【実施例】
【0170】
例示目的で、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定せず、発明を実施する方法を示唆することを意味するだけであることを理解すべきである。当業者は、記載される化学反応を容易に適合させ、本明細書中で記載する多数の他の化合物を調製することができ、そして化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内であるとみなされることがわかるであろう。例えば、非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば妨害する基を適切に保護することによって、記載するもの以外の当該分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び/または反応条件の慣習的な改変を行うことによって、実施に成功することができる。別法として、本明細書中で開示するかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本明細書中で記載する他の化合物を調製するために適用可能であると認められる。
【0171】
後述する実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度はセ氏温度で表記する。試薬はSigma−Aldrich、Alfa Aesar、またはTCIなどの商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
【0172】
後述する反応を、概して陽圧の窒素もしくはアルゴン下、または無水溶媒中(特に明記しない限り)乾燥管で実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジから基質及び試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品をオーブン乾燥及び/または加熱乾燥した。
【0173】
カラムクロマトグラフィーは、(特に別段の記載がない限り)シリカゲルカラムを有するBiotageシステム(製造業者:Dyax Corporation)またはシリカSepPakカートリッジ(Waters)で実施した。
1H NMRスペクトルを400MHzで作動するVarian機器で記録した。
1H−NMRスペクトルは、テトラメチルシラン(0.00ppm)または残留溶媒(CDCl
3:7.26ppm;CD
3OD:3.31ppm;D
2O:4.79ppm;(CD
3)
2SO:2.50ppm;(CD
3)
2CO:2.05ppm;C
6D
6:7.16ppm;CD
3CN:1.94ppm)を参考基準として使用して、CDCl
3、CD
3OD、D
2O、(CD
3)
2SO、(CD
3)
2CO、C
6D
6、CD
3CN溶液として得た(ppmで記録)。ピーク多重度を記載する場合、以下の省略形を使用する:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(広幅化)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)。カップリング定数を提示する場合はヘルツ(Hz)で表記する。
【0174】
生物学的実施例1
ERK−2酵素アッセイ
大腸菌でn末端6−His融合タンパク質として組換えにより発現させ、aa8〜660に対応する、ヒトERK−2(マイトジェン活性化キナーゼ1)を使用する酵素アッセイで、化合物を試験した。使用した基質は蛍光OmniaペプチドS/T17(カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogen;カタログ番号KNZ1171C)であった。試験化合物を100×の最終濃度にて3倍連続希釈でジメチルスルホキシド(「DMSO」)中に希釈した。化合物に加えて、アッセイは25μLの全反応体積に対して50mMのHEPES[pH7.3]、10mMのMgCl2、1mMのDTT、0.005%のTriton−X100、5nMのERK−2酵素、6.25μMのS/T17ペプチド基質及び25μMのATP(観察されるK
mに対応する)を含んでいた。アッセイを周囲温度にて白色384ウェルポリプロピレンプレート(イリノイ州ネイパービルのNunc, Inc;カタログ番号267462)で実施し、Envisionプレートリーダー(マサチューセッツ州ウォルサムのPerkinElmer, Inc.);励起340nm/発光495nmで約30分間50秒ごとにデータを集めた。各ウェルから集めたデータを直線に当てはめ、結果として得られた割合を使用して制御率(パーセント)を算出した。制御率(パーセント)を化合物濃度に対してプロットし、4パラメータ当てはめを使用してIC
50値を決定した。表1は本明細書中で開示する実施例の代表的データを含む。表1中で報告するIC
50は、1つのアッセイから得られるものであり得るか、または複数のアッセイの平均であり得る。実施例1〜570を前記アッセイで試験し、1μM未満のIC
50を有することが判明した。実施例1〜130、133〜135、137〜210、212〜386、388〜418、420〜511、513〜562及び564〜570(570実施例のうち562)を前記アッセイで試験し、100nM未満のIC
50を有することが判明した。実施例の多く(570のうち507)を前記アッセイで試験し、10nM未満のIC
50を有することが判明した。
【0175】
生物学的実施例2
細胞P90RSK(Ser380)リン酸化アッセイ
細胞を化合物とともに1.5時間インキュベートし、固定細胞上の蛍光pP90RSK(Ser380)シグナルを定量し、GAPDHシグナルに対して正規化することを含む、以下のインビトロ細胞機構的アッセイによって、PMAで刺激されたP90RSK(Ser380)リン酸化の阻害を測定した。
【0176】
HepG2細胞をATCC(バージニア州マナサス)から入手し、10%ウシ胎仔血清を追加したDMEM中で成長させた。細胞を96ウェルプレート中に35,000細胞/ウェルで蒔き、そして37℃/5%CO
2にて一晩接着させた。希釈した化合物を次いで0.5%DMSOの最終濃度で添加した。1.5時間化合物をインキュベーションした後、100ng/mLの最終濃度でホルボール12−ミリステート13−アセテート(「PMA」)を添加して細胞を刺激し、PMA刺激は37℃/5%CO
2での30分のインキュベーションであった。30分のPMA刺激後、細胞をリン酸緩衝食塩水(「PBS」)で洗浄し、PBS中3.7%ホルムアルデヒド中、室温にて15〜20分間固定した。これに続いてPBS中でもう1回洗浄し、次いで100%MeOH中室温にて10〜15分間透過化処理した。透過化処理インキュベーションの後、細胞をPBS/0.05%Tween−20中で洗浄し、続いてOdysseyブロッキング緩衝液(LI−COR Biosciences)中で少なくとも1時間ブロックした。リン酸化P90RSK(Ser380)に対する抗体(Cell Signaling #9335、ウサギモノクローナル)及びGAPDHに対する抗体(Fitzgerald 10R−G109a、マウスモノクローナル)を細胞に添加し、一晩4℃でインキュベートした。pP90RSK(Ser380)抗体を1:250希釈度で使用し、GAPDHを1:10,000希釈度で使用した。PBS/0.05%Tween−20で洗浄した後、細胞を蛍光標識した二次抗体(抗ウサギAlexa Flour680、Invitrogenカタログ番号A21109;抗マウスIRDye800CW、Rockland Inc.カタログ番号610−131−121)とともに1時間インキュベートした。両二次抗体を1:1000希釈度で使用した。細胞を次いで洗浄し、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR Biosciences)を使用して両波長で蛍光について分析した。リン酸化P90RSK(Ser380)シグナルをGAPDHシグナルに対して正規化した。表1は本明細書中で開示する実施例の代表的データを含む。表1中の報告したIC
50は1回のアッセイから得られるものであり得るか、または複数のアッセイの平均であり得る。
【0177】
表1は前記アッセイで試験した実施例を含む:
【表1-1】
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【表1-2】
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【0178】
実施例A
【化11】
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4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:無水トルエン及びテトラヒドロフラン(「THF」)の溶液(4:1、250mL)に、4−ブロモ−2−フルオロピリジン1(30.0g、0.17モル)及びホウ酸トリイソプロピル(38.4g、0.20モル)を添加した。混合物を−78℃まで窒素雰囲気下で冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(80mL、0.20モル)(ヘキサン中2.5M)を30分にわたって滴加し、続いて同じ温度でさらに30分間撹拌した。混合物を最終的に−20℃まで1時間にわたって温めた。薄層クロマトグラフィー(「TLC」)(石油エーテル(「PE」):酢酸エチル(「EtOAc」)=1:1)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を3N HCl(50mL)でpH2に酸性化し、次いで室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分配した。有機層を単離し、水、塩水で洗浄し、無水MgSO
4上で乾燥し、次いで濾過し、蒸発させて、(2−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(22.0g、91%)を固体として得た。
【0179】
ステップ2:ジオキサン及び水の溶液(5:1、300mL)に、(2−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(20.0g、141.94ミリモル)、2,4−ジクロロピリミジン(22.2g、149.03ミリモル)、炭酸セシウム(69.3g、212.90ミリモル)及びPd(dppf)Cl
2(5.2g、7.1ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら90℃にて4時間加熱した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ液をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分配した。分離後、有機層を水、塩水で洗浄し、無水MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1〜約5:1)によって精製して、2−クロロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリミジン(15.0g、50%)を固体として得た。
【0180】
ステップ3:ジオキサンの溶液(150mL)に、2−クロロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリミジン(15.0g、72.1ミリモル)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(7.6g、79.3ミリモル)、炭酸セシウム(35.3g、108.0ミリモル)、Pd
2(dba)
3(6.6g、7.2ミリモル)及びキサントホス(8.3g、14.4ミリモル)を添加した。混合物を窒素雰囲気下2時間、80℃にて加熱した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)床を通して濾過した。ろ液を次いでEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分配した。分離後、有機層を水、塩水で洗浄し、無水MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜約1:1)によって精製して、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(14.5g、74%)を固体として得た。
【0181】
ステップ4:イソプロパノール(50mL)に4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(14.5g、53.7ミリモル)及びヒドラジン水和物(9.47g、161.1ミリモル、85%)を添加した。混合物を撹拌しながら6時間100℃で加熱した。LC/MSは出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮して固体残留物を得、これを冷水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)で粉砕した。残留物質を次いで乾燥して、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(11.7g、77%)を固体として得た。
1H NMR ((CD
3)
2SO, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (m 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
【0182】
実施例B
【化12】
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2−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)酢酸
ステップ1:水素化アルミニウムリチウム(5.46mL、5.46ミリモル)をTHF(5mL、4.55ミリモル)中1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸メチル(0.829g、4.55ミリモル)に0℃でゆっくりと添加した。これを次いで2時間室温で撹拌した。混合物を0℃にて水(1mL)で、次いで2NのNaOH(1mL)で、その後再度水(1mL)でクエンチした。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで濾過した。ろ液を濃縮して、1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(0.70g、4.54ミリモル、99.8%収率)を得た。
【0183】
ステップ2:(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(0.70g、4.54ミリモル)、無水メタンスルホン(0.949g、5.45ミリモル)及びトリエチルアミン(「TEA」)(d.0.726)(0.950mL、6.81ミリモル)のジクロロメタン(「DCM」)(9.08mL、4.54ミリモル)中混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を飽和Na
2CO
3及びDCMで仕上げ処理して、メタンスルホン酸(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル(0.851g、3.66ミリモル、80.7%収率)を得た。
【0184】
ステップ3:メタンスルホン酸(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル(0.851g、3.66ミリモル)シアン化ナトリウム(cyanosodium)(0.269g、5.50ミリモル)のDMSO(d=1.101)(7.33mL、3.66ミリモル)中混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物をエーテル及び水で仕上げ処理した。有機物をエーテルで2回抽出し、塩水で乾燥し、次いでMg
2SO
2で乾燥した。これを濃縮して、2−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アセトニトリル(0.315g、1.93ミリモル、52.7%収率)を得た。
【0185】
ステップ4:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)アセトニトリル(0.315g、1.93ミリモル)のNaOH(3mL、18.0ミリモル)及びEtOH(6mL、1.93ミリモル)中混合物を一晩還流加熱した。混合物を2N HCl及びDCMで仕上げ処理した。有機物をDCMで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いで濃縮して、2−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)酢酸(0.169g、0.928ミリモル、48.1%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 2.50 (s, 2H), 1.99 (m, 6H)。
【0186】
実施例C
【化13】
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3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
ステップ1:(Z)−3−(メチルアミノ)ブタ−2−エン酸エチル(0.500g、3.49ミリモル)及び3−フルオロベンゾニトリル(4.23g、34.9ミリモル)をジメチルアセトアミド(「DMA」)(2mL)中に入れ、そして120℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、Celite(登録商標)で濾過し、水及びEtOAcで仕上げ処理し、次いで500:10DCM:MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.66g、72.06%収率)を得た。
【0187】
ステップ2:3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.50g、1.9ミリモル)を3:1THF:水中に入れた。LiOH(5.7mL、5.7ミリモル)を次いで添加し、そして混合物を24時間室温で撹拌した。混合物を1M HClでpH3に調節し、EtOAcで抽出して、3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.4g、90%収率)を得た。
【0188】
実施例D
【化14】
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3,3−ジフルオロブタン酸
ガラス製のシール可能な圧力管に3,3−ジフルオロブタン酸エチル(100mg、0.657ミリモル)及び濃HCl:氷酢酸の混合物(2mL、1:1)を装入した。管にテフロン(登録商標)キャップで蓋をし、80℃まで18時間加熱した。混合物を室温まで、次いで0℃まで放冷した。反応混合物を分液漏斗に移し、5%MeOH:DCM(25mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、3,3−ジフルオロブタン酸(40mg、49.0%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.988 (t, J=14.055 Hz, 2H), 1.80 (t, J=18.74 Hz, 3H)。
【0189】
実施例E
【化15】
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4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸
ステップ1:4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチルを、Jagodzinska, Monika, et al. “Studies on a three−step preparation of β−fluoroalkyl acrylates from fluoroacetic esters.” Tetrahedron. Vol. 63, No. 9 (2007): pp. 2042−2046で記載されているようにして調製した。0℃、N
2下の4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.00g、8.54ミリモル)のトルエン(61.0mL、8.54ミリモル)中溶液に、NaBH
4(0.339g、8.97ミリモル)を少量ずつ添加した。混合物を次いで周囲温度まで温め、3.5時間撹拌した。混合物を0℃まで再冷却し、1N HClでクエンチした。相を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。まとめた有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチル(1.79g、88.7%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.602 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.027 Hz, 2H), 3.55 (d, J=5.856 Hz, 1H), 2.75−2.73 (m, 1H), 1.301 (t, J=7.418 Hz, 3H)。
【0190】
ステップ2:シール可能なガラス製圧力管に、粗4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸エチル(400mg、1.69ミリモル)の酢酸と濃HClとの混合物(1:1、4mL)中溶液を装入した。管にテフロン(登録商標)製ねじ蓋で蓋をし、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を0℃まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(4×)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗物質を油状物として得た。これを1N NaOH(30mL)中に溶解させ、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。塩基性水層を分離し、1N HClで酸性にし、EtOAc(3×10mL)中に抽出した。酸性有機物をまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−ヒドロキシペンタン酸(240mg、68%収率)を固体として得た。
1H MR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.627−4.540 (m, 1H), 2.875−2.79 (m, 2H)。
【0191】
実施例F
【化16】
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3−(トリフルオロメチル)ペンタン酸
ステップ1:2−(トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル(15g、44ミリモル)のジクロロメタン(26mL、40ミリモル)中溶液を0℃まで冷却し、1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(5g、40ミリモル)で処理した。混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した(10℃未満の水浴及び170Torrの真空)。濃縮すると、Ph
3POが析出し始めた。固体を濾過して除き、Et
2Oで洗浄した。集めたろ液をEt
2O(20mL)で処理し、生じた固体をデカントして除去した。単離した液体を分別蒸留(45〜50℃の油浴、300Torrの真空)に供して、3−(トリフルオロメチル)ペンタ−2−エン酸エチルのE及びZ異性体の混合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.269 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.027 Hz, 2H), 2.72−2.663 (m, 2H), 1.317 (t, J=7.027, 3H), 1.208 (t, J=7.027 Hz, 3H)。
【0192】
ステップ2:N
2下の10%活性炭上パラジウム(湿潤)(1.1g、1.0ミリモル)のEtOH(20mL)中懸濁液に、3−(トリフルオロメチル)ペンタ−2−エン酸エチルのE及びZ異性体のMeOH(10mL)中溶液を添加した。混合物をN
2下でパージし(3サイクル)、そしてH
2でバックフィルした。混合物を次いでH
2バルーン下で8時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、Celite(登録商標)ケーキをさらなるEtOHでよく洗浄した。集めたろ液を水(5mL)中水酸化リチウム水和物(1.1g、25ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、1N NaOHでpH12に調節した。混合物をEtOAc(2×60mL)で洗浄し、塩基性水層を2N HClで酸性にし、次いでDCM(3×50mL)で分配した。一緒にまとめた有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮して、3−(トリフルオロメチル)ペンタン酸を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.69−2.629 (m, 2H), 2.481−2.412 (m, 1H), 1.813−1.709 (m, 1H), 1.582−1.473 (m, 1H), 1.281−1.231 (m, 1H), 1.019 (t, J=8.589 Hz, 3H)。
【0193】
実施例G
【化17】
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2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸
ステップ1:2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸メチルを米国特許出願公開第2008/0019978号で記載されている方法に従って調製した。周囲温度の2−(4−オキソシクロヘキシル)酢酸メチル(500mg、2.94ミリモル)のジクロロメタン(14688μL、2.94ミリモル)中溶液を三フッ化ジエチルアミノイオウ(「DAST」)(1164μL、8.81ミリモル)で処理した。結果として得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、氷水(10mL)中に注いだ。有機層を分離し、飽和NaHCO
3で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ(Ready Sep 40g)上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10%EtOAc:ヘキサンで溶出させて、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸メチル(520mg、92%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.682 (s, 3H), 2.262 (d, J=7.027 Hz, 2H), 2.113−2.05 (m, 2H), 1.93−1.65 (m, 4H), 1.385−1.313 (m, 2H), 1.125 (t, J=7.027 Hz, 1H)。
【0194】
ステップ2:2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸を2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸メチル(520mg、2.71ミリモル)から米国特許出願公開第2008/0019978号で同じ化合物の調製について記載されている方法に従って調製した。LCMS(APCI)m/z177(M−1)。
【0195】
実施例H
【化18】
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2−(1−イソブトキシシクロプロピル)酢酸
以下の反応をStewart, Ian C., et al. “Phosphine−Catalyzed Hydration and Hydroalkoxylation of Activated Olefins: Use of a Strong Nucleophile to Generate a Strong Base.” J. Am. Chem. Soc. Vol. 125, No. 29 (2003): pp. 8696−97で記載されている方法に従って実施した。2−シクロプロピリデン酢酸エチル(200mg、1.59ミリモル)の2−メチルプロパン−1−オール(5mL)中溶液に、トリメチルホスフィン(82.0μL、0.793ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、45℃で4日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH:THF(1:1、5mL)中に溶解させ、そして2Mの水酸化ナトリウム(1585μL、3.17ミリモル)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水(20mL)及び1NのNaOH(5mL)中に溶解させた。塩基性水層をEtOAc(3×)で洗浄した。水層を酸性にし(pH2、2NのHClで)、5%MeOH:DCM(3×)で抽出した。有機物をまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮して、2−(1−イソブトキシシクロプロピル)酢酸(103mg、37.7%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.275 (d, J=6.637 Hz, 2H), 2.612 (s, 2H), 1.812−1.715 (m, 1H), 0.925−0.893 (m, 2H), 0.869 (d, J= 6.637 Hz, 6H), 0.649−0.618 (m, 2H)。
【0196】
実施例I
【化19】
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3−シクロプロピル−3−メトキシプロパン酸
ステップ1:0℃の鉱油中60%水素化ナトリウム(3.14g、78.5ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(143mL、71.3ミリモル)中懸濁液に、内部温度を10℃未満に維持しながら(20分にわたって)2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(15.7mL、78.5ミリモル)を滴加した。添加の間に激しい気体の発生が観察された。結果として得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、シクロプロパンカルボアルデヒド(5.0g、71.3ミリモル)を滴加して処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで飽和NH
4Cl(50mL)を混合物に添加し、そして層を分離した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮し(水浴34℃、圧力80Torr)、単離した粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 80g)により精製し、Biotage SP1ユニットで1〜15%EtOAc:ヘキサン(10CV)で溶出させて、(E)−3−シクロプロピルアクリル酸エチル(8.81g、62.8ミリモル、88.1%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.421 (dd, J1=15.616 Hz, J2=10.151 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.226 Hz, 1H), 4.167 (q, J=7.027 Hz, 2H), 1.277 (t, J=7.808 Hz, 3H), 0.958−0.927 (m, 2H), 0.90−0.868 (m, 1H), 0.65−0.615 (m, 2H)。
【0197】
ステップ2:シール可能なガラス製圧力管に(E)−3−シクロプロピルアクリル酸エチル(1.0g、7.13ミリモル)のメタノール(7.13mL、7.13ミリモル)及びトリメチルホスフィン(0.369mL、3.57ミリモル)中溶液を装入した。反応容器にテフロン(登録商標)製ねじ蓋で蓋をし、反応混合物を45℃まで2日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 80g)により精製し、Biotage SP1ユニットで0〜10%EtOAc:ヘキサン(10CV)で溶出させて、3−シクロプロピル−3−メトキシプロパン酸メチル(260mg、1.64ミリモル、23.0%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.692 (s, 3H), 3.416 (s, 3H), 3.014−2.96 (m, 1H), 2.68−2.538 (m, 2H), 0.90−0.83 (m, 1H), 0.69−0.629 (m, 1H), 0.498−0.420 (m, 2H), 0.131−0.063 (m, 1H)。
【0198】
ステップ3:3−シクロプロピル−3−メトキシプロパン酸メチル(254mg、1.61ミリモル)のメタノール(1606μL、1.61ミリモル)及びテトラヒドロフラン(6422μL、1.61ミリモル)中溶液を水酸化リチウム水和物(135mg、3.21ミリモル)の水(0.5mL)中溶液で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、1N NaOHでpH14に調節した。塩基性水層をEtOAcで洗浄して、有機不純物を除去した。次いで、水層を1N HClで酸性(pH1〜2)にし、DCM(3×10mL)で抽出した。まとめたDCM層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、3−シクロプロピル−3−メトキシプロパン酸(200mg、1.39ミリモル、86.4%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.454 (s, 3H), 3.008−2.955 (m, 1H), 2.71−2.64 (m, 2H), 0.926−0.838 (m, 1H), 0.736−0.662 (m, 1H), 0.534−0.442 (m, 2H), 0.156−0.088 (m, 1H)。
【0199】
実施例J
【化20】
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4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタン酸
ステップ1:2−(トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン)酢酸ベンジル(19.2g、46.8ミリモル)のジクロロメタン(28.4mL、42.5ミリモル)中溶液を0℃まで冷却し、1,3−ジフルオロプロパン−2−オン(4g、42.5ミリモル)で処理した。混合物を0℃で撹拌し、周囲温度までゆっくりと一晩温めた。反応混合物を直接分別蒸留に供してDCMを除去した(油浴30℃、300〜170Torrの圧力)。生成物及びPh
3POを含むポットを0℃まで冷却し、そして生じた固体をろ過して除いた。生成物及び少量のPh
3POを含むろ液をシリカゲル(Ready Sep 80g)上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Biotage SP1ユニットで1〜15%EtOAc:ヘキサン(10CV)の勾配で溶出させて、4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタ−2−エン酸ベンジル(9.25g、96.2%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.36 (m, 5H), 6.076 (s, 1H), 5.64 (d, J=47.63 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.14 (d, J=46.46 Hz, 2H)。
【0200】
ステップ2:N
2下、ウィルキンソンの触媒(4mg、0.00432ミリモル)のEtOH(50mL)中懸濁液に、4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタ−2−エン酸ベンジル(200mg、0.884ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液を添加した。混合物をN
2でパージし(3サイクル)、そしてH
2でバックフィルした(3サイクル)。次いで反応混合物を周囲温度にてH
2バルーン下で撹拌した。4時間後、混合物にさらなる触媒(10mg、0.012当量、0.011ミリモル)を装入し、そしてH
2下で一晩撹拌した。混合物をもう一度さらなる触媒(12mg、0.013ミリモル、0.0147当量)で処理し、N
2でパージし、H
2でバックフィルした(3サイクル、新しいバルーン)。混合物を室温にてH
2下でさらに24時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep24g)によって精製し、Biotage SP1ユニットで0〜10%EtOAc:ヘキサン(25CV)で溶出させて、4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタン酸ベンジル(190mg、94.2%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.373−7.328 (m, 5H), 5.142 (s, 2H), 4.52 (dd, J1=46.85 Hz, J2=5.075 Hz, 4H), 2.657−2.51 (m, 1H), 2.51−2.494 (m, 2H)。
【0201】
ステップ3:N
2下の10%活性炭上パラジウム(湿潤)(12mg、0.012ミリモル)のエタノール(4644μL、0.23ミリモル)中懸濁液に、4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタン酸ベンジル(53mg、0.23ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液を添加した。反応容器をN
2下でパージし(2サイクル)、H
2でバックフィルした(3サイクル)。混合物を次いでH
2バルーン下で1時間撹拌した。混合物をパージし、N
2でバックフィルし、Celite(登録商標)パッドで濾過し、そして集めたろ液を真空中で濃縮して、4−フルオロ−3−(フルオロメチル)ブタン酸(35mg、109%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.894 (br s, 1H), 4.525 (dd, J1=46.849 Hz, J2=5.075 Hz, 4H), 2.648−2/535 (m, 1H), 2.505−2.49 (m, 2H)。
【0202】
実施例K
【化21】
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2−(1−イソプロポキシシクロプロピル)酢酸
2−シクロプロピリデン酢酸エチル(200mg、1.59ミリモル)、イソプロピルアルコール(「IPA」)(5mL)及びトリメチルホスフィン(82.0μL、0.793ミリモル)の混合物を実施例Hの合成について記載したように処理して、2−(1−イソプロポキシシクロプロピル)酢酸(111mg、44.3%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.961−3.899 (m, 1H), 2.601 (s, 2H), 1.178 (d, J=6.247 Hz, 6H), 0.96−0.924 (m, 2H), 0.64−0.61 (m, 2H)。
【0203】
実施例L
【化22】
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3−(2−フルオロエトキシ)ブタン酸
ブタ−2−エン酸エチル(500mg、4.38ミリモル)、MeOH(5mL)及びトリメチルホスフィン(227μL、2.19ミリモル)の混合物を実施例Hの合成について記載したようにして処理して、3−(2−フルオロエトキシ)ブタン酸(210mg、32%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.002−4.581 (m, 1H), 4.483−4.461 (m, 1H), 3.98−3.625 (m, 3H), 2.676−2.575 (m, 1H), 2.509−2.457 (m, 1H), 1.274 (d, J=6.247 Hz, 3H)。
【0204】
実施例M
【化23】
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3−(シクロプロピルメトキシ)ブタン酸
3−(シクロプロピルメトキシ)ブタン酸(519mg、75%収率)をブタ−2−エン酸エチル(500mg、4.38ミリモル)、シクロプロピルメタノール(2mL)及びトリメチルホスフィン(227μL、2.19ミリモル)から調製し、続いて実施例Hの合成について記載したようにNaOHで処理した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.942−3.860 (m, 1H), 3.44−3.37 (m, 1H), 3.29−3.24 (m, 1H), 2.644−2.587 (m, 1H), 2.503−2.452 (M, 1H0, 1.244 (d, J=6.247 hz, 3H), 1.126−1.002 (m, 1H), 0.563−0.530 (m, 2H), 0.222−0.197 (m, 2H)。
【0205】
実施例N
【化24】
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2’−ヒドラジニル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン
ステップ1:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール(6.25g、64.4ミリモル)をTHF(120mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム(3.51g、87.8ミリモル)で処理した。反応物を35℃まで30分間加熱し、次いで4−ブロモ−2−フルオロピリジン(10.3g、58.5ミリモル)のジメチルホルムアミド(「DMF」)溶液(24mL)で処理した。反応物を50℃まで加熱し、1時間撹拌した。反応を放冷し、水で処理し、そして有機物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物をNa
2SO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、30〜100%酢酸エチル/ヘキサンで、続いて25%メタノール:DCMで溶出させて、4−ブロモ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(6.55g、25.9ミリモル、44.2%収率)を得た。
【0206】
ステップ2:4−ブロモ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(6.91g、27.3ミリモル)を4:1アセトニトリル(「ACN」):水(55mL)中に溶解させ、2−フルオロピリジル−4−ボロン酸(4.04g、28.7ミリモル)及び炭酸カリウム(11.3g、81.9ミリモル)で処理した。反応混合物をアルゴンで脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化物複合体とジクロロメタン(2.25g、2.73ミリモル)で処理した。反応をアルゴンでさらに5分間パージし、密封し、90℃まで加熱した。反応を16時間この温度で加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、30〜100%アセトン:ヘキサンで溶出させて、2’−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(3.1g、11.51ミリモル、42.2%収率)を得た。
【0207】
ステップ3:2’−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(3.1g、11.5ミリモル)をエタノール(23mL)中に溶解させ、ヒドラジン(3.61mL、115ミリモル)で処理した。反応を80℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応を周囲温度まで放冷し、次いで濃縮した。残留物を水で希釈し、音波処理し、ろ過して、2’−ヒドラジニル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(2.44g、8.67ミリモル、75.3%収率)を得た。
【0208】
実施例O
【化25】
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3’−フルオロ−2’−ヒドラジニル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン
ステップ1:4−ブロモ−2−フルオロピリジン(5.0g、28.4ミリモル)のDMSO(56.8mL、28.4ミリモル)中溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3.30g、32.7ミリモル)及び炭酸セシウム(18.5g、56.8ミリモル)を連続して添加した。混合物を次いで80℃で4時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を次いで水中に注ぎ、EtOAc(200mL)中に抽出した。まとめた有機物を半飽和塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮した。単離した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 120g)によって精製し、1〜10%MeOH:DCM(10CV)の勾配で溶出させて、4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(2.80g、38.3%収率)を得た。LCMS(APCI+)m/z257、259(M+1)1つの臭素同位体。
【0209】
ステップ2:4−ブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(294mg、1.14ミリモル)、(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(200mg、1.26ミリモル)、PdCl
2(dppf)*dcm(47mg、0.057ミリモル)及びNa
2CO
3の20%水溶液(1.15mL、2.29ミリモル)のジオキサン(5.7mL、1.14ミリモル)中混合物を撹拌しながら18時間90℃まで加熱し、そして室温まで放冷した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、塩水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 40g)によって精製し、0〜6%MeOH:DCM(20CV)の勾配で溶出させ、次いでMeOHから結晶化させて、2’,3’−ジフルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(210mg、63.0%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z292.1(M+1)。
【0210】
ステップ3:2’,3’−ジフルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(50mg、0.17ミリモル)の2−ブタノール(1.7mL、0.17ミリモル)中溶液にヒドラジン(17mg、0.51ミリモル)を添加した。混合物を50℃で撹拌した。30分後、さらにヒドラジン(17mg、0.51ミリモル)を追加し、そして混合物を60℃で撹拌した。1時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、5%MeOH:DCMと半飽和NaHCO
3との間で分配した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗3’−フルオロ−2’−ヒドラジニル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(46mg、0.15ミリモル、88%収率)を固体として得た。LCMS (APCI+)m/z304.1(M+1)。
【0211】
実施例P
【化26】
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3−ヒドラジニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン
ステップ1:2−ベンジル−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(41g、63.9%収率)を4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(41.5g、252ミリモル)及び(ブロモメチル)ベンゼン(43.0g、252ミリモル)からUS2006/0287323で同じ化合物の合成について記載されているようにして調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.776 (s, 1H), 7.454−7.431 (m, 2H), 7.35−7.305 (m, 3H), 5.32 (s, 2H).
【0212】
ステップ2:2−ベンジル−5−ヨードピリダジン−3(2H)−オンを上記Coelhoで記載されている方法に従って調製した。2−ベンジル−4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(30g、118ミリモル)の57%ヨウ化水素(155mL、1176ミリモル)中溶液を24時間還流加熱し、室温まで放冷した。混合物をDCM(6×100mL)で希釈し、氷水(200mL)中に注ぎ、そして固体Na
2S
2O
3を撹拌しながら添加した。層を分離し、そして水相中に生成物が残らなくなるまで水相をDCMで抽出した。まとめた有機物を飽和NaHCO
3(2×)、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空中で濃縮した。得られた固体残留物をCH
3CNで粉砕して、2−ベンジル−5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン(28.3g、77.1%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z213(M+1)。
【0213】
ステップ3:2−ベンジル−5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン(28g、90ミリモル)及びAlCl
3(60g、449ミリモル)の乾燥トルエン(748mL、90ミリモル)中混合物を上記Coelhoで記載されている方法に従って処理して、5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン(12g、60%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z 222.9(M+1)。
【0214】
ステップ4:5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン(5g、23ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(45mL、23ミリモル)中溶液に、連続して1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(4.5g、23ミリモル)及びK
2CO
3(3.4g、25ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度にてN
2雰囲気下で撹拌した。48時間後、さらなる1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(450mg、0.1当量)を追加し、そして混合物を周囲温度でさらに4時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×75mL)で抽出した。まとめた有機層を2%HClで洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAc:ヘキサンで粉砕して、生成物の第1バッチを得た。母液を濃縮し、CH
3CNで粉砕して、生成物の第2バッチを得た。まとめたバッチから、5−ヨード−2−(4−メトキシベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン(6.2g、80%収率)を固体として得た。
【0215】
ステップ5:再密封可能なガラス製圧力管に5−ヨード−2−(4−メトキシベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.78g、8.13ミリモル)、4−(ジブチル(プロピル)スタンニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(3.26g、8.13ミリモル)、Cu(I)I(0.155g、0.813ミリモル)及びPdCl
2(PPh
3)
2(0.570g、0.813ミリモル)の1−メチルピロリジン−2−オン(「NMP」)(16.3mL、8.13ミリモル)中懸濁液を装入した。混合物にN
2を5分間散布し、そして管を密封し、120℃にてN
2下で18時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、熱THF(100mL)で希釈し、そして濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られたNMPを含む残留物を室温で5時間静置した。生じた固体を濾過し、CH
3CN(5mL)で洗浄して、所望の生成物の第1バッチ(1.3g)を得た。母液を濃縮し、結果として得られた残留物を5%MeOH:DCM(150mL)中に溶解させ、0.1%HCl(50mL)で洗浄し、続いて飽和NaHCO
3(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAcから結晶化させて、所望の生成物の第2バッチを得た。第2母液をCH
3CNで結晶化させて第3バッチも得た。まとめたバッチから2−(4−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.4g、86.8%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z341.0(M+1)。
【0216】
ステップ6:2−(4−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.78g、5.234ミリモル)のアニソール(10mL)中混合物に、TFA(30mL)及び濃H
2SO
4(5mL)を慎重に添加した。結果として得られた混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を氷水中に溶解させ、氷冷NaHCO
3飽和溶液中に極めて慎重に注いだ。混合物のpHをさらなる飽和NaHCO
3で7.5に調節し、さらなる水で希釈した(合計体積は約500mLであった)。結果として得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。生じた固体を濾過し、さらなる水(20mL)と次にCH
3CN(5mL)で洗浄し、乾燥して、5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.1g、95.5%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z221.1(M+1)。
【0217】
ステップ7:5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(205mg、0.931ミリモル)及びPOCl
3(5mL)の混合物を50℃で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物を5%MeOH:DCM中に溶解させ、飽和NaHCO
3(2×)で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、減圧下で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 40g)によって精製し、10〜45%EtOAc:ヘキサンで溶出させて、3−クロロ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(138mg、62.1%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z239.0(M+1)。
【0218】
ステップ8:3−クロロ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(136mg、0.570ミリモル)及びヒドラジン一水和物(143mg、2.85ミリモル)の2−ブタノール(3798μL、0.570ミリモル)中混合物を78℃で1.5時間加熱した。冷却で生じた固体をDCM(100mL)中に溶解させ、NaHCO
3飽和水溶液(2×20mL)及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗3−ヒドラジニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(94mg、70.4%収率)を固体として得た。LCMS (APCI+)m/z235.1(M+1)。
【0219】
実施例1
【化27】
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4−(3−(4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.40g、1.42ミリモル)及び2−ホルミルモルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.305g、1.42ミリモル)をEtOH(5mL)中に入れ、そして室温で一晩撹拌した。これを濃縮乾固し、DCM中に懸濁させた。ヨードベンゼンジアセテート(0.593g、1.84ミリモル)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。これを水中に注ぎ、そして有機物をDCMで抽出した。まとめた有機画分をMgSO
4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(500:15〜500:25DCM:MeOH)によって精製して、2−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.200g、29.6%収率)を得た。
【0220】
ステップ2:2−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.200g、0.41883ミリモル)をDCM中に入れた。IPA(6M)中HCl(0.698mL、4.188ミリモル)を添加し、これを3時間室温で撹拌した。反応を濃縮乾固して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン塩酸塩(0.166g、95.766%収率)を得た。
【0221】
ステップ3:N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン塩酸塩(0.075g、0.181ミリモル)、2−フルオロ−6−メトキシベンズアルデヒド(0.0335g、0.217ミリモル)、NaBH(OAc)
3(0.0576g、0.272ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(「DIEA」)(d 0.742)(0.0947mL、0.544ミリモル)をTHF(5mL)中に入れ、室温で24時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。まとめた有機画分をMgSO
4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(500:25DCM:MeOH)によって精製して、4−(3−(4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.002g、2.1%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.90 (m, 10H), 3.41 (d, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).LCMS(APCI+)m/z=516.2
【0222】
実施例2
【化28】
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4−(3−(4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.022g、24%収率)を、実施例1の手順に従って、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミンを4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミンと置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.43 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.42 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.09 (d, 2H), 1.59 (m, 4H).LCMS(APCI+)m/z=520.2
【0223】
実施例3
【化29】
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4−(3−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)ピペリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)ピペリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.022g、24%収率)を、実施例1及び2の手順に従って、3−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを2−ホルミルモルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルと置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.41 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (t, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.10 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.61 (m, 3H)。LCMS(APCI+)m/z=518.2
【0224】
実施例4
【化30】
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4−(3−(3−ブロモベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.080g、0.283ミリモル)、2−(3−ブロモフェニル)酢酸(0.0609g、0.283ミリモル)、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.114mL、1.134ミリモル)、PPh
3(0.223g、0.850ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.0937mL、0.567ミリモル)のDCM(0.945mL、0.283ミリモル)中混合物をマイクロ波中で150℃まで4分間加熱した。混合物をカラム上で精製し、次いで分取HPLCでさらに精製して、4−(3−(3−ブロモベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.011g、0.0238ミリモル、8.41%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=461.1, 463.1(1臭素)。
【0225】
実施例5
【化31】
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4−(3−(3−シクロプロピルベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(3−ブロモベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、0.11ミリモル)、シクロプロピル亜鉛(II)臭化物(0.65mL、0.33ミリモル)、Pd(OAc)
2(0.0024g、0.011ミリモル)及びS−Phos(0.0089g、0.022ミリモル)のTHF中混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を、DCM:MeOH:NH
4OH(90:10:1)を使用してカラム上で精製し、次いで分取HPLCでさらに精製して、4−(3−(3−シクロプロピルベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0071g、0.014ミリモル、13%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=423.2
【0226】
実施例6
【化32】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(4−(メチルチオ)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、0.177ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(0.0239g、0.177ミリモル)、2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸(0.0339g、0.186ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.034g、0.177ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.0617mL、0.354ミリモル)のDMF(1mL、0.177ミリモル)中混合物を一晩室温で撹拌した。N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(メチルチオ)フェニル)アセトヒドラジドの混合物を濃縮し、粗状態で次のステップへ移した。
【0227】
ステップ2:N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(メチルチオ)フェニル)アセトヒドラジド(0.08g、0.179ミリモル)の酢酸(1mL)中混合物を180℃まで10分間マイクロ波中で加熱した。混合物を濃縮し、DCM:MeOH:NH
4OH(90:10:1)を使用してカラム上で精製した。生成物を分取HPLCでさらに精製して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(4−(メチルチオ)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0301g、0.0573ミリモル、32.0%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=429.2
【0228】
実施例7
【化33】
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(R)−シクロヘキシル(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタノール
(R)−シクロヘキシル(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタノール(0.0322g、0.0642ミリモル、36.7%収率)を、実施例6の手順に従い、(R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.85 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 1.10 (m, 1H). LCMS(APCI+)m/z=405.2
【0229】
実施例8
【化34】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(チオフェン−2−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(チオフェン−2−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.035g、0.090ミリモル、46%収率)を、実施例6の手順に従い、2−(チオフェン−2−イル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=389.1
【0230】
実施例9
【化35】
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4−(3−ベンジル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、0.1771ミリモル)及び2−フェニルアセトアルデヒド(0.0238mL、0.213ミリモル)のエタノール(0.886mL、0.177ミリモル)中混合物を一晩室温で撹拌した。これを濃縮し、DCM中に溶かした。ヨードベンゼンジアセテート(0.0690mL、0.2302ミリモル)を次いで添加し、これを室温で3時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をDCM及び水で仕上げ処理した。有機物をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いで濃縮し、DCM:MeOH:NH
4OH(90:10:1)を使用してカラム上で精製し、次いで分取HPLCで精製して、4−(3−ベンジル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.007g、0.0183ミリモル、10.33%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.54 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.25, (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=383.2
【0231】
実施例10
【化36】
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4−(3−(3−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(3−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0082g、0.0138ミリモル、9.74%収率)を、実施例4の手順に従い、3−(3−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を2−(3−ブロモフェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=497.1
【0232】
実施例11
【化37】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0189g、0.0521ミリモル、36.8%収率)を、実施例4の手順に従い、3−メチルペンタン酸を2−(3−ブロモフェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.99 (m, 6H).LCMS(APCI+)m/z=363.2
【0233】
実施例12
【化38】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.040g、0.142ミリモル)、3−メチルペンタン酸(0.0182mL、0.142ミリモル)、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.0568mL、0.567ミリモル)、PPh
3(0.111g、0.425ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.0468mL、0.283ミリモル)のDCM(0.945mL、0.142ミリモル)中混合物をマイクロ波中で150℃まで5分間加熱した。これをDCM及び水で仕上げ処理した。有機物をDCMで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いで、DCM:MeOH:NH
4OH(90:10:1)を使用してカラム上で精製した。生成物を分取HPLCでさらに精製して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0286g、0.0622ミリモル、43.9%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.01 (m, 6H).LCMS(APCI+)m/z=363.2
【0234】
実施例13
【化39】
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(S)−3−メチル−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール
(S)−3−メチル−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ブタン−1−オール(0.0396g、0.0833ミリモル、44.6%収率)を、実施例6の手順に従って、(S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.89 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.03 (m, 6H).LCMS(APCI+)m/z=379.2
【0235】
実施例14
【化40】
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4−(3−((ベンジルチオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((ベンジルチオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0428g、0.0814ミリモル、40.4%収率)を、実施例6の手順に従い、2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸を(2−(ベンジルチオ)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2H).LCMS(APCI+)m/z=429.2
【0236】
実施例15
【化41】
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4−(3−(3−シクロブチルベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(3−シクロブチルベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミンを、実施例5の手順に従い、シクロブチル亜鉛(II)臭化物をシクロプロピル亜鉛(II)臭化物と置換して作製した。LCMS(APCI+)m/z=437.2。
【0237】
実施例16
【化42】
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4−(3−((1S
*,2S
*)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:メチルマグネシウムブロミド(0.249mL、0.748ミリモル)をエーテル(1.78mL、0.178ミリモル)中2−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸(1S,2S)−エチル(0.072g、0.178ミリモル)に0℃で添加した。混合物を次いで室温で30分間撹拌した。これを次いでNH
4Clで0℃にてクエンチした。混合物をEtOAc及び水で仕上げ処理した。有機物をEtOAcで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いで、DCM:MeOH:NH
4(90:10:1)を使用してカラム上で精製し、分取HPLCでさらに精製して、2−((1S
*,2S
*)−2−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)シクロプロピル)プロパン−2−オール(0.0267g、0.0548ミリモル、30.8%収率)を得た。LCMS(APCI+)m/z=391.2。
【0238】
ステップ2:DAST(0.00690mL、0.0564ミリモル)をDCM(0.17mL、0.051ミリモル)中2−((1S
*,2S
*)−2−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)シクロプロピル)プロパン−2−オール(0.020g、0.051ミリモル)に−78℃で添加した。これを1時間撹拌した。これを次いで飽和NaHCO
3でクエンチし、DCM及び水で仕上げ処理した。有機物をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いでDCM:MeOH:NH
4(90:10:1)を使用してカラム上で精製し、分取HPLCでさらに精製して、4−(3−((1S
*,2S
*)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0106g、0.0217ミリモル、42.3%収率)を得た。LCMS(APCI+)m/z=393.2。
【0239】
実施例17
【化43】
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(R)−4−(3−(2−フルオロブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(80mg、0.28ミリモル)をDMF(4mL)中に溶解させ、(S)−3−ヒドロキシペンタン酸(40.1mg、0.34ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(59.76mg、0.3117ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42.12mg、0.3117ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(74.0402μL、0.425074ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、LC/MSは所望の生成物に完全に変換したことを示した。混合物を水で希釈し、水層を20%IPA:DCMで抽出し、次いで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を次のステップへ進めた。
【0240】
ステップ2:(S)−3−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジド(108mg、0.282ミリモル)の酢酸(3mL)中溶液を180℃で30分間マイクロ波リアクター中に入れた。混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製して、(S)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ブタン−2−オール(18mg、17%)を得た。
【0241】
ステップ3:デオキシフルオル(deoxyfluor)(11mg、0.045ミリモル)のDCM(5mL)中冷(−78℃)溶液に、(S)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ブタン−2−オール(0.015g、0.041ミリモル)をDCM(2mL)中溶液として添加した。1時間後のLC/MSは無反応を示した。これに対して、さらなる1.0当量のデオキシフルオルを添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。これに対して、さらなる3.0当量のデオキシフルオルを添加し、混合物及びこれを室温でさらに1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO
3でクエンチした。水層をDCMで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、(R)−4−(3−(2−フルオロブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(7.5mg、45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.08 (t, 3H). LCMS (APCI+)m/z=367.2
【0242】
実施例18
【化44】
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4−(3−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(76.8mg、0.272ミリモル)をDMF(4mL)中に溶解させ、2−(6−クロロピリジン−2−イル)酢酸(49.0mg、0.286ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(57.4mg、0.299ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.4mg、0.299ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0948mL、0.544ミリモル)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3×)及び塩水(1×)で洗浄した。有機物をNa
2SO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び酢酸エチル:MeOH(20:1)で溶出させて、2−(6−クロロピリジン−2−イル)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(80mg、67%)を得た。
【0243】
ステップ2:マイクロ波容器中で、2−(6−クロロピリジン−2−イル)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(80mg、0.1835ミリモル)をACN(6mL)中に溶解させ、オキシ塩化リン(85.54μL、0.9177ミリモル)で処理した。混合物を100℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶かし、逆相HPLCにより精製して、4−(3−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(7.1mg、9.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=418.1
【0244】
実施例19
【化45】
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4−(3−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(200mg、0.708ミリモル)をDMF(4mL)中に溶解させ、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸(160.7mg、0.744ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(149.4mg、0.7793ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(105.3mg、0.7793ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(185.1μL、1.063ミリモル)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、水層を20%IPA:DCMで抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジドを粗生成物として先に進めた。
【0245】
ステップ2:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(340mg、0.708ミリモル)の酢酸中溶液を、180℃で30分間マイクロ波リアクター中に入れた。混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル:MeOH(9:1)で溶出させて、4−(3−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.327g、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.60 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.62 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=462.1、464.1(臭素同位体)。
【0246】
実施例20
【化46】
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4−(3−(2−メトキシ−3−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−メチルペンタ−2−エン酸(E)−メチル(3.71g、28.9ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、トリメチルホスフィン(0.599mL、5.79ミリモル)を添加した。反応容器を密封し、混合物を45℃に7日間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をMeOH(5mL)中に溶かし、4N水酸化ナトリウム(14.5mL、57.9ミリモル)とともに室温にて一晩撹拌した。翌朝、混合物を濃縮してMeOHを除去し、残留物を酢酸エチル(2×)で洗浄した。水層を約2のpHに酸性化し、次いで酢酸エチル(2×)で抽出した。まとめた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、3−メトキシ−4−メチルペンタン酸(1.4g、33%)を得た。
【0247】
ステップ2:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(160mg、0.567ミリモル)をDMF(4mL)中に溶解させ、3−メトキシ−4−メチルペンタン酸(124mg、0.85ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(119.5mg、0.623ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(84.24mg、0.6234ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(148.1μL、0.8501ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、3−メトキシ−4−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジドを得た。これを粗物質として先に進めた。
【0248】
ステップ3:3−メトキシ−4−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジド(232mg、0.565ミリモル)の酢酸(3mL)中溶液をマイクロ波中に150℃にて15分間置いた。混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製して、4−(3−(2−メトキシ−3−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(137mg、61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).LCMS(APCI+)m/z=393.2
【0249】
実施例21
【化47】
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4−(3−((1−メトキシシクロブチル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((1−メトキシシクロブチル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.047g、42%)を、実施例20の手順に従い、シクロブチリデン−酢酸エチルエステルを4−メチルペンタ−2−エン酸(E)−メチルと置換して作製した。LCMS(APCI+)m/z=391.1。
【0250】
実施例22
【化48】
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4−(3−(2−エトキシブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(2−エトキシブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.058g、26%)を、実施例20の手順に従い、ステップ1においてペンタ−2−エン酸(E)−メチルを4−メチルペンタ−2−エン酸(E)−メチルと置換し、エタノールをメタノールと置換して作製した。LCMS(APCI+)m/z=393.2。
【0251】
実施例23
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.060g、56%)を、実施例20の手順に従い、ステップ1において2−シクロプロピリデン酢酸エチルを4−メチルペンタ−2−エン酸(E)−メチルと置換し、エタノールをメタノールと置換して作製した。LCMS(APCI+)m/z=377.2。
【0252】
実施例24
【化50】
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(2S
*,3S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
ステップ1:2−(4−メトキシフェニル)酢酸(3.33g、20.0ミリモル)、1−クロロプロパン−2−オン(1.68mL、20.0ミリモル)、K
2CO
3(9.97g、72.1ミリモル)のACN(40mL)中懸濁液を12時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルフラン−2(5H)−オン(3.5g、85.5%)を得た。
【0253】
ステップ2:3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルフラン−2(5H)−オン(0.99g、4.8ミリモル)のMeOH:酢酸エチル(1:1、20mL)中溶液にPd/C(0.52g、0.48ミリモル)を添加した。混合物をN
2で10分間パージし、次いでH
2バルーン下に室温で12時間置いた。Pdをろ過により除去し、ろ液を濃縮して、(3S
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.95g、95%)を得た。
【0254】
ステップ3:(3S
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.56g、2.72ミリモル)のTHF(6mL)中冷(−78℃)溶液に、トルエン中1.5M DIBAL−H(2.44mL、3.67ミリモル)を滴加し、反応混合物を30分間撹拌し、その時点で、浴温は−30℃に達した。TLCは、さらに極性の高いスポットに完全に変換されたことを示した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、次いで酢酸エチル及び0.5N酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。反応混合物を1時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出させて、(2S
*,3S
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルテトラヒドロフラン−2−オール(0.46g、81.3%)を得た。
【0255】
ステップ4:(2S
*,3S
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルテトラヒドロフラン−2−オール(0.27g、1.3ミリモル)のDMF(4mL)中溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(「TBDMS−Cl」)(0.250g、1.66ミリモル)、イミダゾール(0.124g、1.82ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン(「DBU」)(0.0194mL、0.130ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC/MSは、2つの極性のより低いピークに完全に変換されたことを示した。TLCは2つのスポットを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(100:1)で溶出させて、(2S
*,3S
*)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−メチルブタナール(0.131g、31%)を得た。
【0256】
ステップ5:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.116g、0.406ミリモル)をEtOH(6mL)中に溶解させ、(2S
*,3S
*)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−メチルブタナール(0.131g、0.406ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM(6mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.170g、0.528ミリモル)で処理した。3時間後のLC/MSは、所望の生成物が生じ、TBSがまだあることを示した(M+1 589)。反応混合物を濃縮し、残留物をTHF中に溶かし、4N HCl(2mL)で30分間処理した。LC/MSは所望の生成物へ完全に変換されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、酢酸エチル:MeOH(20:1)で溶出させて、(2S
*,3S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.058g、30%)を得た。LCMS(APCI+)m/z=475.2。
【0257】
実施例25
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
(2S
*,3R
*)−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
ステップ1:(3S,4S)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.40g、1.94ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液をDBU(0.0289mL、0.194ミリモル)で室温にて12時間処理した。粗NMRは9:1比のトランス/シス混合物を示した。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(7:1)で溶出させて、(3R
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.284g、71%)を得た。
【0258】
ステップ2:(3R
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.284g、1.377ミリモル)のTHF(6mL)中冷(−78℃)溶液に、1.5Mのトルエン中DIBAL−H(1.239mL、1.859ミリモル)を滴加し、そして混合物を30分間撹拌し、この時点で浴温は−30℃に達した。TLCはある出発物質とともにより極性のスポットの形成を示した。反応混合物を−60℃まで冷却し、これに対してさらなる1.5MのDIBAL(0.2mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、水で慎重にクエンチし、そしてEtOAc及び0.5N酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。混合物を1時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出させて、粗生成物を精製して、(3R
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルテトラヒドロフラン−2−オール(0.263g、91%)を得た。
【0259】
ステップ3:(3R
*,4S
*)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルテトラヒドロフラン−2−オール(0.263g、1.263ミリモル)のDMF(4mL)中溶液に、TBDMS−Cl(0.2436g、1.616ミリモル)及びイミダゾール(0.1204g、1.768ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、そして有機物を塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(100:1)で溶出させて、(2R
*,3S
*)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−メチルブタナール(0.35g、85.9%)を得た。
【0260】
ステップ4:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.032g、0.11ミリモル)をEtOH(6mL)中に溶解させ、(2R,3S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−メチルブタナール(0.036g、0.11ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM(6mL)中に溶解させ、そしてヨードベンゼンジアセテート(0.047g、0.15ミリモル)で処理した。反応物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:2)、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)、酢酸エチルで溶出させて、4−(3−((1R
*,2S
*)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.052g、79%)を得た。
【0261】
ステップ5:4−(3−((1R
*,2S
*)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.052g、0.088ミリモル)のTHF(5mL)中溶液を1.0M TBAFで周囲温度にて30分間処理した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶かし、塩水で2回洗浄した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル:MeOH(20:1)、酢酸エチル:MeOH(1:1)で溶出させて、(2S
*,3R
*)−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.030g、71.5%)を得た。LCMS(APCI+)m/z=475.2。
【0262】
実施例26
【化52】
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4−(3−((1−(2−フルオロエトキシ)シクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((1−(2−フルオロエトキシ)シクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.066g、57%)を、実施例23の手順に従い、2−フルオロエタノールをメタノールと置換して作製した。LCMS(APCI+)m/z=409.2。
【0263】
実施例27
【化53】
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3−(4−メトキシフェニル)−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
ステップ1:ジイソプロピルアミン(5.84mL、41.7ミリモル)のTHF(12mL)中−78℃溶液に、2.5Mブチルリチウム(16.7mL、41.7ミリモル)のヘキサン中溶液をシリンジから添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、0℃まで5分間温め、−78℃まで10分間冷却した。2−(4−メトキシフェニル)酢酸(3.30g、19.9ミリモル)のTHF(12mL)中溶液をリチウムジイソプロピルアミド(「LDA」)溶液に−78℃でカニューレを使用して添加した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、周囲温度まで温め、45分間撹拌した。1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(2.46g、19.9ミリモル)のTHF(12mL)中溶液をシリンジから添加した。ジメチルエーテル(「DME」)(10mL)を添加し、そして反応混合物を16時間還流させた。周囲温度まで冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。まとめた有機物を飽和NaHCO
3で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、3−(4−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.22g、58.2%)を得た。
【0264】
ステップ2:3−(4−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.22g、1.14ミリモル)のTHF(6mL)中冷(−78℃)溶液に、トルエン中1.5M DIBAL−H(1.03mL、1.55ミリモル)を滴加し、混合物を30分間撹拌し、この時点で浴温は−30℃に達した。混合物を慎重に水でクエンチし、EtOAc及び0.5N酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。混合物を1時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出させて、3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−2−オール(0.14g、63%)を得た。
【0265】
ステップ3:3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロフラン−2−オール(0.140g、0.721ミリモル)のDMF(4mL)中溶液に、TBDMS−Cl(0.139g、0.923ミリモル)、イミダゾール(0.0687g、1.01ミリモル)及びDBU(0.0108mL、0.0721ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。LC/MSは、より低い極性のピークに完全に変換されたことを示した。混合物をEtOAcで希釈し、そして有機物を塩水(2×)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:EtOAc(50:1)で溶出させて、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)ブタナールを得た。
【0266】
ステップ4:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0687g、0.240ミリモル)をEtOH(6mL)中に溶解させ、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)ブタナール(0.074g、0.240ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM(6mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.100g、0.312ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製した。TBS基はHPLC精製で減少した(溶媒は0.1%TFAを含む)。物質を分取TLCプレートでさらに精製し、酢酸エチル:MeOH(20:1)で溶出させて、3−(4−メトキシフェニル)−3−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.0058g、5.25%)を得た。LCMS(APCI+)m/z=461.2。
【0267】
実施例28
【化54】
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4−(3−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イルメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(36.2mg、34.4%)を、実施例6の手順に従い、2−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.59 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.45 (t, 2H), 0.21 (t, 2H), 0.12 (m, 2H), −0.24 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=387.2。
【0268】
実施例29
【化55】
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4−(3−(2,3−ジメチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(2,3−ジメチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.044g、34.5%)を、実施例6の手順に従い、3,4−ジメチルペンタン酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.60 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.92 (dd, 6H), 0.83 (d, 3H).LCMS(APCI+)m/z=377.2。
【0269】
実施例30
【化56】
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4−(3−((1−エチルシクロブチル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:2−シクロブチリデン酢酸エチル(408.9mg、2.917ミリモル)をTHF(14.6mL、0.2M)中に溶解させた。溶液をN
2で脱気し、ヨウ化銅(I)(611.1mg、3.209ミリモル)で処理した。これを0℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(405.8μL、3.209ミリモル)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでエチルマグネシウムブロミド(2917μL、2.917ミリモル)で処理した。これを0℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機物をEt
2Oで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを次いで濃縮して、2−(1−エチルシクロブチル)酢酸エチル(0.2675g、53.8%)を得た。
【0270】
ステップ2:2−(1−エチルシクロブチル)酢酸エチル(267.5mg、1.571ミリモル)を4:1THF:MeOH(7.9mL、0.2M)中に溶解させ、水酸化カリウム(水中2M)(2357μL、4.714ミリモル)で処理した。これを周囲温度にて16時間撹拌した。混合物をDCM及び4.0N HClで仕上げ処理した。有機物をDCMで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。これを濃縮して、2−(1−エチルシクロブチル)酢酸を得た。
【0271】
ステップ3:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(63.6mg、0.225ミリモル)をDMF(1.2mL、0.2M)中に溶解させ、2−(1−エチルシクロブチル)酢酸(35.24mg、0.2478ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(47.51mg、0.2478ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.49mg、0.2478ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(78.48μL、0.4506ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質として次のステップに進めた。
【0272】
ステップ4:2−(1−エチルシクロブチル)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(91.0mg、0.224ミリモル)をAcOH(2.3mL、0.1M)中に溶解させ、マイクロ波中で10分間180℃まで加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取HPLCで精製して、4−(3−((1−エチルシクロブチル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(32.6mg、37.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.59 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).LCMS(APCI+)m/z=389.2。
【0273】
実施例31
【化57】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0502g、34.2%)を、実施例6の手順に従い、2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.60 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.05 (m, 4H).LCMS(APCI+)m/z=415.1。
【0274】
実施例32
【化58】
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4−(3−((1−イソプロピルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((1−イソプロピルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.025.6g、24.1%)を、実施例6の手順に従い、2−(1−イソプロピルシクロプロピル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.54 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.52 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 1.32 (m, 1H), 0.89 (d, 6H), 0.35 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=389.2。
【0275】
実施例33
【化59】
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4−(3−(2,2−ジメチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(2,2−ジメチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0456g、33.8%)を、実施例6の手順に従い、3,3−ジメチルペンタン酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.59 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.89 (t, 3H).LCMS(APCI+)m/z=377.2。
【0276】
実施例34
【化60】
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4−(3−((1−エチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((1−エチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0456g、33.8%)を、実施例6の手順に従い、2−(1−エチルシクロプロピル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 9.59 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.47 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=375.2。
【0277】
実施例35
【化61】
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4−(3−((4−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((4−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0043、15.5%)を、実施例6の手順に従い、2−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=424.2。
【0278】
実施例36
【化62】
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4−(3−((1−エチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:2’−ヒドラジニル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(89.7mg、0.319ミリモル)をDMF(1.6mL、0.2M)中に溶解させ、2−(1−エチルシクロプロピル)酢酸(44.95mg、0.3507ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(67.24mg、0.3507ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(47.39mg、0.3507ミリモル)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(111.08μL、0.6377ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質として次のステップに使用した。
【0279】
ステップ2:2−(1−エチルシクロプロピル)−N’−(2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)アセトヒドラジド(124.0mg、0.3168ミリモル)をAcOH(1.6mL、0.1M)中に溶解させ、マイクロ波中で10分間180℃まで加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取HPLCで精製して、4−(3−((1−エチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(0.0393g、33.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).LCMS(APCI+)m/z=374.2。
【0280】
実施例37
【化63】
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4−(3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
4−(3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(0.0267g、14.5%)を、実施例36の手順に従い、2−(4−クロロフェニル)酢酸を2−(1−エチルシクロプロピル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=416.1。
【0281】
実施例38
【化64】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0028g、5.25%)を、実施例6の手順に従い、2−(1−メチルシクロプロピル)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (m, 1H),0.52 (t, 2H), 0.49 (t, 2H).LCMS(APCI+)m/z=361.2。
【0282】
実施例39
【化65】
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4−(3−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(102.2mg、0.3569ミリモル)をDCM(3.6mL、0.1M)中に溶解させ、(6−クロロピリジン−2−イル)酢酸(61.24mg、0.3569ミリモル)、トリフェニルホスフィン(280.85mg、1.0708ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(124.34μL、0.71386ミリモル)及びトリクロロアセトニトリル(143.2μL、1.428ミリモル)で処理した。これを次いで150℃まで5分間マイクロ波中で加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取HPLCで精製して、4−(3−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(0.0218g、14.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.56 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=422.1。
【0283】
実施例40
【化66】
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4−(3−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (m,2H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=431.2。
【0284】
実施例41
【化67】
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4−(3−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=435.1。
【0285】
実施例42
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (m,2H), 7.67 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.95−7.10 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=449.2。
【0286】
実施例43
【化69】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55−7.70 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=451.2。
【0287】
実施例44
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=469.1。
【0288】
実施例45
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=449.2。
【0289】
実施例46
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.18−7.34 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=437.1。
【0290】
実施例47
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(3−クロロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25−7.35 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0291】
実施例48
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=431.2。
【0292】
実施例49
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(4−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.71 (s, 6H);m/z(APCI−pos)M+1=413.2。
【0293】
実施例50
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.00−7.40 (m, 5H), 6.30 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=449.2。
【0294】
実施例51
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,3−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.11−7.34 (m, 4H), 6.42 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=419.1。
【0295】
実施例52
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=435.1。
【0296】
実施例53
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=401.2。
【0297】
実施例54
【化80】
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4−(3−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3,4−ジフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32−7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=419.1。
【0298】
実施例55
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.94−7.08 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.35 (t, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=463.2。
【0299】
実施例56
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.05−7.22 (m, 3H), 6.31 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=419.1。
【0300】
実施例57
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,3−ジクロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2,3−ジクロロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24−7.38 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=451.1。
【0301】
実施例58
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39−7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=467.1。
【0302】
実施例59
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=435.1。
【0303】
実施例60
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(2−クロロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.61 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.80 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0304】
実施例61
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.54−8.62 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31−7.37 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=435.1。
【0305】
実施例62
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−エチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、3−エチルペンタン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.35 (m, 4H), 0.87 (t, 6H);m/z(APCI−pos)M+1=377.2。
【0306】
実施例63
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,4−ジクロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2,4−ジクロロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 6.31 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=454.1。
【0307】
実施例64
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78−6.87 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=413.2。
【0308】
実施例65
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(3−メチルペンチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、4−メチルヘキサン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.87 (t, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=377.2。
【0309】
実施例66
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=437.1。
【0310】
実施例67
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.60 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.93−7.07 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.80 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=419.2。
【0311】
実施例68
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36−7.42 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=449.1。
【0312】
実施例69
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(3−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.22−7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93−7.06 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=401.1。
【0313】
実施例70
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(メチルチオ)ブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、3−(メチルチオ)ペンタン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.55−1.78 (m, 2H), 1.01 (t, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=395.2。
【0314】
実施例71
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従って、2−(4−クロロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30−7.40 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0315】
実施例72
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従って、2−(4−フルオロフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=401.1。
【0316】
実施例73
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(2−メトキシフェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=413.2。
【0317】
実施例74
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(メチルチオ)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、3−(メチルチオ)プロパン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.12 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=367.1。
【0318】
実施例75
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−メチルペンチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、3−メチルヘキサン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.18−1.43 (m, 4H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (m, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=377.2。
【0319】
実施例76
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例4に従い、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.64 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51−7.66 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=451.2。
【0320】
実施例77
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(メチルチオ)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、3−(メチルチオ)ブタン酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28−3.49 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.33 (d, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=381.1。
【0321】
実施例78
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例6に従い、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 7.69 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=451.2。
【0322】
実施例79
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:2’−ヒドラジニル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(40mg、0.14ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(「HOBT」)(21mg、0.16ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(30mg、0.16ミリモル)及び2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(29mg、0.14ミリモル)をDMF(1mL)で希釈し、続いてDIEA(d 0.742)(50μL、0.28ミリモル)を添加した。3時間撹拌した後、反応を濃縮して、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−N’−(2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)アセトヒドラジド(66mg、0.14ミリモル、100%収率)を得た。物質を粗物質として使用した。
【0323】
ステップ2:2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−N’−(2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)アセトヒドラジド(55mg、0.12ミリモル)をそのままの氷酢酸(1mL)で処理し、密封し、150℃までマイクロ波中で10分間加熱した。反応を放冷し、次いで濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、10%メタノール:DCM(1%NH
4OH)で溶出させて、4−(3−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(33mg、0.074ミリモル、62%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.23 (d, 4H), 8.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=448.2。
【0324】
実施例80
【化106】
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4−(3−(3−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(3−クロロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19−7.38 m(6H), 7.10 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.68 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=416.1。
【0325】
実施例81
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(3,5−ジフルオロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05−7.20 (m, 4H), 6.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.68 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=418.1。
【0326】
実施例82
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,3−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.07−7.41 (m, 7H), 6.29 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=418.1。
【0327】
実施例83
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.20−7.41 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.68 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=434.1。
【0328】
実施例84
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.20−7.43 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=418.1。
【0329】
実施例85
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
実施例79に従い、2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)酢酸を2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20−7.43 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.68 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=434.1。
【0330】
実施例86
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例47に従い、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンと置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.51 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0331】
実施例87
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従い、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.04−7.18 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=431.2。
【0332】
実施例88
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−エチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従い、3−エチルペンタン酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 0.88 (t, 6H);m/z(APCI−pos)M+1=377.2。
【0333】
実施例89
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従い、2−(4−メトキシフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.48 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=413.2。
【0334】
実施例90
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従って、2−(2−クロロフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0335】
実施例91
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従って、2−(4−フルオロフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.83 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=401.1。
【0336】
実施例92
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従って、2−(4−クロロフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=417.1。
【0337】
実施例93
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従って、2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.90 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=435。
【0338】
実施例94
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従い、2−(3−フルオロフェニル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.51 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=401.2。
【0339】
実施例95
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例86に従い、2−(6−メトキシピリジン−2−イル)酢酸を2−(3−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.51 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H);m/z(APCI−pos)M+1=414.2。
【0340】
実施例96
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−クロロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例60に従って、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンと置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31−7.37 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H);m/z(APCI−pos)M+1=421.1。
【0341】
実施例97
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(4−クロロフェネチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例96に従って、3−(4−クロロフェニル)プロパン酸を2−(2−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H);m/z(APCI−pos)M+1=435.2。
【0342】
実施例98
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(3−クロロフェネチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例96に従い、3−(3−クロロフェニル)プロパン酸を2−(2−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16−7.28 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H);m/z(APCI−pos)M+1=435.1。
【0343】
実施例99
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−フェネチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例96に従い、3−フェニルプロパン酸を2−(2−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H);m/z(APCI−pos)M+1=401.2。
【0344】
実施例100
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
4−(3−(2−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例96に従い、2−(2−メトキシフェニル)酢酸を2−(2−クロロフェニル)酢酸と置換して調製した。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 8.54 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.55 (m, 2H);m/z(APCI−pos)M+1=417.2。
【0345】
実施例101
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((フェニルチオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−((フェニルチオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.056g、74%)を、実施例6の手順に従い、2−(フェニルチオ)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=415.1。
【0346】
実施例102
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(フェニルチオ)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−(フェニルチオ)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.070g、83%)を、実施例6の手順に従い、3−(フェニルチオ)プロパン酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.42 (m, 2H).LCMS(APCI+)m/z=429.1。
【0347】
実施例103
【化129】
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4−(3−(((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(((4−フルオロフェニル)チオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.042g、56%)を、実施例6の手順に従い、2−((4−フルオロフェニル)チオ)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.57 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (t, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=433.1。
【0348】
実施例104
【化130】
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4−(3−(((2−フルオロフェニル)チオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(((2−フルオロフェニル)チオ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.030g、92%)を、実施例6の手順に従い、2−((2−フルオロフェニル)チオ)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=433.1。
【0349】
実施例105
【化131】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(フェノキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(フェノキシメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0.021g、50%)を実施例6の手順に従い、2−フェノキシ酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.56 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.69 (s, 2H) 3.82 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=399.2。
【0350】
実施例106
【化132】
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4−(3−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(0.041g、56%)を、実施例6の手順に従い、2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸を2−(4−(メチルチオ)フェニル)酢酸と置換して作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.57 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).LCMS(APCI+)m/z=417.1。
【0351】
実施例107
【化133】
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4−(3−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:2−(トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン)酢酸ベンジル(15.4g、37.5ミリモル)のジクロロメタン(22.7mL、34.1ミリモル)中溶液を0℃まで冷却し、1−メトキシプロパン−2−オン(3.0g、34.1ミリモル)で処理した。混合物を0℃で撹拌し、周囲温度までゆっくりと一晩温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた固体を濾過して除き、Et
2Oで洗浄した。集めたろ液を真空中で濃縮した。生じた沈殿をもう1度濾過して除き、Et
2Oで洗浄した。第2のろ液を真空中で濃縮し、そして粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 80g)により精製し、Biotage SP1ユニットで1〜20%EtOAc:ヘキサン(12CV)の勾配で溶出させて、4−メトキシ−3−メチルブタ−2−エン酸ベンジルの(E)及び(Z)異性体の混合物(700mg、9.3%収率)を油状物として得た。主異性体;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.31 (m, 5H), 5.99 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
【0352】
ステップ2:N
2下、10%活性炭上パラジウム(湿潤)(169mg、0.159ミリモル)のエタノール(31780μL、3.18ミリモル)中懸濁液に、粗4−メトキシ−3−メチルブタ−2−エン酸(E)−ベンジル(700mg、3.18ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液を添加した。反応容器をN
2下でパージし(2サイクル)、そしてH
2でバックフィルした(3サイクル)。混合物を次いでH
2バルーン下で1時間撹拌した。混合物をN
2でパージし、バックフィルし、次いでCelite(登録商標)パッドで濾過し、さらなるEtOHで洗浄した。集めたろ液を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 40g)によって精製し、Biotage SP1ユニットで10〜60%EtOAc:ヘキサン(20CV)で溶出させて、4−メトキシ−3−メチルブタン酸(100mg、24%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.40 (s, 3H), 3.32−3.20 (m, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.31−2.16 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)。
【0353】
ステップ3:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(80mg、0.283ミリモル)、4−メトキシ−3−メチルブタン酸、HOBT(52.1mg、0.340ミリモル)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(148μL、0.850ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1417μL、0.283ミリモル)中溶液をEDC(65.2mg、0.340ミリモル)で処理した。結果として得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗4−メトキシ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジドを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。LCMS(APCI+)m/z397.2(M+1)、保持時間=0.943分。
【0354】
ステップ4:粗4−メトキシ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド(112mg、0.283ミリモル)の酢酸(2mL)中溶液を120℃で7時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 24g)によって精製し、Biotage SP1ユニットで1〜12%MeOH:DCM(25CV)の勾配で溶出させて、4−(3−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(42mg、39%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z379.2(M+1)、保持時間1.129分。
【0355】
実施例108
【化134】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシブタン酸をWO2008/143332に記載されている手順に従って作製した。4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノン酸(E)−エチル(500mg、2.97ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(241mg、4.46ミリモル)を周囲温度で数回に分けて添加し、そして混合物を週末にわたって撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を10%HClで酸性にし、そしてEt
2O(2×30mL)中に抽出した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシブタン酸(480mg、2.79ミリモル、93.8%収率)を油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.103−4.023 (m, with フッ素 coupling, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.76 (d, J= 5.075 Hz, 2H)。
【0356】
ステップ2:4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジドを、4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシブタン酸を4−メトキシ−3−メチルブタン酸と置換する以外は実施例107、ステップ3の合成について記載した方法に従って作製した。LCMS(APCI+) m/z 437.2(M+1)、保持時間=1.096分。
【0357】
ステップ3:粗4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド及び氷酢酸を実施例107、ステップ4の合成について記載するとおりに処理して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(16mg、25%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.575 (d, J=5.466 Hz, 1H), 8.407 (m, 1H), 8.162 (dd, J1=7.418 Hz, J2=1.171 Hz, 1H), 7.566 (dd, J1=7.418 Hz, J2=1.562 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.568 Hz, 1H), 7.309 (d, J=5.075 Hz, 1H), 6.890 (br s, 1H), 6.368 (d, J=1.562 Hz, 1H), 54.262−4.180 (m, 1H), 3.833 (s, 3H), 3.57 (dd, J1=15.226 Hz, J2=2.733 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (dd, J1=15.226 hz, J2=10.151 Hz, 1H).LCMS(APCI+)m/z419.1(M+1)、保持時間=1.248分。
【0358】
実施例109
【化135】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:2−(トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン)酢酸ベンジル(17.9g、43.6ミリモル)及び4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(5g、39.7ミリモル)の溶液を実施例107、ステップ1に記載する方法に従って処理して、5,5,5−トリフルオロ−3−メチルペンタ−2−エン酸ベンジルのE及びZ異性体の混合物(800mg、7.8%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.376−7.358 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 5.163 (s, 2H), 2.894 (q, J=10.541 Hz, 2H), 2.279 (s, 3H)。
【0359】
ステップ2:5,5,5−トリフルオロ−3−メチルペンタ−2−エン酸ベンジル(300mg、1.16ミリモル)をエタノール(11617μL、1.16ミリモル)中10%活性炭上パラジウム(61.8mg、0.0581ミリモル)で実施例107、ステップ2に記載する方法に従って処理して、5,5,5−トリフルオロ−3−メチルペンタン酸(150mg、0.882ミリモル、75.9%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.032 (br s, 1H), 2.468−2.191 (m, 4H), 2.067−2.002 (m, 1H), 1.113 (d, J=5.856 Hz, 3H)。
【0360】
ステップ3:5,5,5−トリフルオロ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジドを、4−メトキシ−3−メチルブタン酸を5,5,5−トリフルオロ−3−メチルペンタン酸と置換する以外は実施例107、ステップ3で記載する方法に従って4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(80mg、0.283ミリモル)から調製した。LCMS(APCI+)m/z 435.2(M+1)、保持時間=1.160分。
【0361】
ステップ4:粗5,5,5−トリフルオロ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジド(104mg、0.239ミリモル)の溶液を実施例107、ステップ4で記載するようにして酢酸で処理して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミンを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.566 (d, J=5.075 Hz, 1H), 8.409 (s, 1H), 7.959 (d, J=7.418 Hz, 1H), 7.597 (dd, J1=7.027 Hz, J2=1.562 Hz, 1H), 7.524 (d, J=1.952 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.075 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.35 (d, J=1.952 Hz, 1H), 3.831 (s, 3H), 3.242 (dd, J1=15.226 Hz, J2=5.856 Hz, 1H), 3.087 (dd, J1=15.226 Hz, J2=7.808 Hz, 1H), 2.636−2.55 (m, 1H), 2.468−2.35 (m, 1H), 2.28−2.174 (m, 1H), 1.202 (d, J=6.637 Hz, 3H).LCMS(APCI+)m/z417.2(M+1)、保持時間1.319分。
【0362】
実施例110
【化136】
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4−(3−(2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン酸エチル(500mg、2.69ミリモル)のTHF:MeOH混合物(2:1、20mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(338mg、8.06ミリモル)の水(1mL)中溶液を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、そして得られた水性残留物を6N HClで酸性化した。結果として得られた透明溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮し、そして高真空下で乾燥して、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン酸(330mg、77.7%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 12.571 (br s, 1H), 6.498 (br s, 1H), 4.357−4.269 (m, 1H), 2.62 (dd, J1−16.041 Hz, J2=3.521 Hz, 1H), 2.392 (dd, J1=16.041 Hz, J2=9.781 Hz, 1H)。
【0363】
ステップ2:4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン酸(220mg、1.39ミリモル)のジクロロメタン(14mL)中溶液に、ヨードエタン(668μL、8.35ミリモル)及びAg
2O(1.94g、8.35ミリモル)を添加した。混合物を還流で6時間、そして35℃で一晩撹拌した。混合物をさらなるDCM(30mL)で希釈し、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。集めたろ液を真空中で濃縮して、粗3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル(296mg、99.3%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.226−4.146 (m, 3H), 3.891−3.815 (m, 1H), 3.738−3.662 (m, 1H), 2.642 (d, J=7.027 Hz, 2H), 1.287 (t, J=7.027 Hz, 3H), 1.197 (t, J=7.027 Hz, 3H)。
【0364】
ステップ3:粗3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル(295mg、1.38ミリモル)のMeOH:THF(1:1、5mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(144mg、3.44ミリモル)の水(0.5mL)中溶液を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を次いで水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で洗浄した。水層を1N HClで酸性(pH1)にし、そしてDCM(3×10mL)中に抽出した。まとめたDCM層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮し、高真空下で5分間乾燥して、3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸(220mg、85.8%収率)を油状物として得た。
19F及び
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.161−4.137 (m, 1H), 3.863−3.844 (m, 1H), 3.731−3.691 (m, 1H), 2.722−2.704 (m, 2H), 1.279−1.207 (m, 3)。
【0365】
ステップ4:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(70mg、0.248ミリモル)、3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロブタン酸(46.2mg、0.248ミリモル)、HOBT(45.6mg、0.298ミリモル)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(130μL、0.744ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1240μL、0.248ミリモル)中溶液をEDC(57.0mg、0.298ミリモル)で処理した。結果として得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド(95mg、85.1%収率)を得た。これを精製することなく次の反応に使用した。LCMS(APCI+)m/z451.2(M+1)、保持時間=1.179分。
【0366】
ステップ5:酢酸(2mL)中3−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド(95mg、0.21ミリモル)を120℃で7時間加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep 24g)によって精製し、Biotage SP1ユニットで1〜12%MeOH:DCM(25CV)の勾配で溶出させて、4−(3−(2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(28mg、31%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.576 (d, J=5.466 Hz, 1H), 8.408 (s, 1H), 8.203 (d, J=7.418 Hz, 1H), 7.574 (dd, J1=7.418 Hz, J2=1.562 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.952 Hz, 1H), 7.311 (d, J=5.075 Hz, 1H), 6.915 (s, 1H), 6.368 (d, J=1.562 Hz, 1H), 4.286−4.211 (m, 1H), 3.833 (s, 3H), 3.803−3.726 (m, 1H), 3.629 (dd, J1=14.835 Hz, J2=2.733 Hz, 1H), 3.388−3.31 (m, 2H), 0.858 (t, J=7.02 Hz, 3H). LCMS (APCI+)m/z433.2 (M+1);保持時間1.311分。
【0367】
実施例111
【化137】
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4−(3−(2−エトキシエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(70mg、0.248ミリモル)、3−エトキシプロパン酸(32.2mg、0.273ミリモル)、HOBT(45.6mg、0.298ミリモル)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(130μL、0.744ミリモル)、EDC(57.0mg、0.298ミリモル)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1240μL、0.248ミリモル)の溶液を実施例110ステップ4で記載する方法に従って処理して、粗3−エトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(85mg、89.6%収率)を得た。これを精製することなく次の反応に使用した。LCMS(APCI+)m/z383.2(M+1)、保持時間=0.903分。
【0368】
ステップ2:粗3−エトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(85mg、0.22ミリモル)及び酢酸(3mL)を実施例110ステップ5で記載する方法に従って処理して、4−(3−(2−エトキシエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(24mg、30%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, J=5.075 Hz, 1H), 8.37 (t, J=1.171 Hz, 1H), 8.26 (dd, J1=7.418 Hz, J2=0.781 Hz, 1H), 7.521 (d, J=1.952 Hz, 1H), 7.501 (dd, J1=7.412 Hz, J2=1.562 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.075 Hz, 1H), 6.946 (s, 1H), 6.37 (d, J=1.952 Hz, 1H), 3.897 (t, J=5.856 Hz, 2H), 3.833 (s, 3H), 3.49−3.41 (m, 4H), 1.125 (t, J=7.027 Hz, 3H). LCMS (APCI+)m/z365.2 (M+1);保持時間1.081分。
【0369】
実施例112
【化138】
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4−(3−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン
3’−フルオロ−2’−ヒドラジニル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミン(46mg、0.15ミリモル)、2−(4−クロロフェニル)酢酸(26mg、0.152ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(35mg、0.23ミリモル)、EDC(29mg、0.15ミリモル)のDMF(1.5mL)及び4−メチルモルホリン(50μL、0.46ミリモル)中混合物を実施例107ステップ3で記載されている方法に従って処理して、2−(4−クロロフェニル)−N’−(3−フルオロ−2’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)アセトヒドラジドを得た。次いで、実施例110ステップ5で記載されているように酢酸(acetic)で直接処理して、4−(3−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(23mg、34.6%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z438.1(M+1)。
【0370】
実施例113
【化139】
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4−(3−(5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:吸入バルブ及び圧力計を備えた500mL Parrボンベ中の5−ヒドロキシニコチン酸メチル(4.50g、29.4ミリモル)のメタノール(90mL)中溶液をRh/Al(5%)(1.21g、0.588ミリモル)(Degussa型 G214RA/D、Aldrichカタログ#663468)で処理した。ボンベを密封し、水素ガスで5分間パージした。圧力を次いで水素ガスで60psiに調節し、油浴中70℃で撹拌した。24時間後、LC/MSは、生成物についての正確な質量を有する非常に早期に溶出するピークと、出発物質の質量を有する後で溶出するピークとを示す。反応をさらに48時間進行させた。その時点でのLC/MSは、出発物質の完全な消失と、主ピークとして早期に溶出する生成物ピークとを示した。反応物をGF/F濾紙でメタノールを用いて濾過し、ろ液を濃縮して、5−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸メチル(4.6グラム、定量的収率)を油状物として得た。シス生成物が望ましいと思われる。
【0371】
ステップ2:室温、窒素下の、粗5−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸メチル(1.09g、6.85ミリモル)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、TEA(1.91mL、13.7ミリモル)をそのままでシリンジにより添加し、続いてBoc
2O(1.64g、7.53ミリモル)をそのままで固体として添加した。1時間後、LC/MSは、同じ質量の出発物質よりも遅い溶出時間の新しいピークを示した。これは、おそらくはBocで保護された物質を示す。9:1ジクロロメタン:メタノール中のTLCは出発物質の完全な喪失(起点からのストリーク、ニンヒドリン:TFA:イソプロパノール可視化)及び新しい大きなより高いrfスポットを示す。反応物を2時間撹拌した後、ロトバップ(rotovap)により高真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中で、あらかじめジクロロメタンで湿らせた100グラムSNAPシリカゲルカートリッジにロードした。物質を、ジクロロメタン(500mL)、97.5:2.5ジクロロメタン:メタノール(500mL)、そして最後に95:5ジクロロメタン:メタノール(500mL)のステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をニンヒドリン:TFA:イソプロパノール可視化で同定し、そしてプールし、濃縮した。若干低いrfスポットも単離され、これはトランスジアステレオマーと考えられた。プールしたシス産物画分のTLCは、(Boc)
2Oが関連すると考えられる高rf不純物を示す。物質を、35:65酢酸エチル:ヘキサンを使用する50グラムSNAPカートリッジで再度クロマトグラフィーにかけた。再度、生成物を含む画分をプールし、濃縮して、5−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(680mg、38%収率)を油状物として得、これは最終的に凝固した。
【0372】
ステップ3:室温、窒素下の5−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(421mg、1.624ミリモル)のTHF(4.8mL)中撹拌溶液に、2,6−ジフルオロフェノール(253.5mg、1.948ミリモル)をそのままで固体として添加し、続いてトリフェニルホスフィン(511.0mg、1.948ミリモル)をそのままで固体として添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(「DIAD」)(383.6μL、1.948ミリモル)をシリンジにより滴加した。1時間後、1:1酢酸エチル:ヘキサン中TLCは、出発物質の完全な消失と、UV活性でありかつニンヒドリン:TFA:イソプロパノールでの染色により見ることができる2つの新しくより高いrfスポットを示す。一晩撹拌した後、反応混合物をロトバップ及び高真空により濃縮乾固し、次いで最小のジクロロメタンを用いてSNAPサンプレット上にロードした。サンプレットを高真空下で5分間乾燥し、次いで9:1ヘキサン:酢酸エチルであらかじめ湿らせた100グラムSNAPシリカゲルカラム中に入れた。カラムをその溶媒で溶出させた。溶出した2つのバンドはTLC上ニンヒドリン:TFA:イソプロパノールで可視化すると黄色であった。低rf物質を含む画分をプールし、濃縮して、5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(145mg、24%収率)を油状物として得た。
【0373】
ステップ4:蓋つきフラスコ中、室温の5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル3−メチル(35mg、0.094ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中撹拌溶液にTFA(1mL)を添加した。1時間撹拌した後、LC/MSは、所望の生成物の正確な質量を有する単一ピークを示した。混合物をロトバップ及び高真空により濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(10mL)及び20%炭酸ナトリウム溶液(10mL)中で5分間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−3−カルボン酸メチル(23mg、90%収率)を油状物として得た。
【0374】
ステップ5:蓋つき反応バイアル中で室温の5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−3−カルボン酸メチル(23mg、0.0848ミリモル)のギ酸(813μL、21.2ミリモル)中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(31.6μL、0.424ミリモル)(37%水溶液)をシリンジで添加した。溶液を80℃まで温めた。一晩撹拌した後、LC/MSは、所望の生成物質量を有する単一LCピークを示した。反応を室温まで冷却し、ロトバップ及び高真空により濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)及び20%炭酸ナトリウム溶液(10mL)とともに5分間撹拌した。次いで、層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−カルボン酸メチル(24mg、定量的収率)を油状物として得た。
【0375】
ステップ6:室温、窒素下の5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−カルボン酸メチル(24mg、0.0841ミリモル)の3:2THF:H
2O(1mL)中撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(7mg、0.168ミリモル)をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、LC/MSは、所望の酸を含む混じりけのない早期に溶出するLCピークを示した。反応混合物をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固して、5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−カルボン酸リチウム(23mg、定量的収率)を固体として得た。
【0376】
ステップ7:室温、窒素下の5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−カルボン酸リチウム(23mg、0.085ミリモル)のDMF(850μL)中撹拌懸濁液に、EDC(13mg、0.085ミリモル)をそのままで固体として添加し、続いてHOBT(11mg、0.085ミリモル)もそのままで固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(24mg、0.085ミリモル)をそのままで固体として添加した。混合物を一晩撹拌した。LC/MSは所望の生成物質量(負イオン化)の主LCピークを示した。混合物を酢酸エチル(1mL)及び20%炭酸ナトリウム溶液(2mL)で希釈し、そして5分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間で分配した。有機物を単離し、水(3×15mL)及び塩水(15mL)で洗浄した。有機物を再度単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を10グラムSNAPシリカゲルカラム上にロードし、そして9:1酢酸エチル:メタノールで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボヒドラジド(26mg、57%収率)を油状物として得た。
【0377】
ステップ8:5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボヒドラジド(26mg、0.049ミリモル)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で氷酢酸(2mL)中に溶解させ、そしてキャップをし、マイクロ波中で180℃にて30分間加熱した。室温まで冷却した後、LC/MSは2つの主なLCピークを示し、各々は生成物の所望の質量を有していた。反応をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(5mL)及び20%炭酸ナトリウム溶液(5mL)中に溶解させ、そして5分間急速に撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にした。粗生成物をBiotage 12M逆相サンプレット上にジクロロメタンでロードし、サンプレットを高真空下で乾燥した。サンプレットを次いでBiotage 12M C18逆相カラム上にロードし、10%〜80%アセトニトリル:水勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、4−(3−(5−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−1−メチルピペリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(16mg、64%収率)を油状物として得た。物質ジアステレオマーの混合物であるとみなした。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 0.5H), 8.04 (d, 0.5H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06−6.88 (m, 3H), 6.36 (d, 1H), 4.42 (m, 0.5H), 4.14 (m, 0.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.66−2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.44−2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H). LCMS (APCI+、3分法)m/z518.2(M+H)+;保持時間1.04分。
【0378】
実施例114
【化140】
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N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(フェニル(ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:室温、窒素下の2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)酢酸塩酸塩(50.7mg、0.198ミリモル)のDMF(1mL)中撹拌懸濁液に、DIEA(104μL、0.595ミリモル)をそのままでシリンジによって添加し、続いてEDC(30.8mg、0.198ミリモル)をそのままで固体として添加し、そしてHOBT(26.8mg、0.198ミリモル)をそのままで固体として添加した。10分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(56mg、0.198ミリモル)をそのままで固体として添加した。混合物を一晩撹拌した。LC/MSは2つの主なLCピークを示した。早期に溶出するピークは残留出発物質と思われ、一方、後の主LCピークは所望の生成物質量を示す。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、そして水(4×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をサンプレット上に9:1ジクロロメタン:メタノールでロードし、そしてサンプレットを高真空下で乾燥した。サンプレットをジクロロメタンであらかじめ湿らせた25グラムSNAPシリカゲルカラム中に入れ、そしてジクロロメタン(200mL)、2.5:97.5メタノール:ジクロロメタン(200mL)及び5:95メタノール:ジクロロメタン(400mL)のステップ勾配で溶出させた。生成物を5:95メタノール:ジクロロメタンで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)アセトヒドラジド(64mg、67%収率)を固体として得た。
【0379】
ステップ2:室温、窒素下のN’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)アセトヒドラジド(20mg、0.041ミリモル)のTHF(410μL)中撹拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン(13mg、0.05ミリモル)をそのままで固体として添加し、続いてトリメチルシリルアジド(6.6μL、0.05ミリモル)をそのままでシリンジにより添加した。アゾジカルボン酸ジエチル(「DEAD」)(20μL、0.05ミリモル)を次いでそのままでシリンジにより添加した。3時間後、反応物は依然として懸濁液であった。LC/MSは、主成分として所望の生成物と思われるものとトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を示した。反応物をロトバップによって濃縮乾固し、次いで最少の9:1ジクロロメタン:メタノール中に溶解させ、0.5mm×20cm×20cmのprepプレート上にロードした。充分に乾燥した後、prepプレートを9:1ジクロロメタン:メタノールで2回溶出させた。2つの主バンドはUVにより明らかであり、プレートからこそげ取った。プレートからこそげ取ったシリカゲルを9:1ジクロロメタン:メタノール(50mL)中で10分間急速に撹拌し、次いで濾過した。ろ液を少量になるまで濃縮した。LC/MSは高rf物質が所望の生成物であり、一方、低rf物質は回収された出発物質であることを示した。高rf物質を濃縮乾固して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(フェニル(ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(10mg、41%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.88 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.58−7.48 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LCMS (APCI+、3分法)m/z466.2(M+H)+;保持時間1.33分。
【0380】
実施例115
【化141】
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(S)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(1.02g、3.631ミリモル)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.765g、3.99ミリモル)、(S)−3−メチルペンタン酸(0.4762mL、3.812ミリモル)、HOBT(0.5397g、3.994ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(1.265mL、7.262ミリモル)のDMF(12.1mL、3.63ミリモル)中混合物を一晩室温で撹拌した。(S)−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジドの混合物を濃縮し、次のステップに粗状態で進めた。
【0381】
ステップ2:(S)−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンヒドラジド(1.38g、3.62mmol)の酢酸(25mL)中混合物を130℃に12時間加熱した。混合物を濃縮し、DCM:MeOH:NH
4OH(90:10:1)を用いてカラム上で精製して、(S)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−(2−メチルブチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン(0500g、1.38ミリモル、38.0%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.99 (m, 6H).LCMS(APCI+)m/z=363.2。
【0382】
実施例116
【化142】
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(R)−(3−クロロフェニル)(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタノール
ステップ1:室温、窒素下の(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸(81.4mg、0.436ミリモル)のDMF(1.2mL)中撹拌溶液に、DIEA(208μL、1.19ミリモル)をそのままでシリンジにより添加し、続いてHOBT(59.0mg、0.436ミリモル)及びEDC(67.7mg、0.436ミリモル)を固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(112mg、0.397ミリモル)をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。LC/MSは所望の生成物質量を有する主LCピークを示した。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(4×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(120mg、67%収率)を固体として得た。
【0383】
ステップ2:(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトヒドラジド(115mg、0.255ミリモル)の氷酢酸(2.5mL)中撹拌溶液をマイクロ波で110℃にて90分間加熱した。冷却後、LC/MSは主LC及びMSピークとして所望の生成物を示した。物質をロトバップにより高真空下で濃縮した。粗固体を音波処理しながら酢酸エチルで粉砕した。ろ過し、酢酸エチルでリンスして、固体を得た。高真空下で乾燥して、(R)−(3−クロロフェニル)(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタノール(60mg、54%収率)を粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H). LCMS (APCI−、3分法)m/z431.1(M−H)−;保持時間1.05分。
【0384】
実施例117
【化143】
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(S)−4−(3−(1−(tert−ブトキシ)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:密封管中、室温の2−ヒドロキシプロパン酸(S)−メチル(1.1g、11ミリモル)のジクロロメタン(8mL)中撹拌溶液に濃硫酸(80μL)を添加した。次いでイソブチレンを、ピペットを用いて約10分間溶液に吹き込んだ。反応物を密封し、一晩撹拌した。その時点で、4:1ヘキサン:酢酸エチル中TLCは、若干の残留する出発物質を示したが、主な高rfスポットを示した(PMA可視化)。反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)中に撹拌しながら注いだ。5分後、層を分離し、水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、ロトバップによって濃縮し、次いで9:1ヘキサン:酢酸エチルであらかじめ湿らせた50グラムSNAPシリカゲルカートリッジ上にロードし、溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、2−(tert−ブトキシ)プロパン酸(S)−メチル(1.2g、71%収率)を油状物として得た。
【0385】
ステップ2:室温、窒素下の2−(tert−ブトキシ)プロパン酸(S)−メチル(240mg、1.50ミリモル)の3:2THF:H
2O(7.3mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(126mg、3.00ミリモル)を添加した。反応を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(15mL)と2N HCl(15mL)との間で分配した。有機物を単離し、水(15mL)及び塩水(15mL)で洗浄した。有機物を単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(S)−2−(tert−ブトキシ)プロパン酸(200mg、91%収率)を油状物として得た。
【0386】
ステップ3:室温、窒素下の(S)−2−(tert−ブトキシ)プロパン酸(49mg、0.335ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中撹拌溶液に、DIEA(117μL、0.670ミリモル)をそのままでシリンジにより添加し、続いてHOBT(37.9mg、0.280ミリモル)及びEDC(43.5mg、0.280ミリモル)を固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(52.8mg、0.187ミリモル)をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。LC/MSは、所望の生成物質量を有する主LCピークと、ジアシル化生成物と思われる後で溶出する副ピークとを示した。反応物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、20%炭酸ナトリウム溶液(15mL)とともに撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタンであらかじめ湿らせた10グラムSNAPシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン(200mL)、2.5:97.5メタノール:ジクロロメタン(200mL)及び5:95メタノール:ジクロロメタン(400mL)のステップ勾配で溶出させた。生成物を5:95メタノール:ジクロロメタンで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(63mg、69%収率)を油状物として得た。
【0387】
ステップD:(S)−2−(tert−ブトキシ)−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(63mg、0.15ミリモル)の氷酢酸(2.5mL)中撹拌溶液をマイクロ波により150℃で30分間加熱した。冷却後、LC/MSは、所望の生成物と、t−ブチル消失の結果と思われる、少し先に溶出する小さなLCピークを示した。物質をロトバップにより濃縮し、次いでジクロロメタン(30mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(30mL)の混合物中で急速に撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン(15mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を10グラムSNAPシリカゲルカートリッジ上にジクロロメタンでロードし、そしてジクロロメタン(200mL)、2.5:97.5メタノール:ジクロロメタン、5:95メタノール:ジクロロメタンのステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、(S)−4−(3−(1−(tert−ブトキシ)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(40mg、66%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.52 (q, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). LCMS (APCI+、3分法)m/z393.2(M+H)+;保持時間1.07分。
【0388】
実施例118
【化144】
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2−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
ステップ1:室温、窒素下の4−フルオロベンズアルデヒド(5.36mL、50ミリモル)の無水酢酸(100mL)中撹拌溶液に、2−アセトアミド酢酸(5.9g、50ミリモル)をそのままで固体として添加し、続いて酢酸ナトリウム(2.95g、50ミリモル)をそのままで固体として添加した。混合物を140℃まで5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。生じた沈殿を濾過して除き、水でリンスし、次いで高真空下で乾燥して、(Z)−4−(4−フルオロベンジリデン)−2−メチルオキサゾール−5(4H)−オン(3.4グラム、33%収率)を固体として得た。
【0389】
ステップ2:(Z)−4−(4−フルオロベンジリデン)−2−メチルオキサゾール−5(4H)−オン(2.00g、9.75ミリモル)の3N HCl(60mL)中懸濁液を還流加熱した。反応を室温まで放冷し、次いで撹拌しながら氷浴中で冷却した。固体をろ過及び水でリンスすることによって単離し、続いて高真空下で乾燥して、3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロパン酸(1.56g、86%収率)を固体として得た。
【0390】
ステップ3:0℃、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロパン酸(90mg、0.49ミリモル)のTHF(500μL)中撹拌溶液に、ヨウ化メチル(93μL、1.5ミリモル)をそのままでシリンジにより添加し、続いてNaOH(288μL、1.7ミリモル)(6N水性)を添加した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。LC/MSは、所望の生成物質量を有する主ピークを示した。反応物を酢酸エチル(30mL)と2N HCl(30mL)との間で分配した。有機物を単離し、塩水(30mL)で洗浄し、再単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にし、これは最終的に凝固して、3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−オキソブタン酸(85mg、82%収率)を固体として得た。
【0391】
ステップ4:0℃、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−オキソブタン酸(85mg、0.40ミリモル)の1:1MeOH:THF(4mL)中撹拌溶液に、TMS−ジアゾメタン(303μL、0.61ミリモル)(ヘキサン中2M)をシリンジによって添加した。15分後、反応を濃縮乾固した。粗生成物をIsolera精製システムの10グラムSNAPカラム上にロードし、酢酸エチル:ヘキサン勾配(0%酢酸エチルから20%酢酸エチル)で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−オキソブタン酸メチル(55mg、61%収率)を油状物として得た。
【0392】
ステップ5:0℃、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−オキソブタン酸メチル(55mg、0.25ミリモル)のメタノール(2.5mL)中撹拌溶液に、NaBH
4(5.6mg、0.25ミリモル)を添加した。反応を10分間0℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。1時間後、反応をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留物を次いで酢酸エチル(15mL)及び重炭酸ナトリウム飽和溶液(15mL)中で5分間急速に撹拌した。層を分離し、有機物を塩水(15mL)で洗浄し、単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸メチル(32mg、58%収率)を油状物として得た。
【0393】
ステップ6:室温、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸メチル(32mg、0.14ミリモル)の3:2THF:H
2O(1.4mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(12mg、0.28ミリモル)をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、3:7酢酸エチル:ヘキサン中のTLCは、出発物質の完全な消失と、起点で新しいストリークとを示した。反応物を酢酸エチル(15mL)と2N HCl(15mL)との間で分配した。有機物を単離し、塩水(15mL)で洗浄し、再度単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これは最終的に凝固して、3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(25mg、83%収率)をガラス状物として得た。
【0394】
ステップ7:室温、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(25mg、0.118ミリモル)のDMF(55μL)中撹拌溶液に、DIEA(20.6μL、0.118ミリモル)をシリンジで添加し、続いてHOBT(15.9mg、0.118ミリモル)及びEDC(18.3mg、0.118ミリモル)をそのままで固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(30.2mg、0.107ミリモル)をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、LC/MSは所望の生成物質量を有する主LCピークを示した。反応物を酢酸エチルで30mLに希釈し、水(3×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。有機物を単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド(51mg、定量的収率)を固体として得た。
【0395】
ステップ8:3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ブタンヒドラジド(51mg、0.11ミリモル)の氷酢酸(2mL)中撹拌溶液をマイクロ波によって120℃で30分間加熱した。冷却後、LC/MSは、約1:1比の所望の生成物及び出発物質を示した。反応物をマイクロ波中で120℃までさらに90分間再加熱した。LC/MSは出発物質が完全に消費されたことを示した。物質をロトバップにより高真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中、ジクロロメタンであらかじめ湿らせたSNAP10グラムシリカゲルカートリッジ上にロードした。カラムをジクロロメタン:メタノール勾配(0%MeOHから10%メタノール)で、Isolera装置で溶出させた。2つの主ピークを分離し、後で溶出するピークは所望の生成物と思われる。生成物を含む画分をすべてプールし、濃縮して、2−メチル−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−フェニルプロパン−1−オール(24mg、49%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.58 (d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).LCMS(APCI+、3分法)m/z459.2(M+H)+;保持時間1.15分。
【0396】
実施例119
【化145】
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(R)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−フェニルエタノール
ステップ1:室温、窒素下の(R)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(72.5mg、0.436ミリモル)のDMF(1.2mL)中撹拌溶液に、DIEA(208μL、1.19ミリモル)をそのままでシリンジにより添加し、続いてHOBT(59.0mg、0.436ミリモル)及びEDC(67.7mg、0.436ミリモル)を固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(112mg、0.397ミリモル)をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。LC/MSは所望の生成物質量を有する主LCピークを示した。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(4×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:音波処理で粉砕し、そして濾過して除いた。高真空下で乾燥して、(R)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジド(80mg、47%収率)を固体として得た。
【0397】
ステップ2:(R)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジド(80mg、0.19ミリモル)の氷酢酸(2.5mL)中撹拌溶液をマイクロ波により150℃で30分間加熱した。冷却後、LC/MSは、所望の生成物と、O−アセテートと思われる少し遅れて溶出する小さなLCピークとを示した。ロトバップによって物質を濃縮し、次いでジクロロメタンで10グラムSNAPシリカゲルカートリッジ上にロードし、ジクロロメタン(200mL)、2.5:97.5のメタノール:ジクロロメタン、5:95のメタノール:ジクロロメタンのステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、(R)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−フェニルエタノール(62mg、73%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.48 (d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26−7.17 (m, 6H), 6.33 (d, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (m, 2H). LCMS (APCI+、3分法)m/z413.2(M+H)+;保持時間0.973分。
【0398】
実施例120
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
2−(4−フルオロフェニル)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エタノール
ステップ1:室温の3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロパン酸(182mg、0.999ミリモル;実施例118、ステップ1〜2に従って調製)の水(3mL)中撹拌懸濁液にNaOH(183μL、1.10ミリモル)(6M溶液)をシリンジで添加した。結果として得られた溶液を0℃まで冷却し、NaBH
4(34.5mg、1.50ミリモル)を固体として添加した。2時間後、反応を2N HClで酸性にした(pH<3)。混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機物を塩水(30mL)で洗浄し、単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン酸(184mg、定量的収率)を油状物として得た。
【0399】
ステップ2:室温、窒素下の3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン酸(97.9mg、0.531ミリモル)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、DIEA(116μL、0.664ミリモル)をシリンジで添加し、続いてHOBT(71.8mg、0.531ミリモル)及びEDC(82.5mg、0.531ミリモル)をそのままで固体として添加した。5分後、4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(125mg、0.443ミリモル)をそのままで固体として添加した。1時間後、LC/MSは2つの主LCピークを示し、主ピークは出発物質に相当し、他方は望ましい生成物質量に相当する。反応を一晩進行させ、LC/MSはもう少し進行したことを示した。反応物を酢酸エチルで30mLに希釈し、そして水(3×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。有機物を単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。粗生成物を、ジクロロメタン及び溶解を助けるための最小量のメタノール中で25グラムSNAPシリカゲルカートリッジ上にロードし、Isoleraシステム上でジクロロメタン:メタノール勾配(0%メタノールから10%メタノール)で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(28mg、14%収率)を固体として得た。
【0400】
ステップ3:3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジド(28mg、0.062ミリモル)の酢酸(2.5mL)中溶液をマイクロ波バイアル中で撹拌し、120℃まで90分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留固体を酢酸エチル及び音波処理で粉砕した。ろ過及びリンスによって固体を得、これを高真空下で乾燥した後に、2−(4−フルオロフェニル)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エタノール(25mg、93%収率)を固体として得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (m, 2H),3.38 (m, 1H). 1.47 (s, 3H). LCMS(APCI−、3分法)m/z429.2(M−H)−;保持時間1.00分。
【0401】
実施例121
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−フェニルエタノール
ステップ1:実施例119、ステップ1の手順に従い、2’−ヒドラジニル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−[4,4’−ビピリジン]−2−アミンを4−(2−ヒドラジニルピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミンと置換して実施して、(R)−2−ヒドロキシ−N’−(2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジド(128mg、定量的収率)を固体として得た。
【0402】
ステップ2:実施例119、ステップ2の手順に従い、(R)−2−ヒドロキシ−N’−(2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジドを(R)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジドと置換して実施して、(R)−1−(7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−フェニルエタノール(52mg、42%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.24−7.15 (m, 6H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (m, 2H). LCMS(APCI+、3分法)m/z412.1 (M+H)+;保持時間1.00分。
【0403】
実施例122
【化148】
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(R)−4−(3−(1−メトキシ−2−フェニルエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:室温、窒素下の(R)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(332mg、2.00ミリモル)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、NaH(176mg、4.40ミリモル)(60%油分散)をそのままで固体として添加した。40分後、ヨウ化メチル(1249μL、20.0ミリモル)をそのままでシリンジにより添加した。反応物を一晩撹拌した。4:1ヘキサン:酢酸エチル中TLCは明らかな高rfスポットを示し、起点からのストリークは示さなかった。水(1mL)を添加して反応をクエンチし、次いでメチルエステルを加水分解した。4時間撹拌した後、反応を2N HClで酸性化してpH<3にした。反応物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機物を単離し、塩水(30mL)で洗浄し、再度単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、(R)−2−メトキシ−3−フェニルプロパン酸(350mg、97%収率)を固体として得た。
【0404】
ステップ2:実施例120、ステップ2からの手順に従い、(R)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸を3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン酸と置換して実施して、(R)−2−メトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジド(235mg、99%収率)を固体として得た。
【0405】
ステップ3:実施例120、ステップ3からの手順に従い、(R)−2−メトキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンヒドラジドを3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−N’−(4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)プロパンヒドラジドと置換して実施して、(R)−4−(3−(1−メトキシ−2−フェニルエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(126mg、56%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H),7.26−7.17 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.29 (s, 3H).LCMS(APCI+、3分法)m/z427.2 (M+H)+;保持時間1.11分。
【0406】
実施例123
【化149】
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5−フルオロ−4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:ヒドラジン(5.46mL、174ミリモル)を4−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.06g、17.4ミリモル)に滴加し、そして結果として得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。発熱が観察され、当初の薄い懸濁液は徐々に濃厚になり、撹拌しづらくなった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで水(20mL)で希釈し、そしてpHを2N NaOHで約7に調節した。固体を次いでろ過により集め、真空下で乾燥して、4−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジン(2.9グラム、89%収率)を固体として得た。
【0407】
ステップ2:4−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジン(1.1g、5.9ミリモル)及び2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロリド(1.3g、7.0ミリモル)のアセトニトリル(6mL)中混合物を撹拌しながら窒素下で一晩還流させた。反応を室温まで冷却し、ロトバップで濃縮した。残留固体を10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、エーテルで粉砕し、高真空下で乾燥して、N’−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラジド(1.4グラム、71%収率)を固体として得た。
【0408】
ステップ3:N’−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラジド(1.4g、4.16ミリモル)及びPOCl
3(1.14mL、12.5ミリモル)のアセトニトリル(8mL)中懸濁液を窒素下で撹拌しながら還流させた。一晩撹拌した後のLC/MSによって、出発物質が完全に消費されたことと、所望の物質とMS=274の未知の副生成物との1:1混合物が示された。反応混合物を室温まで冷却し、ロトバップで濃縮した。残留物を冷10%炭酸ナトリウム溶液(30mL)中に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機物を単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、7−ブロモ−3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン及び未知の副生成物の1:1混合物を固体として得た。物質をそのまま次の反応で使用した。
【0409】
ステップ4:7−ブロモ−3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(0.400g、1.26ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.479g、1.89ミリモル)、KOAc(0.370g、3.77ミリモル)及びPdCl
2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.103g、0.126ミリモル)のジオキサン(6mL)中懸濁液にアルゴンを15分間散布し、次いでアルゴン下で90℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、3−(4−メトキシベンジル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(66mg、14%収率)を固体として得た。
【0410】
ステップ5:2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.034g、0.20ミリモル)、3−(4−メトキシベンジル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(0.066g、0.18ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.18mL、0.37ミリモル)及びPdCl
2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.015g、0.018ミリモル)のジオキサン(6mL)中懸濁液をアルゴン下で90℃まで2時間加熱した。LC/MSは所望の生成物に完全に変化したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(53mg、78%収率)を固体として得た。
【0411】
ステップ6:7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(0.0206g、0.0557ミリモル)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.0282g、0.279ミリモル)のDMA(1.0mL)中溶液をマイクロ波リアクター中で1時間120℃まで加熱した。LC/MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、そして水(2×15mL)で洗浄した。有機物を単離し、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で、次いで酢酸エチルで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、5−フルオロ−4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(12mg、50%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.58 (m, 4H). LCMS (APCI+、5分法)m/z435.1(M+H)+;保持時間2.41分。
【0412】
実施例124
【化150】
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(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール
ステップ1:(R)−3−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンをPrashad, Mahavir, et al. “An Efficient and Large−Scale Enantioselective Synthesis of PNP405: A Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitor.” J. Org. Chem. 67(19) (2002): pp. 6612−6617で記載されている手順に従って作製した。温度プローブ及び撹拌子を備えた500mLの三口丸底フラスコに2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(10.3g、184.2ミリモル)、(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(8.3g、50.9ミリモル)及び乾燥トルエン(120mL)を装入した。混合物を80℃の内部温度まで温め、塩化ピバロイル(7.5mL、61ミリモル)、続いてTEA(21.3mL、153ミリモル)を滴加して処理した。さらなるトルエン(100mL)を混合物に添加して、撹拌を促進した。この混合物を80℃でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、そして氷を添加し、続いて水(200mL)を添加した。結果として得られた混合物をEtOAc(2×)で抽出し、そしてまとめた抽出物を2MのHCl水溶液と、続いて2Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(220g Redi Sep)によって精製し、35%EtOAc:ヘキサンで溶出させて、(R)−3−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(7.4g、44%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.38−7.31 (m, 3H), 7.25−7.19 (m, 2H), 6.99−6.92 (m, 2H), 6.90−6.83 (m, 1H), 5.44−5.39 (m, 1H), 4.72−4.65 (m, 1H), 4.29−4.25 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【0413】
ステップ2:(R)−3−((S)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシプロパノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンをTakacs, James M., et al. “Preparation of Chiral Oxazolidin−2−ones and Vicinal Amino Alcohols.” J. Org. Chem. 63(8) (1998): pp. 2742−2748で記載されている手順に従って作製した。撹拌子及び窒素入口を備えた丸底フラスコに(R)−3−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3g、9.11ミリモル)及び乾燥DCM(4mL)を装入した。この溶液を0℃まで冷却し、TiCl
4(トルエン中1M、1.051mL、9.565ミリモル)を滴加して処理した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基(1.745mL、10.02ミリモル)を滴加して処理した。結果として得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。トリオキサン(0.9437g、10.48ミリモル)のDCM中溶液を次いで添加し、続いてさらなる1.05当量のTiCl
4を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。これを次いでNH
4Cl飽和溶液でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗(R)−3−((S)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシプロパノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3.3g、100%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.44−7.30 (m, 5H), 7.14−7.08 (m, 2H), 6.95−6.89 (m, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 5.21−5.17 (m, 2H), 4.63−4.56 (m, 1H), 4.25−4.19 (m, 1H), 4.08−4.00 m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78−3.71 (m, 1H)。
【0414】
ステップ3:粗(R)−3−((S)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシプロパノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3.3g、9.2ミリモル)のDMF(90mL)中溶液に、イミダゾール(1.3g、18ミリモル)及びTBSCl(1.5g、10ミリモル)を連続して添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(Na
2SO
4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Redi Sep 220g)によって精製し、15〜35%EtOAc:ヘキサンで溶出させて、(R)−3−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(2.4g、55%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (7.42−7.31 (m, 5H), 7.18−7.10 (m, 2H), 6.94−6.88 (m, 1H), 5.43−5.39 (m, 1H), 5.29−5.24 (m, 1H), 4.63−4.56 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 4.19−4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67−3.62 (m, 1H), 0.76 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), −0.13 (s, 3H)。
【0415】
ステップ4:0℃の(R)−3−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(1.34g、2.829ミリモル)のTHF(35mL)及び水(10mL)中溶液に、過酸化水素(3.2mL、28.29ミリモル)を、続いてLiOH・H
2O(水中1M、5.659ミリモル)を滴加した。この混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温めた。混合物を冷却して0℃に戻し、1M亜硫酸ナトリウム水溶液(25mL)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでpHを1MのKHSO
4水溶液でpH約2〜3に調節した。この混合物をEtOAc(2×)で抽出した。まとめた有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をヘキサン及びMTBEで粉砕した。固体をろ過して除き、集めたろ液を濃縮して、(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン酸(655mg、70.5%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.12−6.88 (m, 3H), 4.12−4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86−3.73 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05−0.02 (m, 6H)。
【0416】
ステップ5:3−ヒドラジニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(100mg、0.427ミリモル)のDMF(2.1mL、0.427ミリモル)中溶液に、(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン酸(154mg、0.470ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(98mg、0.640ミリモル)、EDC(123mg、0.640ミリモル)及び4−メチルモルホリン(130mg、1.28ミリモル)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、塩水(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N’−(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3−イル)プロパンヒドラジドを得、これを次の反応に直接使用した。LCMS(APCI+)m/z545(M+1)。
【0417】
ステップ6:酢酸とTHFとの混合物(3mL、1:1)中の粗(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N’−(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3−イル)プロパンヒドラジド(233mg、0.428ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO
3(2×10mL)で、続いて塩水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO
4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Redi Sep12g)によって精製し、0〜10%MeOH:DCM(20CV)の勾配で溶出させた。この精製により2つの主ピークを単離した。ピーク1は(R)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル)−7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(183mg、0.285ミリモル、66.6%収率);LCMS(APCI+)m/z527(M+1)であることが判明した。ピーク2は所望のアルコールである(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール(47mg、0.114ミリモル、26.6%収率);LCMS(APCI+)m/z413(M+1)であった。
【0418】
ステップ7:(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール(47mg、0.11ミリモル)のジクロロメタン(1.15mL、0.11ミリモル)中溶液に、3−クロロベンゾ過安息香酸()2−chlorobenzoperoxoic acid)(77%純度、51mg、0.23ミリモル)を添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO
3(2×10mL)と、続いて塩水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール(62mg、94%収率)を得た。LCMS(APCI+)m/z445.1、保持時間1.095分。粗物質を次の反応のために直接使用した。
【0419】
ステップ8:再密封可能なガラス管に粗(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール(30mg、0.068ミリモル)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(34mg、0.34ミリモル)の2−ブタノール(675μL、0.068ミリモル)中混合物を装入した。管をテフロン(登録商標)キャップで密封し、混合物を撹拌しながら80℃で加熱した。18時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、丸底フラスコに移し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をDCM(50mL)中に溶解させ、飽和NaHCO
3(5×)で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をC−18逆相クロマトグラフィー(Biotage C−18、12M+)によって精製し、0〜65%CH
3CN/水の勾配で溶出させて、(R)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エタノール(3mg、9.5%収率)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.998 (s, 1H), 8.639 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.09Hz, 1H), 7.11−7.05 (m, 2H), 7.003 (d, J=4.69 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.61 Hz, 1H), 5.26−5.22 (m, 1H), 4.86−4.82 (m, 1H),4.53−4.48 (m, 1H), 4.31−4.09 (m, 1H), 4.17−4.09 (m, 1H), 4.05−4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61−3.55 (m, 2H), 3.14−3.05 (m, 1H), 2.1−2.05 (m, 2H), 1.64−1.55 (m, 2H);LCMS(APCI+)m/z465(M+1)。
【0420】
実施例125
【化151】
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4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:3−ヒドラジニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(98mg、0.418ミリモル)の1,4−ジオキサン(8366μL、0.418ミリモル)及びトリエチルアミン(58.3μL、0.418ミリモル)中懸濁液に2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロリド(84.9mg、0.460ミリモル)を滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDCM(30mL)とNaHCO
3飽和水溶液(5mL)との間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた固体残留物をCH
3CNで粉砕して、3−(4−メトキシベンジル)−7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(90mg、59%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z365.1(M+1)。
【0421】
ステップ2:3−(4−メトキシベンジル)−7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(88mg、0.24ミリモル)のジクロロメタン(4830μL、0.24ミリモル)中溶液に、m−CPBA77%(114mg、0.51ミリモル)を添加し、そして混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCO
3(2×10mL)で洗浄し、続いて塩水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep、12g)によって精製し、0〜6%MeOH:DCM(25CV)で溶出させて、3−(4−メトキシベンジル)−7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(85mg、89%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z397.1(M+1)。
【0422】
ステップ3:3−(4−メトキシベンジル)−7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(40mg、0.10ミリモル)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(30mg、0.29ミリモル)の2−メチルプロパン−1−オール(1mL、0.10ミリモル)中懸濁液を115℃で5時間加熱し、そして室温まで放冷した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO
3(2×5mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Ready Sep、12g)によって精製し、0〜12%MeOH:DCM(25CV)で溶出させて、4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(30mg、71%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z418.2(M+1)、保持時間1.331分。
【0423】
実施例126
【化152】
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4−(3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸(5.00g、26.8ミリモル)のMeOH(20mL)及び濃H
2SO
4(2mL)中溶液を4時間還流加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そして水性残留物をEtOAc(200mL)中に溶解させた。次いで、それをNaHCO
3飽和水溶液(2×)及び塩水で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸メチル(4.4g、82%収率)と少量の2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ酢酸メチルとの混合物(886mg、15.4%収率)を得た。2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸メチル:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.383−7.348 (m, 4H), 5.155 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)。
【0424】
ステップ2:0℃、N
2下で水素化ナトリウム(60%鉱油中懸濁液、1.10g、27.4ミリモル)のTHF(20mL)中懸濁液に粗2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルのテトラヒドロフラン(49.8mL、24.9ミリモル)中溶液を滴加した。一旦添加が完了したら、混合物をヨードメタン(1.77mL、37.4ミリモル)で処理した。結果として得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。水(30mL)をゆっくり添加して反応をクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、そして残留物をEtOAcと塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO
4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した残留物をシリカゲル(Ready Sep 120g)上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Biotage SP1ユニット上0〜30%EtOAc:ヘキサン(12CV)の勾配で溶出させて、2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ酢酸メチル(3.02g、63.4%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.40−7.33 (m, 4H), 4.753 (s, 1H), 3.726 (s, 3), 3.407 (s, 3H)。
【0425】
ステップ3:室温の2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ酢酸メチル(3.02g、14.1ミリモル)のメタノール(14.1mL、14.1ミリモル)及びTHF(28mL、14.1ミリモル)中溶液を水(7mL、14ミリモル)中LiOH−H
2O(1.48g、35.2ミリモル)で処理し、そして1.5時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。得られた水性残留物を水(50mL)で希釈し、そして1N HClで酸性にした。結果として得られた懸濁液をEtOAcで分配した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ酢酸(2.81g、99.6%収率)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, (CD
3)
2SO) δ 12.92 (br s, 1H), 7.456−7.393 (m, 4H), 4.80 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
【0426】
ステップ4:3−ヒドラジニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン(73mg、0.312ミリモル)、2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ酢酸(93.8mg、0.467ミリモル)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(71.6mg、0.467ミリモル)、EDC(59.7mg、0.312ミリモル)のDMF(3mL、0.312ミリモル)中混合物に4−メチルモルホリン(103μL、0.935ミリモル)を添加した。混合物を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を5%MeOH:DCM(50mL)で希釈し、そして水(2×10mL)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N’−(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3−イル)アセトヒドラジドを得た。LCMS(APCI1)m/z415.1(M−1)。
【0427】
ステップ5:粗2−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N’−(5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリダジン−3−イル)アセトヒドラジドを氷酢酸(5mL)中に溶解させ、80℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO
3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO
4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。CH
3CNから粗物質を結晶化して、3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(56mg、45.1%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z399.1(M+1)。
【0428】
ステップ6:3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−7−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(56mg、0.14ミリモル)及びm−CPBA77%(66mg、0.29ミリモル)を、実施例125、ステップ2で記載する方法に従って処理して、3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(49mg、81%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z431.0(M+1)。
【0429】
ステップ7:2−BuOH(464μL、0.046ミリモル)中3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−7−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(20mg、0.046ミリモル)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(14mg、0.13ミリモル)を4−(3−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミンの合成に関して処理して、4−(3−((4−クロロフェニル)(メトキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(11mg、52%収率)を固体として得た。LCMS(APCI+)m/z452.1(M+1)。
【0430】
表2中の以下の化合物を、適切な出発物質及び中間体を使用して前記手順に従って調製した。
【表2-1】
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【表2-2】
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【表2-3】
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【表2-4】
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【表2-5】
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【表2-6】
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【表2-7】
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【表2-8】
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【表2-9】
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【表2-10】
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【表2-11】
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【表2-12】
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【表2-13】
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【表2-14】
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【表2-15】
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【表2-16】
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【表2-17】
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【表2-18】
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【表2-19】
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【表2-20】
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【表2-21】
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【表2-22】
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【表2-24】
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【表2-25】
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【表2-26】
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【表2-29】
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【表2-30】
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【表2-31】
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【表2-32】
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【表2-33】
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【表2-34】
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【表2-50】
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【表2-60】
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【表2-72】
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【表2-89】
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【表2-90】
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【表2-91】
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【表2-93】
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【表2-98】
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【表2-99】
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【表2-100】
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【表2-101】
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【表2-102】
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【表2-103】
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【表2-105】
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【表2-106】
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【表2-107】
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【表2-108】
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【表2-109】
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【表2-110】
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【表2-111】
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【表2-112】
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【表2-113】
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【表2-114】
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【0431】
列挙した実施形態は、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないということは理解されるであろう。これに反して、本発明は、特許請求の範囲によって定義する本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正及び等価物を網羅することを意図する。したがって、前述の説明は本発明の原則の単なる例示であるとみなされる。