特許 6617097 抗生物質を用いて過体重および肥満の患者における感染を治療するための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6617097

(24)【登録日】2019年11月15日

(45)【発行日】2019年12月4日

(54)【発明の名称】抗生物質を用いて過体重および肥満の患者における感染を治療するための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20191125BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20191125BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4709ZMD

   A61P17/00 101

【請求項の数】5

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2016-502372(P2016-502372)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-513689(P2016-513689A)

(43)【公表日】2016年5月16日

(86)【国際出願番号】US2014027220

(87)【国際公開番号】WO2014152332

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月14日

(31)【優先権主張番号】61/790,179

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511118805

【氏名又は名称】メリンタ サブシディアリー コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】ダフィー、 エリン、 エム．

【審査官】 中村 浩

(56)【参考文献】

【文献】 American Journal of Emergency Medicine，２０１２年，Vol.30，p.1212-1214

【文献】 Clinical Microbiology and Infection，２０１０年，Vol.16, Supplement 2，p.S116, O519

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

過体重または肥満の患者における急性細菌性皮膚軟部組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）を治療するための組成物であって、デラフロキサシンまたはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含み、１日２回、前記デラフロキサシンまたはその医薬的に許容される塩もしくはエステルが治療有効量となるように静脈内投与により前記患者に投与され、前記治療有効量は前記患者の体重または体表面積に基づくものではなく、前記治療有効量は３００ｍｇである、前記組成物。

【請求項2】

前記過体重または肥満の患者のＢＭＩが２５以上である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記過体重または肥満の患者のＢＭＩが３０以上である、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記過体重または肥満の患者のＢＭＩが３５以上である、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記過体重または肥満の患者のＢＭＩが４０以上である、請求項４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、抗生物質を用いて過体重および肥満の患者における感染を治療する方法全般に関する。

【背景技術】

【0002】

米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）の国立健康統計センター（ＮＣＨＳ）によって実施された米国健康栄養調査から集計された統計によると、２００９〜２０１０年において、米国の成人の３５．７％が肥満であることが見出された。Ogden, C.L. NCHS Data Brief 2012, 82、http://www.cdc.gov/nchs/data/databiefs/db82.pdfから入手可能（直近の閲覧 ２０１３年３月２日）。過体重および肥満である個人では、高血圧症、変形性関節症、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸および呼吸器の問題、ならびに特定の癌（膵臓、腎臓、前立腺、子宮内膜、胸部、および結腸の癌など）を含む多くの疾患ならびに慢性健康障害のリスクも増加する。

【0003】

加えて、肥満は、免疫系に影響を与える様々な因子を通して感染に対する感受性が高められることと関連付けられており、それによって、このような個人は、市中感染、術後感染、およびその他の院内感染をより起こしやすくなる。Falagas, M.E.; Kompoti, M. Lancet Infect. Dis. 2006, 6(7), 438-446を参照されたい。実際、重篤な感染に罹患している患者のうちの不均衡な割合が、過体重および肥満である。この患者集団には悪循環が存在し、それは、過体重および肥満の患者は、一般的に、健康状態が良くなく、感染を受ける可能性がより高く、入院を必要とする感染からの合併症を起こす可能性がより高く、そしてそういった患者は次に、そこでの院内感染、または他の患者、病院スタッフ、汚染された物体もしくは溶液、または自分自身からの病院内感染をより起こしやすいからである。正味の結果として、過体重および肥満の患者は、過体重や肥満ではない患者と比べて、抗生物質による治療が必要である可能性が高い。

【0004】

過体重および肥満の患者に対する抗生物質の用量の決定は、過体重および肥満の患者において薬物動態および薬力学が大きく変化し得ることが研究から見出されていることから、複雑であり得る。例えば、Wurtz, R. et al. Clin. Infect. Dis. 1997, 25, 112-118を参照されたい。患者に対する用量を決定する際に医師が用いるいくつかのパラメーター（分布容積（Ｖ_ｄ）、薬物クリアランス（ＣＬ）、排出半減期（ｔ_１／２）など）は、患者の体重による影響を受け、過体重および肥満の患者の場合、特定することが特に困難であり得る。Hanley, M.J. et al. Clin. Pharmacokinetics 2010, 49(2), 71-87を参照されたい。例えば、過体重および肥満の患者において、腎機能および一部の肝機能が高められ、このことによって、抗生物質の用量決定に用いられる因子の算出が複雑となり得る。例えば、Griffin, K.A. et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008, 294(4), F685-F696を参照されたい。投与計画を決定する目的で腎機能（例：糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）またはクレアチニンクリアランス速度）を算出する方法は、多くの場合、患者の体重に関する変数を含む。特定の抗生物質など、腎臓から排せつされる薬物の用量調節に用いられる最も一般的な方法の１つは、コッククロフト・ゴールト式であり、これは、推定クレアチニンクリアランス速度を算出するものである。しかし、ＧＦＲが患者の体重増加に従って上昇することが見出されているため、コッククロフト・ゴールト式が全体重に依存していることは問題であり、過体重および肥満の患者において、この式の信頼性を低下させるものである。Chagnac A. et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2000, 278, F817-F822；Pai, M.P. et al. Antimicrobial Agents Chemother. 2007, 51(8), 2741-2747を参照されたい。さらに複雑なことには、肥満度指数（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ：ＢＭＩ）、体表面積、標準体重（ＩＢＷ）、除脂肪体重（Fat-Free Weight）、除脂肪体重（Lean Body Weight）、補正体重、ＩＢＷ比、および予測正常体重など様々なその他の体重尺度が存在する。腎疾患における食事の修正式（Modification of Diet in Renal Disease）の１つ以上のバージョンを用いた推定ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）の腎クリアランスを算出する方法は、体重についての補正を行わないが、この方法では、過体重および肥満の患者の場合にｅＧＦＲが過小評価され、過少体重の患者の場合にｅＧＦＲが過大評価されることが公知であり、このような患者の場合の有用性は疑わしい。

【0005】

抗生物質投与の公知の方法は、少なくとも部分的に、患者の体重に依存することから、過体重および肥満の患者に提供される用量は、過体重および肥満ではない患者に提供される用量よりも多い。このように総用量が多いことにより、過体重および肥満の患者は、アレルギー、発疹、じん麻疹、アナフィラキシー、過敏症、そう痒、注入部位疼痛、疲労、胃腸障害、血小板減少症、光毒性、肝臓酵素上昇、糖代謝異常（dysglycemia）、ＱＴ延長、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、薬物性発熱、血清病、腟カンジダ症、腎毒性、聴器毒性、眩暈、眼振、頭痛、肝毒性、食欲不振、溶血性貧血、末梢神経障害、潮紅、低血圧、かゆみ、静脈炎、味覚変化、光線過敏症、歯変色、嗜眠、偽膜性大腸炎、黄疸、および金属味錯覚などの抗生物質薬の毒性および副作用を受ける可能性が高くなる。http://www.internalmedicinenews.com/news/more-top-news/single-view/telavancin-adds-option-for-obese-patients-with-sssis/8eedc843f6.html（直近閲覧：２０１３年３月２日）で閲覧可能であるSusan London "Telavancin Adds Option for Obese Patients with SSSIs" Internal Medicine News Oct. 18, 2011を参照されたい。このような毒性および副作用は、治療の不良に繋がり得る。抗生物質を受ける過体重および肥満の患者でこのようにリスクが高まることにより、このような個人は、腎および肝毒性などの副作用ならびに毒性についてのモニタリングを受ける必要のある場合が多く、このことは、総治療コストの上昇および／または有効性の低下をもたらす。これは、医師および臨床医にとって負担となり得るものであり、入院期間の延長を必要とし得るものであり、患者をさらなる院内感染にさらに暴露することになる。従って、患者のＢＭＩに基づいた治療有効量の抗生物質化合物を投与することを含む過体重および肥満の患者における細菌感染治療のための改善された方法が依然として求められている。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】図１は、すべての患者（すなわち、いずれのＢＭＩであってもよい）において、急性細菌性皮膚軟部組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の治療をデラフロキサシンまたはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒および不良の比率を比較して示す。

【0007】

【図2】図２は、ＢＭＩが４０以上である患者（病的肥満および超肥満）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシンまたはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒および不良の比率を比較して示す。

【0008】

【図3】図３は、ＢＭＩが３５以上である患者（重度肥満、病的肥満、および超肥満）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシンまたはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒および不良の比率を比較して示す。

【0009】

【図4】図４は、ＢＭＩが３０以上である患者（肥満、重度肥満、病的肥満、および超肥満）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシンまたはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒および不良の比率を比較して示す。

【0010】

【図5】図５は、ＢＭＩが３０以上である患者（肥満、重度肥満、病的肥満、および超肥満）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良の比率を比較して示す。

【0011】

【図6】図６は、ＢＭＩが２５超および３０未満である患者（過体重）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良の比率を比較して示す。

【0012】

【図7】図７は、ＢＭＩが２５以下である患者（正常）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良の比率を比較して示す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本開示は、過体重および肥満の患者における感染を、抗生物質を用いて治療する方法全般に関する。

【課題を解決するための手段】

【0014】

１つの態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は前記患者のＢＭＩに基づくものではない。

【0015】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は前記患者のＢＭＩとは独立している。

【0016】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は前記患者のＢＭＩによって決定されるものではない。

【0017】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は前記患者のＢＭＩから算出されたものではない。

【0018】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は前記患者の体重または体表面積に基づくものではない。

【0019】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、前記治療有効量は約１０ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に前記患者に投与される量よりも少ない。

【0020】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇである治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含む。

【0021】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、約１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日である治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含む。

【0022】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、アレルギー、発疹、じん麻疹、アナフィラキシー、過敏症、そう痒、注入部位疼痛、疲労、胃腸障害、血小板減少症、光毒性、肝臓酵素上昇、糖代謝異常、ＱＴ延長、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、薬物性発熱、血清病、腟カンジダ症、腎毒性、聴器毒性、眩暈、眼振、頭痛、肝毒性、食欲不振、溶血性貧血、末梢神経障害、潮紅、低血圧、かゆみ、静脈炎、味覚変化、光線過敏症、歯変色、嗜眠、偽膜性大腸炎、黄疸、および金属味錯覚から成る群より選択される少なくとも１つの副作用を発生させる抗生物質化合物の用量の約１．５分の１から約１０分の１である治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含む。

【0023】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、前記治療有効量は、過体重または肥満ではない患者に対する治療有効量に基づく。

【発明を実施するための形態】

【0024】

特に断りのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合、本明細書が優先する。本明細書で述べるものと類似または同等の方法ならびに物質が本開示に従って用いられてよいが、適切な方法および物質を以下で述べる。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、その全内容が参照により本明細書に援用される。本明細書において、文脈からそうでないことが明らかでない限りにおいて、単数形は複数形も含む。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先する。加えて、物質、方法、および例は、単に説明のためのものであり、限定することを意図するものではない。本開示のその他の特徴および利点は、以下の詳細な記述、および請求項から明らかである。

【0025】

本開示は、部分的に、感染に罹患した過体重および肥満の患者に対して抗生物質が適切に投与されておらず、その結果として有害事象および有効性低下の発生率が高められるという発見に基づいている。本発明者らは、驚くべきことに、過体重および肥満の患者における細菌感染を、患者の体重に対して抗生物質の用量を調節する必要なしに治療することができることを見出した。

【0026】

例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲａＳＡ）を含む急性細菌性皮膚軟部組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の治療のためのデラフロキサシンの１つの特定の第ＩＩｂ相臨床試験において、本発明者らは、デラフロキサシンが３００ｍｇ ＢＩＤの一定用量で体重に関係なく患者に投与された場合、治癒率が、リネゾリド（６００ｍｇ ＢＩＤ）およびバンコマイシン（１０００〜２０００ｍｇ ＢＩＤ）の一定用量の投与で達成される治癒率よりも優れており、有害事象の増加も見られないことを発見した。この臨床試験は、統計的有意性を示すようには設計されなかったが、治験責任医師による治癒の包括的評価（Investigators' Global Assessment of Cure）の主要評価項目において、デラフロキサシンは、肥満の患者の場合を含め、バンコマイシンと比較した場合に、統計的に有意な効能の優位性を示した（９５％信頼区間、−３０．３％、−２．３％、ｐ＝０．０３１）。加えて、デラフロキサシンは、４８時間から７２時間の時点での病変部拡大の停止、および発熱が無いこと、または発熱の消散という副次的評価項目において、リネゾリドおよびバンコマイシンの両方と比較して数値的有益性を示しており、治癒率は、それぞれ、およそ７８％、７５％、および７３％であった。さらに、デラフロキサシンは、４８時間から７２時間の時点での３０％以上の病変部サイズの減少を示す患者の割合が、いずれの比較品よりも高いことも示した。本発明者らは、驚くべきことに、この第ＩＩｂ相試験で得られたデータから、デラフロキサシンの臨床活性が、患者の体重が増加しても維持され、一方リネゾリドおよびバンコマイシンの臨床活性は、過体重および肥満集団で典型的に見られるように、低下することを見出した。有効性の相対的相違は、体重の増加と共により顕著となる。デラフロキサシンはまた、典型的なＡＢＳＳＳＩ細菌に対する細菌の最小発育阻止濃度（organism minimum inhibitor concentration）あたりの効力および局所レベルの比率がより高いことも示している。さらに、デラフロキサシンは、バンコマイシン（腎臓）およびリネゾリド（骨髄）のような特定の制限毒性を持たない。

【0027】

本明細書で開示される過体重および肥満の患者における感染を治療するための方法は、本技術分野にて公知の方法と比較して数多くの利点を提供する。例えば、従来の方法では、過体重および肥満の患者の体重と共に用量が増加するため、毒性および有害事象の可能性も増加する。対照的に、本発明の方法は、一貫してより低い用量で抗生物質を提供し、それによって、先行技術の方法で見られる毒性および有害事象のリスクを低減する。さらに、先行技術の方法によって毒性および有害事象の可能性の増加がもたらされることから、患者は、密着してのモニタリングを必要とされる場合が多い。対照的に、本発明の方法で治療される過体重および肥満の患者をモニタリングする必要性は、大きく低減される。また、この結果として、外来投与または患者の早期退院とその後の経過観察、とする可能性ももたらされ、患者および医療提供者の負担が軽減される。副作用の低減により、コンプライアンスの向上も期待することができる。さらに、本発明の方法は、腎機能、分布容積、およびその他の該当する因子の複雑な計算に基づく患者に対する用量の算出という医師および臨床医の負担も軽減する。その代わりに、患者の体重を参照することなく、一定の低用量を用いることができる。さらに、過体重および肥満の患者の場合、一般的に、過体重および肥満ではない患者よりも健康状態が悪いことから、過体重および肥満の患者は、高血圧、糖尿病などのための他の医薬を服用している傾向にある。本発明の方法で用いられる抗生物質の減少された用量により、過体重および肥満の患者の他の医薬との薬物‐薬物相互作用の可能性が低減される。

【0028】

Ａ．定義
本明細書で引用されるいずれの刊行物の内容も、参照により本明細書に援用される

【0029】

本明細書全体を通して、組成物が具体的な成分を有する（having）、含む（including）、または含む（comprising）として記述される場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的に成る、または成ることも考慮される。同様に、方法またはプロセスが、具体的なプロセス工程を有する、含む（including）、または含む（comprising）として記述される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的に成る、または成る。さらに、工程の順番、または特定の作業を実施する順番は、方法が操作可能のままである限りにおいて重要ではないことは理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または作業が同時に行われてもよい。

【0030】

本明細書で用いられる場合、「肥満」の用語は、３０以上および３５未満の肥満度指数（ＢＭＩ）、「重度肥満」、「病的肥満」、および「超肥満」の用語を含む。

【0031】

体重に関して本明細書で用いられる場合、「正常」の用語は、２５以下のＢＭＩを意味する。

【0032】

本明細書で用いられる場合、「過体重」の用語は、２５超および３０未満のＢＭＩを意味する。

【0033】

本明細書で用いられる場合、「重度肥満」の用語は、３５以上および４０未満のＢＭＩを意味する。

【0034】

本明細書で用いられる場合、「病的肥満」の用語は、４０以上および４５未満のＢＭＩを意味する。

【0035】

本明細書で用いられる場合、「超肥満」の用語は、４５以上のＢＭＩを意味する。

【0036】

「肥満度指数」（ＢＭＩ）の用語は、成人の男性および女性に適用される身長と体重とに基づく体脂肪の尺度として定義される。それは、キログラム単位での患者の体重をメートル単位での身長の二乗で除するか、またはポンド単位での患者の体重をインチ単位での身長の二乗で除したものを７０３倍することによって算出される。これらの定義は、以下の式で表される：
ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（高さ（ｍ））^２
ＢＭＩ＝（体重（ｌｂ）／（高さ（ｉｎ））^２）×７０３

【0037】

本明細書で用いられる場合、「治療有効量」の用語は、患者に投与された際に、認識可能な生理学的効果を患者にもたらす化合物の量を意味する。

【0038】

本明細書で用いられる場合、「治癒」または「治験責任医師による治癒の包括的評価」の用語は、経過観察来診でのすべての徴候および症状の完全な消散を意味する。

【0039】

本明細書で用いられる場合、「不良」の用語は、経過観察来診でのすべての徴候および症状の完全な消散以外のいかなる状態をも意味する。

【0040】

開示される化合物は１つ以上、医薬組成物または医薬に組み込まれてよい。開示される化合物は、例えば経口、直腸内、または非経口経路（例：筋肉内、静脈内、皮下、経鼻、または局所）を含む公知の様々な方法によって投与されてよい。化合物が投与される形態は、投与の経路によって決定される。そのような形態としては、これらに限定されないが、カプセルおよび錠剤製剤（経口および直腸内投与用）、液体製剤（経口、静脈内、筋肉内、皮下、点眼、鼻腔内、吸入ベース、および経皮投与用）、および徐放性マイクロキャリア（直腸内、筋肉内、または静脈内投与用）が挙げられる。医薬組成物または医薬はまた、医薬的に許容される媒体、希釈剤、賦形剤、またはキャリア、ならびに所望に応じて、補助剤（adjuvants）、香味剤、着色剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および保存剤も含有してよい。いくつかの適切な医薬的に許容される媒体としては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。活性成分の具体的な用量レベルは、多くの因子に依存し、例えば、特定の製剤の生物学的活性、治療される患者の年齢、体重、性別、および一般的健康状態が挙げられる。

【0041】

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される」の用語は、確かな医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を起こすことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適し、妥当なリスク対効果比に見合った化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。

【0042】

「副作用」、「有害事象」、および「有害効果」の用語は、本明細書において交換可能に用いられ、患者における所望されない生理学的効果の発生を意味する。

【0043】

本明細書で用いられる場合、「患者」の用語は、本発明で開示される方法によって治療されるヒトを意味する。

【0044】

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される」の語句は、確かな医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を起こすことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適し、妥当なリスク対効果比に見合った化合物、物質、組成物、キャリア、および／または剤形を意味する。

【0045】

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」とは、酸または塩基をその塩とすることによって親化合物が修飾される場合の開示される化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機もしくは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩、などが挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば無毒性の無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、これらに限定されないが、２‐アセトキシ安息香酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機および有機酸から誘導されるものが挙げられる。

【0046】

本明細書で開示される医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこのような化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水、または有機溶媒、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって作製されてよい。１つの実施形態では、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが、本発明の化合物の塩の形成に有用である。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. (Mack Publishing Company, 1990)に見出される。例えば、塩としては、これらに限定されないが、本開示の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられ得る。

【0047】

加えて、本明細書で開示される化合物、例えば化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態、または他の溶媒分子による溶媒和物として存在してよい。水和物の非限定的例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

【0048】

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容されるエステル」とは、カルボン酸のアルコールエステルまたはアルコールのカルボン酸エステルによって親化合物が修飾される場合の開示される化合物の誘導体を意味する。本明細書で開示される化合物は、エステル、例えば医薬的に許容されるエステルとして作製されてもよい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基が、その対応するエステル、例えばメチル、エチル、またはその他のエステルに変換されてよい。また、化合物中のアルコール基が、その対応するエステル、例えばアセテート、プロピオネート、またはその他のエステルに変換されてもよい。

【0049】

本明細書で用いられる場合、「単位用量」の用語は、そのすべてが投与されることを意図する医薬組成物の単一用量を意味する。単位用量は、薬物活性成分の予め測定した量を投与するのに都合の良い形態である。

【0050】

ある実施形態では、本開示の組成物は、キノロンカルボン酸化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを抗微生物化合物として含む。キノロンカルボン酸化合物は、別名ピリドンカルボン酸またはピリドンカルボン酸誘導体としても知られる。本明細書で用いられる場合、「キノロンカルボン酸化合物」の用語は、Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する２０００年１２月５日に発行された米国特許第６，１５６，９０３号、ならびに２００１年１１月１３日および２００１年１２月１１日のその訂正証明書；Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する２０００年１０月１７日に発行された米国特許第６，１３３，２８４号；Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する１９９９年１２月７日に発行された米国特許第５，９９８，４３６号、ならびに２００１年１月２３日、２００１年１０月３０日、および２００２年１２月１７日のその訂正証明書；アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories）に対する２００６年１０月１９日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／１１０８１５；アボットラボラトリーズに対する２００６年４月２０日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／０４２０３４、アボットラボラトリーズに対する２００６年２月９日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／０１５１９４；湧永製薬株式会社に対する２００１年５月１７日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／３４５９５；および湧永製薬株式会社に対する１９９７年３月２７日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／１１０６８に、その合成、製剤、および使用を含めて記載されている本発明に有用なキノロンカルボン酸化合物を含み、上記すべての文献の全内容が参照により本明細書に援用される。

【0051】

ある実施形態では、本明細書で開示されるキノロンカルボン酸化合物は、以下の構造に対応する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む。

【化1】

構造中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し；Ｒ^２は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは無置換のアミノ基を表し；Ｒ^３は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ^４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ^５は、ハロゲン原子、または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を表し；Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を表し；Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一または異なっていてよく、それぞれ、窒素原子、−ＣＨ＝、または−ＣＲ^７＝（ここで、Ｒ^７は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を表す）を表し；Ｗは、窒素原子または−ＣＲ^８＝（ここで、Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表す）を表す。

【0052】

ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、窒素原子を表す。

【0053】

ある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式２に対して定められ、シクロデキストリンに対して定められる通りではない。

【0054】

ある実施形態では、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｒ^２がアミノ基を表し、Ｒ^３およびＲ^４がフッ素原子を表し、Ｒ^６が水素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが−ＣＲ^７＝（ここで、Ｒ^７はフッ素原子を表す）を表し、Ｚが−ＣＨ＝を表し、およびＷが−ＣＲ^８＝（ここで、Ｒ^８は塩素原子を表す）を表す場合、Ｒ^５は、３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル基ではない。

【0055】

他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、以下の化合物（Ａ）に対応するキノロンカルボン酸誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む。

【化2】

他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、キノロンカルボン酸誘導体 Ｄ‐グルシトール，１‐デオキシ‐１‐（メチルアミノ）‐，１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレートを含む。他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、キノロンカルボン酸 Ｄ‐グルシトール，１‐デオキシ‐１‐（メチルアミノ）‐，１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレートの結晶形態を含む。他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、キノロンカルボン酸 Ｄ‐グルシトール，１‐デオキシ‐１‐（メチルアミノ）‐，１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレート 三水和物を含む。他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、キノロンカルボン酸 Ｄ‐グルシトール，１‐デオキシ‐１‐（メチルアミノ）‐，１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレート 三水和物の結晶形態を含む。

【0056】

ある実施形態では、本明細書で開示される組成物は、約１００ｍｇから約５００ｍｇのデラフロキサシンメグルミンを含む。他の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、約３００ｍｇのデラフロキサシンメグルミンを含む。

【0057】

Ｂ．実施形態
本開示は、過体重および肥満の患者における感染を、抗生物質を用いて治療する方法全般に関する。

【0058】

１つの態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、患者のＢＭＩに基づくものではない。

【0059】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、患者のＢＭＩとは独立している。

【0060】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、患者のＢＭＩによって決定されるものではない。

【0061】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、患者のＢＭＩから算出されたものではない。

【0062】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、患者の体重または体表面積に基づくものではない。

【0063】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に、治療有効量の前記抗生物質化合物を投与することを含み、ここで、治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。

【0064】

ある実施形態では、治療有効量は、約９ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約８ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約７ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約６ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約４ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約２ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約０．７５ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。ある実施形態では、治療有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇを基準とした場合に患者に投与される量よりも少ない。

【0065】

ある実施形態では、治療有効量の抗生物質化合物は、ｍｇ／ｋｇ、１日１回を基準として投与される。他の実施形態では、治療有効量の抗生物質化合物は、ｍｇ／ｋｇ、１日２回を基準として投与される。

【0066】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に投与することを含み、ここで、治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇである。

【0067】

ある実施形態では、治療有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇである。

【0068】

ある実施形態では、治療有効量の抗生物質化合物は、ｍｇ／ｋｇ、１日１回を基準として投与される。ある実施形態では、治療有効量の抗生物質化合物は、ｍｇ／ｋｇ、１日２回を基準として投与される。

【0069】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に投与することを含み、ここで、治療有効量は、約１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日である。

【0070】

ある実施形態では、治療有効量は、約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。ある実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日である。ある実施形態では、治療有効量は、約２００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日である。

【0071】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に投与することを含み、ここで、治療有効量は、アレルギー、発疹、じん麻疹、アナフィラキシー、過敏症、そう痒、注入部位疼痛、疲労、胃腸障害、血小板減少症、光毒性、肝臓酵素上昇、糖代謝異常、ＱＴ延長、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、薬物性発熱、血清病、腟カンジダ症、腎毒性、聴器毒性、眩暈、眼振、頭痛、肝毒性、食欲不振、溶血性貧血、末梢神経障害、潮紅、低血圧、かゆみ、静脈炎、味覚変化、光線過敏症、歯変色、嗜眠、偽膜性大腸炎、黄疸、および金属味錯覚から成る群より選択される少なくとも１つの副作用を発生させる抗生物質化合物の用量の約１．５分の１から約１０分の１である。

【0072】

ある実施形態では、治療有効量は、約２分の１から約分の１である。ある実施形態では、治療有効量は、約３分の１から約６分の１である。ある実施形態では、治療有効量は、約４分の１から約５分の１である。

【0073】

別の態様では、過体重または肥満の患者における細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は、抗生物質化合物の投与を必要とする過体重または肥満の患者に投与することを含み、ここで、治療有効量は、過体重または肥満ではない患者に対する治療有効量に基づく。

【0074】

ある実施形態では、抗生物質化合物は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、リノマイシン（linomycin）、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド（posizolid）、ラデゾリド（radezolid）、トレゾリド（torezolid）、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタム、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、デラフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン（sulfonamidochrysoidine）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシンブシン（platensimvcin）、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、またはこれらの組み合わせから成る群より選択される。

【0075】

ある実施形態では、抗生物質化合物は、キノロンカルボン酸抗生物質である。ある実施形態では、化合物は、デラフロキサシンである。

【0076】

ある実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、治療有効量は、約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。ある実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日である。ある実施形態では、治療有効量は、約２００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日である。

【0077】

ある実施形態では、過体重および肥満の患者の肥満度指数は、２５以上である。ある実施形態では、過体重および肥満の患者の肥満度指数は、３０以上である。ある実施形態では、過体重および肥満の患者の肥満度指数は、３５以上である。ある実施形態では、過体重および肥満の患者の肥満度指数は、４０以上である。

【0078】

第ＩＩｂ相臨床試験
第ＩＩｂ相臨床試験は、ＡＢＳＳＳＩ（ＭＲＳＡによって引き起こされる感染を含む）の治療におけるデラフロキサシンの有効性を、アズトレオナム有りまたは無しでのＺｙｖｏｘ（リネゾリド）と、およびアズトレオナム有りまたは無しでのバンコマイシンと比較するように設計した。

【0079】

デラフロキサシンは、２０１１年末までを通して評価された主要および副次的有効性評価項目を、ＡＢＳＳＳＩにおけるＦＤＡからのガイドライン原案に基づく評価項目を含めて満たしていた。特筆すべきは、この第ＩＩｂ相臨床試験は、統計的有意性を示すようには設計されなかったが、治験責任医師による治癒の包括的評価の主要評価項目において、デラフロキサシンは、バンコマイシンと比較した場合に、統計的に有意な効能の優位性を示した（９５％信頼区間、−３０．３％、−２．３％；ｐ＝０．０３１）。加えて、デラフロキサシンは、４８時間から７２時間の時点での病変部拡大の停止、および発熱が無いこと、または発熱の消散という副次的評価項目において、Ｚｙｖｏｘおよびバンコマイシンの両方と比較して数値的有益性を示しており、治癒率は、それぞれ、およそ７８％、７５％、および７３％であった。

【0080】

さらに、デラフロキサシンは、４８時間から７２時間の時点での３０％以上の病変部サイズの減少を示す患者の割合が、いずれの比較品よりも高いことも示した。

【表1】

【0081】

全体としての有害事象率は、試験全体を通して統計的に同等であり、デラフロキサシン（７４％）、Ｚｙｖｏｘ（７２％）、およびバンコマイシン（６５％）であった。デラフロキサシンに伴う主要な有害事象は、最も一般的な具体的事象としての軽度から中程度の下痢を伴う胃腸（ＧＩ）障害であった。本試験でのその他の一般的な有害事象は、悪心、嘔吐、疲労、頭痛、眩暈、および注入部位疼痛であった。Ｚｙｖｏｘの場合の主要な有害事象も、最も一般的な具体的事象としての悪心を伴うＧＩ障害であった。バンコマイシンの場合の主要な有害事象は、最も一般的な具体的事象としての、そう痒またはかゆみを伴う皮膚の障害であった。Ｚｙｖｏｘ群では、２名の対象が血小板減少症を起こした。バンコマイシン群では、３名の患者が、２名の腎不全を含む腎臓の問題を起こした。重要なことには、前の第二相試験で観察されたように、デラフロキサシンは、フルオロキノロン類の抗生物質で一般的である光毒性、肝臓酵素上昇、糖代謝異常、およびＱＴ延長などの毒性の証拠を示さなかった。

【0082】

本試験の設計は、２０１０年４月の第ＩＩ相終了後ミーティングに続いての新たな臨床試験評価項目に係るＦＤＡとの幅広い議論、およびそれに続く臨床試験プロトコルのＦＤＡによるレビューの過程における議論から生まれたものである。第ＩＩｂ相臨床試験に先立ち、第ＩＩａ相臨床試験が実施され、その結果は、第ＩＩｂ相臨床試験を設計、実施するという本発明者らの決定を支持するものであった。第ＩＩｂ相試験は、客観的有効性尺度を用いてＡＢＳＳＳＩを持つ対象における相対的臨床応答を評価するデラフロキサシン、アズトレオナム有りまたは無しでのＺｙｖｏｘ、およびアズトレオナム有りまたは無しでのバンコマイシンの無作為化二重盲検比較試験であり；アズトレオナムは、グラム陰性細菌の存在が考えられるまたは確認されたことに基づいて、治験責任医師が添加した。試験には、米国内３４か所の施設にわたって合計２５６名の対象が登録した。対象は、１２時間ごとにデラフロキサシン３００ｍｇの静脈内投与を受ける群、またはアズトレオナム有りもしくは無しでのＺｙｖｏｘの推奨用量（６００ｍｇ、１２時間ごと）を受ける群、またはアズトレオナム有りもしくは無しでのバンコマイシンの推奨用量（１０００〜２０００ｍｇ、１２時間ごと）を受ける群の３つの治療群に無作為分類した。試験の主要評価項目は、治験責任医師による治癒の包括的評価とした。加えて、今後の臨床試験での使用のために、臨床有効性のいくつかの客観的尺度の有用性、変動、および測定技術を評価することを主要な目的とした。有効性は、感染の程度／サイズ、発熱などの感染の客観的徴候および症状の評価、炎症および治癒の生化学的マーカーの測定、ならびに単離細菌の感受性試験を通して、試験の過程での複数の時間点で、投与の最初の５日間に重点を置いて評価した。デラフロキサシンはまた、治験責任医師による治癒の包括的評価、ならびに４８時間および７２時間の時点での病変部拡大の停止、および発熱が無いことに関して、ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団のサブセットである微生物学的ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団においても、Ｚｙｖｏｘおよびバンコマイシンの両方に対して数値的有益性を示した。治療を行った感染の種類には、膿瘍、創傷、蜂巣炎、および火傷に関連する感染が含まれた。

【0083】

Ｃ．図面の詳細な説明
以下の図面の詳細な説明は、本明細書で考察される第ＩＩｂ相臨床試験の結果を記載するものである。

【0084】

図１は、すべての患者におけるデラフロキサシンおよびバンコマイシンによるＡＢＳＳＳＩの治療に対する治癒／不良率を示す。このデータにおけるｐ値は０．０３１０であり、デラフロキサシンの場合はｎ＝８１、バンコマイシンの場合はｎ＝９８である。

【0085】

図２は、ＢＭＩが４０以上である患者（超肥満および病的肥満）におけるデラフロキサシンおよびバンコマイシンによるＡＢＳＳＳＩの治療に対する治癒／不良率を示す。このデータにおけるｐ値は０．２４２４であり、デラフロキサシンの場合はｎ＝６、バンコマイシンの場合はｎ＝６である。

【0086】

図３は、ＢＭＩが３５以上である患者（重度肥満、病的肥満、および超肥満）におけるデラフロキサシンおよびバンコマイシンによるＡＢＳＳＳＩの治療に対する治癒／不良率を示す。このデータにおけるｐ値は０．０２０２であり、デラフロキサシンの場合はｎ＝１６、バンコマイシンの場合はｎ＝２２である。

【0087】

図４は、ＢＭＩが３０以上である患者（肥満、重度肥満、病的肥満、および超肥満）におけるデラフロキサシンおよびバンコマイシンによるＡＢＳＳＳＩの治療に対する治癒／不良率を示す。このデータにおけるｐ値は０．００９３であり、デラフロキサシンの場合はｎ＝３３、バンコマイシンの場合はｎ＝４１である。

【0088】

図５は、ＢＭＩが３０以上である患者（肥満、重度肥満、病的肥満、および超肥満）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良率の比較を示す。

【0089】

図６は、ＢＭＩが２５以上、３０未満である患者（過体重）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良率の比較を示す。

【0090】

図７は、ＢＭＩが２５以下である患者（正常）において、ＡＢＳＳＳＩの治療をデラフロキサシン、リネゾリド、またはバンコマイシンのいずれかで行った患者の治癒／不良率の比較を示す。

【0091】

抗生物質
本明細書で開示される方法では、広範な様々な抗微生物剤を用いることができる。このような抗微生物剤は、様々な生化学的または生物物理的機構によってその治療効果を提供し得る。本開示に有用である剤としては、リボソームＲＮＡと結合するか、またはこれを調節する剤が挙げられ、例えば、細菌リボソームＲＮＡである。本開示に有用である剤としては、さらに、リボソーム大サブユニットと結合するか、またはこれを調節する剤を挙げることができ、例えば、細菌生物のリボソーム大サブユニットである。本開示に有用である剤としては、さらに、ＤＮＡトポイソメラーゼと結合するか、またはこれを調節する剤を挙げることができ、例えば、細菌ＤＮＡトポイソメラーゼである。本開示に有用である剤としては、さらに、細菌ＤＮＡギラーゼと結合するか、またはこれを調節する剤を挙げることができ、例えば、細菌ＤＮＡギラーゼであり、すなわち、ギラーゼはトポイソメラーゼの例である。本開示に有用であるそのような剤としては、さらに、細菌トポイソメラーゼＩＶと結合するか、またはこれを調節する剤を挙げることができる。

【0092】

有用な抗微生物剤としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗寄生虫剤が挙げられる。化合物の有用な化学的分類としては、オキサゾリジノン（例：リネゾリド、トレゾリド（torezolid）、テジゾリド、エペレゾリド（eperezolid）、Ｎ‐［３‐（２‐フルオロ‐４’‐｛［（３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］‐メチル｝‐ビフェニル‐４‐イル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐（Ｓ）‐イルメチル］‐アセタミド、およびその他のオキサゾリジノン類）、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミンＡ、ストレプトグラミンＢ、クロラムフェニコールおよびクロラムフェニコール誘導体、フルオルフェニコール（fluorfenicol）およびフルオルフェニコール誘導体、糖ペプチド、プロイロムチリン（pleuromutilins）、アミノグリコシド、ベータ‐ラクタムおよびカルバペネム（７‐アシル化イミダゾ［５‐１，ｂ］チアゾール‐２‐イル基がカルバペネム部分のＣ‐２位に直接結合したカルバペネムを含む）、セファロスポリン、リンコサミド、キノロンおよびフルオロキノロン（例：ピリドンカルボン酸誘導体、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシンなど）、ベンゾヘテロ環式化合物、アミノメチルサイクリン化合物、ダルババンシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、テレバンシン（televancin）、ならびにこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。本発明で有用である化合物は、場合によっては、２つ以上の方法で分類され得ることには留意されたい。１もしくは複数の化合物の記載または分類は、その１もしくは複数の化合物を限定することを意図するものではなく、便宜上行われるものである。

【0093】

本開示で有用である化合物は、その医薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含んでよい。本開示はさらに、本開示の化合物のいずれか１つを合成するための方法も提供する。本開示はまた、本開示の化合物の１つ以上の有効量、および医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物も提供する。本開示はさらに、これらの化合物、キャリア、および医薬組成物を作製するための方法も提供する。

【0094】

オキサゾリジノン
オキサゾリジノン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが、本開示の方法、組成物、および使用で用いられてよい。リネゾリド、すなわち（Ｎ‐［［（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐モルホリニル）フェニル］‐２‐オキソ‐５‐オキサゾリジニル］メチル］アセタミド）は、商品名または商標名Ｚｙｖｏｘとして販売されている市販のオキサゾリジノンである。２００３年５月６日に発行されたＢｅｒｇｒｅｎに対する米国特許第６，５５９，３０５Ｂ１号；１９９７年１１月１８日に発行されたＢａｒｂａｃｈｙｎに対する米国特許第５，６８８，７９２号；およびM.R. Barbychan et al., "Development of Linezolid: Oxazolidinone Structure-Activity Relationships Leading to Linezolid", Angew. Chem. Int. Ed., 42, pp. 2010-2023 (2003)を参照されたい。本開示の方法、組成物、および使用に有用であるその他のオキサゾリジノンおよびその他の化合物は、２００５年１１月２９日に発行されたＬｏｕ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，９６９，７２６ Ｂ２号；２００６年３月２日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社（Rib-X Pharmaceuticals, Inc.）に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００６／０２２７９４；２００５年８月４日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００５／０７０９０４；２００５年７月７日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００５／０６１４６８；２００５年３月３日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００５／０１９２１１；２００５年２月１０日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００５／０１２２７１；２００５年２月１０日に公開されたリブ‐Ｘ ファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００５／０１２２７０；２００５年２月２４日に公開されたＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００５／００４３３１７ Ａ１号；２００５年７月１４日に公開されたＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００５／０１５３９７１ Ａ１号：１９９７年８月５日に発行されたＢａｒｂａｃｈｙｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，６５４，４３５号；および２００１年１２月１３日に公開されたドンＡファーム社（Dong A Pharm. Co., Ltd.）に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００１／０９４３４２、および２００１年１１月１日に公開されたアストラゼネカＡＢおよびアストラゼネカＵＫ（AstraZeneca AB and AstraZeneca UK Limited）に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／０８１３５０に記載されている。

【0095】

オキサゾリジノンの非限定的例としては、以下の化合物から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられる。塩の例は、前述のオキサゾリジノンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの一塩酸塩である。

【表2】

【0096】

上記の化合物Ｃの場合、以下の位置番号付与の規則が用いられてよく、ここで、トリアゾール環は、化合物の残りの部分と「４」位で結合しており、トリアゾール環の「５」位にある残った炭素原子は、無置換、すなわち水素を有しており、以下の通りとなる。

【化3】

【0097】

トリアゾール環が５員環ヘテロ芳香族環であること、およびほとんどの表示で描かれる２つの二重結合の位置が、描くことのできる複数の構造のうちの１つの任意の描写であって、便宜上用いられており、限定することを意図するものではないことは認識されるべきである。実際、１，２，３‐トリアゾールを示すために、互変異性構造と称される場合のある５つの異なる構造を描くことが可能である。このような互変異性構造は、そのように表される分子が互いに平衡であることを示す各構造間の両方向矢印と共に示され得る。例えば、化合物Ｃの場合、以下の互変異性構造を描くことが可能である。

【化4】

【0098】

本発明において有用であるオキサゾリジノン、ならびにオキサゾリジノンＣおよびＤなどの化合物に関するさらなる開示は、上記で引用した２００５年１１月２９日に発行されたＬｏｕ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，９６９，７２６Ｂ２号に見出される。化合物Ｃは、化学名：アセタミド，Ｎ‐［［（５Ｓ）‐３‐（２‐フルオロ‐４’‐［［（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］メチル］［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル］‐２‐オキソ‐５‐オキサゾリジニル］‐メチル］‐でも知られ、ＣＡＳ登録番号は８６９８８４‐７８‐６である。化合物Ｃの一塩酸塩は、化学名：アセタミド，Ｎ‐［［（５Ｓ）‐３‐（２‐フルオロ‐４’‐［［（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐４‐イルメチル）‐アミノ］メチル］［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル］‐２‐オキソ‐５‐オキサゾリジニル］‐メチル］‐，一塩酸塩でも知られ、ＣＡＳ登録番号は８６９８８４‐７７‐５である。

【0099】

テジゾリドは、米国特許第７，８１６，３７６号、米国特許出願第２００９／０１９２１９７号、および国際特許出願公開ＷＯ２００４／０５８８８６に開示されており、これらすべての全内容は参照により本明細書に援用される。

【0100】

これらおよびその他のオキサゾリジノンは、以下の式を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する。

【化5】

式中、
Ａは
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル
から成る群より選択され；
Ｂは
フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル
から成る群より選択され；
Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は

【化6】

から成る群より選択され；
Ｍは
ａ）飽和、不飽和、もしくは芳香族であるＣ_３‐１４の炭素環、ならびに
ｂ）窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、もしくは芳香族である、３〜１４員のヘテロ環
から成る群より選択され、
ここで、ａ）またはｂ）は、１つ以上のＲ^５基で置換されていてもよく；
Ｍ−Ｌは
ａ）Ｍ−Ｘ、
ｂ）Ｍ−Ｌ^１、
ｃ）Μ−Ｌ^１−Ｘ、
ｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２、
ｅ）Μ−Ｌ^１−Χ−Ｌ^２、
ｆ）Μ−Χ−Ｌ^１−Χ−Ｌ^２、
ｇ）Μ−Ｌ^１−Χ−Ｌ^２−Ｘ、
ｈ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−、
ｉ）Μ−Ｌ^１−Χ−Χ−、
ｊ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２、および
ｋ）Μ−Ｌ^１−Χ−Χ−Ｌ^２
から成る群より選択され、
ここで
各存在位置におけるＸは、それぞれ独立して
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−ＮＲ^４−、
ｃ）−Ｎ（Ｏ）−、
ｄ）−Ｎ（ＯＲ^４）−、
ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、
ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^４−、
ｇ）−ＮＲ^４ＳＯ_２−、
ｈ）−ＮＲ^４−Ｎ＝、
ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^４−、
ｊ）−Ｏ−Ｎ＝、
ｋ）＝Ｎ−Ｏ−、
ｌ）−Ｎ＝、
ｍ）＝Ｎ−、
ｎ）−ＮＲ^４−ＮＲ^４−、
ｏ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４−、
ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、
ｒ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４−、および

【化7】

から成る群より選択され、
Ｌ^１は
ａ）Ｃ_１‐６アルキル、
ｂ）Ｃ_２‐６アルケニル、および
ｃ）Ｃ_２‐６アルキニル
から成る群より選択され、
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、１つ以上のＲ^５基で置換されてもいてよく；
Ｌ^２は
ａ）Ｃ_１‐６アルキル、
ｂ）Ｃ_２‐６アルケニル、および
ｃ）Ｃ_２‐６アルキニル
から成る群より選択され、
ここで、ａ）〜ｃ）のいずれも、１つ以上のＲ^５基で置換されていてもよく；
各存在位置におけるＲ^１は、それぞれ独立して
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｃｃ）Ｒ^４、
から成る群より選択され；
各存在位置におけるＲ^２は、それぞれ独立して
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ａａ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｃｃ）Ｒ^４、
から成る群より選択され；
Ｒ^３は
ａ）−ＯＲ^４、ｂ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｅ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｇ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｉ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｊ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｍ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｏ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｐ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｒ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｓ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｔ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｕ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｖ）Ｒ^４、
から成る群より選択され；
各存在位置におけるＲ^４は、それぞれ独立して
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１‐６アルキル、ｃ）Ｃ_２‐６アルケニル、ｄ）Ｃ_２‐６アルキニル、ｅ）Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１‐６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１‐６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ならびにｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、
から成る群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれも、１つ以上のＲ^５基で置換されていてもよく；
各存在位置におけるＲ^５は、それぞれ独立して
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^６、ｈ）＝ＮＯＲ^６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^６Ｒ^６、ｊ）−ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^６Ｒ^６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｕ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ａａ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｄｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｅｅ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ｇｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６、およびｈｈ）Ｒ^６、
から成る群より選択され；
各存在位置におけるＲ^６は、それぞれ独立して
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１‐６アルキル、ｃ）Ｃ_２‐６アルケニル、ｄ）Ｃ_２‐６アルキニル、ｅ）Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１‐６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１‐６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ならびにｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、
から成る群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれも、１つ以上のＲ^７基で置換されていてもよく；
各存在位置におけるＲ^７は、それぞれ独立して
ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^８、ｈ）＝ＮＯＲ^８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^８Ｒ^８、ｊ）−ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^８Ｒ^８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｓ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｕ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｖ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ａａ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｃｃ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｄｄ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｅｅ）−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、ｇｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^８、ｈｈ）Ｃ_１‐６アルキル、ｉｉ）Ｃ_２‐６アルケニル、ｊｊ）Ｃ_２‐６アルキニル、ｋｋ）Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環、ならびにｌｌ）窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環、
から成る群より選択され；
ここで、ｈｈ）〜ｌｌ）のいずれも、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ_３、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^８、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、から成る群より選択される１つ以上の部分で置換されていてもよく；
各存在位置におけるＲ^８は、それぞれ独立して：
ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１‐６アルキル、ｃ）Ｃ_２‐６アルケニル、ｄ）Ｃ_２‐６アルキニル、ｅ）Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環、ｆ）窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環、ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１‐６アルキル、ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルケニル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２‐６アルキニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１‐６アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルケニル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２‐６アルキニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_３‐１４の、飽和、不飽和、もしくは芳香族である炭素環）、ならびにｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、３〜１４員の、飽和、不飽和、もしくは芳香族であるヘテロ環）、
から成る群より選択され、
ここで、ｂ）〜ｐ）のいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＣＨ_３、から成る群より選択される１つ以上の部分で置換されていてよく；
各存在位置におけるｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり：
各存在位置におけるｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり：ならびに
各存在位置におけるｐは、それぞれ独立して、０、１、または２である。

【0101】

本開示の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化8】

式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎは、上記で定められる。

【0102】

他の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化9】

式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎは、上記に定義するとおりである。

【0103】

特定の化合物としては、Ａが、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され；Ｂが、フェニルおよびピリジルから成る群より選択され；ｍが、０、１、または２であり；ｎが、０、１、または２である化合物が挙げられる。

【0104】

ある実施形態では、Ａ−Ｂは：

【化10】

であり、ここで、Ａ、Ｒ^２、およびｎは、上記で定める通りである。特定の実施形態では、Ａ−Ｂは：

【化11】

であり、Ａは、上記に定義するとおりである。

【0105】

様々な実施形態では、Ａ−Ｂは：

【化12】

であり、Ｂは、上記に定義するとおりである。

【0106】

ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、Ｒ^４が−ＣＨ_３である化合物が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ^３は：

【化13】

である。

【0107】

本開示の特定の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化14】

式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎは、上記に定義するとおりである。

【0108】

本開示の他の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化15】

式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｍは、上記に定義するとおりである。

【0109】

本開示のさらに他の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化16】

式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、およびｍは、上記に定義するとおりである。

【0110】

本開示のある実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化17】

式中、Ｌ、Ｍ、およびＲ^３は、上記に定義するとおりである。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、Ｒ^３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物が挙げられる。

【0111】

本開示の他の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化18】

式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｍは、上記に定義するとおりである。

【0112】

本開示のさらに他の実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化19】

式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、およびｍは、上記に定義するとおりである。

【0113】

本開示のある実施形態は、以下の式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【化20】

式中、Ｌ、Ｍ、およびＲ^３は、上記に定義するとおりである。これらの実施形態に従う特定の化合物としては、Ｒ^３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物が挙げられる。

【0114】

ある実施形態では、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｌ^１であり、Ｌ^１は、Ｃ_１‐６アルキルである。特定の実施形態では、Ｍ−Ｌ^１は、Ｍ−ＣＨ_２−である。

【0115】

他の実施形態では、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２であり、Ｘは、−ＮＲ^４−である。これらの実施形態に従う特定の化合物において、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｏ）−、または−Ｎ（ＯＲ^４）−であり、ここで、Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１‐６アルキルである。その他の化合物としては、Ｘが、

【化21】

である化合物が挙げられる。

【0116】

これらの実施形態に従う特定の化合物において、Ｌ^１は、Ｃ_１‐６アルキルであり、Ｌ^２は、Ｃ_１‐６アルキルである。ある実施形態では、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−であり、Ｌ^２は、−ＣＨ_２−である。これらの実施形態に従う化合物の特定の例としては、Ｍ−Ｌが、Ｍ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、または、

【化22】

である化合物が挙げられる。

【0117】

さらに他の実施形態では、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｓ−Ｌ^１−ＮＲ^４−Ｌ^２であり、ここで、Ｌ^１は、Ｃ_１‐６アルキルであり、Ｌ^２は、Ｃ_１‐６アルキルである。これらの実施形態に従う特定の化合物において、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−である。

【0118】

特定の実施形態では、Ｍは：
ａ）フェニル、ｂ）ピリジル、ｃ）ピラジニル、ｄ）ピリミジニル、ｅ）ピリダジニル、ｆ）オキシラニル、ｇ）アジリジニル、ｈ）フラニル、ｉ）チオフェニル、ｊ）ピロリル、ｋ）オキサゾリル、ｌ）イソキサゾリル、ｍ）イミダゾリル、ｎ）ピラゾリル、ｏ）イソチアゾリル、ｐ）チアゾリル、ｑ）トリアゾリル、ｒ）テトラゾリル、ｓ）インドリル、ｔ）プリニル、ｕ）ベンゾフラニル、ｖ）ベンゾキサゾリル、ｗ）ベンズイソキサゾリル、ｘ）キノリニル、ｙ）イソキノリニル、ｚ）キノキサリニル、ａａ）キナゾリニル、ｂｂ）シンノリニル、ｃｃ）シクロプロピル、ｄｄ）シクロブチル、ｅｅ）シクロペンチル、ｆｆ）シクロヘキシル、ｇｇ）シクロヘプチル、ｈｈ）オキセタニル、ｉｉ）テトラヒドロフラニル、ｊｊ）テトラヒドロピラニル、ｋｋ）アゼチジニル、ｌｌ）ピロリジニル、ｍｍ）ピペリジニル、ｎｎ）チエタニル、ｏｏ）テトラヒドロチオフェニル、ｐｐ）テトラヒドロチオピラニル、ｑｑ）ピペラジニル、ｒｒ）キヌクリジニル、ｓｓ）１‐アザビシクロ［２．２．１］ヒエプタニル（1-azabicyclo[2.2.1]hyeptanyl）、ｔｔ）モルホリニル、ｕｕ）チオモルホリニル、ｖｖ）チオオキソモルホリニル、ｗｗ）チオジオキソモルホリニル、およびｘｘ）ベンゾチオフェニル
から成る群より選択され、
ここで、ａ）〜ｘｘ）のいずれも、１つ以上のＲ^５基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｍは、４‐イソキサゾリル、［１，２，３］トリアゾール‐１‐イル、３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾール‐４‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル、ピペリジン‐１‐イル、またはピロリジン‐１‐イルである。

【0119】

ある実施形態では、Ａは、フェニル、置換フェニル、ピリジル、または置換ピリジルである。Ａが、２位でＭ−Ｌによって置換されたピリジン‐４‐イルである特定の状況下では、Ｍ−Ｌは、（イミダゾール‐１‐イル）メチルまたは（モルホリン‐４‐イル）メチルではない。

【0120】

ある実施形態では、Ｂは、フェニルまたは置換フェニルである。より好ましくは、Ｂは、置換フェニルである。ある実施形態では、置換基は、ハロゲンを含む。Ｂが無置換フェニルである特定の状況下では、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２、Ｍ−Ｘ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２、Ｍ−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２、およびＭ−Ｌ^１−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２から成る群より選択される。Ｂが、５位でＡによって置換されたピリジン‐２‐イルである特定の状況下では、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２、Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２−Ｘ、Ｍ−Ｘ−Ｘ−、Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２、およびＭ−Ｌ^１−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２から成る群より選択される。

【0121】

キノロンおよびフルオロキノロン
本発明で有用であるピリドンカルボン酸誘導体などのキノロン誘導体は、Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する２０００年１２月５日に発行された米国特許第６，１５６，９０３号、および２００１年１２月１１日のその訂正証明書；Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する２０００年１０月１７日に発行された米国特許第６，１３３，２８４号；Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ.に対する１９９９年１２月７日に発行された米国特許第５，９９８，４３６号、ならびに２００１年１月２３日および２００２年１２月１７日のその訂正証明書；アボットラボラトリーズに対する２００６年４月２０日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／０４２０３４、アボットラボラトリーズに対する２００６年２月９日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ２００６／０１５１９４；湧永製薬株式会社に対する２００１年５月１７日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／３４５９５；および湧永製薬株式会社に対する１９９７年３月２７日公開のＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／１１０６８に、その合成、製剤、および使用を含めて記載されている。

【0122】

本開示の方法、組成物、および使用におけるピリドンカルボン酸誘導体としては、以下の構造に対応し（ピリドンカルボン酸誘導体１）、

【0123】

ピリドンカルボン酸誘導体１

【化23】

構造中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し；Ｒ^２は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは無置換のアミノ基を表し；Ｒ^３は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ^４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ^５は、ハロゲン原子、または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を表し；Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を表し；Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一または異なっていてよく、それぞれ、窒素原子、ＣＨ、またはＣＲ^７（ここで、Ｒ^７は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を表す）を表すが、但し、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、窒素原子を表し、ならびにＷは、窒素原子またはＣＲ^８（ここで、Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表す）を表すが、但し、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｒ^２がアミノ基を表し、Ｒ^３およびＲ^４がフッ素原子を表し、Ｒ^６が水素原子を表し、Ｘが窒素原子を表し、ＹがＣＲ^７（ここで、Ｒ^７はフッ素原子を表す）を表し、ＺがＣＨを表し、およびＷがＣＲ^８（ここで、Ｒ^８は塩素原子を表す）を表す場合、Ｒ^５は、３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル基ではない化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【0124】

上記段落で述べたように、Ｒ^１が、カルボキシル保護基である場合、それは、比較的容易に開裂して対応する遊離カルボキシル基を生成するいずれのカルボキシレートエステル残基であってもよい。代表的なカルボキシル保護基としては、加水分解、触媒還元、およびその他の温和条件下での処理によって脱離することができるものが挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、ｉ‐プロピル基、ｎ‐ブチル基、ｉ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、およびヘプチル基などの低級アルキル基；ビニル基、アリル基、１‐プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、およびヘプテニル基などの低級アルケニル基；ベンジル基などのアラルキル基；ならびにフェニル基およびナフチル基などのアリール基などであり；ならびに、体内で容易に脱離することができるものが挙げられ、アセトキシメチル基およびピバロイロキシメチル基などの低級アルカノイロキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基および１‐エトキシカルボニルオキシエチル基などの低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；メトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；フタリジルなどのラクトニル基；１‐ジメチルアミノエチル基などのジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；ならびに（５‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐ジオキソール‐４‐イル）メチル基などである。

【0125】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｅ、ｆ、およびｇは、本明細書において、ピリドンカルボン酸誘導体１を例とするピリドンカルボン酸誘導体の化学構造に対して便宜上定められており、本明細書で開示されるその他の化合物に対するその他の置換基について言及するものではないことには留意されたい。

【0126】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、Ｗは、ＣＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表す。

【0127】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、Ｒ^５は、以下の式（ａ）または（ｂ）で表される基であり：

【化24】

式中、Ａは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^９（ここで、Ｒ^９は、水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、ｅは、３から５の数字を表し、ｆは、１から３の数字を表し、ｇは、０から２の数字を表し、Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^３は、互いに同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子を表す。

【0128】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、Ｒ^５は、式（ａ）で表される基である。

【化25】

【0129】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、式（ａ）中のｅは、３または４である。

【化26】

【0130】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、Ｒ^１は、水素原子であり；Ｒ^２は、アミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ低級アルキルアミノ基であり；Ｒ^３は、ハロゲン原子であり；Ｒ^４は、ハロゲン原子であり；Ｒ^６は、水素原子であり；Ｘは、窒素原子であり；ＹおよびＺは、ＣＨまたはＣＲ^７（ここで、Ｒ^７は、低級アルキル基またはハロゲン原子である）であり；Ｗは、ＣＲ^８（ここで、Ｒ^８は、ハロゲン原子または低級アルキル基である）である。

【0131】

他の実施形態では、本開示は、ピリドンカルボン酸誘導体１の構造のピリドンカルボン酸誘導体に係る方法、組成物、または使用に関し、ここで、Ｒ^２は、アミノ基であり；Ｒ^３は、フッ素原子であり；Ｒ^４は、フッ素原子であり；Ｙは、ＣＦであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｗは、ＣＲ^８（ここで、Ｒ^８は、塩素原子、臭素原子、またはメチル基である）であり、式（ａ）中のｅは、３である。

【化27】

【0132】

他の実施形態では、本開示は、前記ピリドンカルボン酸が以下の構造またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに対応する、方法、組成物、または使用に関する。

【化28】

この上記ピリドンカルボン酸は、公に開示されているコード名ＡＢＴ‐４９２およびＷＱ ３０３４でも知られており、また化学名１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸または１‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸でも知られている。化合物のこのカルボン酸の形態は、ＣＡＳ登録番号１８９２７９‐５８‐１に対応している。さらに、上記で引用したＷＯ２００６／０４２０３４には、この化合物のＤ‐グルシトール塩［Ｄ‐グルシトール １‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレート（塩）］およびこの化合物のＤ‐グルシトール塩の三水和物［Ｄ‐グルシトール １‐（６‐アミノ‐３，５‐ジフルオロ‐２‐ピリジニル）‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐７‐（３‐ヒドロキシ‐１‐アゼチジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボキシレート 三水和物（塩）］が開示されている。Ｄ‐グルシトール塩およびＤ‐グルシトール塩の三水和物は、それぞれ、ＣＡＳ登録番号３５２４５８‐３７−８および８８３１０５‐０２‐０に対応している。Ｄ‐グルシトールは、ＣＡＳ登録番号６２８４‐４０‐８に対応している。ＷＯ２００６／０４２０３４にはまた、Ｃｕ‐Ｋα線により約２５℃で測定された場合のＷＯ２００６／０４２０３４の図１に示される粉末回折パターンを特徴とするＤ‐グルシトール塩の結晶形態、およびＣｕ‐Ｋα線により約２５℃で測定された場合のＷＯ２００６／０４２０３４の図２に示される粉末回折パターンによるＤ‐グルシトール塩の三水和物の結晶形態も開示されている。これらのＤ‐グルシトール塩は、本開示において有用である。A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756も参照されたい。

【0133】

本発明で有用であるその他のキノロン化合物としては、アスバロフロキサシン（asbalofloxacin）、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどのフルオロキノロンが挙げられる。

【0134】

ガレノキサシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ガレノキサシンは１‐シクロプロピル‐８‐（ジフルオロメトキシ）‐７‐（１Ｒ）‐（１‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐５‐イソノジル）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸メタンスルホネート一水和物として、ならびに公に開示されているコード名Ｔ‐３８１１およびＢＭ ２８４７５６でも知られている。Takahata et al., "In Vitro and In Vivo Antimicrobial Activities of T-3811ME, a Novel Des-F(6)-Quinolone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 43, no. 5, pp. 1077-1084 (1999)；２０００年２月１５日に発行されたＴｏｄｏ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，０２５，３７０号；ならびに１９９９年８月１０日に発行されたＴｏｄｏ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９３５，９５２号および２０００年１２月５日のその訂正証明書を参照されたい。

【0135】

ガチフロキサシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ガチフロキサシンは、Ｔｅｑｕｉｎの商品名または商標名で販売されている。２００３年７月８日に発行されたＲａｇｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，５８９，９５５ Ｂ２号；１９９９年３月９日に発行されたＭａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，８８０，２８３号；ならびに１９９０年１２月２５日に発行されたＭａｓｕｚａｗａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４，９８０，４７０号および１９９２年８月１１日のその訂正証明書を参照されたい。

【0136】

ゲミフロキサシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ゲミフロキサシンは、Ｆａｃｔｉｖｅの商品名または商標名で販売されている。２００４年１０月１２日に発行されたＡｐｐｅｌｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８０３，３７６ Ｂ１号；２００４年４月２０日に発行されたＫｉｍ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，７２３，７３４ Ｂ２号；２００２年９月２４日に発行されたＣｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，４５５，５４０ Ｂ１号；２００２年１月２２日に発行されたＤｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，３４０，６８９ Ｂ１号および２００２年６月１８日のその訂正証明書；２００１年１２月１８日に発行されたＣｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，３３１，５５０ Ｂ１号；２００１年７月１７日に発行されたＣｒａｂｂ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，２６２，０７１ Ｂ１号；１９９９年１０月５日に発行されたＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９６２，４６８号および２０００年５月９日のその訂正証明書；１９９８年７月７日に発行されたＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，７７６，９４４号；ならびに１９９７年５が宇２７日に発行されたＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，６３３，２６２号を参照されたい。

【0137】

レボフロキサシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。レボフロキサシンは、Ｌｅｖａｑｕｉｎの商品名または商標名で販売されている。１９９１年１０月１日に発行されたＨａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，０５３，４０７号および１９９４年９月２７日のその訂正証明書を参照されたい。

【0138】

モキシフロキサシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。モキシフロキサシンは、Ａｖｅｌｏｘの商品名または商標名で販売されている。１９９８年１２月１５日に発行されたＧｒｕｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，８４９，７５２号；１９９７年３月４日に発行されたＰｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，６０７，９４２号；ならびに１９９１年２月５日に発行されたＰｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４，９９０，５１７号および１９９５年４月２５日のその訂正証明書を参照されたい。

【0139】

ベンゾヘテロ環式化合物
本発明で有用であるベンゾヘテロ環式化合物は、２００４年６月２２日に発行されたＤｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，７５３，３３３ Ｂ２号；２００４年６月１５日に発行されたＰａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，７５０，２２４ Ｂ１号および２００４年１１月２日のその訂正証明書；２００３年１２月１６日に発行されたｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，６６４，２６７ Ｂ１号；２００３年８月１９日に発行されたＤｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，６０８，０７８ Ｂ２号；２００３年２月４日に発行されたＤｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，５１４，９８６ Ｂ２号；１９８５年１１月１２日に発行されたＩｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４，５５２，８７９号；ならびに１９８３年８月１６日に発行されたＩｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４，３９９，１３４号に、その合成、製剤、および使用を含めて記載されている。

【0140】

本開示の方法、組成物、および使用のベンゾヘテロ環式化合物としては、以下の構造に対応する化合物（ベンゾヘテロ環式化合物Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられる。

【0141】

ベンゾヘテロ環式化合物Ｉ

【化29】

構造中、Ｒ^１は、水素原子または低級アルキル基を表し；Ｒ^２は、水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｒ^３は、ヒドロキシルメチル基で置換されていてもよい１‐ピロリジニル基、１，２，５，６‐テトラヒドロ‐１‐ピリジル基、または以下の式の基を表し；

【化30】

式中、Ｒ^４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル‐低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し；ｍは、１または２であり；ｎは、１または２の整数である。

【0142】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚ、ｍ、およびｎは、本明細書において、ベンゾヘテロ環式化合物（Ｉ）を例とするベンゾヘテロ環式化合物の化学構造に対して便宜上定められており、本開示のその他の化合物に対するその他の置換基について言及するものではないことには留意されたい。

【0143】

他の実施形態では、本開示は、ｎが２であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0144】

他の実施形態では、本開示は、ｎが１であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0145】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が以下の式の基を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【化31】

式中、Ｒ^４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル‐低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し；ｍは、１または２であり；ｎは、１である。

【0146】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が、ヒドロキシルメチル基で置換されていてもよい１‐ピロリジニル基、または１，２，５，６‐テトラヒドロ‐１‐ピリジル基を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0147】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^４が水素原子、ヒドロキシ基、または低級アルカノイロキシ基を表し、以下の式で表される基が結合する位置が８位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【化32】

式中、Ｒ^４が、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル‐低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚが、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し；ｍが、１または２であり；ｎが、１である

【0148】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^４が低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル‐低級アルキル基、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、カルバモイル基を表し、以下の式で表される基が結合している位置が８位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【化33】

式中、Ｒ^４が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル‐低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、またはカルバモイル基を表し；Ｚが酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し；ｍが１または２であり；ｎは１である。

【0149】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２がハロゲン原子を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0150】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が水素原子を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0151】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２がフッ素原子を表し、且つ当該フッ素原子が結合している位置が９位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0152】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が塩素原子を表し、且つフッ素原子が結合している位置が９位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0153】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が低級アルキル基を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0154】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１がメチル基を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0155】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２が９位に結合したフッ素原子を表し、且つＲ^１がメチル基を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0156】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１がメチル基を表し、Ｒ^２が９位に結合したフッ素原子を表し、且つＲ^３によって表される基が結合した位置が８位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0157】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^３が結合した位置が９位であるベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0158】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１がメチル基を表し、且つＲ^２が８位に結合したフッ素原子を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0159】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１がメチル基を表し、且つＲ^２が８位に結合した塩素原子を表すベンゾヘテロ環式化合物Ｉの構造を有するベンゾヘテロ環式化合物に係る方法、組成物、または使用に関する。

【0160】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、９‐フルオロ‐８‐（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジル）‐５‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法、組成物、または使用に関する。

【0161】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、Ｓ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法、組成物、または使用に関する。上記の化合物は、化学名ナジフロキサシンでも知られる。

【0162】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、Ｓ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸アルギニン塩である方法、組成物、または使用に関する。

【0163】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、Ｓ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸アルギニン塩の特定の多形または結晶形態である方法、組成物、または使用に関する。

【0164】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、以下のＸ線回折データ：（２θ）：１０．１６，１１．７８，１２，５２，１６．００，１８．９４，１９．６６，２０．３６，２１．２８，２１．９２，２２．５２，２４．７４，２５．２８，３０．７４を有するＳ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸アルギニン塩である方法、組成物、または使用に関する。

【0165】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、以下のＸ線回折データ：（２θ）：１８．２８，１８．８，１９．８，２０．１２，２０．６２，２１．１０，２１．４４，２１．８８，２２．６，２３．０２を有するＳ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸アルギニン塩である方法、組成物、または使用に関する。

【0166】

他の実施形態では、本開示は、前記ベンゾヘテロ環式化合物が、以下のＸ線回折データ：（２θ）：１４．０２±０．２，１４．８２±０．２，１９．２８±０．２，２２．１２±０．２，２２．９６±０．２，２３．４６±０．２，２８．３６±０．２を有するＳ‐（−）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐８‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチル‐１‐オキソ‐１Ｈ，５Ｈ‐ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン‐２‐カルボン酸アルギニン塩である方法、組成物、または使用に関する。

【0167】

アルギニン塩を例とするベンゾヘテロ環式化合物の特定の多形または結晶形態に関して、当該化合物に対して公に開示されているコード名は、ＷＣＫ ７７１である。

【0168】

ベータ‐ラクタム
例えば、７‐アシル化イミダゾ［５‐１，ｂ］チアゾール‐２‐イル基がカルバペネム部分のＣ‐２位に直接結合したカルバペネムを例とするカルバペネムである本発明に有用なベータ‐ラクタムは、M. Kurazano et al., "In Vitro Activities of ME1036 (CP5609), a Novel Parenteral Carbapenem, Against Methicillin-Resistant Staphylococci", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, no. 8, pp. 2831-2837 (August 2004)；２００４年２月２６日に公開されたＫａｎｏ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００４／００３８９６７ Ａ１号；２００４年７月１日に公開された明治製菓株式会社に対するＰＣＴ出願公開ＷＯ２００４／０５５０２７；および２００２年５月３０日に公開された明治製菓株式会社に対するＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０４２３１２に、その合成、製剤、および使用を含めて記載されている。

【0169】

本開示の方法、組成物、および使用のベータ‐ラクタム化合物としては、以下の構造に対応する化合物（ベータ‐ラクタムＩ）、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが挙げられる。

【0170】

ベータ‐ラクタムＩ

【化34】

構造中、Ｒ^１は、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、もしくはＮ‐カルバモイル低級アルキル‐Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアンモニノによって置換されていてもよい低級アルキル；低級シクロアルキル；低級アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、もしくはＮ‐カルバモイル低級アルキル‐Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアンモニノによって置換されていてもよい低級アルキルカルボニル；カルバモイル；１つもしくは２つの低級アルキル基によって置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよいアリール；低級アルキルチオのアルキル部分が、アミノ、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルチオ；モルホリニル；低級アルキルスルホニル；またはホルミルを表し；ｎは、０から４の整数であり、Ｈｙは、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、４〜７員の単環式または９員もしくは１０員の二環式である、飽和または不飽和のヘテロ環式基を表し、Ｈｙで表される飽和または不飽和のヘテロ環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルバモイル；カルボキシメチル‐置換カルバモイル；アミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；アミノによって置換されていてもよいアリール；窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロ環式基；カルボキシル；イミノ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；アミノスルホニルアミノ；アミノ低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；Ｎ’‐（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニル‐Ｎ’‐低級アルキルアミノ；ハロゲン化低級アルキルカルボニル；Ｎ‐アミノスルホニルピペリジニル；およびシアノから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルチオ；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、１‐イミノエチルアミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ‐低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ‐低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ‐；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロ環式基によって置換されていてもよい。

【0171】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｈｙ、およびｎは、本明細書において、ベータ‐ラクタムＩおよびベータ‐ラクタムＩＩを例とするベータ‐ラクタムまたはカルバペネムの化学構造に対して便宜上定められており、本開示のその他の化合物に対するその他の置換基について言及するものではないことには留意されたい。

【0172】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルカルボニル；カルバモイル；アリール；または低級アルキルチオのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルチオを表し；ｎが、０から４の整数であり、Ｈｙが、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、４〜７員の単環式または９員もしくは１０員の二環式である、飽和または不飽和のヘテロ環式基を表し、Ｈｙで表される飽和または不飽和のヘテロ環式基が、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロ環式基から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルチオ；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ‐低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ‐低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロ環式基によって置換されていてもよいベータ‐ラクタムＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0173】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、カルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アルキルチオ、モルホリニル、低級アルキルスルホニル、またはホルミルを表し、ｎが、０から２の整数であり、Ｈｙが、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリジニウム‐イル、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいピリミジニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいキノリニウム‐イル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいジヒドロイソキノリニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいチオモルホリニル、置換されていてもよいイミダゾリル、および置換されていてもよいピロリジニルから選択される基を表すベータ‐ラクタムＩの構造のベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0174】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、カルバモイル、アリール、または置換されていてもよい低級アルキルチオを表し、ｎが、０から４の整数であり、Ｈｙが、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリジニウム‐イル、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいピリミジニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいキノリニウム‐イル、および置換されていてもよいピロリジニルから選択される基を表すベータ‐ラクタムＩの構造のベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0175】

本開示の方法、組成物、および使用のベータ‐ラクタム化合物としては、以下の構造に対応する化合物（ベータ‐ラクタムＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む。

【0176】

ベータ‐ラクタムＩＩ

【化35】

構造中、Ｒ^１は、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、もしくはＮ‐カルバモイル低級アルキル‐Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアンモニノによって置換されていてもよい低級アルキル；低級シクロアルキル；低級アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、もしくはＮ‐カルバモイル低級アルキル‐Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアンモニノによって置換されていてもよい低級アルキルカルボニル；カルバモイル；１つもしくは２つの低級アルキル基によって置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよいアリール；低級アルキルチオのアルキル部分が、アミノ、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルチオ；モルホリニル；低級アルキルスルホニル；またはホルミルを表し；ｎは、０から４の整数であり、Ｈｙは、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、４〜７員の単環式または９員もしくは１０員の二環式である、飽和または不飽和のヘテロ環式基を表し、Ｈｙで表される飽和または不飽和のヘテロ環式基は、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルバモイル；カルボキシメチル‐置換カルバモイル；アミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；アミノによって置換されていてもよいアリール；窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロ環式基；カルボキシル；イミノ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルカルボニル；アミノスルホニルアミノ；アミノ低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；Ｎ’‐（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニル‐Ｎ’‐低級アルキルアミノ；ハロゲン化低級アルキルカルボニル；Ｎ‐アミノスルホニルピペリジニル；およびシアノから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルチオ；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、１‐イミノエチルアミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ‐低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ‐低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ‐；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、アミノスルホニルもしくはカルボキシルによって置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロ環式基によって置換されていてもよい。

【0177】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルカルボニル；カルバモイル；アリール；または低級アルキルチオのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、もしくは低級アルキルチオによって置換されていてもよい低級アルキルチオを表し；ｎが、０から４の整数であり、Ｈｙが、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、４〜７員の単環式または９員もしくは１０員の二環式である、飽和または不飽和のヘテロ環式基を表し、Ｈｙで表される飽和または不飽和のヘテロ環式基が、ハロゲン原子；シアノ；低級アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、ならびに窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロ環式基から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルチオ；アルキル基上の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、およびアリールから選択される基によって置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ホルミル；低級アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ‐低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ‐低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ；アリール；または窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロ環式基によって置換されていてもよいベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0178】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^２およびＲ^３で表されてよい低級アルキルおよび低級アルキルカルボニル基上の置換基が、ヒドロキシル、低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、またはＮ‐カルバモイル低級アルキル‐Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアンモニノであり、Ｒ^２およびＲ^３で表されてよいアリール基上の置換基が、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノであり、Ｒ^２およびＲ^３で表されてよい低級アルキルチオ基上の置換基が、アミノ、ヒドロキシル、またはアジドであり、Ｈｙで表される飽和または不飽和ヘテロ環式環上の置換基が、カルボキシメチル置換カルバモイル、カルバモイル、フェニル、アミノフェニル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、モルホリニル、ピロリジニル、カルボキシル、イミノ、アミノ低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ピペリジニル、低級アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ、Ｎ’‐（Ｎ，Ｎ‐ジ‐低級アルキルアミノ）スルホニル‐Ｎ’‐低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、Ｎ‐アミノスルホニルピペリジニル、またはシアノによって置換されていてもよい低級アルキル；カルバモイル；ピリジニル：Ｎ‐アミノスルホニルピロリジニル：２‐カルボキシピロリジニル；フェニル；ヒドロキシル；低級アルコキシ；ヒドロキシアミノフェニル置換低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルコキシ；アミノフェニル置換低級アルコキシ；アミノ；カルボキシル；アミノによって置換されていてもよい低級アルキルチオ；アミノ低級アルキルチオ；アミノ低級アルキルスルホニル；または１‐イミノエチルアミノ低級アルキルスルホニルである、ベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0179】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、水素原子またはメチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、その１位にカルバモイルメチルを有するピリジニウム‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0180】

他の実施形態では、本開示は、ｎが０（ゼロ）であるベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0181】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0182】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、その１位にカルバモイル低級アルキル、カルボキシル低級アルキル、またはアミノスルホニルアミノ低級アルキルを有してよく、１位以外の位置にアミノ低級アルキルチオを有してよいピリジニウム‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0183】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、ピリジン‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0184】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、１‐カルバモイルメチルピリジニウム‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0185】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、１‐カルバモイルメチルピリジニウム‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0186】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、１‐カルバモイルメチル‐５‐フェニルピリジニウム‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0187】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、（２Ｓ）‐ピロリジン‐２‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0188】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、１‐カルボキシメチルピリジニウム‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0189】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ^１が、メチルを表し、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子を表し、ｎが、０（ゼロ）であり、Ｈｙが、１‐（２‐アミノスルホニルアミノエチル）ピリジニウム‐３‐イルを表すベータ‐ラクタムＩまたはベータ‐ラクタムＩＩの構造を有するベータ‐ラクタムに係る方法、組成物、または使用に関する。

【0190】

他の実施形態では、本開示は、前記ベータ‐ラクタムまたはカルバペネムが、以下の構造またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに対応する方法、組成物、または使用に関する。

【化36】

このベータ‐ラクタムまたはカルバペネムは、公に開示されているコード名ＭＥ１０３６およびＣＰ５６０９でも知られている。

【0191】

アミノメチルサイクリン化合物
７‐メチルアミノ‐９‐（２，２‐ジメチル‐プロピル）アミノメチルサイクリンなどのアミノメチルサイクリン化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。この化合物７‐メチルアミノ‐９‐（２，２‐ジメチル‐プロピル）アミノメチルサイクリンは、公に開示されているコード名ＰＴＫ０７９６およびＢＡＹ７３‐６９４４でても知られている。２００５年１月２５日に発行されたＮｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８４６，９３９ Ｂ２号；２００５年３月３１日に公開されたＤｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００５／００７０５１０ Ａ１号；２００５年２月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００５／００２６８７６ Ａ１号；２００５年２月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００５／００２６８７５ Ａ１号；２００４年１２月２日に公開されたＤｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０２４２５４８ Ａ１号；２００４年１０月２８日に公開されたＮｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０２１４８０１ Ａ１号；２００４年１０月２８日に公開されたＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０２１４８００ Ａ１号；２００４年５月１３日に公開されたＤｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／００９２４９０ Ａ１号；２００４年４月１日に公開されたＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／００６３６７４ Ａ１号；２００３年９月４日に公開されたＤｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００３／０１６６５８５ Ａ１号；２００３年７月３日に公開されたＮｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００３／０１２５３４８ Ａ１号；２００５年２月３日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社（Paratek Pharmaceuticals, Inc.）に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ２００５／００９９４４；２００４年１０月２８日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ２００４／０９１５１３；２００４年８月５日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ２００４／０６４７２８；２００４年５月６日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ２００４／０３８００１；２００４年５月６日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ２００４／０３８０００；２００３年９月１８日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／０７５８５７；２００３年１月２３日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／００５９７１；２００２年９月１９日に公開されたパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／０７２０３１；ならびに２００２年１月１７日に公開されたタフツカレッジ評議会（Trustees of Tufts College）およびパラテックファーマソーティカルズ社に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／０４４０６を参照されたい。

【0192】

ダルババンシン
ダルババンシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。半合成糖ペプチドであるダルババンシンは、公に開示されているコード名ＶＥＲ‐００１およびＢＩ３９７でも知られている。G. Candiani et al., "In-Vitro and In-Vivo Antibacterial Activity of BI 397, a New Semi-Synthetic Glycopeptide Antibiotic", J. Antimicrob. Chemotherapy, 44, pp. 179-192 (1999)；２００５年４月２８日に公開されたＣｏｌｏｍｂｏ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００５／００９０４３３ Ａ１号；２００５年１月６日に公開されたＳｔｏｇｎｉｅｗに対する米国特許出願第２００５／０００４０５０ Ａ１号；２００４年１１月１１日に公開されたＣａｖａｌｅｒｉ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０２２４９０８ Ａ１号；２００４年１１月４日に公開されたＣａｖａｌｅｒｉ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０２２０１２２ Ａ１号；２００４年１０月７日に公開されたＣａｖａｌｅｒｉ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／０１９８７１５ Ａ１号を参照されたい。

【0193】

ダプトマイシン
ダプトマイシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ダプトマイシンは、Ｃｕｂｉｃｉｎの商品名または商標名で販売されている。２００５年２月８日に発行されたＯｌｅｓｏｎ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８５２，６８９ Ｂ２号；２００２年１０月２２日に発行されたＯｌｅｓｏｎ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，４６８，９６７ Ｂ１号；および１９９９年６月１５日に発行されたＢａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９１２，２２６号；ならびに２０００年４月６日に公開されたキュビストファーマソーティカルズ社（Cubist Pharmaceuticals, Inc.）に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／１８４１９を参照されたい。

【0194】

オリタバンシン
オリタバンシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。糖ペプチドであるオリタバンシンは、公に開示されているコード名ＬＹ３３３３２８でも知られている。R.C. Mercier et al., "Pharmacodynamic Evaluation of a New Glycopeptide, LY333328, and In Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 6, pp. 1307-1312 (June 1997)；１９９９年１２月７日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９９８，５８１号および２０００年１１月１４日のその訂正証明書；１９９９年１１月３０日に発行されたＮｉｃａｓ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９９４，２９７号；１９９９年１１月２日に発行されたＣｏｏｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９７７，０６２号；１９９９年９月１４日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９５２，４６６号；１９９９年８月１７日に発行されたＢｅｒｇｌｕｎｄ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，９３９，３８２号；１９９８年１２月１日に発行されたＣｏｏｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，８４３，８８９号および２０００年３月２８日のその訂正証明書；１９９８年１１月２４日に発行されたＣｏｏｐｅｒ， ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，８４０，６８４号；２０００年１１月９日に公開されたエリリリーアンドカンパニー（Eli Lilly and Company）に対するＰＣＴ出願番号ＷＯ００／６６１４４；１９９９年３月４日に公開されたエリリリーアンドカンパニーに対するＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／１０００６；１９９８年５月２８日に公開されたエリリリーアンドカンパニーに対するＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／２２１２１；１９９８年５月２８日に公開されたエリリリーアンドカンパニーに対するＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／２１９５２；および１９９６年１０月３日に公開されたエリリリーアンドカンパニーに対するＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３０４０１を参照されたい。

【0195】

テレバンシン（Televancin）
テレバンシン、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ペプチドグリカンであるテレバンシンは、順次に行うバンコマイシンの還元アミノ化、およびアミノメチルホスホン酸との反応によって作製することができる。テレバンシンはまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を介するＮ‐デシル‐Ｎ‐フルオレニル‐メチルオキシカルボニル‐２‐アミノアセトアルデヒドによるバンコマイシンの還元アルキル化、およびマンニッヒアミノメチル化を介するレゾルシノール位の修飾によって作製することもできる。テレバンシンはまた、ホルムアルデヒドの存在下で順次に行う保護アミノ‐アルデヒド、アミン、続いてアミノアルキルホスホン酸との反応により、バンコマイシンまたはその類似体から作製することもできる。２００５年５月３日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８８７，９７６ Ｂ２号；２００５年４月１２日に発行されたＭａｒｑｕｅｓｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８７８，６８６ Ｂ２号；２００５年３月２９日に発行されたＭｕに対する米国特許第６，８７２，８０４ Ｂ２号；２００５年３月２９日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８７２，７０１ Ｂ２号；２００５年２月２２日に発行されたＪｕｄｉｃｅ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８５８，５８４ Ｂ２号；２００４年１２月１４日に発行されたＬｉｎｓｅｌｌに対する米国特許第６，８３１，１５０ Ｂ２号；２００４年１２月７日に発行されたＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，８２８，２９９ Ｂ２号；２００４年８月３日に発行されたＬｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，７７０，６２１ Ｂ２号；２００３年１０月２１日に発行されたＬｅａｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，６３５，６１８ Ｂ２号；２００３年９月１６日に発行されたＬｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，６２０，７８１ Ｂ２号；２００３年２月１１日に発行されたＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，５１８，２４２ Ｂ１号；および２００２年９月２４日に発行されたＪｕｄｉｃｅ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，４５５，６６９ Ｂ１号；ならびに２００３年４月１０日に公開されたテラバンス社（Theravance, Inc.）に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０２９２７０を参照されたい。

【0196】

ＤＫ‐５０７ｋ
化合物ＤＫ‐５０７ｋ、ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを、本開示の方法、組成物、および使用に用いることができる。ＤＫ‐５０７ｋは、フルオロキノロンとして記載される場合がある。ＤＫ‐５０７ｋはまた、化学名（−）‐７‐［（７Ｓ）‐７‐アミノ‐５‐アザスピロ［２．４］ヘプタン‐５‐イル］‐６‐フルオロ‐１‐［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フルオロ‐１‐シクロプロピル］‐１，４‐ジヒドロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸一塩酸塩一水和物としても知られる。Otani et al., In Vitro and In Vivo antibacterial Activities of DK-507k, a Novel Fluoroquinolone, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 47, no. 12, pages 3750-3759 (2003)；２００４年９月２日に公開された第一製薬株式会社、日本に対する特開２００４‐２４４３８０ Ａ２；２００４年７月１５日に公開された第一製薬株式会社、日本に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００４／０５８２６１；２００３年９月１８日に公開された第一製薬株式会社、日本に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００３／０７６２４８；２００３年４月３日に公開された第一製薬株式会社、日本に対する特開２００３‐０９６０７５ Ａ２；２００２年９月１１日に公開された第一製薬株式会社、日本に対する特開２００２‐２５５９６２ Ａ２；２００２年７月１６日に公開された第一製薬株式会社、日本に対する特開２００２‐２０１１９１ Ａ２；２００１年１０月４日に公開された第一製薬株式会社、日本に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００１／０７２７３８；２００５年５月３１日に発行されたＴａｋｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，９００，２２５ Ｂ２号；２００４年７月２２日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００４／１４２９５７ Ａ１号；２００３年１０月２日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００３／１８７００８ Ａ１号；２００１年８月１６日に公開された第一製薬株式会社、日本に対するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００１／０５８８７６；および２００３年６月２６日に公開されたＴａｋｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願第２００３／１１９８４８ Ａ１号を参照されたい。

【0197】

ＤＫ‐５０７ｋは、以下の式で表すことができる。

【化37】

【0198】

この化合物はまた、粉末Ｘ線回折に掛けられた場合に６．９、１０．５、１４．４、２３．１、２６．９、および２７．８（°）の回折角（２θ）の近傍に特徴的なピークを示す結晶として得ることもできる。

【0199】

上記化合物の無水遊離酸、さらにはその他の塩、エステル、およびプロドラッグ、ならびにこれらの化合物の水和物も、本開示で作製し、用いることができる。また、上記化合物のその他の結晶形態も、本開示で作製し、用いることができる。

【0200】

投与（Ｄｏｓｉｎｇ）
本開示の方法は、例えば、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎（post-viral pneumonia）、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的または侵襲的医療手法に起因する感染、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染、結核、キノロン耐性グラム陽性菌感染、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）感染、気管支炎、複雑性皮膚軟部組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、単純性皮膚軟部組織感染症（ｕＳＳＳＩ）、市中気道感染、および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性菌感染に起因する感染の治療、予防、または感染リスクの低減に有用である。

【0201】

活性化合物の用量、および例えば注射、静脈内点滴などの投与モードは、意図する患者または対象、および標的細菌生物を例とする標的とする微生物によって異なる。投与の戦略は、その全内容がすべて参照により本明細書に援用されるL.S. Goodman, et al, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975)に開示されている。

【0202】

組成物は、投与の容易性および用量の均一性のために、単位剤形として製剤されてよい。単位剤形とは、治療されるべき対象のための単位用量として適する物理的に別々である単位を意味し；各単位は、所望される治療効果を起こすように算出された所定量の活性化合物を、必要な医薬キャリアと共に含有する。本開示の単位剤形のための仕様は、活性化合物の独特の特性、および達成されるべき治療効果、ならびに個人の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術分野に固有の制限事項によって決定され、それらに直接依存する。さらに、投与は、定期的なボーラス注射であってよく、または外部リザーバー（例：静脈注射用バッグ）からの静脈内、筋肉内、もしくは腹腔内投与によってより連続的に行われてもよい。

【0203】

活性化合物が、移植手法の一部として用いられることになる場合、活性化合物は、組織または臓器をドナーから摘出する前に、移植されるべき生組織または臓器へ提供されてよい。化合物は、ドナーホストに提供されてよい。別の選択肢として、または加えて、ドナーからの摘出後、臓器または生組織は、活性化合物を含有する保存溶液中に配置されてもよい。いずれの場合であっても、活性化合物は、組織への注射によるように、所望される組織へ直接投与されてよく、または本明細書で述べる、および／または本技術分野にて公知である方法ならびに製剤のいずれかを用いて、非経口投与によって全身へ投与されてもよい。薬物が、組織または臓器保存溶液の一部を含む場合、市販のいずれの保存溶液を用いることも有利である。例えば、本技術分野で公知の有用な溶液としては、コリンズ液、ウィスコンシン液、ベルザー液（Belzer solution）、ユーロコリンズ液、および乳酸リンゲル液が挙げられる。

【0204】

本開示の方法と合わせて、薬理ゲノミクス（すなわち、個人の遺伝子型と異種化合物または薬物に対するその個人の応答との間の関係に関する研究）が考慮されてよい。治療薬の代謝の相違によって、用量と薬理活性薬物の血中濃度との間の関係が変化することにより、重篤な毒性または治療不良が引き起こされ得る。従って、医師または臨床医は、薬物を投与するかどうかの決定、ならびに用量および／またはその薬物による治療の治療計画の調整の際に、関連する薬理ゲノミクス研究で得られた知見を適用することを考慮し得る。

【0205】

患者に投与される量は、患者の全体的な健康状態、送達される化合物の相対的生物学的有効性、薬物の製剤、製剤中の賦形剤の存在および種類、投与の経路、ならびに治療、予防、またはリスク低減すべき感染などの変動要素に依存する可能性が高い。また、投与される初期用量は、所望される血中レベルまたは組織中レベルを迅速に達成する目的で、上記の上限レベルを超えて増加されてよく、または初期用量は、最適量よりも少なくてもよいことは理解されるべきである。

【0206】

ある実施形態では、活性化合物の用量は、投与１回分あたり約０．１から約１５００ｍｇの化合物を含む。ある実施形態では、活性化合物の用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ 約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０、ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、および約１５００ｍｇから選択される。

【0207】

当業者であれば理解されるように、一般的に、用量が薬理活性成分に対して記載される場合、その用量は、母体（ｐａｒｅｎｔ）部分または活性部分に基づいて与えられる。従って、母体部分もしくは活性部分の塩、水和物、または別の形態が用いられる場合、化合物の重量について対応する調節が行われるが、用量は、その場合でも、送達される母体部分または活性部分に基づいて言及される。非限定的例として、目的の母体部分または活性部分が、２５０の分子量を有するモノカルボン酸である場合、およびその酸の一ナトリウム塩が、同一の用量で送達されることが所望される場合、一ナトリウム塩の分子量がおよそ２７２となることを認識して（すなわち、マイナス１Ｈまたは１．００８原子質量単位、およびプラス１Ｎａまたは２２．９９原子質量単位）、調節が行われる。従って、母体部分または活性化合物の２５０ｍｇの用量は、一ナトリウム塩の約２７２ｍｇに相当することになり、これはまた、母体部分または活性化合物の２５０ｍｇを送達することにもなる。言い換えると、一ナトリウム塩の約２７２ｍｇは、母体部分または活性化合物の２５０ｍｇの用量と同等である。

【実施例】

【0208】

以下の実施例は、本開示の範囲内の実施形態をさらに記載し、実証するものである。これらの実施例は、単に説明の目的で与えられるものであり、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くのその変更が可能であることから、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0209】

成分は、化学名、ＵＳＰ名、またはＣＴＦＡ名によって識別される。

【0210】

以下の製剤は、当業者によく知られている混合の技術および設備を用いて作製されている。

【0211】

これらの製剤は、単純性皮膚感染、皮膚軟部組織感染症、複雑性皮膚感染を含む皮膚感染、例えば市中感染肺炎、院内感染（病院内感染）肺炎、病院内感染市中感染肺炎（hospital acquired community pneumonia）、ウイルス感染後肺炎を含む肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的または侵襲的医療手法に起因する感染、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染、および結核を例とする微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための注射などの注入もしくはボーラスのいずれかによる患者への静脈内投与に有用である。より具体的には、この製剤は、患者に対して行われる外科的または侵襲的医療手法に起因する感染のリスク低減または予防に有用であり、このような場合、製剤は、外科的または侵襲的医療手法の直前、またはその約１時間前以降に投与され得る。
実施例１：
静脈内投与のためのデラフロキサシン‐メグルミン製剤の組成物

【表3】

【0212】

手順：
１．全バッチ重量のおよそ７０％の注射用水を、適切な容器中に秤量する。

【0213】

２．必要量のＣａｐｔｉｓｏｌ（ベータ‐シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム）をこの溶液に添加し、溶解するまで混合する。

【0214】

３．必要量のメグルミンをこの溶液に添加し、溶解するまで混合する。

【0215】

４．純度および塩含有量について補正した必要量のデラフロキサシンを添加し、溶解するまで混合する。

【0216】

５．ｐＨを調べる。目標ｐＨは９．０（ ０．１）である。

【0217】

必要に応じて塩酸（１Ｎ溶液として）または水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液として）を用いて調節する。

【0218】

６．最終重量または体積となるまで注射用水を十分量加える。

【0219】

７．溶液を滅菌ろ過し（０．２２ｕｍの２つのフィルター）、バイアルに充填する。

【0220】

上記の配合表に基づいて、任意の用量中において、記載の成分の以下のｍｇ分が送達される。

【表4】

【0221】

上記組成物は、微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための患者への静脈内投与に有用である。
実施例２：
静脈内投与のためのデラフロキサシン‐メグルミン製剤の組成物

【表5】

【0222】

手順：
１．全バッチ重量のおよそ７０％の注射用水を、適切な容器中に秤量する。

【0223】

２．必要量のＣａｐｔｉｓｏｌ（ベータ‐シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム）をこの溶液に添加し、溶解するまで混合する。

【0224】

３．必要量のメグルミンをこの溶液に添加し、溶解するまで混合する。

【0225】

４．ＥＤＴＡ溶液を添加し、混合する。

【0226】

５．純度および塩含有量について補正した必要量のデラフロキサシンを添加し、溶解するまで混合する。

【0227】

６．ｐＨを調べる。目標ｐＨは９．０（０．１）である。

【0228】

必要に応じて塩酸（１Ｎ溶液として）または水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液として）を用いて調節する。

【0229】

７．最終重量または体積となるまで注射用水を十分量加える。

【0230】

８．溶液を滅菌ろ過し（０．２２ｕｍの２つのフィルター）、バイアルに充填する。

【0231】

^＊さらなる製剤では、添加ＥＤＴＡ溶液の量を、０．１５ｍｇ／ｍＬまで増加させる。

【0232】

上記組成物は、微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための患者への静脈内投与に有用である。

【0233】

上記の配合表に基づいて、任意の用量中において、記載の成分の以下のｍｇ分が送達される。

【表6】

【0234】

実施例３：静脈内投与のための再構成用凍結乾燥品
製剤は、凍結乾燥品として作製されてもよい。例えば、上記実施例１および２の製剤は、凍結乾燥品として作製することもできる。これは、凍結乾燥バイアル中に溶液を滅菌ろ過し、続いて従来の凍結乾燥技術を用いてバイアルを凍結乾燥することによって達成される。

【0235】

そのような製剤は、水または別の適切な水性溶液を用いて再構成される。このような凍結乾燥品は、コンパクトであり、製剤の保存に都合の良い形態である。
実施例４：経口投与用製剤

【表7】

【0236】

別の選択肢として、微結晶セルロースを、マンニトール、ラクトース、キシリトール、または充填剤として使用可能なその他の物質などのその他の充填剤と、およそ同等の、または異なる重量で置き換えることにより、その他の製剤が作製されてもよい。

【0237】

製造プロセスには、これらに限定されないが、下記のようなものが含まれる。

【0238】

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、５５℃のオーブン中、混合しながら溶融して均一な溶融物を形成し、次に、適量を造粒ビーカー（granulation beaker）中に秤量し、４０〜５５℃で保持した。

【0239】

デラフロキサシン、および例えばアルギニン、ＰＶＰ、微結晶セルロースなどの（１もしくは複数の）顆粒内賦形剤（intragranular excipient）を、混合容器中に秤量し、メカニカルミキサーを用いて混合した。

【0240】

次に、この混合物を、溶融ビタミンＥ ＴＰＧＳと混合し、造粒して、均一な顆粒を形成した。必要に応じて、造粒を補助するために水を添加してよい。

【0241】

次に、得られた混合物を、乾燥するまで３０〜３５℃で乾燥した。

【0242】

次に、この物質を、スクリーンに通し、混合容器中に回収した。

【0243】

次に、この物質を、メカニカルミキサーで顆粒外賦形剤（extragranular excipient）（ステアリン酸マグネシウムなど）と混合した。

【0244】

得られた物質は、圧縮して個々の錠剤とするか、または別の選択肢として、標準的なゼラチンカプセル中に充填した。

【0245】

得られた製剤は、患者における微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための経口投与用として有用である。
実施例５：経口投与用製剤

【表8】

【0246】

別の選択肢として、微結晶セルロースを、マンニトール、ラクトース、キシリトール、または充填剤として用いることができるその他の物質などのその他の充填剤と、およそ同等の、または異なる重量で置き換えることにより、その他の製剤が作製されてもよい。

【0247】

得られた製剤は、実施例４で上述したものと同じまたは類似のプロセスを用いて製造することができる。

【0248】

得られた製剤は、患者における微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための経口投与用として有用である。
実施例６：経口投与用製剤

【表9】

【0249】

別の選択肢として、微結晶セルロースを、マンニトール、ラクトース、キシリトール、または充填剤として用いることができるその他の物質などのその他の充填剤と、およそ同等の、または異なる重量で置き換えることにより、その他の製剤が作製されてもよい。

【0250】

得られた製剤は、実施例１で上述したものと同じまたは類似のプロセスを用いて製造することができる。

【0251】

得られた製剤は、患者における微生物感染の治療、予防、またはリスク低減のための経口投与用として有用である。

【0252】

均等物
本発明をその詳細な記述と合わせて記載してきたが、上記の記載は、説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の請求項の範囲によって定められる。その他の態様、利点、および改変も、以下の請求項の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】