特許 6616405 心室補助人工心臓の方法及び装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6616405

(24)【登録日】2019年11月15日

(45)【発行日】2019年12月4日

(54)【発明の名称】心室補助人工心臓の方法及び装置

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/10 20060101AFI20191125BHJP

   A61M 1/12 20060101ALI20191125BHJP

   A61B 5/0215 20060101ALI20191125BHJP

   A61B 5/026 20060101ALI20191125BHJP

【ＦＩ】

   A61M1/10 121

   A61M1/10 119

   A61M1/12

   A61B5/0215 A

   A61B5/026 140

【請求項の数】19

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2017-514739(P2017-514739)

(86)(22)【出願日】2015年5月28日

(65)【公表番号】特表2017-522147(P2017-522147A)

(43)【公表日】2017年8月10日

(86)【国際出願番号】AU2015050288

(87)【国際公開番号】WO2015179921

(87)【国際公開日】20151203

【審査請求日】2018年3月15日

(31)【優先権主張番号】2014902046

(32)【優先日】2014年5月29日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】510029885

【氏名又は名称】セントビンセンツ ホスピタル シドニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー サイモン ヘイワード

【審査官】 安田 昌司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１４９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０１６７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−２９７１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１３０８０９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１２１１３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５２４４６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−２２４０６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１７７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１３６１８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ １／１０− １／１２

Ａ６１Ｂ ５／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体被験者の心臓機能を補助する心室補助人工心臓と共に用いる装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、
ｉ）前記生体被験者の血圧を少なくとも部分的に示す少なくとも一つの血圧パラメータ値を導出すること、及び
ｉｉ）前記心室補助人工心臓を制御すること
の少なくとも一方を行っており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
ことを特徴とする装置。

【請求項2】

請求項１に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）前記流量パラメータ値及び血圧パラメータ値の少なくとも一方であるパラメータ値を、少なくとも一つの閾値と比較し、
ｂ）前記比較の結果に応じて、
ｉ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を選択的に調整すること、及び
ｉｉ）通知を選択的に生成すること
の少なくとも一方を行う
ことを特徴とする装置。

【請求項3】

請求項２に記載の装置において、
前記閾値が、
ａ）公称範囲を示す閾値、
ｂ）サンプル母集団から決定したパラメータ値に基づいて決定した閾値、及び
ｃ）前記被験者について以前に決定したパラメータ値に少なくとも一部が基づく閾値
のうちの少なくとも一つである
ことを特徴とする装置。

【請求項4】

請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の装置において、
前記心室補助人工心臓が、回転インペラを有し、
前記電子処理装置が、前記インペラの回転速度を調整することにより前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を制御する
ことを特徴とする装置。

【請求項5】

請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）流量を少なくとも一つの心周期に亘って測定し、
ｂ）前記流量を分析して、前記心周期における拡張期に対応する期間を特定し、
ｃ）前記拡張期期間における前記流量勾配を求め、
ｄ）前記流量勾配を用いて、前記流量パラメータ値を決定する
ことを特徴とする装置。

【請求項6】

請求項５に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）前記流量を複数の心周期に亘って分析し、
ｂ）拡張期における平均流量勾配を求め、
ｃ）平均流量勾配を用いて、前記流量パラメータ値を決定する
ことを特徴とする装置。

【請求項7】

請求項６に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）前記複数の心周期のそれぞれについて流量最大値及び流量最小値を算出し、
ｂ）各心周期の前記流量最大値及び前記流量最小値の少なくとも一方に基づいて、心周期を選択的に除外する
ことを特徴とする装置。

【請求項8】

請求項７に記載の装置において、
前記電子処理装置が、吸引事象に対応する心周期を選択的に除外する
ことを特徴とする装置。

【請求項9】

請求項６から請求項８のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）前記複数の心周期のそれぞれについて流量最大値及び流量最小値を算出し、
ｂ）前記流量最大値及び前記流量最小値を用いて、前記心周期における拡張期に対応する期間を決定する
ことを特徴とする装置。

【請求項10】

請求項９に記載の装置において、
前記電子処理装置が、前記流量最小値から前記流量最大値のある割合までの前記心周期における期間を拡張期として決定する
ことを特徴とする装置。

【請求項11】

請求項１０に記載の装置において、
前記流量最大値のある割合が、
ａ）前記流量最大値の半分、及び
ｂ）前記流量最大値の４分の１
の少なくとも一方である
ことを特徴とする装置。

【請求項12】

請求項５から請求項１１のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、波形分析を用いて前記流量を分析する
ことを特徴とする装置。

【請求項13】

請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の装置において
前記電子処理装置が、
ａ）前記流量パラメータ値を記録すること、
ｂ）前記流量パラメータ値を表示すること、
ｃ）血圧パラメータ値を記録すること、及び
ｄ）前記血液パラメータ値を表示すること
のうちの少なくとも一つを行う
ことを特徴とする装置。

【請求項14】

請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の装置において、
前記少なくとも一つの血圧パラメータ値が、
ａ）心内圧、
ｂ）心房圧、
ｃ）心室充満圧、
ｄ）肺毛細血管楔入圧、
ｅ）心室拡張末期圧、及び
ｆ）平均動脈圧
のうちの少なくとも一つを少なくとも部分的に示す
ことを特徴とする装置。

【請求項15】

請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）前記流量パラメータ値を用いて心室充満圧を算出し、
ｂ）心室補助人工心臓電力使用量を決定し、
ｃ）前記心室充満圧及び前記心室補助人工心臓電力使用量を用いて平均動脈圧を算出する
ことを特徴とする装置。

【請求項16】

請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）心室補助人工心臓コントローラの少なくとも一部であること、及び
ｂ）心室補助人工心臓コントローラに接続されること
の少なくとも一方である
ことを特徴とする装置。

【請求項17】

請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の装置において、
前記電子処理装置が、
ａ）センサから受信した信号に従うこと、
ｂ）心室補助人工心臓コントローラから流量データを受信すること、及び
ｃ）心室補助人工心臓インペラの回転に基づいて流量を算出すること
のうちの少なくとも一つにより前記血液の流量を測定する
ことを特徴とする装置。

【請求項18】

心室補助人工心臓を制御する装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、前記心室補助人工心臓を制御しており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
ことを特徴とする装置。

【請求項19】

生体被験者の血圧を少なくとも部分的に示す血圧パラメータ値を決定する装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、前記血圧パラメータ値を決定しており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
ことを特徴とする装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001] 本発明は、生体被験者の心臓機能を補助する心室補助人工心臓と共に用いる方法及び装置に関し、血圧パラメータ値を決定し、及び／又は、心室補助人工心臓の動作を制御する方法及び装置に関する。

【背景技術】

【0002】

[0002] この明細書での先行刊行物（又は、そこから引き出された情報）又は既知の事項への参照は、該先行刊行物（又は、そこから引き出された情報）又は既知の事項が、本明細書に関連する努力分野における一般常識の一部を構成するということを、認識、承認、又は、示唆するものとみなされるものではなく、すべきではない。

【0003】

[0003] 通常、左心室の機能に障害のある患者は、心拍出量が少なく、結果として、運動能力が低い。特に重度の機能障害をもつ患者の何人かは、彼らを心臓移植へ“橋渡し”するため、機械的左心室補助を必要とする。機械的補助人工心臓の近年の進歩により、回転インペラを用いた“第三世代”定常流ポンプが、機能的能力及び運動能力の回復を伴って、患者に心拍出量を供給する点において、耐久性かつ信頼性があり、移植前の意義あるリハビリテーションを可能とすることが分かっている。

【0004】

[0004] Ｖｅｎｔｒａｓｓｉｓｔ（登録商標）やＨｅａｒｔＷａｒｅ（登録商標）の第三世代ポンプの例は、一定の速度（それぞれ約２０００ｒｐｍ及び約２７００ｒｐｍ）で回転するインペラを使用し、前負荷及び後負荷の変化に依存して、ポンプ拍出量を制御する。血流量は、大動脈圧と左室圧との差に等しいヘッド圧に関係しており、前負荷が増大したり後負荷が減少したりすると、拍出量が増加する。その結果、ｃｆＬＶＡＤを通る血流量は、定常速度であっても、主に増大した前負荷の結果を受けた活動と共に増加する。しかし、この増加は、運動に対する生理的反応に比べると少ない。ｃｆＬＶＡＤは、正常な心臓と比較して、弱い前負荷感度及び強い後負荷感度を持っており、これらの装置を埋め込んだ患者は、健常者と比較したとき、運動時に心拍出量を増加させる能力が制限されることを意味する。

【0005】

[0005] 従って、ｃｆＬＶＡＤは、運動能力の改善につながる一方で、依然、疲労が制限要因となっている。ポンプを挿入してから１〜３ヶ月後に得られるピークＶＯ₂（漸増運動時に測定される最大酸素消費速度）は、同じ年齢・性別の健常者で予測される値の半分程度しかなく、移植の３ヶ月後に示される予測ピークＶＯ₂よりもかなり低い。よって、ｃｆＬＶＡＤ患者では機能的能力が制限される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第８５０６４７０号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

[0006] 現在、臨床用のｃｆＬＶＡＤで、生理学的ポンプ流量コントローラを装置に内蔵するものはない。患者の血行動態の変化に応じてポンプ流量を自動調整できるコントローラの研究開発が進行中である。そのような自動調整のためには、ポンプ及び血行動態パラメータに関する入力が必要となる。しかし、そのような情報は、被験者にセンサを埋め込むことなく取得するのが困難であり、長期的解決方法としては実用性に欠ける。特に、センサの埋め込みは、血栓形成、誤作動、キャリブレーション及びコストの点で困難を生じる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

[0007] 一つ広い形態において、本発明は、生体被験者の心臓機能を補助する心室補助人工心臓と共に用いる装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、
ｉ）前記生体被験者の血圧を少なくとも部分的に示す少なくとも一つの血圧パラメータ値を導出すること、及び
ｉｉ）前記心室補助人工心臓を制御すること
の少なくとも一方を行っており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
装置を提供しようとするものである。

【0010】

[0009] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記流量パラメータ値及び血圧パラメータ値の少なくとも一方であるパラメータ値を、少なくとも一つの閾値と比較し、
ｂ）前記比較の結果に応じて、
ｉ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を選択的に調整すること、及び
ｉｉ）通知を選択的に生成すること
の少なくとも一方を行う。

【0011】

[0010] 典型的には、前記閾値は、
ａ）公称範囲を示す閾値、
ｂ）サンプル母集団から決定したパラメータ値に基づいて決定した閾値、及び
ｃ）前記被験者について以前に決定したパラメータ値に少なくとも一部が基づいた閾値
のうちの少なくとも一つである。

【0012】

[0011] 典型的には、前記心室補助人工心臓は、回転インペラを有し、前記電子処理装置は、前記インペラの回転速度を調整することにより前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を制御する。

【0013】

[0012] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）流量を少なくとも一つの心周期に亘って測定し、
ｂ）前記流量を分析して、前記心周期における拡張期に対応する期間を特定し、
ｃ）前記拡張期期間における前記流量勾配を求め、
ｄ）前記流量勾配を用いて、前記流量パラメータ値を決定する。

【0014】

[0013] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記流量を複数の心周期に亘って分析し、
ｂ）拡張期における平均流量勾配を求め、
ｃ）平均流量勾配を用いて、前記流量パラメータ値を決定する。

【0015】

[0014] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記複数の心周期のそれぞれについて流量最大値及び流量最小値を算出し、
ｂ）各心周期の前記流量最大値及び前記流量最小値の少なくとも一方に基づいて、心周期を選択的に除外する。

【0016】

[0015] 典型的には、前記電子処理装置は、吸引事象に対応する心周期を選択的に除外する。

【0017】

[0016] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記複数の心周期のそれぞれについて流量最大値及び流量最小値を算出し、
ｂ）前記流量最大値及び前記流量最小値を用いて、前記心周期における拡張期に対応する期間を決定する。

【0018】

[0017] 典型的には、前記電子処理装置は、前記流量最小値から前記流量最大値のある割合までの前記心周期における期間を拡張期として決定する。

【0019】

[0018] 典型的には、前記流量最大値のある割合は、
ａ）前記流量最大値の半分、及び
ｂ）前記流量最大値の４分の１
の少なくとも一方である。

【0020】

[0019] 典型的には、前記電子処理装置は、波形分析を用いて前記流量を分析する。

【0021】

[0020] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記流量パラメータ値を記録すること、
ｂ）前記流量パラメータ値を表示すること、
ｃ）血圧パラメータ値を記録すること、及び
ｄ）前記血液パラメータ値を表示すること
のうちの少なくとも一つを行う。

【0022】

[0021] 典型的には、前記少なくとも一つの血圧パラメータ値は、
ａ）心内圧、
ｂ）心房圧、
ｃ）心室充満圧、
ｄ）肺毛細血管楔入圧、
ｅ）心室拡張末期圧、及び
ｆ）平均動脈圧
のうちの少なくとも一つを少なくとも部分的に示す。

【0023】

[0022] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）前記流量パラメータ値を用いて心室充満圧を算出し、
ｂ）心室補助人工心臓電力使用量を決定し、
ｃ）前記心室充満圧及び前記心室補助人工心臓電力使用量を用いて平均動脈圧を算出する。

【0024】

[0023] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）心室補助人工心臓コントローラの少なくとも一部であること、及び
ｂ）心室補助人工心臓コントローラに接続されること
の少なくとも一方である。

【0025】

[0024] 典型的には、前記電子処理装置は、
ａ）センサから受信した信号に従うこと、
ｂ）心室補助人工心臓コントローラから流量データを受信すること、及び
ｃ）心室補助人工心臓インペラの回転に基づいて流量を算出すること
のうちの少なくとも一つにより前記血液の流量を測定する。

【0027】

[0026] 一つ広い形態において、本発明は、心室補助人工心臓を制御する装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）前記心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、前記心室補助人工心臓を制御しており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
装置を提供しようとするものである。

【0029】

[0028] 一つ広い形態において、本発明は、生体被験者の血圧を少なくとも部分的に示す血圧パラメータ値を決定する装置であって、
当該装置は電子処理装置を有し、当該電子処理装置は、
ａ）心室補助人工心臓を通る血液の流量を測定し、
ｂ）前記流量を分析して、拡張期における前記流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定し、
ｃ）前記流量パラメータ値を用いて、前記血圧パラメータ値を決定しており、
前記流量パラメータ値は拡張期における流量勾配を示す
装置を提供しようとするものである。

【図面の簡単な説明】

【0031】

[0030] 本発明の一例を、以下の添付図面を参照に説明する。

【図1】[0031] 図１は、心室補助人工心臓（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ａｓｓｉｓｔ Ｄｅｖｉｃｅ：ＶＡＤ）と共に用いる装置の例示の概略図である。

【図2】[0032] 図２は、ＶＡＤと共に用いる方法の例示のフローチャートである。

【図3】[0033] 図３は、ＶＡＤの制御方法の例示のフローチャートである。

【図4】[0034] 図４は、心室補助人工心臓と共に用いる方法の別の例示のフローチャートである。

【図5】[0035] 図５は、波形分析を行う方法の例示のフローチャートである。

【図6A】[0036] 図６Ａは、心室補助人工心臓からの流量生データの例示のグラフである。

【図6B】[0037] 図６Ｂは、最大値と最小値とを特定するために分析される流量生データの例示のグラフである。

【図6C】[0038] 図６Ｃは、個々の心拍を重ねて描いて、各心拍の拡張期に合わせた直線を付けた流量データの例示のグラフである。

【図6D】[0039] 図６Ｄは、個々の心拍を重ねて描いて、各心拍の拡張期に合わせた直線を付けた流量データの別の例示のグラフである。

【図7】[0040] 図７は、吸引事象の取り除く方法の例示のフローチャートである。

【図8A】[0041] 図８Ａは、分離した吸引事象の例示のグラフである。

【図8B】[0042] 図８Ｂは、ｋ平均法クラスタリングを用いて分析した心拍の明確な母集団の例示のグラフである。

【図9A】[0043] 図９Ａは、心房細動を有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図9B】図９Ｂは、二段脈を有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図9C】[0044] 図９Ｃは、安静時の基準速度でのｃｆＬＶＡＤを有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図9D】図９Ｄは、ピーク運動時の基準速度でのｃｆＬＶＡＤを有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図9E】[0045] 図９Ｅは、ピーク運動時の基準速度でのＬＶＡＤを有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図9F】図９Ｆは、ピーク運動時の最大速度でのＬＶＡＤを有する患者の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図10A】[0046] 図１０Ａは、安静時と軽度運動時とピーク運動時とにおける基準ポンプ速度と最大ポンプ速度とでの平均ポンプ流量の例示のグラフである。

【図10B】[0047] 図１０Ｂは、安静時と軽度運動時とピーク運動時とにおける基準ポンプ速度と最大ポンプ速度とでの平均肺毛細血管楔入圧の例示のグラフである。

【図11】[0048] 図１１は、拡張期流量勾配と肺毛細血管楔入圧との関係の例示のグラフである。

【図12】[0049] 図１２は、ＨｅａｒｔＷａｒｅ ＶＡＤに関して、異なるポンプ速度におけるヘッド圧と流量との関係の例示のグラフである。

【図13】[0050] 図１３は、血圧とポンプ圧とポンプ流量との関係の例示のグラフである。

【図14】[0051] 図１４は、異なるシミュレーション動脈圧に関して、模擬循環回路の流量対時間曲線の例示のグラフである。

【図15A】[0052] 図１５Ａは、ある模擬循環回路構成に関して、左房圧と拡張期流量勾配との関係の例示のグラフである。

【図15B】図１５Ｂは、図１５Ａとは異なる模擬循環回路構成に関して、左房圧と拡張期流量勾配との関係の例示のグラフである。

【図16】[0053] 図１６は、模擬循環回路における異なるシミュレーション動脈圧に関して、心周期の異なる部分における流量の変化の例示のグラフである。

【図17】[0054] 図１７は、模擬循環回路において、導出した平均大動脈圧と測定した大動脈圧との相関の例示のグラフである。

【図18A】[0055] 図１８Ａは、模擬循環回路において、複数の心周期に亘って、測定及び導出した血圧パラメータ値を示すグラフである。

【図18B】図１８Ｂは、模擬循環回路において、複数の心周期に亘って、測定及び導出した血圧パラメータ値を示すグラフである。

【図18C】図１８Ｃは、模擬循環回路において、複数の心周期に亘って、測定及び導出した血圧パラメータ値を示すグラフである。

【図18D】図１８Ｄは、模擬循環回路において、複数の心周期に亘って、測定及び導出した血圧パラメータ値を示すグラフである。

【図19】[0056] 図１９は、血圧パラメータ値の表示例である。

【図20A】[0057] 図２０Ａは、拡張末期における流量の停滞期を示す流量データの例示のグラフである。

【図20B】[0058] 図２０Ｂは、第一の期間に関する勾配の例を示す流量データの例示のグラフである。

【図20C】[0059] 図２０Ｃは、第二の期間に関する勾配の例を示す流量データの例示のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0032】

[0060] 図１を参照し、ＶＡＤと共に用いる装置の一例を説明する。

【0033】

[0061] この例では、装置は、ＶＡＤ１２０に接続される処理システム１００を有し、ＶＡＤ１２０は、次に、被験者の心臓１３０に接続されている。この例では、ＶＡＤは、脱血カニューレ１２１を介して左心室１３１に、送血カニューレ１２２を介して大動脈１３２に接続され、左心室補助人工心臓（Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ａｓｓｉｓｔ Ｄｅｖｉｃｅ：ＬＶＡＤ）として機能する。しかし、これは必須ではなく、上記と同様な技術を、右心室及び肺動脈に接続された右心室補助人工心臓（Ｒｉｇｈｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ａｓｓｉｓｔ Ｄｅｖｉｃｅ：ＲＶＡＤ）に適用することもできる。このＶＡＤは、インペラが空洞内で定常的に回転し、よって、血液を心室から大動脈へ送り込む定常流ＶＡＤ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ＶＡＤ：ｃｆＶＡＤ）である。ＶＡＤ１２０は、Ｈｅａｒｔｗａｒｅ ＨＶＡＤやＶｅｎｔｒａｃｏｒ Ｖｅｎｔｒａｓｓｉｓｔなどの当技術分野で周知の標準的なＶＡＤであってよく、ＶＡＤについての詳細の説明は省略する。

【0034】

[0062] この例では、処理システム１００は、コントローラ１１０を介してＶＡＤ１２０に有線又は無線接続される。コントローラ１１０は、ＶＡＤの制御、特にインペラの回転の制御及び任意でＶＡＤの動作特性の監視を行う。このような構成は必須ではなく、処理システム１００及びコントローラ１１０を単一のハードウェアとして実現してもよい。しかし、既存のコントローラとインターフェース接続する単体の処理システムを使用することが、実装に必要な規制上の要件を少なくできることに気付くでしょう。

【0035】

[0063] 処理システム１００は、使用時、ＶＡＤ１２０を通る血液の流量に関する情報を測定し、これをＶＡＤ動作の制御又は血圧パラメータ値の決定に利用するマイクロプロセッサなどの電子処理装置を有する。これについて、図２を参照して、これから説明する。

【0036】

[0064] この例では、電子処理装置は、ステップ２００において、ＶＡＤ１２０を通る血液の流量を測定する。流量は、任意の適切な方法で測定することができる。流量は、ＶＡＤ１２０に内蔵されたセンサから得ることができ、また、例えば、米国特許第８５０６４７０号に記載されるように、インペラの回転を監視することによって、ＶＡＤ１２０の動作特性から導出してもよい。流量は、好ましい実施方法によって、電子処理装置が算出してもよいし、コントローラ１１０から流量データとして受け取ってもよい。

【0037】

[0065] ステップ２１０において、電子処理装置は上記流量を分析し、拡張期における流量の変化を少なくとも部分的に示す流量パラメータ値を決定する。これは任意の方法で達成できるが、通常は、個々の心拍を特定し、各心拍を分析して該心拍の拡張期血流に対応する部分を決定し、流量パラメータ値を算出することを含んでいる。流量パラメータ値は、任意の適切な形をとってよいが、通常は、ＶＡＤを通る血液の流量の変化率に対応する流量勾配として表わされる。これについて、後で詳細に説明する。

【0038】

[0066] ステップ２２０において、電子処理装置は、生体被験者の血圧を少なくとも部分的に示す血圧パラメータ値を少なくとも一つ導出するため、上記流量パラメータ値を用いてもよい。これについては、拡張期にＶＡＤを通る血液流量の変化率は、心室内の血圧、特に心室拡張末期圧（Ｅｎｄ Ｄｉａｓｔｏｌｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＥＤＰ）などの心室充満圧に関係することが判明している。これにより、電子処理装置は、ＶＡＤを通る血液の流量についての情報だけを用いて心臓内の血圧に関する情報を導出することができる。このような流量パラメータ値の決定は、患者にセンサを埋め込むことを要求することなく、重要な生理的情報を導出することを可能とする。

【0039】

[0067] 拡張期の心室充満圧が分かるだけでなく、平均動脈圧（Ｍｅａｎ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＭＡＰ）などのその他のパラメータを導出することも可能とする。これについて、後で詳細に説明する。

【0040】

[0068] 追加的及び／又は代替的に、流量パラメータ値又は血圧パラメータ値を含むパラメータ値を、ＶＡＤの動作制御に使用できる。特に、生理学的状態の変化に適応するため、例えば、吸引事象（ｓｕｃｋ−ｄｏｗｎ ｅｖｅｎｔ）を防止したり、運動中に更なるポンピングを供給したりするなどのために、上記パラメータ値をＶＡＤのポンプ能力の調整に用いることが可能となる。

【0041】

[0069] 従って、非常に望ましくない心臓へのセンサの埋め込みなしでは導出できなかった血圧パラメータ値が、上述の方法を使えば決定できるようになり、更に、制御されたＶＡＤの動作が可能となり、それによって、心臓へ提供される補助を最適化することに気付くでしょう。

【0042】

[0070] ここから、更なるいくつかの特徴を説明する。

【0043】

[0071] 上述の例では、処理システム１００は、少なくとも一つのマイクロプロセッサ１０１と、メモリ１０２と、任意のキーボード及び／又はディスプレイなどの入出力装置１０３と、外部インターフェース１０４とを有し、これらは、図示のようにバス１０５によって相互接続される。この例では、外部インターフェース１０４は、コントローラ１１０に、及び、任意で通信ネットワークやデータベースなどの周辺機器に、処理システム１００を接続するために利用される。外部インターフェース１０４は一つしか図示されていないが、これは単に例示のためであり、実際には、様々な方法（例えば、イーサネット（登録商標）、シリアル、ＵＳＢ（登録商標）、ワイヤレスなど）を用いた複数のインターフェースが提供可能である。

【0044】

[0072] 使用時、マイクロプロセッサ１０１は、アプリケーション・ソフトウェアとしてメモリ１０２に記憶された指示を実行する。これにより、コントローラ１１０から流量データを受け取り、この流量データを用いて、流量パラメータ値及び血圧パラメータ値を算出することが可能であり、それだけではなく、コントローラ１１０に転送可能な制御信号を生成して、ＶＡＤ１２０の動作を制御可能とする。アプリケーション・ソフトウェアは、一つ以上のソフトウェアモジュールを有し、オペレーティングシステム環境などの適した実行環境下で実行可能である。

【0045】

[0073] 従って、処理システム１００が、適切にプログラムされたコンピュータシステム、ＰＣ、ウェブサーバ、ネットワークサーバなどの適切な処理システムによって構成可能なことに気付くでしょう。しかし、処理システムが、マイクロプロセッサ、マイクロチッププロセッサ、論理ゲート構成、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ：ＦＰＧＡ）と任意に関連づけられたファームウェア、又は、その他の電子装置、電子システム、電子構成などの電子処理装置であってよいことも理解されるでしょう。

【0046】

[0074] 追加的及び／又は代替的に、処理システム１００とコントローラ１１０とは単一の装置として一体化されていてもよい。よって、例えば、既存の心臓ポンプコントローラを流量パラメータ値及び血圧パラメータ値を算出できるように修正し、これを使って図２の方法を実施してもよい。これは、当業者が気付くように、ファームウェア及び／又はソフトウェアのアップグレードなどによって達成可能である。

【0047】

[0075] 上述したように、流量パラメータ値は、通常、拡張期における流量の変化率を示し、時間に対する流量勾配から算出できる。

【0048】

[0076] これを得るためには、電子処理装置は、一般的に、少なくとも一つの心周期に亘って流量を測定し、この流量を分析して該心周期内の心臓拡張に対応する期間を特定し、この拡張期における流量勾配を求め、この流量勾配を用いて流量パラメータ値を決定する。より一般的には、電子処理装置は、複数の心周期に亘る流量を分析し、拡張期の平均流量勾配を求め、この平均流量勾配を用いて流量パラメータ値を決定する。すなわち、電子処理装置は、所定数の心周期に亘る流量勾配の移動平均を求めて、これを流量パラメータ値として使用できる。これにより、より安定したパラメータ値を決定でき、特に、個々の心拍の変動が、流量パラメータ値及びそこから導出される血圧値に過度な影響を及ぼすことを防止できる。

【0049】

[0077] 電子処理装置は、通常、各心周期における流量最大値と流量最小値を算出し、各心周期の流量最大値及び流量最小値の少なくとも一方に基づいて、心周期を選択的に除外する。特に、これは、電子処理装置が吸引事象（ｓｕｃｔｉｏｎ ｅｖｅｎｔ）に対応する心周期を選択的に除外することを可能にする。吸引事象は、通常の流量最小値より低い流量最小値が通常該当する。更に、電子処理装置は、流量最大値及び流量最小値を使用可能であり、例えば、流量最小値から流量最大値の一定の割合までの心周期内の期間を拡張期と定めることで、心周期内の拡張期に対応する期間を決定する。一定の割合とは、流量最大値の中間点や４分の１でよいが、好ましい実施方法に応じて、その他の割合や期間を使用してもよい。例えば、使用される終点は、心拍数などのその他の測定パラメータに基づいて、動的に調整されてもよい。これにより、勾配を算出する期間の長さを最大にするとともに、この期間が拡張期に正確に対応し、収縮期の開始や流量の停滞期などに影響されないことを確実にする。これは、吸引事象を特定すると共に、拡張期に対応する心周期内の期間を特定する簡素な機構を提供する。なお、勾配の変化を利用して拡張期を検出するなどの、その他の適した技術を使用できることに気付くでしょう。

【0050】

[0078] 流量は、後で詳細に説明するように、一般に波形解析により分析されるが、その他の適した技術を使用してもよい。

【0051】

[0079] 一般的に心室補助人工心臓は回転インペラを有し、この場合、インペラの回転速度を調整することにより、電子処理装置が心室補助人工心臓を通る血流量を制御する。この例を図３に示す。

【0052】

[0080] このことについて、ステップ３００において、電子処理装置はＶＡＤを通る血流量を監視する。これは、ＶＡＤ内部のセンサから受信する信号に従って行うことができるが、一般的には、心室補助人工心臓コントローラから流量データを受信するか、又は、心室補助人工心臓のインペラの回転に基づいて流量を算出することにより実現される。

【0053】

[0081] ステップ３１０において、電子処理装置は、流量パラメータ値に変化があったかどうかを判定する。変化がなかった場合、何の対応も要求されず、ステップ３００の処理に戻る。変化があった場合、ステップ３２０の処理に移り、流量パラメータ値が増加したのか又は減少したのかを判定する。

【0054】

[0082] 流量パラメータ値が増加した場合は、心室内の血圧が上昇したことを示しているため、電子処理装置は、ステップ３３０において、インペラの回転速度を上げて、ポンプを通る血流量を高めることにより心室充満圧を下げる。逆に、流量パラメータ値が減少した場合は、心室内の血圧が低下したことを示しているため、ステップ３４０において、インペラの回転速度を下げる。従って、インペラの回転速度を連続的に調整可能とし、よって、心室内の血圧が所望のレベルに維持されることを確実にしており、上記の処理は実質的な自己調整であることに気付くでしょう。これにより、運動などによる血圧の変化に自動的に対応可能となる。

【0055】

[0083] 上述の例では、流量パラメータ値の変化に基づいてインペラの速度が調整される。しかし、流量パラメータ値と血圧パラメータ値とは数学的に定義される関係があるため、流量パラメータ値から導出される血圧パラメータ値に基づいてインペラの速度を調整できることに気付くでしょう。

【0056】

[0084] 上記の例では、僅かな血圧の変化でも、インペラの速度が調整される。しかし、そのような連続的制御が不要である場合、電子処理装置は、代わりに、流量パラメータ値又は血圧パラメータ値を少なくとも一つの閾値と比較し、その比較結果に基づいて、心室補助人工心臓を通る血流量を選択的に調整することもできる。この閾値は、公称範囲を示す閾値、サンプル母集団から決定したパラメータ値に基づいて決定した閾値、又は、被検体について以前に決定したパラメータ値の少なくとも一部に基づく閾値でよい。よって、この例では、前回のＶＡＤ速度変更から心室充満圧又は流量パラメータが一定量変化した場合など、ある閾値限度を超えた場合にのみインペラの速度を変化させる。ヒステリシス制御機構などの、その他の適切な制御機構を採用してもよい。

【0057】

[0085] 同様の技術を使って、例えば、血圧に問題があることや吸引事象などを示す通知を生成してもよく、これにより、患者の福利及びＶＡＤの動作の監視に役立てることもできる。電子処理装置は、流量パラメータ値を記録する、流量パラメータ値を表示する、血圧パラメータ値を記録する、又は、血圧パラメータ値を表示するように構成されてもよく、ＶＡＤの動作及び患者の健康の記録及び後での見直しが可能となる。これにより、望ましくない事象の原因を特定すること、そのような事象を今後軽減するための処置を講じることを支援可能である。

【0058】

[0086] 血圧パラメータ値は、一般的に心内圧を含み、特に、通常は、心室ＥＤＰなどの心室充満圧である。この値は、通常、拡張期の心房圧及び肺毛細血管楔入圧（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｗｅｄｇｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＰＣＷＰ）に関連又は類似することにも気付くでしょう。但し、これは、当業者には分かるように、患者の心機能、そして、例えば、被験者の大動脈弁が開放しているか否かに、ある程度依存する。これは、同様に、心機能に関する情報を用いて、ＭＡＰなどの全身圧を含むその他の血圧パラメータを導出することに使用可能である。具体的な例として、電子処理装置は、流量パラメータ値を用いて心室充満圧を算出し、心室補助人工心臓の電力使用量を決定し、これらの心室圧及び心室補助人工心臓の電力使用量を用いて、平均動脈圧を算出する。

【0059】

[0087] このことについて、心室充満圧は、以下の方程式により与えられる。
ＥＤＰ＝ｍ．ｄＱ／ｄｔ＋Ｃ （１）
ここで：ＥＤＰ＝心室拡張末期圧
ｍ＝勾配定数
ｄＱ／ｄｔ＝流量勾配
Ｃ＝定数

【0060】

[0088] ｍ及びＣの値は、サンプル母集団を測定することにより決定される。一つのサンプル母集団から収集したデータにより、おおよそ、ｍ＝４．７７８、及び、Ｃ＝−１４の値が得られた。しかし、これらの値は、使用するＶＡＤや、ポンプ速度、粘度、心拍数、駆出時間などの心機能や、患者の年齢、性別、人種などの患者特有の因子などを含む幅広い因子によって変動し得るものであり、また、これについて追加的に臨床データを収集してもよいことに気付くでしょう。よって、当業者には分かるように、患者特有の定数、又は、被験者の特有のカテゴリの定数を決定する必要があるかもしれない。

【0061】

[0089] いずれにしても、ＶＡＤで使用する電力量及び生成される圧力は、以下の方程式により与えられる。
Ｗ＝Ｖ＊Ｉ （２）
ここで：Ｗ＝使用する電力量
Ｖ＝印加電圧
Ｉ＝印加電流
圧力（Ｎ／ｍ²）＝電力（Ｗ）／流量（ｍ³／ｓ） （３）
生成される圧力＝Ｖ＊Ｉ／（Ｑ＊１３３．３） （４）
ここで：Ｑ＝流量
１３３．３はｍｍＨｇへの換算係数

【0062】

[0090] ポンプのヘッド圧は、以下の式によって与えられる。
ヘッド圧＝後負荷圧−前負荷圧 （５）

【0063】

[0091] 血液粘度による効率損失及び流出グラフトの直径、熱、摩擦、音、乱流などによる勾配を考慮に入れて、大動脈弁の閉鎖時の平均動脈圧は、以下の式により与えられる。
ＭＡＰ＝［（Ｖ＊Ｉ／Ｑ＊１３３．３）＊η］＋（ｍ．ｄＱ／ｄｔ＋Ｃ） （６）
ここで：ＭＡＰ＝平均動脈圧
η＝ポンプの効率損失

【0064】

[0092] ポンプの効率損失は、通常、各ポンプで標準的であるため、流量パラメータからリアルタイムでＭＡＰを算出することができる。このことについて、ＭＡＰを算出する際、大動脈弁が閉鎖している場合にのみ、上記式によって正確な結果が得られるため、ＭＡＰの決定プロセスは、通常、大動脈弁が閉鎖しているかを判定することと、閉鎖していると判定された場合に、式（６）を用いて瞬間的なＭＡＰを算出することとを含む。上記の判定は、既知の技術を用いて可能である。大動脈弁が開放している場合には異なる式を使うので、２つの式の組み合わせと大動脈弁開閉のタイミングに関する情報とを用いることにより、心拍の全周期に亘ってＭＡＰを算出することができる。

【0065】

[0093] よって、上記の構成により、血圧パラメータ値を決定できると共に、運動などによって生じた血圧の変化に対応するために、ＶＡＤの動作も制御可能である。

【0066】

[0094] ここから、図４を参照して、動作方法のより詳細な例を説明する。

【0067】

[0095] この例では、電子処理装置は、ステップ４００において、ＶＡＤを通る血流量を示す流量データを、ＶＡＤコントローラより取得する。ステップ４１０において、電子処理装置は、波形分析を行って、個々の心拍に対応する心周期を特定する。そして、ステップ４２０において、これらの心周期を調べて、心周期の拡張期に対応する部分を特定する。このプロセスについては、図５を参照して詳細に説明する。

【0068】

[0096] ステップ４３０において、拡張期部分における時間に対する流量勾配に基づいて、流量パラメータ値を決定する。流量の拡張期部分が特定されれば、流量パラメータ値は、例えば、流量対時間曲線の線形回帰を用いるなど、任意の適切な方法で求められることに気付くでしょう。そして、ステップ４４０において、例えば、上述の式（１）〜（６）を用いて、一つ以上の血圧パラメータ値が決定される。

【0069】

[0097] ステップ４５０において、電子処理装置は、一つ以上のパラメータを、それぞれの閾値と比較して、該閾値を超えているかどうかを判定する。このように、流量パラメータ値を、ポンプ速度の変更が必要である値を示す上限値及び下限値と比較することができる。上記閾値は、固定値に基づくものであってもよいし、例えば、基準値や同一被験者について以前に測定した他の流量パラメータ値から導出した相対値であってもよい。上記閾値は、例えば、最後の流量変化時に測定した流量パラメータ値の±１０％に設定してもよく、必要に応じてポンプ速度の増減に用いられる。従って、流量パラメータ値が１０％上昇した場合、ステップ４７０において、ポンプ速度、すなわち、スループットを上げてもよい。

【0070】

[0098] ステップ４８０において、流量パラメータ値及び／又は血圧パラメータ値は、例えば、ポンプ動作を検証又は監視するため、及び／又は、患者の記録の一部を構成するため、データ・ロギングの一部として記録可能であり、血圧パラメータの長期的な追跡を可能とする。この後のステップとして、現時点では、例えば、ポンプ速度が変更された場合には、上記比較に使用した閾値を更新し、それ以外の場合は、ステップ４００に戻って監視プロセスを継続する。

【0071】

[0099] ここから、図５を参照して、波形分析の方法の例を説明する。

【0072】

[0100] この例では、波形分析を使って、心拍数、平均流量、平均最大・最小流量、平均最高最低振幅などの特性を決定すると共に、心室充満圧の予測を目的として、拡張期における流量波形の勾配（拡張期ｄＱ／ｄｔ）を検出する。

【0073】

[0101] 具体的には、ステップ５００において、複数の心拍に対応する流量データにおける、各最大値及び各最小値を特定する。図６Ａに、流量データの一例を示し、図６Ｂに、最大値及び最小値と共に流量データの一例を示す。ステップ５１０において、最大値−最小値間の平均間隔が算出され、ステップ５２０において、平均流量が決定される。これは、標準的な処理技術により実現可能であることに気付くでしょう。よって、ここでは詳述しない。

【0074】

[0102] ステップ５３０において、吸引事象は流量算出に過度の影響を及ぼす可能性があるので、吸引事象が除去される。吸引事象については、図７を参照してより詳細に説明する。ステップ５４０において、平均最大流量及び平均最小流量を算出し、ステップ５５０において、これら平均値の差分を求める。ステップ５６０において、上記平均値の差分を用いて、各心拍の拡張期部分を決定する。一例では、図６Ｃに示すように、最小流量点と最大流量への中間点との間の期間を拡張期とするが、他の評価基準を用いてもよい。

【0075】

[0103] ステップ５７０において、拡張期における流量勾配を決定する。例えば、最小二乗法を使って流量データに直線を合わせることにより拡張期流量勾配ｄＱ／ｄｔを決定する。そして、これを使って、ステップ５８０において、複数周期の平均流量勾配を決定し、これが流量パラメータ値を表す。

【0076】

[0104] しかし、別の方法として、拡張期勾配は、図６Ｄに示すように、最小流量点から最大流量への４分の１の点までのように、別の終点間を測定してもよい。この例では、勾配は、図６Ｃに示す勾配ｄＱ／ｄｔと区別するために、ｎｄＱ／ｄｔとして表す。しかし、これは限定する目的ではなく、実際には、これらの指標は勾配として互いに置き換え可能であり、また、その他の勾配の指標を用いてもよい。但し、状況によっては、詳細を後述するように、ｎｄＱ／ｄｔの方がｄＱ／ｄｔよりも正確であることが分かっている。

【0077】

[0105] 図７に、無症状の吸引事象を除去するための流量波形の分析に使用される手順を示す。

【0078】

[0106] この例では、ステップ７００において、複数の最小値を二つのクラスタに分類する。ｋ平均法クラスタリングは、複数の観察値をｋ個のクラスタに分類し、そこでは、各観察値は、最も近い平均、又は、“中心”を持つクラスタに属する。

【0079】

[0107] ステップ７１０において、各クラスタの中心が標準偏差二つ分以上離れていないか判定し、離れていない場合、ステップ７２０において、クラスタリングは無視され、ステップ７３０において、平均を標準偏差二つ分より大きく下回るものを吸引心拍と定める。このプロセスは、図８Ａに示すように、時折起こる吸引心拍を取り除くために使用される。

【0080】

[0108] 一方、ステップ７４０において、各クラスタの中心が標準偏差二つ分を越えて離れているか判定し、離れている場合、ステップ７５０において、クラスタリングを継続し、中心がより小さいクラスタ中の最小値を吸引心拍と定める。これは、図８Ｂに示すように、明確な心拍の母集団を取り除くために使用される。

【0081】

実証研究
[0109] 血圧の指標としての流量パラメータ値の有効性及びＶＡＤの制御における使用可能性を実証するために、移植精密検査の一部として、所定の右心カテーテル法（Ｒｉｇｈｔ Ｈｅａｒｔ Ｃａｔｈｅｒｉｓａｔｉｏｎ：ＲＨＣ）を受けると同時に、定常流Ｈｅａｒｔｗａｒｅ ＨＶＡＤを埋め込んだ患者複数について、検査が行われた。各患者は、安静時にＲＨＣを受け、その後、Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルはそのままで、漸増的に運動をした。安静時に、ポンプ速度を漸増させて、ポンプが安全に動作する最大速度を決定した。患者は、その後、基準ポンプ速度及び上記決定した最大ポンプ速度との両方で、負荷漸増法による運動をした。

【0082】

[0110] 検査中ずっと、連続心拍出量モニタ（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ II Ｍｏｎｉｔｏｒ）と、１２誘導ＥＣＧと、経胸壁心エコー検査（Ａｃｕｓｏｎ Ｃｙｐｒｅｓｓ）と、サンプリング・レート５０ＨｚにおけるＬＶＡＤパラメータである速度、電力及び流量を携帯型コンピュータ・ハードドライブに記録するコンピュータデータ取得システムとを用いて、患者を観察した。

【0083】

[0111] キシロカイン２％を投与後、７．５（フランスサイズ）ダブル・トランスデューサＳｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテル（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＣＯｍｂｏ）を用いて、右又は左の内頸静脈を経由して、超音波誘導（ＳｏｎｏＳｉｔｅ，Ｉｎｃ．）の下、ＲＨＣを行った。右心房圧（Ｒｉｇｈｔ Ａｔｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＲＡＰ）、平均肺動脈圧（Ｍｅａｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＭＰＡＰ）及びＰＣＷＰを測定し、ＰＣＷＰを心室充満圧として用いた。混合静脈血酸素飽和度（ＳｖＯ₂）のキャリブレーションのために、肺動脈から血液のサンプルを採取した。熱希釈法を用いて、連続心拍出量（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｏｕｔｐｕｔ：ＣＣＯ）を測定した。ＥＣＧを使って、心拍数を観察すると共に、ドップラー血圧測定法で非侵襲的に平均動脈圧（ＭＡＰ）を測定した。ＬＶＡＤパラメータである速度、電力及び流量をＨｅａｒｔＷａｒｅモニタから記録した。左室収縮末期径（Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｄｉｍｅｎｔｉｏｎ：ＬＶＥＳＤ）及び左室拡張末期径（Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｄｉｍｅｎｔｉｏｎ：ＬＶＥＤＤ）、大動脈弁の開放、大動脈弁又は僧帽弁の逆流の有無も調べた。これらのパラメータは、ポンプ速度漸増及び運動の各段階で記録された。血液サンプルを運動の直前直後に採取し、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（Ｂ−ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ：ＢＮＰ）、乳酸脱水素酵素（Ｌａｃｔａｔｅ ＤｅＨｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ＬＤＨ）及び乳酸濃度を測定した。

【0084】

[0112] 患者を仰臥位で安静にさせた状態で、基準値としての血行動態パラメータ、心エコーパラメータ、ポンプパラメータを全て記録した。患者を安静にしたままで、ポンプ速度を２分毎に８０ｒｐｍ（毎分回転数）ずつ増加させた。基準速度を３２０ｒｐｍ上回った時点、あるいは、ＬＶＥＤＤが安静時の心エコー値の８０％未満まで下がった時点又は流量が基準値の１３０％を上回った時点で、漸増を停止した。安全な最大使用値が得られたところで、ポンプ速度を、８０ｒｐｍずつ基準値まで戻した。運動プロトコルを始める前に再度の平衡を可能とするため、ポンプを最低５分間基準速度で作動させた。

【0085】

[0113] 各患者は、仰臥位の自転車エルゴメータ（Ｌｏｄｅ Ｂ．Ｙ． Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で負荷漸増法による運動を行った。運動作業負荷を、０Ｗ（ワット）から、６０Ｗに達するまで、あるいは、患者が５０ｒｐｍの速さで漕いで疲れるまで、１５Ｗずつ上げた。１５Ｗで行う軽度運動は、基準速度で１分間行い、速度漸増プロトコルの規定に沿って、その後、最大速度で行った。その後、最大速度で運動する患者の作業負荷を１分毎に上げていった。ピークの運動に達すると、ポンプ速度を基準値まで再び下げて、患者は更に１分間、ピークの作業負荷で運動した。上記各段階及び運動後の回復期間において、パラメータを記録した。患者が疲労するまで、基準速度と最大速度との両方で、幅広い作業負荷下で運動できるという過去の経験に基づき、上記プロトコルを選択した。

【0086】

[0114] 流量パラメータ値を算出するため、図５及び図７に説明したプロセスを行っており、流量対時間波形の例を、図９Ａ〜図９Ｆに示す。これらはそれぞれ、複数の異なる心周期に亘る流量を一つのグラフに重畳して、複数の心拍を比較できるようにしている。

【0087】

[0115] 図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、心房細動患者及び二段脈患者についての波形の例を示す。これらの図は、心房細動又は二段脈が原因で心室収縮期圧が異なることに由来して、どのように、異なる心拍間で収縮期の流量が著しく変動しているかを表しており、そして、患者の心調律によって、どのように、ＶＡＤを通る血流量が影響されるかを表している。拡張期における流量勾配は比較的一定であることに気付くでしょう。これは、上記疾患を患者が患っていても、流量勾配の値が流量パラメータ及び血圧パラメータの導出に使用可能であることを示している。上記疾患は、通常、心室充満圧には大きく影響しないとされている。

【0088】

[0116] 図９Ｃ及び図９Ｄの例は、心室充満圧の上昇に対応して、どのように、運動が拡張期における流量勾配の増大を引き起こすかを表している。図９Ｅ及び図９Ｆは、運動中にポンプ速度を上げる効果を示し、具体的には、ポンプ速度を上げることが、拡張期における流量勾配、すなわち、心室充満圧を下げることに使用可能であることを示している。従って、どのように、流量勾配が予測される心室充満圧に追従するかを、広義の言葉で示しており、更に、ポンプ速度を上げることが、運動によって増加した心室充満圧を弱めるのに効果があることを、広義の言葉で示している。

【0089】

[0117] 更に効果を研究するために、ＳＰＳＳバージョン２１（ＩＢＭ，米国イリノイ州シカゴ）を用いて統計分析を行った。小さいサンプルサイズを前提とすると、正規性が確実に評価されない可能性があったため、ノンパラメトリック検定法を用いて分析を行った。軽度運動及びピーク運動を最大速度と基準速度とで行って得られた連続的結果の差分の有意性を、関連標本ウィルコクソンの符号順位検定を用いて検査した。

【0090】

[0118] 心拍数、ＭＡＰ及び平均流量を共変量として調整した線形混合効果回帰を用いて、測定したＰＣＷＰと拡張期流量勾配（ｄＱ／ｄｔ）との関係を分析した。混合効果モデルは、各患者がランダムな切片及び傾きでその患者特有の反応軌道を持つと仮定して、被験者の反復測定を考慮した。パラメータは、最大尤度により推定した。対数尤度比検定を行い、ランダムな切片モデル、ランダムな傾きモデル、又は、ランダムな切片及び傾きモデルが必要であるかを判定した。しかし、この検定は重要ではないため、節減の理由から、段階的な線形回帰により分析を進めた。

【0091】

[0119] 心拍数、ＭＡＰ、平均流量及び拡張期ｄＱ／ｄｔのそれぞれに対するＰＣＷＰの値をグラフに起こすことにより、直線性の仮定を確認した。ヒストグラム及び正規確率プロットを作成して誤差の正規性を評価し、そして、ダービン・ワトソン統計量は、誤差が独立的であるという仮定を満たしていた。予測変数である心拍数と拡張期ｄＱ／ｄｔ（ｒ＝０．７１，ｐ＜０．０１）とは高く相関しているが、共線性診断の分析結果によれば、多重共線性には問題がなかった（ＶＩＦ＝２．２，許容度＝０．４５）。

【0092】

[0120] ＰＣＷＰ、心拍数、ＭＡＰ及び平均流量を予測変数とする拡張期ｄＱ／ｄｔの線形回帰を段階的に複数回行い、どの変数がこの新規のパラメータに影響を与えるかを評価し、潜在的交絡因子を特定した。

【0093】

[0121] 結果は、特に記載がない限り、中央値（範囲）又は平均値±標準偏差として表記される。ｐ値０．０５を、統計的に重要であると見なした。

【0094】

[0122] 図１０Ａに示すように、軽度運動中にポンプ速度を漸増したことによって、ＣＣＯは大きく変わらなかったが、ポンプ流量は、基準速度の５．８±０．８Ｌ／分から最大速度の６．８±０．８Ｌ／分（ｐ＝０．００７）まで増加した。ＭＡＰは、基準速度の８６ｍｍＨｇから最大速度の９２ｍｍＨｇまで上がった（ｐ＝０．０４）。心拍数、ＲＡＰ、ＭＰＡＰ、ＳＰＡＰ及びＳｖＯ２は、基準速度と最大速度とで特に変わらなかった。ＬＶＥＤＤ及びＬＶＥＳＤも変化しなかった。基準速度時、９患者中、４患者の大動脈弁は開放していて、１患者の大動脈弁は間欠的に開放していた。最大速度時、これらの５患者全員の大動脈弁が開放していた。

【0095】

[0123] ピーク運動中、最大速度時のポンプ流量は、図１０Ａに示すように、基準速度時のポンプ流量を上回った（それぞれ７．７±０．６Ｌ／分と６．９±０．７Ｌ／分，ｐ＝０．００８）が、最大速度時のＣＣＯは、基準速度時のＣＣＯを大幅に下回った（それぞれ５．７±１．３Ｌ／分と６．６±１．５Ｌ／分，ｐ＝０．０１）。心拍数は、最大速度時の運動中のほうが、基準速度時の運動中より低かった（それぞれ１１２±２５ｂｐｍと１２２±３３ｂｐｍ，ｐ＝０．０１）。ＰＣＷＰも、図１０Ｂに示すように、最大速度時の運動中に、基準速度時の運動中よりも大幅に減少した（それぞれ２８±８ｍｍＨｇと３１±９ｍｍＨｇ，ｐ＝０．０１）。ＭＡＰ、ＲＡＰ、ＭＰＡＰ及びＳｖＯ₂については、両速度間で大きな違いはなかった。ＬＶＥＤＤ及びＬＶＥＳＤも変わらなかった。基準速度時、９患者中、８患者の大動脈弁は開放していた。最大速度時、これらの患者のうち６患者の大動脈弁が開放していて、１患者の大動脈弁は間欠的に開放していた。これらの結果を以下の表１及び表２にまとめた。

【0096】

[0124] その際、表１には、安静（Ｒｅｓｔ）時と、基準速度（Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｓｐｅｅｄ）時及び最大速度（Ｍａｘ． Ｓｐｅｅｄ）時の軽度運動（Ｌｉｇｈｔ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ）中と、基準速度時及び最大速度時のピーク運動（Ｐｅａｋ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ）中における、心拍数、平均動脈圧、中心血行動態測定値、混合静脈血酸素飽和度及び左心室の寸法を示し、表２には、ピーク運動中の各患者の、心拍数、平均動脈圧、中心血行動態測定値及び混合静脈血酸素飽和度の基準速度−最大速度間の変化を示す。

【表1】

【0097】

[0125] 表１では、以下の省略形が使用されている。ＨＲは心拍数；ＭＰＡは平均動脈圧；ＣＣＯは連続心拍出量；ＲＡＰは右心房圧；ＭＰＡＰは平均肺動脈圧；ＰＣＷＰは肺毛細血管楔入圧；ＳｖＯ２は混合静脈血酸素飽和度；ＬＶＥＤＤは左室拡張末期径；ＬＶＥＳＤは左室収縮末期径である。

【表2】

【0098】

[0126] 乳酸の検査は、これが、安静時平均の１．４±０．４ｍｍｏｌ／Ｌから運動後の４．３±２．０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐ＝０．０２）へ増大し、一方、ＢＮＰ及びＬＤＨは大きく変化しないことを明示した。

【0099】

[0127] ＰＣＷＰ、心拍数（Ｈｅａｒｔ Ｒａｔｅ）、ＭＡＰ及び平均流量（Ｍｅａｎ Ｆｌｏｗ）を予測変数として、拡張期ｄＱ／ｄｔの多重線形回帰を行った結果を表３に示す。

【表3】

【0100】

[0128] ＰＣＷＰの値から、拡張期ｄＱ／ｄｔが強力な予測変数であることが分かる（Ｒ²＝０．７５，β＝０．７１，ｐ＜０．００１）。心拍数は、ＰＣＷＰの分散のほんの少しの割合しか占めておらず（Ｒ²＝０．０２０，β＝０．２１，ｐ＝０．０４５））、また、ＭＡＰ及び平均流量（それぞれｐ＝０．４６，ｐ＝０．９９）は、線形回帰モデルに大きく寄与しなかった。拡張期ｄＱ／ｄｔとＰＣＷＰとの関係を、図１１に示す。更に、拡張期ｄＱ／ｄｔの多重線形回帰の結果、ＰＣＷＰ（Ｒ²＝０．７５，β＝０．７０，ｐ＜０．００１）及び心拍数（Ｒ²＝０．０２５，β＝０．２４，ｐ＝０．０２２）のみが重要な予測変数であることが分かった。

【0101】

[0129] 従って、上記の研究により、運動すると、心室充満圧の増加に対応して、流量勾配の増加が起こり、更に、ｃｆＬＶＡＤのポンプ速度が上がると、流量勾配が下がり、心室充満圧が下がることを確認した。これは、流量勾配に基づく流量パラメータ値が大きくなるにつれてポンプ速度を上げるという上記制御プロトコルの有効性を示しており、これは、ＶＡＤが、運動中に起こる心室充満圧の増加に対応することを可能とする。なお、全ての被験者において速度上昇は安全に行われ、これによる吸引の発現や心室寸法の大幅な増加はなかった。

【0102】

[0130] なお、運動中にポンプ速度を上げることによって左室の充満圧は改善されたものの、右心圧は上昇したままであった。混合静脈血酸素飽和度は、ポンプ速度を最大にしてポンプ流量を大幅に上げても改善されなかった。

【0103】

[0131] いずれにせよ、ピーク運動中、基準速度時を越えた最大速度時において流量が増大することを、上記研究は明示する。これについて、ｃｆＬＶＡＤのポンプ流量は、ポンプ速度やヘッド圧を含む様々な因子に影響されることが理解される。ＬＶＡＤでは、ヘッド圧は大動脈圧と左室圧との差に相当し、前負荷の増加又は後負荷の低下が流量の増加につながる。よって、速度調整に関わらず、安静時から運動時にかけて自発的にポンプ流量が増加するのは、静脈還流及び前負荷の増加に大きく起因すると考えられる。しかし、これは、ポンプ速度が上がると流量が増加することの説明にはならない。速度が上昇すると、左心室の除荷が増す結果、前負荷が低下してヘッド圧が上昇するが、ポンプ流量は増加したままである。これは、ＨｅａｒｔＷａｒｅ ＨＶＡＤにおける、異なるポンプ速度でのヘッド圧と流量との関係を示す図１２を使って説明できる。ヘッド圧が実質的に高くても、その分ポンプ速度が高ければ、同じ流量を生成できる。また、ＨｅａｒｔＷａｒｅ ＨＶＡＤのＨ−Ｑ曲線は比較的平坦であり、これは、ヘッド圧の少しの変化により、流量が大きく変動するということを意味する。従って、ポンプがｃｆＬＶＡＤとして分類されるにも関わらず、自然の心収縮によって起こる圧力の変化によって、ＨＶＡＤの血流は著しく拍動する。

【0104】

[0132] なお、心拍数の上昇は、速度を固定した際の運動時において、ポンプ流量増加の役割があるが、この研究で観察された流量の増加は、心拍数の上昇に起因するとは考えられない。基準ポンプ速度時と比較した最大ポンプ速度時における流量の増加は、心拍数の変化と平行に対応していなかった。また、軽度運動中、基準ポンプ速度と最大ポンプ速度との間において、流量は最大速度で増加したにも関わらず、心拍数は変化しなかった。

【0105】

[0133] 図１３に示すように、ポンプ速度が上昇すると、平均最小流量が上がり、また、それよりは低い程度で平均最大流量が上がるため、最大速度において、心拍数は低いのにも関わらず、流量は増加したままであった。これにより、心拍数上昇時の収縮期節約（ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｓｐａｒｉｎｇ）による流量増加作用の重要度は弱まる。

【0106】

[0134] ポンプ速度の上昇により、ピーク運動中におけるＰＣＷＰひいては心室充満圧は大幅に改善されたが、右心圧は大きく低下しなかった。それにもかかわらず、大半の患者でＭＰＡＰは低下した。

【0107】

[0135] 従って、拡張期流量勾配ｄＱ／ｄｔとＰＣＷＰとは相関しており、よって、心室充満圧、特に左室拡張末期圧の推定ができる。これは、図１３に示される、大動脈圧と左室圧との差に等しいポンプ差圧と、流量との関係により明らかである。左室圧及びＰＣＷＰが上昇すると、ポンプ差圧は低下する。これにより、ポンプ差圧とポンプ流量との反比例関係を考慮すると、拡張期における流量勾配、すなわち、拡張期流量勾配ｄＱ／ｄｔが大きくなる。

【0108】

[0136] ＶＡＤを模擬心循環回路に組み込んで行う模擬循環回路検査及び様々な血行動態のシミュレーションを用いて、更に調査を行った。ここから、上記調査の結果を幾つか説明する。これらの実験のために、実験環境を考慮して、左房圧（Ｌｅｆｔ Ａｔｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＬＡＰ）を制御して、これを心室充満圧の近似値として用いた。これは、模擬循環回路が理想的な循環系をシミュレーションするのを考えると、妥当である。

【0109】

[0137] 第一の実験では、複数の異なるＬＡＰをシミュレーションした。その結果、図１４に示す流量対時間曲線が得られ、拡張期流量Ｑが強調表示されている。ここでは、ＬＡＰ、すなわち、心室充満圧が上昇するのに対応して、流量勾配ｄＱ／ｄｔが上がることが明示されている。

【0110】

[0138] 図１５Ａ及び図１５Ｂに、それぞれ二つの異なる血行動態における、ＬＡＰと流量勾配ｄＱ／ｄｔとの相関の例を示す。図１５Ａ及び図１５Ｂのそれぞれ場合において、高い相関（それぞれＲ＝０．９９９２及びＲ＝０．９９９４）を示している。

【0111】

[0139] 図１６から、ＬＡＰの変化がどのように拡張期流量勾配、収縮期流量勾配及び平均流量を変化させるかが分かる。これもまた、拡張期流量勾配との強い相関を示している。

【0112】

[0140] 図１７は、測定したＭＡＰと、上記式（６）を用いて、流量パラメータ値から導出したＭＡＰとの比較を示すグラフであり、これもまた、高い相関を示している。

【0113】

[0141] 図１８Ａ〜図１８Ｄは、模擬循環回路における、複数の心周期に亘って測定した血圧パラメータ値及び導出した血圧パラメータ値のグラフを示す。図１８Ａ及び図１８Ｃは、測定大動脈圧と、導出大動脈圧と、平滑大動脈圧との比較と共に、測定ＬＡＰと、心室充満圧に相当する導出ＥＤＰとの比較を含み、やはり強い相関を示している。図１８Ｂ及び図１８Ｄは、ＭＡＰの算出に用いられる、対応する電力、流量及びＥＤＰを示す。

【0114】

[0142] 従って、上述の技術を使って、流量パラメータ値、特に、拡張期流量勾配を決定する。そして、この流量パラメータ値を用いて、ＶＡＤを制御でき、また、心室充満圧、特に、ＥＤＰを含む血圧パラメータ値を決定する。そして、この血圧パラメータ値をＶＡＤ動作パラメータと共に用いて、ＭＡＰを算出する。

【0115】

[0143] よって、実際に患者がＶＡＤを装着したとき、図１９に例示するように、心室ＥＤＰ及びＭＡＰを心臓モニタなどに表示できることに気付くでしょう。また、流量パラメータ値及び／又は血圧パラメータ値は、ＶＡＤを制御することに使用できる。具体的には、流量勾配又は血圧パラメータの増加に応じてＶＡＤ速度を上げ、よって、ＶＡＤの流量を増加させて、心室充満圧を正常レベルに戻している。

【0116】

[0144] 前述したように、勾配の算出は、ｄＱ／ｄｔを用いること、特に、最小流量とから最大流量の半分までの時間を用いることに限定されない。例として、ｄＱ／ｄｔとｎｄＱ／ｄｔとの比較分析を行った。

【0117】

[0145] これについて、ｎｄＱｄｔは、拡張期における流量の早期の部分しか、具体的には、最小流量と最大流量の半分との間しか包含していない。模擬循環回路から収集したデータを分析したところ、ある拡張期流量の部分が収縮期の前の停滞期を示しており、これが、ｄＱｄｔを用いて測定する勾配を下げていた。第二に、測定ｄＱｄｔは、まれに収縮期流量波形の一部を含んでおり、これにより、測定勾配は著しく上がった。この例を、図２０Ａ〜図２０Ｃに示す。

【0118】

[0146] これについて、図２０Ａには、拡張末期近くの流量の停滞期が示される。図２０Ｂには、最低流量点から流量の半分までである第一の期間、及び、算出されるｄＱ／ｄｔ勾配に結果として含まれる収縮期が示される。図２０Ｂにおいて、勾配値の大幅な変化が強調表示されている。一方、図２０Ｃの例では、ｎｄＱ／ｄｔの算出に、より短い別の期間が用いられるため、停滞期や収縮期が除外されて、勾配値がより一貫したものとなっている。

【0119】

[0147] 測定したデータにより、ｎｄＱ／ｄｔが、模擬循環回路とｃｆＬＶＡＤ患者との両方において、前負荷の代理測定値、ＬＡＰ及びＰＣＷＰと高い相関関係にあることが分かる。更に、ヘマトクリット値、大動脈圧及び心拍数の変化が、血圧の測定値としてのｎｄＱ／ｄｔの有効性には影響せず、ｎｄＱ／ｄｔが模擬循環回路において非常に安定していることが分かる。ＬＶＡＤの速度の変化の影響も無視できる程度のものであり、それぞれ、ｎｄＱ／ｄｔにおける分散は０．４％に過ぎない。この発見は患者研究で確認され、ここでは、心拍数及びＬＶＡＤ速度がｎｄＱ／ｄｔに影響しないことが分かった。これは、測定ｎｄＱ／ｄｔが様々な臨床シナリオで使用できることを意味する。一方、ｄＱ／ｄｔは、大抵の場合は正確であるが、おそらく高心拍数において収縮期波形が含まれてしまうという理由により、心拍数の影響を受け、人為的にｄＱ／ｄｔを上げてしまう。

【0120】

[0148] とはいえ、濃度曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）が、ｎｄＱ／ｄｔを用いた模擬循環回路では０．９７を超え、ｎｄＱ／ｄｔ又はｄＱ／ｄｔを用いた体内検査では０．８５を超え、ｎｄＱ／ｄｔ及びｄＱ／ｄｔの両方が、上昇又は低下した前負荷を検出する能力が高いことを示した。これにより、勾配測定には様々な異なる期間を使用し得ること、そして、ｎｄＱ／ｄｔ又はｄＱ／ｄｔの測定の期間は、有用だが、限定的と見なすべきではないことが明らかである。

【0121】

[0149] すなわち、勾配を決定するために、最大流量の半分又は４分の１の位置を拡張期の終点として使用することに限定されず、任意の適切な終点を使用し得ることに気付くでしょう。また、使用する終点は、例えば、心拍数などのその他のパラメータに基づいて動的に変化させてもよい。

【0122】

[0150] 前負荷の上昇を示す安定的及び連続的な指標があると、臨床医は、ポンプ速度を上げるか利尿剤を使用するかして、左心室を除圧する必要がある可能性を見極めることができ、侵襲的な右心カテーテル法を用いる必要がなくなる。更に、前負荷が低下したという警告を得ることによって、臨床医は、心室吸引及び過剰送血のリスクを下げることができ、また、このような警告は、生理学的ポンプコントローラに組み込むことができる。

【0123】

[0151] いずれにせよ、上記の技術によれば、体外及び体内環境両方において、前負荷の代わりとしてのＬＡＰ及びＰＣＷＰの推定が、ＨＶＡＤ流量波形分析により達成される。また、これにより、ＨＶＡＤポンプパラメータのみを用いて平均動脈圧及びヘッド圧を推定することが可能となり、ＨＶＡＤを装着した患者の血圧を連続的及び非侵襲的に推定することが可能となる。

【0124】

[0152] 本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”及びその変形である“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”や“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”などは、記載の構成要素及び一群の構成要素やステップを含み、その他の構成要素や一群の構成要素を除外することを意味するものではないことが理解できるでしょう。

【0125】

[0153] 当業者は、多くの変更や変形が明らかとなることに気付くでしょう。当業者にとって明らかとなる、そのような変更や変形は、説明するまでもなく、本発明が広範に明らかにしている精神及び範囲に含まれると考えるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【図18D】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図20C】