特許 6643773 新規アルキレン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6643773

(24)【登録日】2020年1月9日

(45)【発行日】2020年2月12日

(54)【発明の名称】新規アルキレン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20200130BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200130BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/12CSP

   A61K31/4184

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】320

(21)【出願番号】特願2018-163056(P2018-163056)

(22)【出願日】2018年8月31日

(62)【分割の表示】特願2015-542902(P2015-542902)の分割

【原出願日】2014年10月17日

(65)【公開番号】特開2019-1806(P2019-1806A)

(43)【公開日】2019年1月10日

【審査請求日】2018年8月31日

(31)【優先権主張番号】特願2013-216544(P2013-216544)

(32)【優先日】2013年10月17日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100209598

【弁理士】

【氏名又は名称】渡部 秀昭

(72)【発明者】

【氏名】小林 尚武

(72)【発明者】

【氏名】旭 健太郎

(72)【発明者】

【氏名】富田 裕

(72)【発明者】

【氏名】大段 正英

(72)【発明者】

【氏名】麓 昌高

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 義一

(72)【発明者】

【氏名】倉橋 香菜

(72)【発明者】

【氏名】井上 崇嗣

(72)【発明者】

【氏名】占部 智見

(72)【発明者】

【氏名】西浦 祐二

(72)【発明者】

【氏名】岩津 理史

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 圭輔

(72)【発明者】

【氏名】大藪 巨樹

(72)【発明者】

【氏名】和田 俊博

(72)【発明者】

【氏名】加藤 学

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０３５８２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Keil, Stefanie 他，Identification and Synthesis of Novel Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase with in Vitro and in Vivo Efficacy on Fat Oxidation，Journal of Medicinal Chemistry ，２０１０年，53(24)，8679-8687

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、
Ｒ¹は、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、
環Ａは

【化2】

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（式中、左の結合手はＬ¹に結合し、右の結合手はＬ²に結合し、Ｒ⁸はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、ｐは０〜４の整数）で示される基、
−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−、
−Ｌ²−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、
Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数、
Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ³は水素、
Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルである。
）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、

【化3】

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（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、
Ｒ^1fは水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである。）で示される基である、請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^1aは置換もしくは非置換のアルキル又は置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項２記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ⁴が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ⁴がメチルカルボニルである、請求項４記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ⁴が置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項7】

ｍが０である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項8】

−Ｌ²−が−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項9】

ｎが１である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項10】

−Ｌ²−が−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項11】

ｎが２である、請求項１０記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項12】

式（Ｉ）が

【化4】

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である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項13】

以下の式：

【化5】

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で示される請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項15】

ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防に用いる、請求項１４記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（以下、ＡＣＣ２という）阻害作用を有する化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣという）は、アセチル−ＣｏＡをカルボキシル化してマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸の代謝に関与する。ＡＣＣには、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１（以下、ＡＣＣ１という）及びＡＣＣ２の２つのアイソフォームが存在する。
ＡＣＣ２は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ＡＣＣ２欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル−ＣｏＡ量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ＡＣＣ２欠損マウスは高脂肪／高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ＡＣＣ２は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ＡＣＣ１欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ＡＣＣ１を阻害することなくＡＣＣ２を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献１〜特許文献７にはＡＣＣ２阻害剤が記載されている。例えば、特許文献１および３には、それぞれオキシメチレン構造を有する化合物として、以下に示す２個の化合物、

【化1】

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および１０個の化合物が記載されている。

【化2】

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これらの化合物は、いずれも末端の環のパラ位に置換若しくは非置換のアルキルオキシ基を有しているが、オルト位には置換基を有していない。また、特許文献３には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。

【化3】

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【0003】

非特許文献１〜５には、ＡＣＣ２を特異的に阻害するチアゾールフェニルエーテル誘導体が記載されている。非特許文献６には、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２に対し阻害活性を有するビフェニル誘導体あるいは３−フェニル−ピリジン誘導体が記載されている。非特許文献７には、以下の化合物がＡＣＣ２阻害活性を有し、かつ、好ましい薬物動態パラメーターを有する化合物として記載されている。

【化4】

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非特許文献８には、バーチャルスクリーニングによりＡＣＣ１および２のデュアル阻害活性を有する好ましい化合物が記載されている。

【0004】

しかし、本発明については、上記先行技術には記載も示唆もされていない。

【0005】

なお、特許文献８には、ＡＣＣ２阻害活性を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。

【化5】

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【化6】

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特許文献９または１０には、アルキレン化合物に関する化合物が記載されているが、本発明については、記載も示唆もされていない。
特許文献１１〜１４には、縮合９員環を有する化合物が記載されているが、本発明については、記載も示唆もされていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開公報ＷＯ２００８／０７９６１０号

【特許文献2】国際公開公報ＷＯ２０１０／０５０４４５号

【特許文献3】国際公開公報ＷＯ２０１０／００３６２４号

【特許文献4】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０１号

【特許文献5】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０２号

【特許文献6】国際公開公報ＷＯ２００７／０９５６０３号

【特許文献7】米国出願公開公報２００６／１７８４００号

【特許文献8】国際公開公報ＷＯ２０１３／０３５８２７号

【特許文献9】国際公開公報ＷＯ２００９／１２２０３４号

【特許文献10】米国特許公開公報ＵＳ２００７／０２０７９８４号

【特許文献11】国際公開公報ＷＯ２０１３／１４２３６９号

【特許文献12】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１５号

【特許文献13】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１２号

【特許文献14】国際公開公報ＷＯ２０１０／０００６１１号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、１６巻、６０７８〜６０８１頁

【非特許文献2】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４９巻、３７７０〜３７７３頁

【非特許文献3】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１８０３〜１８０７頁

【非特許文献4】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、１９６１〜１９６５頁

【非特許文献5】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、５０巻、１０７８〜１０８２頁

【非特許文献6】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、１９巻、５８７２〜５８７６頁

【非特許文献7】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、５３巻、８６７９−８６８７頁

【非特許文献8】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ、２０１３年、１７巻、１３９−１４９頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、ＡＣＣ２阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は以下に関する。
（１）式（Ｉ）：

【化7】

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（式中、
Ｒ¹は、置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化8】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基、
Ｘ¹はＮ又はＣ（Ｒ^x1）、
Ｘ²はＮ又はＣ（Ｒ^x2）、
Ｘ³はＮ又はＣ（Ｒ^x3）、
Ｘ⁴はＮ又はＣ（Ｒ^x4）、
Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、
Ｒ^x5はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、
環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環又は置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ⁸）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−、
−Ｌ²−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−、−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、
Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、
若しくはＲ²はＲ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒になって環を形成してもよく、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数、
Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ³は水素又は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルである。
ただし、
（ｉ）Ｒ¹が置換基群α（置換基群α：非置換フェニル及び置換若しくは非置換の芳香族複素環式基）からなる群から選択される置換基およびアルキルオキシでジ置換されたキノリニルであり、環Ａが置換ピロリジンであり、かつ−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である化合物、
（ｉｉ）環Ａが含窒素非芳香族複素環であり、−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−であり、環Ａと−Ｌ²−が結合する環Ａ上の原子が窒素である化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ¹が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルであり、環Ａがピペリジンであり、−Ｌ¹−がＮＨ−であり、−Ｌ²−が−ＣＨ₂−であり、かつＲ⁴がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物、
（ｉｖ）Ｒ¹が、式：

【化9】

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（式中、環Ｂは５員であり、環Ｃは６員を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基であり、かつ−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である化合物、
（ｖ）Ｘ¹がＣ（Ｒ^x1）であり、Ｘ²がＣ（Ｒ^x2）であり、Ｘ³がＣ（Ｒ^x3）であり、Ｘ⁴がＣ（Ｒ^x4）であり、Ｒ^x5が非置換のカルバモイルであり、環Ａが非置換シクロヘキサンであり、−Ｌ¹−は−Ｎ（Ｈ）−であり、−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつＲ⁴がアミノで置換されたアルキルカルボニルまたは非置換アルキルオキシカルボニルである化合物、
および
（ｖｉ）以下に示す化合物を除く。

【化10】

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）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（１−ａ）式（Ｉ）：

【化11】

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（式中、
Ｒ¹は、置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化12】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基、
Ｘ¹はＮ又はＣ（Ｒ^x1）、
Ｘ²はＮ又はＣ（Ｒ^x2）、
Ｘ³はＮ又はＣ（Ｒ^x3）、
Ｘ⁴はＮ又はＣ（Ｒ^x4）、
Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、
Ｒ^x5はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、
環Ａは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環又は置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ⁸）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−、
−Ｌ²−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、−Ｏ−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷−、−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、
Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、
若しくはＲ²はＲ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒になって環を形成してもよく、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数、
Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ³は水素又は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルである。ただし、
（ｉ）Ｒ¹が置換基群α（置換基群α：非置換フェニル及び置換若しくは非置換の芳香族複素環式基）からなる群から選択される置換基およびアルキルオキシでジ置換されたキノリニルであり、環Ａが置換ピロリジンであり、かつ−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である化合物、
（ｉｉ）環Ａが含窒素非芳香族複素環であり、−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−であり、環Ａと−Ｌ²−が結合する環Ａ上の原子が窒素である化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ¹が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Ａがピペリジンであり、−Ｌ¹−がＮＨ−であり、−Ｌ²−が−ＣＨ₂−であり、かつＲ⁴がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物、
（ｉｖ）Ｒ¹が、式：

【化13】

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（式中、環Ｂは５員環であり、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基である化合物、
（ｉｖ）Ｘ¹がＣ（Ｒ^x1）であり、Ｘ²がＣ（Ｒ^x2）であり、Ｘ³がＣ（Ｒ^x3）であり、Ｘ⁴がＣ（Ｒ^x4）であり、Ｒ^x5が非置換のカルバモイルであり、環Ａが非置換シクロヘキサンであり、−Ｌ¹−は−Ｎ（Ｈ）−であり、−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつＲ⁴がアミノで置換されたアルキルカルボニルまたは非置換アルキルオキシカルボニルである化合物、
および
（ｖ）以下に示す化合物を除く。

【化14】

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）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。

（２）環Ａが置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロペンタン、置換若しくは非置換のアゼチジン、置換若しくは非置換のオキセタン、置換若しくは非置換のチエタン、置換若しくは非置換のピロリジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラン、置換若しくは非置換のチオラン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のモルホリン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラン、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオピラン、置換若しくは非置換のピロール、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のチオフェン、置換若しくは非置換のイミダゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のイソキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のイソチアゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のチアジアゾール、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン又は置換若しくは非置換のピリダジンである、上記（１）または（１−ａ）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（３）環Ａが置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン又は置換若しくは非置換のチアゾールである、上記（１）または（１−ａ）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ¹が置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキノキサリニル、置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のアジリジニル、置換若しくは非置換のオキシラニル、置換若しくは非置換のチイラニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のオキセタニル、置換若しくは非置換のチエタニル、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオフェニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のチオモルホリニル、置換若しくは非置換のチオモルホリノ、置換若しくは非置換のシクロブタニル、
式：

【化15】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ¹が置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル又は置換若しくは非置換のキサゾリニルである、上記（１）〜（３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ¹が置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル、置換若しくは非置換のキサゾリニル又は式：

【化16】

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で示される基である、上記（１）〜（３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ¹が置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のチアゾロピリジニル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキナゾリニル又は置換若しくは非置換のキノキサリニルである、上記（１）〜（３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ¹が、

【化17】

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（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、及びＲ^1eはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、
Ｒ^1fは水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである。）で示される基である、上記（１）〜（３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ^1aは置換もしくは非置換のアルキル又は置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（８）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ⁴が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記（１）〜（９）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ⁴がメチルカルボニルである、上記（１０）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ⁴が置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル又は置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルである、上記（１）〜（９）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１３）ｍが０である、上記（１）〜（１２）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１４）−Ｌ²−が、−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である、上記（１）〜（１３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１５）ｎが１である、上記（１）〜（１４）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１６）−Ｌ²−が−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）−であり、Ｒ²が、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成している、上記（１）〜（１３）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｒ¹が

【化18】

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（式中の記号は上記と同意義）で示される基、
環Ａが

【化19】

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（式中、Ｒ⁸はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、ｐは０〜４の整数）で示される基、
Ｒ⁶がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ⁷がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成してもよい。）
で示される基である、上記（１）または（１−ａ）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１８）−Ｌ¹−が−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−および
−Ｌ²−が−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である、上記（１７）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１９）式（Ｉ）が

【化20】

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である、上記（１）〜（１８）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（２０）Ｒ¹が置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化21】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基（ただし、
式：

【化22】

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（式中、環Ｂは５員環であり、環Ｃは６員環を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基でない）である、上記（１）〜（１９）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（２１）上記（１）〜（２０）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２２）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防に用いる、上記（２０）記載の医薬組成物。
（２３）上記（１）〜（２０）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２４）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１）〜（２０）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
（２５）ＡＣＣ２の関与する疾患を治療又は予防するための、上記（１）〜（２０）または（１−ａ）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１’）式（Ｉ）：

【化23】

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（式中、
Ｒ¹は、置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化24】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基、
Ｘ¹はＮ又はＣ（Ｒ^x1）、
Ｘ²はＮ又はＣ（Ｒ^x2）、
Ｘ³はＮ又はＣ（Ｒ^x3）、
Ｘ⁴はＮ又はＣ（Ｒ^x4）、
Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、Ｒ^x5はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル、
環Ａは置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環、
−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−、
−Ｌ²−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−、
Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、
又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、
若しくはＲ²はＲ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成してもよく、
ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数、
ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数、
Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ³は水素又は置換若しくは非置換のアルキル、
Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルである。ただし、
（ｉ）Ｒ¹が、置換基群α（置換基群α：非置換フェニル及び置換若しくは非置換の芳香族複素環式基）からなる群から選択される置換基およびアルキルオキシでジ置換されたキノリニルであり、環Ａが置換ピロリジンであり、かつ−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である化合物、
（ｉｉ）環Ａが含窒素非芳香族複素環であり、−Ｌ²−が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−であり、環Ａと−Ｌ²−が結合する環Ａ上の原子が窒素である化合物、および
（ｉｉｉ）以下に示す化合物を除く。

【化25】

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）で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
（２’）環Ａが置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロペンタン、置換若しくは非置換のアゼチジン、置換若しくは非置換のオキセタン、置換若しくは非置換のチエタン、置換若しくは非置換のピロリジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラン、置換若しくは非置換のチオラン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のモルホリン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラン、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオピラン、置換若しくは非置換のピロール、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のチオフェン、置換若しくは非置換のイミダゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のイソキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のイソチアゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のチアジアゾール、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン又は置換若しくは非置換のピリダジンである、上記（１’）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（３’）環Ａが置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン又は置換若しくは非置換のチアゾールである、上記（１’）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（４’）Ｒ¹が置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキノキサリニル、置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のアジリジニル、置換若しくは非置換のオキシラニル、置換若しくは非置換のチイラニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のオキセタニル、置換若しくは非置換のチエタニル、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオフェニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のチオモルホリニル、置換若しくは非置換のチオモルホリノ、置換若しくは非置換のシクロブタニル、
式：

【化26】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基である、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（５’）Ｒ¹が置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル又は置換若しくは非置換のキサゾリニルである、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（６’）Ｒ¹が置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル、置換若しくは非置換のキサゾリニル又は式：

【化27】

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で示される基である、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（７’）Ｒ¹が置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のチアゾロピリジニル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキナゾリニル又は置換若しくは非置換のキノキサリニルである、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ¹が、

【化28】

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（式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、及びＲ^1eはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、
Ｒ^1fは水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである。）で示される基である、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ^1aは置換もしくは非置換のアルキル又は置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（８’）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１０’）Ｒ⁴が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記（１’）〜（９’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１１’）Ｒ⁴がメチルカルボニルである、上記（１０’）記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ⁴が置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル又は置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルである、上記（１’）〜（９’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１３’）ｍが０である、上記（１’）〜（１２’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１４’）−Ｌ²−が、−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−である、上記（１’）〜（１３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１５’）ｎが１である、上記（１’）〜（１４’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１６’）−Ｌ²−が−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）−であり、Ｒ²が、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成している、上記（１’）〜（１３’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１７’）式（Ｉ）が

【化29】

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である、上記（１’）〜（１６’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１８’）Ｒ¹が、置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化30】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基（ただし、
式：

【化31】

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（式中、環Ｂは５員であり、環Ｃは６員を表す。）で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基でない）である、上記（１’）〜（１７’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
（１９’）上記（１’）〜（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０’）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防に用いる、上記（１９’）記載の医薬組成物。
（２１’）上記（１’）〜（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２２’）ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記（１’）〜（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
（２３’）ＡＣＣ２の関与する疾患を治療又は予防するための、上記（１’）〜（１８’）のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【発明の効果】

【0010】

本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２が関与する疾患、たとえばメタボリックシンドローム、肥満症、
糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第９９巻、１４７６−１４８８頁、ＥＸＰＥＲＴ ＯＰＩＮＩＯＮ ＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ Ｔａｒｇｅｔｓ、２００５年、第９巻、２６７−２８１頁、国際公開公報ＷＯ２００５／１０８３７０号、日本国出願公開公報２００９−１９６９６６号、日本国出願公開公報２０１０−０８１８９４号、日本国出願国内公表公報２００９−５０２７８５号）の治療剤及び／又は予防剤、特に、糖尿病及び／又は肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。

【0012】

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、及び塩素原子が好ましい。

【0013】

「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｒ²における「アルキル」としては、メチル等が挙げられる。

【0014】

「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。

【0015】

「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ⁴における「アルキルオキシカルボニル」の特に好ましい態様としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0016】

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。

【0017】

「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。

【0018】

「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。

【0019】

「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。

【0020】

「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられる。「アルキルスルファニル」の好ましい態様として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。

【0021】

「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、１−プロペニルスルファニル、２−ブテニルスルファニル、２−ペンテニルスルファニル、２−ヘキセニルスルファニル、２−ヘプテニルスルファニル、２−オクテニルスルファニル等が挙げられる。

【0022】

「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。
例えば、エチニルスルファニル、１−プロピニルスルファニル、２−プロピニルスルファニル、２−ブチニルスルファニル、２−ペンチニルスルファニル、２−ヘキシニルスルファニル、２−ヘプチニルスルファニル、２−オクチニルスルファニル等が挙げられる。

【0023】

「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、アルキルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
Ｒ⁴における「アルキルカルボニル」の特に好ましい態様としては、メチルカルボニル等が挙げられる。

【0024】

「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。

【0025】

「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。

【0026】

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、及びこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキルが好ましく、さらには炭素数の３のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基又は炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化32】

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【化33】

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【化34】

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さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。

【化35】

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【0027】

「カルボキシで置換されたシクロアルキル」とは、１以上のカルボキシが置換された上記「シクロアルキル」を意味する。

【0028】

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、及びこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、好ましくは環中の炭素原子間において１〜３個の二重結合を有する炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５又は６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化36】

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【化37】

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【化38】

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【化39】

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さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。

【化40】

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【0029】

「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」を包含する。

【0030】

「芳香族炭素環式基」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化41】

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【化42】

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【0031】

「縮合芳香族炭素環式基」とは、多環の芳香族炭素環式基、単環又は多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。単環又は多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基上の置換基は、単環若しくは多環の芳香族炭素環式基、又は単環若しくは多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基又は縮合芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基又は縮合芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基又は縮合芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基又は縮合芳香族炭素環式基上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化43】

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【化44】

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【0032】

置換の芳香族炭素環式基には、オキソで置換された芳香族炭素環式基も含まれ、置換の縮合芳香族炭素環式基には、オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基も含まれる。「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」とは、芳香族炭素環式基を構成する単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。
「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」として以下の式：

【化45】

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で示される基を挙げることができる。

【0033】

「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族複素環式基、及びこれらの単環又は多環の芳香族複素環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族複素環式基」及び「縮合芳香族複素環式基」を包含する。
「単環の芳香族複素環式基」としては、特に５員又は６員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「縮合芳香族複素環式基」としては、特に５員又は６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族複素環式基等が挙げられる。縮合芳香族複素環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環又縮合芳香族複素環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）等が挙げられる。なお、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は縮合芳香族複素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族複素環式基の場合、芳香族複素環式基の置換基は、単環又は縮合芳香族複素環式基又はこれらの単環又は縮合芳香族複素環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化46】

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【化47】

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【0034】

置換の芳香族複素環式基にはオキソで置換された芳香族複素環式基も含まれる。「オキソで置換された芳香族複素環式基」とは、芳香族複素環式基を構成する単環又は多環の芳香族複素環式基に縮合する３〜８員の環上の炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。「オキソで置換された芳香族複素環式基」及び「オキソで置換された縮合芳香族複素環式基」として以下の式：

【化48】

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で示される基を挙げることができる。
Ｒ¹における「縮合芳香族炭素環式基」の特に好ましい態様としては、テトラベンゾオキザゼピニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサゾリル等が挙げられる。

【0035】

「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基、及びこれらの単環の非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１又は２個縮合した基（多環の非芳香族へテロ環式基）を意味する。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する単環の３〜８員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する３〜８員の環のいずれに置換していてもよい。

【化49】

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【化50】

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【化51】

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【化52】

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「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。

【化53】

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【0036】

上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族炭素環式基」「芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」及び「非芳香族複素環式基」において、縮合している環として定義した「非芳香族炭素環」、「非芳香族複素環」、「芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「炭素環」及び「複素環」は、以下の意味を有する。置換基を有する場合は、これらの縮合している環上に置換基を有してもよく、「非芳香族炭素環」、「非芳香族複素環」は、オキソで置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素環および炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１〜４個有する３〜８員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族複素環」を包含する。

【0037】

「非芳香族炭素環オキシ」とは、上記「非芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。

【0038】

「芳香族炭素環オキシ」とは、上記「芳香族炭素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。

【0039】

「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。

【0040】

「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。

【0041】

「非芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。

【0042】

「芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。

【0043】

「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ⁴における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピロリルカルボニルが挙げられる。

【0044】

「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、オキセタニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ⁴における「非芳香族複素環カルボニル」としては、オキセタニルカルボニルが挙げられる。

【0045】

「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
Ｒ⁴における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。

【0046】

「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。

【0047】

「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。

【0048】

「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロペンタニルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロプロペニルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。

【0049】

「芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。

【0050】

「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。

【0051】

「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。

【0052】

「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0053】

「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0054】

「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0055】

「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0056】

「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0057】

「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0058】

「非芳香族複素環スルファニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニルシクロペンテニルスルファニル、シクロヘプテニルスルファニル、シクロヘキサジエニルスルファニル、等が挙げられる。

【0059】

「芳香族炭素環スルファニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。

【0060】

「芳香族複素環スルファニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。

【0061】

「非芳香族複素環スルファニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。

【0062】

「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。

【0063】

「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。

【0064】

「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。

【0065】

「非芳香族炭素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロペンテニルスルフィニル、シクロヘプテニルスルフィニル、シクロヘキサジエニルスルフィニル等が挙げられる。

【0066】

「芳香族炭素環スルフィニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等が挙げられる。

【0067】

「芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル等が挙げられる。

【0068】

「非芳香族複素環スルフィニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルフィニル、テトラヒドロフリルスルフィニル等が挙げられる。

【0069】

「アミノスルフィニル」とは、アミノ基がスルフィニル基に結合した基を意味する。

【0070】

「アルキルスルホニルオキシ」とは、上記「アルキルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様として、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。

【0071】

「アルケニルスルホニルオキシ」とは、上記「アルケニルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニルオキシ、プロペニルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0072】

「アルキニルスルホニルオキシ」とは、上記「アルキニルスルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニルオキシ、プロピニルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0073】

「非芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ、シクロプロペニルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0074】

「芳香族炭素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0075】

「芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0076】

「非芳香族複素環スルホニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基スルホニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニルオキシ、テトラヒドロフリルスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0077】

「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。

【0078】

「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0079】

「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0080】

「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「シクロアルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0081】

「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「芳香族炭素環カルボニルオキシ」としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0082】

「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「芳香族複素環カルボニルオキシ」としては、例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0083】

「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。「非芳香族複素環カルボニルオキシ」としては、例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0084】

「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ⁴における「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルが好ましい。

【0085】

「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルケニルオキシカルボニル」としては、例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0086】

「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。「アルキニルオキシカルボニル」としては、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0087】

「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0088】

「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0089】

「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0090】

「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0091】

上記「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアミジノ」及び「置換若しくは非置換のアミノスルフィニル」の窒素原子上の置換基には、次の置換基が包含される。窒素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
置換基：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。

【0092】

上記「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、
「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、
「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」の置換基には、次の置換基が包含される。任意の位置の炭素原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ及び非芳香族複素環スルホニルオキシ。

【0093】

上記、「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」の環上の置換基には、次の置換基が包含される。環上の任意の位置の原子上の水素原子が次の置換基から選択される１以上の基に置換されていてもよい。
置換基：
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイルジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
好ましくは、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、置換若しくは非置換のアルケニル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、置換若しくは非置換のアルキニル（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ）、
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環式基）、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基（置換基群：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、芳香族炭素環式基）、
置換若しくは非置換のアルキルオキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、シアノ非芳香族炭素環式基、ハロ芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、）、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、シアノ非芳香族炭素環式基、ハロ芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基）、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ（置換基群：ハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、シアノ非芳香族炭素環式基、ハロ芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基）、
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ（置換基群：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ）、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ（置換基群：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ（置換基群：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ）、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ（置換基群：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ）、
置換若しくは非置換のアミノ（置換基群：シアノ、アルキル、シアノアルキル）が挙げられる。
特に、ハロゲン、
アルキル、ジハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロ非芳香族炭素環式基、
非芳香族複素環式基、ハロ非芳香族複素環式基、ジハロ非芳香族複素環式基、テトラハロ非芳香族複素環式基、ヒドロキシ非芳香族複素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、ジアルキル非芳香族複素環式基、シアノ非芳香族複素環式基、芳香族炭素環非芳香族複素環式基、
アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシ、トリハロアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、ジハロ非芳香族炭素環アルキルオキシ、シアノ非芳香族炭素環アルキルオキシ、ハロ芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、ハロ非芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環オキシアルキルオキシ、
非芳香族炭素環オキシ、シアノ非芳香族炭素環オキシ、ハロ非芳香族炭素環オキシ、ジハロ非芳香族炭素環オキシ、メチル非芳香族炭素環オキシ、ヒドロキシ非芳香族炭素環オキシ、アルキルオキシ非芳香族炭素環オキシ、
芳香族炭素環オキシ
非芳香族複素環オキシ、ハロ非芳香族複素環オキシ、
ハロ芳香族複素環オキシ、
ジアルキルアミノ、シアノアルキル、アルキル（シアノアルキル）アミノ
が挙げられる。

【0094】

上記「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基」及び「置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されている基を意味する。

【化54】

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【0095】

上記「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」及び「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」の非芳香族炭素環部分及び非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。

【0096】

「アルキルカルボニルスルファニル」とは、上記「アルキルカルボニル」が硫黄原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、ｎ−プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｎ−ブチルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル、ペンチルカルボニルスルファニル、イソペンチルカルボニルスルファニル、へキシルカルボニルスルファニル等が挙げられる。「アルキルカルボニルスルファニル」の好ましい態様として、例えば、メチルカルボニルスルファニル、エチルカルボニルスルファニル、プロピルカルボニルスルファニル、イソプロピルカルボニルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルスルファニル、イソブチルカルボニルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルスルファニル等が挙げられる。

【0097】

「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。

【0098】

「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、モノフルオロプロピルカルボニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルボニル、モノクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル、１，２−ジブロモエチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルカルボニル等が挙げられる。

【0099】

「ハロアルケニル」とは、上記「アルケニル」の１以上の任意の水素原子が上記「ハロゲン」で置換された基を意味する。

【0100】

「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子がヒドロキシで置換された基を意味する。

【0101】

「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。

【0102】

「トリアルキルシリルオキシ」とは、上記「トリアルキルシリル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ等が挙げられる。

【0103】

「シアノアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の任意の水素原子がシアノで置換された基を意味する。例えば、シアノメチル等が挙げられる。

【0104】

「シアノアルキルオキシ」とは、上記「シアノアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シアノメチルオキシ等が挙げられる。

【0105】

「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。

【0106】

「カルバモイルアルキルカルボニル」とは、カルバモイルで置換されている上記「アルキルカルボニル」を意味する。たとえば、カルバモイルメチルカルボニル、カルバモイルエチルカルボニル等が挙げられる。

【0107】

「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。

【0108】

「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。

【0109】

「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。

【0110】

「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。

【0111】

「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。「モノアルキルオキシカルボニルアミノ」の好ましい態様として、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノが挙げられる。

【0112】

「ジアルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルオキシカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。

【0113】

「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。

【0114】

「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。

【0115】

「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。

【0116】

「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。

【0117】

「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。

【0118】

「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0119】

「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0120】

「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0121】

「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。

【0122】

「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。

【0123】

「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。

【0124】

「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。

【0125】

「モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ」とは、１以上の上記「モノアルキルカルバモイル」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、メチルカルバモイルメチルオキシなどが挙げられる。

【0126】

「モノ（ヒドロキシアルキル）カルバモイル」とは、上記「モノアルキルカルバモイル」のアルキル基の任意の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル等が挙げられる。

【0127】

「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。

【0128】

「アルキルオキシカルボニルアルキル」とは、１以上の上記「アルキルオキシカルボニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。

【0129】

「モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニルメチルカルバモイル、エチルオキシカルカルボニルメチルカルバモイル等が挙げられる。

【0130】

「ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシカルボニルアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。

【0131】

「カルボキシアルキル」とは、１以上の「カルボキシ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。

【0132】

「カルボキシアルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「カルボキシアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、カルボキシメチルカルバモイル等が挙げられる。

【0133】

「ジアルキルアミノアルキル」とは、１以上の「ジアルキルアミノ」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。

【0134】

「モノ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えばジメチルアミノメチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイルなどが挙げられる。

【0135】

「ジ（ジアルキルアミノアルキル）カルバモイル」とは、上記「ジアルキルアミノアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えば、ジ（メチルオキシカルボニルメチル）カルバモイル、ジ（エチルオキシカルカルボニルメチル）カルバモイル等が挙げられる。

【0136】

「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル等が挙げられる。

【0137】

「非芳香族複素環カルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基が挙げられる。

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

「モノアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えばメチルオキシカルバモイルなどが挙げられる。

【0139】

「ジアルキルオキシカルバモイル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。例えばジ（メチルオキシ）カルバモイルなどが挙げられる。

【0140】

「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルモイル等が挙げられる。

【0141】

「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。

【0142】

「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。

【0143】

「シクロアルキルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルキル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「シクロアルキルアルキル」も包含する。例えば、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0144】

「シクロアルケニルアルキル」とは、１以上の上記「シクロアルケニル」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「シクロアルケニルアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、等が挙げられる。

【0145】

「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0146】

「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0147】

「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、以下の式で示される基を挙げることが出来る。

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0149】

「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0150】

「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0151】

「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシ」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0152】

「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0153】

「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、シクロプロペニルメチルオキシカルボニル、シクロブテニルメチルオキシカルボニル、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロへキセニルメチルオキシカルボニル以下に示される基

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0154】

「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0155】

「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0156】

「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。

【0157】

「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、シクロプロペニルメチルアミノ、シクロブテニルメチルアミノ、シクロペンテニルメチルアミノ、シクロへキセニルメチルアミノ等が挙げられる。

【0158】

「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。

【0159】

「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個又は２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。

【0160】

「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が１〜２個置換した上記「アルキル」を意味する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。

【0161】

「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0162】

「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環式基が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、シクロプロペニルメチルオキシメチル、シクロブテニルメチルオキシメチル、シクロペンテニルメチルオキシメチル、シクロへキセニルメチルオキシメチル以下に示される基

【化70】

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等が挙げられる。

【0163】

「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化71】

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等が挙げられる。

【0164】

「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されている上記「アルキルオキシアルキル」を意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分がさらに上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化72】

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等が挙げられる。

【0165】

「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。

【0166】

式（Ｉ）：

【化73】

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で示される化合物における、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、−Ｌ¹−、−Ｌ²−および環Ａの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。

【0167】

Ｒ¹は、置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の縮合芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、
式：

【化74】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基、
Ｘ¹はＮ又はＣ（Ｒ^x1）、
Ｘ²はＮ又はＣ（Ｒ^x2）、
Ｘ³はＮ又はＣ（Ｒ^x3）、
Ｘ⁴はＮ又はＣ（Ｒ^x4）、
Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイル
Ｒ^x5はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

【0168】

Ｒ¹の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキノキサリニル、置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のアジリジニル、置換若しくは非置換のオキシラニル、置換若しくは非置換のチイラニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のオキセタニル、置換若しくは非置換のチエタニル、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオフェニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のチオモルホリニル、置換若しくは非置換のチオモルホリノ、置換若しくは非置換のシクロブタニル、
式：

【化75】

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で示される基又は置換若しくは非置換の５員の芳香族複素環式基が挙げられる。

【0169】

Ｒ¹のさらに別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル又は置換若しくは非置換のキサゾリニルが挙げられる。

【0170】

Ｒ¹のさらに別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のナフタレニル、置換若しくは非置換のジヒドロインデニル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル、置換若しくは非置換のインドリニル、置換若しくは非置換のテトラヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイソチアゾリル、置換若しくは非置換のキサゾリニル又は式：

【化76】

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で示される基が挙げられる。

【0171】

Ｒ¹のさらに別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のベンゾチアゾリル、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換のベンゾピラゾリル、置換若しくは非置換のチアゾロピリジニル、置換若しくは非置換のインドリル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のイソキノリル、置換若しくは非置換のキナゾリニル又は置換若しくは非置換のキノキサリニルが挙げられる。

【0172】

上記式中、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

【0173】

Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

【0174】

Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^x3、およびＲ^x4の別の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、シアノ又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。

【0175】

Ｒ^x5はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

【0176】

Ｒ^x5の別の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。

【0177】

Ｒ^x5の別の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル又は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル挙げられる。

【0178】

Ｒ¹のさらに別の好ましい態様としては、

【化77】

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で示される基が挙げられる。

【0179】

上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d及びＲ^1eの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルが挙げられる。
さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
特に好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。

【0180】

Ｒ^1aの好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル又は置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。

【0181】

上記式中、Ｒ^1fの好ましい態様としては、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルで示される基が挙げられ、より好ましくは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。

【0182】

Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ²好ましい態様としては、メチル又はヒドロキシメチルが挙げられる。

【0183】

Ｒ³は水素又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ³の好ましい態様としては、水素が挙げられる。

【0184】

Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルである。
Ｒ⁴の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。

【0185】

Ｒ⁴の別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。

【0186】

−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−が挙げられる。
−Ｌ¹−の好ましい態様としては、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ₂−が挙げられる。
−Ｌ¹−の別の好ましい態様としては、−Ｏ−が挙げられる。

【0187】

−Ｌ²−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｎ−が挙げられる。
−Ｌ²−の好ましい態様としては、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）−が挙げられる。
−Ｌ²−の別の好ましい態様としては、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−又は−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−が挙げられる。
−Ｌ²−の別の好ましい態様としては、−Ｏ−ＣＨ₂−又は−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−が挙げられる。
Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ⁶の好ましい態様としては、水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ⁶の別の好ましい態様としては、水素又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。
Ｒ⁷の好ましい態様としては、水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ⁷の別の好ましい態様としては、水素又は置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ²が、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒になって形成する環の好ましい態様としてはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンが挙げられる。
Ｒ²が、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒になって形成する環の別の好ましい態様としてはシクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げられる。
ｎの好ましい態様としては、１が挙げられる。
ｍの好ましい態様としては、０又は１が挙げられる。
ｍの別の好ましい態様としては、０が挙げられる。

【0188】

式：

【化78】

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で示される基の好ましい態様としては、式：

【化79】

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で示される基が挙げられる。

【0189】

環Ａは、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Ａの好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロペンタン、置換若しくは非置換のアゼチジン、置換若しくは非置換のオキセタン、置換若しくは非置換のチエタン、置換若しくは非置換のピロリジン、置換若しくは非置換のテトラヒドロフラン、置換若しくは非置換のチオラン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のモルホリン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピラン、置換若しくは非置換のテトラヒドロチオピラン、置換若しくは非置換のピロール、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のチオフェン、置換若しくは非置換のイミダゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のイソキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のイソチアゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のチアジアゾール、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン又は置換若しくは非置換のピリダジンが挙げられる。

【0190】

環Ａの別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロペンタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリミジン又は置換若しくは非置換のチアゾールが挙げられる。

【0191】

環Ａの別の好ましい態様としては、シクロブタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピペリジン、ピラジン、ピリミジン又はチアゾールが挙げられる。

【0192】

「ＡＣＣ２の関与する疾患」としては、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。

【0193】

式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物は、その化学構造式において明示されている部分を除いて、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。

【0194】

式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ及び³⁶Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究及び／又は診断のツールとして有用である。

【0195】

式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照にできる。¹⁴Ｃ−標識化合物は、¹⁴Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0196】

式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）及びアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

【0197】

本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）及び／又は結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物及び結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。

【0198】

本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0199】

式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物又はその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。

【0200】

プロドラッグに使用する保護基としては、例えば、ＣＨ₃ＣＯＯ−、Ｃ₂Ｈ₅ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ₁₅Ｈ₃₁ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ−、ＣＨ₃ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯ−、ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ＣＯＯ−、ＣＨ₃ＳＯ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＳＯ₃−、ＣＦ₃ＳＯ₃−、ＣＨ₂ＦＳＯ₃−、ＣＦ₃ＣＨ₂ＳＯ₃−、ｐ−ＣＨ₃−Ｏ−ＰｈＳＯ₃−、ＰｈＳＯ₃−、ｐ−ＣＨ₃ＰｈＳＯ₃−が挙げられる。

【0201】

本発明に係る化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質及び反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。

【0202】

本発明に係る式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物は、例えば、以下の製法に示す合成ルートによって製造することができる。

【0203】

式ｂ５で示される化合物の製造方法

【化80】

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（式中、Ｒ^b1、Ｒ^b2、Ｒ^b3及びＲ^b4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルであり；Ｒ^b5は置換若しくは非置換のアルキルである。）

【0204】

工程１ 化合物ｂ２の製造方法
化合物ｂ１の溶液に、鉄存在下で反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
溶媒としては、水、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
添加剤としては、塩化アンモニウム、塩酸等が挙げられ、化合物ｂ１に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0205】

工程２ 化合物ｂ３の製造方法
化合物ｂ２の溶液に、縮合剤存在下、カルボン酸と反応させることにより、化合物ｂ３得ることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，６−ジメチルオキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられ、化合物ｂ２に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0206】

工程３ 化合物ｂ４の製造方法
化合物ｂ３の溶液に、塩基存在下で反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
溶媒としては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ３に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１２０℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0207】

工程４ 化合物ｂ５の製造方法
化合物ｂ４の溶液に、ルイス酸存在下で反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、トリフルオロボラン・エーテルコンプレックス等が挙げられ、化合物ｂ４に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１２０℃である。
反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0208】

式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法

【化81】

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（式中、Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルであり；Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり；Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、
若しくはＲ²は、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成してもよく；ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数であり；環Ａは置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環であり、Ｙ¹は脱離基であり；Ｐｒはアミノの保護基である。）

【0209】

工程１ 化合物ｂ７の製造方法
化合物ｂ６の溶液に、ホスフィン試薬及び縮合剤存在下でアルコールと反応させることにより、化合物ｂ７を得ることができる。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
アルコールとしては、（Ｓ）−t−ブチル−１−ヒドロキシプロピ−２−ニル カーバメート等の１級アルコール、２級アルコール等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0210】

工程２ 化合物ｂ８の製造方法
化合物ｂ７を脱保護し、塩基存在下で酸無水物と反応させることにより、化合物ｂ８を得ることができる。
脱保護剤としては、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、ＴＦＡ、トシル酸等が挙げられ、化合物ｂ７に対して１当量〜過剰量、好ましくは、１〜１０当量用いることができる。
溶媒としては、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0211】

工程３ 化合物Ｉ（ａ）の製造
化合物ｂ８の溶液を、配位子、塩基及び金属触媒存在下、アルコールと反応させることにより化合物（Ｉａ）を得ることができる。
配位子としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、グリシン、メチルグリシン等が挙げられ、化合物ｂ８に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
溶媒は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、０．００１〜２当量、好ましくは、０．０１〜０．５当量用いることができる。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは５０℃〜室温である。
反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。

【0212】

式ｂ１２で示される化合物の製造方法

【化82】

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（式中、Ｒ^b6及びＲ^b7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルであり；Ｒ^b8は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｙ¹は脱離基であり；Ｙ²はハロゲンであり；Ｙ³はハロゲンである。）

【0213】

工程１ 化合物ｂ１０の製造方法
化合物ｂ９のアルコール溶液を塩基存在下で反応させることにより、化合物ｂ１０を得ることができる。
アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ９に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜モル３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．１〜３時間である。

【0214】

工程２ 化合物ｂ１１の製造方法
化合物ｂ１０の溶液を、ボラン試薬、塩基、パラジウム触媒存在下で反応させ、酸化させることにより化合物ｂ１１を得ることができる。
ボラン試薬としては、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボラン）、トリエチルボラン、トリメチルボラン等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
溶媒としては、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
パラジウム触媒としては、塩化（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロロメタンコンプレックス、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、０．００１〜１当量、好ましくは、０．０１〜０．５当量用いることができる。
酸化剤としては、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１〜１０当量、好ましくは、５〜１０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１３０℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５〜５時間である。

【0215】

工程３ 化合物ｂ１２の製造方法
化合物ｂ１１の溶液を、金属触媒及びハロゲン化剤存在下で反応させることにより化合物ｂ１２を得ることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、塩化ジルコニウム、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、０．０１〜１当量、好ましくは、０．１〜０．５当量用いることができる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等が挙げられ、化合物ｂ１１に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜５時間である。

【0216】

式ｂ１５で示される化合物の製造方法

【化83】

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（式中、Ｒ^b9及びＲ^b10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルであり；Ｒ^b11は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ^b12は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。）

【0217】

工程１ 化合物ｂ１４の製造方法
化合物ｂ１３の溶液に、塩基存在下、酸クロリドを反応させることにより、化合物ｂ１４を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられ、溶媒として使用することも可能である。
酸クロリドとしては、イソブチル酸クロライド、アセチルクロライド、トリフルオロアセチルクロライド等が挙げられ、化合物ｂ１３に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜３時間である。

【0218】

工程２ 化合物ｂ１５の製造方法
化合物ｂ１４の溶液に、ローソン試薬と反応させ、塩基と反応させた後、ルイス酸で反応させることにより、化合物ｂ１５を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ローソン試薬は、化合物ｂ１４に対して、０．５〜１０当量、好ましくは、０．５〜３当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１２０℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。
塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ｂ１４に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１２０℃である。
反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。
ルイス酸としては、トリブロモボラン、トリクロロボラン、塩化アルミニウム等が挙げられ、化合物ｂ１４に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量用いることができる。

【0219】

式ｂ１９で示される化合物の製造方法

【化84】

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（式中、Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ⁴は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル又は置換若しくは非置換のカルバモイルであり；Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり；Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニル、又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、
若しくはＲ²は、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成してもよく；ｎはそれぞれ独立して１、２又は３の整数であり；環Ａは、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環であり、Ｙ¹は脱離基であり；Ｐｒはアミノの保護基である。）

【0220】

工程１ 化合物ｂ１８の製造方法
化合物ｂ１７の溶液に、塩基存在下、オキサチアゾリジンジオキシドを反応させることにより、化合物ｂ１８を得ることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、化合物ｂ１７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
オキサチアゾリジンジオキシドとしては、（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド等が挙げられ、化合物ｂ１７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．１〜３時間である。

【0221】

工程２ 化合物ｂ１９の製造方法
化合物ｂ１８の溶液に、添加剤、パラジウム触媒存在下で反応させ、酸無水物で反応させた後、脱保護剤で反応させることにより、化合物ｂ１９を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、水酸化パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭素、酸化白金等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して、０．００１〜１当量、好ましくは、０．０１〜０．５当量用いることができる。
添加剤としては、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ１７に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。
酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜１００である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン等が挙げられ、化合物ｂ１８に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは０℃〜１００である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

【0222】

式ｂ２６で示される化合物の製造方法

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^b13、Ｒ^b14、Ｒ^b15及びＲ^b16はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルであり；Ｒ^b17は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ^b18は置換若しくは非置換のアルキルであり；環Ａは置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環である。）

【0223】

工程１ 化合物ｂ２４の製造方法
化合物ｂ２３の溶液を塩基存在下、ハロゲン化物と反応させることにより、化合物ｂ２４を得ることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ２３に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１２０℃である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。

【0224】

工程２ 化合物ｂ２５の製造方法
化合物ｂ２４の溶液をルイス酸と反応させることにより、化合物ｂ２５を得ることができる。
溶媒としては、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、トリフルオロボラン・エーテルコンプレックス等が挙げられ、化合物ｂ２４に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。

【0225】

工程３ 化合物ｂ２６の製造方法
化合物ｂ２５の溶液を塩基存在下、ハロゲン化物と反応させることにより、化合物ｂ２６を得ることができる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ｂ２５に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
ハロゲン化物としては、アルキルブロミド、アルキルクロリド等が挙げられ、化合物ｂ２５に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。

【0226】

式ｂ２９で示される化合物の製造方法

【化86】

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（式中、Ｒ²は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ^b20、Ｒ^b21、Ｒ^b22、Ｒ^b23及びＲ^b24はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルファモイルであり；−Ｌ¹−は−Ｏ−（ＣＲ⁶Ｒ⁷）ｍ−であり；Ｒ⁶はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり；Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり；又は同一の炭素原子に結合するＲ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成するか、若しくはＲ²は、Ｒ⁶およびＲ⁷のいずれか一方と一緒なって環を形成してもよく；ｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３の整数であり；環Ａは置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の５〜６員の芳香族複素環又は置換若しくは非置換の４〜６員の非芳香族複素環であり；Ｐｒはアミノの保護基である。）

【0227】

工程１ 化合物ｂ２９の製造方法
化合物ｂ２６の溶液を塩基存在下、ワインレブアミドと反応させることにより、化合物ｂ２６を得ることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシルアミド等が挙げられ、化合物ｂ２５に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
ワインレブアミドは、化合物ｂ２６に対して、１〜１０当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜５時間である。

【0228】

本発明に係る化合物は、ＡＣＣ２阻害活性を有する。さらに本発明に係る化合物は、ＡＣＣ１に比べ、ＡＣＣ２に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、心血管系のリスクやＭＢＩのリスクが低いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、ＡＣＣ２の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。ＡＣＣ２が関与する疾患とは、ＡＣＣ２によって産生されるマロニル−ＣｏＡにより引き起こされる疾患を意味し、具体的には、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、感染症、腫瘍等が挙げられる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＡＣＣ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。

【0229】

本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。

【0230】

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。

【0231】

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

【実施例】

【0232】

以下に本発明の実施例及び参考例、調製例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【0233】

また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｕ：ブチル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｈ：フェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【0234】

実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚ若しくは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＣＤＣｌ₃等を用いて測定した。

【0235】

実施例又は表中に「保持時間」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
測定条件１：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３．０ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

測定条件２：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

測定条件３：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

測定条件４：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

測定条件５：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：８分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

【0236】

実施例１ 化合物ａ２の合成

【化87】

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工程１ 化合物ａ２の合成
化合物ａ１（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させ、鉄（２．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応液を濾過した後、母液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物ａ２（２．５ｇ）を粗精製物として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝１５９．６、測定条件４：保持時間１．０７分

工程２ 化合物ａ３の合成
化合物ａ２（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、イソ酪酸（１．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（７．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物ａ３（５．１ｇ）を粗精製物として得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝２２９．８、測定条件４：保持時間１．５４分

工程３ 化合物ａ４の合成
化合物ａ３（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後、１６０℃で１２時間撹拌した。反応液にＤＭＦ（１３ｍＬ）を加えて、１１０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４（０．４６ｇ、収率２５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.46 （d, J = 7.0 Hz, 6H）, 3.31−3.17 （m, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 6.97 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 7.36 （d, J = 8.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２０９．８、測定条件４：保持時間２．０４分

工程４ 化合物ａ５の合成
化合物ａ４（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８．０ｍＬ）に溶解させ、塩化アルミニウム（０．５７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で酢酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を濾取して、化合物ａ５（０．２８ｇ、収率８３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.46 （d, J = 6.9 Hz, 6H）, 3.21−3.28 （m, 1H）, 5.54 （s, 1H）, 6.98 （dd, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 8.5 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝１９５．７、測定条件２：保持時間１．５５分

【0237】

実施例２ 実施例化合物Ｉ−０３１の合成

【化88】

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工程１ 化合物ａ７の合成
化合物ａ６（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−t−ブチル−１−ヒドロキシプロピ−２−ニル カーバメート（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン （１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ７（１．３ｇ、収率６７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝３３２．０、測定条件４：保持時間２．１６分

工程２ 化合物ａ８の合成
化合物ａ７（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．８３ｇ、１１ｍｍｏｌ）と無水酢酸 （３．２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体を濾取して、化合物ａ８（０．５４ｇ、収率９３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.28 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.99 （s, 3H）, 4.29 （d, J = 4.4 Hz, 2H）, 4.38−4. 51 （m, 1H）, 5.58−5.73 （m, 1H）, 8.05 （s, 1H）, 8.18 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２７４．０、測定条件４：保持時間１．１８分

工程３ 実施例化合物Ｉ−０３１の合成
化合物ａ８（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ５（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下１３０℃で４時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、実施例化合物Ｉ−０３１（２７ｍｇ、収率６４％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.29 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.48 （d, J = 6.9 Hz, 6H）, 1.99 （s, 3H）, 3.21−3.36 （m, 1H）, 4.29 （d, J = 4.0 Hz, 2H）, 4.36−4.49 （m, 1H）, 5.67−5.81 （m, 1H）, 7.15 （dd, J = 7.7 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 7.76 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３８９．２、測定条件４：保持時間１．９７分

【0238】

実施例３ 実施例化合物Ｉ−０３９の合成

【化89】

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工程１ 化合物ａ１０の合成
化合物ａ９（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．１６Ｌ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌを加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物ａ１０（２０ｇ、収率９５％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝２５７．９、測定条件４：保持時間２．５９分

工程２ 化合物ａ１１の合成
化合物ａ１０（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．１５Ｌ）に溶解させ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボラン）（１８ｇ、７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム （１７ｇ、０．１７ｍｏｌ）および塩化（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロロメタンコンプレックス（４．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。水を加えて析出した固体を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をジクロロメタン（０．１５Ｌ）に溶解させ、３０％過酸化水素水（５９ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ１１（１３ｇ、収率８７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝１９６．１、測定条件４：保持時間１．５４分

工程３ 化合物ａ１２の合成
化合物ａ１１（９．５ｇ 、４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２０Ｌ）に溶解させ、塩化ジルコニウム（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）とＮ−クロロコハク酸イミド（６．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ１２（８．４ｇ、収率６２％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.47 （t, J = 8.0 Hz, 3H）, 4.58 （q, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.44 （s, 1H）, 7.04 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 8.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２３０．０、測定条件４：保持時間１．９６分

工程４ 実施例化合物Ｉ−０３９の合成
化合物ａ８（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ１２（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．８１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下１３０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）により精製して、実施例化合物Ｉ−０３９（３．６ｇ、収率６４％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.28 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.49 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.98 （s, 3H）, 4.28 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 4.37−4.46 （m, 1H）, 4.62 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 5.72 （bd, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.77 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 1.6 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４２３．２、測定条件４：保持時間２．３０分

【0239】

実施例４ 実施例化合物Ｉ−０３８の合成

【化90】

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工程１ 化合物ａ１４の合成
化合物ａ１３（３．３ ｇ 、２３ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍＬ）に溶解させ、イソブチル酸クロライド（３．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を濾取して、化合物ａ１４（４．１ｇ、収率８３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.27 （d, J = 8.0 Hz, 6H）, 2.54 （m, 1H）, 3.78 （s, 3H）, 6.60−6.70 （m, 2H）, 7.17 （bs, 1H）, 8.10−8.20 （m, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２１２．５、測定条件２：保持時間１．４５分

工程２ 化合物ａ１５の合成
化合物ａ１４（１．７ｇ 、２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解させ、室温下でローソン試薬（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃で２時間撹拌した。反応液にＤＭＦ（９．０ｍＬ）と炭酸セシウム（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌトリブロモボラン塩化メチレン溶液（６９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄して、化合物ａ１５（１．４ｇ、収率９４％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.46 （d, J = 8.0 Hz, 6H）, 3.39 （m, 1H）, 6.30 （bs, 1H）, 6.96 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 7.79 （d, J = 8.0 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝１９４．２、測定条件２：保持時間１．５２分

工程３ 化合物ａ１６の合成
化合物ａ１５（３．０ ｇ 、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ１６（３．５ｇ、収率８８％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.47 （d, J = 8.0 Hz, 6H）, 3.39 （m, 1H）, 5.67 （s, 1H）, 7.15 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.77 （d, J = 8.0 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２２８．９、測定条件２：保持時間１．９１分

工程４ 実施例化合物Ｉ−０３８の合成
化合物ａ８（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、化合物１６（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、実施例化合物Ｉ−０３８（２６ｍｇ、収率５７％）を得た。

¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.29 （d, J = 6.8 Hz, 3H） 1.49 （d, J = 6.8 Hz, 6H） 1.99 （s, 3H） 3.36−3.49 （m, 1H） 4.24−4.33 （m, 2H）, 4.36−4.48 （m, 1H）, 5.69−5.80 （m, 1H）, 7.24−7.31 （m, 1H）, 7.77 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 8.01 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４２１．１、測定条件４：保持時間２．６２分

【0240】

実施例５ 実施例化合物Ｉ−０４６の合成

【化91】

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工程１ 化合物ａ１８の合成
化合物ａ１７（１．０ｇ 、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，７６９４−７６９９）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（８．８ｍｌ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ１８（１．６ｇ、収率７１％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.06 （m, 12H）, 1.37 （m, 2H）, 1.51 （m, 2H）, 1.67 （m, 2H）, 1.79 （m, 2H）, 2.94 （m, 1H）, 3.22 （m, 1H）, 3.28 （t, J = 8.5 Hz, 1H）, 3.41 （dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H）, 3.77 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 3.78 （m, 1H）, 3.90 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 7.30−7.41 （m, 11H）, 7.66 （d, J = 7.9 Hz, 4H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝５０２．２、測定条件２：保持時間２．１５分

工程２ 化合物ａ１９の合成
化合物ａ１８（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（０．２４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン（３．２ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ１９（０．２７ｇ、収率９８％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.19 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.44−1.60 （m, 2H）, 1.60−1.72 （m, 4H）, 1.76−1.90 （m, 2H）, 1.97 （s, 3H）, 3.37−3.40 （m, 1H）, 3.31−3.46 （m, 2H）, 3.68−3.80 （m, 1H）, 4.14 （bs, 1H）, 5.94 （bs, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２１６．２、測定条件２：保持時間０．７９分

工程３ 実施例化合物Ｉ−０４６の合成
化合物ａ１９（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、化合物１５（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、実施例化合物Ｉ−０４６（１５ｍｇ、収率３５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.19 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.42−1.54 （m, 8H）, 1.61−1.75 （m, 2H） 1.98 （s, 3H）, 2.01−2.11 （m, 4H）, 3.32−3.50 （m, 4H）, 4.08−4.20 （m, 1H）, 4.34−4.47 （m, 1H）, 5.60−5.71 （m, 1H）, 7.13 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 9.0 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３９９．５、測定条件４：保持時間２．２８分

【0241】

実施例６ 実施例化合物Ｉ−０７５の合成

【化92】

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工程１ 化合物ａ２１の合成
化合物ａ２０（０．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分撹拌した。反応液に（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ２１（０．５３ｇ、収率９５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.06 （d, J = 6.3 Hz, 3H）, 1.91−1.78 （m, 2H）, 2.76−2.62 （m, 2H）, 2.95−2.85 （m, 1H） 3.32−3.17 （m, 2H）, 3.56−3.46 （m, 1H）, 3.78−3.67 （m, 1H）, 3.96−3.83 （m, 2H）, 7.37−7.21 （m, 5H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２３６．５、測定条件４：保持時間０．６６分

工程２ 化合物ａ２２の合成
化合物ａ１９（０．５１ｇ 、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えて、水素気流下で１時間撹拌した。反応液に無水酢酸（０．６０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ａ２２（０．２４ｇ、収率６１％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.18 （d, J = 6.8 Hz, 3H） ,1.82−1.92 （m, 2H）, 1.97 （s, 3H）, 2.66−2.76 （m, 2H）, 3.27 （dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H）, 3.33 （dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H）, 3.50−3.59 （m, 1H）, 3.89−4.00 （m, 1H）, 4.08−4.17 （m, 1H）, 5.62−5.77 （m, 1H）.[Ｍ＋Ｈ]＝１８８．４、測定条件４：保持時間０．５１分

工程３ 実施例化合物Ｉ−０７５の合成
化合物ａ２２（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ１１（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例化合物Ｉ−０７５（３０ｍｇ、収率４７％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ ： 1.20 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.48 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.99 （s, 3H）, 2.38−2.59 （m, 4H）, 3.27−3.42 （m, 2H）, 4.09−4.21 （m, 1H）, 4.22−4.33 （m, 1H）, 4.58 （q, J = 7.1 Hz, 2H）, 4.84−4.96 （m, 1H）, 5.55−5.72 （m, 1H）, 6.80 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 8.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３９９．５、測定条件４：保持時間２．２８分

【0242】

実施例７ 化合物ａ２６の合成

【化93】

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工程１ 化合物ａ２４の合成
２，５−ジブロモチアゾール（８．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、化合物ａ２３（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ａ２４（１２ｇ、収率１００％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 3.81 （s, 3H）, 6.84 （dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H）, 7.00 （d, J = 3.0 Hz, 1H）, 7.11 （s, 1H）, 7.23 （d, J = 8.9 Hz, 1H）.

工程２ 化合物ａ２５の合成
窒素雰囲気下、化合物ａ２２（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ほう素（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ａ２５（１２ｇ、収率１００％）を得た。
¹H NMR （DMSO−d₆）δ ： 6.82 （dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H）, 6.97 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 10.17 （s, 1H）.

工程３ 化合物ａ２６の合成
化合物ａ２５（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン （２．９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ２６（６．４ｇ、収率９６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.38−0.32 （m, 2H）, 0.70−0.63 （m, 2H）, 1.33−1.20 （m, 1H）, 3.78 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 6.84 （dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 2.9 Hz, 1H）, 7.11 （s, 1H）, 7.22 （d, J = 9.0 Hz, 1H）.

【0243】

実施例８ 化合物ａ２８の合成

【化94】

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化合物ａ２７（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１２ｇ、０．３０ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６０Ｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（６０ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ２８（３４ｇ、収率６９％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.24 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.43 （s, 9H）, 2.53−2.74 （m, 2H）, 3.18 （s, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 4.06−4.11 （m, 1H）, 5.32 （bs, 1H）.

【0244】

実施例９ 実施例化合物Ｉ−００２の合成

【化95】

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工程１ 化合物ａ２９の合成
化合物ａ２６（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。これに２．６ｍｏｌ／Ｌブチルリチウムヘキサン溶液（２．２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分間撹拌した。反応液に化合物ａ２８（０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を加えて、−７８℃で５分間撹拌した。さらに徐々に室温に戻して１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ２９（０．３０ｇ、収率２３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.36 （m, 2H）, 0.67 （m, 2H）, 1.25 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.42 （s, 9H）, 2.86 （dd, J = 15.1, 6.8 Hz, 1H）, 3.16 （dd, J = 15.1, 3.3 Hz, 1H）, 3.80 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.10 （m, 1H）, 4.88 （bs, 1H）, 6.87 （dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.01 （d, J = 3.0 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.89 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４６７．１、測定条件２：保持時間２．７０分

工程２ 実施例化合物Ｉ−００２の合成
化合物ａ２９（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた反応物をクロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、実施例化合物Ｉ−００２（０．２１ｇ、収率８１％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.36 （m, 2H）, 0.66 （m, 2H）, 1.27 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.95 （s, 3H）, 2.93 （dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H）, 3.16 （dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 1H）, 3.80 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.40 （m, 1H）, 6.04 （bd, J = 7.8 Hz, 1H）, 6.87 （dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.02 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.86 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４０９．３、測定条件２：保持時間２．１５分

【0245】

実施例１０ 実施例化合物Ｉ−００４の合成

【化96】

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工程１ 化合物２６の合成
化合物ａ３０（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（０．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３１（０．８２ｇ、収率８６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.29 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.45 （s, 9H）, 3.96 （bs, 2H）, 4.06 （bs, 1H）, 4.68 （bs, 1H）, 7.13 （dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 8.07 （d, J = 2.6 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３３３．１、測定条件２：保持時間２．１０分

工程２ 化合物ａ３２の合成
化合物ａ３１（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−４−プロピルフェノール（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ酢酸（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で７５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３２（８１ｍｇ、収率５６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.96 （t, J = 7.5 Hz, 3H）, 1.24−1.29 （m, 4H）, 1.45 （s, 9H）, 1.65 （m, 2H）, 2.57 （t, J = 7.8 Hz, 2H）, 3.92 （m, 2H）, 4.04 （bs, 1H）, 4.73 （bs, 1H）, 6.89 （d, J = 8.9 Hz, 1H）, 7.07 （m, 2H）, 7.31 （dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H）, 7.80 （bs, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４２２．０、測定条件２：保持時間２．８８分

工程３ 実施例化合物Ｉ−００４の合成
化合物ａ３２（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．９３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた反応物をクロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、実施例化合物Ｉ−００４（３７ｍｇ、収率５６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.96 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 1.30 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.61−1.70 （m, 2H）, 1.99 （s, 3H）, 2.57 （t, J = 7.5 Hz, 2H）, 3.89−3.98 （m, 2H）, 4.37 （m, 1H）, 5.71 （bd, J = 7.3 Hz, 1H）, 6.89 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.05−7.13 （m, 2H）, 7.31 （dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.80 （bd, J = 2.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３６４．２、測定条件２：保持時間２．３２分

【0246】

実施例１１ 実施例化合物Ｉ−００５の合成

【化97】

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工程１ 化合物ａ３４の合成
化合物ａ３３（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３４（０．４２ｇ、収率４９％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.27 （d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.45 （s, 9H）, 3.88−3.89 （m, 2H）, 4.11 （bs, 1H）, 4.71 （bs, 1H）, 6.68 （d, J = 7.3 Hz, 2H）, 7.55 （d, J = 7.3 Hz, 2H）.

工程２ 化合物ａ３５の合成
化合物ａ３４（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−４−プロピルフェノール（０．１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ酢酸（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で７５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３５（０．１４ｇ、収率６３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.94 （t, J = 7.5 Hz, 3H）, 1.29 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.45 （s, 9H）, 1.62 （m, 2H）, 2.54 （t, J = 7.5 Hz, 2H）, 3.90−3.93 （m, 2H）, 4.05 （bs, 1H）, 4.79 （bs, 1H）, 6.74−7.05 （m, 6H）, 7.25−7.31 （m, 2H）.

工程３ 実施例化合物Ｉ−００５の合成
化合物ａ３５（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、実施例化合物Ｉ−００５（１９ｍｇ、収率４６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.94 （t, J = 7.3 Hz, 3H）, 1.31 （d, J = 6.9 Hz, 3H）, 1.62 （m, 2H）, 2.00 （s, 3H）, 2.54 （t, J = 7.6 Hz, 2H）, 3.88−3.97 （m, 2H）, 4.38 （m, 1H）, 5.80 （bd, J = 7.5 Hz, 1H）, 6.79−7.05 （m, 6H）, 7.25−7.27 （m, 2H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３６２．３、測定条件３：保持時間２．５６分

【0247】

実施例１２ 実施例化合物Ｉ−０１１の合成

【化98】

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工程１ 化合物３０の合成
化合物ａ３６（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解させ、ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，５１９５−５１９８）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（０．５５ｇ、２．３ｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３７（０．２６ｇ、収率３９％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.19 （d, J = 6.9 Hz, 3H）, 1.29 （d, J = 6.2 Hz, 3H）, 3.95 （bs, 2H）, 5.07−5.21 （m, 4H）, 6.58 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.34 （m, 5H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.14 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３８０．７、測定条件２：保持時間２．５０分

工程２ 化合物ａ３８の合成
化合物ａ３７（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−４−プロピルフェノール（８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ酢酸（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で７５分間撹拌した。反応液に水及び２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３８（２８ｍｇ、収率１８％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝４６９．２、測定条件３：保持時間３．２３分

工程３ 実施例化合物Ｉ−０１１の合成
化合物ａ３８（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（５０％含水）（２７ｍｇ）を加え、水素１気圧雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、セライトでろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた反応液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、実施例化合物Ｉ−０１１（４．０ｍｇ、収率１８％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 0.94 （t, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.20 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.30 （d, J = 6.2 Hz, 3H）, 1.59−1.68 （m, 2H）, 1.99 （s, 3H）, 2.57 （t, J = 7.5 Hz, 2H）, 4.20 （m, 1H）, 5.14 （m, 1H）, 5.94 （bd, J = 8.5 Hz, 1H）, 6.70 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 6.85 （d, J = 8.2 Hz, 2H）, 7.01 （d, J = 8.2 Hz, 2H）, 7.27 （m, 2H）, 7.85 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３７７．４、測定条件３：保持時間２．６０分

【0248】

実施例１３ 実施例化合物Ｉ−０１２の合成

【化99】

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工程１ 化合物３２の合成
化合物ａ３６（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３９（２．２ｇ、収率７６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.24 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.44 （s, 9H）, 4.07 （bs, 1H）, 4.22−4.23 （m, 2H）, 4.76 （bs, 1H）, 6.68 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 7.65 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３３３．１、測定条件２：保持時間２．３５分

工程２ 化合物ａ４０の合成
化合物ａ３９（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解させ、化合物１６（０．２１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ酢酸（５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応液に水及び２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４０（４６ｍｇ、収率１６％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝４７８．１、測定条件２：保持時間２．９５分

工程３ 実施例化合物Ｉ−０１２の合成
化合物ａ４０（４６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．４８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０３９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０４５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、実施例化合物Ｉ−０１２（２５ｍｇ、収率６２％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.27 （d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.50 （d, J = 7.3 Hz, 3H）, 1.97 （s, 3H）, 3.42 m, J = 6.8 Hz, 2H）, 4.24−4.38 （m, 3H）, 5.93 （bd, J = 6.0 Hz, 1H）, 6.76 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.08 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.28−7.31 （m, 1H）, 7.80 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.89 （bd, J = 2.3 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４２０．３、測定条件３：保持時間２．３９分

【0249】

実施例１４ 実施例化合物Ｉ−１０６の合成

【化100】

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工程１ 化合物ａ４２の合成
化合物ａ４１（１．１２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、ｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジメチルオキシエチルアゾジカルボキシレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４２（１．４ｇ、収率７７％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.41 （s, 9H）, 1.45−1.54 （m, 1H）, 1.71−1.85 （m, 3H）, 2.10−2.15 （m, 1H）, 2.23−2.26 （m, 1H）, 3.97 （m, 1H）, 4.91 （m, 1H）, 5.13−5.14 （m, 1H）, 6.67 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 8.15 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３５８．３、測定条件４：保持時間２．５７分

工程２ 化合物ａ４３の合成
化合物ａ４２（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解させ、化合物ａ１６（０．３８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ酢酸（１０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で７０分間撹拌した。反応液に水及び２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ４３（１３５ｍｇ、収率２４％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝５０４．１、測定条件２：保持時間３．０８分

工程３ 化合物Ｉ−１０６の合成
化合物ａ４３（１３５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１．３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．１０８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１２７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、化合物Ｉ−１０６（３４ｍｇ、収率２９％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.46 （m, 1H）, 1.50 （d, J = 7.0 Hz, 6H）, 1.70−1.85 （m, 3 H）, 1.93 （s, 3H）, 2.09−2.20 （m, 1H）, 2.33−2.39 （m, 3H）, 3.37−3.47 （m, 1H）, 4.12−4.19 （m, 1H）, 5.15−5.22 （m, 1H）, 6.40 （m, 1H）, 6.77 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.07 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.28−7.29 （m, 1H）, 7.80 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.86−7.87 （m, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４４６．０、測定条件４：保持時間２．５８分

【0250】

実施例１５ 化合物ｃ７の合成
工程１ 化合物ｃ１の合成

【化101】

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工程１ 化合物ｃ１の合成
化合物ｃ０（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）および１．０ｍｏｌ／ＬのメチルアミンのＴＨＦ溶液（１１．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／ＬのメチルアミンのＴＨＦ溶液（３４．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間半撹拌した。さらに１．０ｍｏｌ／ＬのメチルアミンのＴＨＦ溶液（１８．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えて１５時間撹拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去して、化合物ｃ１（３．５０ｇ、収率９０％）を粗生成物として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 3.06 （d, J = 4.8 Hz, 3H）, 6.75 （s, 1H）, 8.17 （brs, 1H）, 9.02 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝１８７．９５、測定条件３：保持時間１．４５分

工程２ 化合物ｃ２の合成

【化102】

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化合物ｃ１（７８６ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシイミド（６１５ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に蒸留水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌにて二回抽出した。有機層を蒸留水５０ｍｌで５回、飽和食塩水５０ｍｌで一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物ｃ２（９６０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を黄色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 3.29 （d, J = 5.5 Hz, 3H）, 7.62 （br s, 1H）, 8.78 （s, 1H）.

工程３ 化合物ｃ３の合成

【化103】

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化合物ｃ２（４００ｍｇ，１．８０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、シクロプロパノール（１５７ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、１８−ｃｒｏｗｎ−６（７１４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７６１ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、７時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ｃ３（１４０ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.82−0.85 （m, 4H）, 3.33 （d, J = 5.5 Hz, 3H）, 4.40−4.45 （m, 1H）, 7.84 （br s, 1H）, 8.86 （s, 1H）.

工程４ 化合物ｃ４の合成

【化104】

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化合物ｃ３（１４０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、蒸留水０．５ｍＬ、還元鉄（１２８ｍｇ，２．２９８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２３ｍｇ，２．２９８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１２３ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．２９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０７２ｍｌ，１．１４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて更に１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、化合物ｃ４（６８ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （d6−DMSO）δ： 0.65−0.81 （m, 4H）, 2.73 （s, 3H）, 3.88 （s, 3H）, 4.32−4.36 （m, 1H）, 8.40 （s, 1H）.

工程５ 化合物ｃ５の合成

【化105】

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化合物ｃ４（６５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３１ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）にて二回抽出した。有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）で三回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で一回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、化合物ｃ５（６５ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.83−0.87 （m, 4H）, 3.56 （s, 3H）, 4.39 （s, 3H）, 4.41−4.45 （m, 1H）, 8.68 （s, 1H）.

工程６ 化合物ｃ７の合成

【化106】

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化合物ｃ５（６３ｍｇ，０．２０９ｍｍｏ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、化合物ｃ６（５７．９ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびtert−ブトキシカリウム（６０．９ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を氷冷下順次加えた。反応液を０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）にて二回抽出した。有機層を蒸留水（１０ｍｌ）で二回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＮＨカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて順次精製した。酢酸エチルにて固体化させることにより、化合物ｃ７（３０ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。

実施例１６ 化合物ｃ１８の合成
工程１ 化合物ｃ９の合成

【化107】

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化合物ｃ８（２ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３．４４ｍｌ，２４．８５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％エタノール溶液、１．５４７ｍｌ、１２．４２ｍｍｏｌ）を氷冷下にて順次加えた。反応液を０℃にて１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で二回抽出した。有機層を硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物ｃ９（２．２ｇ，９０％ｐｕｒｉｔｙ，９３％）を化合物ｃ１０との混合物として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 2.97 （d, J = 5.0 Hz, 3H）, 6.18−6.28 （m, 2H）, 7.64 （s, 1H）.

工程２ 化合物ｃ１１の合成

【化108】

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化合物ｃ９（５．９２ｇ，９０％ｐｕｒｉｔｙ，２８．３５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシイミド（４．６２ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え９０℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、不溶物をろ別した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ｃ１１およびｃ１２の混合物（２．２５ｇ，３２％）として、黄色固体を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 2.94 （d, J = 5.5 Hz, 3H）, 5.23 （s, 1H）, 6.43 （dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H）.

工程３ 化合ｃ１３の合成

【化109】

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化合物ｃ１１（２．２５ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロエタノール（０．７０４ｍｌ，１１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０７ｇ，２２．２４ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（８．０２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に蒸留水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を蒸留水（３０ｍｌ）で二回、飽和食塩水３０ｍｌで一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ｃ１３を化合物ｃ１４との混合物（１．３３ｇ，ｃ１３：ｃ１４＝２：１， ３１％）として得た。

工程４ 化合物ｃ１５の合成

【化110】

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化合物ｃ１３および化合物ｃ１４の混合物（１．３３ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，ａ１３：ａ１４＝２：１）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（５０％ｗｅｔ，３００ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下１４時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．６３６ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．９９９ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ｃ１５を化合物ｃ１６との混合物（１．０５ｇ，ｃ１５：ｃ１６＝２：１、５０％）として得た。

工程５ 化合物ｃ１７の合成

【化111】

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化合物ｃ１５および化合物ｃ１６の混合物（９８８ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ，ｃ１５：ｃ１６＝２：１）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０１３ｍｇ，７．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２９ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、化合物ｃ１７（５８１ｍｇ， ５６％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 2.80 （s, 3H）, 4.00 （s, 3H）, 4.23 （td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H）, 6.14 （tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H）, 6.68 （d, J = 10.7 Hz, 1H）.

工程６ 化合物ｃ１８の合成

【化112】

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化合物ｃ１７（５８０ｍｇ，１．８６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１０１２ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二回抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で５回および飽和食塩水（５０ｍｌ）で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ｃ１８（６４０ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 3.59 （s, 3H）, 4.29 （td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H）, 4.45 （s, 3H）, 6.16 （tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H）, 6.85 （d, J = 10.5 Hz, 1H）.

【0251】

実施例１７ 化合物ｃ２６の合成
工程１ 化合物ｃ２０の合成

【化113】

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化合物ｃ１９（２１．６３ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３３．７ｇ，２４４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％エタノール溶液、１４．４９ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を氷冷下順次加え、０℃にて２０分間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた固体残渣のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３０．６ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（７．０２ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）および１８−ｃｒｏｗｎ−６（３５．２ｇ， １３３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、化合物ｃ２０（２１．１ｇ，７１％）を黄色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 3.18 （dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H）, 4.26 （td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H）, 5.93−6.28 （m, 2H）, 6.83 （s, 1H）.

工程２ 化合物ｃ２１の合成

【化114】

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化合物ｃ２１（２．０３ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、亜鉛（２．４７５ｇ， ３７．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．０２５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１．５４６ｇ，２２．７１ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．６１９ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（２．０９２ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５６８ｍｌ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて更に３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して、化合物ｃ２１（１．８３ｇ，８２％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 2.80 （s, 3H）, 3.84 （s, 3H）, 4.25 （td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H）, 6.10 （tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H）, 6.66 （dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H）.

工程３ 化合物ｃ２２の合成

【化115】

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化合物ｃ２１（１．８ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．３２ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に蒸留水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で二回抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で５回、飽和食塩水（２００ｍｌ）で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物ｃ２２（２ｇ，１００％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 3.58 （s, 3H）, 4.29 （s, 3H）, 4.32 （dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H）, 6.12 （tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H）, 6.84 （dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H）.

工程４ 化合物ｃ２４の合成

【化116】

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ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１５１ｍｇ，１．３４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、化合物ｃ２３（１４５ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応液を０℃にて１０分撹拌した後に、化合物ｃ２２（２００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した。反応液を０℃にて更に１時間撹拌した。反応液に氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で二回抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で一回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＮＨカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて順次精製し、酢酸エチルにて固体化させることにより、化合物ｃ２４（２５０ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.19 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.49−1.61 （m, 2H）, 1.63−1.72 （m, 2H）, 1.94−2.05 （m, 5H）, 2.14−2.25 （m, 2H）, 3.36−3.50 （m, 3H）, 3.70 （d, J = 0.9 Hz, 3H）, 4.09−4.28 （m, 3H）, 5.17−5.23 （m, 1H）, 5.66 （d, J = 7.0 Hz, 1H）, 6.09 （tt, J = 55.1, 4.1 Hz, 1H）, 6.61 （dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H）.

工程５ 化合物ｃ２５の合成

【化117】

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化合物ｃ２４（２５０ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（１０６ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、４５℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、化合物ｃ２５（２９９ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.19 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.51−1.61 （m, 2H）, 1.63−1.72 （m, 2H）, 1.95−2.04 （m, 5H）, 2.15−2.24 （m, 2H）, 3.38−3.49 （m, 3H）, 3.71 （d, J = 0.8 Hz, 3H）, 4.10−4.20 （m, 1H）, 4.26 （td, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H）, 5.18−5.24 （m, 1H）, 5.65 （d, J = 7.7 Hz, 1H）, 6.17 （tt, J = 55.1, 4.2 Hz, 1H）.

工程６ 化合物ｃ２６の合成

【化118】

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化合物ｃ２５（５０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、トリメチルボロキシン（０．０１９ｍｌ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂ ｃｏｍｐｌｅｘ（３．７８ｍｇ，０．００４６３ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ 炭酸カリウム水溶液（０．１１６ｍｌ，０．２３１ｍｍｏｌ）を順次加え、マイクロ波照射下１３０℃にて３０分間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で二回抽出した。有機層を蒸留水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で一回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ−アセトニトリル）にて精製して、化合物ｃ２６（２５ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.19 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.49−1.61 （m, 2H）, 1.61−1.72 （m, 2H）, 1.95−2.04 （m, 5H）, 2.15−2.24 （m, 2H）, 2.27 （d, J = 2.3 Hz, 3H）, 3.37−3.49 （m, 3H）, 3.68 （d, J = 0.8 Hz, 3H）, 4.09−4.26 （m, 3H）, 5.18−5.24 （m, 1H）, 5.66 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 6.09 （tt, J = 55.1, 4.1 H）.

【0252】

実施例１８ 化合物ｃ３４の製造方法

【化119】

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工程１ 化合物ｃ２８の合成
化合物ｃ２７（１８．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に塩酸水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ２８（８．７ｇ、収率５１％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.71−0.92 （m, 3H）, 1.05 （s, 9H）, 1.17−1.48 （m, 4H）, 1.64−1.74 （m, 2H）, 1.81−1.91 （m, 2H）, 3.34−3.40 （m, 2H）, 3.55 （tt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H）, 7.32−7.45 （m, 6H）, 7.62−7.72 （m, 4H）.

工程２ 化合物ｃ２９の合成
化合物ｃ２８（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、デスマーチン試薬（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、を加え、０℃で３時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウムおよび飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、アルデヒドを含む残渣を得た。
水素化ナトリウム（６７８ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌した。上記で得た残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で反応液に加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ２９（４．２ｇ、収率７１％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.95−1.07 （m, 2H）, 1.05 （s, 9H）, 1.26 （t, J = 6.5 Hz, 3H）, 1.35−1.49 （m, 2H）, 1.67−1.76 （m, 2H）, 1.81−1.90 （m, 2H）, 1.99−2.13 （m, 1H）, 3.57 （tt, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H）, 4.15 （q, J = 6.5 Hz, 2H）, 5.71 （d, J = 15.8 Hz, 1H）, 6.81 （dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H）, 7.31−7.47 （m, 6H）, 7.62−7.71 （m, 4H）.

工程３ 化合物ｃ３０の合成
化合物ｃ２９（２．９５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に塩酸水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３０（２．０ｇ、収率７６％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.67−0.81 （m, 2H）, 1.04 （s, 9H）, 1.10−1.20 （m, 3H）, 1.30−1.42 （m, 2H）, 1.47−1.54 （m, 2H）, 1.61−1.68 （m, 2H）, 1.78−1.84 （m, 2H）, 3.50−3.61 （m, 3H）, 7.33−7.44 （m, 6H）, 7.65−7.69 （m, 4H）.

工程４ 化合物ｃ３１の合成
化合物ｃ３０（１．４３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、デスマーチン試薬（３．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、アルデヒドを含む残渣を得た。
残渣をトルエン（４ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−ターシャリブチルスルフィンアミド（５２４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（１．０７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えた。析出した固体を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３１（６２０ｍｇ、収率３５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.77 （q, J = 12.5 Hz, 2H）, 1.04 （s, 9H）, 1.18 （s, 9H）, 1.34 （q, J = 12.5 Hz, 2H）, 1.38−1.48 （m, 2H）, 1.54−1.61 （m, 1H）, 1.63−1.70 （m, 2H）, 1.78−1.86 （m, 2H）, 2.46 （td, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H）, 3.55 （tt, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H）, 7.33−7.45 （m, 6H）, 7.64−7.70 （m, 4H）, 8.01 （t, J = 5.0 Hz, 1H）.

工程５ 化合物ｃ３２の合成
化合物ｃ３１（５７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３２（３９６ｍｇ、収率６７％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.73−0.76 （m, 2H）, 1.04 （s, 9H）, 1.08−1.17 （m, 3H）, 1.18 （s, 9H）, 1.21 （d, J = 6.6 Hz, 3H）, 1.27−1.39 （m, 3H）, 1.39−1.49 （m, 1H）, 1.58−1.65 （m, 2H）, 1.77−1.84 （m, 2H）, 2.82 （d, J = 6.7 Hz, 1H）, 3.21−3.30 （m, 1H）, 3.54 （tt, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H）, 7.33−7.44 （m, 6H）, 7.64−7.70 （m, 4H）.

工程６ 化合物ｃ３３の合成
化合物ｃ３２（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ １，４−ジオキサン溶液、０．３９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣を得た。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３３（１２５ｍｇ、収率８９％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.72 （q, J = 10.7 Hz, 2H）, 1.04 （s, 9H）, 1.07 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.08−1.20 （m, 3H）, 1.23−1.40 （m, 4H）, 1.58−1.65 （m, 2H）, 1.76−1.83 （m, 2H）, 1.93 （s, 3H）, 3.53 （tt, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H）, 3.81−3.95 （m, 1H）, 5.12 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.33−7.44 （m, 6H）, 7.64−7.69 （m, 4H）.

工程７ 化合物ｃ３４の合成
化合物ｃ３３（１６８ｍｇ、０．３７）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で４時間撹拌した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ３４（７５ｍｇ、収率９５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.90−1.00 （m, 2H）, 1.11 （d, J = 6.7 Hz, 3H）, 1.13−1.31 （m, 5H）, 1.34−1.49 （m, 2H）, 1.70−1.82 （m, 2H）, 1.89−2.02 （m, 5H）, 3.54 （tt, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H）, 3.87−4.00 （m, 1H）, 5.18 （d, J = 6.4 Hz, 1H）.

【0253】

実施例１９ 化合物ｃ４３の合成

【化120】

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工程１ 化合物ｃ３７の合成
化合物ｃ３５（１．３５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（０．３１５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え同温で３０分撹拌した。化合物ｃ３６（２．６５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。さらに化合物ｃ３６（０．４８２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３．１ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３７（１．０６ｇ、収率３３％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝４９４．２０、測定条件３、保持時間３．３５分

工程２ 化合物ｃ３８の製造方法
化合物ｃ３７（４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３８（２７２ｍｇ、収率８９％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３８０．１５、測定条件３、保持時間２．２９分

工程３ 化合物ｃ３９およびｃ４０混合物の製造方法
イミダゾール（２９３ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を氷冷し、塩化チオニル（０．０９４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を−１５℃に冷却し、化合物ｃ３８（２７２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、分液した。有機層を水洗し、減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３９９ｍｇ、１．８６ｍｏｌ）および酸化ルテニウム水和物（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ３９（１４８ｍｇ、収率４７％）および化合物ｃ４０（８４ｍｇ、収率２６％）の混合物を得た。なお、両者の比率は１Ｈ−ＮＭＲにおいて完全に独立している二つのシグナルδ４．２６ｐｐｍ（２Ｈ、ｓ、化合物ｃ３９）とδ５．００−５．１０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ｃ４０）の積分比１．００：０．５５に基づき算出した。

工程４ 化合物ｃ４１およびｃ４２混合物の製造方法
化合物ｃ３９（１４１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および化合物ｃ４０（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、０．９９１ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、反応液を室温で２１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４１（１１０ｍｇ、収率９０％）および化合物ｃ４２（６３ｍｇ、収率９０％）の混合物を得た。なお、両者の比率は１Ｈ−ＮＭＲにおいて完全に独立している二つのシグナルδ４．７８−４．９２ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ｃ４１）とδ５．００−５．１０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ、化合物ｃ４２）の積分比１．００：０．５５に基づき算出した。

工程５ 化合物ｃ４３の製造方法
化合物ｃ４１（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および化合物ｃ４２（６２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させた。反応液に窒素気流下にて１０％パラジウム−炭素触媒（５０％含水、５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素気流下室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物の化合物ｃ４３および未反応の化合物ｃ４２の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８３ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４３（１２１ｍｇ、収率９５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.29−1.38 （4H, m）, 1.45 （9H, s）, 1.91−2.03 （4H, m）, 3.27−3.33 （1H, m）, 3.48 （1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz）, 3.59 （1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz）, 3.67−3.73 （1H, m）, 3.88−3.97 （1H, m）, 4.40 （1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz）, 4.39−4.60 （1H, m）, 4.82−4.88 （1H, m）.

【0254】

実施例６ 化合物ｃ４５の合成

【化121】

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工程１ 化合物ｃ４５の合成
化合物ｃ４４（１７ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１０ｕｌ）に溶解させ、氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２０．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および化合物ｃ４３（３５．７ ｍｇ、０．１０９ ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ４５（１１．９ｍｇ、０．０２５ ｍｍｏｌ、３４．１ ％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.57 （2H, ｍ）, 1.70 （4H, ｍ）, 2.01 （2H, m）, 2.03 （3H, s）, 2.19 （2H, m）, 3.54 （3H, m）, 3.70 （3H, s）, 4.60−4.19 （5H, m）, 5.20 （1H, m）, 5.80 （1H, s）, 5.80 （1H, s）, 6.61 （1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz）.
［Ｍ＋Ｎａ］＝５０２．２、測定条件２：保持時間２．０１分

【0255】

実施例２１ 化合物ｃ５６の合成

【化122】

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工程１ 化合物ｃ４７の合成
化合物ｃ４６（１１．６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ８１３３−８１４４）をジクロロメタン（１１６ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２０．５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１１６ｍＬ）およびメタノール（５８ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４７（１７．３ｇ、収率７０％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.06 （s, 9H）, 1.56 （m, 1H） , 1.64−1.73 （m, 2H） , 1.94 （m, 1H）, 2.14 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.45 （m, 1H）, 3.57 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 3.59 （dd, J =5.6, 10.4 Hz, 1H）, 3.72 （dd, J =5.6, 10.8 Hz, 1H）, 3.75 （m, 1H）, 3.85 （ddd, J = 2.4, 2.4, 12.0 Hz, 1H）, 7.44−7.35 （m, 6H）, 7.69−7.65 （m, 4H）.

工程２ 化合物ｃ４８の合成
オキザリルクロライド（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、ジメチルスルホキシド（５．４ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を−７８℃下で加えた後、１時間攪拌した。化合物ｃ４７（７．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えた後、２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４８（１３．１ｇ、収率９４％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.07 （s, 9H）, 1.95 （m, 1H）, 2.10 （m, 1H）, 2.47 （ddd, J = 6.8,10.8, 16.8 Hz, 1H）, 2.60 （ddd, J = 4.8, 4.8, 16.8 Hz, 1H）, 3.69 （m, 1H）, 3.79 （m, 1H）, 3.81 （m, 1H）, 3.94 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 4.14 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 7.46−7.36 （m, 6H）, 7.69−7.66 （m, 4H）.

工程３ 化合物ｃ４９の合成
化合物ｃ４８（８．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２４０ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（０．９９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で０．５時間撹拌した。反応液に水（２．９７ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（０．９９ｍＬ）を加えて、室温下で１時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）を加えて、濾過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ４９（８．０ｇ、収率９９．５％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.05 （s, 9H）, 1.36−1.42 （m, 2H）, 1.83 （m, 1H）, 2.13 （m, 1H）, , 3.09 （dd, J =10.4, 10.4 Hz, 1H）, 3.36 （m, 1H）, 3.57 （dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.72 （dd, J =5.6, 10.4 Hz, 1H）, 4.00 （ddd, J = 2.0, 4.8, 10.4 Hz, 1H）, 7.44−7.35 （m, 6H）, 7.69−7.64 （m, 4H）.

工程４ 化合物ｃ５０の合成
化合物ｃ４９（１２．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、ベンジルブロミド（４．８１ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド（５０．６ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５０（６．８４ｇ、収率８８％）およびその異性体（０．３２ｇ、収率４．１％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.32−1.53 （m, 2H）, 1.64 （m, 1H）, 2.23 （m, 1H）, , 3.22 （dd, J =10.4, 10.4 Hz, 1H）, 3.36−3.52 （m, 3H）, 3.60 （d, J = 11.2 Hz, 1H）, 4.11 （ddd, J = 2.0, 4.4, 10.8 Hz, 1H） , 4.54 （d, J = 11.6 Hz, 1H）, 4.60 （d, J = 11.6 Hz, 1H）, 7.37−7.27 （m, 5H）.

工程５ 化合物ｃ５１の合成
化合物ｃ５０（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、デスマーチン試薬（１．４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、アルデヒド（１．３ｇ、収率６７％）を得た。メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（３．１８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７５７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、室温下２時間攪拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−７８℃下で加えて、室温で終夜反応した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５１（０．４７ｇ、収率９６％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.37−1.54 （m, 2H）, 1.81 （m, 1H）, 2.22 （m, 1H）, , 3.22 （dd, J =10.4, 10.4 Hz, 1H）, 3.48 （m, 1H）, 3.77 （dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H）, 4.14 （m, 1H） , 4.54 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 4.60 （d, J = 12.0 Hz, 1H） , 5.10 （d, J = 10.8 Hz, 1H） , 5.24 （d, J = 17.6 Hz, 1H） , 5.82 （dd, J = 5.6, 10.4, 17.6 Hz, 1H）, 7.37−7.27 （m, 5H）.

工程６ 化合物ｃ５２の合成
化合物ｃ５１（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．３ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（３−ブテン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８８６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ ＩＩ試薬（５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５２（０．４５ｇ、収率５３％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝３９２．３、測定条件４：保持時間２．５２分

工程７ 化合物ｃ５３の合成
化合物ｃ５２（４４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（１０９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン（４．５ｍＬ）に溶溶解させ、Ｂｏｃ₂Ｏ（３９６μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１５μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５３（３９７ｍｇ、収率９７％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.19 （d, J = 8.0 Hz, 3H）, 1.37−1.54 （m, 2H） , 1.43 （s, 9H）, 1.78 （m, 1H）, 2.20 （m, 1H）, , 3.23 （m, 1H）, 3.46 （m, 1H）, 3.77 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H） , 4.51−4.61 （m, 3H）, 5.10 （dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H）, 5.67 （m, 1H）, 7.37−7.27 （m, 5H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝３６２．３、測定条件４：保持時間２．５１分

工程８ 化合物ｃ５４の合成
化合物ｃ５３（３９５ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）および酢酸エチル（４ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を加えて水素気流下で２時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ５４（１６０ｍｇ、収率５４％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.11 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.32−1.54 （m, 6H） , 1.43 （s, 9H）, 1.70 （m, 1H）, 2.11 （m, 1H）, , 3.09 （dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H）, 3.21 （m, 1H）, 3.68 （m, 2H）, 4.00 （m, 1H） , 4.33 （m, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２７４．３、測定条件４：保持時間１．４６分

工程９ 化合物ｃ５５の合成
化合物ｃ１８（４１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）と化合物ｃ５４（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ５５（４５ｍｇ、収率７７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＝５３６．４、測定条件４：保持時間２．７６分

工程１０ 化合物ｃ５６の合成
化合物ｃ５５（２７ｍｇ 、０．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃加え、室温下４時間撹拌した。反応液を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリクロロアセチルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた。反応液に炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ５６（１４ｍｇ、収率４７％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃−CD₃OD）δ： 1.14 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.37−1.54 （m, 4H） , 1.68 （m, 1H）, 1.89−1.80 （m, 2H）, 2.40 （m, 1H）, 3.30−3.42 （m, 2H）, 3.78−3.68 （m, 2H）, 3.84 （s, 3H）, 4.22 （dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H）, 4.28 （m, 1H）, 5.10 （m, 1H）, 5.18 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.13 （tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H）, 6.66 （d, J = 10.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４７９．３、測定条件４：保持時間１．９８分

【0256】

実施例２２ 化合物ｃ６２合成

【化123】

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工程１ 化合物ｃ５８の合成
化合物ｃ５７（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１００５５６２）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム（２．１６ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（０．４ｍｌ）、飽和ロッシェル塩水および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ５８（６３ｍｇ、収率５８％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.28 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.29 （d, J = 7.2 Hz, 3H）, 2.01 （s, 3H）, 4.17 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.74 （m, 1H）, 5.42 （br.s, 1H）, 5.89 （d, J = 15.6 Hz, 1H）, 6.87 （dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H）.

工程２ 化合物ｃ５９の合成
化合物ｃ５８（４４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５７ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）にトリエチルアミン（８４７μｌ、６．１１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３８５μｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＴＨＦ−Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ；１：１）に溶かして、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えた。反応液を室温下３０分間攪拌した。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ５９（２２０ｍｇ、収率７５％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.25 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.40 （s, 1H）, 1.99 （s, 3H）, 4.55 （br.s, 2H）, 4.60 （m, 1H）, 5.32 （s, 1H）, 5.68 （m, 1H）, 5.76 （m, 1H）.

工程３ 化合物ｃ６０の合成
化合物ｃ５９（４０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（４８４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、アルデヒド化合物（２８ｍｇ、収率７１％）を得た。 アルデヒドのトルエン溶液（１ｍｌ）に、２−（ベンジルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（５４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムパラトルエンスルホナート（２．５ｍｇ、９．９μｍｏｌ）を加えて、９０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、化合物ｃ６０（３．８ｍｇ、収率６％）とそのシス異性体（４．０ｍｇ、収率６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.23 （d, J = 8.4 Hz, 3H）, 1.95 （s, 3H）, 3.49 （dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H）, 3.67 （m, 1H）, 3.49 （dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H）, 4.56 （s, 2H）, 4.62 （m, 1H）, 4.86 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 5.32 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 5.59 （ddd, J =1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H） 5.93 （dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H）, 7.27−7.37 （m, 5H）.
シス異性体；¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.24 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.96 （s, 3H）, 3.25 （s, 1H）, 3.87 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 4.23 （d, J = 12.0 Hz, 2H）, 4.64 （m, 1H）, 4.67 （s, 2H）, 5.02 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 5.36 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 5.69 （ddd, J =1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H） 5.98 （dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H）, 7.27−7.39 （m, 5H）.

工程４ 化合物ｃ６１の合成
化合物ｃ６０（４．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素気流下５時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮することにより化合物ｃ６１（２．６ｍｇ、収率１００％）を粗生成物として得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.13 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.45−1.68 （m, 4H）, 1.95 （s, 3H）, 3.67 （dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H）, 3.67 （m, 1H）, 3.88 （m, 1H）, 3.97 （m, 1H）, 4.16 （dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H）, 4.44 （dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H）, 5.31 （br.s, 1H）.

工程５ ｃ６２の合成
化合物ｃ２２（７．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および化合物ｃ６１（２．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−水）により精製して、化合物ｃ６２（２．３ｍｇ、収率４３％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 1.14 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.37−1.54 （m, 4H） , 1.96 （s, 3H）, 3.62 （dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 2H）, 3.68 （s, 2H）, 3.99 （m, 1H）, 4.22 （dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H）, 4.51 （dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 2H）, 4.57 （dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H）, 6.13 （tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H）, 6.63 （d, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝．４、測定条件４：保持時間１．８７分

【0257】

実施例２３ 化合物ｃ６６の合成

【化124】

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工程１ 化合物ｃ６４の合成
化合物ｃ６３（３．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（０．５１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（２．３１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１７ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ６４（３．７ｇ、収率８７％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.01 （d, J = 6.0 Hz, 3H）, 1.05 （m, 9H）, 1.15−1.22 （m, 2H）, 1.33−1.41 （m, 2H）, 1.74 （m, 2H）, 1.88 （m, 2H）, 2.85 （m, 1H）, 3.25 （m, 2H）, 3.35 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.68 （m, 1H）, 3.70 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 3.83 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.20−7.44 （m, 11H）, 7.66 （d, J = 6.8 Hz, 4H）.

工程２ 化合物ｃ６５の合成
化合物ｃ６４（５０．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（１１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１２．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で３時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２５３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．９５ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．５ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ６５（３７．７５ｇ、収率８３％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.05 （m, 9H）, 1.12 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.16−1.26 （m, 2H）, 1.33−1.43 （m, 2H）, 1.75 （m, 2H）, 1.89 （m, 2H）, 1.93 （s, 3H）, 3.28 （m, 1H）, 3.32 （m, 1H）, 3.38 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.71 （m, 1H）, 4.08 （m, 1H）, 5.63 （m, 1H）, 7.34−7.44 （m, 6H）, 7.66 （d, J = 6.8 Hz, 4H）.

工程３ 化合物ｃ６６の合成
化合物ｃ６５（３０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で７時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ６６（１１．６５ｇ、収率８１％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.17 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.23−1.35 （m, 4H）, 1.8−1.90 （m, 2H）, 1.97 （s, 3H）, 3.27 （m, 1H）, 3.38 （dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H）, 3.44 （dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H）, 3.72 （m, 1H）, 4.13 （m, 1H）, 5.66 （br.s, 1H）.

【0258】

実施例２４ 化合物ｃ６９の合成

【化125】

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工程１ 化合物ｃ６８の合成
化合物ｃ６７（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（２．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（１５．４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ６８（１３．４ｇ、収率７６％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.05 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 2.07 （m, 4H）, 2.91 （m, 1H）, 3.19 （dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 1H）, 3.32 （dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H）, 3.45 （m, 2H）, 3.73 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 3.86 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 4.00 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 4.52 （s, 2H）, 7.21−7.37 （m, 10H）.

工程２ 化合物ｃ６９の合成
化合物ｃ６８（１．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（８２７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３４ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えて、水素気流下で終夜時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．５６ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ６９（４８３ｍｇ、収率８１．５％）を得た。
¹H NMR （CDCl₃）δ ： 1.18 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.46 （br.s, 1H）, 1.98 （s, 3H）, 2.08 （m, 4H）, 2.39 （m, 1H）, 3.25 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.32 （dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H）, 3.64 （m, 2H）, 4.04 （m, 1H）, 4.12 （m, 1H）, 5.70 （br.s, 1H）.

【0259】

実施例２５ 化合物ｃ８１の合成

【化126】

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工程１ 化合物ｃ７１の合成
化合物ｃ７０（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解させ、ターシャリーブチルメチルカルバメート（６５３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．２０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で５時間撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート（２１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を追加し３時間半撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート（４３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を追加し５時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７１（０．７５ｇ、収率７４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．９５、測定条件３：保持時間２．０８分

工程２ 化合物ｃ７２の合成
シクロプロパノール（１０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、化合物ｃ７１（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にターシャリーブトキシカリウム（２３９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、氷冷下で３時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ｃ７２（４４０ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．３０、測定条件３：保持時間２．１８分

工程３ 化合物ｃ７３の合成
化合物ｃ７２（４４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、１ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物ｃ７３（２７８ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝１８３．００、測定条件３：保持時間０．９８分

工程４ 化合物ｃ７４の合成
化合物ｃ７３（２７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３１２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７４（１７３ｍｇ、収率４０％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.77−0.82 （m, 4H）, 3.17−3.20 （m, 3H）, 4.25−4.27 （m, 1H）, 4.44 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝２６２．８５、測定条件３：保持時間２．０９分

工程５ 化合物ｃ７５の合成
化合物ｃ７４（１７３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３４．５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、そのまま５分間撹拌した。反応液にベンジルブロマイド（０．０８７ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間半撹拌した。反応液に水素化ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（０．００９ｍＬ、０．０７５７ｍｍｏｌ）を追加し、５０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７５（１７４ｍｇ、収率７５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．９０、測定条件３：保持時間２．８６分

工程６ 化合物ｃ７６の合成
化合物ｃ７５（１７０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解させ、ターシャリーブトキシナトリウム（９３．０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４４．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２１２ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）を加え、１００度で２時間撹拌した。塩を濾過により除き、反応液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７６（１４０ｍｇ、収率７６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．０５、測定条件３：保持時間２．８３分

工程７ 化合物ｃ７７の合成
化合物ｃ７６（１４０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム−炭素（９６．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２３４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、６０度で４５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）を加えた。セライト濾過で不溶物を取り除いた。溶媒を減圧留去して、化合物ｃ７７（６９．０ｍｇ）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．００、測定条件３：保持時間１．０８分

工程８ 化合物ｃ７８の合成
化合物ｃ７７（６９．０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７４．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．５００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７８（３６．０ｍｇ、収率３８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．９５、測定条件３：保持時間１．８７分

工程９ 化合物ｃ７９の合成
化合物ｃ７８（３６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（７４．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１８時間撹拌した。６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（２５．０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えて３時間半撹拌した。６９ｗｔ％メタクロロ過安息香酸（１０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えて１時間半撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｃ７９（３５．０ｍｇ、収率８６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２８５．９０、測定条件３：保持時間１．７７分

工程１０ 化合物ｃ８０の合成
化合物ｃ６６（３２．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ターシャリーブトキシカリウム（３８．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３分間撹拌した。化合物ｃ７９（３３．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、反応液に氷冷下で加えた。反応液を氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、その後クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ８０（３３．３ｍｇ、収率６８％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.79−0.83 （m, 4H）, 1.19 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.50−1.61（m, , 2H）, 1.64−1.73 （m, 2H）, 1.97−2.05 （m, 5H）, 2.17−2.25 （m, 2H）, 3.44 （tt, J = 14.9, 4.8 Hz, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 4.12−4.18 （m, 1H）, 4.33−4.38 （m, 1H）, 5.10−5.16 （m, 1H）, 5.64 （brd, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４２１．２０、測定条件３：保持時間１．８０分

工程１１ 化合物ｃ８１の合成
化合物ｃ８０（１７．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１３．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０度で１時間半撹拌した。反応液にＮ−クロロコハク酸イミド（１３．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、１時間半撹拌した。室温で１４時間静置させ、４０度で２０分間撹拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物ｃ８１（９．０ｍｇ、収率４９％）を得た。
¹H−NMR （CDCl₃）δ： 0.79−0.81 （m, 4H）, 1.20 （d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.52−1.73 （m, 4H）, 1.95−2.03 （m, 5H）, 2.16−2.23 （m, 2H）, 3.39−3.48 （m, 3H）, 3.68 （s, 3H）, 4.11−4.19 （m, 1H）, 4.38−4.43 （m, 1H）, 5.24−5.30 （m, 1H）, 5.66 （brd, J = 7.0 Hz, 1H）.
[Ｍ＋Ｈ]＝４５５．２０、測定条件３：保持時間２．１２分

【0260】

上記実施例と同様に、化合物Ｉ−００１〜Ｉ−７４８を合成した。以下にその化学構造式および物理恒数を示す。

【0261】

【表1】

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【0262】

【表2】

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【0263】

【表3】

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【0264】

【表4】

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【0265】

【表5】

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【0406】

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【0407】

【表147】

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【0408】

上記実施例と同様に、以下の一般式（Ｉ’’）において、以下の基を有する化合物を合成することもできる。

【0409】

【化127】

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【0410】

【表148】

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【表149】

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【表150】

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【表151】

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【表152】

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【表153】

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【0411】

上記式（Ｉ’’）における、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ａ、Ｒ^c、Ｒ^c’、及びＲ^dの組み合わせが、以下の（Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ａ、Ｒ^c及びＲ^d）である化合物。

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【0412】

以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。

【0413】

調製例１：リコンビナントヒトＡＣＣ２の調製
ヒトＡＣＣ２蛋白質（Ｎ末より２７アミノ酸残基〜２４５８アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック社）よりクローニングし、５’末端にＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン社）に挿入した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ２蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ２蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ２を得た。

【0414】

調製例２：リコンビナントヒトＡＣＣ１の調製
ヒトＡＣＣ１蛋白質（Ｎ末より１アミノ酸残基〜２３４６アミノ酸残基）をコードするｃＤＮＡをヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリー（ＢｉｏＣｈａｉｎ社）よりクローニングし、３’末端にｍｙｃタグ及びＨｉｓ−ｔａｇ配列を導入後、ｐＩＥＸＢＡＣ３（ノバジェン社）に挿入した。ＦｌａｓｈＢＡＣＧＯＬＤ（オックスフォード エクスプレッション テクノロジーズ社）のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Ｓｆ−９細胞に感染させ、ヒトＡＣＣ１蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Ｎｉアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトＡＣＣ１蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトＡＣＣ１を得た。

【0415】

試験例１：ヒトＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害活性の測定
上記の調製例により得たリコンビナントヒトＡＣＣ１及びリコンビナントヒトＡＣＣ２を、アッセイ緩衝液（50mM HEPES−KOH （pH 7.4）,10mM 塩化マグネシウム、6〜10mM クエン酸カリウム、4mM 還元型グルタチオン、1.5mｇ/ml 牛血清アルブミン）中で１時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液（DMSO）を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液（50mM HEPES−KOH （pH 7.4）、1mM ATP、0.8mM アセチルCoA、25〜50mM 炭酸水素カリウム）5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、１〜３時間インキュベーションした。インキュベーション後にＥＤＴＡの添加により酵素反応を停止し、その後、ＭＡＬＤＩターゲットプレート上でＣＨＣＡ（α−cyano−4−hydroxy cinnamic acid）マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析計（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA （AcCoA）と反応産物であるマロニルCoA （MalCoA）の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルCoA又はスクシニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA−H]^―/（Intensity of [MalCoA−H]^― + Intensity of [AcCoA−H]^―）を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。

【0416】

ヒトＡＣＣ１阻害活性については化合物Ｉ−００１、Ｉ−００２、Ｉ−００３、Ｉ−０３７、Ｉ−０５８、Ｉ−０６７、Ｉ−０７９、Ｉ−０８１、Ｉ−０９１、Ｉ−０９８、Ｉ−１０３及びＩ−１０６についてＩＣ５０値を測定し、いずれの化合物もＩＣ５０値は１００μＭ以上であった。

【0417】

各本発明化合物のヒトＡＣＣ２の阻害活性を以下の表１５４―１５９に示す。

【0418】

【表154】

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【表155】

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【表156】

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【表157】

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【表158】

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【表159】

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【0419】

試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エチルオキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。

【0420】

反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エチルオキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

【0421】

９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。

【0422】

薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ₅₀を算出した。

【0423】

試験例３：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。

【0424】

試験例４：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。

【0425】

ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。

【0426】

試験例５：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。

【0427】

反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０又は３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。

【0428】

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）

【0429】

本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ₅₀を算出した。ＩＣ₅₀値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とした。

【0430】

試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ₂ＨＰＯ₄：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ₂ＰＯ₄：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）とした。

【0431】

試験例７：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ⁺電流（Ｉ_Kr）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩ_Krを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ₂ＰＯ₄：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩ_Krから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩ_Krへの影響を評価した。

【0432】

試験例８：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６ μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム試液 ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする。）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。

【0433】

試験例９：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える。）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとした。）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。

【0434】

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

【0435】

製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

【0436】

製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

【産業上の利用可能性】

【0437】

本発明化合物はＡＣＣ２阻害作用を有しており、ＡＣＣ２が関与する疾患の治療又は予防に有用である。