する体温上昇が２回あった。治療後、症状は変化せず、抗ウイルス療法が１ヵ月後に再開された。時間の経過と共に咳、食欲、活力レベルが改善され、仕事をすることができた。この患者は抗ウイルス薬及び抗結核薬を継続した。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベルまたはウイルス負荷との間に相関性はなかった。

【0154】

第２の臨床試験の時点で、この患者にＡＩＤＳの症状はなく、免疫系は正常に機能していた。第２の臨床試験中、ＴＰＡ治療の副作用はなかった。治療後、ＣＤ４レベルは変化しなかったが、ＣＤ３及びＣＤ８レベル、白血球数に上昇の傾向が見られた。ウイルス負荷は検出不能であった。この患者にＡＩＤＳの症状はなく、仕事に戻ることができた。

【0155】

第３の臨床試験の時点で、この患者にＡＩＤＳの症状はなかった。実施例５のプロトコルに従った治療中、１回の発熱があった。この患者は無症状で、気分は正常であり、重労働が可能であった。６０日間の観察期間の終了後に抗ウイルス薬を再開し、医師の治療下におかれている。

【0156】

患者番号８、６ａ、１８：Ｙ．Ｘ．Ｏ．、３６歳女性、３つの臨床試験すべてに参加し、２００４年にＨＩＶ＋と診断された。第１の臨床試験時点での主な症状はウイルス性上気道感染を起こしやすいことであった。この患者はＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰによる治療を受けていた。試験の開始時、この患者のＣＤ４レベルは５２４で、通常の労働が可能であった。

【0157】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には４時間にわたって継続する３８．５度に達する体温上昇が１回あった。治療後、風邪を引く頻度が減少し、その他の症状は見られなかった。抗ウイルス薬での治療が継続され、仕事をすることができた。症状の改善と、ＣＤ３、４、８レベルまたはウイルス負荷との間に相関性はなかった。

【0158】

第２の臨床試験の時点で、ＡＩＤＳの症状はなく、免疫系は正常に機能していた。実施例４のプロトコルに従った第２の臨床試験中、１回２時間にわたって体温が再度３８．５度まで上昇した。治療後、ＣＤ３、ＣＤ８レベルがやや上昇し、ＣＤ４と白血球数は変化しなかった。ウイルス負荷は検出不能であった。この患者は平常通りに見え、身体的作業に従事することができた。

【0159】

第３の臨床試験の時点で、この患者は無症状であった。実施例５のプロトコルに従った治療の唯一の副作用は、治療の２日目に２時間にわたって継続した３８〜３９度の発熱であり、また３６日目に針からの漏れによる皮膚の刺激が生じたが、これは２日でなくなった。この患者は無症状のままであり、気分は正常で重労働が可能であった。６０日間の観察期間の終了後に抗ウイルス療法を再開し、医師の管理下におかれている。

【0160】

患者番号９及び７ａ：Ｃ．Ｔ．Ｆ．、４４歳男性、第１及び第２の臨床試験に参加しており、２００４年にＨＩＶ＋と診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験開始時点の症状は、持続性下痢、眩暈、頭痛、食欲不振、体重減少、倦怠感であった。この患者はＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰ治療に良好に反応しており、血中ＨＩＶ量はほぼ下限近くであった。良好な反応にも関わらず、症状は持続しており、２０日間持続した下痢のため病院に入院した。精神的落ち込みがひどく、仕事ができない状態であった。

【0161】

実施例３のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、この患者には２〜４時間にわたる３７．５〜３８度の発熱が６回あった。ＴＰＡの投与中一度針からの漏れがあり、重度の皮膚刺激を引き起こしたが、それは無事に処置された。ＴＰＡでの８回の治療後、軽度の眩暈と頭痛が持続したが、下痢は減少し、食欲が改善された。一週間後、下痢は完全に止まり、正常な食欲が戻った。仕事に戻ることができ、抗ウイルス薬による治療を受けている。ＣＤ３、４、８レベルの上昇傾向が見られ、ＨＩＶ量は検出不能であった。

【0162】

第２の臨床試験の時点で、この患者にはＡＩＤＳの症状がなく、免疫系は正常に機能していた。実施例４のプロトコルに従ったＴＰＡ治療中、副作用は起きなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８レベルが若干増加したが、白血球数に変化はなかった。ＨＩＶ量はやはり検出不能であった。この患者は力仕事をすることができた。

【0163】

患者番号１０及び８ａ：Ｗ．Ｆ．Ｗ．、４７歳女性、第１の臨床試験及び第２の臨床試験に参加しており、２００３年にＨＩＶ＋と診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験開始時点での症状は、低体温、下痢、低血小板数、喀血、血便、眩暈、頭痛、食欲不振、体重減少、倦怠感、軽度の皮膚カンジダ症、重いうつ状態であった。この患者は、一度血便のため２ヶ月間入院した。この患者は重いうつ状態であったため仕事はできなかった。ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＮＶＰ治療によく反応せず、症状を制御することができなかった。

【0164】

実施例３のプロトコルに従った１回目のＴＰＡでの治療中、この患者には４時間にわたって持続する３８．５度の発熱が一度あった。ＴＰＡ治療後、眩暈、頭痛、下痢が徐々に軽くなった。最終的に食欲が戻り、体重が増加して活力レベルが向上した。血小板数はマイクロリットル当たり３０，０００から１１０，０００に増加し、皮膚カンジダ症及び下痢がなくなった。再び仕事をすることができるようになり、抗ウイルス薬による治療を受けた。時々発熱及び下痢があったが、薬剤で制御可能であった。

【0165】

６ヵ月後、この患者は軽度の頭痛と眩暈を生じ、２回目のＴＰＡ治療を受けた。２回目のＴＰＡ治療中、２〜４時間持続する３７．５〜３８度の発熱が５回あった。ＴＰＡの１３回目の投与から２０時間後、体温が４０．５度に達し、数時間持続した。体温の上昇はＴＰＡ治療と無関係であると結論付けられた。

【0166】

２回目のＴＰＡ治療後、この患者の症状は消失し、食欲が改善されて体重が増加したことで、活力を取り戻して仕事に戻ると共に、通常の生活ができるようになった。この患者は１年間無症状であり、２回目のＴＰＡ治療後６ヶ月にほとんど風邪を引くことはなかった。ＣＤ３、４、８レベル及びＨＩＶ量に上昇の傾向があった。

【0167】

実施例４のプロトコルに従った第２の臨床試験の時点で、この患者のＡＩＤＳの症状はないままであり、免疫系は正常に機能していた。治療中副作用はなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８数、及びＷＢＣが若干増加した。ＨＩＶ量は若干増加した。この試験以来この患者は健康を維持しており、労力を伴う仕事に従事できるようになった。

【0168】

患者番号１１及び９ａ：Ｃ．Ｔ．Ｌ．、４０歳女性、第１及び第２の臨床試験に参加しており、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験開始時、持続的な下痢、低体温、口腔病変、重い皮膚カンジダ症、かゆみ、顔と唇の紫斑、眩暈、頭痛、食欲不振、倦怠感、うつ状態の症状があった。ＡＺＴ、３ＴＣ、ＮＶＰ治療に対する反応が不十分であった。この患者の症状を制御することはできず、仕事ができない状態であった。当初のＣＤ４数は４０であった。

【0169】

１回目のＴＰＡ治療中、この患者には２〜４時間持続する３８〜３９度に達する発熱が４回あった。息切れが二度あり、それぞれ２０〜３０分間持続した。
ＴＰＡの６回目の投与の後、皮膚カンジダ症がなくなり始め、ＴＰＡ治療の終了時には眩暈、頭痛、発熱、皮膚カンジダ症が改善され、徐々に消失した。食欲、体調、うつ状態が改善され、仕事に戻ることができた。

【0170】

この患者は軽度の皮膚カンジダ症、下痢、眩暈を含む症状を再発したため、１８ヵ月後にＴＰＡによる２回目の治療を受けた。この２回目の治療中、２〜４時間持続する３７．５〜３８度の発熱が３回あった。その他の副作用は見られなかった。ＴＰＡでの治療後、症状は完全に消失し、体調が改善して仕事に戻ることができた。１年間無症状のままであり、風邪もほとんど引かなくなった。ＣＤ３、４、８レベルの上昇傾向が見られたが、ＨＩＶ量は変化しなかった。

【0171】

実施例４のプロトコルに従った第２の臨床試験の時点で、この患者には頭痛、眩暈、食欲不振、免疫系機能の低下を含むＡＩＤＳの症状があった。治療中副作用はなかった。治療後、ＣＤ３及びＣＤ８レベルが増加したが、ＣＤ４数は変化しなかった。ＨＩＶ量は若干増加したが、その他の変化は見られなかった。精神的及び身体的状態がかなり改善し、強度の身体的作業ができるようになった。

【0172】

患者番号１２及び１０ａ：Ｃ．Ｃ．Ｌ．、３９歳女性、第１の臨床試験及び第２の臨床試験に参加し、２００３年にＡＩＤＳと診断され、この疾病の明らかな症状があった。第１の臨床試験の開始時、持続的低体温、皮膚カンジダ症、眩暈、頭痛、食欲不振、口腔病変、倦怠感、うつ状態の症状があった。この患者はＡＺＴ、３ＴＣ、ＮＶＰによる治療を受けたが結果は芳しくなく、仕事をすることはできなかった。当初のＣＤ４数は８４であった。

【0173】

この患者は２００５年３月から２００６年３月の間に２回ＴＰＡによる治療を受けた。ＴＰＡによる１回目の治療中、２〜４時間持続する３８〜３８．５度の発熱が８回あった。この患者には１５分間続いた息切れが一度あり、針からの漏れによる皮膚刺激があった。

【0174】

７回目の投与後、口腔病変が消失した。投与をすべて終了した時点で、すべての症状が消失し、体調が改善され、この患者は仕事に戻ることができた。
６ヵ月後、この患者は軽い下痢と眩暈を再発したため、再度ＴＰＡによる治療を受けた。ＴＰＡ投与に伴い、２〜６時間持続する３７．５〜３８度に達する発熱が６回あった。８回目の投与から投与量を約１５０μｇから２５０μｇのＴＰＡに増加した。副作用は起きなかった。ＴＰＡ治療の終了時、症状は消失していた。この患者の体調は正常に戻り、仕事と通常の生活に戻った。この患者は１年間無症状であり、風邪もほとんど引いていない。ＣＤ３、４、８レベルに変化はなかったが、ＨＩＶ量が増加した。

【0175】

第２の臨床試験の時点で、この患者にＡＩＤＳの症状はなかったが、免疫系が弱くなっていた。この患者は実施例４のプロトコルに従って治療を受け、副作用はなかった。治療後、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８の若干の増加が見られ、ＷＢＣ、ＲＢＣ、ＨＧＢがやや増加したが、血小板は減少した。ＨＩＶ量はやや減少した。この患者は治療後健康を維持しており、力仕事に従事することができた。

【0176】

患者番号１３：Ｌ．Ｆ．Ｌ．、５３歳女性、２００４年にＡＩＤＳと診断され、第３の臨床試験にのみ参加した。この患者には食欲不振及び体重減少の軽度の症状があった。長期間の抗ウイルス薬が有効であり、ウイルス量は検出可能なレベルを下回っており、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８数は高いレベルに増加していた。ＴＰＡ治療前に症状はなく、投与の副作用もなかった。この患者は無症状のままで、気分は正常であり、平常の活動を行うことができた。この患者は６０日間の観察期間終了後、抗ウイルス薬による治療を再開した。

【0177】

患者番号１４：Ｋ．Ｓ．Ｍ．、４５歳女性、２００４年にＡＩＤＳと診断され、第３の臨床試験にのみ参加した。症状は軽度で、食欲不振と頻繁な風邪があった。この患者は抗ウイルス薬による治療を受けていたが、重度の肝臓毒性のため停止した。ＴＰＡ治療前に症状はなく、唯一のＴＰＡの副作用は４３日目に発生した針からの漏れによる刺激で、これは容易に処置された。治療及び観察期間全体にわたってＡＩＤＳの症状は発生しなかった。気分は正常で、通常の活動を行うことができた。６０日間の観察期間後、この患者はこの試験から離脱し、抗ウイルス療法を再開しなかった。

【0178】

（実施例７）
ＴＰＡによる再発性／難治性悪性腫瘍の治療
組織学的に診断された再発性／難治性血液悪性腫瘍／骨髄疾患を有する患者が、ＴＰＡ（Ｘｉｃｈｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、中国河南省南陽）、デキサメタゾン、コリンマグネシウムトリサリチラートの組み合わせによる治療を受けた。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療におけるＴＰＡの治療上の使用を実証するための、以下で説明する比較方法が、その他の腫瘍性疾患及び悪性腫瘍の治療のためのＴＰＡ使用を実証するために適用される。本発明の方法及び組成物を用いた治療に適するその他の腫瘍性疾患と悪性疾患には、血液及び骨の悪性腫瘍及び多様な種類の固形腫瘍を含む癌のさまざまな形態が含まれる。ここで説明する特定のプロトコルに加え、治療の成功及び（または）寛解は、標的とするさまざまな腫瘍性及び悪性疾患について、幅広い既知の癌検出法及び評価法のいずれかを用いて判定される。例えば、固形腫瘍の大きさの縮小の判別、腫瘍の成長、段階、転移能、組織学的癌マーカーの存在／発現量などを評価する組織病理学的試験によって行われる。

【0179】

ＡＭＬは侵攻性疾患であり、通常緊急かつ集中的な治療を要する。ＡＭＬ診断時の患者の平均年齢は６４〜６８歳であり、標準的化学療法で治療を受けた６０歳以上の患者の当時の治癒率は＜２０％である。従前に血液疾患または白血病の化学療法／放射線治療を経験した後にＡＭＬを発症した患者も同様に転帰不良であり、特定の有害な細胞発生学的及び臨床的特徴に関連する疾患を有する患者も同様である。このため、ＡＭＬと診断されたほとんどの患者が、かなりの予後不良に関する患者及び（または）疾患関連の特徴を有する。再発性疾患を持つ患者については、標準的な非移植治療のいずれも治癒の能力を示していない。これらの患者にとって、ＡＭＬは往々にして致死的疾患である。ＡＭＬの治療に対する新しいアプローチが必要である。

【0180】

本発明の使用法及び組成物を用いて、細胞内シグナル伝達経路の調整、細胞株における分化及び（または）アポトーシスの誘導能力におけるＴＰＡの新しい役割、及び骨髄性悪性腫瘍を含む腫瘍性及び悪性疾患の治療におけるＴＰＡの有効性を示す臨床データに基づき、ＴＰＡがＡＭＬ患者の治療のための治療薬剤として開発された。

【0181】

これまでに、ＴＰＡの臨床評価は、細胞の生存及びアポトーシス分析により、ＡＭＬ患者の少なくとも１つの小集団において、ＴＰＡが直接の治療的細胞傷害効果を発揮することを示している。ウエスタン分析によって分析された初代培養すべてにおいて、ＴＰＡは１時間の培養によってＥＲＫリン酸化を強く誘導した。初代ＡＭＬ細胞に対するＴＰＡの細胞傷害効果は、２４時間の生体外暴露後のリン酸化ＥＲＫ生存促進シグナルの喪失に関連付けられる。この見解は、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＰＤ１８４３５２などのＭＥＫ阻害剤によるＥＲＫシグナリングの薬理学的中断後の初代ＡＭＬ存続の減少を報告するその他の試験と十分一致している。我々の試験では、ＥＲＫシグナリングの喪失は、ＥＲＫホスファターゼの誘導に関与した。

【0182】

蛋白質キナーゼＣ及びＥＲＫの活性化に加え、ＴＰＡはＡＭＬブラスト及び白血病幹細胞において往々にして構造的に活性な生存促進転写因子であるＮＦ−κＢの誘導因子として知られている。我々の研究所の最近の研究で、ＡＭＬ細胞ＮＦ−κＢはデキサメタゾン＋コリンマグネシウムトリサリチラート（ＣＭＴ）による４８時間の治療において、生体内で阻害されることが示されている。加えて、我々はデキサメタゾンがＭＫＰ‐１ ＥＲＫホスファターゼ発現を誘導し、初代ＡＭＬ試料に対するＴＰＡ細胞毒性を高めることができることを示している。これを背景に、以下の例示的実施例では、デキサメタゾン及びＣＭＴを補助的薬剤として、ＴＰＡによる治療の２４時間前及び２４時間後に使用することを選択した。これらの薬剤は良好に許容され、かつＥＲＫホスファターゼ発現を増加させ、ＮＦ−κＢを阻害することにより、治療の炎症性副作用の抑制及びＴＰＡ細胞毒性の強化が見込まれる。加えてデキサメタゾン及びＣＭＴが補助薬剤として使用され得るが、これはそれらが消炎性であり、副作用を改善することができ、かつ恒常的ＮＦ−κＢの発現の抗アポトーシス効果の阻害及びシグナル伝達経路の活性を低下させるホスファターゼの誘導により、抗白血病活性を強化することができるためである。

【0183】

最初のＴＰＡフェーズ１の試験には３５人の患者［再発性／難治性ＡＭＬ２３人、その他に骨髄性悪性腫瘍２人（ＣＭＬ‐急性転化、芽球増加型骨髄異形成）、ホジキン病３人、非ホジキン病リンパ腫３人、固形腫瘍４人］が参加した。患者の大多数が再発性／難治性ＡＭＬを有していた。臨床試験結果には、５ヶ月以上安定しているＡＭＬ患者１人が含まれ、この患者はＴＰＡの投与を８回受けた。別のＡＭＬ患者において、ＴＰＡ投与後に循環芽球数の顕著な（５倍）減少が見られた。この白血病性芽球の減少は４週間続き、患者は最終的に真菌感染症で死亡した。最後に、再発性かつ難治性ホジキン病の患者は、高用量の自家造血幹細胞救援化学療法にも関わらず、ＴＰＡ投与後に胸壁腫瘤の部分寛解があった。ＴＰＡ投与量増加が完了し、最後のコホートで、１〜５日目、８〜１２日目に０．１８８ｍｇ／ｍ２の投与量で治療を受けた患者の３分の２にグレード３非血液性用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められ、ｌ〜５日目及び８〜１２日目の単剤としての最大許容ＴＰＡ投与量０．１２５ｍｇ／ｍ２／日が確立された。

【0184】

ＡＭＬ及びその他の血液悪性腫瘍の場合、ＴＰＡの初回投与量１ｍｇ／週×３週間（１日目、８日目、１５日目）が継続的／断続的パルス酸素濃度計を使用して６時間にわたって患者に投与された。ＴＰＡ治療開始の２４時間前から、患者は６時間毎にデキサメタゾン１０ｍｇ及び８時間毎にコリンマグネシウムトリサリチラート（ＣＭＴ）１５００ｍｇの投与を受け、ＴＰＡの投与後２４時間まで継続された。ＴＰＡの初回投与量の投与後、患者には２週間の休息期間が与えられ、その後再評価を受けた。ＴＰＡの初回投与量から疾病反応または安定化が見られた患者は、以下のプロトコルに従って、２８日間のサイクルで最高６サイクルの治療を受けた。

【0185】

２週間の休息期間後、患者にはＴＰＡ投与の３０分前にタイレノール６５０ｍｇ及びベナドリル２５〜５０ｍｇ（患者の体重と年齢に応じて）が事前投与された。その後、２週間連続で一週間に５日間中心静脈カテーテルによりＴＰＡの静脈内点滴が行われ、その後２週間の休息期間がおかれた。ＴＰＡは生理食塩水２００ｍｌ中１ｍｇの用量で１時間にわたり投与された。ＴＰＡ治療開始の２４時間前から、患者は６時間ごとにデキサメタゾン１０ｍｇ、８時間ごとにコリンマグネシウムトリサリチラート１５００ｍｇをＴＰＡ投与の２４時間後まで継続して投与された。

【0186】

ＴＰＡの血中濃度は投与前及び投与後に有機溶媒抽出分化活性を測定するバイオアッセイを用いて測定した。血液１ｍｌを５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、抽出残渣をエタノール５０μＬに再溶解し、ＨＬ６０細胞のアリコートを加えた。４８時間後、付着細胞を測定した。

【0187】

試験はＴＰＡ投与の前及び後に採取した血液試料でも実施し、白血球、血小板、好中球のレベルを判定した。試料はさらに骨髄芽球とアウエル小体の存在についても分析された。これら及び継続中の実験は、ＡＭＬ及びその他の腫瘍性及び悪性疾患における腫瘍細胞に対するＴＰＡの治療的細胞毒性及びその他の効果をさらに解明する。

【0188】

（実施例８）
ＥＲＫ活性調節の測定
白血病の患者及びリンパ腫／固形腫瘍患者の末梢血単核細胞中の循環悪性細胞におけるリン酸化ＥＲＫレベルを測定する。実施例７のプロトコルに従って治療を受ける患者から、ＴＰＡ投与の前及び後に血液試料を採取する。

【0189】

ＷＢＣ≧１０００／μＬの白血病患者において、血液試料に対し、フルオロフォアに直接結合された細胞表面抗原特異及びリン酸化ＥＲＫ特異抗体を用いてフローサイトメトリーが実施された（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）。試料はＴＰＡ投与の前、及びＴＰＡ投与後実施例７のプロトコルに従った初回治療の１日目、２日目、１１日目、及びその後のサイクルの１日目及び１１日目に採取された。絶対白血病性芽球数≧２５００／μＬの白血病患者及びその他の非白血病患者においては、実施例７のプロトコルに従った初回サイクルの１日目、８日目、１５日目に、投与の前、投与１時間後及び４時間後に末梢血試料が採取された。試料はさらに、フローサイトメトリーで取得した確認するため、リン酸化ＥＲＫ、及び総ＥＲＫ１／２レベルについてウエスタンブロット分析を用いて分析され、臨床反応と相互に関連付けられた。

【0190】

前述の分析はさらに、初代ＡＭＬ細胞によって例示される、悪性細胞に対するＴＰＡの細胞傷害効果、及びリン酸化ＥＲＫ生存促進シグナルのＴＰＡによる関連の減少を含め、腫瘍性及び悪性疾患の治療におけるＴＰＡの役割を解明し得る。

【0191】

（実施例９）
ＮＦ−κＢ調節の測定
先の試験で、デキサメタゾン及びＴＰＡの投与の後、患者においてＮＦ−κＢ活性が調節されることを示した。加えて、デキサメタゾンがＭＫＰ‐１ＥＲＫホスファターゼ発現を誘導し、ＴＰＡ細胞毒性を高めることが示された。次の試験は、ＴＰＡ＋デキサメタゾンによる治療を受けた患者においてＮＦ−κＢ活性が治療上どのように調節されるかをさらに解明する。

【0192】

実施例７に従ったＴＰＡ治療を受ける患者からの、基準時及び投与前並びに投与後の末梢血試料において、ＥＬＩＳＡベースのアッセイを使用し、ＮＦ−κＢ結合を測定した（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、米国サンノゼ）。細胞抽出物の限られた量で結合を検出するために、ＮＦ−κＢ濃度は９６穴フォーマットを使い化学発光強度を用いて定量化された。加えて、白血病性芽球絶対数≧２５００／μＬの白血病患者及び正常な白血球数のその他の非白血病患者からの末梢血試料中のＮＦ−κＢ結合を測定するため、ゲルシフトアッセイを実施した。

【0193】

先の試験はさらに、ＰＡはＮＦ−κＢの誘導因子であるが、これらの実験はＡＭＬ細胞ＮＦ−κＢがデキサメタゾンとコリンマグネシウムトリサリチラートによる治療で阻害可能であることを示した。

【0194】

（実施例１０）
白血病遺伝子発現における変化の判定
ＴＰＡは、生存促進ＥＲＫ経路シグナリングを終結可能ないくつかの二重特異性ホスファターゼのＲＮＡ濃度を誘導する。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ及びオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使い、ＭＡＰＫ特異的ＤＵＳＰなどのＡＭＬシグナリング成分のＲＮＡ発現を調査するため、実施例７に従ってＴＰＡによる治療を受けたＡＭＬ患者からの投与前及び後に採取された血液試料を使用した。

【0195】

以下、上記実施形態から把握できる技術的思想を付記する。
（付記１）
哺乳類被験体におけるＨＩＶ感染または疾患を抑制または治療する方法であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0196】

【化17】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0197】

【化18】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0198】

【化19】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記２）
付記１に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0199】

【化20】

であり、他方が

【0200】

【化21】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記３）
付記１に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記４）
付記１に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記５）
付記１に記載の方法において、さらに前記被験体におけるＨＩＶを治療または抑制するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤の投与を含むことを特徴とする方法。
（付記６）
付記５に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。
（付記７）
付記５に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記８）
付記１に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記９）
付記１に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１５０〜５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記１０）
付記１に記載の方法において、前記一般式（Ｉ）の前記ホルボールエステル化合物または誘導体化合物の前記有効量が、一日一回投与されることを特徴とする方法。
（付記１１）
哺乳類被験体におけるＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの１つ以上の症状または疾患を抑制または治療する方法であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0201】

【化22】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0202】

【化23】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0203】

【化24】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記１２）
付記１１に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0204】

【化25】

であり、他方が

【0205】

【化26】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記１３）
付記１１に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記１４）
付記１１に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記１５）
付記１１に記載の方法において、さらに前記被験体におけるＡＩＤＳの症状または疾患を治療するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤の投与を含むことを特徴とする方法。
（付記１６）
付記１１に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。
（付記１７）
付記１１に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記１８）
付記１１に記載の方法において、前記１つ以上のＡＩＤＳの症状または疾患が、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血及びリンパ節腫脹、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症、及び進行性巣性白質脳症であることを特徴とする方法。
（付記１９）
ＡＩＤＳを抑制または防止するために哺乳類被験体におけるＨＩＶ感染をコントロールする方法であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0206】

【化27】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0207】

【化28】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0208】

【化29】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記２０）
付記１９に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0209】

【化30】

であり、他方が

【0210】

【化31】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記２１）
付記１９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記２２）
付記１９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記２３）
哺乳類被験体におけるＨＩＶを抑制または軽減するための組成物であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を含むことを特徴とする組成物。

【0211】

【化32】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0212】

【化33】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0213】

【化34】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記２４）
付記２３に記載の組成物において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0214】

【化35】

であり、他方が

【0215】

【化36】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする組成物。
（付記２５）
付記２３に記載の組成物において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする組成物。
（付記２６）
付記２３に記載の組成物において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする組成物。
（付記２７）
付記２３に記載の組成物において、さらに前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方で有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤を含むことを特徴とする組成物。
（付記２８）
付記２３に記載の組成物において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
（付記２９）
ＨＩＶの潜伏宿主を活性化する方法であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0216】

【化37】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0217】

【化38】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0218】

【化39】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記３０）
付記２９に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0219】

【化40】

であり、他方が

【0220】

【化41】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記３１）
付記２９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記３２）
付記２９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記３３）
付記２９に記載の方法において、さらに前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは関連の或いは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤の投与を含むことを特徴とする方法。
（付記３４）
付記３３に記載の方法において、前記二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。
（付記３５）
付記３３に記載の方法において、前記二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記３６）
付記２９に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記３７）
付記２９に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１５０〜５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記３８）
付記２９に記載の方法において、前記一般式（Ｉ）の前記ホルボールエステル化合物または誘導体化合物の前記有効量が、一日一回投与されることを特徴とする方法。
（付記３９）
Ｔｈ１サイトカインの発現を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0221】

【化42】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0222】

【化43】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0223】

【化44】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記４０）
付記３９に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0224】

【化45】

であり、他方が

【0225】

【化46】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記４１）
付記３９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２、１３‐ジアセタート、ホルボール１３、２０‐ジアセタート、ホルボール１２、１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２、１３‐ジブチレート、ホルボール１２、１３‐ジデカノエート、ホルボール１２、１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２、１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２、１３、２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記４２）
付記３９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記４３）
付記３９に記載の方法において、さらにＴｈ１サイトカインを促進するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な二次的またはその他の補助的治療剤の投与を含むことを特徴とする方法。（付記４４）
付記４３に記載の方法において、前記二次的または補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。
（付記４５）
付記４３に記載の方法において、前記二次的または補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記４６）
付記３９に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記４７）
付記３９に記載の方法において、前記有効量が、隔日で約１５０〜５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記４８）
付記４０に記載の方法において、前記一般式（Ｉ）の前記ホルボールエステル化合物または誘導体化合物の前記有効量が、一日一回投与されることを特徴とする方法。
（付記４９）
哺乳類被験体における腫瘍を治療または抑制する方法であって、
一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
前記被験体における腫瘍を治療または抑制するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤
の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0226】

【化47】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は水素、

【0227】

【化48】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0228】

【化49】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記５０）
付記４９に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0229】

【化50】

であり、他方が

【0230】

【化51】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記５１）
付記４９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記５２）
付記４９に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記５３）
付記４９に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。（付記５４）
付記４９に記載の腫瘍を治療または抑制する方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記５５）
付記４９に記載の方法において、２つの二次的または補助的治療薬が前記被験体に投与されることを特徴とする方法。
（付記５６）
付記５５に記載の方法において、前記２つの二次的または補助的治療薬が、デキサメタゾン及びコリンマグネシウムトリサリチラートであることを特徴とする方法。
（付記５７）
付記４９に記載の方法において、前記有効量が毎日約１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記５８）
付記４９に記載の方法において、前記有効量が毎日約１５０〜５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記５９）
付記４９に記載の方法において、前記腫瘍が、血液悪性腫瘍／骨髄疾患により引き起こされた腫瘍であることを特徴とする方法。
（付記６０）
付記５９に記載の方法において、前記血液悪性腫瘍／骨髄疾患が白血病であることを特徴とする方法。
（付記６１）
付記６０に記載の方法において、前記白血病が急性骨髄性白血病であることを特徴とする方法。
（付記６２）
付記４９に記載の方法において、前記腫瘍が固形腫瘍であることを特徴とする方法。
（付記６３）
付記４９に記載の方法において、前記腫瘍が再発性腫瘍であることを特徴とする方法。
（付記６４）
付記４９に記載の方法において、前記腫瘍が難治性であることを特徴とする方法。
（付記６５）
哺乳類被験体における腫瘍性疾患の１つ以上の症状または疾患を抑制または治療する方法であって、
一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
前記被験体における腫瘍性疾患の症状を治療または防止するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤
の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0231】

【化52】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0232】

【化53】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0233】

【化54】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記６６）
付記６５に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0234】

【化55】

であり、他方が

【0235】

【化56】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記６７）
付記６５に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記６８）
付記６５に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記６９）
付記６８に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。（付記７０）
付記６８に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記７１）
付記６８に記載の方法において、前記腫瘍性疾患の１つ以上の症状または疾患が、貧血、慢性疲労、過度または容易な出血、打ち身、息切れ、点状出血、回帰熱、歯茎の腫れ、治りが遅い切り傷、骨と関節の不快感、反復性感染、体重減少、かゆみ、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛と腹部の不快感、視覚障害、咳、食欲不振、胸の痛み、嚥下困難、腫れ、頻尿、排尿開始時の障害、失禁、尿の流れが弱いまたは止まったり出たりする、排尿時の痛みまたは灼熱感、勃起障害、射精時の疼痛、血尿または精液中の出血、頻繁な痛みまたはコリ、または虚弱であることを特徴とする方法。
（付記７２）
腫瘍性疾患を有する哺乳類被験体において寛解を誘導する方法であって、
一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
前記被験体における寛解を誘導するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤の投与を含むことを特徴とする方法。

【0236】

【化57】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0237】

【化58】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0238】

【化59】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記７３）
付記７２に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0239】

【化60】

であり、他方が

【0240】

【化61】

であり、Ｒ_３が水素であり、かつ、前記被験体における寛解を誘導するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が投与されることを特徴とする方法。
（付記７４）
付記７２に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記７５）
付記７２に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記７６）
付記７２に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。（付記７７）
付記７２に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記７８）
腫瘍性疾患を有する哺乳類被験体において腫瘍のアポトーシスを誘導する方法であって、 一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
前記被験体におけるアポトーシスを誘導するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤
の前記被験体への投与を含むことを特徴とする方法。

【0241】

【化62】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0242】

【化63】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0243】

【化64】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記７９）
付記７８に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0244】

【化65】

であり、他方が

【0245】

【化66】

であり、Ｒ_３が水素であり、かつ、前記被験体における悪性腫瘍の治療または抑制のための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が投与されることを特徴とする方法。
（付記８０）
付記７８に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記８１）
付記７８に記載の方法において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記８２）
付記７８に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、前記ホルボールエステルの前記被験体に対する投与と同時に、またはその前に、或いはその後に組み合わせて投与するプロトコルで前記被験体に投与されることを特徴とする方法。（付記８３）
付記８２に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記８４）
哺乳類被験体における腫瘍性疾患の抑制または治療に用いる組成物であって、
一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
被験体における腫瘍の治療または抑制のための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方で有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤を含むことを特徴とする組成物。

【0246】

【化67】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0247】

【化68】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0248】

【化69】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記８５）
付記８４に記載の組成物において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0249】

【化70】

であり、他方が

【0250】

【化71】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする組成物。
（付記８６）
付記８４に記載の組成物において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートである組成物。
（付記８７）
付記８４に記載の組成物において、前記ホルボールエステルが１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする組成物。
（付記８８）
付記８４に記載の組成物において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
（付記８９）
付記８４に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも２つの二次的または補助的治療薬を含むことを特徴とする組成物。
（付記９０）
付記８９に記載の組成物において、前記少なくとも２つの二次的または補助的治療薬が、デキサメタゾン及びコリンマグネシウムトリサリチラートであることを特徴とする組成物。
（付記９１）
有効量が投与された場合に、哺乳類被験体においてＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染により引き起こされる疾患を抑制または治療する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの使用方法。

【0251】

【化72】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0252】

【化73】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0253】

【化74】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記９２）
付記９１に記載の方法において、Ｒ_１及びＲ_２の一方が

【0254】

【化75】

であり、他方が

【0255】

【化76】

であり、Ｒ_３が水素であることを特徴とする方法。
（付記９３）
付記９１に記載の方法において、前記ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートであることを特徴とする方法。
（付記９４）
付記９１に記載の方法において、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物が、組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤と共に使用されることを特徴とする方法。
（付記９５）
付記４に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、エントリー及び融合阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記９６）
付記９１に記載の方法において、前記有効量が、隔日で１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記９７）
付記９１に記載の方法において、ＨＩＶ感染により引き起こされる１つ以上の症状または疾患が、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血及びリンパ節腫脹、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症、及び進行性巣性白質脳症であることを特徴とする方法。
（付記９８）
哺乳類被験体におけるＨＩＶを抑制または軽減するための組成物であって、一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を含むことを特徴とする組成物。

【0256】

【化77】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0257】

【化78】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0258】

【化79】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記９９）
有効量が投与された場合に、ＨＩＶに感染した哺乳類被験体においてＨＩＶの潜伏宿主を活性化する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの使用方法。

【0259】

【化80】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0260】

【化81】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0261】

【化82】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記１００）
有効量が投与された場合に、哺乳類被験体においてＴｈ１サイトカインの発現を増加させる薬剤を製造するための一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの使用方法。

【0262】

【化83】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0263】

【化84】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0264】

【化85】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記１０１）
有効量が投与された場合に、哺乳類被験体において腫瘍を治療または抑制する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグ、及び
前記被験体における腫瘍を治療または抑制するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な少なくとも１つの二次的または補助的治療剤の使用方法。

【0265】

【化86】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は水素、

【0266】

【化87】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0267】

【化88】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記１０２）
付記１０１に記載の方法において、前記少なくとも１つの二次的または補助的治療剤が、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、及びコリンマグネシウムトリサリチラートからなるグループから選択されることを特徴とする方法。
（付記１０３）
付記１０１に記載の方法において、前記有効量が、毎日１０〜１５００μｇの前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物を含むことを特徴とする方法。
（付記１０４）
有効量が投与された場合に、腫瘍性疾患を有する哺乳類被験体において腫瘍のアポトーシスを誘導する薬剤を製造するための一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグ、及び
前記被験体におけるアポトーシスを誘導するための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方または併用治療レジメンで有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤の使用方法。

【0268】

【化89】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0269】

【化90】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0270】

【化91】

及びその置換誘導体から選択される。）
（付記１０５）
哺乳類被験体における腫瘍性疾患の抑制または治療に用いる組成物であって、
一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、鏡像体、溶媒和化合物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量、及び
前記被験体における腫瘍の治療または抑制のための、前記一般式（Ｉ）のホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ処方で有効な、少なくとも１つの二次的または補助的治療剤を含むことを特徴とする組成物。

【0271】

【化92】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、水素、

【0272】

【化93】

及びそれらの置換誘導体を含む基から選択され、Ｒ_３は、水素、

【0273】

【化94】

及びその置換誘導体から選択される。）
本発明を明確に理解できるようにするため、例を挙げて詳細に説明してきたが、限定ではなく例示の目的で提示された特許請求の範囲から逸脱することなく種々の変更例及び変形例を実行することができることが、技術者には明らかであろう。前述の開示において、説明を簡略にするためにさまざまな刊行物及びその他の参考文献が引用されている。それら参考文献は、言及によりその開示内容全体が全目的で本明細書に組込まれる。ただし、本明細書で言及されるさまざまな刊行物は、本出願の出願日前の刊行物の開示のためにのみ提供され、本発明の出願人は先行発明を理由として前記開示に先行する権利を有する。

【0274】

【表8】