特許 6636933 ＲＯＳ１変異癌細胞を有する患者を治療するための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6636933

(24)【登録日】2019年12月27日

(45)【発行日】2020年1月29日

(54)【発明の名称】ＲＯＳ１変異癌細胞を有する患者を治療するための化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20200120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200120BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200120BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】20

【全頁数】94

(21)【出願番号】特願2016-553608(P2016-553608)

(86)(22)【出願日】2015年2月19日

(65)【公表番号】特表2017-506255(P2017-506255A)

(43)【公表日】2017年3月2日

(86)【国際出願番号】EP2015053544

(87)【国際公開番号】WO2015124697

(87)【国際公開日】20150827

【審査請求日】2018年1月25日

(31)【優先権主張番号】61/942,287

(32)【優先日】2014年2月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/052,994

(32)【優先日】2014年9月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/055,450

(32)【優先日】2014年9月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/069,999

(32)【優先日】2014年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516026343

【氏名又は名称】イグナイタ インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(72)【発明者】

【氏名】リム ジョナサン

(72)【発明者】

【氏名】アルディニ エレーナ

(72)【発明者】

【氏名】メニチンチェリ マリア

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０２９５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３０８４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７４８７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 History of Changes for Study: NCT02097810，２０１４年 ８月，ＵＲＬ，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02097810?V_6=View

【文献】 Database REGISTRY on STN，２００９年，RN: 1108743-60-7

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者における癌を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記患者は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子に、少なくとも１つの遺伝子変異を有することが知られる、医薬組成物。

【請求項2】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項3】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項4】

前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項5】

前記癌が、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、および大腸癌からなる群から選択される、請求項４に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項6】

前記癌が、甲状腺乳頭癌である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項7】

前記癌が、すい臓癌である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項8】

前記癌が、大腸癌である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項9】

前記癌が、乳腺類似分泌癌である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項11】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ２である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項12】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ３である、請求項１に記載の癌を治療するための医薬組成物。

【請求項13】

患者における非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記患者は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子に、少なくとも１つの遺伝子変異を有することが知られる、医薬組成物。

【請求項14】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、請求項１３に記載の非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物。

【請求項15】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１である、請求項１３に記載の非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物。

【請求項16】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ２である、請求項１３に記載の非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物。

【請求項17】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ３である、請求項１３に記載の非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物。

【請求項18】

患者における肉腫を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記患者は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子に、少なくとも１つの遺伝子変異を有することが知られる、医薬組成物。

【請求項19】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、請求項１８に記載の肉腫を治療するための医薬組成物。

【請求項20】

前記少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される、請求項１８に記載の肉腫を治療するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２０１４年２月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／９４２２８７号、２０１４年９月１９日出願に出願された米国特許仮出願第６２／０５２９９４号、２０１４年９月２５日出願に出願された米国特許仮出願第６２／０５５４５０号、２０１４年１０月２９日出願に出願された米国特許仮出願第６２／０６９９９９号の優先権を主張するものであり、それら各々は、すべての図面を含めてその全体が、参照により本明細書に援用される。

【0002】

共同研究者
本明細書に開示される組成物および方法は、Ｉｇｎｙｔａ，Ｉｎｃ．とＮｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｓ．ｒ．ｌ．の間で締結され、２０１３年１０月１０日に発効した、共同研究契約に基づくものである。

【0003】

本発明は、プロテインキナーゼ活性を調節する、ある置換インダゾール化合物に関するものである。したがって、本発明化合物は、プロテインキナーゼ活性の脱制御を起因とする疾患の治療に有用である。本発明はまた、当該化合物を調製する方法、当該化合物を含有する医薬組成物、および当該化合物を含有する医薬組成物を用いて疾患を治療する方法を提供するものである。

【背景技術】

【0004】

プロテインキナーゼ（ＰＫ：ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の多くが、ＰＫをコードしている。ＰＫ活性の上昇は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄等の多くの非悪性疾患にも関与している。

【0005】

また、ＰＫは、炎症性疾患ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関与している。また、ＰＫは、神経変性疾患の病態および発症にも重要な役割を果たしている可能性がある。

【0006】

ＰＫの機能不全または脱制御に関する概要については、たとえば、非特許文献１を参照されたい。

【0007】

ＰＫのサブセットは、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性（ＲＰＴＫ）を有する膜受容体の一群である。成長因子に結合すると、ＲＰＴＫは活性化され、自身と、細胞質の一連の基質をリン酸化する。それらはこのメカニズムを介して、増殖、分化、または他の生物学的変化に関する細胞内シグナルを伝達する。ＲＴＰＫの構造異常、過剰発現および過剰活性化は、ヒトの腫瘍にしばしば認められることから、細胞増殖をもたらすシグナル伝達の構造的点火により、悪性の形質転換が発生することが示唆される。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ：Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体である。ＡＬＫ遺伝子は第二染色体に位置しており、特に発生の間、主に神経細胞中で発現される。ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ：Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌａｒｇｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）の大きなサブセットにおいて、第五染色体上のヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子を伴う平衡染色体転座に関与している。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬにおいて、転座の結果、ＮＰＭユビキタスプロモーターが融合タンパク質の異所性発現を活性化させ、当該融合タンパク質において、ＮＰＭ部分が二量体化し、およびＡＬＫキナーゼドメインが自己リン酸化し、構造的に活性な状態となる。

【0008】

文献から、多くのデータが、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質が強力な癌遺伝子である可能性を有していること、およびその異所性発現が、細胞の形質転換の原因であることを示している。さらに、マウスＴ細胞性リンパ球にヒトＮＰＭ−ＡＬＫを構造的に発現させるだけで、短い潜伏期間で、トランスジェニック動物にリンパ系新生物を発生させるには十分であった。

【0009】

ＡＬＣＬは、ＣＤ３０抗原（Ｋｉ−１）の表面発現の特徴により定義づけられた疾患であり、成人非ホジキンリンパ腫の２％、小児非ホジキンリンパ腫の１３％を占めており、主に若い男性患者が罹患する。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬは、すべてのＡＬＣＬの７０％を占め、全身的な兆候を伴う進行性疾患であり、しばしば節外性病変部位（骨髄、皮膚、骨、軟部組織）を伴う。

【0010】

ＡＬＫ発現ＡＬＣＬの約１５〜２０％が、ＡＬＫの細胞質部分を含む、異なるＮ末端部分を伴う、異なる染色体転座を有することが判明しており、それらすべてが、ＡＬＫキナーゼドメインの構造的活性化をもたらす。

【0011】

さらに、メラノーマ、乳癌、ならびに神経芽細胞腫、グリア芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽腫のような外肺葉起源の固形腫瘍から確立された細胞株は、ＡＬＫ受容体を発現することが判明している。

【0012】

ＲＯＳ１は、インスリン受容体スーパーファミリーに属している。他のチロシンキナーゼ受容体分子のように、ＲＯＳ１は、細胞外環境から細胞の核への成長シグナルの伝達において、重要な役割を果たしている。ＲＯＳ１は、２つのオーファン受容体チロシンキナーゼファミリーメンバーの１つであり、公知の結合リガンドはない。遺伝子再構成、変異、またはコピー数増加等のＲＯＳ１における遺伝子変異は、癌遺伝子を生成し、癌を発生させうる（非特許文献２）。ＲＯＳ１は、融合タンパク質の形態（ＲＯＳ１に関しては、６つの異なるパートナー）でＮＳＣＬＣ患者中に発見されており、ＮＳＣＬＣ患者のおよそ２％に見いだされている（非特許文献３）。２つの別のＲＯＳ１遺伝子再構成が、多形成グリア芽細胞腫、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、大腸癌、炎症性筋線維芽腫瘍、血管肉腫、および類上皮型血管内皮腫を含めた様々な他の癌で検出されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。

【0013】

ＲＯＳ１遺伝子の再構成は、無制御増殖および腫瘍細胞生存期間の延長を伴う細胞死に対する抵抗性を含む、細胞に癌遺伝子性をもたらす下流シグナル伝達経路を活性化する、構造的活性化キナーゼドメインを有する融合タンパク質を生成する。これらの経路には、細胞増殖に対するＲａｓ−ＥＲＫ、ならびに細胞の生存（抗アポトーシス）および増殖を制御するＪＡＫ−ＳＴＡＴならびにＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が含まれる。ＲＯＳ１融合タンパク質はまた、タンパク質の翻訳制御に重要なｍＴＯＲ経路を活性化しうる。これらの経路が活性化された癌は悪性度が高い傾向があり、浸潤および転移を伴い、そのため患者の生存率は低い（非特許文献５）。

【0014】

Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ：ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ）と呼ばれる可溶性成長因子の一グループにより活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、３種類−ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ−がある。ニューロトロフィンには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ：ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｃｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３、がある。Ｔｒｋは、神経組織において広く発現されており、神経細胞の維持、シグナル伝達、および生存に関与している（非特許文献８）。ＮＴＲＫ１は、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＴｒｋＡは、細胞増殖および生存を促進するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＰＫＣおよびＥＲＫ１／２経路を活性化する。

【0015】

Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害物質は、疼痛の前臨床動物モデルにおいて有効であることが示されている。たとえば、アンタゴニスト性のＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体（たとえば、ＲＮ−６２４）は、炎症および神経疼痛の動物モデル、ならびにヒト臨床試験において、有効であることが示されている（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。さらに、近年の文献では、炎症の後、ＢＤＮＦレベルおよびＴｒｋＢのシグナル伝達が、後根神経節において増加していることが示されており（非特許文献１７）、いくつかの研究では、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を介したシグナル伝達を低下させる抗体が、ニューロン過感作およびその関連疼痛を阻害することが示されている（非特許文献１８）。

【0016】

加えて、腫瘍細胞および（ｓａｎｄ）腫瘍浸潤マクロファージは、末梢疼痛線維に位置するＴｒｋＡを直接刺激することが示されている。マウスおよびラットの様々な腫瘍モデルによると、モノクローナル抗体を用いたＮＧＦの中和により、最大耐用量のモルヒネと同程度またはそれ以上に癌関連疼痛を阻むことが示された。さらに、多くの実験において、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症性疼痛（非特許文献１９）、神経因性疼痛（非特許文献２０）、および外科手術による疼痛（非特許文献２１）を含む、様々なタイプの疼痛の調節因子であることが示唆されている。ＴｒｋＡとＴｒｋＢのキナーゼはＮＧＦ誘導性生物学的応答の仲介因子であるため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害物質は、慢性的な疼痛状態に対する効果的な治療をもたらしうる。

【0017】

また、近年の文献において、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅、および／または変異は、神経芽細胞腫（非特許文献２２）、卵巣癌（非特許文献２３）、乳癌（非特許文献２４）、前立腺癌（非特許文献２５）、すい臓癌（非特許文献２６）、多発性骨髄腫（非特許文献２７）、星状細胞腫および髄芽細胞腫（非特許文献２４）、グリオーマ（非特許文献２８）、メラノーマ（非特許文献２９）、甲状腺癌（非特許文献３０）、肺腺癌（非特許文献３１）、大細胞神経内分泌腫瘍（非特許文献３２）、ならびに大腸癌（非特許文献３３）を含む、多くの癌に関連していることが示されている。癌の前臨床モデルにおいて、Ｔｒｋ阻害物質は、腫瘍増殖の阻害、および腫瘍転移の防止の両方に有効である。特に、ＴｒｋＡ、ＢおよびＣならびにＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的小分子阻害物質は、腫瘍増殖の阻害と腫瘍転移の防止の両方に有効であった（非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献２９）。ゆえに、キナーゼのＴｒｋファミリーの阻害物質は、癌治療における有用性が期待される。

【0018】

Ｔｒｋ遺伝子の様々な遺伝子再構成が、ヒトの悪性腫瘍に関与している。たとえば、ＭＰＲＩＰ−ＮＲＴＫ１およびＣＤ７４−ＮＲＴＫ１遺伝子の再構成は、非小細胞肺癌の発生に関与している。ＴＰＭ３−ＮＲＴＫ１、ＴＧＦ−ＮＴＲＫ１およびＴＰＲ−ＮＴＲＫ１の遺伝子再構成は、甲状腺乳頭癌の発生に関与している。ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１遺伝子の再構成は、大腸癌の発生に関与している。また、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２またはＮＴＲＫ３遺伝子の再構成は、グリア芽腫、ＡＭＬおよび分泌性乳癌で特定されている。２０１３年に、ヴァイシュナヴィ（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ）らは、９１人の汎陰性（ｐａｎ−ｎｅｇａｔｉｖｅ）肺腺腫患者のうち３人において、ＮＧＳおよびＦＩＳＨを用いて、新規のＮＴＲＫ１融合を報告した（非特許文献３８）。

【0019】

さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの治療に有効であることが示されている。たとえば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息（非特許文献３９）を含む炎症性肺疾患、間質性膀胱炎（非特許文献４０）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性大腸炎（非特許文献４１）、ならびにたとえば、アトピー性皮膚炎（非特許文献４２）、湿疹、および乾癬（非特許文献４３）等の炎症性皮膚疾患の前臨床モデルに関与が認められる。

【0020】

また、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢは、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病（非特許文献４４）を含む神経変性疾患の病因への関与が認められる。ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の調節は、これらの疾患および関連疾患の治療に有用である可能性がある。

【0021】

ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主において、寄生虫感染病であるクルーズトリパノソーマ（Ｔｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）（シャーガス病）の感染における疾患プロセスに重要であると考えられている（非特許文献４５）。ゆえに、ＴｒｋＡの阻害は、シャーガス病および関連原虫感染症の治療に有用である可能性がある。

【0022】

Ｔｒｋ阻害物質はまた、たとえば骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、および骨転移等の骨再形成制御の不安定さに関連した疾患の治療にも使用することができる。骨転移は、しばしば発生する癌の合併症であり、進行性乳癌または前立腺癌（１）の患者の最大７０％、および肺癌、大腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲状腺癌、または腎癌の患者の約１５〜３０％において発生する。溶骨型骨転移は酷い疼痛、病的な骨折、生命を脅かすほどの高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫性症候群を引き起こし得る。これらの理由から、骨転移は重篤で、費用のかかる癌の合併症となっている。したがって、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導することができる剤は、非常に有益である。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＣの受容体の発現は、骨折マウスモデルの骨形成領域において観察されている（非特許文献４６）。さらに、ほとんどのすべての骨形成細胞において、ＮＧＦの局在が観察されている（非特許文献４６）。近年、汎Ｔｒｋ阻害物質は、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞の３種のＴｒｋ受容体のすべてに結合するニューロトロフィンにより活性化されるチロシンシグナル伝達を阻害することが示された（非特許文献４７）。これらのデータは、たとえば癌患者の骨転移等の骨再形成性疾患の治療に対するＴｒｋ阻害物質の有用性を裏付ける論理的根拠となる。

【0023】

結論として、ＡＬＫまたはＲＯＳ１シグナル伝達への干渉は、ＡＬＣＬ、および場合によっては他の症状における腫瘍細胞の増殖を阻害する特異的で有効な方法となる可能性がある。また、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ：ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）もＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーの１種である。

【0024】

さらに、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／もしくはＴｒｋＣのシグナル伝達、またはそれらの組み合わせのシグナル伝達への干渉は、限定されないが、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌および大腸癌を含む、様々な癌における腫瘍細胞の増殖を阻害する特異的で有効な方法である。

【0025】

ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達は、腫瘍発生の一因となりうること、およびＩＧＦ−１Ｒ機能への干渉は、癌において妥当性のある治療選択であることを示唆するいくつかの証拠が存在する。ＩＧＦおよびＩＧＦ−１Ｒのシグナル伝達の概要、生理学上の機能、ならびに上記に要約されるヒトの癌および他の症状における本システムの関与を裏付ける証拠の詳細な説明については、たとえば、非特許文献４８；非特許文献４９；非特許文献５０；非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３；非特許文献５４等の当該題材に関する多くのレビュー、およびそれらに含まれている参照文献を参照されたい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】カレント・オピニオン・イン・ケミカル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）１９９９，３：４５９−４６５

【非特許文献2】スタンフォバ及びジャンネ（Ｓｔｕｍｐｆｏｖａ ａｎｄ Ｊａｎｎｅ）、２０１２年

【非特許文献3】ベルゲソン（Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎ）ら、２０１２年；デービス（Ｄａｖｉｅｓ）ら、２０１２年

【非特許文献4】リー（Ｌｅｅ）ら、２０１３年

【非特許文献5】デービス及びドエベレ（Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｄｏｅｂｅｌｅ）、２０１３年

【非特許文献6】デービス（Ｄａｖｉｅｓ）ら、２０１２年；

【非特許文献7】ショー（Ｓｈａｗ）ら、２０１３年

【非特許文献8】パタポウシャン，Ａ．（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ， Ａ．）ら、カレント・オピニオン・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）２００１，１１，２７２−２８０

【非特許文献9】ウルフ，Ｃ．Ｊ．（Ｗｏｏｌｆ， Ｃ． Ｊ．）ら、（１９９４）、ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）６２，３２７−３３１

【非特許文献10】ツァーン，Ｐ．Ｋ．（Ｚａｈｎ， Ｐ． Ｋ．）ら、（２００４）、ジャーナル・オブ・ペイン（Ｊ． Ｐａｉｎ）５，１５７−１６３

【非特許文献11】マクマホン，Ｓ．Ｂ．（ＭｃＭａｈｏｎ， Ｓ． Ｂ．）ら、（１９９５）、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ． Ｍｅｄ．）１， ７７４−７８０

【非特許文献12】マ，Ｑ．Ｐ．及びウルフ，Ｃ．Ｊ．、（Ｍａ， Ｑ． Ｐ． ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ， Ｃ． Ｊ．）（１９９７）、ニューロレポート（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ）８，８０７−８１０

【非特許文献13】シェルトン，Ｄ．Ｌ．（Ｓｈｅｌｔｏｎ， Ｄ． Ｌ．）ら、（２００５）、ペイン（Ｐａｉｎ）１１６，８−１６

【非特許文献14】デラフォイ，Ｌ．（Ｄｅｌａｆｏｙ， Ｌ．）ら、（２００３）、ペイン（Ｐａｉｎ）１０５，４８９−４９７

【非特許文献15】ラム，Ｋ．（Ｌａｍｂ， Ｋ．）ら、（２００３）、ジャーナル・オブ・ニューロガストロエンテロール・アンド・モーティリティ（Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｍｏｔｉｌ．）１５， ３５５−３６１

【非特許文献16】ジャガー，Ｓ．Ｉ．（Ｊａｇｇａｒ， Ｓ． Ｉ．）ら、（１９９９）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・アネステシア（Ｂｒ． Ｊ． Ａｎａｅｓｔｈ．）８３，４４２−４４８

【非特許文献17】チョウ，Ｌ．（Ｃｈｏ， Ｌ．）ら、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１９９７，７４９，３５８

【非特許文献18】チャン−チー、Ｌ（Ｃｈａｎｇ−Ｑｉ， Ｌ）ら、モレキュラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ）２００８，４：２７

【非特許文献19】マタヨシ，Ｓ．（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ， Ｓ．）、ジャーナル・オブ・フィシオロジー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．）２００５，５６９：６８５−９５

【非特許文献20】トンプソン，Ｓ．Ｗ．（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｓ． Ｗ．）、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ）１９９９，９６：７７１４−１８

【非特許文献21】リー，Ｃ．−Ｑ（Ｌｉ， Ｃ．−Ｑ．）ら、モレキュラー・ペイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ）２００８，４（２８），１−１１

【非特許文献22】ブロジャー，Ｇ．Ｍ．（Ｂｒｏｄｅｕｒ， Ｇ． Ｍ．）、ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ）２００３，３，２０３−２１６

【非特許文献23】デビッドソン．Ｂ．（Ｄａｖｉｄｓｏｎ． Ｂ．）ら、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）２００３，９，２２４８−２２５９

【非特許文献24】クルッツェン（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ）ら、ブレイン・パソロジー（Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）２００６，１６：３０４−３１０

【非特許文献25】ディオンヌ（Ｄｉｏｎｎｅ）ら、クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）１９９８，４（８）：１８８７−１８９８

【非特許文献26】ダン（Ｄａｎｇ ）ら、ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー・アンド・ヘパトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）２００６，２１（５）：８５０−８５８

【非特許文献27】フー（Ｈｕ）ら、キャンサー・ジェネティクス・アンド・サイトジェネティクス（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）２００７，１７８：１−１０

【非特許文献28】ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００７，１０３：２５９−２７５

【非特許文献29】トルッツィー（Ｔｒｕｚｚｉ）ら、ジャーナル・オブ・インベスティゲティブ・デルマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）２００８，１２８（８）：２０３１−２０４０

【非特許文献30】ブシェシァニスカ（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ）ら、ニューロエンドクライノロジー・レターズ（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００７，２８（３），２２１−２２９

【非特許文献31】ペレッツ−ピネラ（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ）ら、モレキュラー・アンド・セルラー・バイオケミストリー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００７，２９５（１＆２），１９−２６

【非特許文献32】マルケッティ（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ）ら、ヒューマン・ミューテーション（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ）２００８，２９（５），６０９−６１６

【非特許文献33】バルデッリ， Ａ．（Ｂａｒｄｅｌｌｉ， Ａ．）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２００３，３００，９４９

【非特許文献34】ナカガワ，Ａ．（Ｎａｋａｇａｗａｒａ， Ａ．）（２００１年）、キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１６９：１０７−１１４

【非特許文献35】マイヤー，Ｊ．（Ｍｅｙｅｒ， Ｊ．）ら、（２００７年）、ロイケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、１−１０

【非特許文献36】ピエロッティア，Ｍ．Ａ．及びグレコ Ａ．（Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ， Ｍ． Ａ． ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．）、（２００６年）、キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２３２：９０−９８

【非特許文献37】エリック・アドリァーンセンス，Ｅ．（Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ， Ｅ．）ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）、（２００８年）６８：（２）３４６−３５１

【非特許文献38】ヴァイシュナヴィ（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ）ら、ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ Ｍｅｄ．）２０１３ Ｎｏｖ：１９（１１）：１４６９−７２

【非特許文献39】フロイント−ミッチェル，Ｖ（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ， Ｖ）；フロスタード，Ｎ．（Ｆｒｏｓｓａｒｄ， Ｎ．）；ファーマコロジー＆セラピュティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（２００８年），１１７（１），５２−７６

【非特許文献40】フー・ビビアンＹ（Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）（２００５年），１７３（３），１０１６−２１

【非特許文献41】ジ・モーラ，Ｆ．Ｆ（Ｄｉ Ｍｏｌａ， Ｆ． Ｆ）ら、ガット（Ｇｕｔ）（２０００年），４６（５），６７０−６７８

【非特許文献42】ドウ，Ｙ．−Ｃ（Ｄｏｕ， Ｙ．−Ｃ．）ら、アーカイブス・オブ・デルマトロジカル・リサーチ（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００６年），２９８（１），３１−３７

【非特許文献43】レイチャウデューリ，Ｓ．Ｐ．（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ， Ｓ． Ｐ．）ら、ジャーナル・オブ・インベスティゲティブ・デルマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）（２００４年），１２２（３），８１２−８１９

【非特許文献44】ソーラブジ，ファリダ（Ｓｏｈｒａｂｊｉ， Ｆａｒｉｄａ）；ルイス，ダニエル Ｋ．（Ｌｅｗｉｓ， Ｄａｎｉｅｌｌｅ Ｋ．）、フロンティア・イン・ニューロエンドクライノロジー（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）（２００６年），２７（４），４０４−４１４

【非特許文献45】ド・メロ−ジョージ，Ｍ（ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ， Ｍ．）ら、セル・ホスト＆マイクローブ（Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ）（２００７年），１（４），２５１−２６１

【非特許文献46】Ｋ．アサミ（Ｋ． Ａｓａｕｍｉ）ら、ボーン（Ｂｏｎｅ）（２０００年）２６（６）６２５−６３３

【非特許文献47】Ｊ．ピンスキー（Ｊ． Ｐｉｎｓｋｉ）ら、（２００２年）６２，９８６−９８９

【非特許文献48】バセルガＲ．（Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ．）ら、バイオキミカ・バイオフィシカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ）ｖｏｌ． １３３２，Ｆ１０５−Ｆ１２６ページ，１９９７

【非特許文献49】クハンドワーラＨ．Ｍ．（Ｋｈａｎｄｗａｌａ Ｈ． Ｍ．）ら、エンドクライン・レビューズ（Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ）ｖｏｌ．２１，２１５−４４ページ，２０００

【非特許文献50】ル・ロイスＤ．（Ｌｅ Ｒｏｉｔｈ Ｄ．）ら、エンドクライン・レビューズ（Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ）ｖｏｌ．２２，５３−７４ページ，２００１

【非特許文献51】バレンティンズＢ．（Ｖａｌｅｎｔｉｎｉｓ Ｂ．）ら、モレキュラー・パソロジー（Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ）ｖｏｌ．５４，１３３−７ページ，２００１

【非特許文献52】ワンＹ．（Ｗａｎｇ Ｙ．）ら、カレント・キャンサー・ドラッグ・ターゲット（Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ）ｖｏｌ．２，１９１−２０７ページ，２００２

【非特許文献53】ラロンＺ．（Ｌａｒｏｎ， Ｚ．）、ジャーナル・オブ・エンドクライノロジー＆メタボリズム（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ）ｖｏｌ．８９，１０３１−１０４４ページ，２００４

【非特許文献54】ホフマンＦ（Ｈｏｆｍａｎｎ Ｆ）ら、ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ）ｖｏｌ．１０，１０４１−７ページ，２００５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0027】

神経変性疾患、脳血管障害、肥満、心血管系疾患、および癌の治療のための、３−アミノ、および３−アシルアミノインダゾール誘導体は、Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＳＡの名義で、国際公開第２００６００３２７６号、国際公開第２００４０２２５４４号および国際公開第２００３０７８４０３号に公開されている。

【0028】

糖尿病、たとえばアルツハイマー病、およびパーキンソン病等の神経変性疾患の治療のためのインダゾリルアミド誘導体は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐ．Ｌ．Ｃ．の名義で、国際公開第２００３０５１８４７号に公開されている。

【0029】

腫瘍性疾患、ウイルス性疾患、移植における免疫抑制、嚢胞性線維症、および血管新生に関連した疾患の治療のためのインダゾール誘導体は、Ｍｅｒｃｋ ＧＭＢＨの名義のもと、国際公開第２００８００３３９６号に開示されている。

【0030】

これらの発見にもかかわらず、いまだ、当該疾患の治療のための、より有効性の高い剤が求められている。

【0031】

我々は、今回、一連のインダゾール類が、強力なプロテインキナーゼ阻害物質であること、したがって抗癌治療に有用であることを見出した。

【0032】

従って、本発明の目的は、式（Ｉ）、または式２．（Ｉ）により表される置換インダゾール化合物を提供することである。

【0033】

より具体的には、本発明の第一の目的は、式（Ｉ）により表される置換インダゾール化合物またはその異性体、互変体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供することである。

【0034】

【化1】

【0035】

ここで、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−、または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、Ｒ’は場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ”は水素、または場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリールであり：Ｒ４は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、さもなければ、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子とともに、場合によっては置換されたヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４は、上記に定義されているとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、さもなければ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子とともに、場合によっては置換されたヘテロシクリル基を形成してもよく、ここで、Ｒ４は、上記に定義されているとおりであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義されているとおりであり、
Ｒは、場合によっては置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、窒素、場合によっては置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、またはＯＲ７であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義されているとおりである。

【0036】

たとえば、癌、神経変性性疾患、心血管系疾患、代謝性疾患、および中枢神経系の疾患等の様々な疾患の治療に有用な数種のインダゾール誘導体が、武田薬品工業株式会社の名義のもと、国際公開第２００７０７５８４７号に開示され、Ａｖｅｎｔｉｓの名義のもと、国際公開第２００６００３２７６号、国際公開第２００４０６２６６２号、国際公開第２００４０２２５４４号および国際公開第２００３０７８４０３号に開示され、協和発酵工業株式会社の名義のもと、国際公開第２００６０８０４５０号に開示され、ならびにコネチカット大学の名義のもと、国際公開第２００６００３２７６号に開示されている。

【0037】

これらの発見にもかかわらず、いまだ、当該疾患に有効な剤が求められている。本発明者らは、以下に記述される式２．（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害物質であり、抗腫瘍剤として治療に有用であることを見出した。

【0038】

より具体的には、本発明の第二の目的は、式２．（Ｉ）により表される置換インダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。

【0039】

【化2】

【0040】

ここで、Ａｒは、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから独立して選択される１以上の置換基で場合によっては置換されたアリールであり、ここで、
Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、さもなければ、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子とともに、場合によっては置換されたヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ４、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ４は、上記に定義されているとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ４、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、さもなければ、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子とともに、場合によっては置換されたヘテロシクリル基を形成してもよく、ここで、Ｒ４は、上記に定義されているとおりであり、
Ｒ１０は、水素、アルケニル、アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義されているとおりであり、Ｒは、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、窒素、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、またはＯＲ７であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義されているとおりである。

【0041】

本発明はまた、脱制御されたプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ １、Ａｕｒｏｒａ ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的には、Ａｕｒｏｒａ ２、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、さらにより具体的にはＡＬＫ活性および／もしくはＲＯＳ１活性に起因および／または関連する疾患を治療する方法であって、その必要のある哺乳類に対し、上述の式（Ｉ）または式２．（Ｉ）により表される置換インダゾール化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。

【0042】

本発明の一部の実施形態は、癌および細胞増殖性疾患からなる群から選択される、脱制御されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を治療することである。

【0043】

本発明の一部の実施形態は、上皮性悪性腫瘍、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系を起源とする腫瘍、中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、グリア芽腫、胆管癌（ｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、類上皮血管内皮肉腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮肉腫、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞細胞癌、カポジ肉腫、およびすい臓癌を含む、特定のタイプの癌を治療することである。

【0044】

本発明の一部の実施形態は、たとえば、限定されないが、乳癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、明細胞腎細胞癌、浸潤性腺管癌（乳癌）、ブドウ膜メラノーマ、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、すい臓癌、および髄芽腫等の特定のタイプの癌を治療することである。

【0045】

本発明の一部の実施形態は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ：Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌａｒｇｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）、および場合によっては、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種のメラノーマ、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：Ｎｏｎ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）のようなＡＬＫ活性が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療することである。

【0046】

本発明の一部の実施形態は、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によっては、ＲＯＳ１活性の調節における異常、その上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0047】

本発明の一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に特許が発行された米国特許第８，２９９，０５７号に開示される、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。本発明の一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に特許が発行された米国特許第８，１１４，８６５号に開示される、たとえばＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド等の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0048】

本発明の一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に特許が発行された米国特許第８，２９９，０５７号に開示される、たとえばＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。本発明の一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に特許が発行された米国特許第８，１１４，８６５号に開示される、たとえばＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド等の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0049】

一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0050】

一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される２０１２年１０月３０日に発行された米国特許第８，２９９，０５７号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に発行された米国特許第８，１１４，８６５号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0051】

一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0052】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0053】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等の、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等の、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0054】

一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群におけるＲＯＳ１転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0055】

一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群における、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0056】

一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に発行された米国特許第８，２９９，０５７号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に発行された米国特許第８，１１４，８６５号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0057】

一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0058】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえばＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0059】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等の、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0060】

一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群におけるＲＯＳ１転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等当のたとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0061】

一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群における、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0062】

一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に発行された米国特許第８，２９９，０５７号の分子を投与することにより、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患、ならびに場合によって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に発行された米国特許第８，１１４，８６５号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0063】

一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患、ならびに場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患、ならびに場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患、ならびに場合によって、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの活性、またはそれらの組み合わせの活性の調節における異常、またはそれらの上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0064】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連した、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連した、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連した、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0065】

一部の実施形態において、本発明方法は、たとえば個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等の、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの下方制御の異常に関連した、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌から選択される疾患を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処することである。

【0066】

一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群におけるＲＯＳ１転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0067】

一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの活性を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの調節の異常を特定することは、癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群における、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣの転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態において、個体の癌または前癌性細胞において、たとえばＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣの欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼをコードするＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ調節の異常を特定することは、癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0068】

一部の実施形態において、本発明方法は、限定されないが、たとえば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびたとえば、血管形成または外科手術の後の再狭窄等の血管平滑筋細胞増殖または新生内膜形成を包含する疾患等の細胞増殖性疾患、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症および新生児網膜症を含む網膜症、ならびに加齢性黄班変性症、たとえば、血管または器官の移植後に発生しうる移植血管症（ｇｒａｆｔ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、末端肥大症および末端肥大症の続発症、ならびにＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関与する、たとえば線維性肺疾患等の他の肥厚性疾患、慢性もしくは急性の酸化ストレスまたは過剰酸素誘導性の組織損傷に関連した病態、ならびにＩＧＦレベルの上昇またはＩＧＦ−１Ｒ活性が関与する、たとえば肥満等の代謝性疾患を治療することである。

【0069】

さらに、本発明方法はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害をもたらすものである。

【0070】

一部の実施形態において、本発明方法はさらに、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と併用した、放射線療法または化学療法のレジメンを、その必要のある哺乳類に施すことを含む。さらに本発明は、活性ＡＬＫタンパク質と、式（Ｉ）または式２．（Ｉ）の化合物の有効量を接触させることを含む、当該タンパク質を阻害する方法を提示する。

【0071】

一部の実施形態において、本発明方法は、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であり、当該方法は、本明細書に開示される化合物の有効量と、当該細胞を接触させることを含む。一部の実施形態は、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物の有効量と、当該細胞を接触させることを含む。一部の実施形態は、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物の有効量と、当該細胞を接触させることを含む。一部の実施形態は、細胞において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼ活性のうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせを阻害する方法であり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物の有効量と、当該細胞を接触させることを含む。

【0072】

また、本発明は、式（Ｉ）もしくは式２．（Ｉ）の１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含有する医薬組成物を提示するものである。一部の実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドから選択される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含有する医薬組成物を提示するものである。一部の実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含有する医薬組成物を提示するものである。一部の実施形態は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含有する医薬組成物を提示するものである。

【0073】

一部の実施形態は、患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物の有効量を、当該患者に投与することを含む。

【0074】

一部の実施形態は、患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を、当該患者に投与することを含む。

【0075】

一部の実施形態は、患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を、当該患者に投与することを含む。

【0076】

一部の実施形態は、患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を、当該患者に投与することを含む。

【0077】

一部の実施形態は、その必要のある患者における癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与することにより、当該患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。

【0078】

一部の実施形態は、その必要のある患者における癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を当該患者に投与することにより、当該患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。

【0079】

一部の実施形態は、その必要のある患者における癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を当該患者に投与することにより、当該患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。

【0080】

一部の実施形態は、その必要のある患者における癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物の有効量を当該患者に投与することにより、当該患者において、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ活性、またはそれらの組み合わせを阻害することを含む。

【0081】

一部の実施形態は、患者の非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、または大腸癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与することを含む。

【0082】

一部の実施形態は、患者の腫瘍を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与することを含む。

【0083】

一部の実施形態は、当該腫瘍が、当該患者における非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌の存在に起因する、方法を提示するものである。一部の実施形態は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子の存在に関する検査が陽性である患者の腫瘍を含有する細胞のうちの１つ以上、または当該患者の腫瘍を含有する細胞のうちの１以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣのキナーゼ活性のうちの少なくとも１つを示す、方法を提示するものである。

【0084】

一部の実施形態は、患者において、腫瘍を含有する細胞のうちの少なくとも１つ以上が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つを発現する遺伝子、またはその断片を含有する、少なくとも１つの遺伝子再構成に対して検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つについて検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＲＯＳ１キナーゼに対し検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼのうちの少なくとも１つに対し検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＴｒｋＡキナーゼに対し検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＴｒｋＢキナーゼに対し検査陽性である、方法を提示するものである。一部の実施形態は、細胞が、ＴｒｋＣキナーゼに対し検査陽性である、方法を提示するものである。

【0085】

一部の実施形態は、患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は：（１）ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つの存在に関し、患者の腫瘍を含有する１つ以上の細胞を検査する工程；および（２）もし当該１以上の細胞が、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つについて検査陽性である場合、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0086】

一部の実施形態は、患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は：（１）ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つの存在に関し、患者の腫瘍を含有する１つ以上の細胞を検査する工程；および（２）もし当該１以上の細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つについて検査陽性である場合、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0087】

一部の実施形態は、患者が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与される方法を提示するものである。一部の実施形態は、患者が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与される方法を提示するものである。一部の実施形態は、患者が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与される方法を提示するものである。

【0088】

一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0089】

一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0090】

一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0091】

一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者の癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0092】

一部の実施形態は、患者由来の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者由来の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者由来の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、患者由来の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する、当該患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0093】

一部の実施形態は、癌を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、患者由来の１以上の癌性細胞が、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのうち少なくとも１つを発現する患者に対し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。一部の実施形態は、当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、方法を開示するものである。一部の実施形態は、当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である、方法を開示するものである。

【0094】

一部の実施形態は、癌を有する患者を治療する方法を提示するものであり、当該患者由来の癌は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはその組み合わせが陽性であり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0095】

一部の実施形態は、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣが陽性の癌、またはそれらの組み合わせを有する患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与する工程を含む。

【0096】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、（ａ）当該癌患者における少なくとも１つの標的遺伝子における少なくとも１つの遺伝子変異の存在に関する知見を得る工程であって、ここで、当該少なくとも１つの標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択され；（ｂ）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、当該少なくとも１つの標的遺伝子における当該少なくとも１つの遺伝子変異を有する癌患者の治療において、当該化合物が有効であるという認識に基づき、当該癌患者に対する治療として選択する工程；ならびに（ｃ）当該化合物の治療有効量を、当該癌患者に投与する工程、を含む。

【0097】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法であって、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、当該癌患者に投与する工程を含み、ここで、当該化合物の投与の前に、当該癌患者は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において、少なくとも１つの遺伝子変異を保有することが判明している方法を提供する。

【0098】

一部の実施形態は、患者の癌を治療する方法であって、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において、少なくとも１つの遺伝子変異を保有することが判明している当該癌患者に対し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。

【0099】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法であって、当該癌患者は、少なくとも１つの標的遺伝子において、少なくとも１つの遺伝子変異を保有することが判明しており、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を当該癌患者に投与する工程を含み、ここで、当該標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される方法を提供する。

【0100】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法であって、当該治療の前に、当該患者は、少なくとも１つの標的遺伝子において、少なくとも１つの遺伝子変異を保有することが判明しており、当該方法は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を当該癌患者に投与する工程を含み、ここで、当該標的遺伝子は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される方法を提供する。

【0101】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法であって、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を当該癌患者に投与する工程を含み、ここで、当該患者に当該化合物が投与される前に、当該患者は、ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において、少なくとも１つの遺伝子変異を保有することが判明している方法を提供する。

【0102】

一部の実施形態は、癌患者を治療する方法を提示するものであり、当該方法は、（ａ）ＡＬＫ１、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＧＦＲ、ＮＴＦ３、ＮＴＦ４、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子における、少なくとも１つの遺伝子変異の存在に関する知見を得る工程；および（ｂ）当該患者に対し、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む。

【0103】

一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを提示するものであり、ここで、当該患者または対象は癌に罹患しており、ならびに当該癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌のうちの少なくとも１つから選択される。

【0104】

一部の実施形態は、１種以上の化学療法剤、またはたとえば、癌を治療する、癌の症状を改善する、癌の発生を防ぐ、または癌の発生を遅延させるために一般に施される放射線治療等の放射線療法と組み合わされる、式（Ｉ）または式２．（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を開示するものである。このような剤としては、限定されないが、たとえば、アンチエストロゲン、アンチアンドロゲン、およびアロマターゼ阻害物質等の抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、微小管標的剤、プラチナベースの剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ挿入剤、抗新生物剤、抗代謝剤、他のキナーゼ阻害物質、他の抗血管新生剤、キネシン阻害物質、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害物質、ヒストン脱アセチル化酵素阻害物質、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質、および低酸素応答阻害物質が挙げられる。

【0105】

一部の実施形態は、抗癌治療において同時、別々、または連続使用のための、混合製剤として、上述の式（Ｉ）もしくは式２．（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の化合物、またはその医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含有する製品またはキットを提示するものである。一部の実施形態は、抗癌治療において同時、別々、または連続使用のための、混合製剤として、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドから選択される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含有する製品またはキットを提示するものである。

【0106】

一部の実施形態は、抗癌治療において同時、別々、または連続使用のための、混合製剤として、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含有する製品またはキットを開示するものである。一部の実施形態は、抗癌治療において同時、別々、または連続使用のための、混合製剤として、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含有する製品またはキットを開示するものである。

【0107】

一部の実施形態は、医薬品としての使用のための、上述の式（Ｉ）もしくは式２．（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の化合物を提示するものである。

【0108】

一部の実施形態は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、上述の式（Ｉ）もしくは式２．（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の化合物の使用を提示するものである。

【0109】

一部の実施形態は、癌を治療する方法における使用のための、上述の式（Ｉ）もしくは式２．（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の化合物を提示するものである。一部の実施形態はさらに、以下に番号で列記される実施形態を参照することにより要約されうる：
１．個体の細胞群において、ＲＯＳ１活性の調節が異常であるかどうかを測定する工程、およびもし当該ＲＯＳ１活性の調節が異常である場合、
当該個体に式（Ｉ）および式２．（Ｉ）からなるリストから選択される分子を投与し、
それにより、癌を治療する、癌の症状を改善する、癌の発生を遅延させる、または癌の進行を遅延させる工程を含む、癌を治療する、癌の症状を改善する、癌の発生を遅延させる、または癌の進行を遅延させる方法。
２．ＲＯＳ１活性の調節が異常であるかどうかを測定する工程が、当該個体の細胞群の抽出物におけるＲＯＳ１キナーゼの活性を分析する工程を含む、実施形態１に記載の方法。
３．ＲＯＳ１活性の調節が異常であるかどうかを測定する工程が、当該個体の細胞群のＲＮＡを含有する抽出物における、転写物の蓄積を分析する工程を含む、実施形態１に記載の方法。
４．ＲＯＳ１活性の調節が異常であるかどうかを測定する工程が、当該個体の細胞群のゲノムＤＮＡにおけるＲＯＳ１遺伝子座を配列解析する工程を含む、実施形態１に記載の方法。
５．当該ＲＯＳ１活性の異常調節が、ＲＯＳ１活性の上方制御を含む、実施形態４に記載の方法。
６．ＲＯＳ１遺伝子座での第二のタンパク質のコード領域の融合は、ＲＯＳ１キナーゼ活性の上方制御を示す、実施形態５に記載の方法。
７．当該ＲＯＳ１活性の異常調節が、より低いレベルへのＲＯＳ１活性の低下を含む、実施形態４に記載の方法。
８．当該ＲＯＳ１遺伝子座のヌル変異は、ＲＯＳ１活性が低下していることを示す、実施形態７に記載の方法。
９．当該ヌル変異は、挿入を含む、実施形態７に記載の方法。
１０．当該ヌル変異は、ＲＯＳ１をコードするコード領域のフレームシフトを含む、実施形態７に記載の方法。
１１．当該ヌル変異は、ＲＯＳ１をコードする遺伝子座内の欠失を含む、実施形態７に記載の方法。
１２．当該ヌル変異は、ＲＯＳ１遺伝子座にまたがる核酸配列の欠失を含む、実施形態７に記載の方法。
１３．ＲＯＳ１ ｍＲＮＡの蓄積に作用する変異は、ＲＯＳ１活性の低下を示す、実施形態７に記載の方法。
１４．当該分子が、式（Ｉ）の分子である、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．当該分子が、式２．（Ｉ）の分子である、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１６．当該分子が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１７．当該分子が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１８．当該分子が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドである、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１９．当該癌が、すい臓癌を含む、実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
２０．当該個体に放射線療法を施す工程をさらに含む、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の方法。

【0110】

一部のさらなる実施形態は、番号で以下に列記される実施形態を参照することにより要約されうる：
１．患者の癌を治療するための医薬品を調製するための、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、当該癌患者は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において少なくとも１つの遺伝子変異を有する、使用。
２．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、実施形態１に記載の使用。
３．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用。
４．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である実施形態１に記載の使用。
５．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、実施形態４に記載の使用。
６．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される、実施形態４に記載の使用。
７．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である実施形態１に記載の使用。
８．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、実施形態７に記載の使用。
９．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される、実施形態７に記載の使用。
１０．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である実施形態１に記載の使用。
１１．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＲＯＳ１である、実施形態１０に記載の使用。
１２．当該少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される、実施形態１０に記載の使用。
１３．当該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用。
１４．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩であり、当該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用。
１５．当該癌が、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１４に記載の使用。
１６．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩であり、当該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用。
１７．当該癌が、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１６に記載の使用。
１８．当該化合物が、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩であり、当該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用。
１９．当該癌が、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態１８に記載の使用。
２０．ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において少なくとも１つの遺伝子変異を有する患者の癌を治療する方法における使用のための、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、当該方法が、
ａ）当該患者が、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３からなる群から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において少なくとも１つの遺伝子変異を有するかどうかを判定する工程、および
ｂ）当該癌患者へ当該化合物の治療有効量を投与する工程、
を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
２１．当該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される、実施形態２０に記載の使用のための化合物。
２２．患者の癌を治療する方法であって、当該患者は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３から選択される少なくとも１つの標的遺伝子において少なくとも１つの遺伝子変異を有することが判明しており、当該癌患者に、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。

【0111】

一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、当該癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、すい臓癌、および大腸癌からなる群から選択される。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかであり、当該癌は、非小細胞肺癌である。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、当該癌は、甲状腺乳頭癌である。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、当該癌は、神経芽細胞腫である。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、当該癌は、すい臓癌である。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、当該癌は、大腸癌である。

【0112】

一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、本明細書に開示される任意の化合物は、当該個体に、約２００ｍｇ／ｍ^２〜約１６００ｍｇ／ｍ^２、または約２００ｍｇ／ｍ^２〜約１２００ｍｇ／ｍ^２、または約２００ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、または約４００ｍｇ／ｍ^２〜約１２００ｍｇ／ｍ^２、または約４００ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、または約８００ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、または約８００ｍｇ／ｍ^２〜約１２００ｍｇ／ｍ^２、または約８００ｍｇ／ｍ^２〜約１２００ｍｇ／ｍ^２、または約８００ｍｇ／ｍ^２〜約１６００ｍｇ／ｍ^２の範囲の量で投与される。一部の実施形態は、本明細書に開示される方法のいずれかを含み、本明細書に開示される任意の化合物は、当該個体に、約２００ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２、約１０００ｍｇ／ｍ^２、約１１００ｍｇ／ｍ^２、約１２００ｍｇ／ｍ^２、約１３００ｍｇ／ｍ^２、約１４００ｍｇ／ｍ^２、約１５００ｍｇ／ｍ^２、約１６００ｍｇ／ｍ^２、約１７００ｍｇ／ｍ^２、約１８００ｍｇ／ｍ^２、約１９００ｍｇ／ｍ^２、または約２０００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。

【0113】

一部の実施形態は、ほ乳類における異常な細胞増殖の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩の使用に関するものである。本発明はさらに、ほ乳類における異常な細胞増殖の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩の使用に関するものであり、当該異常な細胞の増殖は、癌性または非癌性である。一部の実施形態において、当該異常な細胞の増殖は、癌性である。一部の実施形態において、当該異常な細胞の増殖は、非癌性である。

【0114】

一部の実施形態は、医薬品としての使用のための、本明細書に開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩に関するものである。一部の実施形態は、異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造のための、上述の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩の使用に関するものである。

【0115】

本明細書において、「癌」とは、異常な細胞の増殖を起因とする、任意の悪性および／または浸潤性の増殖または腫瘍を指す。本明細書において、「癌」とは、それらを形成する細胞のタイプに由来して名付けられた固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系の癌を指す。固形腫瘍の例としては、限定されないが、肉腫および上皮性悪性腫瘍が挙げられる。血液の癌の例としては、限定されないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。「癌」という用語は、限定されないが、身体の特定の部位を起源とする原発癌、原発部位から身体の他の場所へと拡がった転移癌、寛解後の元の原発癌からの再発癌、および癌の既往歴がある患者の、前回の癌とは異なる癌型の、新たな原発癌である二次原発癌を含む。

【0116】

一部の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物（たとえば医薬組成物）に関する。したがって、一部の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体、および任意選択的に少なくとも１つの追加の薬剤または医薬品を含有する医薬組成物に関する。一部の実施形態において、当該少なくとも１つの追加の薬剤または医薬品は、以下に記述される抗癌剤である。

【0117】

薬学的に許容される担体は、従来の医薬担体または賦形剤を含むことができる。適切な医薬担体としては、不活性な希釈剤または充てん剤、水、および様々な有機溶媒（たとえば水和物および溶媒和物）が挙げられる。必要に応じて、医薬組成物は、たとえば香味剤、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含有してもよい。経口投与に関しては、たとえばクエン酸等の様々な賦形剤を含有する錠剤が、たとえばデンプン、アルギン酸、およびあるケイ酸複合体等の様々な崩壊剤、ならびにたとえばスクロース、ゼラチン、およびアカシア等の結合剤とともに、用いられてもよい。さらに、しばしば、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および滑石等の平滑剤が、錠剤化の目的に有用である。同様のタイプの固形組成物がまた、軟充てんゼラチンカプセルおよび硬充てんゼラチンカプセルに用いられてもよい。材料の非限定的な例としては、ラクトース、すなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与として望ましい場合、その中の活性化合物は、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素と混合されてもよく、所望される場合は、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、乳化剤または懸濁剤と混合されてもよい。

【0118】

たとえば、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、懸濁溶液のような経口投与に適した形態、滅菌された溶液、懸濁液もしくはエマルションのような非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適した形態、または座薬のような直腸投与に適した形態であってもよい。

【0119】

例示的な非経口投与用の剤型としては、たとえば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液等の滅菌水溶液に溶解した活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような投与剤型は、もし所望の場合には、適切に緩衝されていてもよい。

【0120】

医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与剤型であってもよい。

【0121】

一部の実施形態において、組成物は、本明細書に開示される化合物の治療有効量、および薬学的に許容される担体を含有する。

【0122】

本発明の化合物は、当業者に適切であると認識されている任意の医薬品形態で、以下に記述されるような医薬組成物へと処方されていてもよい。本発明の医薬組成物は、本明細書に開示される少なくとも１種の化合物の治療有効量、および不活性な薬学的に許容される担体または希釈剤を含有する。

【0123】

ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣ、またはそれらの組み合わせが介在する疾患もしくは状態を治療、または予防するために、本発明の医薬組成物は、（活性成分としての）本発明の少なくとも１種の化合物の治療有効量（すなわち、治療効果を得るのに有効な、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣを調節、制御、または阻害する量）と、たとえば、希釈剤、賦形剤、および当該活性化合物の最終的な医薬調製物への処理を容易にする補助剤、から選択されうる、１以上の薬学的に適切な担体を混合することにより調製される、適切な剤型で投与される。

【0124】

用いられる薬学的な担体は、固体または液体のいずれであってもよい。例示的な固形担体は、ラクトース、スクロース、滑石、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。例示的な液状担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、水等である。同様に、本発明組成物は、たとえば、単独もしくはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等の当分野公知の遅延型または徐放型物質を含有してもよい。所望の製剤特性を得るために、さらなる添加剤または賦形剤が添加されてもよい。たとえば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ等の生体利用効率増強剤、またはたとえばＣＭＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）等の処方剤が添加されてもよい。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、活性成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであり、たとえばカプセル製剤を調製する際に、これが添加されてもよい。

【0125】

固形担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されてもよく、粉末またはペレット状で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、またはトローチもしくは薬用キャンディへと処方されてもよい。固形担体の量は変化しうるが、通常は、約２５ｍｇ〜約１ｇである。もし液状担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル内の滅菌注射溶液または懸濁液の形態、または非水性懸濁液であってもよい。もし半固形担体が用いられる場合、製剤は、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明組成物は、たとえば、非経口投与または経口投与等の投与様式に適した単位投与剤型で調製される。

【0126】

安定した水溶性の投与剤型を得るために、本発明化合物の塩は、たとえば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液等の、有機酸または無機酸の水溶液に溶解されてもよい。もし可溶性の塩の形態が利用できない場合、当該剤は、適切な共溶媒、または共溶媒の組み合わせに溶解されてもよい。適切な共溶媒の例としては、総量の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が挙げられる。例示的な実施形態において、本発明化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、水を用いて希釈される。また、当該組成物は、たとえば水または等張生理食塩水または等張ブドウ糖溶液等の適切な水性ビヒクルに溶解した、活性成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。

【0127】

適切な剤型は、選択された投与経路に依存する。注射に関しては、本発明化合物の剤は、水溶液、好ましくはたとえばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液等の生理的に適合性のある緩衝液中に処方されてもよい。経粘膜投与に対しては、浸透されるバリアに対し適切な浸透剤が、当該製剤に用いられる。そのような浸透剤は、当分野で公知である。

【0128】

経口投与に対しては、当該化合物は、活性化合物と、当分野公知の薬学的に許容される担体とを混合させることにより製剤化されてもよい。そのような担体は、治療される対象による経口摂取に対し、本発明化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性成分（剤）と混合された固形賦形剤を用いて、および任意選択的に得られた混合物をすりつぶし、およびもし所望の場合には、錠剤または糖衣錠の芯材を得るために、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物を処理することにより、得られる。適切な賦形剤としては、たとえばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類等の充てん剤；およびたとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物が挙げられる。もし所望の場合、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、もしくはアルギン酸、またはたとえばアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の崩壊剤が添加されてもよい。

【0129】

糖衣錠の芯材は、適切なコーティングが施される。この目的で、濃縮糖溶液を用いてもよく、それらは任意選択的にアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒、または溶媒混合物を含有してもよい。識別、または活性剤の異なる組合せを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。

【0130】

経口で用いることができる医薬製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、ならびにゼラチン、およびたとえばグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤から作製される軟密封型カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、たとえばラクトース等の充てん剤、たとえばデンプン等の結合剤および／またはたとえば滑石またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意選択的に安定剤との混合物中に、活性成分を含有してもよい。軟カプセルにおいて、活性成分は、たとえば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコール等の適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。口腔投与に対しては、組成物は、標準的な様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。

【0131】

鼻内投与または吸入に対しては、本発明の使用のための化合物は、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス等の適切な推進剤を用いた、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー放出の形態で簡便に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより、決定されてもよい。吸入器、吹入れ器等における使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、当該化合物およびたとえばラクトースまたはデンプン等の適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。

【0132】

当該化合物は、たとえば、ボーラス注射、または持続点滴等の注射による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と一緒に、単位投与剤型、たとえば、アンプル中にあっても、または複数回投与用容器中にあってもよい。当該組成物は、水性または油性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルション等の形態であってもよく、およびたとえば懸濁剤、安定剤、および／または分散剤等の処方剤を含有してもよい。

【0133】

非経口投与用医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含有する。さらに、活性剤の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製されてもよい。適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、たとえばごま油等の脂肪油、またはたとえばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等の懸濁液の粘性を増加させる物質を含有してもよい。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃縮溶液の調製が行えるように当該化合物の可溶度を上昇させる剤を含有してもよい。

【0134】

あるいは、活性成分は、使用の前に、たとえば、発熱物質の無い滅菌水等の適切なビヒクルを用いて構成される粉末形態であってもよい。

【0135】

上述の剤型に加え、本発明化合物はまた、デポ製剤として処方されてもよい。そのような長期作用型製剤は、移植（たとえば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により投与されてもよい。ゆえに、たとえば、当該化合物は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質（たとえば、許容される油中のエマルション）、またはイオン交換樹脂とともに製剤化されてもよく、またはたとえば、難溶性の塩等の難溶性誘導体として製剤化されてもよい。疎水性化合物に対する医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含有する共溶媒系である。当該共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで規定量にする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液を用いて１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物を良く溶解し、それ自身、全身投与での毒性は低い。共溶媒系の割合は、その可溶性および毒性の特徴を損ねることなく、適切に変えることができる。さらに、共溶媒の構成要素の内容は変えることができる。たとえば、他の低毒性、非極性の界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに用いてもよい。ポリエチレングリコールの分画サイズは変えることができる。他の生体適合性ポリマーを、たとえば、ポリビニルピロリドン等のポリエチレングリコールに置き換えてもよい。他の糖類または多糖をデキストロースと置き換えてもよい。

【0136】

あるいは、疎水性医薬化合物に対し、他の送達系を用いてもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性の薬剤に対する送達ビヒクルまたは担体の公知例である。たとえばジメチルスルホキシド等のある有機溶媒を用いてもよいが、通常、ＤＭＳＯは毒性があるために、毒性が高くなるという代償を払うこととなる。さらに、当該化合物は、たとえば、当該治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリクス等等の徐放系を用いて送達されてもよい。様々な徐放性マトリクスが確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に基づき、数週〜１００日を超える間、当該化合物を放出しうる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に基づき、タンパク質安定化のための追加の戦略を用いてもよい。

【0137】

また、医薬組成物は、適切な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含有してもよい。これら担体および賦形剤は、可溶性が低い薬剤の生体利用効率を著しく改善しうる。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびたとえばポリエチレングリコール等のポリマー類が挙げられる。さらに、たとえばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等の賦形剤または賦形剤が用いられてもよい。

【0138】

さらに、医薬組成物は、皮膚上への直接的な薬剤の送達を目的として、皮膚パッチに組み込まれてもよい。

【0139】

本発明の剤の実際の投与量は、用いられる特定の剤、処方される特定の組成、投与の様式、ならびに特定の部位、宿主および治療される疾患によって変えうることが認識されるであろう。所与の化合物に対する実験データを考慮し、従来の投与量決定の試験を用いた当業者は、所与の一連の状態に対する最適な投与量を確認することができる。経口投与に関し、例示的な１日用量は、通常、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、適切な間隔で治療が繰り返される。

【0140】

さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、本発明化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を含有してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で、本発明化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を含有してもよい。

【0141】

さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、約０．５ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％の量で、本発明化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を含有してもよい。

【0142】

本発明化合物、またはその塩、またはその溶媒和物は、異常な細胞増殖に罹患している、たとえば、ヒト等の哺乳類に対し、単独、または薬学的に許容される製剤の一部のいずれかとして、１日に１度、１日に２度、１日に３度、または１日に４度、またはさらに高頻度で投与されてもよい。

【0143】

当業者であれば、本発明化合物に関し、このような治療を必要とする哺乳類に１日に投与される特定の医薬製剤、投与量、および投与回数がすべて、当分野の当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験を行うことなく決定しうるものであることを理解するであろう。

【0144】

本明細書に開示される化合物の投与は、作用部位に当該化合物を送達することができる任意の方法により行われてもよい。これら方法としては、経口経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与および直腸内投与が挙げられる。

【0145】

投薬レジメンは、最適な所望される応答を得るために調節されてもよい。たとえば、１回のボーラス投与が行われてもよく、数回に分けられた用量が継時的に投与されてもよく、または、当該用量は、治療状況の緊急要件によって示されるようにそれに比例して低下、または増加させてもよい。投与の容易さ、および投与量の均一性から、単位投薬剤型で非経口組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書において、単位投薬剤型とは、治療される哺乳類対象に対し単一な投与量として適した、物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要とされる薬学的担体と一緒に、所望される治療効果が得られるよう算出された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位投薬剤型の仕様は、（ａ）化学療法剤の固有の特性、および得られる特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における過敏性に対する処置のために、当該活性化合物の配合に対する、当分野における固有の制限により影響を受け、および直接依存する。

【0146】

ゆえに、当業者は、本明細書の開示内容に基づき、投与量および投与レジメンは、当該治療分野に公知の方法に従い、調節されることを認識するであろう。すなわち、最大耐量は容易に確立することができ、および患者に対し検出可能な治療利益をもたらす有効量もまた決定され、当該患者に対し検出可能な治療利益をもたらす各剤の投与に対する時間的な必要条件も同様に決定することができる。したがって、ある用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明の実施において患者に提供されうる当該用量および投薬レジメンを限定するものでは決してない。

【0147】

投与量の値は、緩和される状態のタイプおよび重症度により変化しうること、および単回投与または複数回投与が含まれうることを認識されたい。さらに、任意の特定の対象に対しては、個々のニーズ、および当該組成物の投与を行っているまたは管理している人物の専門的な判断に従い、個別の投薬レジメンを継時的に調節しなければならないこと、および本明細書に示される投与量範囲は単なる例示であり、請求される組成物の範囲または実施を制限することは意図していないことを理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態パラメータ、または薬物力学パラメータに基づき調節されてもよく、それらは、たとえば毒性作用等の臨床的作用、および／または実験値等を含有しうる。ゆえに、本発明は、当業者により決定される、患者間の用量増加を包含する。化学療法剤投与に対する適切な投与量およびレジメンの決定は、当該関連分野において公知であり、本明細書に開示される教示をもって、当業者により、包含されることが理解されるであろう。

【0148】

本明細書に提示される化合物、組成物、および方法は、限定されないが、たとえば心臓（肉腫[血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫]、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍、および腫瘍関連血管組織等の循環系の癌；たとえば、鼻腔、中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、およびたとえば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ：ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等の肺）の癌、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞癌（気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫等の気道の癌；たとえば食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃、すい臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、導管腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋肉腫）等の消化系の癌；たとえば腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）等の尿生殖路系の癌；たとえばヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（たとえば褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、およびグルカゴノーマ）等の肝臓の癌；たとえば骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫等の骨の癌；たとえば中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）の腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、頭蓋骨の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形成膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫等の神経系の癌；たとえば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚管（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌）、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、および女性生殖器に関連する他の部位等の生殖系の癌；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および他の男性生殖器に関連する部位の癌；たとえば、血液（骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]等の血液系の癌；たとえば、唇、舌、歯肉、口腔底部、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに唇、口腔および咽頭の他の部位等の口腔の癌；たとえば、悪性メラノーマ、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイド等の皮膚の癌；副腎：神経芽細胞腫；ならびに結合組織および軟部組織、後腹膜および腹膜、眼、眼球内メラノーマ、ならびに付属器、胸部、頭頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連構造物、リンパ節の二次性未確定悪性新生物、呼吸器および消化管の二次性悪性新生物、および他の部位の二次性悪性新生物、を含む他の組織の癌等の癌の治療に有用である。

【0149】

より具体的には、本明細書において、本発明と関連し用いられた場合の「癌」の例としては、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、肛門部癌、胃癌、乳癌、腎癌または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述の癌の１以上の組み合わせから選択される癌が挙げられる。

【0150】

一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物および組成物は、スピッツ母斑、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌癌、子宮癌、若年性乳癌、鼻咽頭癌、腺様嚢胞癌、甲状腺髄様癌、唾液腺癌、先天性乳児線維肉腫、中胚葉性腎腫、食道癌（扁平上皮）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺乳頭癌、および乳腺類似分泌癌を含む癌の治療に有用である。

【0151】

一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、以下に記述される１以上の追加の抗癌剤と組み合わせて用いられてもよい。併用療法が用いられる場合、当該１以上の追加の抗癌剤は、本発明化合物と連続で、または同時に投与されてもよい。一部の実施形態において、当該追加の抗癌剤は、本発明化合物の投与の前に、ほ乳類（たとえばヒト）に投与される。一部の実施形態において、当該追加の抗癌剤は、本発明化合物の投与の後に、ほ乳類に投与される。一部の実施形態において、当該追加の抗癌剤は、本明細書に開示される化合物の投与と同時に、ほ乳類（たとえばヒト）に投与される。

【0152】

また、一部の実施形態は、ヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖の治療のための医薬組成物に関するものであり、当該医薬化合物は、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害物質からなる群から選択される抗癌剤の１つ以上（好ましくは、１〜３）、ならびに薬学的に許容される担体と組み合わせて、ある量の上述の本明細書に開示される化合物（当該化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含む）を含有し、ここで、当該活性剤、および併用抗癌剤の量は、まとめて摂取されるときには、当該異常な細胞の増殖の治療に対して、治療的に有効な量である。

【0153】

一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物および本発明の医薬組成物と併せて用いられる抗癌剤は、抗血管新生剤（たとえば、腫瘍が新たな血管を形成することを阻害する剤）である。抗血管新生剤の例としては、たとえば、ＶＥＧＦ阻害物質、ＶＥＧＦＲ阻害物質、ＴＩＥ−２阻害物質、ＰＤＧＦＲ阻害物質、アンジオポエチン阻害物質、ＰＫＣ．β阻害物質、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害物質、インテグリン（α−ｖ／β−３）、ＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテナーゼ２）阻害物質、およびＭＭＰ−９（マトリクスメタロプロテナーゼ９）阻害物質が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ １３７３６）、ＳＵ １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。

【0154】

さらなる抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ）（登録商標）、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ ９４１）、テトラチオモリブデータ（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ ０００５）、ＣＥＰ ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７−９３５２）、およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。

【0155】

他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ ４１２５１）、ペリフォシン（ＫＲＸ ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））、およびＵＣＮ ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。

【0156】

本明細書に開示される化合物および本明細書に記述される医薬組成物と併せて用いることができる他の抗血管新生剤の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。

【0157】

他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。

【0158】

他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ ００５）、ＡＺＤ ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。

【0159】

他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プリチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ １２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）（ＢＭＳ ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）（ＮＳＣ ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。

【0160】

一部の実施形態において、抗癌剤は、いわゆるシグナル伝達阻害物質（たとえば、細胞の増殖、分化、および生存の根本的なプロセスを制御する制御性分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害物質としては、小分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害物質としては、たとえばキナーゼ阻害物質（たとえばチロシンキナーゼ阻害物質、またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害物質）、および細胞サイクル阻害物質が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害物質としては、たとえば、ＡＬＫ阻害物質、ＲＯＳ１阻害物質、ＴｒｋＡ阻害物質、ＴｒｋＢ阻害物質、ＴｒｋＣ阻害物質、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、ＥＧＦ阻害物質、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、汎ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害物質、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害物質、ＦＬＴ−３阻害物質、Ｋ−Ｒａｓ阻害物質、ＰＩ３キナーゼ阻害物質、ＪＡＫ阻害物質、ＳＴＡＴ阻害物質、Ｒａｆキナーゼ阻害物質、Ａｋｔ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害物質、ＷＮＴ経路の阻害物質、およびいわゆる多標的化キナーゼ阻害物質が挙げられる。

【0161】

好ましいシグナル伝達阻害物質としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。

【0162】

本明細書に開示される化合物および本明細書に記述される医薬組成物と併せて用いられ得るシグナル伝達阻害物質の追加例としては、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソル（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）（ＡＧ ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ−Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ ７８６０３４）、ＡＬＴ １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ ３８）が挙げられる。

【0163】

シグナル伝達阻害物質の他の例としては、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセル−Ｔ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ １）、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニチムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。

【0164】

他のシグナル伝達阻害物質の例としては、ＡＲＲＹ １４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。

【0165】

さらに、他のシグナル伝達阻害物質としては、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ−４０００（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。

【0166】

他のシグナル伝達阻害物質としては、ＡＢＴ ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（フラボピリドール）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（ｉｎｄｉｓｕｌａｍ）（Ｅ ７０７０）、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ ２００）、ＢＩＯ １１２（Ｏｎｅ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＯＸＯ−１０１（Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、およびセリチニブ（ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）が挙げられる。

【0167】

一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、古典的な抗新生物剤とともに用いられる。古典的な抗新生物剤としては、限定されないが、たとえばホルモン性、抗ホルモン性の、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、および抗エストロゲン治療剤等のホルモン調節物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ：ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）阻害物質、遺伝子サイレンシング剤、または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス、トポイソメラーゼＩ阻害物質、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、アルキル化剤、抗代謝剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害物質、微小管阻害物質、抗生物質、植物誘導性紡錘体阻害物質、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ：ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、およびスタチンが挙げられる。

【0168】

任意選択的に１以上の他の剤とともに、本明細書に開示される化合物を用いた併用療法で用いられる古典的な抗新生物剤の例としては、限定されないが、たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等のグルココルチコイド、およびたとえばメドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸（Ｍｅｇａｃｅ）等のプロゲスチン、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；たとえばタモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン（ａｆｉｍｏｘｉｆｅｎｅ）、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；たとえば、フルベストラント）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；または、黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］と通常呼称される）アゴニスト、たとえばブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0169】

本明細書に開示される化合物と組み合わされて用いられる古典的な抗新生物剤の他の例は、限定されないが、ヒドロキサミン酸サブエロイドアニリド（ＳＡＨＡ， Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ）およびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ジャイマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスタチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ミトマイシンＣ、ミトキサトロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、たとえば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0170】

一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害物質（たとえばメトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート））、プリンアンタゴニスト（たとえば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウムＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｅｇａｆｕｒ（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、ならびにＴｅｇａｆｕｒ、ｇｉｍｅｓｔａｔおよびｏｔｏｓｔａｔのＴＳ−１組合せを含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、リン酸塩、ステアリン酸塩、徐放形態およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、ならびに他の抗代謝剤、たとえばエフロルニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキシド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−−２−チエニル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＧＰＩ １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ならびにそれらの組み合わせとともに用いられる。

【0171】

任意選択的に１以上の他の剤とともに、本明細書に開示される化合物を用いた併用療法で用いられる古典的な抗新生物細胞毒性剤の他の例は、限定されないが、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル複合体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、タキソテレ アリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録商標）−−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ−−細胞毒性効果を増強））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタミン酸−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0172】

任意選択的に１以上の他の剤とともに、本明細書に開示される化合物を用いた併用療法で用いられる古典的な抗新生物細胞毒性剤のさらなる例は、限定されないが、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に反応してＴＮＦαを発現させる化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン，ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0173】

一部の実施形態は、そのような治療を必要としているヒトの乳癌を治療するための方法に関するものであり、当該ヒトに、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される１以上（好ましくは１〜３）の抗癌剤と組み合わせて、ある量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。

【0174】

一部の実施形態は、１以上（好ましくは１〜３）の抗癌剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物をある量投与することによる、たとえばヒト等の、そのような治療の必要がある哺乳類における大腸癌を治療する方法を提供する。特定の抗癌剤の例としては、通常、たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせである、ＦＯＬＦＯＸ等のアジュバント化学療法において用いられるものが挙げられる。特定の抗癌剤のさらなる例としては、通常、ＦＯＬＦＯＸ、またはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わされたＦＯＬＦＯＸ；および５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩ、等の転移性疾患に対する化学療法に用いられるものが挙げられる。さらなる例としては、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）、Ａｐｌｉｄｉｎ）、アロプラチン（Ａｒｏｐｌａｔｉｎ）、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、コタラ（Ｃｏｔａｒａ）、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ） ＩＳＩＳ ２５０３、イキサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、ミトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロール、レキシン−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ ７７９）、テトラチオモリブデータ、サロマイド（ｔｈａｌｏｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、ここで、併用抗癌剤の量と併せた当該活性剤の量は、大腸癌の治療に有効な量である。

【0175】

一部の実施形態において、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンα、インターロイキン２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１以上（好ましくは１〜３）の抗癌剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物のある量を、当該ヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とする人の腎細胞癌を治療する方法が開示され、ここで、併用抗癌剤の量と併せた当該活性剤の量は、腎細胞癌の治療に有効な量である。

【0176】

一部の実施形態において、インターフェロンα、インターロイキン２、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られる）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アキシチニブ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソファラニブ（ｓｏｒａｆａｎｉｂ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、およびグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）からなる群から選択される１以上（好ましくは１〜３）の抗癌剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物のある量を、当該ヒトに投与することを含む、そのような治療を必要とする人のメラノーマを治療する方法が開示され、ここで、併用抗癌剤の量と併せた当該活性剤の量は、メラノーマの治療に有効な量である。

【0177】

一部の実施形態は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ））、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、イリノテカン(Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ)、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、およびパラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（カルボプラチン）からなる群から選択される１以上（好ましくは１〜３）の抗癌剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物のある量を、そのような治療を必要とする人に投与することを含む、当該人の肺癌を治療する方法を提供し、ここで、併用抗癌剤の量と併せた当該活性剤の量は、肺癌の治療に有効な量である。

【発明を実施するための形態】

【0178】

脱制御されたプロテインキナーゼ活性、特にＲＯＳファミリー、ＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ １、Ａｕｒｏｒａ ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的には、Ａｕｒｏｒａ ２、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫ活性、ならびにＲＯＳ１活性、さらにより具体的にはＡＬＫ活性および／またはＲＯＳ１活性に起因および／または関連する疾患を治療する、当該疾患の症状を改善する、当該疾患の進行を遅延させる、当該疾患の発生を遅延させる、または当該疾患を処置する方法であって、その必要のある哺乳類に対し、以下に定義される式（Ｉ）または式２．（Ｉ）により表される置換インダゾール化合物の有効量を投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。

【0179】

一部の実施形態は、癌および細胞増殖性疾患からなる群から選択される、脱制御されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を治療する方法を提供する

【0180】

一部の実施形態は、上皮性悪性腫瘍、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉系を起源とする腫瘍、中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、グリア芽腫、胆管癌（ｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、類上皮血管内皮肉腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管内皮肉腫、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞細胞癌、カポジ肉腫、およびすい臓癌を含む、特定のタイプの癌を治療する方法を提供する。

【0181】

一部の実施形態は、たとえば、限定されないが、乳癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、明細胞腎細胞癌、浸潤性腺管癌（乳癌）、ブドウ膜メラノーマ、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、すい臓癌、および髄芽腫等の特定のタイプの癌を治療する方法を提供する。

【0182】

一部の実施形態は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および場合によっては、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、ならびにある種のメラノーマ、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等のＡＬＫ活性が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療する方法を提供する。

【0183】

一部の実施形態は、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によっては、ＲＯＳ１活性の調節における異常、その上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処する方法を開示する。

【0184】

一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に特許が発行された米国特許第８，２９９，０５７号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処する方法を開示する。一部の実施形態は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１２年２月１４日に特許が発行された米国特許第８，１１４，８６５号の分子を投与することにより、すい臓癌、および場合によって、ＲＯＳ１活性の調節における異常、またはその上方制御、誤制御、もしくは欠失が何らかの役割を果たし得る他の疾患を治療すること、それらの症状を軽減すること、それらの症状を改善すること、それらの発生を遅延させること、または薬学的に対処する方法を開示する。

【0185】

一部の実施形態は、たとえば個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１欠失等のヌル変異等の、ＲＯＳ１の下方制御異常を特定すること、および当該個体に、たとえば、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、またはＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド等の本明細書に開示される式（Ｉ）の分子を投与することにより、たとえば、ＲＯＳ１欠失等のヌル変異等のＲＯＳ１の下方制御の異常に関連したすい臓癌を治療すること、その症状を軽減すること、その症状を改善すること、その発生を遅延させること、または薬学的に対処する方法を開示する。

【0186】

一部の実施形態は、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等のたとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からの細胞抽出物におけるＲＯＳ１活性を分析することを含むことを開示する（Ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ｆｏｒ）。一部の実施形態は、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群または前癌性細胞群からのＲＮＡ群におけるＲＯＳ１転写物の蓄積を分析することを含む。一部の実施形態は、個体の癌性または前癌性すい臓細胞において、たとえばＲＯＳ１の欠失等のヌル変異、または構造的に活性なＲＯＳ１キナーゼをコードするＲＯＳ１のキメラ遺伝子座等の、たとえば上方制御の異常または下方制御の異常等のＲＯＳ１調節の異常を特定することは、すい臓の癌性細胞群もしくは前癌性細胞群からの細胞（複数含む）、または細胞（複数含む）を含有する細胞群における、たとえばゲノムデオキシリボ核酸配列等の核酸配列を決定することを含む。

【0187】

一部の実施形態は、限定されないが、たとえば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびたとえば、血管形成もしくは外科手術の後の再狭窄等の血管平滑筋細胞増殖または新生内膜形成を包含する疾患等の細胞増殖性疾患、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症および新生児網膜症を含む網膜症、ならびに加齢性黄班変性症、たとえば血管または器官の移植後に発生しうる移植血管症（ｇｒａｆｔ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、末端肥大症および末端肥大症の続発症、ならびにたとえば、線維性肺疾患等のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関与する他の肥厚性疾患、慢性もしくは急性の酸化ストレスまたは過剰酸素誘導性の組織損傷に関連した病態、ならびにＩＧＦレベルの上昇またはＩＧＦ−１Ｒ活性が関与するたとえば肥満等の代謝性疾患を治療する方法を開示する。

【0188】

さらに、本発明方法はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害をもたらすものである。

【0189】

一部の実施形態は、さらに、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンを、その必要のある哺乳類に施すことを含む。さらに本発明は、当該タンパク質と、式（Ｉ）または式２．（Ｉ）の化合物の有効量を接触させることを含む、活性ＡＬＫタンパク質を阻害する方法を提示する。

【0190】

式Ｉ
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有していてもよく、ゆえに、個々の光学異性体またはラセミ混合体として存在してもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物のすべての可能性のある異性体、およびそれらの混合体は、本発明の範囲内にある。

【0191】

哺乳類における代謝を起源とする式（Ｉ）の化合物の誘導体、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される生体前駆体（プロドラッグとも呼称される）もまた、本発明の範囲内にある。

【0192】

上述に加え、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の非置換窒素は、溶液中において急速に平衡化し、以下に記述されるように互変異性体の混合体を形成することが当業者に知られている。

【0193】

【化3】

【0194】

Ｘ、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されるとおりである。

【0195】

従って、本発明において、ただ１つの互変異性体が式（Ｉ）の化合物として示される場合でも、他で具体的に記述されていない限り、他の互変異性体（Ｉａ）もまた本発明の範囲内にある。

【0196】

本明細書において用いられる一般的な用語は、他で特定されない限り、式（Ｉ）に適用される以下に報告される意味を有する。

【0197】

「直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖基および分枝鎖基を含む、たとえば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0198】

「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６員の全炭素単環を指し、１個以上の二重結合を含有しうるが、完全に共役したπ電子系は有していない。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルである。シクロアルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択される１または２個の置換基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0199】

「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を指し、１個以上の炭素原子は、たとえば窒素、酸素および硫黄等のヘテロ原子により置換されている。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、たとえば、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、エキサメチレンイミニル、ホモピペラジニル等である。ヘテロシクリル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択される１または２個の置換基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0200】

「アリール」という用語は、１〜４個の環構造を有する、モノ−、バイ−、またはポリ炭素環炭化水素であり、場合によってはさらに一重結合により互いに縮合または連結されており、ここで、当該炭素環の内の少なくとも１つは、「芳香族」であり、ここで「芳香族」という用語は、完全に共役したパイ電子結合系を指す。そのようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。

【0201】

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環を指し、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、当該ヘテロアリール環は、場合によっては芳香族および非芳香族の炭素環ならびに複素環にさらに縮合または連結されていてもよい。そのようなヘテロアリール基の非限定的な例は、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。

【0202】

アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択的に、独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択される１個以上、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0203】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

【0204】

「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族Ｃ２〜Ｃ６炭化水素鎖を示し、直鎖または分枝鎖であってもよい。

【0205】

代表的な例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が挙げられる。

【0206】

「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族Ｃ２〜Ｃ６炭化水素鎖を示し、直鎖または分枝鎖であってもよい。

【0207】

代表的な例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が挙げられる。

【0208】

「シアノ」という用語は、−ＣＮ残基を示す。

【0209】

「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を示す。

【0210】

式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、元の化合物の生物学的有効性および特性を維持しているその塩を指す。

【0211】

そのような塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸との酸付加塩、またはたとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等の有機酸との酸付加塩；式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性プロトンが、たとえばナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属イオン、またはたとえばカルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ土類イオン等の金属イオンにより置換されているか、またはたとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。

【0212】

Ｘが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）により表される：

【0213】

【化4】

【0214】

Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−である、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＢ）により表される：

【0215】

【化5】

【0216】

Ｘが、−ＣＨ（ＯＲ’）−である、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＣ）により表される：

【0217】

【化6】

【0218】

Ｘが、−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−である、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＤ）により表される：

【0219】

【化7】

【0220】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−、または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−である化合物であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒは、場合によっては置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである。

【0221】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−、または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−である化合物であり、ここで、Ｒ’は、メチルであり、Ｒ”は、水素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。

【0222】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ｒが、場合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリールである化合物である。

【0223】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0224】

【化8】

【0225】

Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりであり、Ｒは、場合によっては置換されたアリールである。

【0226】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0227】

【化9】

【0228】

ＲａおよびＲｂは、上記に定義されるとおりである。

【0229】

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0230】

【化10】

【0231】

Ｒａは水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは、水素、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記に定義されるとおりである。

【0232】

本発明の具体的な化合物（ｃｐｄ．）を以下に列記する：
・１．Ｎ−（５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３．Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド、
・６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
・７．２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１０．Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１５．Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１７．２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１８．２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２３．２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２４．２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・２９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・３９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・４０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・４１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
・４２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
・４３．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
・４４．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
・４５．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
・４６．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
・４７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・４８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・４９．２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・５０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・５１．２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
・５２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
・５３．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド、
・５４．２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
・５５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・５６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
・５７．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
・５８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
・５９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
・６０．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・６１．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６２．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６３．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６４．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６５．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６６．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・６７．Ｎ−｛５−［（３−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
・６８．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・６９．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７０．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７１．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７２．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７３．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７４．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７５．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・７６．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７７．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７８．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・７９．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８０．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８１．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８２．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・８３．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８４．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８５．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８６．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８７．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８８．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・８９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・９１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・９４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・９９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド、
・１００．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド、
・１０１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
・１０３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０６．２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１０８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］ベンズアミド、
・１０９．４−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１１０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
・１１１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド、
・１１２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
・１１３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
・１１４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・１１５．１−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル］ピペリジン、
・１１６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１１７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１１８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１１９．４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、
・１２１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド、
・１２２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド、
・１２３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
・１２４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド、
・１２５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド、
・１２６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド、
・１２７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１２８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１２９．Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド、
・１３０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１３１．Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド、
・１３２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１３３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１３４．Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド、
・１３５．Ｎ−［５−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１３６．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１３７．Ｎ−［５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
・１３８．エチル４−｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸、
・１３９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１４０．エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸、
・１４１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
・１４２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１４３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１４４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
・１４５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド、および
・１４６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド

【0233】

一部の実施形態において、本発明化合物は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドである。

【0234】

式（Ｉ）の化合物の合成は、参照によりその全体で本明細書に援用される、２０１２年１０月３０日に発行された米国特許第８，２９９，０５７号に記述されている。

【0235】

式２．（Ｉ）
式２．（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有していてもよく、ゆえに、個々の光学異性体またはラセミ混合体として存在していてもよい。したがって、式２．（Ｉ）の化合物のすべての可能性のある異性体、およびそれらの混合体は、本発明の範囲内にある。

【0236】

哺乳類における代謝を起源とする式２．（Ｉ）の化合物の誘導体、および式２．（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される生体前駆体（プロドラッグとも呼称される）もまた、本発明の範囲内にある。

【0237】

上述に加え、式２．（Ｉ）の化合物のピラゾール環は、溶液中において急速に平衡化し、以下に記述されるように互変異性体の混合体を形成することが当業者に知られている。

【0238】

【化11】

【0239】

Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されるとおりである。

【0240】

従って、本発明において、ただ１つの互変異性体が式２．（Ｉ）の化合物として示される場合でも、他で具体的に記述されていない限り、他の互変異性体２．（Ｉａ）もまた本発明の範囲内にある。

【0241】

本明細書において用いられる一般的な用語は、他で特定されない限り、式２．（Ｉ）に適用される以下に報告される意味を有する。

【0242】

「直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖基および分枝鎖基を含む、たとえば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0243】

「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６員の全炭素単環を指し、１以上の二重結合を含有しうるが、完全に共役したπ電子系は有していない。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルである。シクロアルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択される１または２個の置換基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0244】

「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環を指し、１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子により置換されている。これらヘテロ原子としては、限定されないが、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、たとえば、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ホモピペラジニル等である。ヘテロシクリル基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、当該置換基は、好ましくは、独立して、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択される１または２個の置換基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0245】

「アリール」という用語は、１〜４個の環構造を有する、モノ−、バイ−、またはポリ炭素環、ならびに複素環系を指し、一重結合により互いに縮合または連結されており、ここで、当該炭素環または複素環の内の少なくとも１つは、芳香族である。アリール基の非限定的な例は、たとえば、フェニル、α−またはβ−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ピロリル、フロイル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル等である。

【0246】

また、「アリール」という用語は、典型的には５〜７員複素環の非芳香族複素環にさらに縮合または連結された、芳香族炭素環または複素環を指してもよい。そのようなアリール基の非限定的な例は、たとえば、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。

【0247】

アリール基は、任意選択的に、独立して、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択される１個以上、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりである。

【0248】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

【0249】

「アルケニル」という用語は、二重結合を有する直鎖または分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルキル基を示す。代表的な例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が挙げられる。

【0250】

「アルキニル」という用語は、三重結合を有する直鎖または分枝鎖Ｃ２〜Ｃ６アルキル基を示す。代表的な例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が挙げられる。

【0251】

「シアノ」という用語は、−ＣＮ残基を示す。

【0252】

「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を示す。

【0253】

本明細書において「化合物」という表現は、もう一つの選択肢として、当該化合物の薬学的に許容される塩を包含することを意味する。

【0254】

式２．（Ｉ）の化合物、または本明細書に言及される任意の他の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、元の化合物の生物学的有効性および特性を保持しているそれらの塩を指す。そのような塩としては以下が挙げられる：

【0255】

たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸との酸付加塩、またはたとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等の有機酸との酸付加塩；式２．（Ｉ）の化合物中に存在する酸性プロトンが、たとえばナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属イオン、またはたとえばカルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ土類イオン等の金属イオンにより置換されているか、またはたとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等有機塩基と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩。

【0256】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ｒが、場合によってはさらに置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである、化合物である。

【0257】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、場合によってはさらにされた置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、化合物である。

【0258】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、化合物である。

【0259】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、場合によってはさらにされた置換フェニルまたはピリジニルであり、Ｒが、場合によってはさらに置換されたアリールである、化合物である。

【0260】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0261】

【化12】

【0262】

Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によってはさらに置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義されるとおりであり、Ｒは、場合によってはさらに置換されたアリールである。

【0263】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0264】

【化13】

【0265】

ＲａおよびＲｂは、上記に定義されるとおりであり、Ｒは、場合によってはさらに置換されたアリールである。

【0266】

一部の実施形態において、式２．（Ｉ）の化合物の種類は、Ａｒが、以下の式の基である化合物である：

【0267】

【化14】

【0268】

Ｒａは、水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは、水素、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記に定義されるとおりであり、Ｒは、場合によってはさらに置換されたフェニルである。

【0269】

本発明の一部の化合物（ｃｐｄ．）を以下に列記する：
１．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
７．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
８．２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
９．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１０．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１５．２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１６．２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド、
２８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド、
２９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
３０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
３１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３３．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３４．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３５．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３６．（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３７．（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３８．（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３９．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４０．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４１．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチリルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４４．２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４５．２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４６．２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４７．２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５０．２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５２．２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５３．２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５４．（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５５．（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５６．ピペリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５７．ピペリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５８．ピペリジン−３−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５９．ピペリジン−３−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６０．ピペリジン−４−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６１．ピペリジン−４−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６２．（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６３．テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６４．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６５．ピリジン−２−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６６．ピリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６７．ピリジン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６８．３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
６９．３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７０．３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７１．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７２．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７３．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７４．フラン−２−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７５．フラン−２−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７６．５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸[２−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７７．５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸[２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７８．５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸[２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
７９．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ベンゾイルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
８０．２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
８１．２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
８２．Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８３．Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８４．Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８８．４−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９０．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９２．４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９８．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１００．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０６．４−（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０８．４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１０．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１４．４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２０．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，４−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，４−ビス−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２６．４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２８．４−（２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２９．４−（２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３０．４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３２．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４０．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４２．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４４．４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１５０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１５１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１５２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５３．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５５．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５７．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１５８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１５９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１６０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６１．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６３．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６５．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノメチル−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１６７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１６８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１６９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７０．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７２．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７４．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１７６．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１７７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７８．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１７９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８０．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８２．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１８４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１８５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８６．４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８８．４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１８９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１９０．４−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
１９１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−１−メトキシメチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１９７．２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１９８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１９９．２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２００．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２０１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチンアミド、
２０２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチンアミド、
２０３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
２０４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
２０５．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２０６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２０７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２０８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド、
２０９．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−イソニコチンアミド、
２１０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−イソニコチンアミド、
２１１．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ニコチンアミド、
２１２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ニコチンアミド、
２１３．３−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド、
２１４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアミド、
２１５．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２１６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−イソブチルアミノ−ベンズアミド、
２１７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
２１８．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２１９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
２２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
２２１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
２２２．１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸[５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
２２３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２２４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２２５．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２２６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２２７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、および
２２８．Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。

【0270】

本発明はまた、式２．（Ｉ）の化合物の調製方法を提示するものである。

【0271】

式２．（Ｉ）の化合物の合成は、参照により本明細書にその全体で援用される、２０１２年２月１４日に発行された米国特許第８，１１４，８６５号に記述されている。

【0272】

薬理
本明細書に用いられる短縮形および略語は、以下の意味を有する：Ｃｉ−キュリー；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＩＤ−同一性；ＫＤａ−キロダルトン；ｍｉｃｒｏＣｉ−マイクロキュリー；Ｍｇ−ミリグラム；Ｍｉｃｒｏｇ−マイクログラム；ｍＬ−ミリリットル；ｍｉｃｒｏＬ−マイクロリットル；Ｍ−モル；ｍＭ−ミリモル；マイクロＭ−マイクロモル；ｎＭ−ナノモル。

【0273】

分子スクリーニング
ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣもしくは本明細書に列記される任意のキナーゼ、またはそれらの組み合わせに対する転写物蓄積レベル、ゲノム遺伝子座スクリーニング法、およびプロテインキナーゼ活性分析を、当業者公知の方法を用いて行ってもよい。キナーゼアッセイは、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、または本明細書に列記される任意のキナーゼを含有するタンパク質抽出物に基質を添加することにより行われてもよい。ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、または本明細書に列記される任意のキナーゼの遺伝子座の配列解析は、たとえば、全ゲノムショットガンシークエンスを用いて行われてもよく、または当業者公知のＰＣＲ技術および当業者公知の手段を用いて作製されたプライマーを用いて、当該遺伝子座、または当該全遺伝子座または遺伝子座の一部にわたる領域をターゲット増幅し、その後、任意の作製されたアンプリコンを配列解析することによる、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣまたは本明細書に列記される任意のキナーゼの遺伝子座のターゲットシークエンスを用いて行われてもよい。分子改変は、次世代シークエンス（ＮＧＳ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応ＤＮＡ増幅反応（ｑＰＣＲ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、および／または免疫組織化学法（ＩＨＣ）により検出されてもよく、ならびに遺伝子再構成、一塩基変異多型（ＳＮＰ）、挿入、欠失、スプライス変異体、遺伝子増幅、および異常なＲＮＡ／タンパク質発現を包含する。

【0274】

コピー数変異（ＣＮＶ）、点変異（ＳＮＰ／ＳＮＶ）、挿入、欠失、遺伝子再構成、ＲＮＡ／タンパク質の過剰発現、および構造的リン酸化は、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、または本明細書に列記される、任意のキナーゼのたとえば誤制御、上方制御、または活性の完全な消失に至る下方制御を介した、もしくは活性の完全な消失にいたる下方制御を含む下方制御等の発癌性のかく乱を生じさせ得る、計測可能な変化である。ＤＮＡをベースとした試験は、ＣＮＶ、ＳＮＰ、挿入、欠失、および遺伝子再構成を検出することができる。ＲＮＡをベースとした試験は、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、もしくは本明細書に列記される任意のキナーゼのｍＲＮＡの過剰発現、低発現（発現の完全な消失に至るまでの低発現、および発現の完全な消失を含む）、または誤発現、およびＤＮＡベースの試験で検出された多くの変化を検出することができる。タンパク質ベースの試験により、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、もしくは本明細書に引用される任意のキナーゼのタンパク質の過剰発現、低発現（発現の完全な消失に至るまでの低発現、および発現の完全な消失を含む）、または誤発現を測定することができ、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、もしくは本明細書に列記される任意のキナーゼのタンパク質の構造的リン酸化、構造的脱リン酸化または誤リン酸化を検出することができ、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、もしくは本明細書に列記される任意のキナーゼの活性の増加、低下（完全な消失に至るまでの、および完全な消失を含む）、または変化した活性のパターンを検出することができる。

【0275】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含有する製剤および投与剤型の製造。

【0276】

５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含有する硬ゼラチンカプセルを以下のように調製した。

【0277】

必要量の活性成分および賦形剤を貯蔵調剤エリアへと計量し入れる。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドおよびマンニトールの重量を、投与剤型の所望される活性効能に従い調節する。（１）Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、およびコロイド状二酸化シリコンを、手で前もって混合し、ポリエチレン（ＰＥ）バッグへと入れる。（２）工程１で得られた混合物を、アルファデンプンおよびマンニトールの一部とともに、０．５００ｍｍスクリーンサイズのふるいを通し、得られた物質を、ブレンダ―に回収する。（３）工程２で得られた混合物を、２０〜２５ｒｐｍで約２０分間、さらに混合する。（４）アルファデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを一緒に前もって混合し、０．５００ｍｍスクリーンサイズのふるいを通す。（５）工程４で得られた物質を、工程３で得られた物質とともに混合し、２０〜２５ｒｐｍで約２０分間混合する。（６）工程５で得られた混合物を、自動カプセル充てん機を用いて、硬ゼラチンカプセルに充てんする。５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを含有するカプセルの代表的な処方を、以下に示す。

【0278】

５０ｍｇカプセルの代表的なバッチ処方

【0279】

【表1】

【0280】

１００ｍｇカプセルの代表的なバッチ処方

【0281】

【表2】

【0282】

２００ｍｇカプセルの代表的なバッチ処方

【0283】

【表3】

【0284】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの用量漸増試験を、進行性固形腫瘍を有するヒト患者において行った。Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを、４日は１回／日で、３日は何もしないというスケジュールで３週間、経口投与し、次いで、７日の休息期間をとり、連続２８日サイクルとした（スケジュールＡ）；連続２８日サイクル、１回／日で経口投与した（スケジュールＢ）；および４日は１回／日、３日は何もしないというスケジュールで中断無く連続２８日サイクルで経口投与した（スケジュールＣ）。最小で３人の患者が各用量レベルに登録された。エンドポイントには、安全性、ＰＫ、および固形腫瘍の治療効果判定ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ：ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）に従う腫瘍臨床反応が含まれる。

【0285】

スケジュールＡは、４日は１日１回（絶食状態）、３日は何もしないスケジュールを３週間、次いで７日間の休息期間をとる、連続２８日のサイクルであり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの経口用量漸増について評価した。用量漸増を、標準的な「３＋３」スキームに従い行った。

【0286】

スケジュールＢは、休息無しで１日１回（摂食状態）の連続２８日のサイクルであり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの経口用量漸増について評価した。

【0287】

スケジュールＣは、４日は１日１回（摂食状態）、３日は何もしないスケジュールを４週間、休息無しで連続２８日のサイクルであり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの経口用量漸増について評価した。

【0288】

各投与スケジュールおよび各投与量の患者

【0289】

【表4】

【0290】

患者の癌診断および関連分子変化

【0291】

【表5】

【0292】

投与スケジュールＡの患者におけるＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの定常状態ｐＫプロファイル

【0293】

【表6】

【0294】

投与スケジュールＡの患者における、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドへの曝露は、８００ｍｇ／ｍ^２の投与量まで、ほぼ用量に比例して増加した。平均血漿半減期は、投与後、１７〜４４時間であった。治療関連の可能性があるとみなされた最も一般的な有害事象（ＡＥ）（主にグレード１〜２）は、悪心、知覚障害、おう吐、下痢、無力症、筋肉痛、関節痛、および味覚障害などであった。治療関連の可能性があるグレード３のＡＥは１つであり、無力症であった。

【0295】

【表7】

【0296】

結果
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者（Ｎ＝４）。

【0297】

４６歳の女性は、ＲＯＳ１の再構成を有し、２サイクルの化学療法を受けた後の状態であり、２サイクルのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（４００ｍｇ／ｍ２／日、スケジュールＣ）の後、完全臨床反応を示した。完全臨床反応は継続している（患者は現在、サイクル２である）。

【0298】

転移性腺癌を有する６３歳の女性は、ＡＬＫ再構成を有し、４サイクルのクリゾチニブ化学療法を受けた後の状態であり、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１２００ｍｇ／ｍ２／日、スケジュールＡ）の４サイクルの後、部分臨床反応を示した。部分臨床反応は継続している（現在、患者はサイクル１０である）。

【0299】

転移性疾患（ＣＮＳ転移）を有する４４歳の女性は、ＲＯＳ１の再構成を有し、３サイクルの化学療法、エルロチニブを受け、脳に対する外科手術／ＸＲＴを受けた後の状態であり、２サイクルのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１２００ｍｇ／ｍ^２／日、スケジュールＡ）の後、部分臨床反応を示した。患者は、継続的な部分臨床反応を示している（現在、患者はサイクル９である）。

【0300】

６３歳の男性は、ＲＯＳ１再構成を有し、３サイクルの化学療法を受けた後の状態であり、１サイクルのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（４００ｍｇ／ｍ２／日、スケジュールＣ）の後、部分臨床反応を示した。部分臨床反応は、継続している（現在、患者はサイクル３である）。

【0301】

大腸癌（ＣＲＣ）（Ｎ＝１）。

【0302】

転移性ＣＲＣを有する７５歳の女性はＴｒｋＡ再構成を有し、３サイクルの化学療法、セツキシマブを受けた後の状態であり、１サイクルのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１６００ｍｇ／ｍ^２、スケジュールＡ）の後、部分臨床反応を示した。部分臨床反応は、進行性疾患となる前の４サイクルの間、継続していた。

【0303】

神経芽細胞腫（ＮＢ）（Ｎ＝１）。

【0304】

転移性ＮＢを有する２２歳の女性は、ＡＬＫ変異を有し、４サイクルの化学療法を受けた後の状態であり、１２サイクルのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ／ｍ^２／日で開始し、次いで１２００ｍｇ／ｍ^２／日まで投与量を増加させた。スケジュールＡ）の後、部分臨床反応を示した。部分臨床反応は、継続している（患者は現在２１サイクルである）。

【0305】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドのこの試験において、総数で２５名の患者を３つの異なる投与スケジュールで評価した。

【0306】

ＲＯＳ１の分子変化を伴う非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者において、完全臨床反応があった。ＴｒｋＡ、ＲＯＳ１、およびＡＬＫの分子変化を有する患者において、複数のタイプの腫瘍（ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、およびＮＢ）で、５名の部分臨床反応があった（これらのうち３名は、９サイクル以上で持続）。さらに、ＮＳＣＬＣおよびすい臓腺癌を有する２名の患者で疾患の安定期間が延長した（１１＋サイクル）。

【0307】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドは、断続的な投与および毎日の連続投与を含む、すべての試験投与スケジュールにおいて、耐容性良好であった。

【0308】

薬剤関連の可能性があるとみなされる、最も一般的に見られたＡＥ（主にグレード１〜２）は、悪心、知覚障害、おう吐、下痢、無力症、筋肉痛、関節痛、および味覚障害であった。

【0309】

１件のみ、グレード３以上の薬剤関連ＡＥの可能性が観察された：無力症（１名の患者においてグレード３）。

【0310】

薬剤制限毒性、有害事象による試験中止、または薬剤関連の重篤な有害事象は報告されなかった。

【0311】

スケジュールＡは、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド曝露がプラトーに達したことにより、１６００ｍｇ／ｍ２／日で終了し、データは早めに提示された。

【0312】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドは、すべての試験投与スケジュール（断続的、および毎日連続ベースの両方）において良好な耐容性であった。大部分のＡＥ≦グレード２。

【0313】

１件のみ、薬剤関連の可能性のあるグレード３以上のＡＥが観察された：無力症（１２００ｍｇ／ｍ^２、スケジュールＡ）。これは、８００ｍｇ／ｍ^２／日に投与量を減少させることにより消失した。

【0314】

ＤＬＴ、ＡＥによる試験中止、薬剤関連ＳＡＥは、いずれの投与スケジュールにおいても報告されなかった。

【0315】

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドへの曝露は、ほぼ用量に比例して、８００ｍｇ／ｍ^２まで増加し、平均血漿半減期は１７〜４４時間であった。

【0316】

スケジュールＡの全投与サイクルを通して、臨床反応者は、非臨床反応者よりも高い曝露を有する傾向があった。

【0317】

本明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「〜により特徴づけられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義語であり、包括的または無制限（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、追加の、列挙されなかった構成要素または方法の工程を除外しない。

【0318】

本明細書において、「野生型」という用語は、対象となっている疾患に関し、健常な個体の疾患の無い細胞における、タンパク質、核酸配列、対立遺伝子、遺伝子座、またはタンパク質の活性レベルを指す。たとえば、野生型のＲＯＳ１の活性レベルは、ＲＯＳ１関連疾患、または発症前の状態ではない個体の健常な細胞におけるＲＯＳ１の活性レベルに相当する。

【0319】

本明細書において用いられる成分の量、反応条件などを表している全ての数値は、すべての例において「約」という用語により修飾されると理解されたい。したがって、それに反することが示されない限り、本明細書に記述される数値パラメータは、得ようとする所望の特性に依存して変化しうる概数である。少なくとも、本出願に対し優先権を主張する任意の出願における任意のクレーム範囲に対し、均等論の適用を制限することはなく、各数値パラメータは、有効数字、および通常の丸め方法を考慮して解釈されるべきである。

【0320】

上記の記述は、本発明のいくつかの方法および物質を開示するものである。本発明は、当該方法および物質の変更ならびに製造方法および設備の改変が可能である。そのような変更は、本開示を考慮し、または本明細書に開示される本発明の実施から、当業者には明らかであろう。結論として、本発明は、本明細書に開示される特定の実施形態に限定されることは意図されず、本発明の範囲および主旨の内で生じるすべての変更および改変が包含される。

【0321】

限定されないが、公開および非公開の出願、特許および文献を含む、本明細書に列記されるすべての参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用され、本明細書の一部を成す。参照により援用された文献および特許または特許出願が、本明細書に包含される開示内容に矛盾する場合、本明細書が、そのような矛盾する内容すべてに対し、優先され、および／または上位にあることが意図される。