特許 6629862 殺真菌活性を有するピコリンアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6629862

(24)【登録日】2019年12月13日

(45)【発行日】2020年1月15日

(54)【発明の名称】殺真菌活性を有するピコリンアミド

(51)【国際特許分類】

   C07C 229/08 20060101AFI20200106BHJP

   C07C 271/22 20060101ALI20200106BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20200106BHJP

【ＦＩ】

   C07C229/08CSP

   C07C271/22

   C07D213/81

【請求項の数】23

【全頁数】267

(21)【出願番号】特願2017-534651(P2017-534651)

(86)(22)【出願日】2015年12月21日

(65)【公表番号】特表2018-505865(P2018-505865A)

(43)【公表日】2018年3月1日

(86)【国際出願番号】US2015067199

(87)【国際公開番号】WO2016109300

(87)【国際公開日】20160707

【審査請求日】2018年12月17日

(31)【優先権主張番号】62/098,089

(32)【優先日】2014年12月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/098,097

(32)【優先日】2014年12月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/255,144

(32)【優先日】2015年11月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/255,152

(32)【優先日】2015年11月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，チェングリン

(72)【発明者】

【氏名】メイヤー，ケヴィン ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ル，ユ

(72)【発明者】

【氏名】ロイ，ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，デイビッド エム．

(72)【発明者】

【氏名】ヒームストラ，ロナルド ジェー．

(72)【発明者】

【氏名】エプ，ジェフリー ビー．

(72)【発明者】

【氏名】デローブ，ジョナサン イー．

(72)【発明者】

【氏名】デコルバー，カイル エー．

(72)【発明者】

【氏名】ドーブル，エスアール．，ジョン エフ．

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５２８８０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国再発行特許発明第０００３９９９１（ＵＳ，Ｅ）

【文献】 特開平０９−２０８５４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０３５７７１３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１２３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２１３６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１６９６６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５０９０４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−２２４０３９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２２９／０８

Ｃ０７Ｃ ２７１／２２

Ｃ０７Ｄ ２１３／８１

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ_５であり；
Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５またはＱであり；
Ｑは、下記式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_１は、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、水素またはアルキルであり、ここでアルキルは、０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_２は、メチルであり；
Ｒ_３は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、アルキル、アルケニルまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_４は、アルキルまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_５は、アルコキシであり、０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_６は、水素またはアルコキシから選択され、ここでアルコキシは、０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_７は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９またはＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アリール、ハロ、アルケニルまたはフェノキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_１０で置換され；
Ｒ_９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_１０は、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アルケニルまたはアルコキシから選択され；
Ｒ_１１は、水素またはメチルから選択される］の化合物。

【請求項2】

ＸおよびＹが水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_１およびＲ_１１が、水素またはメチルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_３が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_４が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１およびＲ_１１が水素またはメチルから独立して選択され、Ｒ_３がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され、Ｒ_４がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項２に記載の化合物。

【請求項7】

ＸがＣ（Ｏ）Ｒ_５であり、Ｙが水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_１およびＲ_１１が、水素またはメチルから独立して選択される、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_３が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項７に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_４が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項７に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_１およびＲ_１１が水素またはメチルから独立して選択され、Ｒ_３がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され、Ｒ_４がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項７に記載の化合物。

【請求項12】

Ｘが水素であり、ＹがＱである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_７が水素である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_６がＯＣＨ_３である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ_１およびＲ_１１が、水素またはメチルから独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ_３が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_４が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_１およびＲ_１１が水素またはメチルから独立して選択され、Ｒ_３がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され、Ｒ_４がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ_７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９またはＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９である、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ_１およびＲ_１１が、水素またはメチルから独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ_３が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１９に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ_４が、アルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１９に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ_１およびＲ_１１が水素またはメチルから独立して選択され、Ｒ_３がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され、Ｒ_４がアルキルまたはアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換される、請求項１９に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月３０日出願の米国特許仮出願第６２／０９８０８９号、２０１４年１２月３０日出願の同第６２／０９８０９７号、２０１５年１１月１３日出願の同第６２／２５５１４４号、および２０１５年１１月１３日出願の同第６２／２５５１５２号の利益を主張し、これらは参照として本明細書に明確に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および／または治療するように作用する、天然または合成由来の化合物である。一般に、全ての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、より良好な性能を有することができ、より使用が容易であり、より安価である殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本開示は、ピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌綱および卵菌綱に対して保護を提供することができる。

【0004】

本開示の１つの実施形態は、式Ｉ：

【0005】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ_５であり；
Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５またはＱであり；
Ｑは、下記式：

【0006】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_１は、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、水素またはアルキルであり、ここでアルキルは、０、１つ、または複数のＲ_８で置換されていてもよく；
Ｒ_２は、メチルであり；
Ｒ_３は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、アルキル、アルケニルまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_４は、アルキルまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_５は、アルコキシであり、０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_６は、水素またはアルコキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９または−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８は、水素、アルキル、アリール、ハロ、アルケニルまたはフェノキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_１０で置換され；
Ｒ_９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ_８で置換され；
Ｒ_１０は、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アルケニルまたはアルコキシから選択され；
Ｒ_１１は、水素またはメチルから選択される］の化合物を含むことができる。

【0007】

本開示の別の実施形態は、上記に記載された化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、真菌攻撃を防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。

【0008】

本開示のなお別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記に記載された１つ以上の化合物を、少なくとも１つの真菌、植物および植物に隣接する区域に施用する工程を含む方法を含むことができる。

【0009】

以下の用語がそれらの定義の範囲内で一般的な「Ｒ」基を含むことができ、例えば、「用語アルコキシが、−ＯＲ置換基を指す」ことは、当業者によって理解される。以下の用語の定義に範囲内で、これらの「Ｒ」基が例示目的で含まれ、式Ｉにおける置換を限定するものまたは式Ｉにおける置換により限定されるものとして考慮されるべきではないことも、理解される。

【0010】

用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない、飽和分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖を指す。

【0011】

用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖を指す。

【0012】

用語「アルキニル」は、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の三重結合を含有する分岐鎖または非分岐鎖の炭素鎖を指す。

【0013】

用語「アリール」は、０個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族の単環式または二環式を指す。

【0014】

用語「ヘテロシクリル」は、１個以上のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族または非芳香族環の単環式または二環式を指す。

【0015】

用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指す。

【0016】

用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒまたはこれらの任意の組み合わせにより置換されている、アルキルを指す。

【0017】

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと定義される１個以上のハロゲン原子を指す。

【0018】

開示の全体にわたって、式Ｉの化合物への参照は、ジアステレオマー、鏡像異性体およびこれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式（Ｉ）は、その塩および水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0019】

化学結合の法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限りは追加の置換が許容されうることも、当業者により理解される。

【0020】

本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物または化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉、および／または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためまたは植物病原性生物が発生している植物を処理するための式Ｉの化合物の使用である。

【0021】

加えて、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび／または植物病原性生物が発生した植物を処理するために有用な組成物である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本開示の化合物は、化合物としてまたは化合物を含む製剤として、多様な既知の技術のいずれかにより施用することができる。例えば、化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、多様な真菌の防除のために植物の根または葉に施用することができる。材料は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤（flowable concentrate）または乳剤のいずれかの形態により施用することができる。

【0023】

好ましくは、本開示の化合物は、１つ以上の式Ｉの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散することができるか、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であり、これを更に処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用の手順に従って調製することができる。

【0024】

本開示は、１つ以上の化合物が殺真菌剤として送達および使用されるように製剤化されるための全てのビヒクルを考慮する。典型的には、製剤は、水性懸濁剤または乳濁剤として施用される。そのような懸濁剤または乳濁剤は、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化性製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁剤もしくはサスペンション剤として知られている液体から製造することができる。容易に理解されるように、これらの化合物の抗真菌性薬剤としての活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の材料を使用することができる。

【0025】

圧縮して水和粒剤を形成することができる水和剤は、１つ以上の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤の密接な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約１０重量パーセントから約９０重量パーセント、より好ましくは約２５重量パーセントから約７５重量パーセントでありうる。水和剤の製剤の調製において、化合物を、パイロフィライト、タルク、白亜、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微細固体と共に配合することができる。そのような操作では、微細担体および界面活性剤を、典型的には化合物とブレンドし、摩砕する。

【0026】

式Ｉの化合物の乳剤は、乳剤の総重量に基づいて約１重量パーセントから約５０重量パーセントなどの都合の良い濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤の混合物のいずれかの不活性担体に溶解することができる。乳剤を水および油で希釈して、水中油乳濁剤の形態の散布混合物を形成することができる。有用な有機溶媒には、ヘビー芳香族ナフサなどの石油の芳香族、特に高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトンおよび２−エトキシエタノールなどのアルコール錯体を使用することもできる。

【0027】

本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、多様な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤または２つ以上の乳化剤のブレンドが含まれうる。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシドとの縮合物、エトキシル化アルキルフェノールなどのプロピレンオキシド、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。カチオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。

【0028】

本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体；または混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体；灯油；ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコールおよびグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素；ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニン油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油；上記の植物油のエステルなどである。２つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に用いることもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が含まれ、いくつかの場合においてキシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤に用いられ、分散剤と１つ以上の化合物とを組み合わせた重量に基づいて、０．１〜２０重量パーセントの量で用いられる。製剤は、他の適合性のある添加剤、例えば植物成長調節剤および農業に使用される他の生物学的に活性な化合物を含有することもできる。

【0029】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の総重量に基づいて約１〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した１つ以上の式Ｉの水不溶性化合物の懸濁剤を含む。懸濁剤は、１つ以上の化合物を微粉砕し、粉砕材料を、水および上記に考察されたものと同じ種類から選択された界面活性剤から構成されるビヒクルで激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を増加させることもできる。

【0030】

式Ｉの化合物は粒剤の製剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤の製剤は、通常、粒剤の製剤の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量パーセントの化合物を、アタパルジャイト、ベントナイト、ケイ藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く分割された不活性材料から完全にまたは大部分が構成される不活性担体に分散して含有する。そのような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約０．５〜約３ｍｍの範囲の適切な粒径に予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、担体、化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、砕き、乾燥して、所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。

【0031】

式Ｉの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の１つ以上の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な粉状農業用担体と密接に混合して調製することができる。粉剤は、適切には粉剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量パーセントの化合物を含有することができる。

【0032】

製剤は、追加的に補助界面活性剤を含有して、標的作物または生物への化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、製剤の成分としてまたはタンクミックスとして用いてもよい。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には０．０１〜１．０容量パーセント、好ましくは０．０５〜０．５容量パーセントに変わる。適切な補助界面活性剤には、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、スルホコハク酸のエステルまたは塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油のブレンド、作物油濃縮剤（crop oil concentrate）（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩；石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤とのブレンド；Ｃ_９〜Ｃ_１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然第一級アルコール（Ｃ_１２〜Ｃ_１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート＋硝酸尿素アンモニウム（urea ammonium nitrate）；乳化メチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；タローアミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオレエート−９９が含まれるが、これらに限定されない。製剤には、米国特許出願公開第１１／４９５，２２８号明細書に開示されているものなどの水中油乳濁剤も含まれることがあり、この開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。

【0033】

製剤は、場合により、他の殺有害生物化合物を含有する組み合わせを含むことができる。そのような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択された媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（arthropodicide）、殺菌剤またはこれらの組み合わせでありうる。したがって、そのような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組み合わせにおける式Ｉの化合物と殺有害生物化合物は、一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。

【0034】

本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない病気を防除するため、多くの場合に１つ以上の他の殺真菌剤と共に施用される。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすることまたは他の殺真菌剤に続けて施用することができる。そのような他の殺真菌剤には、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセスキスカリス（Ampelomyces quisqualis）、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）株ＱＳＴ７１３、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブイソプロピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、クラザフェノン（chlazafenone）、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウムミニタンス（Coniothyrium minitans）、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド（cyflufenamid）、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ（debacarb）、二アンモニウムエチレンビス（ジチオカルバメート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチルアルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセテート、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、イミノクタジントリス（アルべシレート）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン（ipfenpyrazolone）、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル、ラミナリン、マンカッパー（mancopper）、マンコゼブ、マンジプロパミド、 マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ（meptyl-dinocap）、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタムアンモニウム、メタムカリウム、メタムナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタールイソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェノールラウレート、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン（pyraoxystrobin）、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノキス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス（Reynoutria sachalinensis）抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール（valiphenal）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダオレオフィラ（Candida oleophila）、フザリウムオキシスポラム（Fusarium oxysporum）、グリオクラジウム（Gliocladium）種、フレビオプシスギガンテア（Phlebiopsis gigantea）、ストレプトミセスグリセオビリジス（Streptomyces griseoviridis）、トリコデルマ（Trichoderma）種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、２−メトキシエチル水銀アセテート、２−メトキシエチル水銀クロリド、２−メトキシエチル水銀シリケート、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Ｂａｙｅｒ ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化ビス（トリブチルスズ）、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート（cadmium calcium copper zinc chromate sulfate）、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス（３−フェニルサリチレート）、カッパージンククロメート（copper zinc chromate）、クフラネブ、ヒドラジニウム硫酸銅（cupric hydrazinium sulfate）、クプロバム（cuprobam）、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン（decafentin）、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン（dodicin）、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム（etem）、エチリム（ethirim）、フェンアミノスルフ（fenaminosulf）、フェナパニル、フェニトロパン、フルオロトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパンホス（isopamphos）、イソバルジオン（isovaledione）、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル（thiadifluor）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド（urbacid）、ザリラミドおよびこれらの任意の組み合わせが含まれうる。

【0035】

加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはこれらの組み合わせを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない有害生物を防除するため、１つ以上の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすることまたは他の殺有害生物剤に続けて施用することができる。典型的な殺有害生物剤には、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アトゾエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン（bioethanomethrin）、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート（butonate）、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム 、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、クリライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート（cythioate）、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトンメチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル（dilor）、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン（diclexine）、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン（esdepallethrine）、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン（fenpirithrin）、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオンエチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス（flufenprox）、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホスメチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ジョドフェンホス（jodfenphos）、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ（molosultap）、モノクロトホス、モノメヒポ（monomehypo）、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオンメチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル（phosnichlor）、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシムメチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホスメチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ二ナトリウム、チオスルタップ一ナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナト（trichloronat）、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない植物を防除するため、１つ以上の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすることまたは除草剤に続けて施用することができる。典型的な除草剤には、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ（clofop）、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリフォセート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、アイオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン化カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック（tritac）トリトスルフロン、ベルノレートおよびキシラクロルが含まれるが、これらに限定されない。

【0037】

本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を、土壌、植物、根、葉または真菌が存在する場所もしくは発生が予防される場所へ施用する（例えば、穀物またはブドウの木へ施用する）ことを含む。化合物は、低い植物毒性を示しながら、殺真菌レベルで多様な植物を処理することに適している。化合物は、保護剤および／または根絶剤様式の両方において有用でありうる。

【0038】

化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌効果を有することが見いだされている。化合物のうちの多くのものは、農作物および園芸植物への使用に特に有効である。

【0039】

前述の真菌に対する化合物の効能が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解する。

【0040】

化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、コムギ葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（wheat brown rust）（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、コムギ紋さび病（wheat stripe rust）（プッシニアストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、ブドウうどんこ病（ウンシヌラネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラリア・オリゼ（Pyricularia oryzae））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェシコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの斑点病（コクリオボルスサチブス（Cochliobolus sativus））の病原菌（causing agent）が含まれうるが、これらに限定されない。施用される活性材料の正確な量は、施用される特定の活性材料のみならず、望まれる特定の作用、防除される真菌の種およびその成長段階、ならびに化合物を接触させる植物または他の産物の部分によっても左右される。したがって、全ての化合物およびそれを含有する製剤は、同様の濃度においてまたは同じ真菌の種に対して等しく有効ではないことがある。

【0041】

化合物は、病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量」は、防除が望ましい植物の病気を死滅または抑制するが、植物に対して有意な毒性がない化合物の量を指す。この量は、一般に約０．１〜約１０００ｐｐｍ（百万分率）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌病、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物の種、気候条件などによって変わる。適切な施用率は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（１平方メートルあたり約０．０１〜０．４５グラム、ｇ／ｍ^２）の範囲である。

【0042】

本明細書において提示される任意の範囲または所望の値は、探求される効果を失うことなく拡大または変更することができ、このことは、本明細書の教示を理解する当業者には明白である。

【0043】

式Ｉの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されているまたは化学文献に開示されている経路により作製することができるまたは標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。

【0044】

一般スキーム
以下のスキームは、式（Ｉ）のピコリンアミド化合物を生成する手法を例示する。以下の記載および例は、例示の目的で提供され、置換基または置換パターンに関して限定するものとして解釈されるべきではない。

【0045】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであるが、アルコキシアリールではない式１．３の化合物は、スキーム１、工程ａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであるが、アルコキシアリールではない式１．１の化合物は、−５０℃でのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）による処理によって形成された式１．０のエステルのジアニオンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中の臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキル、またはハロゲン化アリルと−７８℃などの極低温で反応させることによって、得ることができる。工程ｂに示されているように、Ｒ_４がアルキルである式１．２の化合物は、Ｒ_４がアルケニル官能基である式１．１の化合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの溶媒中において、パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下、水素ガスにより処理することによって、得ることができる。工程ｃに描写されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであるが、アルコキシアリールではない式１．３の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中において、カンファースルホン酸（ＣＡＳ）またはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の存在下、４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトアミデートまたはベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートなどのアルキル化剤により処理することによって、Ｒ_４が上記に定義されたとおりであるが、アルコキシアリールではない式１．１およびＲ_４が上記に定義されたとおりであるが、アルコキシアリールではない式１．２の化合物から調製することができる。

【0046】

【化3】

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【0047】

式２．２および２．３の化合物は、スキーム２、工程ａ〜ｂに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、式２．１の化合物は、−５０℃でのＬＤＡによる処理によって形成された式２．０のエステルのジアニオンを、ＴＨＦなどの溶媒中の４−メトキシベンジルブロミドなどのハロゲン化アルキルと−７８℃などの極低温で反応させることによって、得ることができる。工程ｂに描写されているように、式２．２および２．３の化合物は、ＤＣＭなどの溶媒中においてトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の存在下、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートなどのアルキル化剤により処理することによって、式２．１の化合物から調製することができる。

【0048】

【化4】

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【0049】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．２、３．３、３．４および３．５の化合物は、スキーム３、工程ａ〜ｄに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに描写されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．１の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．０の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中において、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）二量体などの遷移金属触媒の存在下、ジエチルシランなどの還元剤と０℃などの温度で反応させることによって、得ることができる。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．２および３．３の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中のビニルマグネシウムブロミドにより−７８℃などの極低温で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．１の化合物から調製することができる。工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．４の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．０の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などの還元剤と約−７８℃〜約２３℃の温度で反応させることによって、得ることができる。加えて、ｄに描写されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．０化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のメチルリチウムなどの求核剤により約−７８℃〜約２３℃の温度で処理して、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式３．５の化合物をもたらすことができる。

【0050】

【化5】

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【0051】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールであり、Ｒ_１０がアルキルである式４．２、４．４および４．７の化合物は、スキーム４、工程ａ〜ｇに記載されている方法に従って調製することができる。工程ａに描写されているように、式４．０の化合物を、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの溶媒中のカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基およびｎ−プロピルトシレートなどのアルキル化剤により約４０℃の温度で処理して、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルである式４．１の化合物をもたらすことができる。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルである式４．２の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルである式４．１の化合物を、ＥｔＯＡｃまたはメタノール（ＭｅＯＨ）などの極性溶媒中のＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒により水素（Ｈ_２）雰囲気下で処理することによって、得ることができる。加えて、工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式４．０の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンなどのアミン塩基および酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下、トリス（ｏ−トリル）ビスマス（Ｖ）ジアセテートなどの試薬を約６５℃の温度で使用してアリール化して、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．３の化合物をもたらすことができる。工程ｄに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．４の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．３の化合物を、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの極性溶媒中のＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒の存在下でＨ_２雰囲気下で水素化することによって、得ることができる。更に、工程ｅに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．３の化合物を、ＤＣＭのような溶媒中において、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）などの酸スカベンジャーおよびＳｕｄａｎ ＩＩＩなどの指示薬の存在下、オゾン（Ｏ_３）に約−７８℃の温度で付し、続いて、メタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウなどの還元剤を約−７８℃〜約２３℃の温度で加えることによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．５の化合物をもたらすことができる。工程ｆに描写されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールである式４．５の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化エチルなどのアルキル化剤を約０℃〜２３℃の温度で使用してアルキル化することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールであり、Ｒ_１０がアルキルである式４．６の化合物をもたらすことができる。工程ｇに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールであり、Ｒ_１０がアルキルである式４．７の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリールであり、Ｒ_１０がアルキルである式４．６の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）により約０℃の温度で処理することによって、得ることができる。

【0052】

【化6】

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【0053】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはアルキルであり、Ｒ_１０がアルキルまたはアリールである式５．１、５．２および５．３の化合物は、スキーム５、工程ａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルである式５．０の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中において１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの塩基の存在下、メチル化剤のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムにより約０℃〜２３℃の温度で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルであり、Ｒ_１０がメチルである式５．１の化合物をもたらす。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルであり、Ｒ_１０がアルキルまたはアルケニルのいずれかである式５．２の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルである式５．０の化合物と、臭化ベンジルまたは臭化アリルなどの適切なハロゲン化アルキルまたはアルケニルとの、ＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下における、約０℃〜２３℃の温度での反応によって、得ることができる。加えて、工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルである式５．０の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中において、１５−クラウン−５などのクラウンエーテルを伴って、または伴うことなく、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基および１，２，４−トリフルオロベンゼンなどのフッ化アリールにより約０℃〜約７０℃の温度で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８が水素またはメチルであり、Ｒ_１０がアリールである式５．３の化合物をもたらすことができる。

【0054】

【化7】

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【0055】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールである式６．２の化合物は、スキーム６、工程ａ〜ｃに描写されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリール、アルケニルまたはアルキルであるが、ベンジルではない式６．０の化合物を、ＥｔＯＡｃもしくはＥｔＯＨなどの極性溶媒中において、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ_２雰囲気下で水素化することによって、またはＥｔＯＨなどの極性溶媒中のシクロヘキセンなどの水素の代替的供給源により水素化することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルもしくはアリールであるが、塩化アルケニル、ベンジルもしくはアリールではない式６．２の生成物をもたらす。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アルケニルまたはアリールであるが、ベンジルではない式６．１の化合物を、ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＨなどの極性溶媒中のＰｄ／Ｃなどの触媒によりＨ_２雰囲気下で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールであるが、塩化アルケニル、ベンジルまたはアリールではない式６．２の化合物をもたらす。あるいは、工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、ベンジルまたはアリールである式６．２の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、ベンジルまたはアリールである式６．１の化合物を、湿潤アセトニトリル（wet acetonitrile）などの溶媒中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤により約０℃〜２３℃の温度で処理することによって、得ることができる。

【0056】

【化8】

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【0057】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールである式７．２の化合物は、スキーム７、工程ａ〜ｃに描写されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアリール、アルケニルまたはアルキルであるが、ベンジルではない式７．０の化合物を、ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＨなどの極性溶媒中において、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ_２雰囲気下で水素化することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールであるが、塩化アルケニル、ベンジルまたはアリールではない式７．２の生成物をもたらす。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアルケニルであるが、ベンジルではない式７．１の化合物を、ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＨなどの極性溶媒中において、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ_２雰囲気下で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはアリールであるが、アルケニルまたはベンジルではない式７．２の化合物をもたらす。あるいは、工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アルケニル、ベンジルまたはアリールである式７．２の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アルケニル、ベンジルまたはアリールである式７．１の化合物を、湿潤アセトニトリルなどの溶媒中のＣＡＮなどの酸化剤により約０℃〜２３℃の温度で処理することによって、得ることができる。

【0058】

【化9】

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【0059】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式８．３の化合物は、スキーム８、工程ａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式８．１の化合物は、式８．０の化合物である（Ｓ）−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（Kobayashi et al. Tetrahedron 2003, 59, 9743-9758と同じように調製した）を、ＴＨＦなどの溶媒中の、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｘが臭化物または塩化物である、Ｒ_４ＣＨ_２Ｌｉなどの有機リチウム試薬またはＲ_４ＣＨ_２ＭｇＸなどのグリニャール試薬およびヨウ化銅（Ｉ）と−７８℃などの極低温で反応させることによって、得ることができる。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アルケニルまたベンジルである式８．２の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式８．１の化合物を、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）およびジイソプロピルアミン（ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ）からその場で発生させたリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）により−２０℃で処理し、続いてＴＨＦなどの溶媒中の、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルであるＲ_８Ｂｒなどの臭化アルキル、アリルもしくはベンジル、または塩化アルキル、アリルもしくはベンジルと−７８℃〜周囲温度で反応させることによって、得ることができる。工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式８．３の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨなどの還元剤により約０℃〜周囲温度で処理することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式８．２の化合物から得ることができる。

【0060】

【化10】

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【0061】

Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはベンジルである式９．３の化合物は、スキーム９、工程ａ〜ｄに示されているように調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．３のジオールを、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）などの塩基およびクロロトリエチルシラン（ＴＭＳＣｌ）などのシリル化試薬と周囲温度で反応させて、ビス−トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルとして保護することによって、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．０の化合物を得ることができる。工程ｂに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．１の化合物は、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．０の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の、ＤＣＭ中の三酸化クロム（ＣｒＯ_３）およびピリジンの溶液などの酸化剤と約−２５℃〜約−１０℃などの低温で反応させることによって、得ることができる。工程ｃに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_７がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．２の化合物は、 が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．１の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のｎ−ＢｕＬｉおよびトリフェニルメチルホスホニウムブロミド（Ｐｈ_３ＰＣＨ_３Ｂｒ）の混合物に、−７８℃などの極低温で加え、周囲温度にゆっくりと温めることによって、調製することができる。工程ｄに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキルまたはベンジルである式９．３の化合物は、ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＨなどの極性溶媒中において、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ_２雰囲気下で水素化することによって、 が最初に定義されたとおりであり、Ｒ_８がアルキル、アリルまたはベンジルである式９．２の化合物から得ることができる。

【0062】

【化11】

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【0063】

工程ａに示されているように、Ｒ_４が最初に定義されたとおりである式１０．１の化合物は、式１０．０の化合物であるトランス−２−メチル−３−フェニルオキシランと、Ｒ_４が最初に定義されたとおりであり、Ｘが臭化物または塩化物である、Ｒ_４ＣＨ_２ＬＩなどの有機リチウム試薬またはＲ_４ＣＨ_２ＭｇＸなどのグリニャール試薬およびヨウ化銅（Ｉ）との、ＴＨＦなどの溶媒中における−７８℃などの極低温での反応によって、調製することができる。

【0064】

【化12】

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【0065】

Ｒ_４がアリールである式１１．３の化合物は、スキーム１１、工程ａ〜ｃに示されているように調製することができる。工程ａに描写されているように、式１１．０の化合物であるメチルアセトアセテートを、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中において、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）などの塩基および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどの相間移動触媒の存在下、Ｒ_４がアリールであり、ＸがＢｒまたはＣｌであるＲ_４ＣＨ_２Ｘなどのハロゲン化ベンジルと約２３℃の温度で反応させて、Ｒ_４がアリールである式１１．１の化合物をもたらすことができる。工程ｂのように、Ｒ_４がアリールである１１．１などの化合物を、ＤＭＦのような溶媒中において、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）などの塩基の存在下、４−アミノベンゼンチオールなどの求核剤により約８５℃の温度で処理することによって、Ｒ_４がアリールである式１１．２の化合物をもたらす。工程ｃに示されているように、Ｒ_４がアリールである式１１．３の化合物は、トルエンなどの非極性溶媒中において、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロジリンのようなキラル触媒の存在下、約−７８℃〜約２３℃の温度でボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ_３・ＳＭｅ_２）などの還元剤を使用して、Ｒ_４がアリールである式１１．２のケトンを還元することによって、生成することができる。

【0066】

【化13】

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【0067】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１２．３の化合物は、スキーム１２、工程ａ〜ｂに示されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が最初に定義されたとおりである式１２．０のアルコールを、ＤＣＭなどのハロゲン化溶媒中の、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１２．１の化合物、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ）またはポリマー支持カルボジイミド（ＰＳ−ＣＤＩ）などのカップリング試薬、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒により処理して、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１２．３の化合物をもたらすことができる。あるいは、工程ｂに描写されているように、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１２．３の化合物は、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が最初に定義されたとおりである式１２．２の化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中において、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬、ならびにＲ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１２．１の化合物などの求核剤の存在下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などの活性化剤と約０℃〜約２３℃の温度で反応させることによって、調製することができる。

【0068】

【化14】

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【0069】

Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．４の化合物は、スキーム１３、工程ａ〜ｃに記載されている方法に従って調製することができる。工程ａに描写されているように、式１３．１の化合物（Hayashi, T. et al. Tetrahedron 1994, 50, 335を参照すること）を、スキーム１２、工程ａに概説されたカップリング条件下で、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．０のアミノ酸により処理して、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．２の化合物をもたらす。工程ｂに示されているように、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．２のケトンを、トルエンのような非極性溶媒中のビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタン（Ｔｅｂｂｅ試薬）などのオレフィン化試薬により約０℃〜約２３℃の温度で処理して、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．３の化合物をもたらすことができる。工程ｃに示されているように、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．３の化合物を、スキーム９、工程ｄに概説された条件下で水素化して、Ｒ_１およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１３．４の化合物をもたらすことができる。

【0070】

【化15】

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【0071】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１４．４の化合物は、スキーム１４、工程ａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりであるが、アルケニルではない式１４．０の化合物を、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液などの酸により処理して、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりであるが、アルケニルではない式１４．１の化合物をもたらすことができる。あるいは、工程ｂに描写されているように、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１４．２の化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１４．０の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の２，２，２−トリフルオロ酢酸などの酸により処理することによって、得ることができる。工程ｃに示されているように、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１４．１および１４．２の化合物を、ＤＣＭなどのハロゲン化溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−（７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬の存在下で、式１４．３の化合物により処理して、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１４．４の化合物をもたらすことができる。

【0072】

【化16】

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【0073】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１１が最初に定義されたとおりである式１５．１の化合物は、スキーム１５、工程ａに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１１が予め定義されたとおりである式１５．０の化合物を、アセトンのような溶媒中において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）などの試薬およびＮａ_２ＣＯ_３もしくは炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）などのアルカリ炭酸塩の塩基を伴って、もしくは伴わないで、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによって、またはＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中において、ピリジン、ＮＥｔ_３、ＤＭＡＰ、もしくはこれらの混合物などのアミン塩基の存在下でハロゲン化アシルにより処理することによって、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１１が予め定義されたとおりである式１５．１の化合物をもたらすことができる。

【0074】

【化17】

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【実施例】

【0075】

以下の実施例は、本開示の化合物の多様な態様を例示するために提示されており、特許請求の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。
実施例１、工程１：（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサ−４−エノエートの調製

【0076】

【化18】

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【0077】

無水ＴＨＦ（９９ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１９．９３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃（不十分なドライアイス／アセトン浴）で、ブチルリチウム（５４．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を冷浴から１５ｍｉｎ取り出し、次に−５０℃に再冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシブタノエート（６．６４ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、テフロンカニューレの使用により１５分間かけて滴加した。この溶液を３０ｍｉｎかけて−３０℃に温め、次にこの温度で更に１ｈ撹拌し、−７８℃に冷却した。この溶液に、無水１，２−ジメトキシエタン（２０．００ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）中の１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１３．６９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、テフロンカニューレの使用により１５分間かけて滴加した。この反応は１ｈ後に−６０℃であった。冷浴を取り出し、室温で１．５ｈ撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分液漏斗に移し、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、８５ｍＬ／分、０％のＥｔＯＡｃで１ｍｉｎ間、２８ｍｉｎ間かけて４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンに傾斜）の使用により精製して、（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサ−４−エノエート（９．５ｇ、８６％）をわずかに黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.11 - 5.01 (m, 1H), 3.92 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 1.69 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 175.54, 134.14, 120.30, 67.78, 52.72, 51.52, 27.90, 25.73, 21.46, 17.64; (薄膜) 3452, 2971, 2929, 1730, 1437, 1198, 1160 cm^-1.

【0078】

実施例１、工程２：（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサノエートの調製

【0079】

【化19】

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【0080】

パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）（０．５４３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）（１ｍｏｌ％）を、ＭｅＯＨ（５１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサ−４−エノエート（９．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に加えた。反応を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で２０ｈ撹拌した。懸濁液をセライトプラグで濾過し、プラグをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を残渣に加え、溶液を相分離器に通した。次に溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサノエート（９．４５ｇ、９８％）をわずかに黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.36 (ddd, J = 9.2, 6.3, 5.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 1.28 - 1.05 (m, 5H), 0.88 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 176.13, 68.55, 53.29, 51.67, 36.55, 28.16, 27.37, 22.74, 22.44, 21.68. (薄膜) 3451, 2954, 2871, 1736, 1719, 1169 cm^-1.

【0081】

実施例１、工程３：（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−５−メチルヘキサノエートの調製

【0082】

【化20】

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【0083】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５３．１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルヘキサノエート（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（０．６１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（８．２７ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷浴から取り出し、室温で１７ｈ撹拌した。混合物に、ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、沈殿物を、相分離器による濾過によって除去した。固体をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次にＣｅｌｉｔｅ（商標）（２杯の薬さじ先最大量（2 scoopula tip-fulls））を有機相に加え、次に溶媒を減圧下で除去し、得られた固体材料をカラムに直接装填し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、６０ｍＬ／ｍｉｎ、０％のＥｔＯＡｃで１分間、３３ｍｉｎかけて３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンに傾斜、３５％で２ｍｉｎ間保持）を使用して精製して、（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−５−メチルヘキサノエート（６．３ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.49 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.87 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 3.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 175.03, 159.10, 130.63, 129.14, 113.62, 76.16, 70.71, 55.11, 52.64, 51.25, 36.58, 27.97, 26.00, 22.69, 22.17, 17.08.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

【0084】

実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ブタノエートおよび（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−（３−ベンジル−４−メトキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）ブタノエートの調製

【0085】

【化21】

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【0086】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）ブタノエート（７．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１２．０８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（０．２８２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。次に混合物にヘキサンを加えた。溶液を２０ｍｉｎ撹拌し、セライトで濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカカラム、０〜３０％のアセトン／ヘキサン）による精製によって、５．７６ｇの淡黄色の油状物を得た。続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８固定相カラム、５〜１００％のアセトニトリル／水）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ブタノエート（３．００９ｇ、２８％）を粘稠性の黄色／橙色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.20 (m, 5H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 2H), 4.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ174.13, 158.09, 138.48, 131.28, 129.76, 128.33, 127.63, 127.54, 113.82, 75.98, 71.04, 55.20, 54.37, 51.44, 33.09, 17.23. (薄膜) 2948.79, 1731.78, 1511.90, 1244.97, 1028.55 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２０Ｈ_２５Ｏ_４の計算値３２９．１７４７、実測値３２９．１７３１。および、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−（３−ベンジル−４−メトキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）ブタノエート（１．３１４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、８％、約８０％の純度）を粘稠性の橙色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.21 (m, 6H), 7.21 - 7.00 (m, 3H), 6.96 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 2H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.06 3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.14, 155.90, 141.13, 138.48, 130.87, 129.47, 128.85, 128.45, 128.30, 128.21, 127.63, 127.55, 127.52, 125.73, 110.46, 76.03, 71.04, 55.43, 54.42, 51.36, 35.83, 33.21, 17.25. (薄膜) 2947, 1732, 1495, 1248, 1028 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２７Ｈ_３１Ｏ_４の計算値４１９．２２１７、実測値４１９．２２１９。

【0087】

実施例３Ａ、工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタナールの調製

【0088】

【化22】

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【0089】

磁気的に撹拌されている５０ｍＬのＲＢフラスコに、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタノエート（５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７．６１ｍＬ）を加えた。次にＩｒ_２Ｃｌ_２（ｃｏｅ）_４（０．２７３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを０℃に冷却した。５ｍｉｎかけて、ジエチルシラン（２．９５ｍＬ，２２．８４ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、多くのガスが発生した。添加が完了すると、フラスコを冷浴から取り出し、一晩かけてｒｔに温めた。反応を、５０ｍＬのＥｔ_２Ｏおよび１５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌの混合物を含有する十分に撹拌されたエルレンマイヤーフラスコに０℃で注いだ。フラスコを０℃で１．５ｈ激しく撹拌し、次に混合物を分液漏斗に移し、２５ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで３回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、次にブラインで洗浄した。溶媒を除去し、得られた油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤勾配：ヘキサン中１〜１５％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタナール（４．２５ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.70 (dddd, J = 8.2, 6.4, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0090】

実施例３Ａ、工程２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オールおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オールの調製

【0091】

【化23】

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【0092】

磁気的に撹拌されている１００ｍＬの丸底（ｒｂ）フラスコに、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタナール（１．９８７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）を加えた。フラスコを−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、シリンジによりゆっくりとした流れで加えた。反応を−７８℃で１．５ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）により−７８℃でクエンチし、次に冷浴から取り出した。室温に温めた後、二相溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、４０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出剤勾配：２０ｍｉｎかけてヘキサン中０〜１５％のアセトン）により精製して、２つ異性体の明確な分離を得た。（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オール（１．１６ｇ、５１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.17 (m, 5H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.91 (ddd, J = 17.1, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (qd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ159.46, 141.10, 139.22, 130.09, 129.57, 129.23, 128.39, 125.91, 115.02, 114.01, 75.38, 70.99, 70.74, 55.33, 50.95, 31.46, 17.72.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オール（０．５ｇ、２２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.22 (m, 5H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.95 (ddd, J = 17.2, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (qd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0093】

実施例３Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタン−１−オールの調製

【0094】

【化24】

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【0095】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．８４４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタノエート（３．６５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応を、水（０．８４ｍＬ）の注意深い添加、続いて１５％ＮａＯＨ（０．８４ｍＬ）、次に更なる水（２．５２ｍＬ）の添加によってクエンチした。次に溶液を室温に温め、更に１ｈ撹拌した。次に固体を濾取し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。次に収集した濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカカラム、０〜３０％のアセトン／ヘキサン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタン−１−オール（２．９４ｇ、８８％）を透明な無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CCDCl₃) δ 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 11.3, 3.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (qd, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 7.6, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 159.30, 140.56, 130.31, 129.36, 129.17, 128.34, 125.95, 113.90, 70.68, 62.36, 55.29, 47.79, 35.13, 17.66. (薄膜) 3432.14, 2932.00, 1611.60, 1512.16, 1245.18, 1030.65 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_１９Ｈ_２４ＮａＯ_３の計算値３２３．１６２３、実測値３２３．１６２５。

【0096】

実施例３Ｃ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オールの調製

【0097】

【化25】

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【0098】

２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタノエート（３．５５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４１．０ｍＬ）により調製し、アセトン／ドライアイス浴により−７８℃に冷却した。約１５ｍｉｎ後、メチルリチウム（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ）（１９．２２ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより１ｈかけて加えた。反応を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、８５ｍＬ／ｍｉｎ、１００％ヘキサンを２カラム体積、１００％ヘキサン〜４０％アセトン：ヘキサンを１２カラム体積、４０％アセトン：ヘキサンを２カラム体積で保持）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（１．７０６ｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 4.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 161.15 (d, J = 243.8 Hz), 159.42, 137.58 (d, J = 3.2 Hz), 129.99 (d, J = 7.7 Hz), 129.73, 129.65, 115.10 (d, J = 21.1 Hz), 113.96, 78.02, 73.70, 70.27, 55.30, 55.14, 34.78, 30.31, 26.29, 18.99. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ-117.71. (薄膜) 3441, 2971, 2935, 1612, 1586, 1509, 1464, 1377, 1302, 1247, 1218, 1172, 1157, 1071, 986, 942, 900, 819, 749 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_２１Ｈ_２７ＦＮａＯ_３の計算値３６９．１８３６、実測値３６９．１８４５。

【0099】

実施例４Ａ：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−プロポキシヘキサ−５−エン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製

【0100】

【化26】

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【0101】

ＴＨＦ（７９６５μｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オール（３９０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（１６１ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は橙色になった。この温度で１０ｍｉｎ撹拌した後、ｎ−プロピルトシレート（３３７μｌ、１．７９２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で２０ｈ撹拌した。混合物はスラリー状になった。アルコールが残留したので、更なるトシレート（１００μＬ）およびカリウムｔ−ＢｕＯＫ（４０．２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１４ｈ撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、反応を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に取り、次にＣｅｌｉｔｅ（商標）（２杯の薬さじ先最大量）を有機相に加え、次に溶媒を減圧下で除去し、得られた固体材料をカラムに直接装填し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、３５ｍＬ／ｍｉｎ、０％のＥｔＯＡｃで１分間、１２ｍｉｎかけて３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンに傾斜、３０％で２ｍｉｎ保持）により精製して、回収された（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オール（６０ｍｇ、１５％）および１−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−プロポキシヘキサ−５−エン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン（３１５ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.16 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.67 (ddd, J = 17.4, 10.3, 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (app dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.11 ( app dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 2.16 (qd, J = 6.0, 4.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 159.06, 142.74, 138.35, 131.27, 129.22, 129.20, 128.12, 125.44, 116.55, 113.74, 81.12, 75.17, 70.52, 70.13, 55.28, 49.99, 32.01, 23.25, 17.35, 10.92.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

【0102】

実施例４Ｂ、工程１：１−フルオロ−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ｐ−トリルオキシ）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンの調製

【0103】

【化27】

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【0104】

磁気的に撹拌されている１００ｍＬのシュレンク管に、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ヘキサ−１−エン−３−オール（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１１．６１ｍＬ）、続いて酢酸銅（ＩＩ）（０．１２７ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、トリ（ｐ−トリル）ビスマス（Ｖ）アセテート（２．５１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．８８７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下で排気し、Ｎ_２を４回戻し充填し、６５℃に加熱し、週末にわたって撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（商標）により濾過し、次に濃縮した。緑色の粗油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤勾配：ヘキサン中１〜１０％のアセトン）により精製して、１−フルオロ−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ｐ−トリルオキシ）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼン（７９８ｍｇ、５３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 4H), 5.78 (ddd, J = 17.3, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 17.5, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (qd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -117.98.

【0105】

実施例４Ｂ、工程２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（ｐ−トリルオキシ）ペンタン−１−オールの調製

【0106】

【化28】

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【0107】

磁気的に撹拌されている１００ｍＬの三首フラスコに、１−フルオロ−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ｐ−トリルオキシ）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼン（７４８ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および２滴のＤＣＭ中０．１％Ｓｕｄａｎ ＩＩＩを加えた。次にフラスコをオゾン発生器に接続し、−７８℃に冷却した。色が赤色から無色に変わるまで、オゾンをフラスコの中（オゾン圧＝１．０、６ｐｓｉ）で約１０ｍｉｎ泡立てた。次に、オゾンを停止し、Ｏ_２を反応の中で約５ｍｉｎ泡立てて、残留オゾンをパージした。−７８℃で静止させている間に、水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、次にフラスコを冷浴から取り出し、窒素流入口を取り付け、ｒｔに温めた。更に１０ｍＬのＭｅＯＨを加え、反応を一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を相分離器に通し、次に溶媒を除去した。粗油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤勾配：ヘキサン中１〜２５％のアセトン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（ｐ−トリルオキシ）ペンタン−１−オール（６０２ｍｇ、８０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 161.36 (d, J = 244.0 Hz), 159.20, 155.88, 136.70 (d, J = 2.2 Hz), 130.51 (d, J = 7.8 Hz), 130.46, 130.31, 130.00, 129.28, 115.80, 115.14 (d, J = 21.0 Hz), 113.83, 78.80, 74.95, 70.40, 62.78, 55.30, 46.83, 33.68, 20.49, 17.68. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -117.22.

【0108】

実施例４Ｂ、工程３：１−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−エトキシ−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ｐ−トリルオキシ）ブチル）−４−フルオロベンゼンの調製

【0109】

【化29】

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【0110】

磁気的に撹拌されている２５ｍＬのねじ蓋バイアルに、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（ｐ−トリルオキシ）ペンタン−１−オール（１４２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２３８μＬ）を加えた。次にバイアルを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３２．４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次にヨウ化エチル（７８μＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を冷浴から取り出し、一晩かけて室温に温めた。朝に、ＴＬＣによると少量のアルコールが残留していたので、更に１５ｍｇのＮａＨおよび４０μＬのヨウ化エチルを加えた。反応を更に３ｈ放置し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次に有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、粗油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤勾配：ヘキサン中１〜１５％のアセトン）により精製して、１−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−エトキシ−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−（ｐ−トリルオキシ）ブチル）−４−フルオロベンゼン（１０８ｍｇ、７２％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 4.65 (td, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.34 (dtd, J = 7.0, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 161.22 (d, J = 243.3 Hz), 159.01, 156.47, 137.70 (d, J = 3.2 Hz), 130.97, 130.50 (d, J = 7.7 Hz), 130.02, 129.87, 129.21, 115.97, 114.92 (d, J = 21.0 Hz), 113.65, 76.76, 75.17, 70.36, 70.16, 66.62, 55.27, 46.88, 31.49, 20.52, 17.54, 15.16.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）４６７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0111】

実施例４Ｃ：１−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−メチルブチル）ベンゼンの調製

【0112】

【化30】

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【0113】

ＤＣＭ（４３３０μＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（３００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（３７１ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１６７ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な無色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）により注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、次にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器により濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、４０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％ヘキサンを２カラム体積、１００％ヘキサン〜３０％酢酸エチル：ヘキサンを１２カラム体積、３０％酢酸エチル：ヘキサンを２カラム体積で保持）により精製して、１−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−３−メチルブチル）ベンゼン（２３２．６ｍｇ、７４％）を透明な無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.15 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 4H), 4.41 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 2H), 2.23 (ddd, J = 6.4, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 160.94 (d, J = 242.6 Hz), 158.96, 139.33 (d, J = 3.3 Hz), 131.28, 130.36 (d, J = 7.7 Hz), 128.90, 114.72 (d, J = 20.9 Hz), 113.66, 76.80, 74.64, 69.84, 55.26, 52.32, 48.73, 30.83, 24.31, 24.25, 17.52. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -118.64. (薄膜) 2972, 2936, 2833, 1612, 1586, 1509, 1464, 1381, 1365, 1301, 1245, 1219, 1172, 1156, 1143, 1109, 1069, 1035, 929, 895, 812, 772, 753 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_２２Ｈ_２９ＦＮａＯ_３の計算値３８３．１９９３、実測値３８３．１９９７。

【0114】

実施例４Ｄ：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（アリルオキシ）−３−ベンジル−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製

【0115】

【化31】

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【0116】

ＴＨＦ（３．０４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（０．２５０ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０２８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０．０７９ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、エーテル（２×）で抽出した。次に合わせた有機物を水およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、ヘキサン中０〜３０％のアセトン）により精製して、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（アリルオキシ）−３−ベンジル−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン（１３２ｍｇ、４７％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 158.88, 143.75, 136.14, 131.40, 129.11, 128.89, 128.09, 125.21, 115.10, 113.64, 77.18, 74.74, 69.84, 62.15, 55.28, 52.46, 31.67, 25.07, 24.86, 17.70. (薄膜) 2972.71, 1611.99, 1512.34, 1245.18, 1062.24, 1033.31 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_２４Ｈ_３２ＮａＯ_３の計算値３９１．２２４４、実測値３９１．２２４９。

【0117】

実施例４Ｅ：１−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−２，４−ジクロロベンゼンの調製

【0118】

【化32】

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【0119】

ＤＭＦ（６．７７ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（０．４４６ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５−クラウン−５（０．０３０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（０．４７６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０８１ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を７０℃に温め、一晩撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、エーテル（２×）で抽出した。次に合わせた有機物を水およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカカラム、ヘキサン中０〜３０％のアセトン）により精製して、１−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−２，４−ジクロロベンゼン（３１８ｍｇ、５０％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 158.97, 150.31, 143.27, 131.22, 130.09, 129.93, 129.07, 129.01, 128.21, 128.19, 127.11, 125.43, 125.16, 113.69, 86.22, 74.55, 69.96, 55.29, 54.62, 32.10, 26.26, 25.93, 17.86. (薄膜) 2975.24, 1512.04, 1494.87, 1471.70, 1245.00, 1055.68 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_２７Ｈ_３０Ｃｌ_２ＮａＯ_３の計算値４９５．１４６４、実測値４９５．１４６。

【0120】

実施例５Ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４−プロポキシペンタン−２−オールの調製

【0121】

【化33】

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【0122】

ＥｔＯＡｃ（４．０７ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）エチル）−３−メチルブチル）−４−メトキシベンゼン（０．３００ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（乾燥重量に基づいて炭素の５ｗｔ％）（０．３４７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、ヘキサン中０〜３０％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−４−プロポキシペンタン−２−オール（９０ｍｇ、３９％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.00 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (ddt, J = 28.2, 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 8.7, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 157.69, 133.99, 129.41, 113.78, 80.84, 70.43, 62.83, 55.24, 54.15, 34.13, 25.10, 23.48, 22.96, 20.42, 10.76. (薄膜) 3418.41, 2967.62, 1511.47, 1245.36, 1069.93, 1035.76 cm^-1.

【0123】

実施例５Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−オールの調製

【0124】

【化34】

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【0125】

ＭｅＯＨ（１．５４４ｍＬ）および酢酸エチル（１．５４４ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン（０．２７５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（乾燥重量に基づいて炭素の５ｗｔ％）（０．１３１ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。ＵＰＬＣにより、反応が不完全であることが分かった。次に追加の部分のパラジウム（乾燥重量に基づいて炭素の５ｗｔ％）（０．１３１ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を５０℃に温め、水素下で更に８ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。次に残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカカラム、ヘキサン中０〜２０％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−オール（１１０ｍｇ、７０％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 9.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 6.4, 0.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ158.59, 140.19, 129.49, 129.22, 128.49, 126.14, 121.03, 114.54, 68.92, 67.07, 46.84, 34.62, 21.54. (薄膜) 3382.25, 2929.09, 1598.48, 1495.02, 1240.62 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_１７Ｈ_２０ＮａＯ_２の計算値２７９．１３５６、実測値２７９．１３５１。

【0126】

実施例５Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ブタン−２−オール

【0127】

【化35】

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【0128】

ＥｔＯＨ（４．８２ｍＬ）およびシクロヘキセン（２．４０８ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ブトキシ）−２，４−ジフルオロベンゼン（０．２９８ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（乾燥重量に基づいて炭素の５ｗｔ％）（０．１５４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を６５℃に加熱し、３ｈ撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に濾液を濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ブタン−２−オール（２３２ｍｇ、１００％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ158.70 (dd, J = 242.1, 2.5 Hz), 158.06, 148.94 (dd, J = 241.1, 3.3 Hz), 147.44 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz), 131.74, 130.06, 116.07 (dd, J = 20.6, 10.2 Hz), 113.96, 106.68 (dd, J = 23.8, 6.9 Hz), 102.58 (dd, J = 27.7, 1.9 Hz), 68.41, 68.35, 55.24, 47.02, 33.43, 21.59.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（（［Ｍ＋Ｎａ］^＋））Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_２ＮａＯ_３の計算値３４５．１２７３、実測値３４５．１２６。

【0129】

実施例５Ｄ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブタン−２−オールの調製

【0130】

【化36】

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【0131】

アセトニトリル（５．７２ｍＬ）および水（０．５７２ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン（０．２８０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム（０．７５８ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４５ｍｉｎ撹拌し、次にＮａＨＣＯ_３でクエンチした（いくらかのガスが発生した）。次に混合物を水およびエーテルで希釈した。生成物をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出し、合わせた有機物を水およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカカラム、ヘキサン中０〜２５％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブタン−２−オール（１７２ｍｇ、８４％）を透明なわずかにピンク色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 152.96, 139.92, 129.86, 129.16, 128.53, 127.61, 126.23, 125.91, 123.57, 113.65, 68.69, 68.12, 46.86, 34.57, 21.74. (薄膜) 3377.21, 2929.96, 1483.11, 1461.63, 1245.26, 1058.96 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_１７Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｏ_２の計算値３２５．０７５７、実測値３２５．０７５６。

【0132】

実施例６、工程１：（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製

【0133】

【化37】

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【0134】

窒素下で３０分間撹拌して活性化したＭｇ削りくず（６６．９ｇ、２７５２．２ｍｍｏｌ）を投入した火炎乾燥三首２Ｌｒｂフラスコに、無水エーテル（９００ｍＬ）を加えた。これを１５分間撹拌した。次に、パラ−フルオロベンジルクロリド（６６．４ｇ、４５８．７ｍｍｏｌ）を、エーテル溶液（２００ｍＬ）として、３０℃を下回る内部温度を維持しながら、約１．５ｈかけて滴加した。必要な場合、水冷浴を適用した。添加が完了した後、反応混合物を室温で更に２ｈ撹拌した。別個の火炎乾燥三首フラスコに、ＣｕＩ（真空オーブンにより６０℃で一晩乾燥、４０．８ｇ、２１４．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下で投入し、それに無水エーテル（４５０ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ間撹拌し、−７８℃に冷却した。グリニャール試薬（上記で調製した）を、カニューレの使用により滴下漏斗に移し、１ｈかけてゆっくりと加え（温度が−６３℃に上昇した）、反応混合物を更に２．５ｈ撹拌した。更に反応混合物を−３３℃まで温め、灰色の反応混合物は黒色の溶液になり、黒色の懸濁液は、有機銅試薬が形成されたことを示す。エーテル（１００ｍＬ）中の化合物８およびＴＭＳＣｌ（１６．６ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）のプレミックス混合物を、滴下漏斗の使用により２０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２ｈ撹拌し、ＨＰＬＣは、出発材料がないことを示した（ヘキサン中４０％ＥＡのＴＬＣにより確認した）。生成物の形成は、ＧＣにより確認した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ₄Ｃｌ溶液（３回）で更に洗浄して、ＣｕＩを除去した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗材料（４１ｇ）を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１７．０ｇ、５３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.31 (d, J = 4 Hz, 3H).

【0135】

実施例６、工程２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製

【0136】

【化38】

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【0137】

無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１７．２９ｍｍｏｌ、８．１５ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で更に３０ｍｉｎ撹拌した。ヘキサメチルホスホルアミド（１５５ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を０．５ｈ撹拌した。臭化ベンジル（２．９ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として、−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に冷却浴を取り外し、混合物を室温にして、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．９９ｇ、５８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.15(d, J = 8Hz, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 4 Hz, 3H).

【0138】

実施例６、工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ペンタン−１，４−ジオールの調製

【0139】

【化39】

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【0140】

無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴により０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．４３ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を冷たいままで３０ｍｉｎ、次に室温で更に３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を、水（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、１．２ｍＬ）でクエンチし、更に１５ｍｉｎ撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４を加え、反応混合物を濾過し、過剰ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させて、粗材料を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ペンタン−１，４−ジオール（１．２ｇ、９８％）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 4H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.87(dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.26 (br-s, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8 Hz, 3H).

【0141】

実施例６、工程４：（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，９，９−ペンタメチル−３，８−ジオキサ−２，９−ジシラデカンの調製

【0142】

【化40】

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【0143】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ペンタン−１，４−ジオール（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解し、それに、Ｅｔ_３Ｎ（４．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣｌ（２．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。ヘキサンを加えて、トリエチルアミン塩を沈殿させ、それをＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過し、ヘキサン−酢酸エチル（４４０ｍＬ、１０：１）で洗浄した。濾液を蒸発させて、（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，９，９−ペンタメチル−３，８−ジオキサ−２，９−ジシラデカン（３．６ｇ）を無色の油状物として得て、それを更に精製または特徴決定することなく次の工程に使用した。

【0144】

実施例６、工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）ペンタナールの調製

【0145】

【化41】

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【0146】

無水酸化クロミウム（ＶＩ）（３．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）に室温で溶解し、それにピリジン（６．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物を−２０℃に冷却した。（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ベンジル−５−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，９，９−ペンタメチル−３，８−ジオキサ−２，９−ジシラデカン（粗物質、３．６ｇ）を、ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）としてゆっくりと加えた。反応混合物を−１０℃〜−２０℃の温度で２ｈ撹拌した。冷たい反応混合物を、シリカゲルのパッドで素早く濾過し、シリカをＨｅｘ−ＥＡ（５：１、ＴＬＣにより検査）で更に洗浄した。透明な濾液を蒸発させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）ペンタナール（２．９ｇ）を得て、それを更に精製または特徴決定することなく次の工程に使用した。

【0147】

実施例６、工程６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ヘキサ−５−エン−２−オールの調製

【0148】

【化42】

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【0149】

無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（１０．４ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８．３８ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ）を０℃で滴加し、３０ｍｉｎ撹拌した（色が白色から黄色に変わった）。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）ペンタナール（２．９ｇ）を、ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）として滴加した。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチし、次にｐＨを１Ｎ ＨＣｌの使用により１に調整し、１５ｍｉｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、無色の油状物を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）ヘキサ−５−エン−２−オール（１．２ｇ、４７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 8 Hz, 4Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8 Hz, 3H).

【0150】

実施例７：（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルブタン−２−オール

【0151】

【化43】

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【0152】

２ｍＬのＥｔ_２Ｏ中のマグネシウム削りくず（２１９ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＥｔ_２Ｏ中の４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（１０８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、続いて５μＬのＭｅＩを加えた。混合物をｒｔに温め、穏やかに沸騰するまで熱線銃により加熱し、次に室温で１ｈｒ撹拌した。透明な溶液を、３．５ｍＬのＥｔ_２Ｏ中のヨウ化銅（Ｉ）（４２９ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃で移した。反応を−３０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次に−７８℃に冷却し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニルオキシラン（２０１μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩かけてｒｔにゆっくりと温めた。次に反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルブタン−２−オール（３７０ｍｇ、７９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 9.1, 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 140.70, 139.68, 131.98, 130.97, 130.00, 129.80, 129.05, 128.55, 128.52, 127.10, 69.48, 54.91, 37.66, 21.63.ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

【0153】

実施例８、工程１：メチル２，２−ビス（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノエートの調製

【0154】

【化44】

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【0155】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−オキソブタノエート（０．９２９ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２．３６１ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）および１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラフルオロボレート（０．１６１ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。反応を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ₄で乾燥した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２，２−ビス（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノエート（２．７８６ｇ、９７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 - 7.01 (m, 4H), 7.01 - 6.89 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 1.93 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.44 , 172.01 , 161.93 (d, J = 245.7 Hz), 131.76 (d, J = 3.4 Hz), 131.48 (d, J = 7.9 Hz), 115.24 (d, J = 21.2 Hz), 66.14, 52.12, 39.31, 29.32.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（（［Ｍ＋Ｈ］^＋））Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_２Ｏ_３の計算値３３２．３４１、実測値３５５．１１１５。

【0156】

実施例８、工程２：３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オンの調製

【0157】

【化45】

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【0158】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，２−ビス（４−フルオロベンジル）−３−オキソブタノエート（２．７３６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８０５ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−アミノベンゼンチオール（２．０６１ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をエーテルと水に分配し、水層をエーテルで十分に抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ₄で乾燥した。エーテルを蒸発させて、油状物を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オン（２．２３５ｇ、９９％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 - 7.04 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.6, 8.9 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 211.68, 161.56 (d, J = 244.6 Hz), 134.79 (d, J = 3.3 Hz), 130.26 (d, J = 7.9 Hz), 115.38 (d, J = 21.2 Hz), 56.62, 37.24, 31.68. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -116.54.

【0159】

実施例８、工程３：（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オールの調製

【0160】

【化46】

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【0161】

トルエン（５３．３ｍＬ）中の３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オン（２．１９５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．８００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下において−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（８．８０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応をｒｔに温め、１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機相を濃縮して、半固体を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（２．１２７ｇ、９６％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 - 7.02 (m, 4H), 7.02 - 6.89 (m, 4H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (ddq, J = 11.1, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ -117.48. (薄膜) 3353, 2929, 1600, 1507, 1218, 823 cm^-1.

【0162】

実施例９Ａ：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−プロポキシペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの調製

【0163】

【化47】

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【0164】

ＤＣＭ（０．８７９ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−プロポキシペンタン−２−オール（０．０４４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６１ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．１４７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．０３７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロリド（ＥＤＣ）（０．０４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、この順番で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−４−プロポキシペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５５ｍｇ、収率５３％）（重量に基づいて約７１％の純度）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.12 (m, 5H), 5.35 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.29 (td, J = 6.5, 1.0 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.4, 155.0, 143.0, 128.9, 128.2, 125.5, 79.6, 75.9, 73.0, 62.5, 52.9, 49.5, 31.0, 28.4, 24.8, 24.6, 23.7, 18.4, 17.0, 11.0. (薄膜) 3432, 2974, 1715, 1496, 1366, 1167 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）Ｃ_２４Ｈ_３９ＮＮａＯ_５の計算値４４４．２７２、実測値４４４．２７２３。

【0165】

実施例９Ｂ：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート

【0166】

【化48】

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【0167】

４ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（３９９ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３００μｌ、１．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。４ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルペンタン−２−オール（１２５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。反応を一晩かけてｒｔにゆっくりと温めた。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９４ｍｇ、３６％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 11.0, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 1.84 (dqd, J = 13.4, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.91, 155.04, 140.84, 128.60, 128.42, 126.76, 79.72, 75.34, 53.05, 49.54, 28.34, 24.58, 18.83, 18.38, 11.84.ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３３６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0168】

実施例１０、工程１：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−オキソペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの調製

【0169】

【化49】

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【0170】

ＤＣＭ（７．８０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシペンタン−２−オン（３００ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）の溶液（調製は、Hayashi, T. et al. Tetrahedron 1994, 50, 335を参照すること）に、０℃で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３５４ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９．０６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を一晩掛けて室温にゆっくりと温めた。反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。次に有機物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗材料をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−オキソペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５４０ｍｇ、収率８１％）（約８５％の純度）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.16 (dq, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 10.0, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

【0171】

実施例１０、工程２：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの調製

【0172】

【化50】

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【0173】

ＴＨＦ（９．６３ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−オキソペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３５０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ピリジン（１５．５１μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＴｅｂｂｅ試薬（トルエン中０．５Ｍ）（３．８５ｍＬ、１．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３ｈｒ撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨにより０℃で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１４４ｍｇ、３５％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.29 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0174】

実施例１０、工程３：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの調製

【0175】

【化51】

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【0176】

ＥｔＯＡｃ（４．４３ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭（５％ｗ／ｗ）（９４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２（１００ｐｓｉ）下、ｒｔで一晩撹拌した。粗材料を次の工程に直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３６４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0177】

実施例１１Ａ、工程１：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製

【0178】

【化52】

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【0179】

未希釈の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（０．１１１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１．２９８ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を２ｈ撹拌した。溶液を窒素流下で濃縮して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．０９４ｇ、１００％）を透明なガラス状物として得た。固体を更に精製または特徴決定することなく次の工程に使用した。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0180】

実施例１１Ａ、工程２：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートの調製

【0181】

【化53】

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【0182】

ＤＣＭ（２．５８ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．０９４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（０．０４８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＰ）（０．１４８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、収率６２％）（約９５％の純度）を白色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.92 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.83 6.79 (m, 2H), 5.26 (qd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 4.78 4.61 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.35, 168.74, 158.67, 155.38, 148.77, 140.51, 139.41, 130.42, 129.40, 129.15, 128.52, 126.30, 120.80, 114.44, 109.47, 72.36, 65.70, 56.06, 48.12, 45.32, 33.66, 18.36, 17.53. (薄膜) 3368.01, 2937.00, 1734.91, 1648.24, 1527.51, 1240.25, 1147.60 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６の計算値４８０．２２０９、実測値４８０．２２１。

【0183】

実施例１１Ｂ、工程１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イルＬ−アラニネート２，２，２−トリフルオロアセテートの調製

【0184】

【化54】

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【0185】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（３２８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４ｈ撹拌した後、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イルＬ−アラニネート２，２，２−トリフルオロアセテート（３２８ｍｇ、１００％）を透明な薄黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.30 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, d₆-DMSO)) δ -55.96, -69.59, -112.58.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）４３８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0186】

実施例１１Ｂ、工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリニル）−Ｌ−アラニネートの調製

【0187】

【化55】

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【0188】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イルＬ−アラニネート２，２，２−トリフルオロアセテート（３２８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（１２６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４６５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサ−５−エン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリニル）−Ｌ−アラニネート（２３３ｍｇ、６７％）を透明な無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 17.2, 10.3, 8.5 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 2.56 2.48 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.33, 168.83, 161.34 (d, J = 243 Hz), 155.36, 148.76, 144.44, 140.49, 138.45, 135.83 (d, J = 3 Hz), 130.23, 130.22 (d, J = 7 Hz), 129.32, 127.93 (q, J = 32 Hz), 124.81 (q, J = 4 Hz), 124.36 (q, J = 270 Hz), 116.99, 115.18, (d, J = 21 Hz), 109.40, 72.63, 56.02, 48.13, 45.33, 37.96, 32.69, 18.10, 17.63. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -62.27, -117.06.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）５８９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0189】

実施例１１Ｃ、工程１：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩および（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製

【0190】

【化56】

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【0191】

未希釈の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（０．０９５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（０．９０６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５ｈ撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮して、化合物（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２１ｍｇ、４０％）、ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）と、
（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（５０ｍｇ、６０％）、ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）との、２：３混合物を得た。

【0192】

実施例１１Ｃ、工程２：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートおよび（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートの調製

【0193】

【化57】

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【0194】

ＤＣＭ（１．０８５ｍｌ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９４ｍｌ、０．５４３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（０．０３２ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０９８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５．５ｇのＣ１８カラム、水中５〜１００％のアセトニトリル）により精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−メチルペンタ−４−エン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（１８ｍｇ、６２％）を粘性のロウ状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.54, 168.73, 155.38, 148.76, 143.19, 140.46, 139.73, 130.50, 128.85, 128.22, 126.04, 114.84, 109.45, 73.11, 56.08, 53.85, 48.20, 35.81, 20.59, 18.37, 18.15. (薄膜) 3368.25, 2978.89, 1732.44, 1647.36, 1526.67, 1451.05, 1262.62 cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_５の計算値４１３．２０７１、実測値４１３．２０７１。および（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジル−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（３１ｍｇ、５０％）を粘性のロウ状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.14 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60 (qd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 7.0, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 171.44, 168.67, 155.37, 149.85, 148.75, 142.20, 140.46, 130.47, 130.21, 129.94, 128.75, 128.63, 128.42, 127.24, 125.80, 125.27, 109.44, 85.33, 73.24, 56.08, 54.16, 48.09, 31.34, 26.30, 25.82, 17.88, 17.30. (薄膜) 3366.01, 2977.63, 1732.01, 1648.45, 1472.90, 1261.08, cm^-1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２９Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_６の計算値５７５．１７１、実測値５７５．１７１。

【0195】

実施例１１Ｄ、工程１：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−アミノプロパノエートの調製

【0196】

【化58】

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【0197】

ＤＣＭ（４．２１５ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２１３．１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２９２μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３０５μＬ、１．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に得られた透明な無色の溶液を室温で３ｈ撹拌した。次にメタノール（３ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。３０ｍｉｎ後、溶媒をＮ_２流下で濃縮して、標記化合物を淡橙色の油状物として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -115.97, -118.05; (薄膜) 3488, 2981, 1742, 1647, 1510, 1222, 1158, 1027 cm^-1;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２ＮＯ_３］^＋の計算値４０６．２１８８、実測値４０６．２１９６。

【0198】

実施例１１Ｄ、工程２：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジル−４−フェノキシブタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートの調製

【0199】

【化59】

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【0200】

（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート（１７３．０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４．２７ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（８７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２６６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９７μＬ、１．７０７ｍｍｏｌ）を４５秒間かけて滴加した。得られた淡橙色の反応をｒｔで一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得て、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７４．６ｍｇ、２つの工程を合わせて収率７３％）を透明な無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 (qd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.93 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 7.0, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 31.2, 13.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -115.67, -117.79; (薄膜) 3369, 2976, 1732, 1649, 1528, 1218, 1141, 1040, 729 cm^-1;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_６］^＋の計算値５５７．２４５８、実測値５５７．２４７１。

【0201】

実施例１２Ａ：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−（アセトキシメトキシ）−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートの調製

【0202】

【化60】

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【0203】

アセトン（４．７３ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（９８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ブロモメチル（３４．８μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で３ｈｒ加熱した。溶液をｒｔに冷却し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−（アセトキシメトキシ）−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（８４ｍｇ、６９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 - 8.14 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 4.75 - 4.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 10.3, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H).0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) d 172.23, 170.23, 162.87, 160.26, 145.68, 143.96, 142.56, 141.28, 128.62, 128.18, 126.49, 109.54, 89.55, 74.79, 56.17, 51.14, 48.18, 31.40, 29.46, 22.60, 20.85, 18.35, 18.12, 13.89.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_７の計算値４８７．２４４４、実測値４８７．２４３７。

【0204】

実施例１２Ｂ：（（４−メトキシ−２−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチルイソブチレートの調製

【0205】

【化61】

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【0206】

アセトン（４７２９μｌ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（９８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．０９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸クロロメチル（４８．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃に加熱し、一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（（４−メトキシ−２−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチルイソブチレート（９４ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.33 - 5.10 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 10.3, 7.0, 4.7 Hz, 1H), 2.54 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 176.19, 172.23, 162.84, 160.25, 145.53, 144.19, 142.19, 141.27, 128.62, 128.17, 126.48, 109.48, 89.91, 74.77, 56.12, 51.13, 48.17, 33.84, 31.39, 29.46, 22.60, 18.66, 18.34, 18.12, 13.88.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_７の計算値５１５．２７６４、実測値５１５．２７５９。

【0207】

実施例１２Ｃ：（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−アセトキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエートの調製

【0208】

【化62】

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【0209】

ＤＣＭ（４．７３ｍＬ）中の（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（９８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５．７８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（３３．６μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応は徐々に橙色になった。反応をｒｔで２ｈｒ撹拌した。反応混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルヘプタン−２−イル２−（３−アセトキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（８５ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (dq, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 10.3, 6.9, 4.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 172.13, 168.87, 162.28, 159.44, 146.64, 141.56, 141.22, 137.47, 128.65, 128.17, 126.50, 109.73, 74.81, 56.27, 51.11, 47.97, 31.39, 29.48, 22.61, 20.73, 18.32, 18.30, 13.90.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６の計算値４５７．２３３８、実測値４５７．２３４５。

【0210】

実施例Ａ：殺真菌活性の評価：コムギの葉枯病（ジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）；ＢａｙｅｒコードＳＥＰＴＴＲ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、１１０ｐｐｍのトリトンＸ−１００を含有する９容量の水と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機（automated booth sprayer）を使用してコムギ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。全ての殺真菌剤を、前述の方法を使用して全ての標的の病気に対するこれらの活性について評価した。コムギの葉枯病および褐色さび病の活性も、軌道散布施用（track spray application）を使用して評価し、この場合、０．１％のＴｒｙｃｏｌ ５９４１を散布液剤に含有するＥＣ製剤として、殺真菌剤を製剤化した。

【0211】

コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２〜３日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。病気の症状が未処理の植物の第一葉に完全に発現した時、感染レベルを０〜１００パーセントの病気重篤度のスケールで評価した。病気防除のパーセントは、処理植物と未処理植物の病気重篤度の比を使用して計算した。

【0212】

実施例Ｂ：殺真菌活性の評価：コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）；異名：プッシニ レコンジタ分化型トリチチ（Puccinia recondita f. sp. tritici）；ＢａｙｅｒコードＰＵＣＣＲＴ）：
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてプッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の暗霧室に一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。

【0213】

実施例Ｃ：殺真菌活性の評価：アジアダイズさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi）；ＢａｙｅｒコードＰＨＡＫＰＡ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、０．０１１％のＴｗｅｅｎ２０を含有する９容量の水と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機を使用してダイズ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。

【0214】

ダイズ実生（品種Ｗｉｌｌｉａｍｓ８２）を無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて１ポットあたり１個の植物で成長させた。２週齢の実生を試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の３日前または１日後のいずれかに接種した。植物を、２２℃および１００％の相対湿度の暗霧室で２４時間インキュベートし、次に、病気が発症するように、２３℃の成長室に移した。病気の重篤度を散布葉において評価した。

【0215】

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