特許 6620171 新規縮環フェノキシアセトアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6620171

(24)【登録日】2019年11月22日

(45)【発行日】2019年12月11日

(54)【発明の名称】新規縮環フェノキシアセトアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20191202BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20191202BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20191202BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20191202BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20191202BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20191202BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20191202BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20191202BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20191202BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20191202BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D403/12

   C07D405/14

   A61K31/497

   A61K31/541

   A61K45/00

   A61P11/00

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P37/08

【請求項の数】30

【全頁数】45

(21)【出願番号】特願2017-564088(P2017-564088)

(86)(22)【出願日】2015年8月20日

(65)【公表番号】特表2018-522841(P2018-522841A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】EP2015069152

(87)【国際公開番号】WO2017028927

(87)【国際公開日】20170223

【審査請求日】2017年12月20日

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】ハンプレヒト ディーター ヴォルフガング

(72)【発明者】

【氏名】クレイ ヨルク

(72)【発明者】

【氏名】ヘッケル アルミン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィーデンマイヤー ディーター

【審査官】 伊藤 佑一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／００７５１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／００７５１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／００７５１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７９０８７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式 (I)

の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
R¹及びR²は独立にエチル、2-ヒドロキシエチル、2-テトラヒドロフラニルメチル及び4-テトラヒドロピラニルメチルから選ばれ、
R³はNR^aR^b基から選ばれ、この場合、R^a及びR^bは独立に水素、C₁-C₄-アルキル及び1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イルから選ばれ、この場合、C₁-C₄-アルキルはヒドロキシル、アミノ、C₁-C₄-アルキルアミノ、ジ-C₁-C₄-アルキルアミノ、 (ジメチルホスフィノイル)メトキシ、4-(ジメチルホスフィノイル)フェニル、6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル及び6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルのオキシアニオンから選ばれた１個又は２個の置換基を有してもよく、但し、R^a及びR^bの少なくとも一つが水素とは異なることを条件とし、又は
R^a及びR^bはそれらが結合されている窒素と一緒にピペリジン及び1-オキソチオモルホリニルから選ばれる複素環部分を形成し、この場合、その複素環部分がNH₂ から選ばれる１個又は２個の置換基を有してもよく、かつ
Z^-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンから選ばれ、又は
R^aもしくはR^bがC₁-C₄-アルキルであり且つ6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルのオキシアニオンを有する場合には、Z^-が不在であってもよい］

【請求項2】

R¹及びR²の少なくとも一つがエチルである、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項3】

R¹及びR²の両方がエチルである、請求項２記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項4】

Z^-が塩化物イオン、ギ酸イオン、及びトリフルオロ酢酸イオンから選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項5】

R³が

から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項6】

下記の

からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項7】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項8】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項9】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項10】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項11】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項12】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項13】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項14】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項15】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項16】

下記化合物又はその医薬上許される塩

である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩。

【請求項17】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項18】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項19】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項20】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項21】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項22】

下記化合物

の医薬上許される塩。

【請求項23】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項24】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項25】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項26】

下記カチオンと医薬上許されるアニオンとの化合物、又は前記化合物の医薬上許される塩。

【請求項27】

請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬上許される塩を含み、且つ医薬上許される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。

【請求項28】

呼吸器の疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選ばれる疾患を治療するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物。

【請求項29】

慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌感染もしくはウイルス感染又は真菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、特発性肺線維症、のう胞性線維症又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、過反応性気道、鼻ポリープ、肺水腫、様々な起源の肺炎、及びドライアイの中から選ばれる疾患を治療するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物。

【請求項30】

請求項１〜２６のいずれか１項に記載の一種以上の化合物又はその医薬上許される塩と、
更なる活性物質として、下記：更なるENaC阻害薬、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1- 抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト、MAP-キナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK-阻害薬、のう胞性線維症膜貫通レギュレーター(CFTR)の補正薬及びCFTR強化薬又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせのカテゴリーの中から選ばれる一種以上の化合物と
を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は式 (I)

【化1】

（式中、R¹、R²、R³、及びZ^-は明細書に示される意味の一つを有する）
の化合物又はその医薬上許される塩、薬物としての式 (I)の化合物の使用、式 (I)の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物だけでなく、式 (I)の一種以上の化合物を含む薬物組み合わせに関する。

【背景技術】

【0002】

WO2011079087、WO2015007516、WO2015007519、及びWO2015007517はENaC (上皮ナトリウムチャンネル) 阻害薬活性を示す関連構造の3,5-ジアミノ-6-ハロ -ピラジン-2-カルボン酸のアミドを開示している。
Venanzi はアミロイド及びその類似体のピラジン部分の５位のアミノ基がENaCとのブロッキング複合体の安定性に必須であることを教示している (Venanzi ら著, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35巻 (9), 1643-1649)。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明の課題は上皮ナトリウムチャンネルの遮断により治療し得る病態生理学的プロセスの治療のため、特に肺及び気道の治療のための治療上の使用のための更なる化合物を提供することである。
このような化合物はENaCの強力な阻害薬であるべきであｒう。ユシング(Ussing)チャンバーアッセイで測定される好適なIC₅₀値は典型的には30 nM より下である。
更に、このような化合物は局所肺治療に有益である低透過性を示すべきである。CALU-3細胞アッセイで測定される好適な透過性値は典型的には6 x 10^-7 cm/秒より下である。
更に、このような化合物は水溶液の吸入による投与に有益である水性媒体中の高い溶解性を有するべきである。生理学上許されるpH値を有する水性緩衝液中の好適な溶解性値は２％以上である。
更に、このような化合物は水溶液の吸入による投与に有益である水性媒体中の高い加水分解安定性を有するべきである。
更に、このような化合物は局所投与後の肺中のin vivo 水吸収を抑制すべきである。本発明の化合物の薬理学上活性な用量の局所肺投与は血漿アルドステロンレベルを増大すべきではなく、又はほんの低い程度に増大すべきである。
驚くことに、ピラジン部分の５位にアミノ基を有しない特許請求された3-アミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸誘導体は強力なENaC阻害薬であり、更に先に概説された付加的な特性を有することがわかった。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。

【化2】

【0005】

式中、
R¹及びR²は独立にエチル、2-ヒドロキシエチル、2-テトラヒドロフラニルメチル及び4-テトラヒドロピラニルメチルから選ばれ、
R³は部分 NR^aR^bから選ばれ、この場合、R^a及びR^bは独立に水素、C₁-C₄-アルキル及び1-(2-エトキシエチル)ピペリジン-4-イルから選ばれ、この場合、前記C₁-C₄-アルキルはヒドロキシル、アミノ、C₁-C₄-アルキルアミノ、ジ-C₁-C₄-アルキルアミノ、 (ジメチルホスフィノイル)メトキシ、4-(ジメチルホスフィノイル)フェニル、6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル及び6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルのオキシアニオンから選ばれた１個又は２個の置換基を有してもよく、但し、R^a及びR^bの少なくとも一つが水素とは異なることを条件とし、又は
R^a及びR^bはそれらが結合されている窒素と一緒にピペリジン及び1-オキソチオモルホリニルから選ばれる複素環部分を形成し、この場合、その複素環部分がNH₂ から選ばれる１個又は２個の置換基を有してもよく、かつ
Z^-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンから選ばれ、又は
R^aもしくはR^bがC₁-C₄-アルキルであり、6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルのオキシアニオンを有する場合には、Z^-が不在であってもよい。

【0006】

本明細書に特定される式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩は上皮ナトリウムチャンネルの遮断により治療し得る病態生理学的プロセスの治療、特に肺及び気道の治療に特に適している。
従って、本発明は更に薬物としての使用のための本明細書に特定される式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
更に、本発明は呼吸器の疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選ばれる疾患の治療における使用のための本明細書に特定される式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
更に、本発明は慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルスの感染症又は菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、のう胞性（膵のう胞性）線維症又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、過反応性気道、鼻ポリープ、肺水腫、様々な起源の肺炎、及びドライアイの中から選ばれる疾患の治療における使用のための本明細書に特定される式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
更に、本発明は本明細書に特定される式 (I)の少なくとも一種の化合物又はこれらの医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は本明細書に特定される式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩の他に、更なる活性物質として、更なるENaC阻害薬、ベータ模倣薬（beta mimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト、MAP-キナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK-阻害薬、のう胞性線維症膜貫通レギュレーター(CFTR)の補正薬及びCFTR強化薬のカテゴリーの中から選ばれる一種以上の化合物又はこれらの２種もしくは３種の組み合わせを含む薬物組み合わせに関する。

【0007】

用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C_1-6- アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般に、HO、H₂N 、OS、O₂S 、NC（シアノ）、HOOC、F₃C 等のような単一の基において、当業者は基それ自体の自由原子価から分子への一つ以上の基結合位置を知ることができる。二つ以上のサブグループを含む組み合わされた基について、末端の用語は基結合位置を示し、例えば、置換基“アリール-C_1-3-アルキル”はC_1-3-アルキル-基（これはコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている）に結合されているアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合、不一致の場合には式が優先すべきである。
下記の用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、それぞれの場合に、互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
詳しく示されない限り、本発明によれば、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
本明細書に使用される“置換され”という用語は、指定された原子にあるいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。

【0008】

本明細書に使用される“予防”又は“予防措置”という表現は前記症状を発生するリスクが、特に前記症状についての上昇されたリスク又は相当する病歴、例えば、代謝障害、例えば、糖尿病もしくは肥満又は本明細書に挙げられた別の障害を発生する上昇されたリスクを有する患者で軽減されるという意味で同義語と理解されるべきである。こうして、本明細書に使用される“疾患の予防”という表現は疾患の臨床的発生の前に疾患を発生するリスクのある個体の管理及びケアーを意味する。予防の目的は疾患、症状又は障害の発生と闘うことであり、症候又は合併症の発生を予防又は遅延し、かつ関連疾患、症状又は障害の発生を予防又は遅延するための活性化合物の投与を含む。前記予防措置の成功は予防措置しない同等の患者集団と較べてこの症状のリスクのある患者集団内の前記症状の低下された発生率により統計上反映される。
“治療”という表現は特別な指示の症候を軽減するための対症治療又は症状及びその重度に応じて、症状を反転もしくは部分反転し、もしくは指示の進行を遅延するための原因治療（これが可能であり得る限り）を含む、顕在、急性又は慢性の形態の前記症状の一つ以上を既に発生した患者の治療措置を意味する。こうして、本明細書に使用される“疾患の治療”という表現は疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。治療の目的は疾患、症状又は障害と闘うことである。治療は疾患、症状又は障害を排除又はコントロールするためだけでなく、疾患、症状又は障害と関連する症候又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
“医薬上許される”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書に使用される。

【0009】

本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（2,2’-イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、2-（ジエチルアミノ）-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（2,2’,2”-ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本発明の医薬上許される塩はカチオンの基及び任意の付加的な塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物のその他の塩形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。更に、対イオンが一般にイオン交換クロマトグラフィーにより交換し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせての“C_1-n- アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、本明細書に使用され、またその他の用語C_1-4-アルキルアミノ及びジ-C_1-4-アルキルアミノ中のC_1-5- アルキルという用語は基H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂- 、H₃C-CH₂-CH(CH₃)- 、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、及びH₃C-C(CH₃)₂- を含む。
構造とそれらの名称との間の矛盾のあらゆる場合には、構造が優先すべきである。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明の一つの特別な実施態様は、R¹及びR²の少なくとも一つがエチルである、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。R¹及びR²の両方がエチルである、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が好ましい。
本発明の別の特別な実施態様は、R¹又はR²が2-ヒドロキシエチル、(S)-2-テトラヒドロフラニルメチル、及び4-テトラヒドロピラニルメチルから選ばれる、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明の別の特別な実施態様は、Z^-が塩化物イオン、ギ酸イオン、及びトリフルオロ酢酸イオンから選ばれる、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明の別の特別な実施態様は、R³の定義中のR^a又はR^bがジメチルホスフィノイルメトキシ及び4-(ジメチルホスフィノイル)フェニルから選ばれる１個の置換基を有するC₁-C₄-アルキルである、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。

【0011】

本発明の別の特別な実施態様は、少なくとも一つの一級又は二級アミノ基を有する式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩、即ち、R³の定義中のR^a又はR^bの少なくとも一つがC₁-C₄-アルキルであり、そのC₁-C₄-アルキルがアミノ及びC₁-C₄-アルキルアミノから選ばれる少なくとも１個の置換基を有する、式 (I) の化合物又はその医薬上許される塩、又はR³の定義中のR^a及びR^bがそれらが結合されている窒素と一緒にNH₂ から選ばれる１個又は２個の置換基を有するピペリジンである、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
本発明の別の特別な実施態様は、R³の定義中のR^a又はR^bが6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル又は6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イルのオキシアニオンを有するC₁-C₄-アルキルである、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
R³が下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が好ましい。

【0012】

【化3】

【0013】

本発明の別の特別な実施態様は下記のものから選ばれる、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。

【化4】

【0014】

【化5】

【0015】

【化6】

【0016】

本発明の別の特別な実施態様は少なくとも150 のトポロジーの極性表面積値(TPSA)により特徴づけられる式 (I)の化合物に関する。本明細書に使用される“トポロジーの極性表面積”という用語はErtl P. ら著, J.Med.Chem, 43 (2000), 3714-3717にフラグメントをベースとするPSA について開示されたように計算される値を表す。式 (I)のこのような化合物は150 から250 までの範囲のTPSA値を通常有するであろう。このような化合物は特に下記の化合物から選ばれる化合物である。

【0017】

【化7】

【0018】

【化8】

【0019】

先に特定された置換基のいずれかが互いに組み合わされて先に詳しく例示されていない追加の化合物を形成してもよい。本明細書に特定された置換基の少なくとも２個、３個、又は４個が本明細書に定義された特別な意味又は好ましい意味の一つを有する式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が特に好ましい。
調製
下記の方法が一般式 (I)の化合物を調製するのに適している。
本発明の化合物は当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。官能基保護工程及び脱保護工程のための一般の方法が、例えば、Greene, T.W.及びWuts, P.G.M. (編集者): Protective Groups in Organic Synthesis,第三編 1999; John Wiley and Sons, Inc.に記載されている。これらの化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載された調製の方法と同様にして得られることが好ましい。

【0020】

【化9】

【0021】

一般式 (I)の化合物は通常のアミド化操作により一般式 (IIa)の酸及び一般式 R³Hの一級又は二級アミンから、例えば、カップリング試薬HATUを適用して調製し得る。当業者に明らかなように、永久に荷電された生成物、例えば、 (I)の対イオンZ^-は、一般に合成及び精製の条件に応じて、永久に荷電された出発物質、例えば、 (IIa)の対イオンZ^-とは異なっていてもよい。アミン R³Hは当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して調製し得る。アミン R³Hの置換基の範囲は以下に一般式 (I)の化合物について特許請求されるものを超えてもよい。化合物R³H 中の置換基は、例えば、アミド化工程で必要又は有利な保護基を有してもよい。R³はその後の合成工程で、例えば、脱保護及び／又はアミド化反応により変性し得る。
一般式 (IIa)の化合物は一般式(II)のエステルから通常のエステル開裂操作により調製し得る。一般式(II)〜(XI)の化合物中の残基Ｒは、例えば、メチル、エチル、又はtert-ブチルから選ばれてもよい。更に、反応順序内で、残基Ｒは、例えば、エステル開裂、続いてエステル化操作を適用することにより変えられてもよい。
一般式(II)の化合物は一般式 (III)のアミン及び3-アミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸から、例えば、カップリング試薬HATUを適用して通常のアミド化操作により調製し得る。
一般式 (III)のアミンは一般式(IV)の化合物から通常の脱離基保護操作、例えば、エタノール中のヒドラジン水和物との加熱を適用してフタルイミド保護基を除去することにより調製し得る。
一般式(IV)のベンズイミダゾリウム化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、THF 中で適当なアルキル化剤R¹X 又はR²X （例えば、必要により置換されていてもよいアルキルブロミド）との加熱による一般式 (V)のベンゾイミダゾールのアルキル化により調製し得る。

【0022】

【化10】

【0023】

また、一般式 (I)の化合物は3-アミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸及び一般式(VI) の一級アミンから、例えば、カップリング試薬HATUを適用して通常のアミド化操作により調製し得る。
一般式(VI)のアミンは一般式 (VII)の化合物から通常の脱離基保護操作、例えば、エタノール中のヒドラジン水和物との加熱を適用してフタルイミド保護基を除去することにより調製し得る。
一般式 (VII)の化合物は一般式 (IVa)の酸及び一般式 R³Hの一級又は二級アミンから、例えば、カップリング試薬HATUを適用して通常のアミド化操作により調製し得る。一般式 (IVa)の化合物は一般式(IV)のエステルから通常のエステル開裂操作により調製し得る。また、一般式 (VII)の化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、THF 中で適当なアルキル化剤R¹X 又はR²X （例えば、必要により置換されていてもよいアルキルハライド）との加熱による一般式(VIII)のベンゾイミダゾールのアルキル化により調製し得る。
一般式(VIII)の化合物は一般式(Va)の酸及び一般式 R³Hの一級又は二級アミンから、例えば、カップリング試薬HATUを適用して通常のアミド化操作により調製し得る。一般式(Va)の化合物は一般式 (V)のエステルから通常のエステル開裂操作により調製し得る。

【0024】

【化11】

【0025】

一般式 (V)のベンゾイミダゾールはフェニレンジアミン(IX)から(i) 例えば、カップリング試薬TBTUを使用するN-フタロイルグリシンによるアミド化及び(ii)例えば、高温における氷酢酸中の酸触媒作用による閉環を含む２工程操作で調製し得る。一般式(IX)のフェニレンジアミンはそれぞれのニトロアニリン (X)から通常のニトロ還元条件（例えば、触媒としてラネーニッケルを使用する接触水素化）により調製し得る。
一般式 (X)のニトロアニリンは一般式(XI)のアリールハライドから一級アミンH₂N-R¹又はH₂N-R²による求核置換により調製し得る。化合物(XI)中の脱離基ＸはＦ又はClであってもよい。適用されるアミン中に存在する置換基R¹又はR²は一般式 (I)のR¹及びR² についての請求を超えてもよい。R¹及びR²は、例えば、その後の段階で通常の脱保護操作により除去し得る保護基を含んでもよい。
一般式(XI)のアリールハライドは、例えば、ACN のような溶媒中で、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下での高温でのブロモ酢酸エステル又はクロロ酢酸エステルによる適当なニトロ−ハロ−フェノール (XII)のアルキル化により調製し得る。

【0026】

先に特定された、式 (I)の化合物は、アニオンZ^-を含む塩である。これらのアニオンZ^-は合成もしくは精製から誘導されてもよく、又は当業者に知られている方法により一種のアニオン種からその他の好適なアニオン種に変化されてもよい。このような方法の例は、例えば、イオン交換樹脂を使用するイオン交換又は別の、通常一層強い、酸を使用するその塩からの酸対イオンの置換である。例えば、好適な溶媒、例えば、水、メタノール又はジエチルエーテル中のHCl による先に特定された、式 (I)の化合物（この場合、Z^-がCF₃COO^- である）の処理が、先に特定された、式１の化合物（この場合、Z^-がCl^- である）を生成し得る。
先に特定された、式 (I)の或る化合物は、無機又は有機の酸及び塩基とのそれらの塩、医薬上の使用のために医薬上許される塩に更に変換し得る基を含んでいてもよい。この目的のために使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。相当する方法が当業者に知られている。
更に、一種以上の立体異性体が存在し得る場合、一般式 (I)の化合物又は一般式 (I)の化合物の合成における中間体は混合物として得られてもよく、次いでそれらの立体異性体、例えば、鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ混合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。一般式 (I)の化合物又は一般式 (I)の化合物の合成における中間体（これらはラセミ体として生じる）はそれ自体知られている方法 (Allinger N.L. 及びEliel E.L.著"Topics in Stereochemistry", 6巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式 (I)の化合物又は一般式 (I)の化合物の合成における中間体はそれらの物理化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、また、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらがその後に先に述べられたように鏡像体に分割されてもよい。

【0027】

ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの結晶化により、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物については鏡像体上純粋な酸また酸性化合物については鏡像体上純粋な塩基で生成されてもよい。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールで生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の相違を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出されてもよい。このような目的のための普通の使用における光学活性酸は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、例えば、(+) 又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
本発明の物質はそれ自体知られている様式で、例えば、溶媒を減圧で蒸留して除き、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶し、又はそれを通例の精製方法の一つ、例えば、好適な支持体材料によるカラムクロマトグラフィーにかけることにより単離され、精製される。
本発明の化合物は以下の実施例に記載される方法を使用して有利に得られ、これらの方法はまたこの目的のために当業者に彼らの専門家の知識から知られている方法と組み合わされてもよい。同様に、本発明の更なる化合物（これらの調製が以下の実施例に明らかに記載されていない）は、実施例と類似又は同様に調製し得る。

【実施例】

【0028】

本発明のその他の特徴及び利点が、例として、本発明の原理を説明する以下の更に詳しい実施例から明らかになるであろう。
化合物の塩形態が明記されない場合、化合物は化学構造、合成条件並びに適用される処理及び精製の方法に応じて、遊離塩基又は塩又は双性イオンとして存在し得る。当業者は化合物が或る塩形態に限定されないことを認めるであろう。化合物の塩形態が明記される場合、対イオンの化学量論量が通常省かれる。多く荷電された対イオンの場合には、当業者は得られる塩形態が荷電されず、相当する化学量論量をもたらすことを認めるであろう。当業者は化合物がモノ塩形態に限定されないこと及びそれが二塩、三塩又はその他の化合物：対イオン化学量論量として存在し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこのような化合物が合成条件並びに適用される処理及び精製の方法に応じて、異なる対イオンとの塩として予期せずに存在し得ることを認めるであろう。収率測定の目的のみのために、対イオンの性質及び化合物：対イオン化学量論量の推定がなされる（示される式により示されるように）。
中間体の合成
下記の中間体を表に示される文献に記載されたように調製し得る。

【0029】

【化12】

【0030】

中間体II,1

【化13】

I.1

【0031】

ACN (100 ml)中のアリールハライド中間体 I.3 (17.2 g; 63.6 ミリモル) 、 (テトラヒドロピラン-4-イル)-メチルアミン (11.5 g; 99.6 ミリモル) 及び炭酸カリウム (13.2g; 95.3 ミリモル) の混合物を60℃で２時間撹拌する。その混合物を蒸発させ、残渣をEEに吸収させ、食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ (MgSO₄)、蒸発させる。
C₁₈H₂₆N₂O₆ ESI 質量スペクトル: m/z = 367 [M+H]+
下記の中間体を示されるそれぞれのアリールハライド及びそれぞれのアミンから調製する。適用される条件に応じて、合成が遊離塩基、TFA 塩又はその他の塩形態を生じることがあり、これは以下に記載される実施例化合物の合成に同等に適用し得る。

【0032】

【化14】

【0033】

中間体III.1

【化15】

III.1

【0034】

THF (200 ml)中の中間体 II.1 (23.1 g; 63.1 ミリモル) をパール装置中で水素化する（50℃; 3 バールの水素; 触媒: ラネーニッケル2.00 g）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
C₁₈H₂₈N₂O₄
HPLC分析: RT = 0.45 分 (HPLC 方法 A)
下記の中間体を示されるそれぞれの出発物質から調製する。適用される条件に応じて、合成が遊離塩基、TFA 塩又はその他の塩形態を生じることがあり、これは以下に記載される実施例化合物の合成に同等に適用し得る。

【0035】

【化16】

【0036】

中間体 IV.1

【化17】

IV.1

【0037】

工程 1:
ジアミノ中間体 III.1 (21.2 g; 63.1 ミリモル) 、THF (250 ml)、N-フタロイルグリシン (13.0 g; 63.1 ミリモル) 、TBTU (20.3 g; 63.14 ミリモル) 及びトリエチルアミン (9.63 ml; 69.4 ミリモル) の混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物を氷−水 (800 ml) に注ぎ、氷が融解されるまで撹拌する。沈澱を吸引で濾過し、水で洗浄し、65℃で乾燥させる。
工程 2:
こうして生成された中間体を酢酸 (30 ml)及びジオキサン (120 ml) に吸収させ、95℃で一夜撹拌する。その混合物を蒸発させ、EEに吸収させ、Na₂CO₃溶液及び水で連続して抽出する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をTBDME ですり砕き、吸引により濾過し、50℃で乾燥させる。
C₂₈H₃₁N₃O₆ ESI 質量スペクトル: m/z = 506 [M+H]+
下記の中間体を示されるそれぞれのジアミノ化合物から調製する。沈澱が生じない場合には、中間体を抽出する。適用される条件に応じて、合成が遊離塩基、TFA 塩又はその他の塩形態を生じることがあり、これは以下に記載される実施例化合物の合成に同等に適用し得る。

【0038】

【化18】

【0039】

中間体 V.1

【化19】

V.1

【0040】

酸中間体 IV.3 (2.00 g; 4.24 ミリモル) 、アミンチオモルホリン-1-オキサイド (505 mg; 4.24 ミリモル) 、TBTU (1.36 g; 4.24 ミリモル) 、トリエチルアミン (1.19 ml; 8.48 ミリモル) 及びDMF (20 ml) の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を氷−水に注ぎ、次いでEEで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ (MgSO₄)、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM/MeOH 0→10%) により精製する。
C₂₇H₂₈N₄O₆ ESI 質量スペクトル: m/z = 537 [M+H]+
下記の中間体を示されるそれぞれの酸及びアミンから調製する。適用される条件に応じて、操作が塩化物塩、TFA 塩又はビス-TFA塩、双性イオン又はその他の塩形態を生じることがある。

【0041】

【化20】

【0042】

中間体 VI.1

【化21】

VI.1

【0043】

工程 1: ベンゾイミダゾール中間体 IV.2 (5.00 g; 11.8 ミリモル) 、ヨードエタン (4.77 ml; 59.0 ミリモル) 及びACN (50 ml) の混合物を２時間にわたって120 ℃に加熱する（マイクロウェーブ照射；密閉容器）。
工程 2: その混合物を蒸発させ、残渣を65℃で１時間にわたってHCl 水溶液(4モル/l; 50ml; 200 ミリモル) 中で撹拌する。その混合物を凍結乾燥する。
処理: 残渣をRP-HPLC (C18; 水/ACN/TFA) により精製する。
C₂₂H₂₂N₃O₆ ESI 質量スペクトル: m/z = 424 [M+H]+
HPLC分析: RT = 0.37 分 (HPLC 方法 A)
下記の中間体を示されるそれぞれのベンゾイミダゾールから調製する。適用される条件に応じて、合成が遊離塩基、TFA 塩又はその他の塩形態を生じることがあり、これは以下に記載される実施例化合物の合成に同等に適用し得る。

【0044】

【化22】

【0045】

中間体 VII.1

【化23】

VII.1

【0046】

4-ヨードベンゾニトリル (2.29 g; 10.0 ミリモル) 、ジメチルホスフィンオキサイド (800 mg; 10.3 ミリモル) 、トリエチルアミン (6.97 ml; 50 ミリモル) 及びACN (50 ml) の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に保つ。キサントフォス (400 mg; 0.691 ミリモル) 、トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (300 mg; 0.328 ミリモル) 及び炭酸セシウム (4.0 g; 12.3 ミリモル) を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で２時間撹拌する。水を添加し、その混合物をEEで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ (MgSO₄)、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM / MeOH 0→15%)により精製する。
C₉H₁₀NOP
HPLC分析: RT = 0.59 分 (HPLC 方法 B)

【0047】

中間体 VIII.1

【化24】

VIII.1

【0048】

工程 1: 酸中間体 VI.1 (1.06 g; 1.97 ミリモル) をTHF (10 ml) に吸収させる。
工程 2: TBDMS クロリド (594 mg; 3.94 ミリモル) 及びイミダゾール (268 mg; 3.94 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で３日間撹拌する。
工程 3: CDI (479 mg; 2.96 ミリモル) を添加し、30分間撹拌した後に、アミン中間体 III.4 (360 mg; 1.97 ミリモル) を添加し、その混合物を更に一夜撹拌する。
工程 4: TFA (3 ml) を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。
処理: その混合物を蒸発させ、残渣をRP-HPLC (C18; 水/ACN/TFA)により精製する。
C₃₁H₃₄N₄O₆P ESI 質量スペクトル: m/z = 589 [M+H]+
HPLC分析: RT = 0.39 分 (HPLC 方法 A)
下記の中間体を示されるそれぞれの酸及びアミンを適用して調製する。適用される条件に応じて、合成が塩化物塩、TFA 塩又はビス-TFA塩、双性イオン又はその他の塩形態を生じることがある。

【0049】

【化25】

【0050】

中間体 IX.1

【化26】

IX.1

【0051】

中間体 VIII.1 (210 mg; 0.254 ミリモル) 、ヒドラジン水和物 (57.8 μl; 0.762 ミリモル) 及びエタノール (5 ml) の混合物を70℃（浴温度）で２時間撹拌する。不溶物を吸引により濾別し、濾液を蒸発させ、RP-HPLC (C18, 水 / ACN / TFA) により精製する。
C₂₃H₃₂N₄O₄P x C₂O₂F₃ x C₂HO₂F₃ ESI 質量スペクトル: m/z = 459 [M+H]+
HPLC分析: RT = 0.26 分 (HPLC 方法 A)
下記の中間体を示されるそれぞれの保護されたアミンから調製する。適用される条件に応じて、合成がTFA 塩又はその他の塩形態を生じることがあり、これは更なる合成工程に同等に適用し得る。

【0052】

【化27】

【0053】

中間体 X.1

【化28】

X.1

【0054】

中間体 IX.4 (13.5 g; 32.2 ミリモル) 及びHCl 水溶液(4モル /l; 100 ml; 400 ミリモル) の混合物を80℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。不溶物を濾別し、捨てる。濾液をACN の添加後に凍結乾燥する。
C₁₄H₂₀N₃O₃ x HCl x Cl ESI 質量スペクトル: m/z = 278 [M]+

【0055】

中間体 XI.1

【化29】

XI.1

【0056】

中間体 X.1 (14.3 g; 40.8 ミリモル) 及びメタノール性HCl (50 ml) の混合物を30分間還流し、次いで熱時濾過し、蒸発、乾燥させる。
C₁₅H₂₂N₃O₃ x HCl x Cl ESI 質量スペクトル: m/z = 292 [M]+

【0057】

中間体 XII.1

【化30】

XII.1

【0058】

中間体 V.2 (2.00 g; 3.57 ミリモル) 及びHCl 水溶液(1モル/l; 7.13 ml; 7.13 ミリモル) の混合物を50℃で一夜撹拌する。その混合物を１℃に冷却し、生成された沈澱を吸引で濾過し、50℃で乾燥させる。
C₁₉H₂₂ClN₆O₄ x Cl ESI 質量スペクトル: m/z = 433 [M]+

【0059】

中間体 XIII.1

【化31】

XIII.1

【0060】

工程 1: 4-(BOC-アミノ)-ピペリジン (1.00 g; 4.99 ミリモル) 、DIPEA (1.72 ml; 9.99ミリモル) 及びDMF (3.0 ml)の混合物に室温で2-ブロモエチル-エチルエーテル (840 mg;5.49ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を更に２時間撹拌し、次いで水を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
工程 2: 工程１から得られたBOC-保護中間体をHCl 水溶液(6.10 ml; 24.4 ミリモル) 中で懸濁させる。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。
C₉H₂₀N₂O x HCl

【0061】

実施例の合成
実施例 1.01

【化32】

1.1

【0062】

3-アミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸 (26.0 mg; 0.150 ミリモル) 、アミン中間体 IX.3 (100 mg; 0.151 ミリモル) 、TBTU (53.0 mg; 0.165 ミリモル) 、トリエチルアミン (63.2 μl; 0.450 ミリモル) 及びDMF (5.0 ml)の混合物を室温で一夜撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をRP-HPLC (C18;水-ACN-TFA) により精製する。
C₂₆H₃₃ClN₇O₅S x C₂O₂F₃ ESI 質量スペクトル: m/z = 590 [M+H]+
HPLC分析: RT = 0.42 分 (HPLC 方法 D)
下記の実施例化合物を示されるそれぞれのアミンから調製する。適用される条件に応じて、合成が予期せずにその他の対イオン化学量論量又はその他の塩形態を生じ得る。

【0063】

【化33】

【0064】

実施例 2.01

【化34】

2.01

【0065】

工程 1: 中間体 XII.1 (120 mg; 0.243 ミリモル) 、TBTU (156 mg; 0.486 ミリモル) 、トリエチルアミン (101 μl; 0.729 ミリモル) 及びDMF (3.0 ml)の混合物にアミン tert-ブチル N-(3-アミノプロピル)カルバメート (42.3 mg; 0.243 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発させる。
工程 2: そのBOC-保護中間体をRP-HPLC (C18; 水-ACN-TFA) により精製し、HCl 水溶液(37%; 1.0 ml) に吸収させ、蒸発、乾燥させる。
工程 3: 粗生成物をRP-HPLC (C18; 水-ACN-TFA) により精製する。
C₂₂H₃₀ClN₈O₃ x C₂O₂F₃ x C₂HO₂F₃ ESI 質量スペクトル: m/z = 489 [M+H]+
HPLC分析: RT = 3.02 分 (HPLC 方法 C)
下記の実施例化合物を示されるそれぞれのアミンから調製する。適用される条件に応じて、合成が予期せずにその他の対イオン化学量論量又はその他の塩形態を生じ得る。

【0066】

【化35】

【0067】

(a) 工程 2 省略; RP-HPLC (C18; 水-ACN-ギ酸) による精製
分析方法及び分取クロマトグラフィー
原則として、¹H-NMR 及び質量スペクトルを調製された化合物について得た。示された質量ピーク (例えば、(M)+、(M+H)+、(M+HCOO)-) は単一同位体の分子量を表す。
分取HPLC:
静止相 (特にことわらない限り): エクスブリッジC18; 10 μm又はサンファイアーC18; 10μm (両方ともウォーターズ, www.waters.comから)
分析HPLC/MS 方法
示されたHPLC保持時間を下記のパラメーターのもとに測定する。
HPLC 方法 A

【0068】

【表1】

【0069】

HPLC 方法 B

【表2】

【0070】

HPLC 方法 C
カラム:アトランチスdC18 5μm 4,6 x 50 mm,温度35℃
移動相:A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%
B = CH3CN 90% + 10% H2O
時間（分） %A %B 流量(ml/分)
0.00 100 0 1.3
0.70 100 0 1.3
4.5 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3

【0071】

HPLC 方法 D

【表3】

【0072】

下記の略号を先に、また後に使用する。

【表4】

【0073】

薬理学的試験方法
先に示された実施例化合物のIC₅₀値をユシングチャンバーアッセイで測定した。
ユシングチャンバー：マウス腎臓M-1 細胞を10〜12日間にわたってポリエステルトランスウェルフィルター上で5% FCS及び5μM デキサメタゾンを含むDMEM中で培養した。フィルターをテフロン被覆ウェル−プレート（これはユシングチャンバー系にフィットする）に挿入した。測定の前に、M-1 細胞の培地をCaco-2トランスポート緩衝液（インビトロゲン、ドイツ）と交換した。測定中に、ユシングチャンバー温度を37℃に保った。短回路電流(I_sc)をデータ獲得及び分析のためのソフトウェアパッケージラボ・ビューを用いて電圧−クランプモードで測定した。経上皮電気抵抗 (TEER) を５秒毎に±５mVの電圧ステップの適用により測定した。化合物を3μM の最終濃度又は増大する濃度 (1-3-10μM) で頂端溶液に投与した。それぞれの実験の終了時に、3μM アミロリドを頂端区画に添加することによりアミロリド感受性I_SCを測定した。結果をアミロリド作用の抑制％又はIC₅₀として表す。
先に示された実施例化合物では、下記のIC₅₀値をユシングチャンバーアッセイで測定した。

【0074】

【表5】

【0075】

CALU-3細胞における透過性:
透過性フィルター支持体上で増殖された局在化された、集密CALU-3細胞単層を横切る透過性測定を使用して肺上皮を通過する化合物の潜在性についての情報を得る。CALU-3細胞単層を横切る化合物の見掛透過性係数 (Papp) を頂端から基底への(AB)輸送方向及び基底から頂端への(BA)輸送方向で測定する (pH 7.4, 37℃) 。AB透過性 (Papp, AB) は肺ルーメンから血液への薬物吸収を表し、またBA透過性 (Papp, BA) は主として受動的透過性による血液から肺ルーメンへの薬物輸送を表す。何とならば、Calu-3細胞だけでなく、肺上皮細胞がP-gpのような外向きフラックス輸送体を発現しないが、吸収輸送体が発現されるかもしれないからである。

【0076】

CALU-3細胞 (1-2 x 10⁵ 細胞/1 cm² の面積) をフィルターインサート (コスター・トランスウェルポリカーボネートフィルター, 0.4 μm の孔サイズ) に接種し、しっかりした単層が生成されるまで10-12 日間にわたって培養する(DMEM)。関係する化合物を適当な溶媒に溶解する (DMSO, 10 mM 原液) 。原液をHTP-4 緩衝液 (128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4 x 7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mMグルコース, 0.25 % BSA, pH 7.4) で希釈して輸送溶液(10 μMの化合物、最終DMSO <= 0.5 %)を調製する。A-B 又はB-A 透過性（３回のフィルター反復試験）をそれぞれ測定するために輸送溶液(TL)を頂端又は基底外側のドナーサイドに適用する。レシーバーサイドはドナーサイドと同じ緩衝液を含む。収容の30分後に、サンプルをドナーから実験の開始時t0 = 0分及び終了時tn = 90 分に集め、またレシーバーチャンバーから０分、30分、60分、及び90分に集める。除去された容積をHTP-4 緩衝液により補給する。サンプル中の化合物濃度をHPLC-MS/MS又はシンチレーションカウンティングにより測定する。透過性係数(Papp)及び外向きフラックス比を下記の式に従って計算する。
Papp [cm/s] =(濃度レシーバー [nM] * 容積レシーバー [mL]/時間間隔 [秒])*(1/フィルター面積)*(1/ドナー濃度 [nM])
先に示された実施例化合物では、下記の透過性値をCALU-3細胞アッセイで測定した。

【0077】

【表6】

【0078】

指示
判明されたように、式 (I)の化合物は治療分野におけるそれらの広い適用の範囲により特徴づけられる。式 (I)の本発明の化合物が好ましくはENaC阻害薬としてのそれらの医薬効力のために適しているこれらの適用が特に挙げられるべきである。例として、呼吸器の疾患もしくは愁訴、気道のアレルギー性疾患、又はドライアイが挙げられる。
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴なわれる気道及び肺の疾患の予防及び治療が特に挙げられるべきである。例として、急性、アレルギー性もしくは慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫肺疾患、過反応性気道、感染性気管支炎もしくは肺炎、小児喘息、気管支拡張、肺線維症、ARDS (急性成人呼吸困難症候群) 、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、種々の原因、例えば、発汗、毒性ガスの吸引により誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又は心不全、放射線、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、のう胞性線維症又はのう腫性膵臓線維症、或いはアルファ1-アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は肺を含む上部呼吸器及び下部呼吸器の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張、のう胞性線維症、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息の治療のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物の使用に関する。
式 (I)の化合物を炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、のう胞性線維症、特にCOPD、慢性気管支炎、喘息及びのう胞性線維症の治療のために使用することが最も好ましい。
実際の医薬有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重度に依存するであろう。いかなる場合にも、組み合わせは医薬有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。

【0079】

組み合わせ
式 (I)の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式 (I)のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。所望により、式 (I)の化合物はまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用されてもよい。
それ故、更に、本発明は式 (I)の一種以上の化合物又はその塩の他に、更なる活性物質として、更なるENaC阻害薬、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1- 抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト、MAP-キナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK-阻害薬、のう胞性線維症膜貫通レギュレーター(CFTR)の補正薬及びCFTR強化薬、又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせのカテゴリーの中から選ばれた一種以上の化合物を含むことが好ましい薬物組み合わせに関する。

【0080】

製剤
投与に適した形態は、例えば、吸入可能な粉末又はエアロゾルである。それぞれの場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.2 質量％から50質量％まで、好ましくは0.5 質量％から25質量％までの範囲、即ち、後に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
吸入により投与される活性物質組み合わせは粉末として、水溶液もしくは水性エタノール溶液として、又は噴射ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤はそれらが上記の好ましい実施態様の式 (I)の一種以上の化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
また、式 (I)の化合物は吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式 (I)の化合物は吸入に適した形態で利用される必要がある。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚液又は無菌の直ぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式 (I)の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、蔗糖、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が、特に、しかし専らではなく、それらの水和物の形態で好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕により、また最後に成分を一緒に混合することにより本発明の吸入可能な粉末を調製する方法が従来技術から知られている。

【0081】

噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散された形態の式 (I)の化合物を含んでもよい。本発明の吸入可能なエアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記された噴射剤ガスはそれら自体で使用されてもよく、又はこれらの混合物中で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227 （1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。

【0082】

無噴射剤の吸入可能な溶液
本発明の式 (I)の化合物は無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は、好適な酸を使用して３〜７のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、また使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的に使用される無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関連して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する防腐剤、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、また、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されていなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は製剤を病原体による汚染から保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記された治療形態について、例えば、呼吸器の疾患、COPD又は喘息という用語を含む囲み記述、本発明の化合物及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む、呼吸器の病気の治療のための薬物の直ぐに使用できるパックが提供される。