特許 6644770 ２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその薬物の用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6644770

(24)【登録日】2020年1月10日

(45)【発行日】2020年2月12日

(54)【発明の名称】２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその薬物の用途

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4406 20060101AFI20200130BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20200130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200130BHJP

   C07D 213/75 20060101ALN20200130BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4406

   A61P1/16

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P9/10 101

   A61P43/00 111

   !C07D213/75

【請求項の数】6

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2017-511211(P2017-511211)

(86)(22)【出願日】2015年7月24日

(65)【公表番号】特表2017-529333(P2017-529333A)

(43)【公表日】2017年10月5日

(86)【国際出願番号】CN2015085077

(87)【国際公開番号】WO2016029767

(87)【国際公開日】20160303

【審査請求日】2018年7月5日

(31)【優先権主張番号】201410419334.2

(32)【優先日】2014年8月24日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516022770

【氏名又は名称】フダン ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】イェ，デヨン

(72)【発明者】

【氏名】リ，ヤリー

(72)【発明者】

【氏名】ヂョウ，ルー

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ペンフイ

(72)【発明者】

【氏名】チュ，ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ゴン，ハオジュン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，チー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，イェン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ジクァン

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５０５９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平５−５０５６１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１６４８９１９（ＣＮ，Ａ）

【文献】 Acta Chemica Scandinavica，１９５２年，Vol.6，p.161-165

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1388393-87-0, [online]，２０１２年 ８月 ９日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1209694-11-0, [online]，２０１０年 ３月１４日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1172797-94-2, [online]，２００９年 ８月 ５日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1118844-41-9, [online]，２００９年 ３月１１日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1060908-12-4, [online]，２００８年１０月１３日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1050647-18-1, [online]，２００８年 ９月１９日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 1030227-32-7, [online]，２００８年 ６月２４日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 927055-26-3, [online]，２００７年 ３月１８日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 744260-73-9, [online]，２００４年 ９月１４日，[Retrieved on 2019.03.06]

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN) RN 633321-80-9, [online]，２００４年 １月 ２日，[Retrieved on 2019.03.06]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ｃ０７Ｄ ２１３／００−２１３／９０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の構造で表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物またはその薬学的に許容される塩である、スフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤；

【化1】

式中、
Ｘ、Ｚのうちの一方の原子はＣ原子であり、他方の原子はＮ原子であり、ＹはＣ原子であり、
Ｇは置換のフェニル基またはナフチル基から選択され、Ｇは置換のフェニル基である場合、その置換基がメタ位ハロゲン置換基、Ｃ_１〜Ｃ_７のアルキル基またはＣ_１〜Ｃ_７のアルコキシ基から選択される一つまたは二つであり、
Ｒは水素である。

【請求項2】

前記式（Ｉ）の構造で表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物は、以下の化合物から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載のスフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤。

【化2】

【請求項3】

前記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩である、請求項１または２に記載のスフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のスフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤と、医学的に許容される担体とからなる薬物組成物。

【請求項5】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のスフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤の、スフィンゴミエリンのレベル異常増加による疾患の予防と治療の薬物の製造のための使用。

【請求項6】

前記スフィンゴミエリンのレベル異常増加による疾患は、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満またはＩＩ型糖尿病及びそれらの関連の代謝症候群である、請求項５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物化学領域に所属し、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその薬物の用途に関連し、具体的には、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物、そのスフィンゴミエリンシンターゼ抑制剤の製造のための使用及びアテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満及びＩＩ型糖尿病の予防と治療の薬物の製造のため使用に関連する。

【背景技術】

【0002】

中国では、社会の経済的発展と人口の高齢化に伴い、心血管疾患の発生率及び死亡率は大幅に増加したと報告されている。それは健康に対する主要な危険因子であり、腫瘍の次、第２位の死因と言われている。研究によって、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ＡＳ）は多くの心血管疾患の主要な病因の一つである。従って、抗アテローム剤に関する研究は、薬剤開発のホットフィールドとなっている。一方、アテローム性動脈硬化は、大型、中型動脈の内膜に現れるコレステロールや脂肪等の黄色物質による血栓の形成、および血流の阻害などの症状がある。その分子メカニズムは完全に解明していないが、諸原因のうち、血中の脂質異常は最も重要な原因であり、アテロームと動脈硬化の形成に関わることが知られている。脂質異常とは、脂肪の代謝の異常で血漿中の脂質が通常より高い、血液の粘稠度が増加することを指す。その特徴は低密度リポタンパク質（ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ， ＬＤＬ）と超低密度リポタンパク質（ｖｅｒｙ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ， ＶＬＤＬ）の増加、および高密度リポタンパク質（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ， ＨＤＬ）の減少である。従って、ＬＤＬを減らす及び／またはＨＤＬを増す脂質調節剤は臨床で主要な抗動脈硬化剤となっている。

【0003】

通常、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸などは臨床で脂質調節剤として使われている。そのうち、スタチンはコレステロール生合成のキー酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏ−Ａレダクターゼ（ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素）を抑制し、血漿中のＬＤＬコレステロールレベルを減らすことができる。それによって、冠状動脈性心臓病の発生率を減少することができる（Ｌｉｎｓｅｌ−Ｎｉｔｓｃｈｋｅ Ｐ，Ｔａｌｌ ＡＲ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃｏｖ， ２００５， ４，１９３ −２０６）。しかしながら、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）またはアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）で治療された冠状動脈性心臓病の患者はＬＤＬコレステロールレベルがある程度減少したが、心血管疾患の発生率が依然として高いと報告されている（Ｃａｎｎｏｎ ＣＰ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ，ｅｔ ａ１． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００４， ３５０： ｌ４９５−ｌ５０４）。従って、ＬＤＬコレステロールレベルを減少するだけでは治療の効果は限られている。さらに、他の研究によれば、スタチンは横紋筋融解症などの副作用がある。

【0004】

さらなる研究では、複数の抗アテローム性動脈硬化剤の潜在的な標的を提案している。例えば、スフィンゴミエリンシンターゼの阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、アポリポタンパク質、肝臓Ｘ受容体活性化剤およびリン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）の阻害剤などがある。特にスフィンゴミエリン（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ， ＳＭ）およびそれに関連する酵素は、リポタンパク質を変化させつつ、一連の細胞代謝を誘導し、アテローム性動脈硬化症の発生と発展において重要な役割を有することが知られる。

【0005】

研究によれば、スフィンゴミエリンは多様なメカニズムでアテローム性動脈硬化症を誘発する。（１）トリグリセリド類（ＴＧ）の分解を阻害する（Ｐａｒｋ ＴＳ， Ｐａｎｅｋ ＲＬ， ｅｔ ａｌ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． ２００６，１８９（２）：２６４−７２．）；（２）ＡＳを誘発するレムナントリポタンパク質のクレアランスを阻害する（Ｓｃｈｌｉｔｔ Ａ， Ｈｏｊｊａｔｉ ＭＲ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ２００５，４６（２）：１９６−２００．）；（３）ＨＤＬによるコレステロールの逆転送に影響し、コレステロールのクレアランスを阻害する（Ｓａｎｏ Ｏ， Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００７，４８（１１）：２３７７−８４； Ｍａｒｍｉｌｌｏｔ Ｐ， Ｐａｔｅｌ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２００７，５６（２）：２５１−９．）；（４）セラミド及びＳＭの合成や分解に関わる生成物は、細胞の増殖、活性化、またはアポトーシスのレギュレーターであり、動脈硬化性プラークの成長と安定にも影響する（Ｐａｒｋ， Ｔ．−Ｓ．； Ｐａｎｅｋ， Ｒ． Ｌ．； ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４， １１０， ３４６５−３４７１．）。（５）ＳＭリッチなＬＤＬは強い凝集力及び接着力を有するため、マクロファージが動脈壁に凝集しやすくなり泡沫細胞を形成し、ＡＳを促進する（Ｆａｎ Ｙ， Ｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２０１０，３０：２１１４−２０．）。

【0006】

疫学調査によってもヒトのＳＭレベルとＡＳの独立的な相関性を示した。血漿中ＳＭの濃度は、ＡＳの独立的な危険因子であり、ＡＳの発病過程を評価するとき重要な指標でもある（Ｊｉａｎｇ， Ｘ．−Ｃ．； Ｐａｕｌｔｒｅ， Ｆ．；ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．２０００， ２０， ２６１４−２６１８； Ｚｈｉｑｉａｎｇ Ｌｉ； Ｍａｒｉａ Ｊ． Ｂａｓｔｅｒｒ；ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ．２００５，１７３５， １３０-１３４．）。動物実験で示したように、ＳＭのデノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）合成に対する抑制はａｐｏＥ−ＫＯマウスの血漿中のコレステロール及びトリグリセリドを減らし、ＨＤＬコレステロールの量を増し、それによって、ＡＳの発症を防止できる（Ｐａｒｋ， Ｔ．−Ｓ．； Ｐａｎｅｋ， Ｒ． Ｌ．； ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００４， １１０， ３４６５−３４７１．）。そのため、血漿中ＳＭの濃度の減少及びＳＭ合成の抑制は、ＡＳに対する予防策とも言われている。

【0007】

スフィンゴミエリンシンターゼ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ＳＭＳ）はセラミド（ｃｅｒａｍｉｄｅ）とホスファチジルコリン（ＰＣ）からＳＭの合成を調整し、ＳＭのｄｅ ｎｏｖｏ合成における最後の一歩のキー酵素であると報告されている。さらに、ＳＭＳは直接にＳＭのレベルを制御すると報じられる。ＳＭＳの過剰発現はＡＳの病変における一般的な現象であり、ＡＳの発生に関わる重要な指標の一つでもある（Ｘｉａｎ−ｃｈｅｎｇ Ｊｉａｎｇ； Ｆｕｒｃｙ Ｐａｕｌｔｒｅ；ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ． ２０００， ２０， ２６１４−２６１８；Ｚｈｉｑｉａｎｇ Ｌｉ； Ｔｉｒｕｎｅｈ Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ，２００７， １７７１， １１８６-１１９４．）。動物実験によれば、ＳＭＳ２およびアポＥダブルノックアウトのマウスモデルにおいて大動脈弓にあるプラークはかなり縮小し、さらに、腕頭動脈でＳＭおよび他の脂質のレベルは有意に減少し、且つマウスの正常生理への影響はなかった（Ｆａｎ Ｙ， Ｓｈｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， ２０１０，３０：２１１４−２０．）。それは、ＳＭＳの触媒合成反応がスフィンゴミエリンサイクルにおける最後の部分であり、その活性を阻害しても潜在的な副作用が弱いためだろう。以上の結果をまとめると、ＳＭＳへの抑制によってＳＭのレベルを減少するのは、ＡＳに対する新たな治療法となる。抗ＡＳの新しいターゲットとして、ＳＭＳは潜在的な利点をもち、その阻害剤は抗ＡＳ剤の新しいタイプになる。

【0008】

一方、ＳＭＳ２欠損は高脂肪食に誘発された肥満およびインスリン抵抗性を防止できると報告されている。さらに、ＳＭＳ２ノックアウトマウスの肝臓では、成熟した大きな脂肪斑が観察されたことは少ない。その結果によると、ＳＭＳ２は肝臓における脂肪斑の形成に関与し、肥満とＩＩ型糖尿病を誘発できる（Ｓｕｓｕｍｕ Ｍｉｔｓｕｔａｋｅ， Ｋｏｔａ Ｚａｍａ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２０１１， ２８６（３２）， ２８５４４−２８５５５）。ＳＭＳ２欠損による血漿中ＳＭの濃度の減少は組織や体全体のインスリン感受性を改善できると報告された（Ｌｉ Ｚ， Ｚｈａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ２０１１， ３１（２０）： ４２０５−４２１８）。従って、ＳＭＳ小分子阻害剤は肥満、脂肪肝、ＩＩ型糖尿病及び他のメタボリックシンドロームを予防及び治療できるだろう。

【0009】

現在、文献で報告された一つのＳＭＳ阻害剤はＤ６０９である（Ａｉｍｉｎ Ｍｅｎｇ； Ｃｈｉａｒａ Ｌｕｂｅｒｔｏ； ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４， ２９２， ３８５ ３９２．）。しかしながら、その化合物は酵素阻害活性が弱く（ＩＣ_５０ ＝ ３７５ μＭ）、また、構造上にオルト酸スルホン酸エステルがあるため、非常に不安定であり（Ｂａｉ， Ａ．ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４， ３０９， １０５１−１０５９）、半減期も短い。また、ある研究グループは、ホモロジーモデリング法を用いて、初めてｈＳＭＳ１（ヒトＳＭＳ１型）の三次元タンパク質構造モデルを構築し（Ｚｈａｎｇ Ｙａ； Ｌｉｎ Ｆｕ； ｅｔ ａｌ． Ｃｈｉｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ２９， ２４２１−２４２９）、サブストレートと結合する活性位を判明した。さらに、その活性位は生物学的実験でも検証された（Ｃａｌｖｉｎ Ｙｅａｎｇ； Ｓｈｗｅｔａ Ｖａｒｓｈｎｅｙ； ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， ２００８，１７８１， ６１０-６１７．）。以上の結果を用いて、ある研究グループはＳＭＳの小分子阻害剤であるＤ２を見つけた（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ， Ｆｕ Ｌｉｎ， ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４，７３， １−７）。Ｄ２は、ＳＭＳ２に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性（ＩＣ_５０ ＝ １３．５ μＭ）がＤ６０９より高いが、まだ欠点がある。すなわち、ＳＭＳ２に対する阻害活性が未だに不十分であること、潜在的な毒性をもつシアノ基を含有すること、そして水溶解性および安定性など物理化学的な特性がよくないことが挙げられる。

【発明の概要】

【0010】

本発明の目的は、先行技術の欠点と不足を克服し、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその薬物用途を提供し、具体的には、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びそのスフィンゴミエリンシンターゼ抑制剤の製造のための使用及びそのアテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満及びＩＩ型糖尿病の予防と治療の薬物の製造のための使用に関連した。

【0011】

本発明第一の目的は、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。前記２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物は、式Ｉで表される構造を有する遊離アルカリまたは塩である。

【0012】

【化1】

【0013】

その中、Ｘ、ＹおよびＺはＣ原子またはＮ原子を表し、ただしＸ、ＹおよびＺは同時にＣ原子から選べることがない；Ｇはフェニル基、置換のフェニル基とナフチル基を表し、ＹおよびＸまたはＹおよびＺはＣ原子から選択された場合、Ｇは置換フェニル基またはナフチル基から選択される；特に、Ｇは置換のフェニル基である場合、その置換基はハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、エステル基、ベンジルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_７のアルキル基またはＣ_１−Ｃ_７のアルコキシから選択される任意の一つまたは二つである。Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_４のアルコキシ基を表す。

【0014】

更に、Ｇは置換のフェニル基である場合、その置換基はｏ−Ｆ，ｍ−Ｆ，ｐ−Ｆ，ｏ−Ｃｌ，ｍ−Ｃｌ，ｐ−Ｃｌ，ｏ−Ｂｒ，ｍ−Ｂｒ，ｐ−Ｂｒ，ｏ−ＮＯ_２，ｍ−ＮＯ_２，ｐ−ＮＯ_２，ｏ−ＣＮ，ｍ−ＣＮ，ｐ−ＣＮ，ｏ−ＯＣＦ_３，ｍ−ＯＣＦ_３，ｐ−ＯＣＦ_３，ｏ−ＣＯＯＨ，ｍ−ＣＯＯＨ，ｐ−ＣＯＯＨ，ｏ−ＣＯＯＥｔ，ｍ−ＣＯＯＥｔ，ｐ−ＣＯＯＥｔ，ｏ−ＯＢｎ，ｍ−ＯＢｎ，ｐ−ＯＢｎ，ｏ−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５，ｍ−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５，ｏ−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ，ｍ−ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ，Ｃ_１−Ｃ_７のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_７のアルコキシ基の中の一つまたは二つである。

【0015】

さらに具体的には、式Ｉ−１〜式Ｉ−６０で表される化合物である：

【0016】

【化2A】

【0017】

【化2B】

【0018】

【化2C】

【0019】

【化2D】

【0020】

本発明の化合物はアルカリ性基を含み、酸と塩を形成でき、一般的な手段で誘導体の塩を形成することがきる。酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリメタンスルホン酸塩などの有機酸塩；水素ハロゲン酸（フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩）塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；または、グルタミン酸またはアスバラギン酸等のアミノ酸と形成されたグルタミン酸塩またはアスバラギン酸塩等が挙げられる。好ましく、塩は塩酸塩、臭化水素酸塩である。

【0021】

本発明は、２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物の溶媒和化合物にも関連する。前記溶媒は好ましく水、エタノールまたはメタノールである。

【0022】

本発明の第二の目的は式Ｉで表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物はスフィンゴミエリンシンターゼ低分子の阻害剤の製造のための使用を提供する。本発明は、文献で報道されたＨＰＬＣ蛍光定量検査方法を用いて式Ｉで表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物がスフィンゴミエリンシンターゼ抑制剤に対する抑制活性を測定して（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ； Ｈｏｎｇ Ｓｕｎ； ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ４５：１２， １５８１−１５８９）、その中のＮＢＤ−ｃｅｒａｍｉｄｅとＮＢＤ−ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎの含有量の変化により、抑制剤はスフィンゴミエリンシンターゼが触媒としてセラミドをスフィンゴミエリンに転換させる活性の変化を計算する。

【0023】

ＨＰＬＣ蛍光定量方法の活性測定実験では、式Ｉで表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物はサブミクロモル級のスフィンゴミエリンシンターゼの抑制活性を有し、スフィンゴミエリンシンターゼを抑制する有効成分であり；ＨＰＬＣ蛍光定量方法で前記化合物のスフィンゴミエリンシンターゼ２（ＳＭＳ２）に対する抑制活性を検測した結果は以下の通りである：
１）２−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１）は５μＭ下の抑制率は５３．８％である。

【0024】

２）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２）は５μＭ下の抑制率は６９．３％である。

【0025】

３）２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３）は５０μＭ下の抑制率は６４．６％である。

【0026】

４）２−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４）は５０μＭ下の抑制率は６６．０％である。

【0027】

５）２−（４−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５）は５０μＭ下の抑制率は２３．０％である。

【0028】

６）２−（２−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６）は５０μＭ下の抑制率は５０．０％である。

【0029】

７）２−（３−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−７）は５μＭ下の抑制率は７０．６％である。

【0030】

８）２−（３−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−８）は５０μＭ下の抑制率は６７．１％である。

【0031】

９）２−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−９）は５０μＭ下の抑制率は１４．７％である。

【0032】

１０）２−（（３−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１０）は５０μＭ下の抑制率は６９．５％である。

【0033】

１１）２−（（２−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１１）は５μＭ下の抑制率は７１．３％である。

【0034】

１２）２−（（２−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１２）は５０μＭ下の抑制率は３５．５％である。

【0035】

１３）２−（（４−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１３）は５０μＭ下の抑制率は１１．８％である。

【0036】

１４）２−（（４−メチルフェニル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１４）は５０μＭ下の抑制率は６９．０％である。

【0037】

１５）２−（（４−シアノベンジル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１５）は５０μＭ下の抑制率は１５．０％である。

【0038】

１６）２−（（２−クロロ−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１６）は５μＭ下の抑制率は７５．７％である。

【0039】

１７）２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１７）は５μＭ下の抑制率は７７．２％である。

【0040】

１８）２−（（２−フルオロ−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１８）は５μＭ下の抑制率は５５．２％である。

【0041】

１９）４−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）安息香酸エチル （式Ｉ−１９）は１０μＭ下の抑制率は２．９％である。

【0042】

２０）２−（（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２０）は１０μＭ下の抑制率は３．９％である。

【0043】

２１）２−（（２−メチル−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２１）は１０μＭ下の抑制率は８４．７％である。

【0044】

２２）２−（３−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）フェニルオキシ）酢酸エチル（式Ｉ−２２）は１０μＭ下の抑制率は１５．３％である。

【0045】

２３）２−（（３−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２３）は１０μＭ下の抑制率は５９．８％である。

【0046】

２４）２−（（２−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２４）は１０μＭ下の抑制率は８９．４％である。

【0047】

２５）２−（（２，５−ジメトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２５）は１０μＭ下の抑制率は７８．９％である。

【0048】

２６）２−（（２−ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２６）は１０μＭ下の抑制率は７６．９％である。

【0049】

２７）２−（（２−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２７）は５μＭ下の抑制率は７８．４％である。

【0050】

２８）２−（（４−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２８）は１０μＭ下の抑制率は１０．１％である。

【0051】

２９）２−（（２，６−ジメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２９）は１０μＭ下の抑制率は８８．８％である。

【0052】

３０）２−（（２−エトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３０）は１０μＭ下の抑制率は８６．３％である。

【0053】

３１）２−（（２−メトキシ−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３１）は１０μＭ下の抑制率は９２．４％である。

【0054】

３２）２−（（２−クロロ−６−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３２）は１０μＭ下の抑制率は８２．３％である。

【0055】

３３）２−（（２，５−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３３）は１０μＭ下の抑制率は８７．９％である。

【0056】

３４）２−（２−（４−クロロブトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３４）は１０μＭ下の抑制率は８５．５％である。

【0057】

３５）２−（２−（５−クロロペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３５）は１０μＭ下の抑制率は９１．３％である。

【0058】

３６）２−（２−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３６）は１０μＭ下の抑制率は９１．５％である。

【0059】

３７）２−（（２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３７）は１０μＭ下の抑制率は９０．２％である。

【0060】

３８）２−（（２−ヘプチルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３８）は１０μＭ下の抑制率は９０．５％である。

【0061】

３９）２−（（５−クロロ−２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３９）は５μＭ下の抑制率は８５．５％である。

【0062】

４０）２−（（５−クロロ−２−ペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４０）は５μＭ下の抑制率は８７．１％である。

【0063】

４１）２−（（３−フルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４１）は１０μＭ下の抑制率は１０．０％である。

【0064】

４２）２−（（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４２）は５μＭ下の抑制率は６５．５％である。

【0065】

４３）２−（（２−メチル−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４３）は５μＭ下の抑制率は７４．８％である。

【0066】

４４）２−（（２−メチル−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４４）は５μＭ下の抑制率は４７．０％である。

【0067】

４５）２−（（ナフタレン−１−基）めとキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４５）は１０μＭ下の抑制率は７８．０％である。

【0068】

４６）４−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）安息香酸（式Ｉ−４６）は１０μＭ下の抑制率は２．６％である。

【0069】

４７）２−（２−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル） ベンジルオキシ）酢酸（式Ｉ−４７）は１０μＭ下の抑制率は７．４％である。

【0070】

４８）２−（３−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）フェニルオキシ）酢酸（式Ｉ−４８）は１０μＭ下の抑制率は３．０％である。

【0071】

４９）２−（（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４９）は１０μＭ下の抑制率は７５．３％である。

【0072】

５０）２−（（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５０）は１０μＭ下の抑制率は５４．２％である。

【0073】

５１）２−（（５−クロロ−２−（２−モルホリのエトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５１）は１０μＭ下の抑制率は２４．９％である。

【0074】

５２）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリジン−２−基）ベンズアミド（式Ｉ−５２）は１００μＭ下の抑制率は６０．１％である。

【0075】

５３）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−基）ベンズアミド（式Ｉ−５３）は１０μＭ下の抑制率は３８．４％である。

【0076】

５４）５−クロロ−２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５４）は１０μＭ下の抑制率は４２．３％である。

【0077】

５５）５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５５）は１０μＭ下の抑制率は３１．７％である。

【0078】

５６）４−クロロ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５６）は１０μＭ下の抑制率は２０．０％である。

【0079】

５７）２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５７）は１０μＭ下の抑制率は１．７％である。

【0080】

５８）４−ブロモ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５８）は１０μＭ下の抑制率は１９．４％である。

【0081】

５９）２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５９）は１０μＭ下の抑制率は７．２％である。

【0082】

６０）２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６０）は１０μＭ下の抑制率は１３．３％である。

【0083】

本発明はさらなる目的は、式Ｉで表される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物及びその塩類または溶媒和化合物がスフィンゴミエリンのレベル異常増加による疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満体及びＩＩ型糖尿病の予防と治療の薬物の製造のための使用を提供する。

【0084】

本発明は、実験で以下のことを検証できた。前記化合物は従来技術のスフィンゴミエリンシンターゼの低分子抑制剤Ｄ６０９とＤ２に比べ、ＳＭＳ２に対する抑制活性がＤ６０９とＤ２より著しく高い；水溶性と安定性などの理化学的性質がＤ６０９とＤ２により優れた；潜在的な毒性グループを含んでいないため、潜在的な毒性副作用が小さく、スフィンゴミエリンのレベル異常増加による疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満及びＩＩ型糖尿病の治療薬物として使用することができる。

【0085】

以上の薬物の中に、一種または多種の薬学的に許容される担体も含むことができ、前記担体は薬学領域における通常の希釈剤、付形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、ディスインテグラント、吸収促進剤、界面活性剤、吸収担体、潤滑剤などを含み、必要なとき、香り剤、甘味剤なども加えることができる。

【0086】

本発明の有益な効果は、本発明で提供される２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物が新しい構造を持つスフィンゴミエリンシンターゼの抑制剤で、サブミクロモル級の分子レベルの抑制活性があって、良好な潜在力と応用前景があって、さらに、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肥満及びＩＩ型糖尿病の治療薬物に製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0087】

実施例１：２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１７）の合成
１）２−ベンジルオキシ安息香酸メチル（化合物３ａ）の合成

【0088】

【化3】

【0089】

サリチル酸メチル１１．４ ｇ（７５ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を室温で２００ ｍｌアセトンに溶解し、均一まで撹拌後に炭酸カリウム１５．５２ ｇ（１１２．５ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）を加えた。臭化ベンジル１３．５ ｇ（７８．７５ ｍｍｏｌ，１．０５ ｅｑ）を緩やかに滴下してから、加熱して３時間還流した。ＴＬＣ測定で原料が消えたことを確認し、加熱を停止した。室温まで冷却してから、減圧濾過し、フィルターケーキをアセトンで二回洗浄して、濾液をまとめて濃縮して、無色透明オイル１８．０６ ｇを得た。収率は９９．４ ％であった。その粗生成物は精製せずに直接次の反応で用いることができる。ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0090】

２）２−ベンジルオキシ安息香酸（化合物４ａ）の合成

【0091】

【化4】

【0092】

２−ベンジルオキシ安息香酸メチル（化合物３ａ）１８．１７ ｇ（７５ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を７５ ｍｌメタノールに溶解し、均一まで撹拌後に室温で水酸化ナトリウム水溶液７５ ｍｌ（４ ｍｏｌ／Ｌ）を滴下してから、室温で４．５時間反応した。反応系が透明溶液になってから、ＴＬＣで原料が消えたことを検測した。メタノールを蒸留で除いて、アイスバスで２Ｍ 塩酸（ａｑ）を滴下し、ｐＨ ５−６に調節し、白い固体を析出させた。次は、濾過し、真空乾燥してから白い固体１５．０ ｇを得た。収率は８７．６％。その粗生成物は精製せずに直接次の反応で用いることができる。ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２７．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0093】

３）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基） ベンズアミド（化合物６ａ）の合成

【0094】

【化5】

【0095】

２−ベンジルオキシ安息香酸（化合物４ａ） ０．５５ ｇ（２．４ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を乾燥したフラスコに加えた。その後、ＳＯＣｌ_２７．２５ ｍｌを加え、５分間攪拌してから、２滴ピリジンを加え、２．５時間加熱攪拌した。ＴＬＣで原料が消えたことを検測し、減圧蒸留でＳＯＣｌ_２を除いて、浅黄色いろう状化合物５ａを得た。その粗生成物は精製せずに直接次の反応で用いることができる。

【0096】

３−アミノピリジン０．１９ ｇ（２ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を１０ ｍｌ乾燥したジクロロメタンに溶解し、その後、０．３２ ｍｌ（４ ｍｍｏｌ， ２．０ ｅｑ）ピリジンを加え十分に混ぜた。この中に、アイスバスで、前の反応で得た化合物５ａを含んだジクロロメタン溶液がゆっくり滴下された。滴下終了してから、室温で２時間反応した。次は、反応系を水で２回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して０．５３ ｇ浅黄色固体を得た。粗生成物を混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で再結晶し、白い粉末状の固体０．２８ｇ（化合物６ａ）を得た。収率は４６．７％であった。検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：ｍ．ｐ １０７．６−１０８．９ ^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）： ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
４）２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）の合成

【0097】

【化6】

【0098】

２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物６ａ） ５．０１ ｇ（１６．４６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を８５ ｍｌメタノールの中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた。次は、室温で、３Ａｔｍ圧力の水素ガスで２時間反応した。濾過でＰｄ／Ｃを除いて、ろ液を濃縮して３．４７ ｇ白い粉末状固体（化合物７）を得た。収率は９８．６％であった。検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２１５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
５）２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１７）の合成
２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７） ０．２１ ｇ（１．０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を６ ｍｌアセトンの中に溶解し、炭酸カリウム０．２８ ｇ（２．０ ｍｍｏｌ，２．０ ｅｑ）を加え、続いて２，６−ジクロロベンジル臭化物０．２４ ｇ（１．０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を加え、１．０時間反応した。反応終了後、蒸留でアセトンを除去し、水を加え、ＥＡで抽出した。次は，有機層を飽和食塩水で２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して０．３４ ｇ浅黄色オイルを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、流動性相はＰＥ：ＥＡ＝２：１である。０．２４ ｇ浅黄色の固体（式Ｉ−１７）を得た。収率は６４．９％である。検測結果は以下の通り：ｍ．ｐ １１５．０−１１６．４ ^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２：化合物Ｉ−１，Ｉ−２，Ｉ−３，Ｉ−４，Ｉ−５，Ｉ−６，Ｉ−７，Ｉ−８，Ｉ−９，Ｉ−１０，Ｉ−１１，Ｉ−１２，Ｉ−１３，Ｉ−１４，Ｉ−１５，Ｉ−１６，Ｉ−１８，Ｉ−１９，Ｉ−２０の合成

【0099】

【化7】

【0100】

【表1】

【0101】

実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応する市販のベンジル臭化物の誘導体（化合物８−１ａ〜８−１ｔ） とを反応させて、式Ｉ−１からＩ−１６と式Ｉ−１８からＩ−２０の化合物を得た。具体的には２−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１）；２−（３−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２）；２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３）；２−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４）；２−（４−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５）；２−（２−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６）；２−（３−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−７）；２−（３−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−８）；２−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−９）；２−（（３−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１０）；２−（（２−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１１）；２−（（２−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１２）；２−（（４−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１３）；２−（（４−メチルフェニル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１４）；２−（（４−シアノベンジル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１５）；２−（（２−クロール−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１６）；２−（（２−フルオロ−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１８）；４−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）安息香酸エチル （式Ｉ−１９）；２−（（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２０）である。

【0102】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−１ ｍ．ｐ １０１．６−１０２．５^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−２ ｍ．ｐ １０２．８−１０４．２^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３２３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−３ ｍ．ｐ １３８．２−１４１．１^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−４ ｍ．ｐ １５０．２−１５２．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５ ｍ．ｐ １１４．９−１１８．４^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−６ ｍ．ｐ １２２．８−１２５．２^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−７ ｍ．ｐ １２５．１−１２５．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ - ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−８ ｍ．ｐ １５１．４−１５２．４^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−９ ｍ．ｐ １４７．２−１４８．７^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−１０ ｍ．ｐ １５１．９−１５３．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３１９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−１１ ｍ．ｐ ９５．９−９８．０^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３１９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １１．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−１２ ｍ．ｐ １１０．７−１１２．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−１３ ｍ．ｐ １４２．４−１４４．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−１４ ｍ．ｐ １３３．３−１３７．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３１９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−１５ ｍ．ｐ １３９．１−１４０．５^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−１６ ｍ．ｐ １１８．０−１１９．２^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ - ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）． 式Ｉ−１６の塩酸塩ｍ．ｐ １６７．３−１６９．０^ｏＣ．
式Ｉ−１８ ｍ．ｐ １４９．８−１５０．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−１９ ｍ．ｐ ９３．７−９７．０^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ - ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ − ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２０ ｍ．ｐ １４４．６−１４７．８^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３：化合物Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５およびＩ−２６の合成
１）化合物８−２ａ〜８−２ｄの合成

【0103】

【化8】

【0104】

【表2】

【0105】

２−メトキシベンズアルデヒド（化合物１０ｃ） １．１０ ｇ（８ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を１２ ｍｌ無水エタノールの中に溶解し、０．３２ ｇ （８ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）９６％ ＮａＢＨ_４を加え，室温で３．０ 時間反応し、少量の水を加え、蒸留でエタノールを除いて、１５ ｍｌ水を加え、ＥＡ（２０ ｍｌ＊２）で抽出した。次は、飽和食塩水で有機層を２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して１．０２ ｇ無色透明のオイル（化合物１３ｃ）を得た。収率は９２．３％であった。以上の反応操作を参照し、化合物１０ａ、１０ｂと１０ｄを用いて反応し、化合物１３ａ、１３ｂと１３ｄを得た。

【0106】

化合物（１３ｃ） １．０２ ｇ（７．３８ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を４０ ｍｌ ジクロロメタンの中に溶解し、アイスバスで０．８４ ｍｌ （８．９０ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）ＰＢｒ_３を加え、室温で１時間反応した。その後、少量飽和炭酸水素ナトリウムで有機層を１回洗って、飽和食塩水で２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮乾燥して、１．１５ ｇ薄紅色のオイル（化合物８−２ｃ）を得た。収率は７７．５％であった。その粗生成物は精製せずに直接次の反応で用いることができる。以上の反応操作を参照し、化合物１３ａ、１３ｂと１３ｄを用いて反応し、化合物８−２ａ、８−２ｂと８−２ｄをえた。

【0107】

２）化合物Ｉ−２１、Ｉ−２３、Ｉ−２４及びＩ−２５の合成

【0108】

【化9】

【0109】

【表3】

【0110】

２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７） ０．３２ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を９ ｍｌアセトンの中に溶解し、０．４２ ｇ（３．０ ｍｍｏｌ，２．０ ｅｑ）炭酸カリウムを加え、続いて、０．３０ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ） ２−メトキシベンジル臭化物（化合物８−２ｃ）を加えてから、１．０時間反応した。反応終了後、蒸留でアセトンを除き、水を加え、ＥＡで抽出した。次は、有機層を飽和食塩水で２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して浅黄色オイルを得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製し、流動性相はＰＥ：ＥＡ＝２：１である。０．２７ ｇ白い粉末状固体（式Ｉ−２４）を得た。収率は７６．２％であった。

【0111】

以上の反応操作を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体（化合物８−２ａ、８−２ｂ及び８−２ｄ）とを反応させ、式Ｉ−２１、式Ｉ−２３及び式Ｉ−２５の化合物を得た。具体的には２−（（２−メチル−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２１）；２−（（３−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２３）；２−（（２，５−ジメトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２５）である。

【0112】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−２１ ｍ．ｐ １５６．２−１５７．７^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ - ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． 式Ｉ−２１の塩酸塩ｍ．ｐ １５６．２−１５７．７^ｏＣ．
式Ｉ−２３ ｍ．ｐ １６８．６−１７１．０^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２４ ｍ．ｐ １３６．４−１３７．６^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ − ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
３）化合物８−２ｅと８−２ｆの合成

【0113】

【化10】

【0114】

【表4】

【0115】

３−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物９ｂ） １．４７ ｇ （１２ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を３０ ｍｌアセトンの中に溶解し、３．３０ ｇ （２４ ｍｍｏｌ，２．０ ｅｑ）炭酸カリウムと１．３４ ｍｌ （１２ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）ブロモ酢酸エチルを加え、室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を除いて、ＥＡ（１０ ｍｌ）で２回抽出した。次は、有機層を飽和食塩水で２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得た黄色透明オイルはＰＥ：ＥＡ ＝ ６：１の流動性相を使って、カラムクロマトグラフィーで精製し、１．５０ ｇ浅黄色透明オイル（化合物１０ｅ）をえた。以上の反応操作を参照し、サリチルアルデヒド（化合物９ａ）とベンジル臭化物とを原料として反応させて化合物１０ｆを得た。

【0116】

実施例３のスッテプ１の化合物８−２ａと８−２ｄの合成条件を参照し、それぞれに化合物１０ｅと１０ｆはＮａＢＨ_４で還元反応及びＰＢｒ_３で臭化反応し、得た化合物は式８−２ｅと８−２ｆで、直接次の反応を進行する。

【0117】

４）化合物Ｉ−２２とＩ−２６の合成

【0118】

【化11】

【0119】

【表5】

【0120】

実施例１のステップ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）とベンジル臭化物の誘導体（化合物８−２ｅと８−２ｆ）とを反応させ、式Ｉ−２２と式Ｉ−２６の化合物を得た。具体的には２−（３−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）フェニルオキシ）酢酸エチル（式Ｉ−２２）と２−（（２−ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２６）である。

【0121】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−２２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例４：化合物Ｉ−２７，Ｉ−２８，Ｉ−２９，Ｉ−３０，Ｉ−３１，Ｉ−３２和Ｉ−３３の合成
１）化合物８−３ａから８−３ｇまでの合成

【0122】

【化12】

【0123】

【表6】

【0124】

２−エチル安息香酸（化合物１２ａ） ０．３０ ｇ（２ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を１６ ｍｌ乾燥したＴＨＦの中に溶解し、アイスバスで４ ｍｌ（４ ｍｍｏｌ，２．０ ｅｑ） １ＭのＢＨ_３／ＴＨＦ溶液を滴下し、室温で３時間反応した。次は、溶媒を除いて、アイスバスで１ Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を加え、泡が生じないまでになってから、ＥＡ（１０ ｍｌ）で２回抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、飽和食塩水で２回洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して浅黄色オイル状の粗生成物（化合物１３ｇ）を得た。その粗生成物は精製しないで直接次の反応で用いることができる。以上の還元反応操作を参照し、化合物１２ｂから１２ｇまでは還元反応で、対応したベンジルアルコール中間体１３ｈから１３ｍまでを得た。

【0125】

実施例３のスッテプ１の化合物８−２ａと８−２ｄの合成条件を参照し、それぞれに化合物１３ｇから１３ｍまではＰＢｒ_３で臭化反応し、得た化合物は８−３ａから８−３ｇまでで、そして精製せずに直接次の反応で用いることができる。

【0126】

２）化合物Ｉ−２７，Ｉ−２８，Ｉ−２９，Ｉ−３０，Ｉ−３１，Ｉ−３２和Ｉ−３３の合成

【0127】

【化13】

【0128】

【表7】

【0129】

実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体 （化合物８−３ａから８−３ｇまで）とを反応させ、式Ｉ−２７からＩ−３３までの化合物を得た。具体的には２−（（２−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２７）；２−（（４−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２８）；２−（（２，６−ジメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２９）；２−（（２−エトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３０）；２−（（２−メトキシ−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３１）；２−（（２−クロロ−６−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３２）；２−（（２，５−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３３）である。

【0130】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−２７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２８ ｍ．ｐ １６４．８−１６７．１^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
式Ｉ−２９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）． 式Ｉ−２９の塩酸塩ｍ．ｐ １４５．７−１４８．５^ｏＣ．
式Ｉ−３０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
式Ｉ−３１ ｍ．ｐ １１９．０−１２２．８^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−３２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）． 式Ｉ−３２の塩酸塩ｍ．ｐ １７７．３−１７９．１^ｏＣ．
式Ｉ−３３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７２．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１８ − １１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ - ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）． 式Ｉ−３３の塩酸塩ｍ．ｐ １８５．０−１８６．９^ｏＣ．
実施例５：化合物Ｉ−３４，Ｉ−３５，Ｉ−３６，Ｉ−３７，Ｉ−３８，Ｉ−３９及びＩ−４０の合成
１）化合物８−４ａから８−４ｅまでの合成

【0131】

【化14】

【0132】

【表8】

【0133】

サリチルアルコール（化合物１１ａ） ２．００ ｇ （１６ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を１００ ｍｌアセトニトリルの中に溶解し、５．２０ ｇ （３７．６ ｍｍｏｌ，２．３５ ｅｑ）炭酸カリウムと４．００ ｇ （２４ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）ｎ−ブロモヘキサンを加え、６０℃で１０時間反応した。次は、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ＰＥ：ＥＡ ＝ ２５：１からＰＥ：ＥＡ ＝ ９：１までの流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１．８０ ｇ浅黄色透明オイル（化合物１３ｑ）を得た。収率は５４．１％であった。以上の方法を参照し、化合物１１ａと１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ブロモ−６−クロロヘキサン及びｎ−ブロモヘプタンとをそれぞれ反応され、化合物１３ｎから１３ｐまで及び化合物１３ｒを得た。

【0134】

実施例３のスッテプ１の化合物８−２ａと８−２ｄの合成条件を参照し、それぞれに化合物１３ｎから１３ｒまではＰＢｒ_３で臭化反応し、得た化合物は８−４ａから８−４ｅまでで、直接次の反応に使える。

【0135】

２）化合物Ｉ−３４，Ｉ−３５，Ｉ−３６，Ｉ−３７及びＩ−３８の合成

【0136】

【化15】

【0137】

【表9】

【0138】

実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体（化合物８−４ａ〜８−４ｅ）とを反応させ、式Ｉ−３４からＩ−３８までの化合物を得た。具体的には２−（２−（４−クロロブトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３４）；２−（２−（５−クロロペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３５）；２−（２−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３６）；２−（（２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３７）及び２−（（２−ヘプチルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３８）である。

【0139】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−３４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）． 式Ｉ−３４の塩酸塩ｍ．ｐ １２７．４−１２８．１^ｏＣ．
式Ｉ−３５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
式Ｉ−３６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４３９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９０ − １０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３ - １．３１ （ｍ， ４Ｈ）． 式Ｉ−３６の塩酸塩ｍ．ｐ １１３．７−１１５．４^ｏＣ．
式Ｉ−３７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ − ６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−３８ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
３）化合物８−４ｆと８−４ｇの合成

【0140】

【化16】

【0141】

【表10】

【0142】

５−クロロサリチルアルデヒド（化合物９ｃ） ４．７０ ｇ （３０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を１５０ ｍｌアセトニトリルの中に溶解し、１０．３５ ｇ （７５ ｍｍｏｌ，２．５ ｅｑ）炭酸カリウムと７．４３ ｇ （４５ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）ｎ−ブロモブタンを加え、６０℃で１０時間反応した。反応終了後、濾過し、濃縮してから、浅黄色透明オイル（化合物１０ｇ）を得た。以上の反応操作を参照し、化合物９ｃとｎ−ブロモヘプタンは反応してから、化合物１０ｈを得た。実施例３のスッテプ３の化合物８−２ｅと８−２ｆの合成条件を参照し、化合物１０ｇと１０ｈはＮａＢＨ_４で還元反応及びＰＢｒ_３で臭化反応し、得た化合物は式８−４ｆと８−４ｇで、直接次の反応で用いる。

【0143】

４）化合物Ｉ−３９とＩ−４０の合成

【0144】

【化17】

【0145】

【表11】

【0146】

実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体（化合物８−４ｆと８−４ｇ）とを反応させ、式Ｉ−３９とＩ−４０の化合物を得た。具体的には２−（（５−クロロ−２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３９）と２−（（５−クロロ−２−ペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４０）である。

【0147】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−３９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． 式Ｉ−３９の塩酸塩ｍ．ｐ １５５．３−１５８．０^ｏＣ．
式Ｉ−４０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４５３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ − １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．Ｉ−４０の塩酸塩ｍ．ｐ １５６．９−１５９．２^ｏＣ．
実施例６：化合物Ｉ−４１，Ｉ−４２，Ｉ−４３，Ｉ−４４及びＩ−４５の合成
１）化合物１３ｕの合成

【0148】

【化18】

【0149】

実施例３のスッテプ１の化合物１３ａから１３ｄまでの合成条件を参照し、化合物１０ｉは原料としてＮａＢＨ_４で還元反応をしてから、化合物１３ｕを得た。その粗生成物は精製せずに直接次の反応で用いることができる。

【0150】

２）化合物Ｉ−４１の合成

【0151】

【化19】

【0152】

Ｐｈ_３Ｐ ０．２０ ｇ（０．７５ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）とＤＥＡＤ ０．１２ ｍｌ（０．７５ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）とを１０ ｍｌ乾燥したＴＨＦの中に溶解し、アイスバスで０．１１ ｇ（０．５ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基） ベンズアミド（化合物７）の含んだ５ ｍｌＴＨＦ溶液を滴下し、続いて０．１０ ｇ（０．５５ ｍｍｏｌ，１．１ ｅｑ） 化合物１３ｕの含んだ５ ｍｌＴＨＦ溶液を滴下した。その後、室温で２時間反応し、ＴＨＦを除いて、１５ ｍｌＥＡと１０ ｍｌ水を加え、希塩酸でＰＨ＝２に調節し、ＥＡ層を分離し、ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ＝８〜９に調節してから固体を生成した。濾過してから白い粉末状固体を得た。それをＰＥ：ＥＡ ＝ ２：１の流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、０．０４ ｇ白い粉末状固体を得た。収率は２１．５％であった。

【0153】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：式Ｉ−４１ ｍ．ｐ ７０．２−７２．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）．
３）化合物Ｉ−４２，Ｉ−４３及びＩ−４４の合成

【0154】

【化20】

【0155】

【表12】

【0156】

実施例６のスッテプ２の化合物Ｉ−４１の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体（化合物８−４ａ〜８−４ｅ）とを反応させ、式Ｉ−４２からＩ−４４までの化合物を得た。具体的には２−（（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４２）；２−（（２−メチル−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４３）；２−（（２−メチル−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４４）である。

【0157】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−４２ ｍ．ｐ ７３．６−７５．１^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−４３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）． 式Ｉ−４３の塩酸塩ｍ．ｐ １７７．８−１７８．９^ｏＣ．
式Ｉ−４４ ｍ．ｐ ９８．６−１００．５^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
４）化合物Ｉ−４５の合成
実施例６のスッテプ２の化合物Ｉ−４１の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と１−ナフトールメタノールと反応させて、化合物２−（（ナフトール−１−基）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基） ベンズアミド（式Ｉ−４５）を得た。

【0158】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：式Ｉ−４５ ｍ．ｐ ９１．４−９３．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝２．３， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．３， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ４．７， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ＝７．４， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例７：化合物Ｉ−４６，Ｉ−４７及びＩ−４８の合成
１）化合物Ｉ−４６とＩ−４８の合成

【0159】

【化21】

【0160】

化合物Ｉ−１９（０．６３ ｇ， １．６７ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を７．５ ｍｌメタノールの中に溶解し、アイスバスで７．５ ｍｌ ＬｉＯＨ水溶液（０．４５ ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり加え、室温で１２時間反応した。次は、メタノールを除いて、アイスバスでその中に１ ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ａｑ）を滴下し、，ｐＨ ２〜３に調整し、濾過し、乾燥した。０．４９ ｇ白い粉末状固体化合物（式Ｉ−４６）を得た。収率は８４．５％であった。

【0161】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：ｍ．ｐ． ２５６．６−２５８．０oＣ． ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋． ３４７．０（Ｍ−Ｈ）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ − ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）．

【0162】

【化22】

【0163】

化合物（式Ｉ−２２）０．２０ ｇ（０．４９ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を３．０ ｍｌメタノールの中に溶解し、アイスバスで３．０ ｍｌ ＬｉＯＨ水溶液（０．４５ ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり加え、室温で半時間反応した。次は、メタノールを除いて、アイスバスでその中に１ ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ａｑ）を滴下し、，ｐＨ３〜４に調整し、濾過し、乾燥した。０．１０ ｇ白い粉末状固体化合物（式Ｉ−４８）を得た。収率は５３．８であった。

【0164】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：ｍ．ｐ ２０３．６−２０５．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）．
２）化合物Ｉ−４７の合成

【0165】

【化23】

【0166】

実施例３のスッテプ３の化合物８−２ｅと８−２ｆの合成条件を参照し、化合物９ａはブロモ酢酸エチルと求核置換反応をして、１０ｊを得、続いて、ＮａＢＨ_４で還元反応し、ＰＢｒ_３で臭化反応し、化合物８−５を得た。それは直接次の反応で用いる。

【0167】

【化24】

【0168】

実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と前の反応から得たベンジル臭化物の誘導体（化合物８−５）とを反応させ、化合物１４を得た。そして、実施例７のスッテプ１の化合物Ｉ−４８の合成方法を参照し、化合物１４はＬｉＯＨで加水反応をして化合物Ｉ−４７を得た。

【0169】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：ｍ．ｐ １７９．９−１８３．８^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例８：化合物Ｉ−４９，Ｉ−５０及びＩ−５１の合成
１）化合物８−６ａと８−６ｂの合成

【0170】

【化25】

【0171】

【表13】

【0172】

実施例３のスッテプ１の化合物１３ａから１３ｄまでの合成条件を参照し、化合物９ｃはＮａＢＨ_４で還元反応し、化合物１１ｂを得た。

【0173】

以上で得た４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル（化合物１１ｂ） ０．４８ ｇ （３ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を７．５ ｍｌＤＭＦの中に溶解し、２．４９ ｇ （１８ ｍｍｏｌ，６．０ ｅｑ）炭酸カリウムと２．７５ ｇ （１８ ｍｍｏｌ，６．０ ｅｑ） １−ブロモ−３−メトキシポロパンを加え、１００℃で１０時間反応した。終了後、その中に２０ ｍｌ水を加え、１５ ｍｌ ＥＡで２回抽出した。抽出液は飽和食塩水で２回あらって、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから黄色透明オイルをえた。それはＰＥ：ＥＡ ＝ １０：１の流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、０．３３ ｇ浅黄色透明オイル（化合物１３ｗ）を得た。収率は４８％であった。以上の方法を参照し、化合物１１ｂと１−ブロモ−２−メトキシエタンは原料をとして反応し、化合物１３ｘを得た。

【0174】

実施例５のスッテプ１の化合物８−４ａから８−４ｅまでの合成条件を参照し、それぞれに化合物１３ｗと１３ｘはＰＢｒ_３で臭化反応し、得た化合物は８−６ａと８−６ｂで、直接次の反応で用いることができる。

【0175】

２）化合物Ｉ−４９とＩ−５０の合成

【0176】

【化26】

【0177】

【表14】

【0178】

実施例１のステップ５の化合物Ｉ−１７の合成条件を参照し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）と対応したベンジル臭化物の誘導体 （化合物８−６ａと８−６ｂ）とを反応させ、Ｉ−４９とＩ−５０の化合物を得た。具体的には２−（（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４９）；２−（（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５０）である。

【0179】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−４９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４２７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ - ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
３）化合物Ｉ−５１の合成

【0180】

【化27】

【0181】

５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物９ｃ） ３．１４ ｇ （２０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）を１００ ｍｌアセトンの中に溶解し、１１．０ ｇ （８０ ｍｍｏｌ，４．０ ｅｑ）炭酸カリウムと３．６２ ｍｌ （４８ ｍｍｏｌ，２．４ ｅｑ） 塩化メトキシメチル （ＭＯＭＣｌ）を加え、３０℃で１時間反応した。次は、濾過し、濾液を濃縮してから粗生成物をえた。それはＰＥ：ＥＡ ＝ ２５：１の流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１．５０ ｇ無色透明オイル（化合物１０ｋ）を得た。収率は３７．３％であった。

【0182】

実施例３のスッテプ３の化合物８−２ｅと８−２ｆの合成条件を参照し、化合物１０ｋはＮａＢＨ_４で還元反応し、１３ｙを得た。それは直接次の反応で用いる。

【0183】

Ｐｈ_３Ｐ （０．８０ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）とＤＥＡＤ（０．４８ ｍｌ， ３．０ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）を２０ ｍｌ乾燥したＴＨＦの中に溶解し、アイスバスで０．４３ ｇ（２．０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ） ２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（化合物７）を含んだ１０ ｍｌＴＨＦ溶液を滴下し、続いて、０．４１ ｇ（２．０ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ） 化合物１３ｙを含んだ１０ ｍｌＴＨＦ溶液を滴下した。終了後、室温で２時間反応してから、ＴＨＦを除いて、ブラウンオイルを得た。それはＰＥ：ＥＡ ＝ ２：１の流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、０．７４ ｇ白い固体（化合物１５）を得た。収率は９２．５％であった。

【0184】

化合物１５ （０．５３ ｇ ， １．３２ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を２４ ｍｌメタノールの中に溶解し、アイスバスで０．２４ ｍｌ ＨＣｌ（ｃｏｎ）を滴下した。次は、５５^ｏＣで１０時間反応してから、メタノールを除いて、０．３９ ｇ白い固体（化合物１６）を得た。収率は８３．０％であった。

【0185】

Ｐｈ_３Ｐ（０．１３ ｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）とＤＥＡＤ（０．０８ ｍｌ ， ０．５０ ｍｍｏｌ，１．５ ｅｑ）を２ ｍｌ乾燥したＴＨＦの中に溶解し、アイスバスで０．１２ ｇ（０．３３ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ）化合物１６を含んだ１ ｍｌ ＴＨＦ溶液を滴下し、続いて、０．０４ ｇ （０．３３ ｍｍｏｌ，１．０ ｅｑ） ２−モルホリンノエタノールを含んだ１ ｍｌ ＴＨＦ溶液を滴下した。次は、室温で２時間反応してから、ＴＨＦを除いて、黄色オイルを得た。それはＰＥ：ＥＡ ＝ １：１の流動性相を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４０ ｍｇ白い蝋状固体（化合物式Ｉ−５１）を得た。，収率は２５．３％であった。

【0186】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：式Ｉ−５１ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例９：化合物Ｉ−５２とＩ−５３の合成

【0187】

【化28】

【0188】

実施例１のスッテプ３の化合物５ａから６ａの合成方法を参照し、化合物５ａは２−アミノピリジン及び５−アミノピリジンとそれぞれに反応し、化合物式Ｉ−５２と式Ｉ−５３を得た。具体的には２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリジン−２−基）ベンズアミド（式Ｉ−５２）と２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−基）ベンズアミド（式Ｉ−５３）である。

【0189】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−５２ ｍ．ｐ １１２．３−１１４．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５３ ｍ．ｐ １４５．３−１４８．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３０６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．５， １０．５， ５．３， ４Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝７．５， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１０：化合物Ｉ−５４，式Ｉ−５５，式Ｉ−５６，式Ｉ−５７，式Ｉ−５８，式Ｉ−５９及びＩ−６０の合成

【0190】

【化29】

【0191】

【表15】

【0192】

５−クロロサリチル酸（化合物１ａ） ０．８６ ｇ（５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を７ ｍｌメタノールの中に溶解し、アイスバスで０．９０ ｇ（７ ｍｍｏｌ， １．４ ｅｑ）ＳＯＣｌ_２を滴下した。終了後、７時間還流してから、室温に冷却した。次は、メタノールをのぞいてから浅黄色オイル０．９０ ｇ（化合物２ｂ）を得た。それは精製せずに直接次の反応で用いることができる。その方法を参照し、それぞれに４−クロロサリチル酸（化合物物１ｂ）、５−ニトロサリチル酸（化合物１ｃ）、４−ブロモサリチル酸（化合物１ｄ）及び５−メトキシサリチル酸（化合物１ｅ）は対応したサリチル酸メチル化合物２ｃから２ｆまでを合成した。

【0193】

実施例１のスッテプ１の化合物２ａから３ａの合成方法を参照し、前の反応から得た化合物２ｂから２ｆまで及び市販の４−メトキシサリチル酸メチル（化合物２ｇ）とそれぞれにベンジル臭化物誘導体とを反応させ、化合物３ｂから３ｈまでを得た。続いて実施例１のスッテプ２の化合物３ａ から４ａの合成方法を参照し、化合物３ｂから３ｈまではそれぞれに加水分解反応し、化合物４ｂから４ｈまでを得た。実施例１のスッテプ３の化合物４ａから６ａの合成方法を参照し、化合物４ｂから４ｈまではそれぞれにアシル塩化とアミド化反応し、化合物Ｉ−５４からＩ−６０までを得た。具体的には５−クロロ−２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５４）；５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５５）；４−クロロ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５６）；２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５７）；４−ブロモ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５８）；２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５９）；２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６０）である。

【0194】

検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ−５４ ｍ．ｐ １２９．２−１３１．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５５ ｍ．ｐ １５３．３−１５４．７^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５６ ｍ．ｐ １１７．６−１２１．７^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５７ ｍ．ｐ １７５．７−１７７．９^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ - ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５８ ｍ．ｐ １１７．６−１２０．１^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５， １．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）．
式Ｉ−５９ ｍ．ｐ ９７．３−９９．８^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ - ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ - ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
式Ｉ−６０ ｍ．ｐ １２２．１−１２４．４^ｏＣ． ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ - ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１：化合物Ｉ−１６，Ｉ−２１，Ｉ−２４，Ｉ−２７，Ｉ−２９，Ｉ−３２，Ｉ−３３，Ｉ−３４，Ｉ−３６，Ｉ−３９，Ｉ−４０及びＩ−４３の塩酸塩の合成
１）化合物Ｉ−２４の塩酸塩の合成
化合物（Ｉ−２４） ０．３３ ｇ（１．０ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を１０ ｍｌ乾燥した酢酸エチルの中に溶解し、アイスバスでそれに１．２ ｍｌ（１．５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ） ＨＣｌ（ｇ）を含んだ酢酸エチル溶液（ｃ ＝１．２５ ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、１０ 分間反応し、濾過し、乾燥してから０．２４ ｇ白い粉末状固体を得た。収率は６４．９％であった。式Ｉ−２４の塩酸塩ｍ．ｐ １５４．４−１５７．２^ｏＣ．
２）化合物Ｉ−２７の塩酸塩の合成
化合物（Ｉ−２７） ０．４２ ｇ（１．２６ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を１３ ｍｌ乾燥した酢酸エチルの中に溶解し、アイスバスでそれに１．５ ｍｌ（１．７５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ） ＨＣｌ（ｇ）を含んだ酢酸エチル溶液（ｃ ＝１．２５ ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、１０ 分間反応し、濾過し、乾燥してから０．３３ ｇ白い粉末状固体を得た。収率は７０．８％であった。式Ｉ−２７の塩酸塩ｍ．ｐ １５８．０−１６１．３^ｏＣ．
３）化合物Ｉ−４０の塩酸塩の合成
化合物（Ｉ−４０） ０．２３ ｇ（０．５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を５ ｍｌ乾燥した酢酸エチルの中に溶解し、アイスバスでそれに０．６ ｍｌ（０．７５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ） ＨＣｌ（ｇ） を含んだ酢酸エチル溶液（ｃ ＝１．２５ ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、１０分間反応し、濾過し、乾燥してから０．１６ ｇ白い粉末状固体を得た。収率は６４．０％であった。式Ｉ−４０の塩酸塩ｍ．ｐ １５６．９−１５９．２ ^ｏＣ．
以上の方法を参照し、それぞれ反応しれから、化合物Ｉ−１６，Ｉ−２１，Ｉ−２９，Ｉ−３２，Ｉ−３３，Ｉ−３４，Ｉ−３６，Ｉ−３９及びＩ−４３の塩酸塩を得た。

【0195】

実施例１２：２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物は体外でスフィンゴミエリンシンターゼ２にたいしての抑制作用を測定した
実験器具と材料
１． エレクトリックヒートサモスタッチク水浴（上海一恒科技有限公司）
２． 渦混合器（上海精科実業有限公司ＸＷ−８０Ａ）
３． 高速遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）
４． ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）、四次ポンプ、真空脱気，ＦＬＤ蛍光検出器。

【0196】

５． ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８ ＲＰ （２５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ ５μｍ）。

【0197】

６． ＤＭＰＣはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、エタノールで溶解し、濃度は４０ ｍＭである。

【0198】

７．Ｃ６−ＮＢＤ−Ｃｅｒａｍｉｄｅ（６−（（Ｎ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾル−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）−スフィングシン）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、エタノールで溶解し、濃度は１．１６ ｍＭである。

【0199】

８．Ｃ６−ＮＢＤ−ＳＭ．（Ｎ−（Ｎ−（７−ニトロ−２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−エプシロン−アミノヘキサノイル）スヒィンゴシルホスホリルコリン）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （ＵＳＡ）から購入、エタノールで溶解し、濃度は１ ｍｇ／ｍＬである。

【0200】

９．使用された有機溶媒はすべて上海国薬試薬公司から購入したものである。メタノールはＨＰＬＣ級で、水はＭｉｌｌｉ−Ｑポンプで濾過し、脱イオン化し、０．２２ μｍ膜で濾過した超純水である。その他の生物サプライは国産公司から購入した。

【0201】

１０．ＳＭＳホモ抽出した緩衝液（Ｂｕｆｆｅｒ１）の製法：（５０ ｍＭトリヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩ｐＨ ７．４、５％無水白糖、１ ｍＭ エチレンジアミンテトラアセチックアシッド）：１．２１１４ ｇ トリヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ， Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）は溶解于１００ ｍＬ蒸留水の中に溶解し、８４ ｍＬ ０．１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えた。混合液は２００ ｍＬに恒容積した。無水白糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）１０ ｇ、エチレンジアミンテトラアセチックアシッド（ＥＤＴＡ）５８．４５ ｍｇは以上の溶液に溶解した。

【0202】

１１．ＳＭＳテスト緩衝液（Ｂｕｆｆｅｒ２）の製法：（１００ ｍＭヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、３０ ｍＭ ＭｎＣｌ_２、３％脱脂牛血清蛋白）：ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｅｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ， Ｈｅｐｅｓ） １．１９１６ ｇ、ＭｎＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏ ０．２９６９ ｇ及び脱脂牛血清蛋白（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｆｒｅｅ ＢＳＡ， Ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ） ０．３ ｇは蒸留水に溶解し、５０ ｍＬに恒容積した。

【0203】

１２．テスト化合物溶液を製法；それぞれのテスト化合物１〜２ ｍｇをアキュレイト量り，まずに適当な量のＤＭＳＯを加え、６ ｍＭ的貯蔵溶液をアキュレイト生成した。一定の体積のテスト化合物のＤＭＳＯ貯蔵溶液を取って，適当な体積のＤＭＳＯを加え、テスト化合物はほしいな濃度の溶液に希釈した。

【0204】

１３．ＳＭＳ２高表現の昆虫細胞ホモゲネートは復旦大学生物医学研究院徐彦輝課題グループが製造した。

【0205】

１）２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物のスフィンゴミエリンシンターゼ２に対する抑制活性の検測
２５０ μＬ三重蒸留水、３０ μＬ Ｂｕｆｆｅｒ２、４ μＬ ＳＭＳ２高表現の昆虫細胞ホモゲネート（総蛋白質含有量は０．５ μｇ／μＬである）及び１０ μＬテスト化合物のＤＭＳＯ溶液または空白のＤＭＳＯ溶液を、１．５ ｍＬのｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管の中に加え、３０秒渦振動し、３７ ℃の水浴の中で半時間抱卵した。それから、３ μＬ ＤＭＰＣのエタノール溶液（４０ ｍＭ）と３ μＬ Ｃ６−ＮＢＤ−Ｃｅｒａｍｉｄｅのエタノール溶液（１．１６ ｍＭ）を加え、３０秒渦振動してから、３７ ℃の水浴の中で２時間抱卵した。取り出してから、加入６００ μＬの無水エタノールを加え、１分間渦振動した。１０ 分間１００００ ｒｐｍで遠心し、取り出してから、４ ℃で６００ μＬの上清液は貯蔵し、ＨＰＬＣ分析の為に備えた。

【0206】

文献（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ； Ｈｏｎｇ Ｓｕｎ； ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ４５：１２， １５８１−１５８９）を参照し、文献と同じのＨＰＬＣ方法を採用し、以上で得たサンプルを蛍光定量分析した。空白グループ、陽性対照グループ（化合物Ｄ２）及びテスト化合物グループサンプルの中のＣ６−ＮＢＤ−ＳＭとＣ６−ＮＢＤ−Ｃｅｒａｍｉｄｅが対応したＨＰＬＣ譜図にのピーク面積のＡｓｍ値とＡｃｅｒ値を分析及び記録し、化合物ごとを３回平行測定した。下の公式でテスト化合物の抑制率を計算した。

【0207】

【数1】

【0208】

以上の方法で、化合物Ｉ−１ からＩ−６０までは体外でスフィンゴミエリンシンターゼ２の抑制活性を測定し、結果は以下で表す。

【0209】

１）２−（２−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１）は５μＭ下の抑制率は５３．８％である。

【0210】

２）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２）は５μＭ下の抑制率は６９．３％である。

【0211】

３）２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３）は５０μＭ下の抑制率は６４．６％である。

【0212】

４）２−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４）は５０μＭ下の抑制率は６６．０％である。

【0213】

５）２−（４−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５）は５０μＭ下の抑制率は２３．０％である。

【0214】

６）２−（２−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６）は５０μＭ下の抑制率は５０．０％である。

【0215】

７）２−（３−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−７）は５μＭ下の抑制率は７０．６％である。

【0216】

８）２−（３−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−８）は５０μＭ下の抑制率は６７．１％である。

【0217】

９）２−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−９）は５０μＭ下の抑制率は１４．７％である。

【0218】

１０）２−（（３−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１０）は５０μＭ下の抑制率は６９．５％である。

【0219】

１１）２−（（２−メチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１１）は５μＭ下の抑制率は７１．３％である。

【0220】

１２）２−（（２−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１２）は５０μＭ下の抑制率は３５．５％である。

【0221】

１３）２−（（４−ニトロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１３）は５０μＭ下の抑制率は１１．８％である。

【0222】

１４）２−（（４−メチルフェニル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１４）は５０μＭ下の抑制率は６９．０％である。

【0223】

１５）２−（（４−シアノベンジル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１５）は５０μＭ下の抑制率は１５．０％である。

【0224】

１６）２−（（２−クロロ−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１６）は５μＭ下の抑制率は７５．７％である。

【0225】

１７）２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１７）は５μＭ下の抑制率は７７．２％である。

【0226】

１８）２−（（２−フルオロ−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−１８）は５μＭ下の抑制率は５５．２％である。

【0227】

１９）４−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）安息香酸エチル （式Ｉ−１９）は１０μＭ下の抑制率は２．９％である。

【0228】

２０）２−（（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２０）は１０μＭ下の抑制率は３．９％である。

【0229】

２１）２−（（２−メチル−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２１）は１０μＭ下の抑制率は８４．７％である。

【0230】

２２）２−（３−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）フェニルオキシ）酢酸エチル（式Ｉ−２２）は１０μＭ下の抑制率は１５．３％である。

【0231】

２３）２−（（３−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２３）は１０μＭ下の抑制率は５９．８％である。

【0232】

２４）２−（（２−メトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２４）は１０μＭ下の抑制率は８９．４％である。

【0233】

２５）２−（（２，５−ジメトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２５）は１０μＭ下の抑制率は７８．９％である。

【0234】

２６）２−（（２−ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２６）は１０μＭ下の抑制率は７６．９％である。

【0235】

２７）２−（（２−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２７）は５μＭ下の抑制率は７８．４％である。

【0236】

２８）２−（（４−エチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２８）は１０μＭ下の抑制率は１０．１％である。

【0237】

２９）２−（（２，６−ジメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−２９）は１０μＭ下の抑制率は８８．８％である。

【0238】

３０）２−（（２−エトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３０）は１０μＭ下の抑制率は８６．３％である。

【0239】

３１）２−（（２−メトキシ−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３１）は１０μＭ下の抑制率は９２．４％である。

【0240】

３２）２−（（２−クロロ−６−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３２）は１０μＭ下の抑制率は８２．３％である。

【0241】

３３）２−（（２，５−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３３）は１０μＭ下の抑制率は８７．９％である。

【0242】

３４）２−（２−（４−クロロブトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３４）は１０μＭ下の抑制率は８５．５％である。

【0243】

３５） ２−（２−（５−クロロペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３５）は１０μＭ下の抑制率は９１．３％である。

【0244】

３６） ２−（２−（６−クロロヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３６）は１０μＭ下の抑制率は９１．５％である。

【0245】

３７）２−（（２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３７）は１０μＭ下の抑制率は９０．２％である。

【0246】

３８）２−（（２−ヘプチルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３８）は１０μＭ下の抑制率は９０．５％である。

【0247】

３９）２−（（５−クロロ−２−ヘキシルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−３９）は５μＭ下の抑制率は８５．５％である。

【0248】

４０）２−（（５−クロロ−２−ペントキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４０）は５μＭ下の抑制率は８７．１％である。

【0249】

４１）２−（（３−フルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４１）は１０μＭ下の抑制率は１０．０％である。

【0250】

４２）２−（（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４２）は５μＭ下の抑制率は６５．５％である。

【0251】

４３）２−（（２−メチル−５−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４３）は５μＭ下の抑制率は７４．８％である。

【0252】

４４）２−（（２−メチル−３−クロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４４）は５μＭ下の抑制率は４７．０％である。

【0253】

４５）２−（（ナフタレン−１−基）めとキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４５）は１０μＭ下の抑制率は７８．０％である。

【0254】

４６）４−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）安息香酸（式Ｉ−４６）は１０μＭ下の抑制率は２．６％である。

【0255】

４７）２−（２−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル） ベンジルオキシ）酢酸（式Ｉ−４７）は１０μＭ下の抑制率は７．４％である。

【0256】

４８）２−（３−（（２−（ピリジン−３−基カルバモイル）フェニルオキシ）メチル）フェニルオキシ）酢酸（式Ｉ−４８）は１０μＭ下の抑制率は３．０％である。

【0257】

４９）２−（（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−４９）は１０μＭ下の抑制率は７５．３％である。

【0258】

５０）２−（（５−クロール−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５０）は１０μＭ下の抑制率は５４．２％である。

【0259】

５１）２−（（５−クロロ−２−（２−モルホリのエトキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５１）は１０μＭ下の抑制率は２４．９％である。

【0260】

５２）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリジン−２−基）ベンズアミド（式Ｉ−５２）は１００μＭ下の抑制率は６０．１％である。

【0261】

５３）２−ベンジルオキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−基）ベンズアミド（式Ｉ−５３）は１０μＭ下の抑制率は３８．４％である。

【0262】

５４）５−クロロ−２−（（２，６−ジクロロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５４）は１０μＭ下の抑制率は４２．３％である。

【0263】

５５）５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５５）は１０μＭ下の抑制率は３１．７％である。

【0264】

５６）４−クロロ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５６）は１０μＭ下の抑制率は２０．０％である。

【0265】

５７）２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５７）は１０μＭ下の抑制率は１．７％である。

【0266】

５８）４−ブロモ−２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５８）は１０μＭ下の抑制率は１９．４％である。

【0267】

５９）２−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−５９）は１０μＭ下の抑制率は７．２％である。

【0268】

６０）２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−基）ベンズアミド（式Ｉ−６０）は１０μＭ下の抑制率は１３．３％である。

【0269】

２）２−アルコキシベンゾイル芳香族アミン化合物Ｉ−１〜Ｉ−６０のスフィンゴミエリンシンターゼ２に対する半数抑制濃度（ＩＣ_５０）の測定
テスト化合物６ ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵溶液を階段式希釈し、五つの濃度段階の溶液を調製し、それぞれに１０ μＬを取って実施例１２のステップ１の測定システムの中に加え、実施例１２のステップ１の方法でサンプルを製造し、そしてＨＰＬＣ方法で五つの濃度でのＡｓｍ値を測定し、五つの濃度での抑制率をそれぞれ計算し、整合して半数抑制濃度ＩＣ_５０を得て、化合物毎は３グループを平行測定した。化合物式Ｉ−１〜Ｉ−６０のＳＭＳ２の半数抑制濃度（ＩＣ_５０）は表１で表す。

【0270】

【表16A】

【0271】

【表16B】