特許 6624616 ｓＧＣ刺激剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6624616

(24)【登録日】2019年12月6日

(45)【発行日】2019年12月25日

(54)【発明の名称】ｓＧＣ刺激剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20191216BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20191216BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20191216BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20191216BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20191216BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20191216BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20191216BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20191216BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20191216BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20191216BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/14CSP

   C07D495/04 105Z

   C07D417/14

   C07D487/04 145

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/519

   A61K31/5355

   A61K31/4985

   A61P43/00 111

【請求項の数】24

【全頁数】254

(21)【出願番号】特願2017-515199(P2017-515199)

(86)(22)【出願日】2015年9月16日

(65)【公表番号】特表2017-528494(P2017-528494A)

(43)【公表日】2017年9月28日

(86)【国際出願番号】US2015050468

(87)【国際公開番号】WO2016044447

(87)【国際公開日】20160324

【審査請求日】2018年9月14日

(31)【優先権主張番号】62/051,557

(32)【優先日】2014年9月17日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/204,710

(32)【優先日】2015年8月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519163876

【氏名又は名称】サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100185915

【弁理士】

【氏名又は名称】長山 弘典

(74)【代理人】

【識別番号】100090251

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 憲一

(72)【発明者】

【氏名】バーデン，ティモシー クロード

(72)【発明者】

【氏名】シェペック，ジェームズ エドワード

(72)【発明者】

【氏名】レニー，グレン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】レンハウ，ポール アラン

(72)【発明者】

【氏名】パール，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】ナカイ，タカシ

(72)【発明者】

【氏名】マーメリアン，アラ

(72)【発明者】

【氏名】イ，トーマス ワイホ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ジュン

(72)【発明者】

【氏名】ジア，ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】アイヤル，カールティック

(72)【発明者】

【氏名】イエンガー，ラジェッシュ アール．

(72)【発明者】

【氏名】イム，ギュン ジェイミー

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３０２４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０４７３２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１０１８３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０４７１１１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

表ＩＡもしくは表ＩＢに示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：

【表IA】

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【表IB】

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【請求項2】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項3】

治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法における使用のための、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態または障害が以下から選択される、医薬組成物：
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性および慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；心筋梗塞；
・心不全、駆出率が維持された心不全（heart failure with preserved ejection fraction（ＨＦｐＥＦ））、駆出率が低下した心不全（heart failure due to reduced ejection fraction（ＨＦｒＥＦ））；急性および慢性心不全（ＨＦ）；急性非代償性心不全（ＨＦ）、右室不全、左室不全、全心不全（ＨＦ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全（ＨＦ）、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期心不全（ＨＦ）、収縮期心不全（ＨＦ）；既存の慢性心不全（ＨＦ）の急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；心筋症；がん誘発型心筋症；
・血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存；
・末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症；
・浮腫；心不全による腎性浮腫；
・アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理；
・ショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）；
・肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患；
・以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管；
・動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄；
・微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加；
・メタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群；
・性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患；
・慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；肺水腫に関連する腎機能不全；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害；
・眼疾患または障害。

【請求項4】

前記疾患、健康状態または障害が、高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性冠血圧上昇；慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；および心筋梗塞から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記疾患、健康状態または障害が心不全、駆出率が維持された心不全（heart failure with preserved ejection fraction（ＨＦｐＥＦ））、駆出率が低下した心不全（heart failure due to reduced ejection fraction（ＨＦｒＥＦ））；急性および慢性心不全（ＨＦ）；急性非代償性心不全（ＨＦ）、右室不全、左室不全、全心不全（ＨＦ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全（ＨＦ）、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期心不全（ＨＦ）、収縮期心不全（ＨＦ）；既存の慢性心不全（ＨＦ）の急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮心筋症；がん誘発型心筋症から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記疾患、健康状態または障害が、血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記疾患、健康状態または障害が、末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記疾患、健康状態または障害が、心不全による浮腫および腎性浮腫から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記認知障害が、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部傷害、脳卒中脳卒中後認知症、外傷後頭部傷害、一般的な集中障害、および、学習および記憶の問題をかかえる小児における集中障害から選択される、請求項３または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記疾患、健康状態または障害が、ショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記疾患、健康状態または障害が、肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記疾患、健康状態または障害が、以下を伴うまたは以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記疾患、健康状態または障害が、動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記疾患、健康状態または障害が、微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加および；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記疾患、健康状態または障害が、メタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群に関連する疾患から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記疾患、健康状態または障害が、性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記疾患、健康状態または障害が、慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；肺水腫に関連する腎機能不全；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記疾患、健康状態または障害が、眼疾患または障害から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記の眼疾患または障害が、緑内障、網膜症、および糖尿病性網膜症から選択される、請求項３または１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法のための、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態または障害が
・心筋炎症（心筋炎）；慢性心筋炎；急性心筋炎；ウイルス性心筋炎；
・血管炎；膵炎；腹膜炎；リウマチ様疾患；
・腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎疾患：腎移植拒絶、免疫複合体誘発腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造影剤腎症；糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群；
・慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；
・炎症性皮膚疾患；
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、及び眼線維症
から選択される、医薬組成物。

【請求項22】

治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法のための、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態または障害が糖尿病における創傷または潰瘍治癒；微小血管灌流改善；傷害後のまたは周術期医療において炎症反応を弱めるための微小血管灌流改善；裂肛；糖尿病性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；骨治癒；破骨細胞骨吸収およびリモデリング；ならびに新たな骨形成から選択される、医薬組成物。

【請求項23】

治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法のための、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態または障害が
・泌尿生殖系障害：糖尿病性腎症；慢性腎疾患または機能不全から生じる腎線維症および腎不全；蓄積／沈着および組織傷害による腎線維症および腎不全；腎硬化症；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎線維症；間質性腎線維症；
・肺系障害：肺線維症；突発性肺線維症；嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；肺を冒す進行性塊線維症；
・心臓を冒す障害：心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリングおよび線維症；心肥大；
・肝臓および関連器官の障害：肝臓硬化症または硬変；慢性肝疾患に関連する肝硬変；肝線維症；肝星細胞活性化；肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝疾患：肉芽腫肝疾患、肝臓悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主病、肝移植後、総胆管結石、胆管腫瘍、膵癌、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症または寄生生物に関連するもの；住血吸虫症；
・消化器疾患または障害：クローン病；潰瘍性大腸炎；消化管の硬化症；
・皮膚または眼の疾患：腎性線維症；ケロイド；線維性の局所または皮膚の障害または状態；真皮線維症；強皮症、皮膚線維症；モルフェア；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；眼線維症；
・神経系を冒す疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）；巣状硬化症；原発性側索硬化症；
・骨の疾患；骨硬化症；
・耳硬化症；他の聴覚疾患または障害；聴覚機能障害、部分的または完全な難聴；部分的または完全な聴覚消失；耳鳴り；騒音性難聴；
・自己免疫、炎症または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；ある形態の癒着性関節包炎；粥状動脈硬化；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎；多発性軟骨炎；好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたはループス；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮類線維症；子宮内膜症
から選択される、医薬組成物。

【請求項24】

治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法のための、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態または障害が一定の種類のがん；鎌状赤血球症；鎌状赤血球貧血；がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能障害に関連する疾患；一酸化窒素産生減少に関連する神経障害；アルギニノコハク酸尿症；神経筋疾患：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、Ｉ型およびＩＩ型筋緊張性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨型筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症ならびに棘筋萎縮症（ＳＭＡ）から選択される、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０１４年９月１７日出願の米国仮特許出願第６２／０５１５５７号および２０１５年８月１３日出願の米国仮特許出願第６２／２０４７１０号に基づく優先権を主張する。これらの出願の各々の内容全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、これらを含む医薬製剤、ならびに一酸化窒素（ＮＯ）濃度の増加または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の増加が望ましいかもしれない種々の疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは１種もしくは複数の追加の薬剤と組み合わせたその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はインビボでの一酸化窒素（ＮＯ）のための主要な受容体である。ｓＧＣはＮＯ依存性機構とＮＯ非依存性機構の両方を介して活性化され得る。この活性化に反応して、ｓＧＣはＧＴＰを二次伝達物質環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に変換する。今度は、ｃＧＭＰレベルの増加が、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。

【0004】

体内では、ＮＯが種々の一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）酵素および無機硝酸塩の連続的還元によってアルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３種の別個のアイソフォームが同定されている：活性化マクロファージ細胞中で見られる誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与する構成型神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ Ｉ）；ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する構成型内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩＩ）。

【0005】

実験的および臨床的な証拠により、内因的に産生されるＮＯに対する生物学的利用能および／または応答性の低下が、心血管、内皮、腎および肝疾患、ならびに勃起不全および他の性障害（例えば、女性性障害または膣萎縮）の発達に寄与することが示されている。特に、例えば、全身性および肺高血圧、心不全、アンギナ、卒中、血栓症および他の血栓塞栓性疾患を含む心血管疾患、末梢動脈疾患、肝臓、肺または腎臓の線維症、および粥状動脈硬化でＮＯシグナル伝達経路が変化している。

【0006】

ｓＧＣ刺激剤は、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪性肝疾患および肝炎などの脂質関連障害の治療にも有用である。

【0007】

肺高血圧（ＰＨ）は、最終的に右心不全および死につながる右心肥大をもたらす肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）の血圧の持続性の上昇を特徴とする疾患である。ＰＨでは、ＮＯおよび他の血管拡張剤（プロスタサイクリンなど）の生理活性が低下する一方で、エンドセリンなどの内因性血管収縮剤の産生が増加して、過度の肺血管収縮がもたらされる。ｓＧＣ刺激剤は血管拡張をもたらす平滑筋弛緩を促進するので、ＰＨを治療するために使用されている。

【0008】

ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤による治療はまた、健康なウサギ、ラットおよびヒトの海綿体の平滑筋弛緩を促進し、陰茎勃起を引き起こし、ｓＧＣ刺激剤が勃起不全を治療するのに有用であることを示した。

【0009】

本明細書で開示されるものなどのＮＯ非依存性、ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤は、その活性が低下した補綴ヘム部分の存在への重要な依存性、ＮＯと組み合わさった場合の強い相乗的な酵素活性化およびＮＯと独立したｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰの合成の刺激を含む、いくつかの重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は同定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。ｓＧＣに対する改善された効力および特異性を有するさらなるｓＧＣ刺激剤が以来ずっと開発されてきた。これらの化合物は、抗凝集性、抗増殖性および血管拡張性効果をもたらすことが示されている。

【0010】

ＮＯ非依存的様式でｓＧＣを刺激する化合物は他の現在の代替療法に対するかなりの利点を提供するので、ｓＧＣの新規な刺激剤を開発することが必要とされている。これらは、肺高血圧、動脈性高血圧、心不全、粥状動脈硬化、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、肺線維症、勃起不全、女性の性的興奮障害および膣萎縮および他の心血管障害などの障害の予防、管理および治療に潜在的に有用であり；これらはまた、脂質関連障害の予防、管理および治療にも潜在的に有用である。

【発明の概要】

【0011】

本発明は、ｓＧＣ刺激剤として有用な化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物を表ＩＡまたは表ＩＢに示す。

【表IA】

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【表IB】

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【0012】

本発明はまた、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬組成物を含む医薬製剤または剤形に関する。

【0013】

本発明はまた、それを必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療または予防する方法であって、単独でまたは併用療法で、治療上有効量の表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含み；疾患、健康状態または障害が、ｓＧＣ刺激またはＮＯもしくはｃＧＭＰの濃度の増加から利益を得る末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓もしくは脳血管／内皮障害または状態、泌尿生殖器−婦人科もしくは性障害または状態、血栓塞栓性疾患、線維障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝臓障害、眼障害、聴覚障害、ＣＮＳ障害、循環障害、局所もしくは皮膚障害、代謝障害、粥状動脈硬化、創傷治癒または脂質関連障害である方法を提供する。

【発明の詳細な説明】

【0014】

ここで、その例が付随する構造および式に例示される本発明の一定の実施形態に詳細に言及する。列挙する実施形態と合わせて本発明を説明するが、これらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解されるだろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、修正および同等物を網羅することを意図している。本発明は本明細書に記載される方法および材料に限定されるのではなく、本発明の実施に使用することができるような本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を含む。組み込まれる参考文献、特許または同様の資料の１つまたは複数が、それだけに限らないが、定義される用語、用語使用、記載される技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
定義および一般用語

【0015】

本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョンおよびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．１９９４により同定される。さらに、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。

【0016】

表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物または本明細書で開示される他の化合物などの化合物は、遊離形態（例えば、非晶質形態または結晶形態または多形）で存在し得る。一定の条件下では、化合物はまた共形態（ｃｏ−ｆｏｒｍ）を形成し得る。本明細書で使用される場合、共形態という用語は、多成分結晶形態という用語と同義である。共形態の成分の１つが明らかにプロトンを他の成分に移した場合、得られた共形態は「塩」と呼ばれる。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差がどれくらい大きいかによって決定される。本開示の目的のために、「薬学的に許容される塩」という用語を明示的に注記しない場合でさえ、化合物は薬学的に許容される塩を含む。

【0017】

異性体のただ１つを具体的に描かないまたは指定しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、各非対称軸についてのＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を含むものとされる。そのため、本化合物の単一立体化学異性体ならびにラセミ体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合または配座）の混合物は本開示の範囲内にある。特に明言しない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体形態も本発明の範囲内にある。例として、以下に描かれる置換基：

【化1】

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（式中、Ｒは水素であり得る）は、以下に示される両化合物：

【化2】

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を含む。

【0018】

本開示はまた、１個または複数の原子が天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書で列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。指定される任意の具体的な原子または元素の全ての同位体が本発明の化合物およびその使用の範囲内に熟慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る代表的な同位体には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の一定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などの重い同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる一定の治療利点（例えば、インビボ半減期増加または投与量要求の減少）をもたらすので、ある状況では好ましくなり得る。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、基質受容体占有を調査するためのポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例で開示されるものと同様の手順にしたがって調製することができる。

【0019】

本発明の化合物は、本明細書においては、その化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で言及され、化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性を決定する。
化合物

【0020】

本発明の化合物は表ＩＡまたは表ＩＢに示されるものから選択される。

【表IA】

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【表IB】

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化合物を調製する方法

【0021】

本発明の化合物は以下に示され、説明されるスキームおよび実施例により調製することができる。特に指定しない限り、出発材料および種々の中間体は、商業的供給源から得てもよいし、商業的に入手可能な化合物から調製してもよいし、または周知の合成方法を用いて調製してもよい。

【0022】

本発明の化合物のための一般的合成手順を以下で説明する。合成スキームは例として提示されるものであり、本発明の範囲を何ら限定しない。
一般的手順Ａ

【化3】

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ステップ１：
ジオンエノラート形成：−７８℃に冷却したケトンＡのＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（例えば、０．９当量、トルエン中１．０Ｍ）をシリンジを介して滴加した。反応物を０℃に加温させ、次いで、シュウ酸ジエチル（１．２当量）を装入した。この時、反応物を室温に加温し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでその温度で攪拌した。いったん反応が完了したら（反応時間は典型的には４５分であった）、生成物ジオンエノラートＢを、さらに精製することなく、「そのまま」ステップ２、すなわち、環化ステップに使用した。
ステップ２：
ピラゾール形成：ジオンエノラートＢをエタノールで希釈し、ＨＣｌ（例えば、３当量、エタノール中１．２５Ｍ溶液）およびアリールヒドラジン水和物（例えば、１．１５当量）を連続的に装入した。反応混合物を７０℃に加熱し、環化が完了したとみなされるまで（例えば、ＬＣ／ＭＳ分析により、典型的には３０分）、この温度で攪拌した。いったん完了したら、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム（例えば、４当量）で慎重に処理し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出する前に水でさらに希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られたピラゾールＣを、適当な勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
ステップ３：
アミジン形成：０℃に冷却したＮＨ４Ｃｌ（例えば、５当量）のトルエン中懸濁液に、ＡｌＭｅ_３（例えば、５当量、トルエン中２．０Ｍ溶液）をシリンジを介して滴加した。反応物を室温に加温させ、これ以上泡立ちが観察されなくなるまで、この温度で攪拌した。ピラゾールＣを反応混合物に一度に添加し、１１０℃に加熱し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでこの温度で攪拌した。いったん完了したら、反応物を冷却し、過剰のメタノールで処理し、室温で１時間激しく攪拌した。濃いスラリーを濾過し、得られた固体ケークをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物に再懸濁した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でさらに処理し、層を分離する前に１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物（３×）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上でさらに乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物アミジンＤを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
ステップ４：
ピリミドン形成：アミジンＤをエタノールに懸濁し、２３℃で激しく攪拌して完全な溶媒和を促進した。反応物をナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（例えば、３当量）でさらに処理し、フラスコに還流冷却器を備え付けた。反応物を９０℃に維持した予熱油浴に入れ、ＬＣ／ＭＳで出発材料の完全な消費が観察されるまで（反応時間は典型的には１時間であった）攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、反応混合物をＨＣｌ（例えば、３当量、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で酸性化した。混合物を３０分間攪拌し、溶媒の大部分を真空中で除去した。内容物をエーテルおよび水（１：１混合物）に再懸濁し、得られたスラリーを２０分間攪拌した。懸濁液を真空濾過し、固体ケークを追加の水およびエーテルですすぎ、高真空で一晩乾燥させた。得られたピリミドンＥを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
一般的手順Ｂ

【化4】

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【0023】

ＬＣ／ＭＳによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、アミノ求核試薬（３当量）、トリエチルアミン（１０当量）および中間体１Ａ（１当量）の溶液を、９０℃でジオキサンおよび水（２：１比）中で攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタンで希釈した。次いで、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製により、所望の生成物が得られた。
一般的手順Ｃ

【化5】

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中間体−２（この中間体は以前公開された特許出願国際公開第２０１２／３４０５号パンフレットに記載されていた；１当量）およびカルボン酸（１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、トリエチルアミン（４当量）、引き続いてプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１．４当量）の酢酸エチル中５０％溶液で処理した。反応物を２４時間８０℃に加熱し、その後、反応物を水および１Ｎ塩酸溶液で希釈した。内容物をジクロロメタン、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製により、所望の生成物が得られた。
本発明の薬学的に許容される塩

【0024】

本明細書に記載される全ての例で、「化合物」という用語は、「薬学的に許容される塩」という句が実際に使用されていようとされていなかろうと、化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という句は、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の薬学的に許容される塩が医薬品に使用される。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製で有用となり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２個以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている例は、複数の対イオンを有することができる。よって、薬学的に許容される塩は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有することができる。

【0025】

本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、化合物と無機酸、有機酸または塩基に由来するものを含む。いくつかの実施形態では、塩を化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。他の実施形態では、塩を別の合成ステップで化合物の遊離形態から調製することができる。

【0026】

表ＩＡまたは表ＩＢの化合物が酸性であるまたは十分酸性の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含有する場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。具体的な実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミン、置換アミン（天然置換アミン、環状アミンを含む）、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ．ｓｕｐ．１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。

【0027】

表ＩＢＡまたは表ＩＢの化合物が塩基性であるまたは十分塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は薬学的に許容される非毒性酸（無機および有機酸を含む）から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が含まれる。他の代表的な塩には、それだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。

【0028】

上記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、全体が参照によりここに組み込まれる、Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９にさらに十分に記載されている。

【0029】

本明細書に記載される化合物に加えて、その薬学的に許容される塩を本明細書で同定される障害を治療または予防するための組成物に使用することもできる。

【0030】

本明細書に記載される全ての例で、「化合物」という用語は、「薬学的に許容される塩」という句が実際に使用されていようとされていなかろうと、化合物の薬学的に許容される塩も含む。
医薬組成物および投与方法

【0031】

本明細書で開示される化合物およびその薬学的に許容される塩を医薬組成物または「製剤」として製剤化することができる。

【0032】

典型的な製剤は、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩と担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、これらには炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物が製剤化されている手段および目的に依存する。溶媒は一般的に、当業者により哺乳動物に投与するために安全であると認識される（ＧＲＡＳ−一般に安全と認められる）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適当な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびこれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１種または複数の緩衝剤、安定剤、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性もしくは徐放性）、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および薬物（すなわち、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される組成物）のすばらしい呈示または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における補助を提供する他の既知の添加剤などの他の種類の賦形剤も含んでよい。

【0033】

慣用的な溶解および混合手順を用いて製剤を調製することができる。例えば、原薬（すなわち、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上記賦形剤の１種または複数の存在下で適当な溶媒に溶解する。所望の純度を有する化合物を場合により凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と混合する。製剤化は、周囲温度、適当なｐＨおよび所望の純度で生理学的に許容される担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、主に化合物の具体的な使用および濃度に依存するが、約３〜約８に及び得る。本明細書に記載される薬剤が溶媒プロセスによって形成された固体非晶質分散体である場合、添加剤を混合物を形成する際に噴霧乾燥溶液に直接添加してもよい、例えば、添加剤をスラリーとして溶液に溶解または懸濁させ、その後、噴霧乾燥することができる。あるいは、添加剤を噴霧乾燥工程後に添加して、最終製剤化製品の形成を助けてもよい。

【0034】

表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を、典型的には医薬剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能な投与を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にする。表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤を、種々の投与経路および型のために調製することができる。異なる医学的状態が異なる投与経路を正当化し得るので、同じ化合物について種々の剤形が存在し得る。

【0035】

単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象および具体的な投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適当なおよび好都合な量の担体材料を配合した約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物を、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適当な体積の注入が起こり得るように溶液１ｍＬ当たり約３〜５００μｇの有効成分を含有し得る。一般命題として、投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、１用量当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇの範囲にあり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0036】

本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって探し求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療上または薬学的有効量は、このような検討によって支配され、疾患もしくは障害またはその症状の１つもしくは複数を寛解させる、治癒するまたは治療するのに必要な最小量である。

【0037】

表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の医薬組成物は、良質の医療のための原則と一致する様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクルおよび投与経路で製剤化、服用および投与される。本文脈において考慮される因子には、治療している具体的な障害、治療している具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に知られている他の因子（個々の患者の年齢、体重および反応など）が含まれる。

【0038】

「予防的有効量」という用語は、疾患もしくは障害を獲得する前に疾患もしくは障害を防止するまたはこれらを獲得する機会を実質的に減らすまたは疾患もしくは障害の重症度を減少させる、または症状が発達する前にその症状の１つもしくは複数の重症度を減らすのに有効な量を指す。大雑把に言って、予防的処置は、一次予防（疾患の発達を防ぐため）と二次予防（それによって、疾患が既に発症している場合に、患者をその過程の悪化から保護する）に分けられる。

【0039】

許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であるものであり、これらには、緩衝剤（リン酸、クエン酸および他の有機酸など）；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなど）；単糖、二糖および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が含まれる。医薬品有効成分を例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル；コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンに封入してもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｓ．，２００５（以下、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）に開示されている。

【0040】

「制御薬物送達システム」は、薬物および治療している状態に適応するよう正確に制御された様式で薬物を身体に供給する。第１の目的は、所望の持続時間の作用部位での治療薬物濃度を達成することである。「制御放出」という用語は通常、剤形からの薬物の放出を修正する種々の方法を指すために使用される。この用語は、「延長放出」、「遅延放出」、「修正放出」または「持続放出」と名前をつけられた製剤を含む。一般に、腐食性および非腐食性マトリックス、浸透圧制御装置、種々のリザーバー装置、腸溶性コーティングおよび多粒子状制御装置を含む、多種多様なポリマー担体および制御放出システムの使用を通して、本明細書に記載される薬物の制御放出を提供することができる。

【0041】

「持続放出製剤」は、制御放出の最も一般的な適用である。持続放出製剤の適当な例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

【0042】

「即時放出製剤」を調製することもできる。これらの製剤の目的は、可能な限り速く、薬物を血流に入れ、作用部位に到達させることである。例えば、迅速な溶解のために、ほとんどの錠剤は、顆粒への迅速な崩壊およびその後の微細粒子への離解を受けるよう設計される。これにより、溶解媒体にさらされる表面積が大きくなり、より速い溶解速度が得られる。

【0043】

本明細書に記載される薬剤を腐食性または非腐食性ポリマーマトリックス制御放出装置に組み込むことができる。腐食性マトリックスにより、純水に腐食性もしくは膨潤性もしくは溶解可能である、またはポリマーマトリックスを腐食もしくは溶解を引き起こすのに十分にイオン化するために酸もしくは塩基の存在を要するという意味において、水腐食性または水膨潤性または水溶性が意味される。水性使用環境と接触すると、腐食性ポリマーマトリックスが水を吸収し、本明細書に記載される薬剤を封入する水膨潤ゲルまたはマトリックスを形成する。水性膨潤マトリックスは使用環境中で徐々に腐食、膨潤、崩壊または溶解し、それによって、本明細書に記載される化合物の使用環境への放出を制御する。この水膨潤マトリックスの１成分は、オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして一般的に記載され得る水膨潤性、腐食性または溶解性ポリマーである。このようなポリマーは直鎖であっても、分岐であっても、架橋していてもよい。ポリマーはホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。一定の実施形態では、これらはビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであり得る。他の実施形態では、これらは天然ポリマー、例えば、多糖（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；グアーガム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、アルギン酸ポリエチレングリコール）、ゼラチン、コラーゲンおよびセルロース誘導体の誘導体であり得る。セルロース誘導体は、糖類反復単位上の水酸基の少なくとも一部と化合物を反応させてエステル結合またはエーテル結合置換基を形成することによって修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロース誘導体であるエチルセルロースは糖類反復単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有する一方、セルロース誘導体である酢酸セルロースはエステル結合酢酸置換基を有する。一定の実施形態では、腐食性マトリックス用のセルロース誘導体が、水溶性および水腐食性セルロース誘導体を含み、これらには、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が含まれ得る。一定の実施形態では、セルロース誘導体が、種々の等級の低粘度（５００００ダルトン以下のＭＷ、例えば、Ｄｏｗ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５００００ダルトン超のＭＷ、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）のＨＰＭＣを含む。他の商業的に入手可能な種類のＨＰＭＣには、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ９０ＳＨシリーズが含まれる。

【0044】

腐食性マトリックス材料として有用な他の材料には、それだけに限らないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー）と他のアクリル酸誘導体のコポリマー、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。

【0045】

あるいは、本発明の薬剤を非腐食性マトリックス装置によって投与してもこれに組み込んでもよい。このような装置では、本明細書に記載される薬剤が不活性マトリックスに分配される。薬剤は不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。不活性マトリックスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られている））、および脂肪族化合物（例えば、カルナウバロウ、ミクロクリスタリンワックスおよびトリグリセリド）が挙げられる。このような装置は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）にさらに記載されている。

【0046】

上記のように、本明細書に記載される薬剤を浸透圧制御装置に組み込んでもよい。このような装置は一般的に、本明細書に記載される１種または複数の薬剤を含有するコアと、コアのいくらかまたは全部から使用環境への押し出しによる薬物放出を引き起こすために水性使用環境からコアへの水の流入を制御する、コアを囲む透水性、非溶解性および非腐食性コーティングとを含む。一定の実施形態では、コーティングがポリマー性、透水性であり、少なくとも１つの吐出口を有する。浸透圧装置のコアは場合により、このような半透膜を介して周囲環境から水を吸収するよう作用する浸透圧剤を含む。この装置のコアに含有される浸透圧剤は水膨潤性親水性ポリマーであってもよいし、これがオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としても知られている酵素原であってもよい。（静水圧力水頭の構築を防ぎながら、溶質拡散を最小化するよう設計されたサイズの）オリフィスを介して薬剤（複数可）を装置から引き出す圧力が装置内に発生する。浸透圧制御装置の限定的でない例は、米国特許出願第０９／４９５０６１号明細書に開示されている。

【0047】

コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）に及び得る。コア材料の限定的でない例としては、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよび疎水性モノマー（メタクリル酸メチル、酢酸ビニルなど）を含むＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガムおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料には、その成分が親水性および疎水性モノマー（ちょうど言及したものなど）を含み得る、付加または縮合重合によって形成され得るポリマーの相互侵入網目を含むヒドロゲルが含まれる。水膨潤性親水性ポリマーには、それだけに限らないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸およびこれらの架橋バージョンまたは混合物が含まれる。

【0048】

コアが酵素原（またはオスマジェント）を含んでもよい。コア中に存在する酵素原の量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）に及び得る。適当な酵素原の典型的なクラスは、水を吸収してそれによって周囲コーティングの障壁を横切る浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩および糖 である。典型的な有用な酵素原には、それだけに限らないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物が含まれる。一定の実施形態では、酵素原がグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム（これらの組み合わせを含む）である。

【0049】

薬物送達速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、および装置の表面積のような因子によって制御される。当業者であれば、コーティングの厚さを増加させると、放出速度が低下するが、以下のいずれかによって放出速度が増加することを認識するだろう：コーティングの透過性を増加させる；ヒドロゲル層の親水性を増加させる；薬物含有層の浸透圧を増加させる；または装置の表面積を増加させる。

【0050】

一定の実施形態では、このような浸透圧装置の運転中の押出流体中への本明細書に記載される薬剤の粒子の吸い込みが望ましい。粒子が十分に吸い込まれるために、粒子が錠剤コアに沈降する機会を有する前に、薬剤形態を流体中に分散させる。これを達成する１つの手段は、圧縮コアをその粒子状成分に分解するのに役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の限定的でない例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶ケイ酸化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標））およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））ならびに当業者に既知の他の崩壊剤が挙げられる。具体的な製剤に応じて、ある崩壊剤が他のものより良く働く。いくつかの崩壊剤は、水で膨潤するにつれてゲルを形成する傾向があるので、装置からの薬物送達を妨げる。非ゲル化、非膨潤性崩壊剤が、水がコアに入るにつれて薬物粒子のコア内へのより急速な分散を提供する。一定の実施形態では、非ゲル化、非膨潤性崩壊剤が樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂がＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ８８（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、フィラデルフィア、ＰＡから入手可能）である。使用する場合、崩壊剤はコア剤の約１〜２５％に及ぶ量で存在する。

【0051】

浸透圧装置の別の例は浸透圧カプセルである。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は半透性であり得る。カプセルは、本明細書に記載される薬剤、水を吸収して浸透ポテンシャルを提供する賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、または場合により可溶化賦形剤からなる粉末または液体のいずれかを充填され得る。カプセルコアを、上記二層、三層または同心円幾何学と同様の二層または多層剤を有するように作成することもできる。

【0052】

本発明で有用な浸透圧装置の別のクラスは、例えば、欧州特許第３７８４０４号明細書に記載されるコーティング膨潤性錠剤を含む。コーティング膨潤性錠剤は、本明細書に記載される薬剤と、水性使用環境中で、そこを通って親水性ポリマーが薬剤を押し出し、運び出すことができる穴または孔を含有する膜でコーティングされた、膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーとを含む錠剤コアを含む。あるいは、膜がポリマー性または低分子量水溶性ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含有し得る。ポロシゲンは、水性使用環境で溶解し、親水性ポリマーおよび薬剤が押し出され得る孔を提供する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ、ＰＥＧなど）および低分子量化合物（グリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムなど）である。さらに、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティング中に孔をあけることによって、孔をコーティング中に形成することができる。浸透圧装置のこのクラスでは、錠剤コアに堆積した膜が多孔性であるまたは水溶性ポロシゲンを含有するまたは水進入および薬物放出用の巨視的穴を有する場合、膜材料が透水性または遮水性であるポリマーを含む任意の膜形成ポリマーを含み得る。持続放出装置のこのクラスの実施形態は、例えば、欧州特許第３７８４０４号明細書に記載されるように、多層状であってもよい。

【0053】

本明細書に記載される薬剤が液体または油、例えば、国際公開第０５／０１１６３４号パンフレットに記載される脂質ビヒクルである場合、浸透圧制御放出装置は、複合壁で形成され、液体製剤を含む軟質ゲルまたはゼラチンカプセルを含んでよく、ここでは壁がカプセルの外表面上に形成された障壁層と、障壁層上に形成された拡張可能な層と、拡張可能な層上に形成された半透性層とを含む。吐出口が液体製剤を水性使用環境と接続する。このような装置は、例えば、米国特許第６４１９９５２号明細書、米国特許第６３４２２４９号明細書、米国特許第５３２４２８０号明細書、米国特許第４６７２８５０号明細書、米国特許第４６２７８５０号明細書、米国特許第４２０３４４０号明細書および米国特許第３９９５６３１号明細書に記載されている。

【0054】

さらに上記のように、本明細書に記載される薬剤を、一般的に大きさが約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍを含む）に及ぶ微粒子の形態で提供することができる。このような多粒子を例えば、液体中懸濁液またはスラリーとして投与される、ゼラチンカプセルまたは水溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣまたはデンプンなど）から形成されたカプセルなどのカプセル剤に包装してもよいし、あるいはこれらを圧縮または当技術分野で既知の他の方法によって錠剤、カプレット剤または丸剤に成形してもよい。このような多粒子は、湿式−および乾式−造粒法、押出／球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ローラー圧縮、溶融凝固などの任意の既知の方法によってまたは種コアを噴霧コーティングすることによって作成することができる。例えば、湿式−および乾式−造粒法では、本明細書に記載される薬剤および任意の賦形剤を造粒して所望のサイズの多粒子を形成することができる。

【0055】

薬剤を、界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、一般的に２つの非混和性液体（油と水など）の熱力学的に安定で、等方的に透明な分散液であるマイクロエマルジョンに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２，ｖｏｌｕｍｅ ９）。マイクロエマルジョンを調製するために、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ））、油相および水相が必要である。適当な界面活性剤には、エマルジョンの調製に有用な任意の界面活性剤、例えば、クリームの調製に典型的に使用される乳化剤が含まれる。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪アルコールからなる群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは一般的に、必ずしもそうではないが、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとパルミトステアリン酸エチレングリコール；およびカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドとオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）および／またはグリセロールなども含む一方、油相は一般的に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）等を含むだろう。

【0056】

本明細書に記載される化合物を、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノスフェアおよびナノカプセル製剤に組み込むことができる（Ｄｅｌｉｅ ａｎｄ Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １０：６５−８０）。ナノカプセルは一般的に化合物を安定かつ再現性のある方法で封入することができる。細胞内ポリマー過積載による副作用を回避するために、生体内で分解することができるポリマーを用いて超微粒子（サイズ約０．１μｍ）を設計することができる（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）。このような粒子は先行技術に記載されている。

【0057】

本発明の化合物でコーティングされた埋込装置が本発明の別の実施形態である。化合物を、埋込医療機器、例えば、ビーズにコーティングしてもよいし、またはポリマーもしくは他の分子と共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）して「薬物デポー」を得て、薬物が薬物の水溶液の投与よりも長期間にわたって放出されることを可能にしてもよい。適当なコーティングおよびコーティング埋込装置の一般的な調製は、米国特許第６０９９５６２号明細書；第５８８６０２６号明細書；および第５３０４１２１号明細書に記載されている。コーティングは、典型的には生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびこれらの混合物である。コーティングを場合により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適当なトップコートによってさらに覆って、組成物の制御放出特性を付与してもよい。

【0058】

製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。技術および製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見出される。このような方法は、有効成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。

【0059】

本発明の化合物、組成物または製剤に関連する「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物を、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物を１種または複数の他の活性剤と組み合わせて提供する場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物と他の活性剤の同時および／または逐次導入を含むと理解される。

【0060】

本明細書に記載される組成物を、治療している疾患の重症度および種類に応じて、全身的または局在的に、例えば：経口的に（例えば、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、錠剤、舌下錠などを用いて）、吸入により（例えば、エアゾール、ガス、吸入器、ネブライザーなどを用いて）、耳に（例えば、点耳剤を用いて）、局所的に（例えば、クリーム、ゲル、塗布薬、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチ等を用いて）、眼に（例えば、点眼剤、眼用ゲル、眼用軟膏を用いて）、直腸的に（例えば、浣腸もしくは坐剤を用いて）、経鼻的に、頬側に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングもしくは膣錠等を用いて）、埋込リザーバーなどを介して、または非経口的に投与することができる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、それだけに限らないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物を経口、腹腔内または静脈内投与する。

【0061】

本明細書に記載される医薬組成物を、それだけに限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口投与用の液体剤形には、それだけに限らないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形が、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸など）、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。

【0062】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど）ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイト粘土など）、およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、およびこれらの混合物と混合する。錠剤はコーティングしなくても、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングして不快な味覚を隠すまたは消化管中での崩壊および吸着を遅延させて、それによって長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと一緒に使用してもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性味覚マスキング材料を使用してもよい。

【0063】

経口投与に適した表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルなどの個別の単位として調製することができる。経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野に既知の任意の方法により調製することができる。

【0064】

圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を成形することによって調製することができる。

【0065】

経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分を水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【0066】

活性化合物はまた、上記の１種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。

【0067】

水性懸濁剤が経口使用に要求される場合、有効成分を乳化および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、一定の甘味および／または香味剤を添加してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有してもよい。

【0068】

（例えば、非経口投与用の）本明細書に記載される組成物の無菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で既知の技術により製剤化することができる。無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガー液および等張食塩水がある。さらに、無菌不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体が、特に、そのポリオキシエチル化バージョンの天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油がそうであるように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど）および薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般的に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増強剤を注射用製剤の目的に使用してもよい。

【0069】

油懸濁液は、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁液は、増ちょう剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤（上に示されるものなど）および香味剤を添加して美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物を、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

【0070】

表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が含まれる。水性懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤および１種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンも含有してよい。

【0071】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌剤を使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態に組み込むことによって滅菌することができる。

【0072】

本明細書に記載される化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが通常望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶または非晶質材料の懸濁液の使用によって達成することができる。そして、化合物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶型に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作成する。化合物とポリマーの比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、化合物を身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。

【0073】

注射溶液またはマイクロエマルジョンを局所ボーラス注射によって患者の血流に導入してもよい。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するように、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用してもよい。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。

【0074】

直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、蜜蝋、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供することができる。

【0075】

本明細書に記載される医薬組成物は、特に、治療標的が眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所施用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。適当な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。

【0076】

本明細書に記載される化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分を、無菌条件下で、必要とされるように、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと熟慮される。さらに、本発明は、化合物の体への制御送達を提供するという追加された利点を有する経皮パッチの使用を熟慮する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作成することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を横切る化合物の流量を増加させることもできる。速度制御膜を用意するまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、速度を制御することができる。下部腸管用の局所施用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチを使用してもよい。

【0077】

局所施用のために、医薬組成物を、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、それだけに限らないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物を、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化することができる。適当な担体には、それだけに限らないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

【0078】

眼使用のために、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存在を用いてまたは用いないで、等張性、ｐＨ調整無菌食塩水中微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性、ｐＨ調整無菌食塩水中溶液として製剤化することができる。あるいは、眼使用のために、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療するために、製剤を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏に製剤化する場合、有効成分を油系、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。

【0079】

あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相が多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでよい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。

【0080】

表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を用いて調製されるエマルジョンの油相は、既知の様式で既知の成分から構成することができる。相が乳化剤（他にはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られている）のみを含み得る場合、これが少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として使用する親油性乳化剤と一緒に含めてもよい。いくつかの実施形態では、乳化剤が油と脂肪の両方を含む。合わせて、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）が、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうが油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【0081】

医薬組成物を鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中溶液として調製することができる。肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達するように鼻腔を通した迅速な吸入または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．１〜５００マイクロの粒径（ミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの間の範囲、例えば、０．５、１、３０、３５ミクロン等の粒子を含む）を有する。

【0082】

使用するための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて種々の方法で包装してもよい。一般的に、分配用の物品は、適当な形態の医薬製剤が中に堆積した容器を含む。適当な容器は当業者に周知であり、これには瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどが含まれる。容器が、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐためのタンパー防止構築物を含んでもよい。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルが中に堆積している。ラベルは、適当な警告を含んでいてもよい。

【0083】

製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに包装することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前記の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書で上記される１日量もしくは単位１日部分用量、またはその適当な部分の有効成分を含有するものである。

【0084】

別の態様では、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を、獣医学的担体を含む獣医学的組成物に製剤化してもよい。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、不活性であるまたは獣医学分野で許容され、有効成分と適合性である固体、液体または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
治療方法

【0085】

別の態様では、本発明は、単独もしくは組み合わせのｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩、あるいはこれらを含む医薬組成物を使用することによる、それを必要とする患者の一定の障害の治療に関する。

【0086】

本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その医薬製剤、ならびにＮＯ濃度の増加またはｃＧＭＰ濃度の増加が望ましいかもしれない種々の疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは１種もしくは複数の追加の薬剤と組み合わせたその使用に関する。

【0087】

組織中のＮＯ産生増加またはｃＧＭＰ濃度増加は、血管拡張、血小板凝集および粘着の阻害、抗高血圧効果、抗リモデリング効果、抗線維化、抗アポトーシス効果、抗炎症効果および神経シグナル伝達効果などをもたらす。

【0088】

他の実施形態では、ここで開示される化合物が、生物系（例えば、ヒトの体）の望ましくない低下したＮＯの生物学的利用能および／またはＮＯに対する感受性を特徴とする疾患および障害、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものの予防および／または治療に有用となり得るｓＧＣ刺激剤である。

【0089】

本明細書で使用される「心血管疾患」（または「心血管障害」）という用語は、循環器官、例えば、心臓、血管（動脈、毛細血管および静脈）または両方の異常症状に基づく疾患を指す。この用語はまた、一般に、心臓病、脳の血管疾患、腎臓、肝臓および関連器官の血管疾患、ならびに末梢動脈疾患などを含む、心血管系に影響を及ぼす任意の疾患も含む。

【0090】

「ｓＧＣ関連心血管疾患」は、ＮＯ／ｓＧＣ／ｃＧＭＰ系が関与していることが分かっているまたは疑われるものであり、ｓＧＣ活性化／刺激、ＮＯ合成酵素の活性化、またはＮＯもしくはＮＯドナーもしくはＮＯ前駆体（Ｌ−アルギニンもしくはＬ−シトルリンなど）の添加、またはｃＧＭＰの分解を担うＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）酵素の阻害、または上記方法のいずれかの組み合わせによって治療または予防することができる心血管疾患である。

【0091】

本明細書で使用される「血管拡張」は、血管の拡幅を指す。これは、血管壁、特に大静脈、大動脈およびより小さな細動脈中の平滑筋細胞の弛緩から生じる。本質的に、この過程は、血管の狭窄である「血管収縮」の反対である。血管が拡張すると、血管抵抗の減少により血流が増加する。そのため、動脈血管（主に細動脈）の拡張は血圧を低下させる。この反応は内因性（周囲組織の局所的過程による）または外因性（ホルモンまたは神経系による）であり得る。さらに、この反応は、（過激な運動中のように特定の組織の代謝的要求に応じて）特異的な器官に局在化し得る、または全身性（全身循環全体にわたって見られる）であり得る。

【0092】

本明細書で使用される「血管収縮」という用語は、筋収縮による血管の狭窄を指す。血管収縮は、体が平均動脈圧（ＭＡＰ）を調節および維持する１つの機構である。全身性血管収縮は通常、全身血圧の上昇をもたらすが、これは特異的な組織でも生じることがあり、血流の局在的減少を引き起こす。

【0093】

本明細書で使用される場合、「気管支収縮」という用語は、周囲平滑筋の逼迫による肺の気道の狭窄を定義するために使用される。この状態はいくつかの原因を有するが、最も一般的なものは喘息である。運動およびアレルギーも無症候性個体の症状を引き起こし得る。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの他の状態も気管支収縮をもたらし得る。

【0094】

本開示の全体を通して、「高血圧」、「動脈性高血圧」または「高血圧症（ＨＢＰ）」という用語は互換的に使用され、動脈の血圧（ＢＰ）が正常または望まれるよりも高い、極めて一般的な、大いに予防可能な慢性状態を指す。高血圧は、適切に管理されないと、いくつかの重度の心血管および腎臓状態の有意な危険因子となる。高血圧は「本態性高血圧」もしくは「特発性高血圧」と呼ばれる原発性疾患であり得る、または他の疾患によって引き起こされ得るもしくは他の疾患に関連する場合があり、その場合、これは「二次性高血圧」として分類される。本態性高血圧は、全症例の９０〜９５％を占める。

【0095】

本明細書で使用される場合、「抵抗性高血圧」という用語は、異なる抗高血圧薬クラスに属する３つの抗高血圧薬の同時使用にもかかわらず、目標血圧（通常、１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、より低い目標値である１３０／８０ｍｍＨｇが併存症糖尿病または腎疾患の患者に推奨される）より上のままである高血圧を指す。血圧を管理するために４つ以上の薬物を要する人も抵抗性高血圧を有するとみなされる。高血圧は糖尿病における極めて一般的な併存症状態であり、肥満、民族性および年齢に依存して、糖尿病患者の約２０〜６０％に発症している。この種の高血圧を本明細書では「糖尿病性高血圧」と呼ぶ。２型糖尿病では、高血圧がしばしば、中心性肥満および脂質異常症も含むインスリン抵抗性のメタボリックシンドロームの一部として存在する。１型糖尿病では、高血圧が糖尿病性腎症の発症を反映し得る。

【0096】

本明細書で使用される「肺高血圧（ＰＨ）」は、最終的に右心不全および死につながる右心肥大をもたらす肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）の血圧の持続性の上昇を特徴とする疾患である。ＰＨの一般的な症状には、息切れ、めまいおよび失神が含まれ、この全てが労作によって悪化する。治療しないと、診断後の中央平均余命は２．８年である。ＰＨは、その病因により分類される多くの異なる形態で存在する。分類には、肺動脈肺高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患によるＰＨ、肺疾患および／または 低酸素血症に関連するＰＨ、慢性血栓性および／または塞栓性疾患によるＰＨならびに多岐にわたるＰＨが含まれる。ＰＡＨは一般集団ではまれであるが、ＨＩＶ感染、強皮症および鎌状赤血球症などの一定の共通する状態に関連して有病率が増加する。ＰＨの他の形態は一般的にＰＡＨよりも一般的であり、例えば、ＰＨと慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）の関連性が特に重要である。肺高血圧のための現在の治療は、疾患の段階および機構に依存する。

【0097】

「冠動脈疾患」という用語は、心筋への血液供給が部分的にまたは完全に遮断された状態（心筋または心筋層の虚血）を指す。この心筋層への血液供給の減少は、いくつかの「急性心筋症候群」：胸痛（「アンギナ」、「狭心症」とも呼ばれる、安定または不安定）および異なる種類の心臓発作（「心筋梗塞」またはＭＩ）をもたらし得る。冠動脈疾患の１つの一般的な原因は、後に動脈硬化巣の形成を通して、動脈への血流の狭窄および最終的に詰まりへと進行し得る、動脈壁の脂肪沈着物による、動脈の硬化を指す「粥状動脈硬化」である。この粥状動脈硬化の過程は、心臓の動脈だけでなく、他の動脈にも影響を及ぼし得る。通常、動脈は動脈硬化巣（アテローム）により既に部分的に遮断されており、アテロームが破裂または破れて、血餅の形成につながり得るので、血餅が動脈の詰まりの最も一般的な原因である。時折、冠動脈疾患は、自然発症的にまたは一定の薬物（例えば、コカイン、ニコチン）の使用の結果として生じ得る冠動脈の痙攣によって引き起こされる。まれに、冠動脈疾患の原因は、先天性欠損、ウイルス感染症（例えば、川崎病）、全身性エリテマトーデス（ループス）、動脈の炎症（動脈炎）、心腔から冠動脈の１つに進む血餅、または身体的損傷（例えば、傷害もしくは放射線療法から）である。

【0098】

本明細書で使用される「不安定狭心症」は、長期または悪化しているアンギナを含むアンギナ症状のパターンの変化および重度の症状の新たな発症を指す。

【0099】

ＭＩは２つの種類に分類され得る：「非ＳＴ部分上昇型」ＭＩおよび「ＳＴ部分上昇型」ＭＩ。急性冠症候群の合併症は、どれくらい多く、どれくらい長くおよびどこで冠動脈が遮断されているかに依存する。詰まりが大量の心筋に影響を及ぼしている場合、心臓が有効にポンピングしなくなる。詰まりが心臓の電気系統への血流を遮断すると、心臓リズムが影響を及ぼされ得る。心臓発作が起こると、心筋層の一部が死ぬ。死んだ組織およびこれに置き換わった瘢痕組織は収縮しない。瘢痕組織は、心臓の残りが収縮しようとすると、しばしば拡張または隆起さえする。結果として、血液を送る筋肉が少なくなる。十分な筋肉が死ぬと、心臓のポンピング能力が、心臓が体の酸素および血液の需要を満たすことができないほどに低下し得る。次いで、心不全、低血圧または両方が発生する。心筋層の半分超が損傷を受けるまたは死ぬと、心臓は一般的に機能することができず、重度の不能または死亡が予想される。

【0100】

本明細書で使用される場合、「心不全」（ＨＦ）は、損なわれた心機能および循環充血が定義する特徴である複雑な臨床症候群になり、体組織への血液および栄養の不十分な送達をもたらす左心室（ＬＶ）心筋リモデリングの進行性障害である。この状態は、心臓が損傷を受けるまたは働きすぎて、全身循環から心臓に戻る全ての血液を汲み取ることができない場合に生じる。汲み取られる血液が少ないので、心臓に戻ってくる血液が逆流し、流体が体の他の部分に蓄積する。心不全はまた、腎臓がナトリウムおよび水を処理する能力も損ない、さらに体液貯留を悪化させる。心不全は、進行性循環不全に寄与する、自律神経機能不全、神経−ホルモン活性化およびサイトカインの過剰産生を特徴とする。心不全の症状には、共に肺水腫を暗示する運動中または静止中の呼吸困難（息切れ）および突然の息切れによる夜間の目覚め；全身疲労または衰弱；足、足首および脚の浮腫；急速な体重増加；あるいは慢性の咳（粘液または血液を産するものを含む）が含まれる。その臨床像に応じて、心不全は、新規、一過性、急性、急性期後（ｐｏｓｔ−ａｃｕｔｅ）または慢性に分類される。急性心不全、すなわち、緊急の治療を要する症状の急速なまたは段階的な開始は、新規でまたは慢性心不全が非代償性になった結果として発症し得る。「心不全」という用語は通常、「慢性心不全」を意味するために使用される。「うっ血性心不全（ＣＨＦ）」または「うっ血性心不全（ＣＣＦ）」という用語は通常、慢性心不全と互換的に使用される。心不全の一般的な原因は、以前の心筋梗塞（心臓発作）、高血圧症、心房細動、心臓弁膜症および心筋症を含む冠動脈疾患を含む。これらは、心臓の構造または機能のいずれかを変化させることによって心不全を引き起こす。

【0101】

心不全の２つの主な型が存在する：「左心室収縮不全による心不全」または「収縮期心不全」としても知られている「駆出率が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）」および「拡張期心不全」または「駆出率が正常な心不全（ＨＦＮＥＦ）」としても知られている「駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）」。駆出率は、１回の収縮中に心臓から汲み取られる心臓中の血液の割合である。これは、標準が５０〜７５％の間である百分率である。

【0102】

「急性」（「急性ＨＦ」など）という用語は、急速な発症を意味するために使用され、「慢性」は長い持続時間を指す。慢性心不全は、通常は安定な治療されている総体症状を有する長期の状況である。「急性非代償性」心不全は、緊急の治療または入院の必要性をもたらす心不全の徴候および症状の変化を有すると特徴付けられ得るエピソードを指す、悪化しているまたは非代償性の心不全である。心不全はまた、心室収縮機能は正常であるが、心臓が血液量の重要な増加に対処できない、高拍出の状況でも起こり得る（その場合、これは「高拍出性心不全」と呼ばれる）。

【0103】

心血管生理学では、「駆出率（ＥＦ）」という用語は、各心拍または心周期で汲み取られる左および右心室中の血液の割合として定義される。医用画像処理によって可能になる有限数字では、ＥＦを、肺動脈弁を介して肺循環に血液を排出する右心室または大動脈弁を介して脳および全身循環に血液を排出する左心室の両方に適用する。

【0104】

「駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）」という用語は、一般的に５５％超の駆出率を有する心不全の徴候および症状の出現を指すと理解される。これは、左心室の圧力上昇をもたらす左室コンプライアンスの低下を特徴とする。不十分な左心室機能の結果として、左心房サイズの増加がＨＦＰＥＦでしばしば見られる。うっ血性心不全、心房細動および肺高血圧のリスク増加がある。危険因子は高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙および閉塞性睡眠時無呼吸である。この種の心不全では、心筋が十分収縮するが、心室が弛緩期に十分血液で満たされない。

【0105】

「駆出率が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）」という用語は、駆出率が４０％未満である心不全を指す。

【0106】

糖尿病は心不全の患者で一般的な共存症であり、よくない結果を伴う、ならびに治療の有効性を潜在的に損なっている。他の重要な共存症には、全身性高血圧、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患および関節炎が含まれる。慢性左心不全はしばしば肺高血圧の発達を伴う。一定の共存症の頻度は性別によって異なる：女性の中では、高血圧および甲状腺疾患がより一般的であるが、男性はより一般的には慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患および腎機能不全に罹患する。抑うつは心不全の頻繁な共存症であり、２つの状態が互いに合併し得るおよびしばしば合併する。悪液質は心不全の重度のおよび頻繁な合併症として長く認識されており、心不全患者の最大１５％に罹患しており、予後不良に関連している。心臓悪液質は、６か月の期間にわたる体重の少なくとも６％の非浮腫性の非自発的な損失と定義される。

【0107】

本明細書で使用される「不整脈」という用語は、心臓発作が起こった人の９０％超で起こる異常な心拍リズムを指す。時々、問題は、心拍および心拍数を誘因する心臓の部分があまりに遅いことにあり、別の場合、問題は心臓をあまりに速くまたは不規則に拍動させ得る。時々、拍動する信号が心臓の一部分から他の部分に伝わらず、心拍が遅くなるまたは停止することがある。さらに、死んでいないが、血流が乏しい心筋層の領域が過敏になり得る。これは、心室頻拍または心室細動などの心リズムの問題を引き起こす。心臓が完全にポンピングを停止すると、これは心停止をもたらし得る。

【0108】

「心膜」は、心臓を囲む袋または膜である。「心膜炎」すなわちこの膜の炎症は、心臓発作の結果として発症することがあり、熱、心膜液貯留、肺を覆う膜（胸膜）の炎症、胸水および関節痛をもたらし得る。心臓発作後の他の合併症には、僧帽弁の機能不全、心筋の破裂、心室壁の隆起（心室瘤）、血餅および低血圧が含まれ得る。

【0109】

「心筋症」という用語は、心腔の筋壁の構造および機能の進行性の障害を指す。心筋症の主な種類は、拡張型、肥大型および拘束型である。心筋症はしばしば、心不全の症状を引き起こし、心筋症はまた胸痛、失神および突然死も引き起こし得る。

【0110】

「僧帽弁逆流症」、「僧帽弁逆流」、「僧帽弁閉鎖不全」または「僧帽弁閉鎖不全症」という用語は、心臓の僧帽弁がしっかり閉じず、血液が心臓に逆流することを許す状況を指す。結果として、血液が心臓を通してまたは体の残りの部分に効率的に移動することができず、疲労または息切れをもたらし得る。

【0111】

「睡眠時無呼吸」という用語は、睡眠呼吸障害の最も一般的なものを指す。これは、上気道の閉塞を伴っても伴わなくてもよい、気流の間欠性の、周期的減少、または完全な休止を特徴とする状態である。睡眠時無呼吸の３つの種類が存在する：閉塞性睡眠時無呼吸、最も一般的な形態、中枢性睡眠時無呼吸、および混合型睡眠時無呼吸。

【0112】

「中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）」は、気道の物理的な詰まりよりもむしろ、脳の呼吸をするための正常なシグナルの機能不全によって引き起こされる。呼吸努力の欠如は、患者を目覚めさせ得る、血中の二酸化炭素の増加をもたらす。ＣＳＡは、一般的な集団ではまれであるが、収縮期心不全の患者で比較的一般的な発生である。

【0113】

本明細書で使用される場合、「メタボリックシンドローム」、「インスリン抵抗性症候群」または「シンドロームＸ」という用語は、偶然によって単独でよりも一緒に生じ、一緒に２型糖尿病および心血管疾患の発達を促進するメタボリック状態（腹部肥満、空腹時血糖上昇、「脂質異常症」（すなわち、脂質レベル上昇）および血圧上昇（ＨＢＰ））の群またはクラスタリングを指す。メタボリックシンドロームは、増加したトリグリセリド、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）およびいくつかの場合、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）の特異的な脂質プロファイル、ならびに構成危険因子の圧力による「動脈硬化性疾患」の加速した進行を特徴とする。いくつかの種類の脂質異常症が存在する：「高コレステロール血症」はコレステロールレベルの上昇を指す。家族性高コレステロール血症は、１９番染色体上の欠損（１９ｐ１３．１〜１３．３）による高コレステロール血症の特異的な形態である。「高グリセリド血症」は、グリセリドレベルの上昇を指す（例えば、「高トリグリセリド血症」はトリグリセリドレベルの上昇を含む）。「高リポタンパク血症」は、リポタンパク質（通常、特に指定しない限り、ＬＤＬ）レベルの上昇を指す。

【0114】

「脂肪症」という用語は、細胞内の脂質の異常な貯留を指す。これは通常、トリグリセリドの合成および除去の正常な過程の機能障害を反映している。過剰な脂肪は、細胞の細胞質に置換する小胞中に蓄積する。重度の場合、細胞が破裂し得る。通常、肝臓が脂肪代謝に最も関連する器官であるので、脂肪症は肝臓で観察される。脂肪症はまた、腎臓、腎臓および筋組織でも観察され得る。

【0115】

本明細書で使用される場合、一般的に「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）」または「末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）」とも呼ばれる、「末梢血管疾患（ＰＶＤ）」という用語は、冠動脈、大動脈弓脈管構造または脳の中ではない大きな動脈の閉塞を指す。ＰＶＤは、粥状動脈硬化、狭窄につながる炎症過程、塞栓症、血栓形成または他の種類の閉塞から生じ得る。これは、急性または慢性の「虚血（血液供給不足）」を引き起こす。しばしば、ＰＶＤは、下肢に見られる粥状硬化性の詰まりを指すために使用される用語である。ＰＶＤはまた、動脈の偶発的狭小化（例えば、レイノー現象）、またはその拡幅（先端紅痛症）、すなわち、血管攣縮から生じる微小血管疾患として分類される疾患の部分集合も含む。末梢動脈疾患は、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞性疾患、レイノー病およびレイノー症候群を含む。一般的な症状は、足の冷え、間欠性跛行、下肢痛および重症虚血肢（下肢潰瘍および壊死）である。末梢動脈疾患についての診断および治療ガイドラインは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｖａｓｃｏ Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ，２００７，３３（１），Ｓｌに見出すことができる。

【0116】

本明細書で使用される「狭窄」という用語は、血管または他の管状器官もしくは構造の異常な狭小化を指す。これはしばしば、「狭窄症」（尿道狭窄症など）とも呼ばれる。「縮窄」という用語は同義語であり、一般的には大動脈縮窄症の文脈でのみ使用される。「再狭窄」という用語は、処置後の狭窄の再発を指す。

【0117】

「血栓症」という用語は、循環系を通る血流を妨害する血管の内側の血餅（「血栓」）の形成を指す。血管が傷つくと、体は血小板およびフィブリンを使用して血餅を形成して失血を防ぐ。あるいは、血管が傷ついていない場合でさえ、適切な条件が現れると、体内に血餅が形成し得る。凝固があまりに重度で、血餅が自由に壊れると、移動する血餅はここで「塞栓」として知られる。「血栓塞栓症」という用語は、血栓症とその主な合併症である「塞栓症」の組み合わせを指す。血栓が動脈内腔の表面積の７５％超を占めると、減少した酸素（低酸素）および乳酸などの代謝産物の蓄積（「痛風」）のために、組織に供給される血流が症状を引き起こすのに十分に減少する。９０％超の閉塞が無酸素症、酸素の完全な欠乏、および「梗塞」、細胞死の様式をもたらし得る。

【0118】

「塞栓症」（複数の塞栓）は、塞栓（その源から遠い部位で動脈性毛細管床を詰まらせることができる剥離した血管内塊）が動脈床の狭い毛細血管に突き刺さる現象であり、体の離れた部位の詰まり（血管閉塞）を引き起こす。これは、源の部位で塞ぐ血栓と混同されるべきでない。塞栓を形成する材料はいくつかの異なる起源を有し得る：材料が血液である場合、「塞栓」を「血栓」と呼び；固体材料は脂肪、最近残物、感染組織等を含み得る。

【0119】

「虚血」は、（組織を生かすための）細胞代謝に必要とされる酸素およびグルコースの不足を引き起こす、組織への血液供給の制限である。虚血は一般的に、血管の問題によって引き起こされ、組織への損傷または組織の機能不全が結果として生じる。虚血はまた、しばしばうっ血（血管収縮、血栓症または塞栓症など）から生じる体の所与の部位の局所的貧血を意味する。「虚血」が心筋（または「心筋層」）で起こる場合、虚血を心筋虚血と呼ぶ。虚血の他の種類は、例えば、重症虚血肢などである。

【0120】

一定期間の虚血後に血液供給が組織に戻った場合、「再灌流」が起こる。組織への循環が回復すると、炎症および酸化ストレス過程が発達し得る。この一連の現象の一例が、臓器移植に関連する虚血−再灌流である。

【0121】

「再灌流障害」は、一定期間の虚血後に血液供給が組織に戻り、正常な機能の回復よりもむしろ炎症および酸化損傷が確実な場合に引き起こされる組織損傷である。虚血の再灌流の問題はしばしば、特に組織を横切る拡散および流体濾過の増加をもたらす、毛細血管および細動脈の透過性増加による、微小血管傷害を伴う。活性化内皮細胞が、再灌流後により反応性の酸素種を産生するが、より少ないＮＯを産生し、この不均衡が炎症反応をもたらす。新たに戻った血流によってその領域に運ばれる白血球は、組織損傷に反応して、様々な炎症因子およびフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞タンパク質、ＤＮＡおよび細胞膜を損傷する酸素を伴う。この虚血−再灌流の過程も、慢性創傷（例えば、褥瘡または糖尿病性潰瘍）の形成およびその治癒の失敗を担うと考えられている。

【0122】

本明細書で使用される「血管障害」という用語は、血管（動脈、静脈および毛細血管）の疾患についての総称である。最も一般的かつ最も流行性の血管障害は、「糖尿病性血管障害」、慢性糖尿病の一般的な合併症である。血管障害の別の一般的な種類は、アミロイド沈着物が中枢神経系の血管壁中に形成する、コンゴレッド親和性血管障害としても知られる、「脳アミロイド血管障害」（ＣＡＡ）である。コンゴレッドと呼ばれる特別な染色剤の適用後に脳組織の顕微鏡検査によってアミロイドの異常な凝集の存在を証明することができるので、コンゴレッド親和性という用語が使用される。アミロイド物質は、脳内にのみ見られるので、この疾患は他の形態のアミロイドーシスに関連しない。

【0123】

「脳卒中」または脳血管障害（ＣＶＡ）は、脳への血液供給の妨害による脳機能（複数可）の急速な喪失である。これは、詰まり（血栓症、動脈塞栓症、脂肪蓄積もしくは痙攣）または出血（血液の漏出）によって引き起こされる「虚血」（結果として生じる組織への不十分な酸素およびグルコース供給を伴う血流の不足）により得る。結果として、脳の患部は機能することができず、体の片側の１本もしくは複数の四肢を動かすことができないこと、言語を理解するもしくは明確に述べることができないこと、または視野の片側を見ることができないことにつながり得る。脳卒中の危険因子には、高齢、高血圧、以前の脳卒中または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病、高コレステロール、喫煙および心房細動が含まれる。高血圧が脳卒中の最も重要な修正可能な危険因子である。「虚血性脳卒中」はしばしば、血栓溶解（「クロットバスター」としても知られている）により病因で治療され、ある出血性脳卒中は神経外科から利益を得る。再発の予防は、抗血小板薬（アスピリンおよびジピリダモールなど）の投与、高血圧の管理および低減、ならびにスタチンの使用を伴い得る。選択された患者が頸動脈内膜剥離術および抗凝固薬から利益を得ることができる。

【0124】

「血管性認知症」は、高齢者の間の認知症の二番目に最も一般的な原因である。これは男性の間でより一般的であり、通常は、７０歳を過ぎてから始まる。これはしばしば、血管危険因子（例えば、高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙）を有する人および数回脳卒中を経験した人に起こる。多くの人が血管性認知症とアルツハイマー病の両方を有する。血管性認知症は、典型的には複数の小さな脳梗塞（または時々、出血）が脳機能を損なうのに十分なニューロンまたは軸索喪失を引き起こすと生じる。血管性認知症には以下の種類が含まれる：多発ラクナ型梗塞（小さな血管が罹患し、梗塞が半球状の白質および灰白質内の深部で生じる）；多発梗塞性認知症（中程度の大きさの血管が罹患する）；戦略的単一梗塞認知症（単一梗塞が脳の重要な領域、例えば、角回または視床で起こる）；ビンスワンガー型認知症または皮質下動脈硬化性脳症（小血管認知症は重度の、制御が不十分な高血圧および全身性血管疾患を伴い、これは広がった神経膠腫、梗塞による組織死亡、または脳の白質への血液供給の喪失による軸索およびミエリンの拡散した不規則な損失を引き起こす）。

【0125】

「神経膠腫」という用語は、脳または脊椎で始まる種類の腫瘍を指す。これは膠細胞から生じるので神経膠腫と呼ばれる。神経膠腫の最も一般的な部位は脳である。神経膠腫は、全ての脳および中枢神経系腫瘍の約３０％および全ての悪性脳腫瘍の８０％を構成する。

【0126】

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）によると、「性機能障害」という用語は、「性欲および性反応サイクルに関連する精神心理学的変化の攪乱を特徴とする」一連の状態を包含する一方で、この種の問題は一般的であり、問題が患者にとって苦痛を引き起こす場合にのみ、性機能障害が存在するとみなされる。性機能障害は、起源が身体的または精神的のいずれでもあり得る。これは一般的に本質的にホルモン性の一次状態として存在し得るが、多くの場合、これは他の医学的状態または前記状態のための薬物療法に次ぐ。性機能障害の全ての種類を、一生型、後天性、状況性または一般的（またはこれらの組み合わせ）としてさらに分類することができる。

【0127】

ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは「女性性機能障害」の５つの主要なカテゴリーを指定している：性欲／関心障害；「性的興奮障害（生殖器、主観的および組み合わせ）」；オルガズム障害；性交疼痛症および膣痙；ならびに持続性性喚起症候群。

【0128】

「女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）」は、個人的な苦痛を引き起こす、十分なレベルの性的興奮を獲得または維持することが持続的にまたは繰り返しできないこととして定義される。ＦＳＡＤは、主観的興奮感覚の欠如（すなわち、主観的性的興奮障害）と体性反応（潤滑および膨張など）の欠如（すなわち、生殖器／身体的性的興奮障害）の両方を包含する。ＦＳＡＤは起源が厳密に心理学的なものであってもよいが、一般的には医学的または生理学的因子によって引き起こされるまたは併発される。低エストロゲン症は、ＦＳＡＤに関連する最も一般的な生理学的状態であり、泌尿生殖器萎縮および膣分泌液の減少をもたらす。

【0129】

本明細書で使用される場合、「勃起不全（ＥＤ）」は、性行為中の陰茎の勃起を発達させるまたは維持することができないことを特徴とする男性性機能障害である。陰茎勃起は、陰茎内で血液が侵入し、スポンジ様ボディに保持される水力学的効果である。この過程はしばしば、シグナルが脳から陰茎中の神経に伝達されると、性的興奮の結果として開始される。勃起が生じるのが困難である場合に、勃起不全と示される。最も重要な器質性の原因は、心血管疾患および糖尿病、神経学的問題（例えば、前立腺切除手術からの外傷）、ホルモン不足（性腺機能低下症）および薬物副作用である。

【0130】

そのため、一実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、以下の種類の循環に関連する心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓または脳血管／内皮障害、状態および疾患の予防および／または治療に有用である：
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性および慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；心筋梗塞；
・心不全、駆出率が維持された心不全（heart failure with preserved ejection fraction（ＨＦｐＥＦ））、駆出率が低下した心不全（heart failure due to reduced ejection fraction（ＨＦｒＥＦ））；急性および慢性心不全（ＨＦ）；急性非代償性心不全（ＨＦ）、右室不全、左室不全、全心不全（ＨＦ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全（ＨＦ）、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期心不全（ＨＦ）、収縮期心不全（ＨＦ）；既存の慢性心不全（ＨＦ）の急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；心筋症；がん誘発型心筋症；
・血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存；
・末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症；
・浮腫；心不全による腎性浮腫；
・アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害（軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部傷害、脳卒中脳卒中後認知症、外傷後頭部傷害、一般的な集中障害、学習および記憶の問題をかかえる小児における集中障害）後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理；
・ショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）；
・肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患；
・以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管；
・動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄；
・微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加；
・メタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群；
・性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患；
・慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；肺水腫に関連する腎機能不全；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害；
・眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症。

【0131】

「炎症」という用語は、病原体、損傷細胞または刺激物質などの有害な刺激に対する血管組織の複雑な生物学的反応を指す。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛、熱、発赤、腫脹および機能喪失である。炎症は、有害な刺激を除去し、治癒過程を開始しようとする生物による保護的な試みである。二者はしばしば相関するが、炎症は感染と同義語ではない（前者はしばしば後者の結果である）。この種の炎症は通常は非適応性である（粥状動脈硬化など）が、感染症の非存在下でも起こり得る。各病原体に得意的な適応免疫と比べて、炎症は常同的反応であるので、先天免疫の機構と考えられる。炎症の非存在下での組織の進行性の破壊は生物の生存を損なうだろう。他方、慢性炎症は様々な疾患、例えば、花粉症、歯周炎、粥状動脈硬化、関節リウマチおよびがんさえも（胆嚢がん）もたらし得る。炎症が通常は体によって厳密に制御されているのはそのためである。炎症は急性または慢性のいずれかに分類することができる。「急性炎症」は有害刺激に対する体の初期反応であり、血液からの血漿および白血球（特に、顆粒球）の傷ついた組織への移動増加によって達成される。生化学的イベントのカスケードが伝播し、傷ついた組織内の局所血管系、免疫系および種々の細胞を伴う炎症反応を成熟させる。「慢性炎症」として知られている長期炎症は、炎症の部位に存在する細胞の種類における進行的変化をもたらし、炎症過程からの組織の同時破壊および治癒を特徴とする。

【0132】

そのため、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、炎症または炎症過程を伴い得る以下の種類の心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓、消化または中枢神経系障害、状態および疾患の予防および／または治療に有用である：
・心筋炎症（心筋炎）；慢性心筋炎；急性心筋炎；ウイルス性心筋炎；
・血管炎；膵炎；腹膜炎；リウマチ様疾患；
・腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎疾患：腎移植拒絶、免疫複合体誘発腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造影剤腎症；糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群；
・慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；
・炎症性皮膚疾患；
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群およびシェーグレン症候群；眼線維症。

【0133】

「創傷治癒」という用語は、皮膚（または別の器官もしくは組織）が傷害後に自身を修復する複雑な過程を指す。例えば、正常な皮膚では、表皮（最外層）および真皮（内部または深部層）が定常状態平衡で存在し、外部環境からの保護障壁を形成している。いったん保護障壁が破壊されると、創傷治癒の正常な（生理的）過程が直ちに始動する。創傷治癒の古典的なモデルは、重複しているが、３つまたは４つの連続的な段階に分けられる：（１）止血（著者によっては段階とみなされない）、（２）炎症、（３）増殖および（４）リモデリング。皮膚が損傷すると、複雑な生化学的イベントのセットが密接に組織化されたカスケードで起こって損傷を修復する。傷害の最初の数分以内に、血小板が傷害の部位に付着し、活性化され、凝集（結合）し、引き続いて架橋フィブリンタンパク質の網の凝集血小板の塊を形成する凝固カスケードが活性化する。この塊が活発な出血を止める（「止血」）。炎症段階中、細菌および細胞片が貪食され、白血球によって創傷から除去される。血小板由来増殖因子（血小板のα顆粒に貯蔵されている）が創傷に放出され、これによって増殖段階中の細胞の移動および分裂が引き起こされる。増殖段階は、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、上皮化および創面収縮を特徴とする。「血管新生」では、血管内皮細胞が新たな血管を形成する。「線維増殖」および肉芽組織形成では、線維芽細胞が増殖して、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分泌することによって新たな暫定的な細胞外基質（ＥＣＭ）を形成する。同時に、上皮の「再上皮化」が起こり、上皮細胞が増殖し、創傷床の頂上に這って進み、新たな組織の覆いを提供する。創面収縮中、筋線維芽細胞が、平滑筋細胞のものに似た機構を用いて創傷端をしっかりつかみ、収縮することによって創傷の大きさを減少させる。細胞の役割が終わりに近づくと、不要な細胞はアポトーシスを受ける。化膿およびリモデリング中、コラーゲンが割線に沿ってリモデリングおよび再調整され、もはや必要とされない細胞はアポトーシスによって除去される。しかしながら、この過程は複雑なだけでなく、脆弱であり、非治癒性慢性創傷（一例としては、糖尿病性創傷または潰瘍、特に糖尿病性足部潰瘍が挙げられる）の形成につながる中断または失敗を受けやすい。非治癒性慢性創傷に寄与する因子は、糖尿病、静脈または動脈疾患、感染症、高齢の代謝欠乏である。

【0134】

「骨治癒」または「骨折治癒」という用語は、体が骨折の修復を促進する増殖性の生理的過程を指す。骨折治癒の過程では、いくつかの回復段階が、骨折および脱臼を囲む領域の増殖および保護を促進する。過程の長さは傷害の程度に依存し、ほとんどの上半身骨折の修復には２〜３週間の通常限度が与えられ；下半身傷害にはどこでも４週間以上が与えられる。治癒過程は、「骨膜」（骨を覆う結合組織膜）によって主に決定される。骨膜は、骨の治癒に必須の「軟骨芽細胞」および骨芽細胞に発達する前駆細胞の１つの源である。骨髄（存在する場合）、骨内膜、小血管および線維芽細胞は、前駆細胞の他の源である。

【0135】

そのため、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である表ＩＡまたは表ＩＢの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、創傷または骨治癒の過程の刺激が望ましい以下の種類の疾患、障害または状態の治療に有用である：
・糖尿病における創傷または潰瘍治癒；微小血管灌流改善；傷害後のまたは周術期医療において炎症反応を弱めるための微小血管灌流改善；裂肛；糖尿病性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；骨治癒；破骨細胞骨吸収およびリモデリング；ならびに新たな骨形成。

【0136】

「結合組織」（ＣＴ）という用語は、体の異なる種類の組織および器官を支持、結合または分離する一種の動物組織を指す。これは動物組織の４つの一般的なクラスの１つであり、他には上皮、筋肉および神経組織がある。結合組織は、中枢神経系を含む至るところに見られる。結合組織は他の組織の中間に位置する。全てのＣＴは３つの主成分−基底質、線維および細胞を有し−これら全ての成分が体液に浸っている。

【0137】

「結合組織障害または状態」という用語は、体の１つまたは複数の部分の結合組織の異常を含む任意の状態を指す。一定の障害は、免疫系の活動過剰を特徴とし、結果としての炎症および組織への全身損傷を伴い、通常は正常組織（例えば、一定の器官の正常組織）の結合組織による置き換えを伴う。他の障害は、結合組織自体の生化学的異常または構造欠陥を伴う。これらの障害のいくつかは遺伝性であり、いくつかは原因不明である。

【0138】

結合組織疾患が自己免疫起源のものである場合、これらは「リウマチ障害」、「自己免疫リウマチ障害」または「自己免疫膠原血管障害」として分類される。

【0139】

「自己免疫障害」では、体によって産生される抗体または他の細胞が体自身の組織を攻撃する。多くの自己免疫障害が、種々の器官の結合組織を冒す。自己免疫障害では、炎症および免疫応答が、関節の周りおよび生命の維持に必要な器官、例えば、腎臓または消化管の器官を含む他の組織中の結合組織損傷をもたらし得る。心臓を囲む嚢（心膜）、肺を覆う膜（胸膜）、縦隔（胸郭中の構造の正確に表されない群、疎性結合組織によって囲まれており、心臓、心臓の大血管、食道、気管、横隔神経、心臓神経、胸管、胸腺および中心胸のリンパ節を含有する）および脳さえも冒され得る。

【0140】

本明細書で使用される「線維症」という用語は、体の一定の器官または部分の結合組織または線維組織（瘢痕組織、コラーゲン）の蓄積を指す。線維症が単一細胞系から生じた場合、これは「線維腫」と呼ばれる。線維症は体が損傷細胞を修復し、置き換えようとする際に生じるので、反応性、良性または病理学的状態であり得る。病理学的線維症は瘢痕化の過程と類似である。病理学的状態は、当の組織が繰り返しおよび連続的に損傷を受けると発達する。単一の傷害エピソードは、たとえ重度であっても、通常は線維症を引き起こさない。傷害が繰り返されるまたは連続的である場合（例えば、慢性肝炎で起こるように）、体が損傷を修復しようとするが、その試みが代わりに瘢痕組織の過剰蓄積をもたらす。瘢痕組織が、瘢痕組織が行うことができない一定の機能を行う器官の正常な組織に置き換わり始める；これはまた、血流を妨害し、他の細胞への血液供給を限定し得る。結果として、これらの他の機能細胞が死に始め、さらなる瘢痕組織が形成される。これが肝臓で起こると、腸から肝臓に血液を運ぶ血管（門脈）中の血圧が上昇し、「門脈圧亢進」として知られている状態をもたらす。

【0141】

「硬化症」という用語は、通常、正常器官特異的組織の結合組織による置き換えによる、通常は柔軟な組織または構造または器官の硬化または硬直を指す。

【0142】

それだけに限らないが、肺線維症（特発性肺線維症、嚢胞性線維症）、肝臓の線維症（または「硬変」）、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症（骨髄を冒す）、後腹膜線維症、進行性塊状線維症（肺を冒す）、腎性線維症（皮膚を冒す）、クローン病、関節線維症、ペーロニー病（陰茎を冒す）、デュピュイトラン拘縮（手および指を冒す）、ある形態の癒着性関節包炎（肩を冒す）を含む多くの種類の線維症または線維性疾患が存在する。

【0143】

それだけに限らないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；粥状動脈硬化；巣状分節性糸球体硬化症およびネフローゼ症候群；海馬硬化症（脳を冒す）；硬化性苔癬（膣および陰茎の結合組織を硬化させる疾患）；肝臓硬化症（硬変）；多発性硬化症または巣状硬化症（共調運動を冒す疾患）；骨硬化症（骨密度が有意に低下する疾患）；耳硬化症（耳を冒す疾患）；結節性硬化症（複数の系を冒すまれな遺伝子疾患）；原発性硬化性胆管炎（胆管の硬化）；原発性側索硬化症（随意筋の進行性の筋衰弱）；およびケロイドを含む多くの種類の硬化症または「硬化性疾患」が存在する。

【0144】

「強皮症」または「全身性硬化症」または「進行性全身性強皮症」という用語は、関節、皮膚および内部器官の瘢痕化ならびに血管異常を伴う状態を指す。全身性硬化症は時々、限られた形態で、例えば、時々、皮膚のみもしくは皮膚の主に一定の部分のみを冒して、またはＣＲＥＳＴ症候群（皮膚の末梢領域が関与する、但し、体幹は関与しない）として生じる。全身性硬化症の通常の初期症状は指の末端での皮膚の腫脹であり、次いで、肥厚および緊縮である。指が突然および一時的にとても青白くなり、疼き、無感覚、痛いまたは両方になる「レイノー現象」は一般的である。

【0145】

「多発性筋炎」という用語は筋肉炎症を指す。「皮膚筋炎」という用語は、皮膚炎症を伴う筋肉炎症を指す。「多発性軟骨炎」という用語は軟骨組織炎症を指す。

【0146】

「好酸球性筋膜炎」という用語は、好酸球免疫細胞が放出され、筋肉の上および間の、皮膚の下の丈夫な線維組織の層である「筋膜」の炎症および硬化をもたらすまれな障害を指す。筋膜が、腕および脚で痛みを伴う炎症を起こし、腫脹し、徐々に硬化する。腕および脚の皮膚が進行的に硬化するにつれて、これらが移動するのが困難になる。最終的に、異常な位置で動かなくなる。時々、腕が関与する場合、手根管症候群を発達する場合がある。

【0147】

別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である表ＩＡまたは表ＩＢのｓＧＣ刺激剤、およびその薬学的に許容される塩を投与することによって治療および／または予防することができる障害の具体的な疾患には、それだけに限らないが、炎症、自己免疫または線維症（すなわち、線維性疾患）を伴う以下の種類の疾患が含まれる：
・泌尿生殖系障害：糖尿病性腎症；慢性腎疾患または機能不全から生じる腎線維症および腎不全；蓄積／沈着および組織傷害による腎線維症および腎不全；腎硬化症；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎線維症；間質性腎線維症；
・肺系障害：肺線維症；突発性肺線維症；嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；肺を冒す進行性塊線維症；
・心臓を冒す障害：心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリングおよび線維症；心肥大；
・肝臓および関連器官の障害：肝臓硬化症または硬変；慢性肝疾患に関連する肝硬変；肝線維症；肝星細胞活性化；肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝疾患：肉芽腫肝疾患、肝臓悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主病、肝移植後、総胆管結石、胆管腫瘍、膵癌、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症または寄生生物に関連するもの；住血吸虫症；
・消化器疾患または障害：クローン病；潰瘍性大腸炎；消化管の硬化症；
・皮膚または眼の疾患：腎性線維症；ケロイド；線維性の局所または皮膚の障害または状態；真皮線維症；強皮症、皮膚線維症；モルフェア；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；眼線維症；
・神経系を冒す疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）；巣状硬化症；原発性側索硬化症；
・骨の疾患；骨硬化症；
・耳硬化症；他の聴覚疾患または障害；聴覚機能障害、部分的または完全な難聴；部分的または完全な聴覚消失；耳鳴り；騒音性難聴；
・自己免疫、炎症または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；ある形態の癒着性関節包炎；粥状動脈硬化；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎；多発性軟骨炎；好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたはループス；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮類線維症；子宮内膜症。

【0148】

別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である表ＩＡまたは表ＩＢのｓＧＣ刺激剤、およびその薬学的に許容される塩を投与することによって治療および／または予防することができる障害の具体的な疾患には、それだけに限らないが、以下が含まれる：一定の種類のがん；鎌状赤血球症；鎌状赤血球貧血；がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能障害に関連する疾患；一酸化窒素産生減少に関連する神経障害；アルギニノコハク酸尿症；神経筋疾患：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、Ｉ型およびＩＩ型筋緊張性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨型筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症ならびに棘筋萎縮症（ＳＭＡ）。

【0149】

いくつかの実施形態では、本発明は、対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与するステップを含み、疾患、健康状態または障害が上に列挙される疾患の１つから選択される方法に関する。

【0150】

別の実施形態では、本発明の化合物をステントなどの埋込型装置の形態で送達することができる。ステントは、疾患によって誘導される限局性の流れの狭窄を防止または中和するために体内の自然通路／導管に挿入されるメッシュ「チューブ」である。この用語はまた、このような自然導管を一時的に開いておいて、手術のための接近を可能とするために使用されるチューブも指し得る。

【0151】

薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）は、薬物をゆっくり放出して細胞増殖、通常は平滑筋細胞増殖を阻害する、狭小な疾患末梢または冠動脈に入れられる末梢または冠動脈ステント（足場）である。これは、血餅（血栓）と一緒になってステント留置された動脈を遮断し得る線維化、再狭窄と呼ばれる過程を予防する。ステントは通常、血管形成術中に介入心臓病専門医または介入放射線医 によって末梢または冠動脈内に入れられる。細胞増殖を阻害するためにＤＥＳに一般的に使用される薬物には、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体が含まれる。

【0152】

本発明のいくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤を、前記ｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントによって送達することができる。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、経皮的冠動脈形成術中のステント再狭窄および血栓症の予防に有用となり得る。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、平滑筋増殖を予防するならびにステントが挿入されている動脈の内皮組織の血管再生および再生を助けることができるだろう。

【0153】

冠動脈閉塞性疾患による難治性アンギナを治療するための経皮的冠動脈形成術の代替は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）と呼ばれる手法である。ＣＡＢＧは、グラフト粥状動脈硬化の急速な発達をさらに併発する進行中の過程の緩和のみを提供する。伏在静脈グラフトがＣＡＢＧ手術で最も一般的に使用される導管である。静脈ＣＡＢＧの長期の臨床的成功は、３つの主な理由のために妨げられている：加速したグラフト粥状動脈硬化、不完全な内皮化および血栓症。

【0154】

いくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤を、ＣＡＢＧ中の伏在グラフト失敗を予防するために使用することができる。本発明の化合物は、内皮化の過程を助け、血栓症の予防に役立ち得る。この適応症では、ｓＧＣ刺激剤がゲルの形態で局所送達される。

【0155】

「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、ここではｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される医学的または病理学的状態を指すために互換的に使用され得る。

【0156】

本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）と霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象が家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）などのヒト以外の動物である。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。

【0157】

本発明はまた、対象の上記疾患、状態および障害の１つを治療する方法であって、治療上有効量の表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、治療を必要とする対象のこれらの疾患、状態および障害の１つの治療における、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はさらに、これらの疾患、状態および障害の１つを治療するのに有用な医薬品を調製または製造する方法であって、表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いるステップを含む方法を提供する。

【0158】

本明細書で使用される「生体試料」という用語は、インビトロまたは生体外試料を指し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液もしくは他の体液またはその抽出物を含む。

【0159】

疾患または障害に関する「治療する」、「治療すること」または「治療」は、障害または疾患の原因および／または効果を軽減または抑止することを指す。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１種または複数の療法（例えば、本発明の化合物または組成物などの１種または複数の治療剤）の投与から得られる、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の進行、重症度および／または持続時間の減少または改善、あるいは前記状態の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を「治癒する」ことなく「管理する」）を指す。具体的な実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の少なくとも１つの測定可能な物理パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語が、例えば、識別可能な症状の安定化により物理的な、または例えば、物理パラメータの安定化により生理的な、または両方の、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の進行の阻害を指す。

【0160】

本明細書で使用される「予防すること」という用語は、疾患または障害の１つまたは複数の症状の出現を避けるまたは未然に防ぐために前もって医薬品を投与することを指す。医学分野の当業者は、「予防する」という用語が絶対的用語でないことを認識する。医学分野では、これが、状態の可能性もしくは重症度または状態の症状を実質的に減らすための薬物の予防的投与を指すと理解され、これが本開示で意図される意味である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、この分野の標準的なテキストは、「予防する」という用語を何百回と使用している。その中で使用される場合、障害または疾患に関する「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患または障害が完全に現れる前に疾患または障害の原因、効果、症状または進行を避けることを指す。

【0161】

一実施形態では、本発明の方法が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯに関する疾患、障害または症状を発達する素因（例えば、遺伝的素因）がある患者、具体的にはヒトに対する予防的または「先制の」手段である。

【0162】

他の実施形態では、本発明の方法が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯに関する疾患、障害または症状を発達するリスクがあるようにする疾患、障害または状態を患っている患者、具体的にはヒトに対する予防的または「先制の」手段である。

【0163】

本明細書に記載される化合物および医薬組成物を、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介、調節または影響される疾患または障害を治療または予防するために、単独でまたは併用療法で使用することができる。

【0164】

ここで開示される化合物および組成物は、限定されないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシを含む、伴侶動物、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。

【0165】

他の実施形態では、本発明は、生体試料中のｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。生体試料へのｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に既知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定されないが、生物学的アッセイおよび生体標本保存が挙げられる。
併用療法

【0166】

本明細書に記載される化合物および医薬組成物を、１種または複数の追加の治療剤との併用療法で使用することができる。活性剤が別々の投与製剤中にある、２種以上の活性剤を用いる併用治療については、活性剤を別々に投与しても併せて投与してもよい。さらに、１つの要素の投与が他の薬剤の投与の前でも、他の薬剤と同時でも、他の薬剤の後でもよい。

【0167】

他の薬剤と同時投与される場合、例えば、別の疼痛医薬品と同時投与される場合、第２の薬剤の「有効量」は使用される薬物の種類に依存する。適当な投与量は承認薬剤について知られており、対象の状態、治療している状態（複数可）の種類および使用している本明細書に記載される化合物の量により、当業者によって調整され得る。量が明示的に述べられていない場合、有効量を仮定すべきである。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．０１〜約１００００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量範囲で対象に投与することができる。

【0168】

「併用療法」を使用する場合、第１の量の表ＩＡもしくは表ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩と、第２の量の追加の適当な治療剤とを用いて有効量を達成することができる。

【0169】

本発明の一実施形態では、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物と追加の治療剤をそれぞれ、有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療上有効となる量）で投与する。別の実施形態では、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物と追加の治療剤をそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下用量）で投与する。さらに別の実施形態では、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を有効量で投与することができ、追加の治療剤を治療量以下用量で投与する。なお別の実施形態では、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物を治療量以下用量で投与し、追加の治療剤、例えば、適当ながん治療薬を有効量で投与する。

【0170】

本明細書で使用される場合、「組み合わせて」または「同時投与」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１種または複数の予防および／または治療剤）の使用を指すために互換的に使用され得る。これらの用語の使用は、療法（例えば、予防および／または治療剤）を対象に投与する順序を制限しない。

【0171】

同時投与は、第１および第２の量の化合物の本質的に同時の様式、例えば、一定比の第１および第２の量を有する単一医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤、あるいは複数の各々について別個のカプセル剤または錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与は、各化合物のいずれかの順序での連続様式での使用も包含する。同時投与が第１の量の表ＩＡまたは表ＩＢの化合物と第２の量の追加の治療剤の別々の投与を伴う場合、化合物は所望の治療効果を有するよう十分に接近した時間で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の期間は、数分〜数時間に及ぶことができ、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期および運動プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、表ＩＡまたは表ＩＢの化合物と第２の治療剤を、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内または互いに約３０分以内に任意の順序で投与することができる。

【0172】

より具体的には、第１の療法（例えば、本明細書に記載される化合物などの予防または治療剤）を、第２の療法（例えば、抗がん剤などの予防または治療剤）の対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間前）、投与と同時、または投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間後）に投与することができる。

【0173】

本開示の化合物と組み合わせ、別々にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の治療剤の例としては、それだけに限らないが、以下が挙げられる：
（１）内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）；
（２）ＮＯドナー、例えば、ニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例としては：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン、ニトログリセリンおよびトリニトログリセリンとしても知られている）、グリセリンの硝酸エステル；ニトロプルシドナトリウム（一酸化窒素の分子が鉄金属に配位して四角両錐錯体を形成している）；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成された双性イオン化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンと共有結合した一酸化窒素の化合物；およびＮＣＸ４０１６、アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルが挙げられる。これらのクラスのＮＯドナーのいくつかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビト、５−一硝酸イソソルビドおよびニコランジルを含む有機硝酸および亜硝酸エステル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、ＦＫ４０９（ＮＯＲ−３）；ＦＲ１４４４２０（ＮＯＲ−４）；３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロハイドレート（Ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；ＡＺＤ３５８２（ＣＩＮＯＤ鉛化合物）、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ７０１、ＮＣＸ１０２２、ＨＣＴ１０２６、ＮＣＸ１０１５、ＮＣＸ９５０、ＮＣＸ１０００、ＮＣＸ１０２０、ＡＺＤ４７１７、ＮＣＸ１５１０／ＮＣＸ１５１２、ＮＣＸ２２１６およびＮＣＸ４０４０（全てＮｉｃＯｘ Ｓ．Ａ．から入手可能）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯエステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）またはジエチルアミンＮＯＮＯエートが挙げられる。一酸化窒素ドナーは、米国特許第５１５５１３７号明細書、第５３６６９９７号明細書、第５４０５９１９号明細書、第５６５０４４２号明細書、第５７００８３０号明細書、第５６３２９８１号明細書、第６２９０９８１号明細書、第５６９１４２３号明細書、第５７２１３６５号明細書、第５７１４５１１号明細書、第６５１１９１１号明細書および第５８１４６６６号明細書、Ｃｈｒｙｓｓｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４５：５４０６−９（ＮＯドナー１４および１７など）およびＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｄｓ：Ｐｅｎｇ Ｇｅｏｒｇｅ Ｗａｎｇ，Ｔｉｎｇｗｅｉ Ｂｉｌｌ Ｃａｉ，Ｎａｏｙｕｋｉ Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，２００５に開示されているものもある；
（３）ｃＧＭＰ濃度を増加させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体；
（４）一酸化窒素合成酵素基質：例えば、ｎ−ヒドロキシグアニジン系類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジンおよびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、εグアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチンおよびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよび−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基をそれぞれ有するそのパラ置換誘導体など）；グアニジン誘導体、例えば、３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジン；ならびにＣａｌｉら（２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５：７２１−７３６）に概説されているおよびその中に引用されている参考文献に開示されているその他のもの；
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物：例えば、国際公開第０２／０６４１４６号パンフレット、国際公開第０２／０６４５４５号パンフレット、国際公開第０２／０６４５４６号パンフレットおよび国際公開第０２／０６４５６５号パンフレット、ならびに対応する特許文献、例えば、米国特許出願公開第２００３／０００８９１５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００２２９３５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００２２９３９号明細書および米国特許出願公開第２００３／００５５０９３号明細書に記載されているもの。他のｅＮＯＳ転写増強剤には、米国特許出願公開第２００５０１０１５９９号明細書（例えば、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸インダン−２−イルアミドおよび４−フルオロ−Ｎ−（インダン−２−イル）−ベンズアミド）およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ化合物ＡＶＥ３０８５およびＡＶＥ９４８８（ＣＡ登録番号９１６５１４−７０−０；Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ２００５；Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １：ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅｒ Ｐ１４８７）に記載されているものが含まれる；
（６）それだけに限らないが、ＢＡＹ５８−２６６７（特許公開であるドイツ特許第１９９４３６３５号明細書参照）

【化6】

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ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公開である国際公開第２０００００２８５１号パンフレット参照）

【化7】

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Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公開であるドイツ特許第１９８３０４３０号明細書および国際公開第２０００００２８５１号パンフレット参照）

【化8】

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ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を含むＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性剤。
（７）それだけに限らないが、以下を含むヘム依存性ｓＧＣ刺激剤：
ＹＣ−１（特許公開である欧州特許第６６７３４５号明細書およびドイツ特許第１９７４４０２６号明細書参照）

【化9】

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リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ、市販の製品、ドイツ特許第１９８３４０４４号明細書に記載）

【化10】

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ネリシグアト（Ｎｅｌｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ６０−４５５２、国際公開第２００３０９５４５１号パンフレットに記載）

【化11】

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ベリシグアト（Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ１０２１１８９、リオシグアトに対する臨床的代替品）、ＢＡＹ４１−２２７２（ドイツ特許第１９８３４０４７号明細書およびドイツ特許第１９９４２８０９号明細書に記載）

【化12】

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ＢＡＹ４１−８５４３（ドイツ特許第１９８３４０４４号明細書に記載）

【化13】

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エトリシグアト（Ｅｔｒｉｃｉｇｕａｔ）（国際公開第２００３０８６４０７号パンフレットに記載）

【化14】

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ＣＦＭ−１５７１（特許公開国際公開第２００００２７３９４号パンフレット参照）

【化15】

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Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５。

【化16】

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Ａ３５０−６１９；

【化17】

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Ａ−３４４９０５；

【化18】

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Ａ−７７８９３５；
刊行物：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号明細書、米国特許第８４５５６３８号明細書、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号明細書（国際公開第２００９０３２２４９号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号明細書、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号明細書、米国特許第７９４７６６４号明細書、米国特許第８０５３４５５号明細書（国際公開第２００９０９４２４２号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号明細書、米国特許第８５０７５１２号明細書（国際公開第２０１００９９０５４号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号明細書（国際公開第２０１００６５２７５号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号明細書（国際公開第２０１１１１９５１８号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号明細書（国際公開第２０１１１４９９２１号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号明細書（国際公開第２０１２０５８１３２号パンフレット）の１つに開示されている化合物およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に開示されている他の化合物。
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））および他の関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；およびジピリダモール；ＰＦ−００４８９７９１
ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３など）；
（９）カルシウムチャネル遮断薬、例えば：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬：アムロジン（Ｎｏｒｖａｓｃ）、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ）、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ）、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ）、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ）、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ、Ｃｉｎａｌｏｎｇ、Ｓｉｓｃａｒｄ）、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ）、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ、Ｌａｃｉｐｉｌ）、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ）、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ、Ｍａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｅｎ ＳＲ）、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ａｄａｌａｔ）、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ、Ｓｕｌａｒ、Ｓｙｓｃｏｒ）、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ）、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ）、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ）；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬：ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）

【化19】

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ガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン：ジチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）；

【化20】

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非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えば：ミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン；
（１０）エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）：例えば、二重（ＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ）エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）として市販されている）；シタキセンタン、Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標）という名称で市販されている；アンブリセンタンは米国でＬｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）として市販されている；２００８年に臨床試験に入った二重／非選択的エンドセリン拮抗薬アクテリオン−１；
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体：例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ_２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）として市販されている）；トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）として市販されている）；開発中のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の経口および吸入形態；ベラプロスト、日本および韓国で入手可能な経口プロスタノイド；
（１２）抗高脂血症薬、例えば：胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチランおよびコレセベラム）；スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ；他の脂質低下剤、例えば、イコサペントエチルエステル、ω３酸エチルエステル、レデュコール；フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；同様にスタチン、ナイアシン、腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミベなど）およびフィブラートの組み合わせ；抗血小板療法、例えば、クロピドグレル二硫酸塩；
（１３）抗凝固薬、例えば、以下の種類：
・クマリン（ビタミンＫ拮抗薬）：米国および英国で主に使用されているワルファリン（登録商標）（クマジン）；他の国々で主に使用されているアセノクマロール（登録商標）およびフェンプロクモン（登録商標）；フェニンジオン（登録商標）；
・ヘパリンおよび誘導体物質、例えば：ヘパリン；低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
・直接トロンビン阻害薬、例えば：アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジンおよびダビガトラン；米国で承認されていないキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；
・血餅を溶解し、動脈から障害物を取り除くために使用される組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ；
（１４）抗血小板薬：例えば、チエノピリジン（クロピドグレルおよびチクロピジンなど）；ジピリダモール；アスピリン；
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば、以下の種類：
・スルフヒドリル含有剤、例えば、カプトプリル（商品名Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、最初のＡＣＥ阻害薬およびゾフェノプリル；
・ジカルボキシレート含有剤、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標）；ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ／Ｔｒｉｔａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標）；キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ／Ａｃｅｏｎ（登録商標））；リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ／Ｌｏｐｒｉｌ／Ｎｏｖａｔｅｃ／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
・ホスホネート含有剤、例えば：ホシノプリル；
・天然ＡＣＥ阻害薬、例えば：カゼリンの分解産物であり、牛乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカソキニンおよびラクトキニン；生菌のラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）によって産生されるまたはカゼインに由来するラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−ＰｒｏもＡＣＥ阻害および抗高血圧機能を有する；
・他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
（１６）酸素補充療法；
（１７）β遮断薬、例えば、以下の種類：
・非選択的薬剤：Ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｔｅｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ（登録商標）（さらなるα遮断活性を有する）、Ｌａｂｅｔａｌｏｌ（登録商標）（さらなるα遮断活性を有する）、Ｎａｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、Ｐｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、オクスプレノロール、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ（登録商標）およびＴｉｍｏｌｏｌ（登録商標）；
・β_１選択的薬剤：Ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、Ａｔｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、Ｅｓｍｏｌｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）およびＮｅｂｉｖｏｌｏｌ（登録商標）；
・β_２選択的薬剤：Ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ（登録商標）（弱いα−アドレナリンアゴニスト活性）；
（１８）抗不整脈薬、例えば、以下の種類：
・Ｉ型（ナトリウムチャネル遮断薬）：キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・ＩＩＩ型（カリウムチャネル遮断薬）：アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・Ｖ型：アデノシン、ジゴキシン
（１９）利尿薬、例えば：クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド
（２０ａ）直接作用性血管拡張薬、例えば、ヒドララジン塩酸塩、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド；
（２０ｂ）外因性血管拡張薬、例えば：
・Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）、アデノシンアゴニスト、抗不整脈薬として主に使用される；
・α遮断薬（アドレナリンの血管収縮効果を遮断する）：α−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；
・エタノール；
・ヒスタミン誘発剤、その補体タンパク質Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａはマスト細胞および好塩基性顆粒球からヒスタミン放出を誘因することによって作用する；
・テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、わずかな血管拡張効果を有するマリファナの主活性化学物質；
・パパベリン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）中に見られるアルカロイド；
（２１）気管支拡張薬：以下に例示される２つの主な種類の気管支拡張薬、β２アゴニストおよび抗コリン薬が存在する：
・β_２アゴニスト：Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ（登録商標）またはアルブテロール（共通の商品名：Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）およびＴｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ（登録商標）はＣＯＰＤ症状の迅速な軽減のための短時間作用型β_２アゴニストである。長時間作用型β_２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ（登録商標）およびＦｏｒｍｏｔｅｒｏｌ（登録商標）；
・抗コリン薬：Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は最も広く処方されている短時間作用型抗コリン薬である。Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は、ＣＯＰＤで最も一般的に処方されている長時間作用型抗コリン薬である；
・Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ（登録商標）、気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤；
（２２）副腎皮質ステロイド：例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン、ならびに副腎皮質ステロイド類似帯、例えば、ブデソニド
（２３）栄養補助食品、例えば：ω−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗人参根、イチョウ、マツ樹皮、ハマビシ、アルギニン、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）、ホーニーゴートウィード、マカ球根、ムイラプアマ、ノコギリヤシおよびスウェーデンの花の花粉；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル（Ｚｏｒａｘｅｌ）、ナルトレキソン、ブレメラノチド（以前はＰＴ−１４１）、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩ、ｈＭａｘｉ−Ｋ；プレロックス：天然成分、Ｌ−アルギニンアスパルテートとピクノジェノールの独自開発混合物／組み合わせ；
（２４）それだけに限らないが、米国公開出願である米国特許出願公開第２００２００２２２１８号明細書、米国特許出願公開第２００１００５１６２４号明細書および米国特許出願公開第２００３００５５０７７号明細書、ＰＣＴ公開出願である国際公開第９７００８５３号パンフレット、国際公開第９８２５９１９号パンフレット、国際公開第０３０６６０４６号パンフレット、国際公開第０３０６６０４７号パンフレット、国際公開第０３１０１９６１号パンフレット、国際公開第０３１０１９８１号パンフレット、国際公開第０４００７４５１号パンフレット、国際公開第０１７８６９７号パンフレット、国際公開第０４０３２８４８号パンフレット、国際公開第０３０９７０４２号パンフレット、国際公開第０３０９７５９８号パンフレット、国際公開第０３０２２８１４号パンフレット、国際公開第０３０２２８１３号パンフレットおよび国際公開第０４０５８１６４号パンフレット、欧州特許出願である王出特許第９４５４５０号明細書および欧州特許第９４４６１４号明細書にＰＧＤ２拮抗活性を有するものとして記載されている化合物、ならびにＴｏｒｉｓｕ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １４：４５５７、Ｔｏｒｉｓｕ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ
Ｌｅｔｔ ２００４ １４：４８９１およびＴｏｒｉｓｕ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００４ １２：４６８５に列挙されているものを含むＰＧＤ２受容体拮抗薬；
（２５）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））；
（２６）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）およびβ２−アゴニルト−副腎皮質ステロイド組み合わせ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）；
（２７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；
（２８）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；
（オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン；および
（２９）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣体、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアナイド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン抵抗性改善薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、ラパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インスリン模倣体、例えば、エキセナチドおよびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース低下剤、例えば、ピコリン酸クロム（ビオチンと組み合わせられていてもよい）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン；糖尿病の治療用に現在開発中のワクチン；ＡＶＥ−０２７７、Ａｌｕｍ−ＧＡＤ、ＢＨＴ−３０２１、ＩＢＣ−ＶＳ０１；糖尿病の治療用に開発中のサイトカイン標的化療法、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２、ＭＡＢＰ−１、ＧＩＴ−０２７；糖尿病の治療用に開発中の薬物：

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（３０）ＨＤＬコレステロール増加剤、例えば、アナセトラピブ、ＭＫ−５２４Ａ、ＣＥＲ−００１、ＤＲＬ−１７８２２、ダルセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＲＶＸ−０００２２２、ＴＡ−８９９５；
（３１）抗肥満薬、例えば、メタンフェタミン塩酸塩、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、シブトラミン塩酸塩一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム、ＲＭ−４９３、ＴＺＰ−３０１；組み合わせ、例えば、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／フルチカゾンプロピオン酸エステル；ロルカセリン塩酸塩、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、セチリスタット、エキセナチド、ＫＩ−０８０３、リラグルチド、メトホルミン塩酸塩、シブトラミン／メトホルミン、８７６１６７、ＡＬＳ−Ｌ−１０２３、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え）、ＴＭ−３０３３９、ＴＴＰ−４３５、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８、ＡＰ−１０３０、ＡＴＨＸ−１０５、ＡＺＤ−２８２０、ＡＺＤ−８３２９、ヘミシュウ酸ベロラニブ（Ｂｅｌｏｒａｎｉｂ ｈｅｍｉｏｘａｌａｔｅ）、ＣＰ−４０４、ＨＰＰ−４０４、ＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ、インスリノトロピン（Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）、ＫＤ−３０１０ＰＦ、０５２１２３８９、ＰＰ−１４２０、ＰＳＮ−８４２、ペプチドＹＹ３−３６、レスベラトロール、Ｓ−２３４４６２；Ｓ−２３４４６２、ソベチロム、ＴＭ−３８８３７、テトラヒドロカンナビバリン、ＺＹＯ−１、β−ラパコン；
（３２）アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサラン（Ｅｐｒｏｓａｒａｎ）、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル；
（３３）レニン阻害剤、例えば、アリスキレンヘミフマル酸塩；
（３４）中枢性α−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアンファシン；
（３５）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジン、グアナドレル；
（３６）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リメニジン二水素リン酸塩（Ｒｉｍｅｎｉｄｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびモキソニジン塩酸塩水和物；
（３７）アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン
（３８）カリウムチャネル活性化剤、例えば、ピナシジル
（３９）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えば、フェノルドパムメシル酸塩；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン；
（４０）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えば、ケタンセリン；
（４１）動脈性高血圧の治療用に現在開発されている薬物：

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（４２）バソプレッシン拮抗薬、例えば、トルバプタン；
（４３）カルシウムチャネル感受性増強薬、例えば、レボシメンダンまたは活性化剤、例えば、ニコランジル；
（４４）ＰＤＥ−３阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノン；
（４５）アデニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、コルホルシンダロパート塩酸塩；
（４６）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝強心薬、例えば、ユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチド；
（４７）心不全の治療用に現在開発中の薬物：

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（４８）肺高血圧の治療用に現在開発中の薬物：

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（４９）女性性機能障害の治療用に現在開発中の薬物

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（５０）勃起不全の治療に使用される薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、フェントラミンメシル酸塩、Ｗｅｉｇｅ、アルプロスタジル；
（５１）男性性機能障害の治療用に現在開発中の薬物

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（５１）睡眠時無呼吸の治療用に開発中の薬物

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（５２）メタボリックシンドロームの治療用に現在開発中の薬物：

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（５３）抗肥満薬：

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（５４）アルツハイマー病の治療に使用される薬物：例えば、軽〜中等度のアルツハイマー病に処方されるコリンエステラーゼ阻害薬（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）を含む）；中等度〜重度のアルツハイマー病を治療するために処方されるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン）、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）；ビタミンＥ（抗酸化剤）。
（５５）抗うつ薬：三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリン ；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））およびシタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；ならびにその他、例えば、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）；ＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチン）；ドーパミン作動性抗うつ薬（例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン）。
（５６）神経保護薬：例えば、メマンチン、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、抗アポトーシス薬（ＣＥＰ１３４７およびＣＴＣＴ３４６）を含む現在調査中の神経保護薬、ラザロイド、生体エネルギー療法、抗グルタミン酸薬およびドーパミン受容体。他の臨床的に評価されている神経保護薬は、例えば、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬セレギリンおよびラサギリン、ドーパミンアゴニスト、ならびに複合体Ｉミトコンドリア増強剤補酵素Ｑ１０。
（５７）抗精神病薬：例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））。
（５８）ＮＥＰ阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラト。
（５９）メチレンブルー（ＭＢ）。
キット

【0174】

本明細書に記載される化合物および医薬製剤はキットに含有され得る。キットは、それぞれ包装されたまたは個別に製剤化された２種以上の薬剤の単一または複数回用量を含んでも、組み合わせて包装または製剤化された２種以上の薬剤の単一または複数回用量を含んでもよい。よって、１種または複数の薬剤が第１の容器中に存在することができ、キットが場合により第２の容器中の１種または複数の薬剤を含むことができる。容器（複数可）は包装内に入れられ、包装が場合により投与または投薬説明書を含むことができる。キットは、薬剤を投与するための注射器または他の手段ならびに製剤化のための希釈剤または他の手段などの追加の構成成分を含むことができる。よって、キットは、ａ）本明細書に記載される化合物と薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物と；ｂ）容器または包装とを含むことができる。キットは場合により、（例えば、本明細書に記載される疾患および障害の１つまたは複数を予防または治療する）本明細書に記載される方法の１つまたは複数で医薬組成物を使用する方法を説明する説明書を含んでもよい。キットは場合により、併用療法のための本明細書に記載される１種または複数の追加の薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第２の医薬組成物を含んでもよい。キットに含有される本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物と第２の医薬組成物を場合により同じ医薬組成物に合わせてもよい。

【0175】

キットは、医薬組成物を含有するための容器または包装を含み、分かれた瓶または分かれたホイルパケットなどの分かれた容器を含んでもよい。容器は例えば、紙もしくはダンボール箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器に入れるための錠剤の「リフィル」を保持するため）、または治療スケジュールによりパックから押し出すための個々の用量を含むブリスターパックであり得る。２つ以上の容器を単一包装に一緒に使用して単一剤形を販売することが実行可能である。例えば、錠剤を瓶に含有させ、今度はこれを箱に含有させてもよい。

【0176】

キットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程中、陥凹をプラスチック箔中に形成する。陥凹は包装される個々の錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有し、包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するための大きさおよび形状を有してもよい。次に、錠剤またはカプセル剤をそれに合うように陥凹に入れ、比較的硬い材料のシートを、陥凹を形成した方向と反対側の箔の面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートとの間の陥凹中に、所望のように、個別に密閉または集合的に密閉される。好ましくは、シートの長さは、陥凹に圧力を手動で印加し、それによって陥凹の場所でシート中に開口部を形成することによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようなものとする。その後、錠剤またはカプセル剤を前記開口部を介して取り出すことができる。

【0177】

いつ医薬品を服用すべきかについて、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書を含有する書かれた記憶補助を提供することが望ましいだろう。「１日量」は、所与の日に服用される単一錠剤もしくはカプセル剤または数個の錠剤もしくはカプセル剤であり得る。キットが別個の組成物を含有する場合、キットの１つまたは複数の組成物の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤からなることができる一方で、キットの別のまたは複数の組成物の１日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなることができる。キットは、その意図した使用の順序で１つずつ１日量を分配するよう設計されたディスペンサの形態をとることができる。ディスペンサは、レジメンの遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備えることができる。このような記憶補助の例は、分配された１日量の数を示す機械式カウンターである。このような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日量が服用された日を読み出すおよび／または次の用量をいつ服用すべきかを思い出させる、液晶読み出しまたは可聴リマインダシグナルを伴った電池式マイクロチップメモリである。

【実施例】

【0178】

実施例で提供される全ての参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、全ての略語、記号および規則は、現代の科学文献に使用されるものと一致する。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照されたい。
実施例１：表ＩＡまたは表ＩＢの化合物の合成
一般的手順Ａ

【化21】

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ステップ１：
ジオンエノラート形成：−７８℃に冷却したケトンＡのＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（例えば、０．９当量、トルエン中１．０Ｍ）をシリンジを介して滴加した。反応物を０℃に加温させ、次いで、シュウ酸ジエチル（１．２当量）を装入した。この時、反応物を室温に加温し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでその温度で攪拌した。いったん反応が完了したら（反応時間は典型的には４５分であった）、生成物ジオンエノラートＢを、さらに精製することなく、「そのまま」ステップ２、すなわち、環化ステップに使用した。
ステップ２：
ピラゾール形成：ジオンエノラートＢをエタノールで希釈し、ＨＣｌ（例えば、３当量、エタノール中１．２５Ｍ溶液）およびアリールヒドラジン水和物（例えば、１．１５当量）を連続的に装入した。反応混合物を７０℃に加熱し、環化が完了したとみなされるまで（例えば、ＬＣ／ＭＳ分析により、典型的には３０分）、この温度で攪拌した。いったん完了したら、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム（例えば、４当量）で慎重に処理し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出する前に水でさらに希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られたピラゾールＣを、適当な勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
ステップ３：
アミジン形成：０℃に冷却したＮＨ４Ｃｌ（例えば、５当量）のトルエン中懸濁液に、ＡｌＭｅ_３（例えば、５当量、トルエン中２．０Ｍ溶液）をシリンジを介して滴加した。反応物を室温に加温させ、これ以上泡立ちが観察されなくなるまで、この温度で攪拌した。ピラゾールＣを反応混合物に一度に添加し、１１０℃に加熱し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでこの温度で攪拌した。いったん完了したら、反応物を冷却し、過剰のメタノールで処理し、室温で１時間激しく攪拌した。濃いスラリーを濾過し、得られた固体ケークをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物に再懸濁した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でさらに処理し、層を分離する前に１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物（３×）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上でさらに乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物アミジンＤを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
ステップ４：
ピリミドン形成：アミジンＤをエタノールに懸濁し、２３℃で激しく攪拌して完全な溶媒和を促進した。反応物をナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（例えば、３当量）でさらに処理し、フラスコに還流冷却器を備え付けた。反応物を９０℃に維持した予熱油浴に入れ、ＬＣ／ＭＳで出発材料の完全な消費が観察されるまで（反応時間は典型的には１時間であった）攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、反応混合物をＨＣｌ（例えば、３当量、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で酸性化した。混合物を３０分間攪拌し、溶媒の大部分を真空中で除去した。内容物をエーテルおよび水（１：１混合物）に再懸濁し、得られたスラリーを２０分間攪拌した。懸濁液を真空濾過し、固体ケークを追加の水およびエーテルですすぎ、高真空で一晩乾燥させた。得られたピリミドンＥを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
一般的手順Ｂ

【化22】

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【0179】

ＬＣ／ＭＳによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、アミノ求核試薬（３当量）、トリエチルアミン（１０当量）および中間体１Ａ（この節で後に記載されるように調製、１当量）の溶液を、９０℃でジオキサンおよび水（２：１比）中で攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタンで希釈した。次いで、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製により、所望の生成物が得られた。
一般的手順Ｃ

【化23】

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【0180】

中間体２（この中間体は特許出願公開である国際公開第２０１２／３４０５号パンフレットに記載されていた；１当量）およびカルボン酸（１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、トリエチルアミン（４当量）、引き続いてプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１．４当量）の酢酸エチル中５０％溶液で処理した。反応物を２４時間８０℃で加熱し、その後、反応物を水および１Ｎ塩酸溶液で希釈した。内容物をジクロロメタン、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製により、所望の生成物が得られた。
中間体−１Ａの合成

【化24】

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【0181】

５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−オール（中間体−５Ａ；ステップ１で１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノンおよびステップ２で２−フルオロベンジルヒドラジンを用いて一般的手順Ａを介して生成、１１．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）の三塩化ホスホリル（６０．３ｍＬ、６４７ｍｍｏｌ、２０当量）を６０℃で３時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、攪拌しながら、１５分の期間にわたって氷水（８００ｍＬ）に少しずつ注ぎ入れた。添加が完了した後、内容物をさらに１５分間攪拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると中間体−１Ａ（１２．５ｇ、収率１０３％）が黄褐色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１１（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）．
中間体−９の合成

【化25】

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【0182】

エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（４当量）をアミン反応物質とし、反応をＴＨＦ中で行ったことを除いて、中間体−１Ａから一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。後処理をジクロロメタンおよび食塩水中で行った。粗物質を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体−９（４２ｍｇ、収率３７％）が固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
中間体−８の合成

【化26】

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【0183】

３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン／水（１０：１）中溶液として１１０℃で１８時間加熱したことを除いて、中間体−１Ａから、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールを添加し、粗物質を、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の中間体−８（２０ｍｇ、収率２２％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ）．
中間体−１３の合成

【化27】

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【0184】

２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−オール（１当量）（この出発材料は以前公開された特許出願：国際公開第２０１２／３４０５号パンフレットに記載されていた）（２５ｍｇ、１当量）をＰＯＣｌ_３（４５７μｌ、７５当量）で処理し、還流で１．５時間攪拌した。内容物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（×２）と共沸させた。残渣をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に再溶解し、モルホリン（１７１μｌ、３０当量）で処理した。内容物を４０℃に加熱し、反応物をこの温度で１．５時間攪拌した。残渣を酢酸エチルと水の１：１混合物に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機部分を合わせ、食塩水で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物（３０ｍｇ、９７％）が淡黄色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ）．
中間体−３の合成
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：２−（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミドの合成

【化28】

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【0185】

２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１当量）のアセトン中溶液に炭酸カリウム（２当量）を添加した。混合物を還流で２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２−（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（１．４４ｇ収率７６％）が黄色ゴムとして得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１７（ｄｄ，２Ｈ）．
ステップ２：２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成

【化29】

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【0186】

アンモニア［メタノール中７Ｍ］（１０当量）と２−（トリフルオロメチル）オキシラン−２−カルボキサミド（１当量）の混合物を密閉バイアル中８０℃で２４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮すると、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１．３ｇ、収率８４％）が茶色ゴムとして得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ）．
ステップ３：中間体−３の合成

【化30】

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【0187】

２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（４当量）をアミン反応物質とし、４当量のトリエチルアミンを使用し、内容物をジオキサン／水（３：１）中溶液として９０℃で２４時間加熱したことを除いて、中間体−１Ａから、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル勾配）を介して精製すると、所望の中間体−３（２６２ｍｇ、収率４０％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０８−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．８６−５．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ）．
中間体−５Ｄの合成
標記化合物を５つのステップで合成した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化31】

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【0188】

ＤＭＦ中エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％、１．２当量）を添加した。１０分後、２−フルオロベンジルブロミド（１．２当量）を添加し、反応物を２０時間攪拌した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介した精製によって、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（収率７９％）およびエチル１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（収率９％）が得られた。
ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【化32】

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【0189】

エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１比）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１．５当量）を添加した。２３時間後、揮発性有機物質を真空中で除去し、１Ｎ ＨＣｌで結果として生じた混合物をｐＨ３に酸性化した。１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を真空濾過によって回収した（収率９２％）。
ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの合成

【化33】

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【0190】

１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、２−メチルプロパン−２−アミン（３当量）およびトリエチルアミン（２当量）の酢酸エチル中懸濁液に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０重量％溶液、３当量）を添加した。結果として生じた黄色溶液を６５℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。三塩化ホスホリル（１２当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間４０分間攪拌した。反応物を水と氷の混合物に慎重に注ぎ入れることによってクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製によって、１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（収率４９％）が得られた。
ステップ４：１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成

【化34】

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【0191】

１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルのメタノール中溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液、５当量）で処理し、２４時間攪拌した。塩化アンモニウム（１０当量）を添加した。２６時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、半飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物は、不完全な反応により出発材料が混入していた。この物質を同様の条件に再度供すると、１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（収率９２％）が得られた。
ステップ５：中間体−５Ｄの合成

【化35】

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【0192】

１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの懸濁液をナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（一般的手順Ａ、ステップ４も参照、３．０当量）で処理し、９０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ溶液）の添加によって中和した。結果として生じた黄褐色懸濁液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタンを用いた研和によって、標記化合物（２０６ｍｇ、収率６２％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ａｐｐ．ｑ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
中間体−１２の合成
標記化合物を２つのステップで調製した：
ステップ１：ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネートの合成

【化36】

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【0193】

ジエチル２−ブロモ−２−メチルマロネート（１当量）、マロノニトリル（１当量）およびカリウムｔ−ブトキシド（１当量）のＴＨＦ中混合物を１５時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油が得られた。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチル勾配）によって精製すると、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネート（５．７６ｇ、収率３２％）が無色油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，６Ｈ）．
ステップ２：中間体−１２の合成

【化37】

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【0194】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（ステップ１で１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノンおよびステップ２で２−フルオロベンジルヒドラジンを用いることによって、一般的手順Ａのステップ３で生成）（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネート（１．１５当量）および重炭酸カリウム（２当量）のｔ−ＢｕＯＨ中混合物を５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を添加し、３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、最小量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、中間体−１２（３８５ｍｇ、収率５２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．３０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．
中間体−１１の合成

【化38】

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【0195】

アンモニア（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）（２００当量）を中間体−１２（１当量）に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いで、結果として生じた溶液を真空中で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを添加した水中５〜６０％アセトニトリル）を介して精製すると、所望の中間体−１１（２４ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０８−９．１３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７７−７．００（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
中間体−５Ｂの合成

【化39】

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【0196】

中間体−５Ａおよびナトリウムメトキシドのメタノール中懸濁液（０．５Ｍ溶液、４当量）をマイクロ波容器中１３０℃で４時間加熱した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２にクエンチし、得られた残渣を濾過した。固体をメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、所望の化合物（１．４５ｇ、６８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）
中間体−１Ｂの合成

【化40】

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【0197】

中間体−５Ｂに三塩化ホスホリル（６０当量）を装入し、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと判断されるまで、得られた混合物を４５℃で攪拌した。次いで、反応物を氷上に慎重に注ぎ入れ、４：１ジクロロメタン／イソプロパノールで抽出し、層を分離した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。物質をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
中間体−６の合成

【化41】

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【0198】

１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸をアミン反応物質として、中間体−１Ｂを中間体−１Ａの代わりに使用し、内容物をジオキサン中溶液として１００℃で３６時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の中間体−６（５０ｍｇ、収率６９％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，２Ｈ），０．７４−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
中間体−４の合成
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸の合成

【化42】

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【0199】

２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル（１当量）、水（１当量）および濃硫酸（４当量）の混合物を密閉バイアル中で１時間１１０℃に加熱した。混合物を氷上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（１．３ｇ、収率３３％）が透明な油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ３．８９（ｄ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸の合成

【化43】

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【0200】

水酸化アンモニウム［水中２８％溶液］（１０当量）と２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（１当量）の混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を最小量のエタノールで処理した。沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（４１２ｍｇ、収率４３％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８６−３．２７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：中間体−４の合成

【化44】

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【0201】

２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（４当量）をアミン反応物質とし、６当量のトリエチルアミンを使用し、内容物を１，４−ジオキサン／水（４：１）中溶液として２４時間８５℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗固体が得られた。粗物質を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体−４（５０ｍｇ、ステップ３について収率７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体−７の合成

【化45】

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【0202】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（一般的手順Ａのステップ３で生成、１当量）、メチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（３当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１当量）のピリジン中溶液を１２時間８０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールにスラリー化（ｓｌｕｒｒｉｅｄ）し、真空中で濃縮し、メタノールに再度スラリー化した。沈殿を濾過し、乾燥させると、所望の環状スルフィド中間体（１９０ｍｇ、収率４５％）が淡黄褐色固体として得られた。このスルフィド中間体（１当量）のジクロロメタン中溶液に、過酢酸（２．３当量）を添加した。３０分後、反応物を真空中で濃縮し、水にスラリー化し、濾過すると所望の中間体−７（１４８．８ｍｇ、収率７３％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．
中間体−１０の合成

【化46】

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標記化合物を２つのステップで合成した：
ステップ１：

【0203】

一般的手順Ｂにしたがって、中間体−１３を中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．５当量）をアミン反応物質とし、３当量のトリエチルアミンを使用し、内容物をジオキサン：水（３：１）中溶液として３０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体（７７ｍｇ、収率７３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．２７，（ｄ，２Ｈ）．
ステップ２：中間体−１０の合成

【0204】

２３℃のステップ１で得られた中間体（１当量）のメタノール中溶液を１０％パラジウム炭素（０．２当量）で処理し、次いで、針に取り付けた水素を充填したバルーンを介して送達されるＨ_２雰囲気下に置いた。混合物を正のＨ_２圧力下で１時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをメタノールですすぎ、合わせた洗液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体−１０（５３ｍｇ、収率６６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１，（ｓ，２Ｈ）．
中間体−５Ｃの合成
標記化合物を４つのステップで合成した：
ステップ１：（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン塩酸塩の合成

【化47】

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【0205】

３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１当量）およびヒドラジン水和物（１０当量）を無水エタノールに溶解し、８０℃で１８時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、真空下１５℃で濃縮した。濃い油を水およびジクロロメタンで希釈し、次いで、固体炭酸カリウムを添加して水層を飽和させた。相を混合し、分離し、次いで、水相をさらなるジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油が得られた。少量の中性ヒドラジン生成物をＮＭＲによる特性評価用に取り出した。残りをジエチルエーテルに溶解し、塩酸（エタノール中２．５Ｍ溶液）で処理し、得られた混合物を真空中で濃縮すると、所望の中間体（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン塩酸塩（２．０２ｇ、収率４３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．１８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：エチル３−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成

【化48】

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【0206】

２３℃の（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン塩酸塩（１当量）のエタノールと水（９：１）の混合物中溶液を炭酸カリウム（０．６当量）、引き続いてエチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（２当量、ステップ１で１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノンを用いることによって、一般的手順Ａのステップ１で生成）で処理した。溶液を２３℃で２日間攪拌し、次いで、６Ｎ塩酸（１．５当量）を反応物に滴加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（５×）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中酢酸エチル勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望のピラゾールエステル、エチル３−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．３４ｇ、収率３６％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３：５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成

【化49】

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【0207】

エチル３−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを出発エステルとして使用し、混合物を１１０℃で４時間加熱したことを除いて、一般的手順Ａのステップ３に記載される手順にしたがって、所望のアミジン中間体を生成した。反応混合物を氷中で冷却し、次いで、メタノール（１４当量）および塩酸水溶液（１７当量）を５分にわたって連続で添加した。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで、氷中で冷却し、濾過した。濾過ケークをトルエン（２×）で洗浄し、風乾すると、粗アミジン塩酸塩が得られた。この物質を飽和炭酸ナトリウム水溶液中で攪拌し、酢酸エチル／イソプロピルアルコール（５：１混合物）で抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の中性アミジン５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドが淡黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．４５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：中間体−５Ｃの合成

【化50】

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【0208】

５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドを出発アミジンとし、２．５当量のナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラートを使用し、混合物を９０℃で２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ａのステップ４にしたがって、標記生成物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、塩酸（エタノール中２．５Ｍ、３当量）で処理した。得られた固体を濾過し、ジクロロメタン（２×）で洗浄し、風乾すると、所望の化合物（０．４３ｇ、収率１１０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）．
中間体−１６の合成
標記化合物を２つのステップで調製した：
ステップ１：（Ｅ）−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（フェニルジアゼニル）ピリミジン−４，６−ジアミンの合成

【0209】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体１Ａの合成に向けて、一般的手順Ａ、ステップ３で生成）（１当量）、（Ｅ）−２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１．２当量）および重炭酸カリウム（２当量）のｔ−ＢｕＯＨ中混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。
ステップ２：中間体−１６の合成

【化51】

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【0210】

（Ｅ）−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（フェニルジアゼニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（１当量）と２０％パラジウム炭素（０．５当量）のＤＭＦ中混合物を水素雰囲気下２３℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、残渣をＤＭＦ、引き続いて少量のメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１滴のメタノールに懸濁し、激しく攪拌した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させると、所望のトリアミノピリミジン中間体、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン（２７８ｍｇ、２つのステップにわたって収率４６％）が暗黄色固体として得られた。
中間体−１４の合成

【化52】

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【0211】

ピペリジン−４−カルボン酸（３当量）、トリエチルアミン（１０当量）および中間体１Ａの溶液を、一般的手順Ｂにしたがって、ＬＣ／ＭＳによる出発材料の完全な消費まで、１００℃でテトラヒドロフランおよび水（１：１比）中で攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルおよび５：１ジクロロメタン／イソプロピルアルコールで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）による精製によって、中間体−１４（１１ｍｇ、収率４４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
化合物２５

【化53】

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【0212】

中間体−３（１当量）およびＮＢＳ（１．２当量）のＤＭＦ中混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物（２７ｍｇ、収率４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ）．
化合物５２
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジドの合成

【化54】

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【0213】

ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２当量）および中間体−４（１当量）を含有する混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮すると、所望の中間体エステルが得られた。中間体（１当量）を水（１１当量）、無水ヒドラジン（１３０当量）およびメタノールと合わせ、２時間５０℃に加熱した。反応が完了したら、メタノールおよびベンゼンを共沸混合物として使用して、過剰なヒドラジンを除去した。得られた残渣を真空中でさらに乾燥させると、所望の中間体、３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（２５７ｍｇ、収率６４％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ’−アセチル−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジドの合成

【化55】

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【0214】

ＴＨＦと水の１：１混合物中炭酸カリウム（５当量）および３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（１当量）を含有する混合物に、塩化アセチル（１．５当量）を添加した。混合物を２３℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると粗固体が得られた。固体を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、Ｎ’−アセチル−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（１９０ｍｇ、収率６４％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０８−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物５２の合成

【化56】

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【0215】

０℃のＮ’−アセチル−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（１当量）のピリジン中冷却溶液に無水トリフリン酸（５当量）を添加した。混合物を氷浴から取り出し、２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。物質を最小量のメタノールおよびジクロロメタンでさらにすすぎ、濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、所望の化合物（４８ｍｇ、収率２６％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），５．８４−５．９２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
化合物６９
標記化合物を２つのステップで合成した：
ステップ１：Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）シクロプロパンカルボヒドラジドの合成

【化57】

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【0216】

ＴＨＦと水の１：１混合物中重炭酸カリウム（５当量）および３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（化合物５２の合成、ステップ１に記載される）（１当量）を含有する混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（５当量）を添加した。混合物を２３℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体、Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）シクロプロパンカルボヒドラジド（２０６ｍｇ、収率５１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），０．６６−０．７６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オールの合成

【化58】

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【0217】

Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）シクロプロパンカルボヒドラジド（１当量）のピリジン中冷却溶液に無水トリフリン酸（４当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物（９ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０８−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，２Ｈ），０．７４（ｄｄ，２Ｈ）．
化合物６１
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドヒドラジドの合成

【化59】

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【0218】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（ステップ１で１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノンおよびステップ２で２−フルオロベンジルヒドラジンを用いることによって、一般的手順Ａのステップ３で生成、１当量）のエタノール中懸濁液にトリエチルアミン（４当量）を添加した。この混合物にヒドラジン一水和物（１当量）を添加した。混合物を２３℃で２４時間攪拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−
５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドヒドラジド（４６１ｍｇ、収率９９％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．９７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシル−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物１１０）の合成

【化60】

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【0219】

メタノール中１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラゾンアミド（１当量）、重炭酸カリウム（１．２当量）およびジエチル２，２−ジメチル−３−オキソスクシネート（１．２当量）を含有する混合物を８０℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の中間体、エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノエート（４００ｍｇ、収率３４％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物６１の合成

【化61】

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【0220】

エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物１１０）およびオキシ塩化リン（１０当量）を含有する混合物を２３℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。この混合物にメタノール中７Ｎアンモニア溶液（４当量）およびさらなるメタノールを添加した。反応物を２３℃で３０分間攪拌した。形成した沈殿を濾過によって単離すると、所望の化合物（８．３ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．００−６．０５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
化合物７０

【化62】

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【0221】

１，４−ジオキサンと水の３：１混合物中ムシモール（１．５当量）、トリメチルアミン（１．５当量）および中間体−１Ｂ（１当量）を含有する混合物を２４時間７０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、所望の化合物（１３ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ）．
化合物７１

【化63】

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【0222】

１，４−ジオキサンと水の３：１混合物中２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（３当量）、トリメチルアミン（３当量）および中間体−１Ｂ（１当量）を含有する混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルに希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、所望の化合物（４０ｍｇ、収率６０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物７２

【化64】

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【0223】

１，４−ジオキサンおよび水中（Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−メチル酪酸塩酸塩（４当量）、トリエチルアミン（２当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）を含有する混合物を２４時間７０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルに希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製すると、所望の化合物（１４ｍｇ、収率２９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｑ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），５．８６−５．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，６Ｈ）．
化合物７３および化合物７４
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：

【化65】

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【0224】

（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸の合成
メタノール中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２当量）、トリエチルアミン（１当量）および（Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−メチルブタン酸（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体、（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸（７３０ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ３．３９−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．０６−３．３１（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．５８（ｍ，１Ｈ）１．８６−２．１０（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．５２（ｍ，９Ｈ）０．９４−１．０５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：

【化66】

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【0225】

（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸の合成
０℃の（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸（１当量）のＴＨＦ中冷溶液に、水素化ナトリウム［鉱物油中６０％分散体］（１０当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した。この混合物に、ヨードメタン（１０当量）を添加した。混合物を氷浴から取り出し、２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の中間体、（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸（１８６ｍｇ、収率２５％）が黄色油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．６８（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｄ，１Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）０．９６−１．０６（ｍ，６Ｈ）．
ステップ３：化合物７３および化合物７４の調製

【化67】

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【0226】

ＨＣｌのエタノール中１．２５Ｍ溶液（１０当量）および（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−３−メチルブタン酸（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。この混合物に、トリエチルアミン（３当量）、１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）、１，４−ジオキサンおよび水（３：１）を添加した。混合物を４時間４０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、２つの生成物、白色固体として化合物７３（５ｍｇ、収率４％）および淡黄色油として化合物７４（４４ｍｇ、収率３６％）が得られた。
化合物７３についての^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．８５−５．９９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄ，３Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１５（ｍ，６Ｈ）．
化合物７４についての^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，３Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）．
化合物４

【化68】

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【0227】

中間体−２（１当量）のジクロロメタン中２３℃懸濁液に、塩化オキサリル（３当量）のジクロロメタン中２Ｍ溶液、引き続いてトリエチルアミン（３当量）を添加した。１０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン中で再構築し、飽和水酸化アンモニウム溶液で処理した。反応混合物の色が金色になり、その後、反応物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物、化合物４（２．３ｍｇ、収率４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ）．
化合物１７

【化69】

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【0228】

中間体−２（１当量）のジクロロメタン中室温溶液に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１．１５当量）、引き続いてトリエチルアミン（１．５当量）を添加した。２３℃で１時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン、引き続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体が得られた。粗物質を、ジクロロメタン中１〜８％メタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、メチル３−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１７３ｍｇ、収率６５％）が灰白色固体として得られた。
メチル３−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１当量）のメタノール中懸濁液に、アンモニアのメタノール中７Ｍ溶液（７当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、反応物を水に希釈し、次いで、濾過すると、灰白色固体が得られた。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（４．１ｍｇ、収率２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＤ_３ＯＤピークと等時性）。
化合物２７

【化70】

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【0229】

３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（１．３当量）を酸反応物質とし、２．５当量のＴ３Ｐを使用し、酢酸エチルを後処理中に抽出用に使用したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を中間体−２から調製した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（５．８ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）．
化合物４５

【化71】

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【0230】

２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（１当量）のジクロロメタン中室温懸濁液に、無水酢酸（２当量）、引き続いてトリエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その後、中間体−２（１当量）、さらなるトリエチルアミン（２当量）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１．１５当量）の酢酸エチル中５０％溶液を添加した。反応物を５０℃で６時間攪拌し、次いで、室温でさらに１２時間攪拌し、その後、反応物を１Ｎ塩酸溶液に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、３〜３０％勾配のジクロロメタン中７：１アセトニトリル／メタノール溶液を利用し、引き続いてジクロロメタン中１５％メタノール勾配に切り替える、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体４−（２−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアセテートと近い流出不純物１−アセチル−４−（２−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアセテートの混合物（３２．１ｍｇ、収率３３％）が灰白色固体として得られた。
テトラヒドロフランおよび水中のこのアセテートの粗混合物（１当量）に、水酸化ナトリウム（２当量）の１Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を２３℃で２４時間攪拌し、その後、さらなる水酸化ナトリウム（２当量）を添加した。３６時間攪拌した後、さらなる水酸化ナトリウム溶液（２当量）を添加した。４０時間後、反応混合物を真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、１Ｍ塩酸溶液の添加によって酸性化すると、沈殿の形成がもたらされた。この固体を濾過し、乾燥させると、所望の化合物（１２．９ｍｇ、収率４４％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト）、 ５．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）．
化合物４８

【化72】

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【0231】

２，２−ジメチルマロンアミド（１当量）のテトラヒドロフラン中懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１当量）のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮すると、黄褐色固体が得られた。この固体に、中間体−１Ａのジメチルスルホキシド中溶液を添加し、反応物を２３℃で攪拌した。１０分後、反応物を３Ｍ塩酸溶液に希釈し、濾過し、乾燥させると固体が得られた。粗物質を、水中１０〜９５％アセトニトリル勾配を用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、２つの化合物の混合物が得られた。この混合物を、ジクロロメタン中３〜８％メタノール勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介してさらに精製すると、所望の化合物（２．２ｍｇ、収率４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）； ２Ｎ−Ｈプロトンは観察されなかった。
化合物６６

【化73】

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【0232】

３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（１当量）を酸反応物質とし、１．５当量のＴ３Ｐを使用し、ジクロロメタンを後処理中に抽出用に使用したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を中間体−２から調製した。粗物質を、ジクロロメタン中３〜１０％メタノール勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望の化合物（５４．０ｍｇ、収率４２％）がゴム状固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
化合物４９

【化74】

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化合物６６（１当量）のテトラヒドロフランおよび水中溶液に、水酸化ナトリウム（１．０８当量）の１Ｍ水溶液を添加した。反応物を２３℃で１．５時間攪拌し、その後、反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させると、所望の化合物（３６．２ｍｇ、収率７５％）が淡黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；１Ｎ−Ｈプロトンは観察されなかった。化合物５１

【化75】

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【0233】

化合物４９（１当量）のジクロロメタン中０℃溶液に、塩化オキサリル（２．５当量）のジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、２３℃に加温した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン中で再構築し、飽和水酸化アンモニウム溶液で処理した。２時間後、反応物を水に希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（９．２ｍｇ、収率２９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
化合物３５

【化76】

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【0234】

２−メチルマロン酸（１．０当量）のジクロロメタン中０℃懸濁液に、塩化オキサリル（２．９当量）、引き続いて３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後、反応物を２３℃に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると茶色油が得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。

【0235】

中間体−２（１当量）のジクロロメタン中懸濁液に、２−メチルマロニルジクロリド（１．５当量）、引き続いてトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。反応物を２時間攪拌させ、その後、飽和水酸化アンモニウムの添加によって反応物をクエンチした。さらに２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液に希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中１０〜９０％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３．３ｍｇ、収率３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）．
化合物３６
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：メチル３−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノエートの合成

【化77】

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【0236】

中間体−２（１当量）および３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、トリエチルアミン（４当量）、引き続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．５当量）の酢酸エチル中５０％溶液を添加した。２４時間後、反応混合物を水に希釈すると、黄褐色沈殿の形成がもたらされた。固体を濾過し、乾燥させると、所望の中間体、メチル３−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノエート（２４６ｍｇ、収率９３％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）．
ステップ２：１−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソプロパン−２−イルベンゾエートの合成

【化78】

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【0237】

メチル３−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロパノエート（１当量）のテトラヒドロフラン中０℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１当量）のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を添加した。０℃で２０分間攪拌した後、過酸化ベンゾイル（１．０５当量）のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。反応混合物を２３℃に加温させ、１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の中間体、１−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソプロパン−２−イルベンゾエート（４８．３ｍｇ、収率７３％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １１．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物３６の合成

【化79】

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【0238】

１−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソプロパン−２−イルベンゾエート（１当量）の１：１テトラヒドロフラン／飽和水酸化アンモニウム溶液中溶液を２３℃で攪拌した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１３ｍｇ、収率４５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．
化合物３８および化合物３９

【化80】

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【0239】

中間体−１Ａ（１当量）および２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（１．２当量）の１，４−ジオキサン中混合物にトリエチルアミン（４当量）を添加した。反応混合物を８８時間７０℃に加熱し、その後、反応混合物を水および１Ｎ塩酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物、化合物３８（２０．５ｍｇ、収率２５％）および化合物３９（６．１ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。
化合物３８についての^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．４３（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）．
化合物３９についての^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト）、 ５．９２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ）．
化合物４０

【化81】

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【0240】

化合物３９（１当量）のジクロロメタン中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）およびアンモニア（６当量）のジオキサン中０．５Ｍ溶液を添加した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物、化合物４０（０．７ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．
化合物５６および化合物５７

【化82】

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【0241】

化合物３８（１当量）の１：１ジエチルエーテル／メタノール中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１．５当量）のジエチルエーテル中２Ｍ溶液を添加した。反応混合物を真空中で濃縮すると、エステルの混合物（１９．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）が黄色残渣として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
このエステルの粗混合物（１当量）に、アンモニア（２２２当量）のメタノール中７Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、２つの所望の化合物、化合物５６（２．９ｍｇ、収率１６％）および化合物５７（０．９ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。
化合物５６についての^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｍ，２Ｈ，２つのシフトが重複）、８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．
化合物５７についての^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）．
化合物４１

【化83】

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【0242】

化合物３８および化合物３９（１当量）の１：１ジクロロメタン／アセトニトリル中混合物に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）およびアンモニア（６当量）のジオキサン中０．５Ｍ溶液を添加した。１２時間後、反応混合物を水および１Ｍ塩酸溶液に希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。メタノールをこの混合物に添加すると、灰白色沈殿が得られた。固体を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製すると、所望の化合物（４．１ｍｇ、収率３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．２８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ）．
化合物５９

【化84】

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【0243】

３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．０５当量）を酸反応物質とし、１．５当量のＴ３Ｐを使用し、内容物を５０℃で１２時間、次いで、８０℃で３６時間攪拌し、酢酸エチルを後処理中に抽出用に使用したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を中間体−２から調製した。粗物質を、水中１０〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１．６ｍｇ、収率２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物３

【化85】

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【0244】

中間体−７（１当量）のオキシ塩化リン（６２当量）中懸濁液を９０℃で２時間加熱し、その後、反応混合物を真空中で濃縮すると、所望のクロロ中間体、４−クロロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン６，６−ジオキシド（１５５ｍｇ、収率１００％）が黄褐色固体として得られた。このクロロ中間体（１当量）のテトラヒドロフラン中溶液に、酢酸（２当量）および亜鉛末（２当量）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で２４時間加熱し、その後、反応物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液に希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物、化合物３（４．０ｍｇ、収率４％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）．
化合物７５

【化86】

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【0245】

２−（５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−イル）酢酸（２．０当量）のアセトニトリル中溶液に、無水酢酸（２．０当量）、引き続いてトリエチルアミン（２．０当量）を添加した。３０分後、中間体−２（１．０当量）を添加し、引き続いてさらなるトリエチルアミン（２．０当量）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．０当量）の酢酸エチル中５０％溶液を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中３〜１０％メタノール勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、３−（２−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾール−５−イルアセテート（３４．１ｍｇ、収率９％）がクリーム色固体として得られた。

【0246】

３−（２−（（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾール−５−イルアセテート（１．０当量）のテトラヒドロフランおよび水中溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の１Ｍ水溶液を添加した。５分後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。粗物質を、水中１０〜９５％アセトニトリル勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（２．１ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト）、 ６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１１

【化87】

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【0247】

５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１当量）および中間体−１Ａ（１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）を添加し、混合物を９０℃で２４時間攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると所望の化合物、化合物１１（８ｍｇ、収率１３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１５−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）．
化合物１２

【化88】

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【0248】

中間体−１Ａ（１当量）のＤＭＦおよび水（２：３）中攪拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル、５〜３５％勾配）によって精製すると、所望の化合物（１５ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１１−９．１６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）．
化合物１３

【化89】

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【0249】

５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２当量）のＴＨＦ中攪拌溶液にＬｉＨＭＤＳ（２当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中の中間体−１Ａ（１当量）をフラスコに導入し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（５ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４

【化90】

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【0250】

５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２当量）および中間体−１Ａ（１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると所望の化合物（２２ｍｇ、収率３６％）が茶色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
化合物１５

【化91】

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【0251】

中間体−８（１当量）のジクロロメタン中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、２３℃に加温し、さらに１時間攪拌した。アンモニア（５当量）を反応物に添加し、混合物を２３℃で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１６ｍｇ、収率３０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ）．
化合物１６

【化92】

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【0252】

イソオキサゾリジン塩酸塩をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン／水（１０：１）中溶液として１１０℃で２４時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を中間体−１Ａから調製した。反応物を２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３８ｍｇ、収率６９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８３ −３．８９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ）．
化合物３４

【化93】

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【0253】

１，２−オキサジナン塩酸塩をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン／水（１０：１）中溶液として１１０℃で２４時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３６ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．
化合物４２
ステップ１：メチル３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノエートの合成

【化94】

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【0254】

中間体−４（１当量）のＴＨＦ中攪拌懸濁液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２当量）を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノエート（８０ｍｇ、収率９７％）が茶色固体として得られた。
ステップ２：３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジドの合成

【化95】

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【0255】

メチル３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノエート（１当量）のエタノール中溶液にヒドラジン水和物（１５当量）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンで研和し、濾過した。得られた固体を高真空下で乾燥させると、所望の中間体、３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（８０ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られた。
ステップ３：２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジンカルボチオアミドの合成

【化96】

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【0256】

３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンヒドラジド（１当量）のイソプロパノール中溶液をイソチオシアナトトリメチルシラン（２当量）で処理した。混合物を９０℃で３時間加熱し、２３℃に冷却し、濾過した。固体を回収し、高真空下で乾燥させると、所望の中間体、２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジンカルボチオアミド（８０ｍｇ、収率９０％）が白色固体として得られた。
ステップ４：化合物４２の合成

【化97】

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【0257】

２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジンカルボチオアミド（１当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．５当量）およびピリジン（２当量）を添加した。混合物を１５０℃のマイクロ波を介して３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（５．５ｍｇ、収率２８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ）．
化合物４３

【化98】

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【0258】

中間体−１Ａ（１当量）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オール（１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（５ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．７７−８．８０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ）．
化合物４４

【化99】

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【0259】

中間体−１Ａ（１当量）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オール（１当量）のＤＭＦ中攪拌溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（６ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．６４（ｓ，１Ｈ），９．０８−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．８５−５．９７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ）．
化合物６５

【化100】

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【0260】

中間体−４（１当量）のジクロロメタン中攪拌溶液に、ＰｙＡＯＰ（２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。シクロプロパンアミン（１．５当量）を反応物に添加し、内容物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、所望の化合物（５ｍｇ、収率２２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ，１Ｈ），０．５１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．４９（ｍ，２Ｈ）．
化合物７６

【化101】

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【0261】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、２−アミノエタンスルホンアミド（１．５当量）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で１２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１２ｍｇ、収率４８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
化合物７７

【化102】

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【0262】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ピペラジン−２−オン（１．５当量）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で１２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１３ｍｇ、収率５５％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物７８

【化103】

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【0263】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．５当量）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で１２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率４３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物７９

【化104】

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【0264】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、３，３−ジフルオロピペリジン（１．５当量）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で１２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１４ｍｇ、収率５６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
化合物８０

【化105】

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【0265】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、３−メトキシピロリジン（１．５当量）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で１２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１２ｍｇ、収率５１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
化合物１
標記化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：エチル５−（（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化106】

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【0266】

４−ジメチルアミノピリジン（０．０５当量）、エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）のテトラヒドロフラン中溶液をＢｏｃ無水物（１．５当量）で処理した。９６時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルおよび水に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を５％硫酸水素カリウム溶液（３×）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を前の反応からの粗生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の中間体、エチル５−（（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３６ｍｇ、合わせた収率６３％）が油として得られた。
ステップ２：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化107】

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【0267】

炭酸カリウム（３当量）およびエチル５−（（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）の懸濁液をエタノール中６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液（１：１）に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の中間体、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３７ｍｇ、収率７９％）が透明な油として得られた。
ステップ３：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化108】

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【0268】

０℃のエチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）を鉱物油中６０％分散体として添加した。０℃で１５分間攪拌した後、ヨードメタン（２．５当量）を一度に添加した。溶液を直ちに２３℃に加温した。３０分後、溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。次いで、溶液を２３℃に加温し、酢酸エチルおよび水（１：１）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を水（３×）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を前の反応からの粗生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、所望の中間体、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０５ｍｇ、合わせた収率７６％）が透明な油として得られた。
ステップ４：

【化109】

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【0269】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成
塩化アンモニウム（５．５当量）のトルエン中懸濁液に、トリメチルアルミニウム（５当量）をヘプタン中２Ｍ溶液として５分間にわたって滴加した。３０分間攪拌した後、起泡が減少し、アルミニウム試薬をトルエン中エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）に添加した。溶液を９０℃に加熱し、その温度で２０時間維持した。次いで、溶液を０℃に冷却し、メタノール（１０当量）を添加した。溶液を直ちに氷浴から取り出し、２３℃に加温した。３０分間攪拌した後、懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄すると、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（４３ｍｇ、収率５５％）が白色固体として得られた。
ステップ５：化合物１の合成

【化110】

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【0270】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）のエタノール中懸濁液にナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）を添加した。溶液を密閉バイアル中９０℃で１６時間攪拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ）を添加し、得られた溶液を９０℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製すると、所望の化合物、化合物１（１．２ｍｇ、収率２％）が黄色膜として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
化合物８１
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：エチル５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化111】

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【0271】

エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０℃溶液に、水素化ナトリウム（２．５当量）を鉱物油中６０％分散体として添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（３当量）を添加し、溶液を直ちに２３℃に加温した。１．２５時間攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。２３℃に加温した後、懸濁液を酢酸エチルおよび水（１：１）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３×）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の中間体、エチル５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６９ｍｇ、収率６２％）が透明な油として得られた。
ステップ２：５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成

【化112】

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【0272】

塩化アンモニウム（５．５当量）のトルエン中懸濁液を、ヘプタン中２Ｍ溶液としてのトリメチルアルミニウム（５当量）で２分間にわたって処理した。３０分間攪拌した後、トルエン中エチル５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）を添加した。得られた溶液を８０℃で１５時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。メタノール（１０当量）を添加し、反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。さらなるメタノールを添加し、懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体、５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（５１ｍｇ、収率８２％）が黄色固体として得られた。
ステップ３：化合物８１の合成

【化113】

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【0273】

ナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）、５−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１当量）のエタノール中懸濁液を９０℃で２．５時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに入れ、濾過した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁し、再濾過した。両濾過からの溶質を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール）を介して精製すると、所望の化合物（２５ｍｇ、収率３９％）が黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．００（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）．
化合物５０

【化114】

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【0274】

１−（メチルスルホニル）シクロプロパンカルボン酸（２当量）を酸反応物質とし、６当量のトリエチルアミンおよび４当量のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を使用し、溶液を２時間６５℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を中間体−２から調製した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタン（１：１）に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の化合物（３０ｍｇ、収率２８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
化合物５４

【化115】

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【0275】

中間体−９（１当量）のメタノール中溶液を、メタノール中７Ｎ溶液としてのアンモニア（１００当量）で処理し、５０℃で１．５時間加熱した。０℃で一晩保管した後、さらなる７Ｎメタノール性アンモニア（１５０当量）を添加し、溶液を１時間５０℃に加熱した。さらなる１２５当量のメタノール性アンモニアを添加し、得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。冷凍庫で二晩保管した後、懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄すると所望の化合物（８ｍｇ、収率４７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１９

【化116】

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【0276】

中間体−１６（１当量）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１．１当量）のピリジンおよびジクロロメタン（１：２）中混合物を２３℃で５時間攪拌した。次いで、反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨを添加し、さらに１．５時間攪拌し続け、その後、これをジクロロメタンおよび水で希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０分間にわたって０．１％ＴＦＡを含む水中３０〜６０％アセトニトリル）を介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率２４％）が黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１３（ｄ，１Ｈ），８．８３−８．９３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ）．
化合物２９

【化117】

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【0277】

０℃の中間体−１１（１当量）のピリジン中溶液に、シリンジを介して三塩化ホスホリル（８当量）を滴加した。反応混合物を２時間にわたって連続的に攪拌しながら２３℃にゆっくり加温した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗固体を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０分間にわたって０．１％ＴＦＡを含む水中２０〜６０％アセトニトリル）によって精製すると、所望の化合物（１０ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．７８（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，２Ｈ）７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）．
化合物６４

【化118】

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【0278】

２−（３−アンモニオ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド（１．５当量）をアミン反応物質とし、５当量のトリエチルアミンを使用し、内容物をジオキサン／水（３：１）中溶液として１５時間９０℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を中間体−１Ａから調製した。内容物を２３℃に冷却し、揮発性物質を窒素流下で除去した。得られた粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０分間にわたって０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％アセトニトリル）を介して精製すると、所望の化合物（３２ｍｇ、収率８３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ）．
化合物３２

【化119】

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【0279】

０℃の中間体−２（１当量）およびトリエチルアミン（５当量）のジクロロメタン中溶液をクロロアセチルクロリド（３当量）で処理し、次いで、２０分間にわたって２３℃に加温させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３および１：１酢酸エチル／ＴＨＦの添加によりクエンチした。内容物を濾過すると、所望の化合物（２８ｍｇ、８９％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．２１−１１．３６（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ）．
中間体−１５
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）メタノールの合成

【化120】

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【0280】

トリフルオロ酢酸無水物（１０当量）を、０℃で（５−ヒドラジニルピラジン−２−イル）メタノール（１当量）に添加した。添加が完了した後、反応物を２３℃に加温し、２０分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。次いで、ポリリン酸（過剰）を反応物に添加し、内容物を１００℃で２時間加熱した。熱懸濁液を氷上に注ぎ入れ、ｐＨ１１まで水酸化アンモニウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）メタノール（２．０３５ｇ、４３％）が黄色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．５３−９．７３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ）．
ステップ２：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成

【化121】

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【0281】

ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２当量）を、（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）メタノール（１当量）およびイミダゾール（３当量）のジクロロメタン中溶液に添加した。反応物を２３℃で２０分間攪拌し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．４１４ｇ、９４％）が黄色油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．５８−９．７１（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，６Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成

【化122】

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【0282】

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１当量）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）と一緒にエタノールに入れ、バルーン圧力下２３℃で４０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１６ｇ、３８％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．６３（ｄｄｄ，４Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：中間体−１５の合成

【化123】

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【0283】

テトラブチルアンモニウムフルオリド（２当量）を、中間体−１Ａ（１当量）、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２当量）およびトリエチルアミン（２当量）のジオキサン／水（１０：１）中懸濁液に添加し、反応物を１００℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると所望の化合物、化合物−１５（６ｍｇ、３６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），５．８８−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）．
化合物６２

【化124】

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【0284】

過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１当量）を、２３℃で中間体−１５（１当量）およびＮＭＯ（１０当量）のアセトニトリルおよび水（１０当量）中懸濁液に添加した。反応物をＬＣＭＳによって完了について監視し、濾過し、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（９ｍｇ、１２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．７２−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ）．ＣＯＯＨプロトンが交換された。
化合物８３

【化125】

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【0285】

２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−オール（以前の特許：国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットに記載）（１当量）およびメタノール中ナトリウムメトキシド（２．２当量）の ジグリム中懸濁液を圧力管中１５０℃で１時間加熱した。反応物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３５５ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＯＨプロトンが交換された。
化合物８４

【化126】

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【0286】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、水酸化アンモニウムをアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（４．２ｍｇ、１３．５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ_２プロトンが交換された。
化合物８５

【化127】

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【0287】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドをアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３．５ｍｇ、７．６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ、ＯＨおよびＮＨ_２プロトンが交換された。
化合物８６

【化128】

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【0288】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、グリシンをアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１ｍｇ、２．７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＮＨおよびＣＯＯＨプロトンが交換された。
化合物８７

【化129】

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【0289】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、５−アミノペンタン酸をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（４３ｍｇ、１０．６％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＮＨおよびＣＯＯＨプロトンが交換された。
化合物８８

【化130】

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【0290】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ピペリジン−４−スルホンアミドをアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１９ｍｇ、４２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｑ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ_２プロトンが交換された。
化合物８９

【化131】

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【0291】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、４−メチルピロリジン−３−カルボン酸をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１０ｍｇ、２４％）が黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＣＯＯＨプロトンが交換された。
化合物９０

【化132】

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【0292】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、１−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸（ＨＢｒ塩として）をアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で６５時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物が黄褐色固体（９．５ｍｇ、２１％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ）．ＣＯＯＨプロトンが交換された。
化合物９１

【化133】

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【0293】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ジメチルアミン（６０当量）をアミン反応物質とし、トリエチルアミンを使用せず、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物（１３ｍｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物９２

【化134】

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【0294】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ピロリジン（６０当量）をアミン反応物質とし、トリエチルアミンを使用せず、内容物をジオキサン中溶液として２時間９０℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（９ｍｇ、４９％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，４Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．２４（ｍ，４Ｈ）．
化合物９３

【化135】

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【0295】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ピペリジン（６０当量）をアミン反応物質とし、トリエチルアミンを使用せず、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物（０．０１２ｇ、６３％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
化合物９４

【化136】

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【0296】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ピペラジン（６０当量）をアミン反応物質とし、トリエチルアミンを使用せず、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物（１０ｍｇ、５５％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＮＨプロトンが交換された。
化合物９５

【化137】

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【0297】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、モルホリン（６０当量）をアミン反応物質とし、トリエチルアミンを使用せず、内容物をジオキサン中溶液として９０℃で２時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物（１３ｍｇ、７２％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物９６

【化138】

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【0298】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（４当量）をアミン反応物質とし、炭酸カリウム（４当量）をトリエチルアミンの代わりに使用し、内容物をＤＭＳＯ中溶液としてマイクロ波を介して１５分間１５０℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（０．００４ｇ、９．７％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．４０−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＮＨプロトンが交換された。
化合物９７

【化139】

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【0299】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、プロパン−１−スルホンアミド（４当量）をアミン反応物質とし、炭酸カリウム（４当量）をトリエチルアミンの代わりに使用し、内容物をＤＭＳＯ中溶液としてマイクロ波を介して１５分間１５０℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（５ｍｇ、１３．７％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．４４−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．ＮＨプロトンが交換された。
化合物９８

【化140】

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【0300】

中間体−１Ｂ（１当量）を中間体−１Ａの代わりに使用し、ベンゼンスルホンアミド（４当量）をアミン反応物質とし、炭酸カリウム（４当量）をトリエチルアミンの代わりに使用し、内容物をＤＭＳＯ中溶液としてマイクロ波を介して１５０℃で１５分間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（４ｍｇ、９．６％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．３６−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．９２−５．９９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンが交換された。
化合物９９

【化141】

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【0301】

０℃の中間体−６（１当量）のジクロロメタン中溶液をＤＡＳＴ（２．２当量）で処理し、２時間にわたって２３℃に加温させた。次いで、反応物をメタノール中７Ｍ ＮＨ_３で希釈し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールで希釈し、濾過すると、所望の化合物（１１ｍｇ、４７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０１−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
化合物２８

【化142】

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【0302】

５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−オールをアミン反応物質とし、内容物を１００℃で１６時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥させると、所望の化合物（６８ｍｇ、収率９４％、ジオキサンとの１：１溶媒和物）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １１．２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，８Ｈ，ジオキサン）。
化合物２６

【化143】

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【0303】

中間体−１Ｅ（特許出願公開である国際公開第２０１４／０４７３２５号パンフレットに記載）を中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールをアミン反応物質とし、内容物を１５時間１００℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（４５ｍｇ、収率６６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ）．
化合物３０

【化144】

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【0304】

中間体−１Ｅを中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドをアミン反応物質とし、内容物を１００℃で１６時間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中５〜１５％アセトニトリル−メタノール（７：１）勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（４７ｍｇ、収率６７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ）．
化合物１０２
標記化合物を２つのステップで合成した：
ステップ１：中間体−１Ｆの合成

【化145】

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【0305】

５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−オール（中間体−５Ｆ、特許出願公開である国際公開第２０１２／３４０５号パンフレットに記載）の溶媒としての三塩化ホスホリル（６７当量）中懸濁液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、窒素流下で乾燥させ、次いで、トルエンから２回濃縮した。結果として生じた淡黄色固体を真空中で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：化合物１０２の合成

【化146】

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【0306】

中間体−１Ｆを中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドをアミン反応物質とし、内容物を１００℃で２日間加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥させると、所望の化合物（５９ｍｇ、収率９１％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．０２（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１０３

【化147】

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【0307】

中間体−１Ｆを中間体−１Ａの代わりに使用し、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールをアミン反応物質とし、内容物を５日間９０〜１００℃に加熱したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって標記化合物を調製した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３８ｍｇ、収率５５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ）．交換可能なＯＨプロトンは観察されなかった。
化合物１０９

【化148】

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【0308】

酢酸（５．５当量）を、中間体−１Ａ（１当量）および亜鉛末（３．４当量）のＴＨＦ中懸濁液に添加し、内容物を７５℃で７２時間加熱した。反応が完了した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物（４７ｍｇ、収率８２％）が茶色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０５−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）．
化合物３７

【化149】

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【0309】

化合物１０９（１．０当量）、モルホリン（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液を１８時間１２０℃に加熱した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中３０〜５０％アセトニトリル−メタノール（７：１）勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３４ｍｇ、収率５７％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．９０（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）．
化合物８

【化150】

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【0310】

化合物１０９（１．０当量）、２−アミノエタノール（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液を２２時間１２０℃に加熱した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中２５〜５０％アセトニトリル−メタノール（７：１）勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３６ｍｇ、収率６５％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，２Ｈ）．
化合物９

【化151】

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【0311】

化合物１０９（１．０当量）、エタン−１，２−ジアミン（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液を８時間１２０℃に加熱した。内容物を２３℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡを含む）を利用する分取ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３３ｍｇ、収率５１％、ＴＦＡ塩）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．９０（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物６

【化152】

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【0312】

化合物１０９（１．０当量）、グリシンアミド塩酸塩（７．０当量）および重炭酸ナトリウム（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中懸濁液を１２０〜１３０℃で２日間加熱した。さらなる量のグリシンアミド塩酸塩（７．０当量）および重炭酸ナトリウム（７．０当量）を添加し、反応物を１３０℃でさらに２日間加熱した。内容物を２３℃に冷却し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中２０〜６０％アセトニトリル−メタノール（７：１）勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて３０〜８０％アセトニトリル／水勾配（０．１％ＴＦＡを含む）を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（２．０ｍｇ、収率３．４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）．
化合物２１

【化153】

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【0313】

化合物１０９（１．０当量）、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液を１８時間１２０℃に加熱した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中３０〜５０％アセトニトリル−メタノール（７：１）勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３４ｍｇ、収率５７％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ）．
化合物２２

【化154】

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【0314】

化合物１０９（１．０当量）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（７．０当量）およびトリエチルアミン（７．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液を１２０℃で４日間加熱した。さらなる量の２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（７．０当量）およびトリエチルアミン（７．０当量）を添加し、反応物を１２０〜１３０℃でさらに７日間加熱した。内容物を２３℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（２３ｍｇ、収率３３％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．
化合物２４

【化155】

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【0315】

０℃の化合物９（１．０当量、ＴＦＡ塩として）のジクロロメタン中溶液をトリエチルアミン（５．０当量）、引き続いてメタンスルホニルクロリド（１．１当量）で処理した。反応混合物を２３℃に加温し、この温度で３時間攪拌した。内容物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中２５％アセトニトリル−メタノール（７：１）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（９．５ｍｇ、収率７５％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８４（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．交換可能なスルホンアミドＮＨプロトンは観察されなかった。
化合物７

【化156】

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【0316】

中間体−１３（１．０当量）の無水ジオキサン中溶液に２−アミノエタノール（４．０当量）を添加した。反応混合物がオレンジ色懸濁液になった。２０時間後、水を添加し、固体を濾過し、真空中で乾燥させると、所望の化合物（１６０ｍｇ、収率８９％）が黄色がかった黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，２Ｈ）．
化合物８２

【化157】

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【0317】

窒素雰囲気下、化合物７のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）中懸濁液を１０％パラジウム炭素（０．２当量）で処理した。水素を（バルーンを用いて）導入し、結果として生じた混合物を１時間４０分間攪拌した。次いで、反応容器に窒素を流し、内容物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体、２−（（５−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（化合物８２）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物１０

【化158】

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【0318】

２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（前の特許：国際公開第２０１２／３４０５号パンフレット、国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットに記載）（１．０当量）の無水ＴＨＦ中懸濁液をトリエチルアミン（２．０当量）、引き続いて１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（１．２当量）で処理した。１８時間後、さらなる量の１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（０．３０当量）を添加し、内容物を５時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ）に再懸濁し、６０℃で１８時間加熱した。２３℃に冷却した後、内容物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン／ｉＰｒＯＨ（４：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中７０〜１００％アセトニトリル−メタノール（７：１）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３１ｍｇ、収率６２％）がベージュ色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．１９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）．
化合物６０

【化159】

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【0319】

０℃の中間体−１４（１．０当量）のジクロロメタン中懸濁液にＤＡＳＴ（２．２当量）を一度に添加した。混合物を２３℃に加温し、２４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水酸化アンモニウム（濃）に溶解し、２４時間１００℃に加熱し、溶媒を窒素流下で除去した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１．６ｍｇ、収率３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１０５
この化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成

【化160】

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【0320】

出発材料の全てが完全に溶液に入ったわけではなかったので、ジエチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（文献に以前記載されている）（１当量）のエタノール中懸濁液に、水酸化カリウムを１．５時間の期間にわたってゆっくり添加した。２３℃で１５時間攪拌した後、ＬＣＭＳは出発材料がまだ存在することを示した。さらなる２０ｍｏｌ％の水酸化カリウムを添加し、２３℃で１．５時間攪拌し続け、次いで、さらなる３０ｍｏｌ％を添加し、さらに２時間攪拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン（６×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体３−（エトキシカルボニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．９８ｇ、収率１０８％）が白色固体として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【化161】

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【0321】

０℃の３−（エトキシカルボニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）のＴＨＦ中溶液に１０Ｍボラン−硫化メチル錯体（３当量）を添加した。ガス発生が止んだ（１５分）後、溶液を２３℃にゆっくり加温し、次いで、６５℃で４時間攪拌した。反応物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体１−（２−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５９ｇ、収率７４％）が無色油として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．６７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：メチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化162】

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【0322】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１当量）のＤＭＦ中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．１当量）を添加した。溶液を０℃で３０分間および２３℃で３０分間攪拌した。溶液にヨウ化メチル（４．２当量）を添加し、１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体メチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率４２％）が透明な無色油として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−１９）の合成

【化163】

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【0323】

０℃のアンモニア塩酸塩（５．３当量）のトルエン中懸濁液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。混合物を氷浴から取り出し、起泡が止むまで２３℃で攪拌した。この混合物に、メチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のトルエン中溶液を添加し、８０℃で２４時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、メタノールでゆっくりクエンチし、得られた白色沈殿をｃｅｌｉｔｅパッド上での濾過によって除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させると、所望の中間体１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（２５８ｍｇ、収率１００％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：化合物１０５の合成

【化164】

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【0324】

エタノール中１−（２−フルオロベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−１９、４当量）を含有する混合物を１００℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を逆相クロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率２０％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０

【化165】

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【0325】

化合物１０５（１当量）の三塩化ホスホリル（過剰）中溶液を６５℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を窒素流下で除去した。得られた残渣をジオキサンおよび水（３：１）に溶解し、２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１０当量）およびトリエチルアミン（２０当量）を添加した。溶液を１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を逆相クロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（６．７ｍｇ、収率４７％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ）．
化合物５
標記化合物を２つのステップで合成した：

【化166】

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ステップ１：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の合成

【0326】

水および１，４−ジオキサン（２：１）中炭酸ナトリウム（３当量）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１．０当量）およびクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（８２５ｍｇ、収率７２％）が透明な油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，６Ｈ）．

【化167】

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ステップ２：化合物５の合成

【0327】

２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（１当量）を酸反応物質とし、２．５当量のＴ３Ｐを使用し、内容物を７０℃で２４時間加熱し、酢酸エチルを後処理中に抽出用に使用したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（８７ｍｇ、収率７％）が茶色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．５１（ｍ，６Ｈ）．
化合物３３

【化168】

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【0328】

周囲温度のエタノール中パラジウム炭素（０．１当量）および化合物５（１当量）を含有する混合物を水素バルーン上で２４時間水素化した。混合物をａｃｒｏ ｄｉｓｋを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物（６６ｍｇ、収率９９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．６８−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｑ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），１．４４−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
化合物４６
標記化合物を２つのステップで合成した：

【化169】

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ステップ１：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルブタン酸の合成

【0329】

１，４−ジオキサンおよび水（２：１）中２−アミノ−２−メチル酪酸塩酸塩（１当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の中間体２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルブタン酸（４９９ｍｇ、収率９９％）が透明な油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０１−５．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．

【化170】

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ステップ２：化合物４６の合成

【0330】

２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルブタン酸（１当量）を酸反応物質とし、２．５当量のＴ３Ｐを使用し、内容物を７０℃で３日間加熱し、酢酸エチルを後処理中に抽出用に使用したことを除いて、一般的手順Ｃにしたがって、標記化合物を調製した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の化合物（４０ｍｇ、収率５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，３Ｈ）．
化合物４７

【化171】

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【0331】

２３℃のエタノール中パラジウム炭素（０．１当量）および化合物４６（１当量）を含有する混合物を水素雰囲気下に２４時間おいた。混合物をａｃｒｏ ｄｉｓｋを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物（２５ｍｇ、収率１００％）が透明な油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．９７（ｍ，３Ｈ）．
化合物５５

【化172】

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【0332】

２−メチルブタン−１，２−ジアミン（１．１当量）をアミン反応物質とし、１当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳによる出発材料の完全な消費まで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介して精製すると、所望の化合物（６７ｍｇ、収率１５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．６７−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｑ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），５．８７−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，３Ｈ）．
化合物６７

【化173】

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【0333】

２−シクロプロピルプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩（２当量）をアミン反応物質とし、４当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳによる出発材料の完全な消費まで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介して精製すると、所望の化合物（８１ｍｇ、収率６７％）が透明な油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．０３−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．３７−０．５１（ｍ，４Ｈ）．
化合物６８

【化174】

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【0334】

１−（アミノメチル）シクロプロパンアミン（２ＨＣｌ塩として、２当量）をアミン反応物質とし、８当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳによる出発材料の完全な消費まで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介して精製すると、所望の化合物（５４ｍｇ、収率４０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），０．５９−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
化合物１０６

【化175】

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【0335】

（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩をアミン反応物質とし、６当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳにより出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介した残渣の精製によって、所望の化合物（１０８ｍｇ、収率８４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０７

【化176】

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【0336】

（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノールをアミン反応物質とし、６当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳにより出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介した残渣の精製によって、所望の化合物（７２ｍｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．６７−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．８０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０８

【化177】

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（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩をアミン反応物質とし、６当量のトリエチルアミンを使用し、ＬＣ／ＭＳにより出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を２３℃でＤＭＦ中溶液として攪拌したことを除いて、一般的手順Ｂにしたがって、標記化合物を調製した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介した残渣の精製によって、所望の化合物（５８ｍｇ、収率４６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１１
標記化合物を５つのステップにわたって調製した：
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミドの合成

【化178】

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【0337】

０℃のイソチアゾール−３−カルボン酸（２ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中懸濁液に、二塩化オキサリル（１．３当量）、引き続いて３滴のＤＭＦを添加した。起泡が始まり、１０分後に反応物を２３℃に加温した。混合物を３時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．３当量）を反応物に添加し、引き続いてトリエチルアミン（３．５当量）を、１０分間にわたってシリンジを介して滴加した。反応物を一晩２３℃にゆっくり加温し、合計１５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液およびジクロロメタン（１：１比）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物を利用する）を介して精製すると、所望の中間体、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミド（１ｇ、収率３８％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．６７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：（Ｅ）−エチル４−（イソチアゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエートの合成

【化179】

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【0338】

ＴＨＦ中−５５℃（２：１エタノール／水ｗ／ドライアイス）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸エチル（１．５当量）の溶液に、５分の期間にわたってナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４当量、ＴＨＦ中１Ｎ溶液）を添加した。反応物を１５分間にわたって−４５℃、次いで、１５分間にわたって３０℃に加温し、次いで、さらに１５分間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、−３０℃で３分間攪拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液で処理してｐＨ２に酸性化した。混合物を２３℃に加温し、次いで、ジクロロメタンと水に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）および酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物を利用する）を介して精製すると、所望の中間体、（Ｅ）−エチル４−（イソチアゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（２３４ｍｇ、収率７５％）が油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化180】

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【0339】

（２−フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩（１．１当量）のエタノールおよび水（１０：１比）中溶液に、炭酸カリウム（０．５５当量）を水溶液として、引き続いて直ちに（Ｅ）−エチル４−（イソチアゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（１当量）をエタノール中溶液として添加した。反応物を２３℃で３時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３：１比）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物を利用する）を介して精製すると、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、収率５７．９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．
ステップ４：１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成

【化181】

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【0340】

アンモニア塩酸塩（５．５当量）のトルエン中懸濁液に、５分の期間にわたって、トリメチルアルミニウム（５当量）をトルエン中２Ｍ溶液として添加した。起泡が止んだ後、溶液をエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）に直接添加した。反応混合物を３時間閉じたバイアル（温度が上昇するので、圧力を定期的に解放する）中で１００℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、次いで、メタノール（１０当量）で処理した。２３℃に加温し、１５分間攪拌した後、内容物をトルエンで希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。固体をメタノール５ｍＬで洗浄し、次いで、濾液を真空中で濃縮すると、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１３０ｍｇ、収率８６％）が黄色固体として得られた。内容物をさらに精製することなく持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：化合物１１１の合成

【化182】

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【0341】

ナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）および１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）のエタノール中懸濁液を９０℃で１時間３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、暗色固体をジクロロメタンに懸濁した。固体を濾過し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混合物を利用する）を介して精製すると、所望の化合物（５３ｍｇ、収率３３．１％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．００（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）．
化合物１１２

【化183】

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【0342】

８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のジオキサン中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１５ｍｇ、収率５４．８％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１１３

【化184】

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【0343】

２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のジオキサン中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１７ｍｇ、収率６４．１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ８．２８−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，４Ｈ）．
化合物１１４

【化185】

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【0344】

３，３−ジフルオロアゼチジン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率４５．０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１５

【化186】

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【0345】

２，２−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（９ｍｇ、収率３１．４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
化合物１１６

【化187】

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【0346】

（３Ｒ，４Ｓ）−ピペリジン−３，４−ジオール（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１４ｍｇ、収率５４．０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，１Ｈ）．
化合物１１７

【化188】

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【0347】

４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１６ｍｇ、収率５９．８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｄ，２Ｈ）．
化合物１１８

【化189】

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【0348】

２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（８ｍｇ、収率３２．２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，４Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１９

【化190】

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【0349】

イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１．２当量）、炭酸セシウム（１．５当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率４２．０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）．
化合物１２０

【化191】

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【0350】

１−（メチルスルホニル）−ピペラジン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で３時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１４ｍｇ、収率４８．７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２８（ｄ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２１

【化192】

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【0351】

ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で１時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水および食塩水で洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１当量）で処理し、２３℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１２ｍｇ、収率２７．６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．１１（ｄ，１Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，１Ｈ）６．８０（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ） ４．７７（ｄｑ，１Ｈ）４．５９（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ）４．３０（ｄ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２２

【化193】

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【0352】

Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で２時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１１ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２３

【化194】

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【0353】

２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．２当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１１０℃で１時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（３．４ｍｇ、収率１２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，４Ｈ）．
化合物１２４
標記化合物を２つのステップで調製した：
ステップ１：１−（３−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンの合成

【化195】

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【0354】

ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）のＤＭＦ中溶液を１３０℃で１時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の中間体、１−（３−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（３３ｍｇ、収率９９％）が固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップにもっていった。
ステップ２：化合物１２４の合成

【化196】

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【0355】

イソシアナトエタン（１．５当量）のトルエン中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１当量）および１−（３−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンを添加した。混合物を９０℃で４８時間攪拌および加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（６．０ｍｇ、収率１５％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｂｒ ｔ，３Ｈ）．
化合物１２５

【化197】

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２−アミノエタノール（１０当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）の１，４−ジオキサン中溶液を９０℃で５時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１９．５ｍｇ、収率９１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２６

【化198】

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【0356】

５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）の１，４−ジオキサン中溶液を９０℃で５時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１０．４ｍｇ、収率３８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
化合物１９３

【化199】

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【0357】

３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１．５当量）、トリエチルアミン（１０当量）および１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）の１，４−ジオキサン中溶液を９０℃で５時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、所望の化合物（１９ｍｇ、収率７７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２８
標記化合物を５つのステップで合成した：
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成

【化200】

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【0358】

０℃のイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中冷溶液に、塩化オキサリル（２．０ｍｌ、１．３当量）、引き続いて２滴下のＤＭＦを添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、１．３当量）、次いで、トリエチルアミン（８．６ｍｌ、３．５当量）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（３．２１ｇ、収率９３％）が黄色油として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４６−８．５１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
ステップ２：エチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエートの合成

【化201】

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【0359】

−５５℃のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３１ｇ、１．０当量）およびエチルプロピオネート（０．３９ｇ、２．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをＴＨＦ中１Ｍ溶液（３．８ｍＬ、１．９当量）として添加した。混合物を−４０℃で２０分間にわたって攪拌した。暗色溶液が得られた。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（６ｍＬ）に分配した。有機層を１５％ＮａＣｌで洗浄し、真空中で濃縮すると油が得られた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、エチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（７６９ｍｇ、収率４３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３：エチル５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化202】

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【0360】

エタノール（１．３ｍｌ）中エチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（６７ｍｇ、１．０当量）および（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジン、塩酸塩（５６ｍｇ、１．０当量）を含有する混合物を６５℃で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留油を、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４９ｍｇ、収率５３％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４５（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成

【化203】

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【0361】

４０ｍｌバイアル中およびアルゴン流下で、塩化アンモニウム（２１８ｍｇ、６．５当量）のトルエン（２．１ｍｌ）中懸濁液を３０分間０℃に冷却した。この混合物に、トリメチルアルミニウムをトルエン中２．０Ｍ溶液（２．０ｍｌ、６．５当量）として添加した。混合物を氷浴から取り出し、起泡が止むまで室温で攪拌した。混合物が透明になった。この混合物に、エチル５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．０当量）のトルエン（２．０ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を２４時間１１０℃に加熱した。反応中に生成したガスを放出した。混合物を０℃に冷却し、トルエンで希釈し、メタノールでクエンチした。混合物を激しく攪拌し、ブフナー漏斗を用いて形成した沈殿を除去した。濾液を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮すると固体が得られた。次いで、固体を５：１ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ混合物（６０ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４０ｍｌ）で処理した。水層を５：１ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ混合物（５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。固体を乾燥させると、５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（２３０ｍｇ、定量的収率）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１８（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）４．８８（ｔ，２Ｈ）２．７６−３．０４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：化合物１２８の合成

【化204】

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【0362】

５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１０６ｍｇ、１．０当量）、ＤＢＵ（８７μｌ、１．８当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリレート（１３３ｍｇ、２．５当量）のＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中混合物を２４時間７０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮すると粗油が得られた。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによる粗油の精製によって、５−フルオロ−２−（５−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．５ｍｇ、収率４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．００−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２９

【化205】

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【0363】

ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中トリエチルアミン（３．０当量）、１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、３２ｍｇ、１．０当量）および２−メチルブタン−１，２−ジアミン（３．０当量）を含有する混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１−（３−（４−（（２−アミノ−２−メチルブチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１２ｍｇ、収率３２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｔ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）２．５６−２．６１（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．０８（ｔ，３Ｈ）．
化合物１３０

【化206】

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【0364】

ＤＭＦ（１．３ｍｌ）中３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１Ａ、１００ｍｇ、１．０当量）、トリエチルアミン（８．０当量）および２−（（（Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール塩酸塩（３．０当量）を含有する混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−フェニル−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）エタノール（１３２ｍｇ、収率８２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，３Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，４Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｔ，１Ｈ）６．８８（ｔ，１Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ）５．２４（ｔ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，１Ｈ）３．２１（ｔｄ，１Ｈ）２．９１（ｄ，１Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）．
化合物１３１

【化207】

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【0365】

ＤＭＦ（５．６ｍｌ）中３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１Ａ、４２０ｍｇ、１．０当量）、トリエチルアミン（６．０当量）および２−（（（Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール塩酸塩（３．０当量）を含有する混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−フェニル−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）エタノール（３４８ｍｇ、収率５２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ）７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｔ，３Ｈ）７．１８（ｄ，２Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）４．１７（ｄｄ，１Ｈ）３．８２−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｄ，１Ｈ）１．０８−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
化合物１３２

【化208】

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【0366】

１，４−ジオキサン（３．７ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１Ａ、３６４ｍｇ、１．０当量）、（４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート（３．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を含有する混合物を２時間６０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、粗油が得られた。油を、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が白色固体（５３６ｍｇ、収率９０％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｔ，１Ｈ）６．７２（ｔ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）４．００（ｑｄ，２Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．３７（ｍ，１５Ｈ）．
化合物１３３

【化209】

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【0367】

化合物１３２（０．５７５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１４ｍＬ、２００当量）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と１Ｎ重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３６５ｍｇ、収率７８％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ８．４５−８．４８（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｔｄ，１Ｈ）６．８８（ｔｄ，１Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）５．９２−６．０３（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．９７（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｄｔ，１Ｈ）２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）．
化合物１３４

【化210】

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【0368】

ＴＨＦ（０．９ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．９ｍｌ）中化合物１３３（１７３ｍｇ、１．０当量）および水酸化ナトリウム（１．０当量）を含有する混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮すると、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（１８７ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，１Ｈ），３．６４−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
化合物１３５

【化211】

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【0369】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）、４−アミノブタン酸（２当量）およびトリエチルアミン（１０当量）の無水ジオキサン中溶液を９０℃で１日加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン酸（２．２ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１３６

【化212】

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【0370】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、１当量）、４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸（２当量）およびトリエチルアミン（１０当量）の無水ジオキサン中溶液を９０℃で１日加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、１−（２−（５−アセチル−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸（２．７ｍｇ、収率１０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１３７

【化213】

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【0371】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２当量）およびトリエチルアミン（１０当量）の無水ジオキサン中溶液を９０℃で１日加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（５−アセチル−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２．８ｍｇ、収率１０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１３８

【化214】

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【0372】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１当量）、（Ｓ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸（２当量）およびトリエチルアミン（１０当量）の無水ジオキサン中溶液を９０℃で１日加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、（Ｓ）−３−（（２−（５−アセチル−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（５．４ｍｇ、収率２０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，５Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）．
化合物１３９

【化215】

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【0373】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１当量）、４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（３当量）およびトリエチルアミン（１０当量）の無水ジオキサン中溶液を９０℃で１日加熱した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、１−（２−（５−アセチル−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（７．９ｍｇ、収率２７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
化合物１８５
この化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：シアノピリミジン

【化216】

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【0374】

シアン化亜鉛（ＩＩ）（１０．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（１５．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物を、１０分間窒素を溶液に通して泡立たせることによって室温で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、脱気をさらに１０分間続け、反応物を９０℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。混合した後、層を分離し、水相を別の分の酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２×２０ｍＬ食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、６０℃で回転蒸発によって濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてＳｉＯ２上で精製すると、回復したクロロピリミジン出発材料および無色油としての所望のシアノピリミジン５．５ｇが得られた。回復した出発材料を上記のように再処理すると、さらに３．０ｇの示される中間体（合計終了８．５ｇ、収率６０％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ピリミジンエステル

【化217】

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【0375】

１Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）（６３．５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加しながら、ステップ１で得られたシアノピリミジン（８．１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を氷中で冷却した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（水溶液）を添加してｐＨ３にしながら、氷中で再冷却した。混合物を、最初に回転蒸発、次いで、高真空によって濃縮乾固すると、粗カルボン酸１２．８ｇが白色固体として残り、これをエステル化に直接持ち越した。粗固体を無水メタノール（１５０ｍＬ）中室温で攪拌し、濃硫酸（１．５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで、氷中で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を添加し、引き続いて室温でさらに１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。有機相を３×２０ｍＬ Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、合わせた水相を酢酸エチル２００ｍＬで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。溶離液として勾配ヘキサン／酢酸エチルを用いてＳｉＯ２上で精製すると、エステルピリミジン中間体の白色固体（４．５ｇ、シアノピリミジンからの収率４６％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３およびステップ４：中間体−１７

【化218】

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ステップ３：１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノン（４．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液をドライアイス／アセトン中で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、３３．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、引き続いて−６５℃〜−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上で得られたエステルピリミジン（４．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をエノエート溶液に５分間にわたって滴下し、攪拌を室温で一晩続けた。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をエーテル（１００ｍＬ）下で粉砕し、濾過した。濾過ケークをエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると、粗ジケトイソオキサゾール８．２ｇが残り、これをさらに精製することなく次の反応に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）２６６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：粗ジケトイソオキサゾール（理論値６．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、氷酢酸（１１．４ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）をかぶせ、ガス発生が観察されなくなるまで、室温で攪拌した。ヘキサン（８０ｍＬ）を添加し、二相性混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケークを２×５０ｍＬ Ｈ２Ｏ、１：１ヘキサン／酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、中間体−１７ ２．６９ｇが淡黄褐色固体として残った。有機濾液はさらなる不純生成物を含有することが分かった。ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配溶出を用いるＳｉＯ２上でのこの混合物のクロマトグラフィーによって、中間体−１７さらに０．３９ｇ（合計収量：３．１ｇ、エステルピリミジンから７１％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）２６２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５：化合物１８５

【化219】

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【0376】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１７、１当量）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を６０℃で５分間攪拌した。これに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を窒素流下で除去した。結果として生じた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物１８５（１．５ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
化合物１８７

【化220】

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【0377】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１７、１当量）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を６０℃で５分間攪拌した。これに２−（ブロモメチル）ピリジン、ＨＢｒ（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を窒素流下で除去した。結果として生じた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物１８７（１．５ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ）．
化合物１８９

【化221】

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【0378】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１７、１当量）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を６０℃で５分間攪拌した。これに３−（ブロモメチル）ピリジン、ＨＢｒ（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を窒素流下で除去した。結果として生じた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物１８９（１２．９ｍｇ、収率４０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ）
化合物１９０

【化222】

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【0379】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１７、１当量）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を６０℃で５分間攪拌した。これに５−（ブロモメチル）−３−メチルイソオキサゾール（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を窒素流下で除去した。結果として生じた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物１９０（１３．２ｍｇ、収率４２％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ）．
化合物１４１および化合物１４０の合成

【化223】

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【0380】

２−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体−１Ｆ、３．０当量）およびトリエチルアミン（１０当量）のジオキサン−水（２：１）中溶液を５日間９０〜１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチル勾配）による精製によって、白色固体として化合物１４１（３８ｍｇ、２つのステップにわたって収率５５％）および白色固体として化合物１４０（１１ｍｇ、２つのステップにわたって２１％）が得られた。
化合物１４１：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ）．交換可能なＯＨプロトンは観察されなかった。
化合物１４０：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．９５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｑ，４Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ）．
化合物１４２の合成

【化224】

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【0381】

３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１Ｇ、この化合物は、中間体１Ｆの調製と同様に、但し、特許出願公開である国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットに以前記載された対応する２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−オールから始めて調製した）および亜鉛末（２．５当量）のＴＨＦ中灰色がかった黄色懸濁液を酢酸（２．８当量）で処理し、７５℃で２日間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介して精製すると、化合物１４２（３９ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４３
標記化合物を５つのステップで合成した：

【化225】

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ステップ１：エチル１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートおよびエチル１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成

【0382】

３−フルオロ−２−（ヒドラジニルメチル）ピリジン塩酸塩（１．０当量）および炭酸カリウム（０．５当量）のエタノール／水（１０：１）中懸濁液をエチル４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（１当量）で処理した。結果として生じたオレンジ色懸濁液を６０℃で２４時間加熱した。粗混合物を真空中で濃縮した。水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチル勾配）による精製によって、エチル１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４７％）およびエチル１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．７％）が得られた。
ステップ２：１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0383】

エチル１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートのＴＨＦ／水（３：１比）中溶液に水酸化リチウム（２．０当量）を添加した。５時間後、反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦのほとんどを除去した。結果として生じた混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、ｐＨ４〜５に酸性化した。生成物、１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を真空濾過によって回収した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、さらなる生成物（９６％）が得られた。
ステップ３：１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの合成

【0384】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、２−メチルプロパン−２−アミン（３．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の酢酸エチル中懸濁液に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０重量％溶液、３．０当量）を添加した。結果として生じた黄色溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。三塩化ホスホリル（２０当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応物を、水と氷の混合物に慎重に注ぎ入れることによってクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液／固体重炭酸ナトリウムの添加により、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（＞９９％）が得られた。
ステップ４：１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体１８）の合成

【0385】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルのメタノール中溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ溶液、４．０当量）で処理し、４時間攪拌した。塩化アンモニウム（１０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３６時間および５０℃で６．５時間攪拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（９８％）が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
ステップ５：化合物１４３の合成

【0386】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体１８）のエタノール中懸濁液をナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（４．０当量）で処理し、９０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ溶液）の添加によって中和した。結果として生じた懸濁液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／イソプロパノール（７：１）と水に分配し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを６に調整した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール（７：１）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜２０％アセトニトリル／メタノール（７：１）勾配）による精製によって、化合物１４３（２２０ｍｇ、６０％）が淡黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４４
標記化合物を２つのステップで合成した：
ステップ１：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールの合成

【化226】

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【0387】

５−フルオロ−２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶媒としての三塩化ホスホリル（８５当量）中溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、窒素流下で送風乾燥させ、次いで、トルエンから２回濃縮した。結果として生じた黄色がかった茶色固体、３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールを真空中で乾燥させ、さらに操作することなく次のステップに使用した。
ステップ２：化合物１４４の合成

【0388】

３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールおよび亜鉛末（１．７当量）のＴＨＦ中灰色がかった黄色懸濁液を酢酸（２．８当量）で処理し、７５℃で３時間加熱した。さらなる量の亜鉛末（２．８当量）および酢酸（２．８当量）を添加し、反応物を７５℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を介して精製すると、化合物１４４（３０ｍｇ、２つのステップにわたって３５％）が淡黄色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４５

【化227】

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【0389】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−１８）のピリジン中溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４．０当量）および３−エトキシアクリロニトリル（２．５当量）で処理し、１１０℃で４６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜２５％アセトニトリル／メタノール（７：１）勾配）、引き続いて分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む５〜７５％アセトニトリル／水勾配）を介して精製すると、化合物Ｉ−１４５（１７ｍｇ、２１％、ＴＦＡ塩）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １４．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＴＦＡ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４６
標記化合物を２つのステップで合成した：
ステップ１：３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールの合成

【化228】

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【0390】

５−フルオロ−２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶媒としての三塩化ホスホリル（１００当量）中溶液を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、窒素流下で送風乾燥させ、次いで、トルエンから２回濃縮した。結果として生じた黄色がかった茶色固体、３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールを真空中で乾燥させ、さらに操作することなく次のステップに使用した。
ステップ２：化合物１４６の合成

【0391】

３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾールおよび水酸化アンモニウム（３５当量、水中２９％溶液）のジオキサン中黄色溶液を２２時間６０℃に加熱した。結果として生じた黄色懸濁液を水で希釈した。生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物１４６（３７ｍｇ、２つのステップにわたって収率９８％）が淡黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ）．
化合物１４７

【化229】

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【0392】

中間体−１Ａ（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１８．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５．４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を２時間９５℃に加熱し、次いで、７０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を水に希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると残渣が得られた。精製を、２５分間にわたり（０．１％トリフルオロ酢酸を添加した）水中５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって達成すると、１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、化合物１４７（２．０ｍｇ、収率３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
化合物１４８

【化230】

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【0393】

中間体−１Ａ（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（０．０２５０ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で１６時間、ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルブタン−１−オール、化合物１４８（６９．４ｍｇ、収率９５％）が白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）．
化合物１４９

【化231】

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【0394】

中間体−１Ａ（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（０．０２９０ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で１６時間、ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール、化合物１４９（６７．３ｍｇ、収率７９％）が白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ，２ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｓｈｉｆｔｓ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）．
化合物１５０

【化232】

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【0395】

中間体−１Ａ（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−メチオナノール（Ｍｅｔｈｉｏｎａｎｏｌ）（３０．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で１６時間、ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、黄色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール、化合物１５０（４７．５ｍｇ、収率５４％）が淡黄色蝋様固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
化合物１５１

【化233】

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【0396】

中間体−１Ａ（７５．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール（２８．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で１６時間、ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール、化合物１５１（８３．２ｍｇ、収率９１％）が灰白色固体として得られた。精製は必要なかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト）、７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．
化合物１５２

【化234】

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【0397】

中間体−１Ａ（７５．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オール（２４．８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で１６時間、ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール、化合物１５２（４７．１ｍｇ、収率５３％）が灰白色固体として得られた。精製は必要なかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ，２ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｓｈｉｆｔｓ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
化合物１２７

【化235】

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【0398】

中間体−１Ａ（８２．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６，６，６−トリフルオロヘキサン−１−オール（４５．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中懸濁液を８５℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、６，６，６−トリフルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール、化合物１２７（８０．１ｍｇ、収率７２％）が白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
化合物１５３

【化236】

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【0399】

中間体−１Ａ（７４．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、２−エチルブタン−１，２−ジアミン（２７．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中溶液を８５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、真空中で乾燥させると、２−エチル−Ｎ１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ブタン−１，２−ジアミン、化合物１５３（７６．８ｍｇ、収率８５％）が灰白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，４Ｈ），０．９６−１．０３（ｍ，６Ｈ）．
化合物１５４

【化237】

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【0400】

中間体−１Ａ（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルブタン−１，２−ジアミン（２６．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中溶液を８５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、真空中で乾燥させると、Ｎ１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，３−ジメチルブタン−１，２−ジアミン、化合物１５４（７０．７ｍｇ、収率８３％）が灰白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），［２Ｎ−Ｈプロトンは観察されなかった］。
化合物１５５

【化238】

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【0401】

中間体−１Ａ（１１３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、２−メチルペンタン−１，２−ジアミン（４２．３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中溶液を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、粘性油に濃縮し、これを静置すると凝固して、Ｎ１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルペンタン−１，２−ジアミン（１１７ｍｇ、収率８５％）が白色泡沫状固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
化合物１５６

【化239】

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【0402】

中間体−１Ａ（１０１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルペンタン−１，２−ジアミン（４２．４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中溶液を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮すると、Ｎ１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−１，２−ジアミン、化合物１５６（１０９．７ｍｇ、収率８６％）が灰白色粘着性ゴムとして得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ，２つの重複シフト），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），［２Ｎ−Ｈプロトンは観察されなかった］。
化合物１５７

【化240】

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【0403】

（２Ｒ，３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（この化合物は以前、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された、２５．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液に、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（１５．７ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、引き続いて炭酸セシウム（２５．４ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後、反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に希釈し、２５分間にわたり（０．１％トリフルオロ酢酸を添加した）水中５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって直接精製すると、（２Ｒ，３Ｓ）−２−モルホリノエチル１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−２−カルボキシレート、化合物１５７（１６．７ｍｇ、収率５４％）が白色泡沫状固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，３Ｈ，２つの重複シフト）、３．６２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）．
化合物１５８

【化241】

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【0404】

２−モルホリノエチルカルバメート（１３４ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６．０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、これを濃縮すると白色固体が得られた。得られた固体をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で再構成し、その後、中間体−１Ａ（２８７ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、その後、ジオキサンを真空中で除去した。粗生成物混合物を、２５分間にわたり（０．１％トリフルオロ酢酸を添加した）水中５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製すると、２つの化合物の混合物が得られた。５０分間にわたりジクロロメタン中３〜１５％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、２−モルホリノエチル（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）カルバメート、化合物１５８（２８．７ｍｇ、収率７％）が白色結晶固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），［４Ｈは観察されなかった、ＣＤ_３ＯＤと等時性］。
化合物１５９

【化242】

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【0405】

中間体−１Ａ（２８１ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−（アミノメチル）フェノール二塩酸塩（１８２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２４ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液および水に希釈し、濾過し、真空中で乾燥させると粗固体が得られた。精製を、６０分間にわたりジクロロメタン中３〜１０％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて達成すると、生成物の混合物が得られた。４５分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、２−アミノ−５−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェノール、化合物１５９（１３５ｍｇ、収率３８％）がオレンジ色−黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
化合物１６０

【化243】

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【0406】

化合物１５９（４９．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０１２０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて直接精製すると、Ｎ−（４−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、化合物１６０（４１．９ｍｇ、収率６９％）がオレンジ色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
化合物１６１

【化244】

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【0407】

化合物１５９（４０．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（７．３６μＬ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をその体積の約１０％に濃縮し、２５分間にわたり（０．１％トリフルオロ酢酸を添加した）水中５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用する逆相ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ−（４−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド、化合物１６１（５．８ｍｇ、収率１２％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）： ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ，３つのシフトが重複）、６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），［１Ｎ−Ｈプロトンは観察されなかった］。
化合物１６２

【化245】

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【0408】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（中間体−２２、５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、この中間体は特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（３５．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、４５分間にわたりジクロロメタン中３〜７％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２−モルホリノエチル３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート、化合物１６２（３４．８ｍｇ、収率５５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）．
化合物１６３

【化246】

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【0409】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（中間体−２２、５２．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１８３μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中２Ｍ溶液を添加した。次いで、３０分後、反応混合物を濃縮し、４５分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、メチル３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート、化合物１６３（２７．１ｍｇ、収率５０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）．
化合物１６４

【化247】

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【0410】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（中間体−２２、６８．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物中０℃懸濁液に、塩化オキサリル（０．２０１ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。３０分後、さらなる塩化オキサリル溶液（０．８ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、濃縮乾固すると、３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノイルクロリド（７２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率１０１％）が蝋様灰白色固体として得られた。
３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノイルクロリド（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中溶液にプロパン−２−オール（０．６１６ｍｌ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、その後、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られた。精製を、４５分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成すると、イソプロピル３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート、化合物１６４（１１ｍｇ、収率２９％）が灰白色蝋様固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）．
化合物１６５

【化248】

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【0411】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（中間体−２２、６８．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物中０℃懸濁液に、塩化オキサリル（０．２０１ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加した。３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。３０分後、さらなる塩化オキサリル溶液（０．８ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、濃縮乾固すると、３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノイルクロリド（７２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率１０１％）が蝋様灰白色固体として得られた。

【0412】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノイルクロリド（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中溶液に無水エタノール（０．４７３ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、その後、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られた。精製を、４５分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成すると、エチル３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート、化合物１６５（８．０ｍｇ、収率２２％）が灰白色蝋様固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），［１ＮＨプロトンは観察されなかった］。
化合物１６６

【化249】

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【0413】

中間体−１Ａ（２９４ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（０．１８７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、１Ｎ塩酸溶液および水に希釈すると、沈殿の形成がもたらされた。この固体を濾過し、真空中で乾燥させると、Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、化合物１６６（２８８ｍｇ、収率９０％）が淡黄色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．８７−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｄ，３Ｈ）．
化合物１６７

【化250】

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【0414】

３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
イソオキサゾール（中間体１Ａ、１９５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびトランス−ピロリジン−３，４−ジオール（１１３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸および水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされ、これを濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（５：１）中で再構成し、水（２×３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、トランス−１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール、化合物１６７（２２６ｍｇ、収率９８％）が灰白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）： ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ）．
化合物１６８

【化251】

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【0415】

中間体−１Ａ（１２２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジオール（６２．１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、１Ｎ塩酸水溶液および水に希釈し、濾過し、乾燥させると粗生成物が黄褐色固体として得られた。この物質の精製を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成すると、４−（２−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−１，２−ジオール、化合物１６８（２４．４ｍｇ、収率１４％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，３Ｈ）．
化合物１６９

【化252】

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【0416】

中間体−１Ａ（１１５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、シス−ピロリジン−３，４−ジオール（４１．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、１Ｎ塩酸水溶液および水に希釈し、濾過し、真空中で乾燥させると、粗生成物シス−１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール、化合物１６９（１０４．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率７１．０％）が灰白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）： ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｄ，２Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ）．
化合物１７０

【化253】

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【0417】

中間体−１Ａ（６５．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０８６０ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中懸濁液を１２時間８５℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液および水に希釈し、濾過し、真空中で乾燥させると、２−（４−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール、化合物１７０（４０．８ｍｇ、収率５０％）が白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，４Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ）．
化合物１７１

【化254】

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【0418】

中間体−１Ａ（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびメチル４−ピペリジンカルボキシレート（０．０７６０ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中懸濁液を９０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。精製を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成すると、メチル１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート、化合物１７１（７３．８ｍｇ、収率８２％）が透明な粘性油として得られ、これは静置すると白色ゴムに凝固した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１７２

【化255】

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【0419】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸（中間体−２３、２５．６ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ、この中間体は、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）のジエチルエーテル（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）の溶液中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．０３５ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中２Ｍ溶液を添加した。１時間後、反応物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、メチル３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパノエート、化合物１７２（７．２ｍｇ、収率２７％）が透明な油として得られ、これは静置すると白色蝋様固体に凝固した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）．
化合物１７３

【化256】

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【0420】

１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（中間体−２４、１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、この中間体は、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（７．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌させ、その後、反応混合物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（２１．０ｍｇ、収率１０３％）が白色固体として得られた。
１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（２１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、１−（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル２−アミノアセテート、化合物１７３（１２．７ｍｇ、収率７３％）がクリーム色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ）．
化合物１７４

【化257】

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【0421】

４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン酸（中間体−２４、８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、この中間体は、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）のジエチルエーテル（０．５０ｍＬ）とメタノール（０．１６７ｍＬ）の混合物中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（９．８μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中２Ｍ溶液を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、次いで、２５分間にわたり（０．１％トリフルオロ酢酸を添加した）水中５〜９５％アセトニトリルの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製すると、メチル４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエート、化合物１７４（２．８ｍｇ、収率３２％）が透明な無色油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），［１Ｎ−Ｈは観察されなかった］。
化合物１７５

【化258】

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【0422】

５−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン酸（３７．２ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ、この中間体は以前、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）のジエチルエーテル（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５０ｍＬ）の混合物中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．０４５ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中２Ｍ溶液を添加した。１時間後、反応物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製すると、メチル５−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタノエート、化合物１７５（１２．８ｍｇ、収率３３％）が透明な無色の蝋様ゴムとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ）．
化合物１７６

【化259】

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【0423】

中間体−１Ａ（１２４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン−１−オール（０．１２２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中懸濁液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に希釈すると、白色沈殿の形成がもたらされた。この生成物を濾過し、真空中で乾燥させると、４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール、化合物１７６（９８．８ｍｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。精製は必要なかった。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
化合物１７７

【化260】

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【0424】

３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（中間体−２７、９８．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、この中間体は、特許出願公開である国際公開第２０１４１４４１００号パンフレットに記載された）、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（５０．２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、その後、反応混合物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製すると、４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート中間体（９８．８ｍｇ）が得られた。
４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテートのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、その後、脱保護が完了した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮すると、３−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル２−アミノアセテート、化合物１７７（６８．６ｍｇ、収率６１％）が蝋様白色固体として得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ）．
化合物１７８

【化261】

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【0425】

４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（化合物１７６、６９．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（３４．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、その後、反応混合物を、６０分間にわたりジクロロメタン中１〜８％メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製すると、４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（６４．９ｍｇ）が得られた。
４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（６４．９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間６０℃に加熱し、その後、脱保護が完了した。反応混合物を室温に冷却させ、飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、４−（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチル２−アミノアセテート、化合物１７８（３５．４ｍｇ、収率４５％）が透明なゴムとして得られた。精製は必要なかった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ）．
化合物１７９

【化262】

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【0426】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、０．０２、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中塩基としてトリエチルアミン（１０当量）を用いて、４−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸（０．０５４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、化合物１７９を得た。１００℃で加熱した後、反応は１５時間で完了した。水性後処理後、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて生成物を精製すると、生成物が黄褐色固体（０．０１２ｇ、３９％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｑ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｄｔ，１Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）．
化合物１８０

【化263】

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【0427】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体−１Ｂ、０．０２、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中塩基としてトリエチルアミン（１０当量）を用いて、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．０５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標記化合物を得た。１００℃で加熱した後、反応は１５時間で完了した。水性後処理後、ＲＰ−ＨＰＬＣ、次いで、ＤＣＭ中０〜３０％７：１ＡＣＮ：ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製すると、生成物が白色固体（０．０１４ｇ、５４％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｑ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），−ＮＨおよび−ＯＨプロトンが溶媒で交換された。
化合物１８１

【化264】

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【0428】

１−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
エタノン（中間体−１Ｂ、０．０２、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中塩基としてトリエチルアミン（１０当量）を用いて、４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、標記化合物を得た。１００℃で加熱した後、反応は１５時間で完了した。水性後処理後、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて生成物を精製すると、生成物が黄褐色固体（０．０２５ｇ、８６％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３４−１２．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），１．５０（ｔ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
中間体−３０
この中間体を２つのステップで調製した：

【化265】

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ステップ１：所業的に入手可能な３−フルオロ−２−メチルフェノール（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を室温で調製した。トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノメチルピリジン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で一晩続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮すると、生成物中間体−２９が無色油（３．８５ｇ、収率１０１％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．７７（ｑ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：中間体−２９（３．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、室温で四塩化炭素（２０ｍＬ）中で混合した。ＡＩＢＮ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＣＣｌ_４で洗浄し、合わせた濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーによって精製すると、中間体−３０（４．９ｇ、収率１０２％）が無色油として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９６（ｑ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
中間体−３１および中間体−３２
これらを共通の中間体−１７から調製した。

【化266】

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【0429】

３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（中間体−１７、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液（１．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および中間体−３０（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を連続で添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって、２つの生成物が濃いシロップとして得られた。中間体−３１（２１ｍｇ、収率２２％） ^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｑ，１Ｈ），６．６−６．７（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．中間体−３２（２４ｍｇ、収率２５％） ^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｑ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
化合物１８２

【化267】

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【0430】

濃塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中の中間体−３２（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を密閉バイアル中６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去すると、生成物が白色固体（１５ｍｇ、収率９６％）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３７２（Ｍ＋Ｈ）。
化合物１８３
この化合物を２つのステップで調製した：

【化268】

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ステップ１：オキシ塩化リン（０．５０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中化合物１８２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間加熱し、次いで、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーによって、純粋な中間体−３３が白色固体として得られた（２ｍｇ、収率１６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｑ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：中間体−３３（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を密閉バイアル中でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１２５℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および回転蒸発によって残渣が得られ、これを溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー精製に供した。化合物１８３が白色固体（２ｍｇ、収率６４％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｑ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体−３４

【化269】

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【0431】

中間体−３０の合成について記載されるのと同じ条件を使用して、市販の３−フルオロ−４−メチルフェノールから中間体−３４、無色油を全体収率４４％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
中間体−３６
この中間体を中間体−１７から２つのステップで調製した。

【化270】

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ステップ１：３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液（１．０Ｍ、０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）および中間体−３５（１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を連続で添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって、生成物（３８ｍｇ、収率２２％）が無色ガラスとして得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：濃塩酸水溶液（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中の中間体−３５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を密閉バイアル中６０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、脱メチル化残渣（４４ｍｇ、収率９９％）を次の反応に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）３７０（Ｍ−Ｈ）。オキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中残渣（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５０℃で５時間加熱し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をエーテル／ヘキサンで擦り、再乾燥させると、粗中間体−３６が白色固体（１４ｍｇ、収率２０％）として残った。これを特性評価することなく次の反応に持ち越した。
化合物１８４

【化271】

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【0432】

中間体−３６（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を密閉バイアル中でジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１２５℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および回転蒸発によって残渣が得られ、これを、溶離液として水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物が白色固体（２ｍｇ、収率８％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ ９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
化合物２０７
標記化合物を２つのステップにわたって調製した：
ステップ１：Ｎ’−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラゾンアミド（中間体−２８）の合成

【化272】

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【0433】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１当量、この中間体は以前の特許出願公開である国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットに記載された）のＤＭＦ中懸濁液に、ヒドラジン水和物（１．５当量）を添加し、内容物を２３℃で１時間攪拌した。その後、２−ブロモアセトニトリル（４当量）およびトリエチルアミン（５当量）を添加し、反応物を２３℃で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルと水の１：１混合物で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×）および食塩水で洗浄した。内容物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中メタノール勾配を利用する）を介した、得られた残渣の精製によって、所望の中間体、Ｎ’−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラゾンアミド（３９７ｍｇ、収率７５％）が黄色泡として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．４１−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：化合物２０７の合成

【化273】

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【0434】

Ｎ’−（シアノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラゾンアミド（１当量、中間体−２８）のエタノール中溶液を４０分間７０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの１：１混合物に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣の逆相ＨＰＬＣを介した精製によって、所望の化合物（９ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．９６−６．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物１９８

【化274】

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【0435】

ナトリウムエトキシド（７．８当量）および化合物２０７（１当量）のメタノール中懸濁液を１５０℃で３０分間電子レンジにかけた。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物１９８（６ｍｇ、収率２３％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１９９

【化275】

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【0436】

０℃の中間体−２０（１当量、この化合物の合成は特許出願公開である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．５当量）のジクロロメタン中懸濁液を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９当量）で処理した。１０分後、溶液を２３℃に加温し、次いで、１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンに希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに入れ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸を添加し、得られた溶液を２時間の期間にわたって２３℃に加温した。次いで、溶媒を真空中で除去し、逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物１９９（４３ｍｇ、収率５４％）が白色固体（ＴＦＡ塩の形態）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−２００

【化276】

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０℃の中間体−２０（１当量、この化合物は以前の特許出願公開である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）、２−（ピペリジン−１−イル）酢酸（１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３当量）を一度に添加した。溶液を直ちに２３℃に加温し、１５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物Ｉ−２００（５５ｍｇ、収率６９％）が白色固体（ＴＦＡ塩の形態で得られた）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物Ｉ−２０１

【化277】

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【0437】

中間体−３７（１当量、この中間体は以前、特許出願公開である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）およびナトリウムエトキシド（５当量）の１滴の水を含むメタノール中懸濁液を１５０℃で３０分間電子レンジにかけた。溶媒を真空中で除去し、粗残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチル（１：１比）に入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物２０１（１５ｍｇ、収率２０％）が黄色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０２

【化278】

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【0438】

中間体−２０（１当量、特許出願である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１．５当量）のジクロロメタン中０℃懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８当量）を添加した。溶液を直ちに２３℃に加温し、さらに２４時間攪拌した。溶液をジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸水溶液（２：１比）に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに入れ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭの１／３体積）で処理した。溶液を０℃で１時間攪拌し、その時点で、溶媒を真空中で除去し、逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物２０２（７６ｍｇ、収率９７％）が白色固体（ＴＦＡ塩の形態）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，３Ｈ）．
化合物２０４

【化279】

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【0439】

ナトリウムエトキシド（５．２当量）および中間体−３８（１当量、以前の特許出願公開である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）の１滴の水を含むメタノール中懸濁液を１５０℃で４０分間電子レンジにかけた。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をジクロロメタンおよび水（１：１比）に入れた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物、化合物２０４（６ｍｇ、収率７％）が白色膜として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０５

【化280】

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【0440】

Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４当量）、１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１当量、この中間体は以前の特許出願公開である国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットおよび国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）およびトリエチルアミン（２．４当量）のアセトニトリル中懸濁液を２３℃で３時間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタン（１：１比）に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の化合物、化合物２０５（５５ｍｇ、収率９１％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．
化合物２０６

【化281】

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【0441】

ピコリン酸（１．４６当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）および中間体−２０（１当量、以前の特許出願公開である国際公開第２０１４／１４４１００号パンフレットに記載された）のジクロロメタン中溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）を介して精製すると、所望の化合物、化合物２０６（５９ｍｇ、収率９３％）が白色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
化合物２１７
この化合物を以下で作成した
ステップ１：２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドの合成

【化282】

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【0442】

ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２当量）および２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（１当量）のメタノールおよび水（５：１比）中溶液に重炭酸ナトリウム（２．４当量）を添加した。７０℃で２０時間攪拌した後、メタノールを真空中で除去し、得られた溶液を水およびジクロロメタン（１：２比）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体、２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（１．１３ｇ、収率９０％）が白色固体として得られた。
ステップ２：エチル２−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成

【化283】

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【0443】

プロピオル酸エチル（１．０８当量）および２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（１当量）のエタノール中溶液を５時間８０℃に加熱し、この時点で、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をジフェニルエーテルに入れ、１４時間１７０℃に加熱した。黒色反応混合物をヘキサン（ジフェニルエーテルの４倍体積）に注ぎ入れ、２４時間攪拌した。次いで、ヘキサンをデカントして粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）を介した精製によって、所望の中間体、エチル２−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．８ｇ、収率２７％）が黒色固体として得られた。
ステップ３：エチル２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成

【化284】

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【0444】

エチル２−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１当量）および炭酸セシウム（１．２当量）のアセトニトリル中懸濁液をヨードメタン（１当量）で処理した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、黒色残渣をジクロロメタンおよび水（４：３比）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の中間体、エチル２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３７５ｍｇ、収率３６％）が暗色油として得られた。
ステップ４：２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシイミドアミド塩酸塩（中間体−２１）の合成

【化285】

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【0445】

塩化アンモニウム（５．５当量）のトルエン中懸濁液を、１０分間の期間にわたって、トリメチルアルミニウム（５当量、トルエン中２Ｎ溶液）で処理した。４０分間攪拌した後、溶液をエチル２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１当量）に添加し、得られた懸濁液を６時間８０℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを滴加した。反応混合物を２３℃に加温し、さらに１時間攪拌した。得られたスラリーを、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次いで、４：１ジエチルエーテル／メタノール、引き続いて１：１ジクロロメタン／メタノールで洗浄すると、所望の中間体、２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２４０ｍｇ、７３％）が固体として得られた。

【化286】

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ステップ５：化合物２１７の合成

【0446】

１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１当量）、ナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３．０６当量）および２−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１当量）のエタノール中懸濁液を密閉バイアル中で１５時間８０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をメタノールに懸濁し、固体を濾別し、濾液の逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸中５〜７５％アセトニトリル、２０分勾配）を介した精製によって、所望の化合物（２９ｍｇ、収率６３％）が黄褐色固体として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．１７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１９６
この化合物を５つのステップで調製した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化287】

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【0447】

エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．８当量）およびローソン試薬（１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を２時間１２０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をジクロロメタンに入れた。得られた固体を濾別し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０５ｍｇ、収率５５％）が油として得られた。
ステップ２：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成

【化288】

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【0448】

炭酸カリウム（２当量）およびエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メルカプト−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のテトラヒドロフラン中懸濁液をヨードメタン（１当量）で処理した。１．５時間後、溶液を酢酸エチルおよび水（１．５：１比）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３２ｍｇ、収率６１％）が油として得られた。
ステップ３：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

【化289】

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【0449】

エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のジクロロメタン中０℃溶液を７０％３−クロロベンゾペルオキソ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（３当量）で処理した。溶液を直ちに２３℃に加温した。３．５時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）を介した精製によって、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率８９％）が透明な油として得られ、これは静置すると凝固した。
ステップ４：１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩

【化290】

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【0450】

塩化アンモニウム（５．５当量）のトルエン中懸濁液に、トリメチルアルミニウム（５．１当量）をトルエン中２Ｍ溶液として添加した。３０分間攪拌した後、起泡が収まり、溶液をエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）に添加した。得られた溶液を９０℃で１４時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノール（５．５当量）を３分間の期間にわたって滴加した。次いで、懸濁液を直ちに２３℃に加温し、１時間攪拌した。ｃｅｌｉｔｅを通して懸濁液を濾過した後、濾過ケークを５０：５０メタノール／ジクロロメタン５ｍＬで洗浄すると、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（５２ｍｇ、収率２８％、ＨＣｌ塩）が白色固体として得られた。
ステップ５：化合物１９６の合成

【化291】

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【0451】

１−（２−フルオロベンジル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１当量）、ナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３．１当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１当量）のエタノール中懸濁液を４時間９０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに入れ、固体を濾別した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）を介した濾液の精製によって、所望の化合物、化合物１９６（２７ｍｇ、収率４７％）が白色固体として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−１８８

【化292】

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【0452】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（１当量）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を６０℃で５分間攪拌した。これに４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を窒素流下で除去した。結果として生じた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物Ｉ−１８８（２．２ｍｇ、収率６％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−２０８

【化293】

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【0453】

１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこの化合物を合成して、生成物（７．２ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，４Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−１９７

【化294】

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【0454】

１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこの化合物を合成して、所望の生成物（３．５ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）
化合物Ｉ−２１３

【化295】

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【0455】

１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（２ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−１８６

【化296】

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【0456】

４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（６．５ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１２（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−２１２

【化297】

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【0457】

５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（１．８ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１８（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉ−２１１

【化298】

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【0458】

５−（ブロモメチル）イソオキサゾールをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（５．１ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１６（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−２１４

【化299】

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【0459】

２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−１８８と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（８．５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−２１６

【化300】

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【0460】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）およびピリミジン−５−イルメタノール（１．５当量）のジクロロメタン／ＴＨＦ１：１（２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。これに、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．５当量）を添加し、反応物を一晩室温に加温した。反応物を窒素流下で濃縮し、メトキシ中間体を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製した。所望の分画を濃縮乾固し、得られた固体をメタノール（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（１４０μｌ）に溶解し、６０℃で一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、３０〜８０％アセトニトリル水０．１％ギ酸勾配を利用する逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、生成物（１．９ｍｇ、収率１０％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−２１５

【化301】

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【0461】

ピリミジン−２−イルメタノールをアルキル化剤として使用したことを除いて、化合物Ｉ−２１６と同じ手順を用いてこれを合成して、生成物（１．４ｍｇ、収率４．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１３（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）．
化合物１９１および１９２

【化302】

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【0462】

中間体−３９（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、ヒドラジンの添加後、中間体−２８の合成中に得られた）、ジエチル２，２−ジメチル−３−オキソスクシネート（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチルですすぎ、溶媒を回転蒸発によって除去した。ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いるＳｉＯ_２上での精製によって、２つの位置異性体生成物が固体として得られた。化合物１９１（０．８２ｇ、収率２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．化合物１９２（０．２７ｇ、収率９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物２０９

【化303】

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ステップ１：化合物１９１（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を１０５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、３×５ｍＬ水、食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いるＳｉＯ_２上で精製すると、塩素化中間体が白色固体（１００ｍｇ、収率７７％）として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ステップ１で調製した塩素化中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、アンモニア／ジオキサン（０．５Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を含む密閉バイアル中１０５℃で２．５日間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチルの勾配を用いてＳｉＯ_２上で精製した。生成物が白色固体（１９ｍｇ、収率２０％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．６２（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物１９５

【化304】

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【0463】

中間体−３６（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中で混合し、９５℃で８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを２〜３にした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と混合し、有機相を水（２×５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配を用いる分取分取逆相ＨＰＬＣに供すると、生成物が白色固体（１１ｍｇ、収率２３％）として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．５−６．６（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．注：全ての交換可能なプロトンが４．９１ｐｐｍの残留ＨＯＤピークの下に現れた。
化合物１９４

【化305】

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【0464】

中間体１Ｂから、一般的手順Ｂにしたがって、および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドをアミン反応物質とし、内容物をジオキサン中溶液として５時間９０℃に加熱して標記化合物を調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（Ｓ）−２−（（２−（５−アセチル−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−
フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率３４％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２９（ｄ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｔ，１Ｈ）６．８１（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ）４．７２（ｄ，１Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２Ａ：ＬＣ／ＭＳ検出を用いた、ｓＧＣ−ＨＥＫ−ｃＧＭＰアッセイによる生物学的活性測定

【0465】

可溶性グアニル酸シクラーゼを内因的に発現しているヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）を使用して試験化合物の活性を評価した。ｓＧＣ酵素を刺激する化合物は、ｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇を引き起こすはずである。ＨＥＫ２９３細胞を、５０μＬ体積のウシ胎児血清（最終１０％）およびペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地に、ポリ−リジンコーティングした３８４ウェル平底プレート中１．５×１０^４個細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を５％ＣＯ_２の加湿チャンバー中３７℃で一晩インキュベートした。培地を吸引し、細胞を１×ハンクス緩衝生理食塩溶液（５０μＬ）で洗浄した。次いで、細胞を、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）溶液５０μＬと共に３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、試験物質およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）溶液（試験物質溶液についてｘμＭ濃度およびＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート溶液について１０μＭ濃度；ｘは以下の濃度の１つである）

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【0466】

をアッセイ混合物に添加し、得られた混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。２０分のインキュベーション後、アッセイ混合物を吸引し、１５０ｎｇ／ｍＬ＋３−ｃＧＭＰを含有する１０％酢酸（ＬＣＭＳについての内部標準）（５０μＬ）を細胞に添加した。プレートを酢酸溶液中４℃で３０分間インキュベートして反応を停止し、細胞を溶解した。次いで、プレートを４℃で３分間、１０００ｇで遠心分離し、上清をＬＣＭＳ分析のために透明な反応プレートに移した。

【0467】

ｃＧＭＰ濃度を、以下のＬＣＭＳ条件（表２）および計算した標準曲線を用いて各試料から決定した。標準曲線を、ｃＧＭＰの以下の最終濃度（ｎｇ／ｍＬ）：１、５、１０、５０、１００、２５０、５００、１０００、２０００を用いて、１５０ｎｇ／ｍＬ＋３ｃＧＭＰ（野生型より３ユニット高い重量の同位体標識ｃＧＭＰ）を含む１０％酢酸で調製した。

【表2】

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【0468】

以下の式を用いてデータを高対照に正規化した：１００＊（試料−低対照）／（高対照−低対照）（低対照は１％ＤＭＳＯで処理した１６個の試料の平均であり、高対照は３０μＭの以下に示される化合物Ｙで処理した１６個の試料の平均である）。全ての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ．５．ｎ＝２を用いて、４パラメータ当てはめ（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−可変傾斜）を用いてデータを当てはめた。絶対ＥＣ_５０を曲線当てはめから内挿し、所与の化合物が高対照反応の５０％を誘発する濃度として定義する。５０％の最小反応を誘発することができない化合物を＞３０μＭとして報告する。２連または２より多いｎ連で実施した化合物については、本明細書に示される結果が、得られたいくつかの結果の幾何平均となる。表３は、本アッセイにおける本発明の選択された化合物について得られた結果を要約している。

【化306】

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【表3A】

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実施例２Ｂ：ｃＧＭＰ ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞ベースアッセイ、３８４ウェルフォーマットによる生物学的活性測定

【0469】

ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）４０Ｆ ｃＧＭＰ（製品番号：ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を発現しているヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）を使用して試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込んだ発光バイオセンサー（改変ルシフェラーゼ）が、ｓＧＣ酵素を刺激する化合物によって形成されたｃＧＭＰを検出し、発光する。

【0470】

ｃＧＭＰ ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（最終１０％）およびハイグロマイシン（２００ｕｇ／ｍｌ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で維持した。アッセイ前日に、細胞を、ポリ−Ｄーリジンコーティングした３８４ウェル平白底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６１）中１．５×１０^４個細胞／ウェルの密度で、５０μＬ体積の１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに蒔いた。細胞を５％ＣＯ_２の加湿チャンバー中３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を取り出し、細胞を４０ｕｌ／ウェルのＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）、２ｍＭ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１２９１）と交換した。細胞を２５℃で９０分間処理して、基質を細胞と平衡化させた。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）を無血清ＣＯ_２非依存性培地中３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続希釈して５倍用量曲線を作成し、そこから１０ｕｌをウェルに添加した（試験化合物要的についてはｘμＭ濃度およびＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート溶液については１０μＭ濃度；ｘは以下の最終濃度の１つである）。

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【0471】

動態研究のために、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒモデル番号）を用いて１ウェル当たり０．２秒間すぐに発光を測定した。エンドポイントＳＡＲスクリーニングのために、室温で５５分のインキュベーション後にデータを収集した。

【0472】

実施例２Ａで上に示されるようにデータ分析を行った。

【表3B】

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実施例３Ａ：胸大動脈リングアッセイによる生物学的活性測定

【0473】

胸大動脈リングを、体重２７５〜２９９ｇの麻酔した（イソフルラン）雄のスプラーグドーリーラットから切開する。組織を直ちに、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２で３０分間通気した氷冷クレブス−ヘンゼライト液に移した。結合組織を除去した後、大動脈切片を４つのリング（それぞれ約２ｍｍ）に切断し、２つのＬ字型フックにかけ、一方のフックを組織浴（Ｓｃｈｕｌｅｒ臓器浴、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の底に固定し、他方を力変換器（Ｆ３０ Ｆｏｒｃｅ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に接続する。クレブス−ヘンゼライト液（１０ｍＬ）を含有する浴を３７℃に加熱し、９５％Ｏ_２および５％ＣＯ_２で通気する。リングを０．３〜０．５ｇの初張力にし、６０分間にわたって１．０ｇの静止張力に徐々に上げる。安定なベースラインが得られるまで、１５分間間隔で、リングをクレブス−ヘンゼライト液（３７℃に加熱し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で通気）ですすぐ。調節する必要なく１．０ｇの静止張力が維持された（約１０分間）維持された後、リングを安定であるとみなす。次いで、１０μｇ／ｍＬのフェニレフリンストック溶液１００ｕＬを添加することによって、リングを１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリンで収縮させる。次いで、安定な収縮を達成した組織を累積的、用量依存的様式で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した試験化合物で処理する。いくつかの場合、組織を５分間の器官にわたって３回クレブス−ヘンゼライト液（３７℃に加熱し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で通気）ですすぎ、ベースラインで安定させ、次いで、他の試験物品またはＤＭＳＯの効果の特性評価に使用する。Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓによって提供されるＨＳＥ−ＡＣＡＤソフトウェアを用いて全てのデータを収集する。０％阻害として１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録張力値および１００％阻害として１００μＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン処理の記録張力値を用いて、弛緩効果％をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで計算する。ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅで作成した濃度−反応曲線から計算する。
実施例３Ｂ：胸大動脈リングアッセイ、代替法による生物学的活性測定

【0474】

代替胸大動脈リングアッセイとして、０％阻害として１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録張力値を使用して弛緩効果％を計算し、組織を緩衝液で洗浄後、組織の元の静止張力を１００％阻害として使用することを除いて、実施例３の手順を使用する。
実施例４：スプラーグドーリーラットの血圧変化

【0475】

雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって供給）を、ケタミン／キシラジンで麻酔し、ヘパリン添加生理食塩水液体充填カテーテルを右大腿動脈に埋め込んだ。カテーテルを肩甲骨間で露出させ、キャップし、動物を化合物試験前、手術後少なくとも７日間回復させた。試験前に動物を正常な食餌で維持し、１２時間明暗周期下、飲料水を自由に入手できるようにした。

【0476】

実験日に、吸入イソフルラン麻酔下で、カテーテルのキャップを外し、テザー（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｓ）および圧力変換器（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）と接続した。をその後、血圧および心拍数を捕捉し、専用データ補足システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析した。データサンプリング速度を１秒当たり１サイクルに設定した。いったん接続したら、各ラットを麻酔から回復させ、ベースライン血圧および心拍数レベルをこれらの意識のある自由に動く動物で確立した。いったんベースラインを確立したら、ビヒクル（０．５％メチルセルロースもしくは１００％ＰＥＧ４００）または試験物品を経口投与し（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）、血圧および心拍数に対する効果を最大２４時間監視した。

【0477】

データを１時間平均として報告し、血圧の変化を１時間単位で個々のベースラインを減じることによって計算する（表４）。

【表4】

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実施例５：ジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）、一酸化窒素ドナーの存在下で行った精製ヒト組換えｓＧＣ α１β１酵素アッセイ。

【0478】

Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから得られた精製ヒト組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素α１β１（ｈｓＧＣ）（Ｐ／Ｎ：ＡＬＸ−２０１−１７７）を使用して試験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物は、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３０ｕＭ ＤＥＴＡ ＮＯＮＯエート（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅＰ／Ｎ：ＡＬＸ−４３０−０１４）および１２．５ｎｇ／ｍｌヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素を含有していた。次いで、ＤＭＳＯ中試験化合物を添加した（３０ｕＭ最終濃度で始める１０点曲線にわたる化合物の３倍滴定、全ての試料は３％ＤＭＳＯ最終濃度を有していた）。グアノシン５’−三リン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐ／Ｎ：Ｇ８８７７）を３００μＭの最終濃度まで添加し、酵素反応物を３７℃で２０分間インキュベートした（１００μＬ、３８４ウェルプレートフォーマット）。対照は３％ＤＭＳＯ（低対照）または３０ｕＭの化合物Ｙ（高対照）を含有していた。２０分のインキュベーション後、氷冷２０％酢酸１００μＬを添加して反応を停止した。

【0479】

製造業者の指示により、ｃＧＭＰ ＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｐ／Ｎ：６２ＧＭ２ＰＥＣ）アッセイを用いて、全ての試料のｃＧＭＰ濃度を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ．６を用いて、４パラメータ当てはめ（ｌｏｇ（阻害剤）対反応−可変傾斜）を用いてｃＧＭＰ標準曲線を当てはめた。試料を適当に希釈して、確実に値が標準曲線の線形範囲に入るようにした。

【0480】

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ．６を用いて、４パラメータ当てはめ（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−可変傾斜）を用いてデータを当てはめた。ＥＣ_５０を曲線当てはめから内挿し、化合物が化合物Ｙ、高対照化合物の３０ｕＭの最大反応の５０％を誘発する濃度として定義する。

【表5】

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実施例６：動物モデル説明：
吸入ｓＧＣ刺激剤を用いた血行動態の子ヒツジモデル

【0481】

（“Ｉｎｈａｌｅｄ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕａｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ”，Ｏｌｅｇ Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ ｏｆ Ｒｅｓｐ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ １７６，２００７，ｐ１１３８）

【0482】

ｓＧＣ刺激剤を含有する新規な乾燥粉末微粒子製剤の吸入が、公開された手順にしたがって、急性肺高血圧の子ヒツジにおいて選択的肺血管拡張をもたらすかどうかを試験することが可能である。この系でｓＧＣ刺激剤の微粒子と吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の組み合わせ投与を評価することも可能である。最後に、ｉＮＯ（誘導型一酸化窒素合成酵素）に対する反応が損なわれた場合に、ｓＧＣ刺激剤の微粒子を吸入することによって、肺血管拡張がもたらされるかどうかを調べることが可能である。

【0483】

プロトコル：血管カテーテルおよび気管切開チューブを装着された覚醒している自発呼吸子ヒツジに、Ｕ−４６６１９を静脈内注入して平均肺動脈血圧を３５ｍｍＨｇに上昇させる。ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３またはＢＡＹ５８−２６６７と賦形剤（ジパルミトイルホスファチジルコリン、アルブミン、ラクトース）とで構成された微粒子の吸入によって、平均動脈血圧に対する有意な効果はなく、用量依存性肺血管拡張および肺内外ｃＧＭＰ放出の増加がもたらされた。ＢＡＹ４１−８５４３またはＢＡＹ５８−２６６７を含有する微粒子の吸入は、全身動脈酸素付加を増加させた。ｉＮＯによって誘導された肺血管拡張の大きさおよび持続時間は、ＢＡＹ４１−８５４３微粒子吸入後に増加した。ｓＧＣの補綴ヘム基を酸化する１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の静脈内投与によって、ｉＮＯの肺血管拡張効果が著しく減少した。対照的に、ＢＡＹ５８−２６６７微粒子吸入によって誘導された肺血管拡張および肺内外ｃＧＭＰ放出は、ＯＤＱによる処理後に大いに増大した。よって、ｓＧＣのアゴニストを含有する微粒子の吸入は、特に、ｉＮＯに対する反応性がｓＧＣの酸化によって損なわれている場合に、肺高血圧の患者にとって有効な新規な治療を提供し得る。注：ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３はｓＧＣ刺激剤であり、ＢＡＹ５８−２６６７はｓＧＣ活性化剤である。
気管支拡張を評価するための、電気フィールド刺激モルモット気管平滑筋インビトロ（生体外）モデル

【0484】

下記のシステムを用いることによって、ｓＧＣ刺激剤の気管支拡張効果を評価することが可能である。このシステムは、いくつかのｓＧＣ刺激剤の作用の効力、有効性および持続時間を決定すること、ならびに血圧または心拍数変化などの潜在的な副作用を評価することを可能にする。

【0485】

動物：モルモット、Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ、雄、完全障壁飼育で、実験日に５２５〜６０９ｇで受領時に特定の微生物を有さないことが保証されている、Ｈａｒｌａｎ ＵＫ Ｌｔｄ．モルモットを管理環境（気流、温度および湿度）中Ｇｏｌｄ Ｆｌａｋｅ床敷を備えた固体床ケージに４匹の群で収容する。食餌（ＦＤ１、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｄｉｅｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）および水を自由に与える。
ＥＦＳに反応したモルモット気管平滑筋収縮化合物効力および有効性の評価：

【0486】

各実験日に、上昇する濃度のＣＯ２に暴露することによってモルモットを屠殺し、気管を取り出す。器官から付着した組織を除去し、筋肉の反対側の線で長軸方向に切開し、広げ、２〜３個の軟骨リング幅の条片に切り分ける。綿ループを各気管条片の一端に取り付け、一定の長さの綿を他端に取り付ける。次いで、気管条片を、Ｍｙｏｂａｔｈシステム（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、英国）で、組織保持体を用いて、２本の白金電極間にかける。ループを組織保持体の底のフック上に取り付け、他端をＦＯＲＴ１０力変換器（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、英国）のアームに取り付けて、確実に組織が２本の白金電極の間に位置するようにする。次いで、アセンブリ全体を、カルボゲンを通気させた、３７℃の修正クレブス−ヘンゼライト緩衝液を含有する１０ｍｌ組織浴に下げる。１ｇ張力を組織の各片に印加し、組織を洗浄し、引き続いて１時間の安定化期間とする。いったん組織を安定化させたら、電気フィールド刺激用の装置を設定して、ＤＳ８０００ ８チャネルデジタル刺激装置（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、英国）を用いて、２分毎に、ゲート化単極性パルスにより周波数８０Ｈｚパルス幅０．１ｍｓの刺激を送る。電圧応答曲線を２、４、６、７、８、１０、１２Ｖおよび次いで、実験の残り中に各組織に印加するよう選択された最大下電圧で各気管条片に行う。最大下電気フィールド刺激（ＥＦＳ）を用いて、モルモット気管平滑筋（ＧＰＴＳＭ）収縮を誘発する（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．＊に記載されているようにメタコリンまたはヒスタミンなどの収縮因子物質を用いることによって収縮を誘発することも可能である）。化合物を３×１０−２Ｍで１００％ＤＭＳＯに溶解し、分割量を−２００℃で保管する。別の分割量を各実験に使用する。組織をクレブス緩衝液で洗浄し、前に決定した最大下電圧を用いて１時間刺激して、化合物活性を評価する前に安定なベースライン収縮を確立する。

【0487】

次いで、各試験物質に対する累積的用量反応曲線（ＤＲＣ）を行い、平滑筋収縮の変化を測定する。各実験での各試験物質の効果を、適切なビヒクル対照に正規化したベースライン濃度の阻害百分率として表す。３匹の異なる動物の組織を用いて、実験を３回行う。全３つの実験からのデータをプールし、ＤＲＣプロットし、試験物質効力および有効性を決定する。イプラトロピウム臭化物の効力を試験化合物と一緒に評価し、ＩＣ５０が０．８６ｎＭ（９５％Ｃｌ、０．７８〜０．９４）と決定され、以前システムでもたらされたデータと一致している。
Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ．Ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ Ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｔｒａｃｈｅａｌ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ．”，Ｒ．Ａ．Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２１，７１−８６，１９８９．
ＣＦＴＲ機能の変化が必然的に関与している疾患についてのマウスモデル

【0488】

これらの疾患は、嚢胞性繊維症、膵臓障害、消化管障害、肝障害、嚢胞性線維症関連糖尿病（ＣＦＲＯ）、ドライアイ、ドライマウスおよびシェーグレン症候群を含む。

【0489】

δＦ５０８ＣＦＴＲチャネルを発現しているまたは発現していないトランスジェニックマウスを使用することによって、下記の文献プロトコル（国際公開第２０１１０９５５３４号パンフレット参照）を用いて、試験ｓＧＣ刺激剤の存在下で鼻の電位差および唾液分泌に対する差を測定することが可能である。
δ（．６．）５０Ｓ−ＣＦＴＲマウスにおける唾液分泌アッセイ

【0490】

１５匹の雄および雌のホモ接合型、ヘテロ接合型．６．５０Ｓ−ＣＦＴＲ（１２世代超にわたってＦＶＢ遺伝的背景で戻し交配した、元々、Ｅｒａｓｍｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍから得た；両性別とも１０〜１４週齢および体重１Ｓ−３６ｇ）をこのアッセイに使用した。０．０７、０．１４および０．４２ｍｇ／ｋｇ ＢＷの濃度のバルデナフィル溶液を無菌生理食塩水に２０調製した一方で、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ４１−２２７２を、５０％ｄｄＨ２０、４０％ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）および１０％エタノールを含有する溶液に０．０１、０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ ＢＷで溶解した。物質または適当なビヒクルを、唾液分泌アッセイの６０分前に腹腔内注射（５ｍｌ／ｋｇ ＢＷ）を介してマウスに投与した。６０分後、マウスに２５ケタミンとジアゼパムの組み合わせで麻酔した。溶液を、８ｍｌ中無菌生理食塩水中５ｍｇ／ｍｌジアゼパム１ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌケタミン１ｍｌを含有するように調製した。溶液（１０ｍｌ／ｋｇ ＢＷ）の腹腔内注射によって麻酔を誘導した。麻酔後、コリン受容体の交差刺激を回避するために、１ｍＭアトロピン（５０ １−１１）を左頬に皮下注射して、マウスを前処理した。Ｗｈａｔｍａｎフィルタ５紙の小片を前に注射した頬の内側に４分間入れて、アトロピンの注射後に分泌された唾液を吸収した。濾紙のこの最初の小片を取り出し、第２の予め秤量した濾紙と交換した。その後、１００Ｉ−ＩＭイソプレナリンおよび１ｍＭアトロピンを含有する溶液５０ １−１１を左頬の同じ部位に注射して、アドレナリン作動性機構による唾液分泌を誘導した。１０イソプレナリン注射の時間を時間０とみなし、濾紙小片を３０分の総回収期間中１０分毎に交換した。濾紙の各小片を直ちに予め秤量したバイアルに入れ、密閉した。全ての試料を回収した後、各バイアルを再測定し、全試料の重量を記録した。唾液１５を回収する前および回収した後に測定したバイアル＋紙の総重量の差を、回収期間中に分泌された唾液の正味重量とみなした。唾液分泌の総量を、唾液の重量÷各回収に要した分の数として計算し、次いで、マウスの質量（ｇ）に正規化した。結果を、プラセボ処理と比べてｎマウスの平均増加割合として表す。一元ＡＮＯＶＡ検定２０、引き続いて、ポストホックボンフェローニ分析によって統計を分析した；＊／＊＊／＊＊＊はｐ値＜０．０５／＜０．０１／０．００１で統計学的に有意であることを意味し、ｎ．ｓ．は有意でないことを意味する。

【0491】

これらの動物試験を、いくつかのｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ５阻害剤を用いて行った。結果は、本発明の化合物が嚢胞性繊維症、膵臓障害、消化管障害、肝障害、嚢胞性線維症関連糖尿病（ＣＦＲＯ）、ドライアイ、ドライマウスおよびシェーグレン症候群の治療に有用であることを示唆している。
神経筋障害

【0492】

筋線維膜から筋形質への神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）の誤った局在化が、損なわれた運動性状態および異化ストレスに関連する広範囲の非ジストロフィー性神経筋状態で観察されることが以前示された。種々の遺伝性および後天性の形態の神経筋障害を有する患者の筋生検を評価するための１つのツールは、ｎＮＯＳの筋細胞膜局在化の評価である。筋細胞膜のｎＮＯＳのレベルが可動性および機能的状態と相関することが分かった。

【0493】

類似の評価を使用して、下記の文献プロトコルにしたがって、非ジストロフィー性ミオパシーの動物モデルでｎＮＯＳ局在化を決定することができる（“Ｌｏｓｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌ ｎＮＯＳ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｎｄ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”；Ｅ．Ｌ．Ｆｉｎａｎｇｅｒ Ｈｅｄｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１１，７６（１１），９６０−９６７）。
後天性筋萎縮のマウスモデルにおけるｎＮＯＳの誤った局在化

【0494】

可動性が損なわれていない筋萎縮を証明する２つのマウスモデルが記載されている：高用量副腎皮質ステロイド療法および短期飢餓。ステロイドで処理したまたは４８時間飢餓させたマウスは、全体的体質量および正規化した骨格筋量の有意な減少を示した。両モデルの骨格筋標本の形態計測的分析は、同齢対照と比べて、平均最小Ｆｅｒｅｔ線維直径の有意な減少によって定義される筋萎縮を証明した（各群についてｎ＝５）。ジストロフィン、α−サルコグリカンおよびα−１−シントロフィンについての蛍光免疫染色は、完全なＤＧＣ複合体を示唆する正常なジストロフィン局在化を示した。しかしながら、ステロイド処理マウスと飢餓マウスの両者は筋細胞膜ｎＮＯＳ染色の非存在または重度の減少を示した。ＮＯＳファミリータンパク質（ｎＮＯＳ、ｅＮＯＳ、ｉＮＯＳ）についてのリアルタイムＰＣＲは、ステロイド処理マウスにおける３つの転写産物のいずれの発現レベルの有意な差もないことを明らかにした（各群についてｎ＝８）。さらに、ｎＮＯＳ、ｉＮＯＳおよびｅＮＯＳについてのウエスタンブロット解析は、タンパク質レベルの差がないことを示した。

【0495】

これらのマウス動物モデルを使用して、筋萎縮および関連する疾患状態の症状におけるｓＧＣ刺激剤（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤）の効果を評価することができるだろう。

【0496】

飢餓マウスは、野生型マウスと比べて、ｎＮＯＳおよびｉＮＯＳ転写産物発現の１倍減少を示した（対照についてｎ＝９、飢餓についてｎ＝７）。しかしながら、ｎＮＯＳ、ｉＮＯＳおよびｅＮＯＳのタンパク質レベルは、対照マウスと飢餓マウスとの間に差がないことを明らかにした（各群についてｎ＝４）。これらのデータは、全体的な可動性が保存されている場合でさえ、重度の筋萎縮を有するマウスでｎＮＯＳの異常な局在化が起こることを証明しており、損なわれた可動性に加えて、異化ストレスなどの他の引き金が筋細胞膜ｎＮＯＳ損失に関連し得るという考えを支持している。
骨格筋ｎＮＯＳ局在化は冬眠中維持される（リスを用いた試験）

【0497】

冬眠中のジュウサンセンジリスの骨格筋標本を使用して、維持された筋肉ホメオスタシスおよび完全性におけるｎＮＯＳ局在化に対する不動および異化ストレスの影響を評価した。これらの動物は、冬眠中の骨格筋萎縮から保護された絶対冬眠哺乳動物である。ほぼ完全に不動およびカロリー摂取のない５か月間の冬眠にもかかわらず、筋細胞膜ｎＮＯＳ発現が保存される。これらのデータは、患者およびマウスのデータと合わせて、ｎＮＯＳ局在化の生化学的制御が複雑であり、重要なことに、保存された筋細胞膜ｎＮＯＳが筋肉ホメオスタシスを維持するのに重要となり得ることを示している。

【0498】

これらの結果はまた、（例えば、ここで記載されたものなどのｓＧＣ刺激剤により）異常なＮＯシグナル伝達を標的化することが、神経筋障害を有する広範な患者群に有益であることが分かることを示唆している。
筋ジストロフィー（ＢＭＤおよびＤＭＤ）のマウスモデル

【0499】

進行性の骨格筋消耗を特徴とするベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、筋肉タンパク質ジストロフィンの突然変異によって引き起こされる。ヒト研究で、Ｍａｒｔｉｎら（“Ｔａｄａｌａｆｉｌ Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｅｃｋｅｒ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ”；Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ａ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．４，１６２ｒａ１５５（２０１２）；“Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｔａｒｇｅｔｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ”；Ｅｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ，２０１３，３：９参照）は、ＢＭＤおよび７−年齢が一致した健康な男性対照と共に１０人の患者の筋肉における反射性交感神経性血管収縮の運動によって誘発される減弱を評価した。これは、運動の代謝要求を満たすために骨格筋の灌流を最適化する保護的機構である。反射性血管収縮を、模擬的起立性ストレスによって誘発し、前腕筋肉を静止し、律動的な握りの形態で軽く運動させながら、測定した。最初に、調査者は、反射性血管収縮の運動誘発性減弱が、共通のジストロフィン突然変異が神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）の筋肉の筋細胞膜への標的化を妨害するＢＭＤの患者１０人のうちの９人で欠損していることを示した。次いで、二重盲検ランダム化プラセボ対照交差試験で、著者らは、タダラフィル、特異的ＰＤＥ５阻害剤２０ｍｇの単一経口用量によって患者９人のうちの８人で正常な血流量調節が回復することを示した。

【0500】

関連疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）のジストロフィン欠損ｍｄｘマウスモデルを用いることによって、ＮＯ経路に作用する薬物の効果を評価することが可能である。このモデルはまた、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の阻害剤が、筋損傷および疲労をもたらし得る骨格筋微小血管の血管攣縮を含むジストロフィー表現型のいくつかの特徴を改善することを示した。

【0501】

健康な骨格筋の運動では、筋細胞膜ｎＮＯＳ由来ＮＯが局所的α−アドレナリン作動血管収縮を減弱し、それによって活発な筋肉の代謝要求を満たすように灌流を最適化する。この保護機構（機能的交感神経遮断（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｓｉｓ）と呼ばれる）が、ｍｄｘマウス（ＢＭＤおよびＤＭＤのモデル）、ｎＮＯＳヌルマウス、および機能的筋虚血を引き起こすＤＭＤの男児では喪失している。機能的虚血の度重なる発作は、ジストロフィン欠損によって既に弱った筋線維の使用依存性傷害を加速し得るだろう。

【0502】

ｍｄｘマウスでは、ｎＮＯＳのトランスジェニック発現、筋細胞膜ｎＮＯＳを回復する（およびそれによって、機能的交感神経遮断を回復する）ジストロフィンミニ遺伝子のトランスジェニック発現、ＮＯＳ基質Ｌ−アルギニン（２４、２５）の投与、ＮＯ供与薬物による治療、および薬物タダラフィルまたはシルデナフィルによるホスホジエステラーゼ５Ａ（ＰＤＥ５Ａ）阻害を含む、ＮＯシグナル伝達を高める複数の戦略によって、ジストロフィー表現型の多くの特徴を改善することができる。血管平滑筋中でのグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）−ＮＯの下流標的の半減期を延ばすこれらのＰＤＥ５Ａ阻害剤が、ｍｄｘマウスにおいて、短期間の運動後の筋虚血、ならびに傷害および疲労を改善することが示された。また、これらの薬物が、ｍｄｘマウスにおいて、心力学を改善し、ジストロフィー骨格筋を助け、ジストロフィン欠損ゼブラフィッシュの生存を延ばすことが示された。

【0503】

これらの知見は、ヒト骨格筋の運動で交感神経性血管収縮を調節することにおける筋細胞膜ｎＮＯＳの必須の役割を支持し、（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤を用いることによる）異常ＮＯ経路の標的化が、ヒトのＢＭＤおよびＤＭＤを治療するための有用な治療的アプローチになり得ることを示唆している。
鎌状赤血球症

【0504】

鎌状赤血球症（ＳＣＤ）または鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）または鎌状血球症は、異常な、硬い、鎌形状を呈する赤血球を特徴とする、遺伝性血液障害である。鎌状赤血球化は、細胞の可撓性を低下させ、種々の合併症のリスクをもたらす。鎌状赤血球化は、ヘモグロビン遺伝子の突然変異により起こる。消滅遺伝子の１つのコピーを有する個体は、正常なヘモグロビンと異常なヘモグロビンの両方を示す。これは共優性の例である。１９９４年、米国では、この状態の人の平均余命は男性で４２年および女性で４８年と推定されたが、今日では、疾患の優れた管理のおかげで、患者は７０代以上まで生きることができる。

【0505】

鎌状赤血球貧血は、ＨｂＳを引き起こす突然変異についてホモ接合性が存在する鎌状赤血球症の形態である。鎌状赤血球貧血は、「ＨｂＳＳ」、「ＳＳ疾患」、「ヘモグロビンＳ」またはこれらの名称の順列とも呼ばれる。ヘテロ接合性の人、すなわち、ただ１つの鎌状赤血球遺伝子と１つの正常な成人ヘモグロビン遺伝子を有する人では、この状態が「ＨｂＡＳ」または「鎌状赤血球形質」と呼ばれる。鎌状赤血球症の他のまれな形態は、人がＨｂＳを引き起こす突然変異のただ１つのコピーと別の異常なヘモグロビン対立遺伝子の１つのコピーを有する複合ヘテロ接合性状態である。これらには、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ症（ＨｂＳＣ）、鎌状ヘモグロビンβ−プラス−サラセミアサラセミア（ＨｂＳ／β^＋）および鎌状ヘモグロビンβ−ゼロ−サラセミア（ＨｂＳ／β^０）が含まれる。

【0506】

赤血球（ＲＢＣ）鎌状化およびレオロジー異常が鎌状赤血球症の病態生理学にとって中心的であるが、鎌状赤血球（ｓＲＢＣ）、内皮細胞、血小板および白血球の間の複雑な相互作用から生じる血管機能障害が等しく重要な役割を果たす。鎌状赤血球症では、内皮活性化が、鎌状赤血球細胞によって媒介される低酸素−再灌流イベントに関連する（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｓｉｃｋｅ ｃｅｌｌ ａｎｅｍｉａ”，Ｐ．Ｃｏｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１３，１６１，４８４−９８参照）。赤血球鎌状化および内皮への接着が、血流を損なうことによって血管閉塞を開始する。その後の炎症媒介因子および内皮活性化の波が、血管損傷をもたらすイベントのカスケードを誘因する。これらの血管閉塞イベントからの間欠性の低酸素−再灌流に対する病態生理学的反応は、細胞保護的媒介因子の同時阻害と共にサイトカイン産生増加、白血球上方制御ならびに凝血原および接着分子の活性化によって証明される。

【0507】

白血球増多症は、ほぼ全ての鎌状赤血球症の徴候と相関し、鎌状血管障害の病態生理学における炎症の影響力のある役割を強調している。ベースラインでさえ、鎌状赤血球症患者は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含む炎症性サイトカインの上昇を示す。インビトロ試験は、ｓＲＢＣがＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−β（８〜１０）の内皮上方制御を促進することを示した。活性化単球のマイクロアレイ試験は、炎症、ヘム代謝、細胞周期制御、抗酸化反応および血管新生に関与する遺伝子の差次的発現を示した。より最近では、活性化Ｂ細胞の核因子κ−軽鎖増強因子（ＮＦκＢ／ｐ６５）、クルッペル様因子２（ＫＬＦ２）および他の転写因子が、脳卒中のリスクが増加した鎌状赤血球症小児で炎症経路を調節することが示された。

【0508】

トランスジェニックマウスモデル（“Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ Ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃ．Ｃ Ｈｏｐｐｅ，Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，３５（５−６）：５３０−５４６（２０１１）およびその中に引用されている参考文献参照）では、鎌状赤血球化誘導酸化ストレスが微小血管調節機構に影響を及ぼし、内皮活性化ならびに誇張された炎症および接着促進反応をもたらすことが示されている。活性酸素種（ＲＯＳ）の形成を通して酸化ストレスが生じる。ＮＯの枯渇が、ヘモグロビン（Ｈｂ）によって媒介される捕捉、ＲＯＳによる消費およびアルギナーゼによって媒介される基質枯渇を通して起こる。鎌状赤血球症では、通常循環する遊離Ｈｂを除去する捕捉剤システムが飽和している。遊離ＨｂはＮＯを枯渇させ、内皮機能障害をもたらす。結果として、血管収縮と血管拡張の正常なバランスが、血管収縮、内皮活性化、酸化ストレスおよび増殖性血管障害に向かって歪められる。

【0509】

ＮＯホメオスタシスを回復することに向けられた療法は、鎌状赤血球症の患者における予備研究で見込みを示した。以前のインビトロ研究および他の患者集団での研究は、内皮接着分子発現のＮＯによって媒介される下方制御を示した。これらの所見にしたがって、ＶＯＥを呈する鎌状赤血球症の小児で吸入ＮＯの使用を試験したところ、低い疼痛スコア、減少した鎮痛要求および短い入院に向かう関連した傾向が見出された。

【0510】

これらの知見が、鎌状赤血球症の成人患者の急性ＶＯＥを治療するための吸入ＮＯを評価する近年のランダム化プラセボ対照試験で再現され、吸入ＮＯが疼痛スコアを有意に低下させ、プラセボと比べた非経口モルヒネの使用減少への傾向と関連することを示した。急性ＶＯＥのために吸入ＮＯで治療した成人鎌状赤血球症患者の完了した第ＩＩ相臨床試験からの結果はまだ入手可能になっていない（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０００２３２９６）。鎌状赤血球症の小児でのＶＯＥ治療のための吸入ＮＯの別の第ＩＩ相臨床試験は完了すると予想される（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０００９４８８７）。鎌状赤血球症におけるＡＣＳのための吸入ＮＯの可能な治療的役割は、現在、ＡＣＳの小児で吸入ＮＯとプラセボまたは標準ケアの使用を比較する２つの別個のフランス第ＩＩ相／第ＩＩＩ相臨床試験において小児と成人の両方で評価されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０１０８９４３９およびＮＣＴ００７４８４２３）。

【0511】

ＮＯ合成酵素基質、Ｌ−アルギニンの栄養補充が、ＮＯ生物学的利用能増加の手段として鎌状赤血球症で大規模に研究されてきた。鎌状赤血球マウスでは、高用量の経口Ｌ−アルギニンが、Ｇａｒｄｏｓチャネル活性、密集した細胞形成および溶血、ならびに血管反応性の機能的改善を低下させることが示された。

【0512】

シルデナフィル、ＰＤＥ５、ＮＯの下流媒介因子を阻害することによって内因性ＮＯの効果を増幅することを目指した薬剤は、原発性ＰＨＴを治療するために一般集団で広く使用されている。重度のＰＨＴの鎌状赤血球症患者での予備研究は、シルデナフィルによる治療後のＰＡＰおよび運動能力の改善を報告している。ドップラー法で定義されるＰＨＴの鎌状赤血球症患者でシルデナフィルの安全性および有効性を試験する多施設治験（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｃｋｌｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｗａｌｋ−ＰＨａＳＳＴ）は、高頻度の治療群のＶＯＥ、頭痛および視覚障害の増加率を含む重度の副作用のために早まって中止された。

【0513】

亜硝酸塩およびナイアシンも直接ＮＯドナー特性について調査されてきた。パイロット第Ｉ相／第ＩＩ相臨床試験では、成人鎌状赤血球症患者における亜硝酸ナトリウム注入が、ＮＯドナー作用機構と一致して前腕血流量を増加させた。より大きな第Ｉ相／第ＩＩ相臨床試験が、現在、急性ＶＯＥ中に補助的療法として投与される亜硝酸塩注入が微小血管血流量および組織酸素付加を改善するかどうかを調査している（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０１０３３２２７）。内皮依存性血管拡張の改善に対するナイアシンの効果も、第ＩＩ相ランダム化対照試験で評価されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ００５０８９８９）。

【0514】

上記の結果は、（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤を用いることによって）鎌状赤血球症の異常なＮＯ経路を標的化することが、疾患を治療するための有用な療法となり得ることを示唆している。この疾患状態においてｓＧＣ刺激剤（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤）の効果を評価するために使用することができた鎌状赤血球貧血のマウスモデルは、Ｂｌｏｏｄ，２００１，９８（５），１５７７−８４；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１４（８），１１３６−４５；およびＢｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２００４，１２４（３），３９１−４０２に記載されている。
膀胱機能障害

【0515】

ｓＧＣ活性化剤ＢＡＹ６０−２７７０が肥満マウスで過活動膀胱を改善することが示されている（“Ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕａｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＢＡＹ６０−２７７０ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｉｃｅ”，Ｌｕｉｚ Ｏ Ｌｅｉｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｕｒｏ．２０１３．０９．０２０．参照）。この刊行物に記載されている動物モデルを同様に使用してｓＧＣ刺激剤（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤）の過活動膀胱に対する効果を評価することができる。

【0516】

同じ研究者グループが、膀胱機能障害のラットモデルも記載しており（ＮＯ欠損ラット、Ｆ Ｚ Ｍｏｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ，３０，４５６−６０，２０１１）、このモデルにおけるＢＡＹ−２２７２（ｓＧＣ活性化剤）の保護効果を示している。この刊行物に記載されている動物モデルを同様に使用してｓＧＣ刺激剤（例えば、本発明のｓＧＣ刺激剤）の排尿平滑筋過活動に関連する膀胱機能障害に対する効果を評価することができる。

【0517】

いくつかの実施形態を説明してきた。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修正を行うことができることが理解される。

【0518】

本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものに過ぎず、本発明を限定することを意図していない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、複数形も同様に含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）の任意の形態）、「有する（ｈａｖｅ）」（ならびに「有する（ｈａｓ）」および「有している（ｈａｖｉｎｇ）」などの有する（ｈａｖｅ）の任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の任意の形態）、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）の任意の形態）という用語、およびその他の文法的変形はオープンエンドな連結動詞である。結果として、１つまたは複数のステップまたは要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有する」方法または装置は、これらの１つまたは複数のステップまたは要素を有するが、これらの１つまたは複数のステップまたは要素のみを有することに限定されない。同様に、１つまたは複数の特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有する」方法のステップまたは装置の要素は、これらの１つまたは複数の特徴を有するが、これらの１つまたは複数の特徴のみを有することに限定されない。さらに、一定の方法で構成される装置または構造は、少なくともその方法で構成されるが、列挙されていない方法で構成されてもよい。

【0519】

本明細書で使用される場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有している」という用語およびその他の文法的変形は、「からなる」および「から本質的になる」という用語を包含する。

【0520】

「から本質的になる」という句またはその文法的変形は、本明細書で使用される場合、明言される特徴、整数、ステップまたは構成成分を指定するものとみなされるべきであるが、１つまたは複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群の付加を排除せず、但し、追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群は主張される組成物、装置または方法の基本的および新規な特徴を実質的には変化させないものとする。

【0521】

本明細書で引用される全ての刊行物は、あたかも個々の刊行物が完全に示されているように参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0522】

参照により組み込まれる主題は、特に明示的に指示しない限り、いかなる請求項の限定の代替としても解釈されるべきでない。

【0523】

１つまたは複数の範囲が本明細書の全体にわたって言及されている場合、各範囲は提示情報についての速記フォーマットであることを意図しており、この範囲はあたかも同じことが本明細書に完全に示されているように範囲内の各離散的点を方眼するものと理解される。

【0524】

本発明のいくつかの態様および実施形態を本明細書において記載し、示してきたが、同じ目的を達成するために当業者が代わりの態様および実施形態を行うこともできる。したがって、本開示および添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に入る全てのこのようなさらなるおよび代わりの態様および実施形態を網羅することを意図している。