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特許6644814Ｃ，Ｏ−スピロアリールグリコシド系化合物およびその製造と使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6644814
(24)【登録日】2020年1月10日
(45)【発行日】2020年2月12日
(54)【発明の名称】Ｃ，Ｏ−スピロアリールグリコシド系化合物およびその製造と使用
(51)【国際特許分類】
C07H 19/01 20060101AFI20200130BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20200130BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20200130BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20200130BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20200130BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20200130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20200130BHJP
【ＦＩ】
C07H19/01CSP
A61K31/7048
A61P3/00
A61P3/04
A61P3/10
A61P9/10 101
A61P43/00 111
【請求項の数】14
【全頁数】109
(21)【出願番号】特願2017-566825(P2017-566825)
(86)(22)【出願日】2016年6月23日
(65)【公表番号】特表2018-520141(P2018-520141A)
(43)【公表日】2018年7月26日
(86)【国際出願番号】CN2016086892
(87)【国際公開番号】WO2016206604
(87)【国際公開日】20161229
【審査請求日】2018年4月9日
(31)【優先権主張番号】201510353843.4
(32)【優先日】2015年6月23日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ホン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジア
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジンヤ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，フェイ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ダン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジェン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，イビン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ファリアン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，カイシエン
【審査官】
神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００６／０８０４２１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００９−５３８３３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００８／０１３２８０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
中国特許出願公開第１０１８１２０４３（ＣＮ，Ａ）
【文献】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20，pp.1569-1572
【文献】
Chinese Chemical Letters，２０１３年，Vol.24，pp.429-432
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｈ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（I）で表される化合物、
ただし、
R1は水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、(C2-10)アルコキシカルボニル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基であり、
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、および置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基であり、
ここで、前記の置換とは、基における一つ以上の水素原子が、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、アシルアミノ(C2-10)アルキル、および無置換の、またはハロゲン、無置換もしくはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換された、C6-C12アリール基または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味する。
【化1】
ただし、
R1は水素、ハロゲン、または置換もしくは無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、(C2-10)アルコキシカルボニル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基であり、
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、および置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基であり、
ここで、前記の置換とは、基における一つ以上の水素原子が、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、アシルアミノ(C2-10)アルキル、および無置換の、またはハロゲン、無置換もしくはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換された、C6-C12アリール基または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味する。
【請求項2】
式（II）で表される化合物、
ただし、
R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、(C2-10)アルコキシカルボニル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基であり、
Xは-CH2-、-C(=O)-、および-CH(-OH)-からなる群から選ばれ、
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基であり、
ここで、前記の置換とは、基における一つ以上の水素原子が、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C10エーテル基、C2-C10エステル基、C1-C10ヒドロキシアルキル基、C1-C10カルボキシアルキル基、C2-C6アシル基、C3-C10エステル-アルキル基、C1-C4アルキル基-3-12員複素環基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、カルボニル(C7-10)複素環基、アミド(C2-10)アルキル基、アシル(C2-10)3-12員複素環基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味し、ここで、前記のC3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、または3-12員複素環基は、無置換の、またはハロゲン、シアノ基、無置換またはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、およびC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。
【化2】
ただし、
R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、(C2-10)アルコキシカルボニル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基であり、
Xは-CH2-、-C(=O)-、および-CH(-OH)-からなる群から選ばれ、
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基であり、
ここで、前記の置換とは、基における一つ以上の水素原子が、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C10エーテル基、C2-C10エステル基、C1-C10ヒドロキシアルキル基、C1-C10カルボキシアルキル基、C2-C6アシル基、C3-C10エステル-アルキル基、C1-C4アルキル基-3-12員複素環基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、カルボニル(C7-10)複素環基、アミド(C2-10)アルキル基、アシル(C2-10)3-12員複素環基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味し、ここで、前記のC3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、または3-12員複素環基は、無置換の、またはハロゲン、シアノ基、無置換またはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、およびC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。
【請求項3】
R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、(C2-10)アルコキシカルボニル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、およびシアノ基からなる群から選ばれる基であり、および/または
Arは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、もしくはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である、
請求項1または2に記載の化合物。
Arは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、もしくはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R1は、水素、ハロゲン、もしくは置換もしくは無置換の、メチル基、メトキシ基、エチル基、ビニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミド基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アミノホルミル基、ホルミルオキシ基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基であり、および/または
Arは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、またはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である、
ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
Arは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、またはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である、
ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
前記のR1は、水素、ハロゲン、もしくは置換もしくは無置換の、メチル基、メトキシ基、エチル基、ビニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミド基、アセチル基、ホルミルアミノ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基で、ならびに/または
前記のArは、置換もしくは無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基である、
請求項1または2に記載の化合物。
前記のArは、置換もしくは無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基である、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項6】
R1は、水素、ハロゲン、メチル基、およびエチル基からなる群から選ばれ、ならびに/または
Arは、置換または無置換の、フェニル基、チオフェン、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基であり、ここで、前記の置換とは、基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C4アルキル基、無置換のフェニル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味する、
請求項1または2に記載の化合物。
Arは、置換または無置換の、フェニル基、チオフェン、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基であり、ここで、前記の置換とは、基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C4アルキル基、無置換のフェニル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを意味する、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
R1は、水素、ハロゲン、もしくは置換もしくは無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基からなる群から選ばれる基である、
請求項1または2に記載の化合物。
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
以下の化合物：
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
以下の化合物：
からなる群から選ばれる、化合物。
【化17】
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項10】
【化18】
（a）不活性溶媒において、式6化合物と式9化合物を反応させ、式10化合物を得る工程と、
式10化合物で式（I）化合物を製造する工程と、
を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物の製造方法。
【請求項11】
前記式6化合物は、
（b1）不活性溶媒において、酸の存在下で、式4化合物で反応させ、式5化合物を得、
（b2）不活性溶媒において、酢酸無水物の存在下で、式5化合物で反応させ、式6化合物を得る、
方法で製造されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
【化19】
（b1）不活性溶媒において、酸の存在下で、式4化合物で反応させ、式5化合物を得、
（b2）不活性溶媒において、酢酸無水物の存在下で、式5化合物で反応させ、式6化合物を得る、
方法で製造されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項12】
治療有効量の請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種と、任意には、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤、および/または希釈剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項13】
抑制有効量の請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種と、任意には、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むことを特徴とするナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤。
【請求項14】
請求項1または2に記載の化合物の使用であって、（i）ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患の治療または予防（ただし、ヒトへの使用を除く）、（ii）ナトリウム・グルコース共役輸送体2の活性の抑制、またはナトリウム・グルコース共役輸送体2の発現量の減少（ただし、ヒトへの使用を除く）、（iii）ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患を治療または予防する薬物組成物の製造、（iv）ナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤の製造からなる群から選ばれる一つ以上の用途に使用される前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、C,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その製造方法、このような化合物を含む薬物組成物およびナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤として、特に糖尿病、アテローム性動脈硬化や肥満症などの代謝性疾患を治療する薬物の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病（Diabetes Mellitus、DM）は、環境因子と遺伝因子の長期間にわたる共同作用による慢性・全身性・代謝性疾患で、血漿中ブドウ糖レベルの向上を特徴とし、主に体内インスリン分泌不足または作用障害（インスリン抵抗性）による糖・脂肪・タンパク質代謝失調によって正常の生理活動に影響を与える疾患である。糖尿病の合併症は急性合併症と慢性合併症に分かれる。中では、急性合併症は、 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性高浸透圧性昏睡、様々な急性感染や乳酸アシドーシスなどを含み、また糖尿病の治療過程で現れる低血糖症も最も見られる急性合併症の一つである。慢性合併症は、糖尿病性眼疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病性神経病変、糖尿病性心・脳・四肢大血管障害、糖尿病性足・皮膚病変などを含む。糖尿病の主な臨床所見は、多飲、多尿、多食や体重減少などである。
【0003】
糖尿病はインスリン依存型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus、IDDM、すなわち1型糖尿病)とインスリン非依存型糖尿病(Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus、NIDDM、すなわち2型糖尿病)に分かれ、中でも2型糖尿病は最も見られ、糖尿病患者の90％以上を占める。1型糖尿病の確実な病因および発病機序はまだ明らかではなく、その病因は遺伝因子と環境因子の共同関与で、主に体内における膵臓β細胞の損傷によって、体内でインスリンが生成しなくなり、患者は血液におけるインスリンレベルをコントロールするために毎日インスリンを注射する必要がある。2型糖尿病は体内における血糖レベルの制御不能による代謝症候群で、主な特徴は高血糖、インスリン抵抗性およびインスリン分泌不足である。2型糖尿病の病因は主にインスリン抵抗性によって、生体が有効にインスリンを利用することができなくなるか、あるいはインスリン分泌の減少によって身体の需要に満足することができなくなるなどのためである。このような糖尿病患者はインスリンを分泌することができるため、通常インスリンで治療する必要がなく、飲食の調整または血糖降下薬の経口投与だけで血糖が抑えられる。
【0004】
国際糖尿病連合(International Diabetes Federation、IDF)に公表されたデータでは、2014年は全世界の糖尿病患者数が3.87億人に達し、2035年は5.92億人になると予測され、中では、77％の糖尿病患者は中低収入国家に分布してることが示された。調査では、2014年に糖尿病による死亡人数は490万人で、7秒あたりに1人が糖尿病によって死亡することに相当し、かつ6120億ドルもの費用が糖尿病の治療に使用された。また、約半分の患者は自分が糖尿病を罹患したことを知らず、このような状況は世界範囲内の糖尿病の予防と治療の仕事に極大な困難と不便をもたらす。
【0005】
現在、2型糖尿病の治療に適する薬物は主にインスリンおよびその類似体、スルホニルウレア系、ビグアナイド系、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン系、グルカゴン様ペプチド-1（Glucagon-like peptide-1、GLP-1）類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV（Dipeptidyl peptidase IV、DPP IV）阻害剤などを含む。既存の薬物は血糖レベルを抑え、合併症の発生率を減少することができるが、その多くは重い副作用、たとえば胃腸管毒性、体重増加、水腫、低血糖などがある。そのため、2型糖尿病の治療はまだ一つの難題で、新たな作用機序を有する、毒性・副作用が少ない治療薬の探求と開発は、学術界と工業界がともに注目し、解決しようとするホットな課題になっている。
【0006】
ナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）は最初20世紀90年代に提出され、その重要性は家族性腎性糖尿によって確認された。SGLT2遺伝子の突然変異は家族性腎性糖尿を引き起こし、長期間にわたってこのような人を観察したところ、尿液におけるブドウ糖排泄量の増加以外、ほかの異常がなく、かつ血糖レベルは正常の範囲で、健康状況が良く、寿命が正常である。また、動物実験でも、SGLT2遺伝子をノックアウトしたマウスは、顕著な糖尿が現れた以外、健康状況は顕著な変化がなく、かつブドウ糖経口投与試験後、その耐糖能が向上したことがわかった。それに対し、SGLT1遺伝子欠陥はグルコース・ガラクトース吸収不全症を引き起こし、重症な下痢につながり、ひいては命を脅かすことがある。そのため、SGLT2活性に対する抑制は、腎臓のブドウ糖に対する再吸収を遮断し、余分なブドウ糖を尿糖の形で体外に排出して血糖を低下させる目的を果たすことができると同時に、体重増加と低血糖のリスクがなく、かつ選択的にSGLT2活性を抑制し、SGLT1の胃腸管における生理効果の発揮に干渉せず、グルコース・ガラクトース吸収不全などの不良反応が現れない。そのため、選択的SGLT2阻害剤は研究の焦点になっている。
【0007】
SGLT2阻害剤はほかの抗糖尿病薬と比べ、主に以下の点で優位を占める。（1）水・ナトリウム貯留の可能性を減少させ、かつ心血管系疾患を引き起こすリスクを低下させる。（2）低血糖を起こしにくく、β細胞の機能を改善し、インスリン抵抗性を緩和することができる。（3）使用範囲が幅広く、特に腎性糖尿病患者の血糖の改善に適する。（4）尿からブドウ糖を排出することによって負のエネルギーバランスに達し、糖尿病患者の体重を減少させる。（5）SGLT2は主に腎臓に分布し、選択的SGLT2阻害剤は全身のほかの組織と器官に影響を与えず、不良反応が少ない。
【0008】
SGLT2阻害剤の研究はすでに大きな突破が得られ、現在すでに6つの化合物が市販品として2型糖尿病の治療に使用され、いくつかの化合物が臨床研究段階にあるが、新規な構造のSGLT2阻害剤を開発し、その選択性を向上させるのはいまだに解決すべき課題であるため、SGLT2阻害剤に対する研究はまだ大きな挑戦である。このように、本分野では新規な構造で、良い選択性を有するSGLT2阻害剤がまだ欠けている。
【発明の概要】
【0009】
本発明の一つの目的は、一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、上記一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のまたもう一つの目的は、治療有効量の上記一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、上記一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含むSGLT2阻害剤を提供することにある。
【0010】
本発明のさらにもう一つの目的は、グルカゴン受容体に関連する代謝性疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する薬物の製造における、上記一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供することにある。
【0011】
本発明のさらにもう一つの目的は、SGLT2に関連する代謝性疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する方法であって、上記一般式Iで表されるC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供することにある。
【0012】
本発明の第一の側面では、下記の式（I）または式（II）で表される化合物を提供する。【化1】
R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、(C2-10) アルコキシカルボニル基、(C3-12) シクロアルキル基、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル基、アリール(C1-10)アルキル基、(C9-12)ビシクロアリール基、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、シアノ基、C6-C12アリール基、3-12員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、炭化水素基オキシ基、C6-C12アリーロキシ基、3-12員ヘテロアリーロキシ基、スルホニル基、またはスルフィニル基からなる群から選ばれる基である。
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基である。
【0013】
ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がシアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、アミド(C2-10)アルキル基、無置換のC6-C12アリール基または3-12員複素環基あるいはハロゲン、無置換またはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたC6-C12アリール基または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。）【化2】
R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、(C2-10) アルコキシカルボニル基、(C3-12) シクロアルキル基、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル基、アリール(C1-10)アルキル基、(C9-12)ビシクロアリール基、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、イミノ(C1-3)アルキル基、アミノ基、シアノ基、C6-C12アリール基、3-12員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、炭化水素基オキシ基、C6-C12アリーロキシ基、3-12員ヘテロアリーロキシ基、スルホニル基、またはスルフィニル基からなる群から選ばれる基である。
Xは-CH2-、-C(=O)-、-CH(-OH)-からなる群から選ばれる。
Arは、置換または無置換のC6-C12アリール基、置換または無置換の3-12員複素環基からなる群から選ばれる基である。
【0014】
ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がシアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C10エーテル基、C2-C10エステル基、C1-C10ヒドロキシアルキル基、C1-C10カルボキシアルキル基、C2-C6アシル基、C3-C10エステル基-アルキル基、C1-C4アルキル基-3-12員複素環基、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル基、カルボニル(C2-10)アルコキシ基、カルボニル(C7-10)アリーロキシ基、カルボニル(C7-10)複素環基、アミド(C2-10)アルキル基、アシル(C2-10)3-12員複素環基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基または3-12員複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。ここで、前記のC3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基または3-12員複素環基は無置換のものあるいはハロゲン、シアノ基、無置換またはハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されたものでもよい。）
【0015】
もう一つの好適な例において、前記のArは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリニン、フタラジン、ベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である。
【0016】
もう一つの好適な例いおいて、前記のR1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、(C2-10) アルコキシカルボニル基、(C3-12) シクロアルキル基、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル基、カルボニル(C1-3)アルキル基、チオカルボニル(C1-3)アルキル基、スルホニル(C1-3)アルキル基、スルフィニル(C1-3)アルキル基、シアノ基、C6-C12アリール基、3-12員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、炭化水素基オキシ基、C6-C12アリーロキシ基、3-12員ヘテロアリーロキシ基、イミノ基、スルホニル基、またはスルフィニル基からなる群から選ばれる基で、かつ/あるいは
【0017】
前記のArは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、またはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である。
【0018】
もう一つの好適な例いおいて、R1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、メチル基、メトキシ基、エチル基、ビニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、エステル基、アミド基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アミノホルミル基、ホルミルオキシ基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基で、かつ/あるいは
【0019】
前記のArは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、またはベンゾチアゾールからなる群から選ばれる基である。
【0020】
もう一つの好適な例いおいて、前記のR1は水素、ハロゲン、あるいは置換または無置換の、メチル基、メトキシ基、エチル基、ビニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、エステル基、アミド基、アセチル基、ホルミルアミノ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基で、かつ/あるいは前記のArは置換または無置換の、フェニル基、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基である。
もう一つの好適な例において、前記のR1は水素、ハロゲン、メチル基、エチル基からなる群から選ばれ、かつ/あるいは
【0021】
前記のArは置換または無置換の、フェニル基、チオフェン、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンからなる群から選ばれる基で、ここで、前記の置換とは、基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、C1-C4アルキル基、無置換のフェニル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。もう一つの好適な例において、前記の化合物では、R1およびArのうちの任意の一つはそれぞれ表1に記載の具体的な化合物における相応する基である。
もう一つの好適な例において、前記の式（I）化合物は表1に記載の具体的な化合物である。
【0022】
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物を製造する方法であって、【化3】
式10化合物で式（I）化合物を製造する工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の工程（a）は、
（a1）不活性溶媒において、アルキルリチウム試薬（好ましくはn-ブチルリチウム）の存在下で、式6化合物と式9化合物を反応させ、反応混合物を得る工程と、
（a）混合溶媒において、p-トルエンスルホン酸の存在下で、上記の反応混合物でさらに反応させ、式10化合物を得る工程と、
を含む。
もう一つの好適な例において、前記の工程（a1）では、前記の不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
もう一つの好適な例において、前記の工程（a2）では、前記の混合溶媒はテトラヒドロフラン-メタノールである。
もう一つの好適な例において、前記の工程(a1)では、前記の反応温度は-100〜-50℃である。
もう一つの好適な例において、前記の工程(a2)では、前記の反応温度は10〜40℃である。
【0023】
もう一つの好適な例において、前記式6化合物は【化4】
（b2）不活性溶媒において、酢酸無水物の存在下で、式5化合物で反応させ、式6化合物を得る、
方法で製造される。
もう一つの好適な例において、前記の工程(b1)では、前記の酸は硫酸である。
もう一つの好適な例において、前記の工程(b1)では、前記の反応温度は60〜95℃である。
もう一つの好適な例において、前記の工程(b2)では、前記の反応温度は10〜40℃である。
【0024】
本発明の第三の側面では、治療有効量の本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種と、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
【0025】
本発明の第四の側面では、抑制有効量の本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種と、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤を提供する。もう一つの好適な例において、前記の抑制は選択的な抑制である。
もう一つの好適な例において、前記の選択的な抑制は選択的にSGLT2を抑制するが、SGLT1を抑制しないことである。
【0026】
本発明の第五の側面では、本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物の使用であって、（i）ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患の治療または予防、（ii）ナトリウム・グルコース共役輸送体2の活性の抑制、またはナトリウム・グルコース共役輸送体2の発現量の減少、（iii）ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患を治療または予防する薬物組成物の製造、（iv）ナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤の製造からなる群から選ばれる一つまたは複数の用途に使用されることを特徴とする使用を提供する。もう一つの好適な例において、前記疾患は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症からなる群から選ばれる。
【0027】
本発明の第六の側面では、ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患を治療または予防する方法であって、治療対象に本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を施用することを含む方法を提供する。もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【0028】
図面の説明【0029】
具体的な実施形態本発明者は長期間にわたる深い研究を経て、新規な構造のC,O-スピロアリールグリコシド系化合物を設計・製造した。前記の化合物は、選択的にSGLT2を抑制することができ、かつ体内実験および薬物動態学実験において本分野の既存の化合物よりも優れた性能を示した。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
【0030】
用語本発明において、用語「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基やヘキシル基などを、好ましくはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基を含むが、これらに限定されない。
用語「C1-C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基やブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
用語「C2-C6アルケニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基やヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「C2-C6アルキニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、三重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルやヘキシニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0031】
用語「C3-C10シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基やシクロデシル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C8シクロアルキル基」、「C3-C7シクロアルキル基」および「C3-C6シクロアルキル基」は類似の意味を持つ。
【0032】
用語「C3-C10シクロアルケニル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルケニル基で、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基やシクロデセニル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C7シクロアルケニル基」は類似の意味を持つ。用語「C6-C12アリール基」とは、環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を6〜12個有する芳香族環基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などである。用語「C6-C10アリール基」は類似の意味を持つ。
用語「3-12員複素環基」とは環に酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する飽和または不飽和の3〜12員環基で、たとえばジオキサシクロペンチル基などである。用語「3-7員複素環基」は類似の意味を持つ。
【0033】
C,O-スピロアリールグリコシド系化合物上記目的に基づき、本発明は、下記一般式Iまたは式IIで表される構造を有するC,O-スピロアリールグリコシド系化合物、およびそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬用可能な塩またはこれらの混合物を提供する。
【化5】
もう一つの好適な例において、前記の式（I）化合物は表1に記載の具体的な化合物である。
本発明において、前記ハロゲンは、F、Cl、Bｒ又はIである。
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、本分野の技術者に公知の通常の意味を持つ。
【0034】
本発明のより好適な実施形態において、本発明の一般式Iの化合物は、以下の具体的な化合物が好ましい。【表1】
【0035】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、且つラセミ体、R-異性体またはS-異性体の形態で存在してもよい。本分野の技術者は、通常の技術手段によってラセミ体から分割してR-異性体及び/又はS-異性体を得ることができる。
【0036】
本発明は、一般式I化合物の薬用可能な塩を提供し、具体的に、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応して通常の薬用可能な塩を形成する。たとえば、通常の薬用可能な塩は、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸やリン酸などを含み、そして前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセチルオキシ安息香酸やヒドロキシエタンスルホン酸を含み、あるいは一般式I化合物と無機塩基が形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩でもよく、あるいは一般式I化合物と有機塩基が形成したメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩でもよい。
【0037】
C,O-スピロアリールグリコシド系化合物の製造また、本発明は、一般式Iで表される化合物の製造方法を提供し、前記の製造方法は以下のスキーム1で行われる。
スキーム1：
【化6】
【0038】
工程a,b,c:メチルα-D-グルコピラノシド1およびイミダゾールをDMFに溶解させ、氷浴の条件でゆっくりTIPSClを滴下し、滴下終了後、室温で1〜2日撹拌した。TLCでモニタリングして(塩基性過マンガン酸カリウムで呈色した)反応終了がわかったら、反応液に適量の水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0039】
前の工程の粗製品および臭化ベンジルをDMFに溶解させ、氷浴の条件で水素化ナトリウムを分けて入れた後、ゆっくり室温に上げて室温で6〜18時間撹拌した。TLCでモニタリングして(塩基性過マンガン酸カリウムで呈色した)反応終了がわかったら、反応液にゆっくり適量の水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0040】
前の工程の粗製品およびTBAFをテトラヒドロフランに溶解させ、室温で6〜18時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液に適量の水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し、無色シロップ2を得たが、収率は70〜90％であった（連続の3工程）。
【0041】
工程d：化合物2をテトラヒドロフランに溶解させ、0〜20℃でPh3PおよびCBr4を入れ、添加終了後、氷浴で1〜5時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、吸引ろ過し、得られたろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色シロップ3を得たが、収率は98〜100％であった。
【0042】
工程e： 化合物3を無水トルエンに溶解させ、室温の条件でBu3SnHおよびAIBNを入れ、添加終了後、加熱温度の範囲は40〜120℃で、2〜8時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色シロップ4を得たが、収率は80〜95％であった。
【0043】
工程f： 化合物4を氷酢酸に溶解させ、室温の条件で3 M硫酸溶液を入れ、添加終了後、60〜95℃で1〜5時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、泡が生成しないまでゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、白色固体5を得たが、収率は85〜95％であった。
【0044】
工程g： 化合物5をDMSOに溶解させ、室温の条件で酢酸無水物を入れ、添加終了後、室温で一晩撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、泡が生成しないまでゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、白色固体6を得たが、収率は85〜100％であった。
【0045】
工程h: 化合物7を無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴の条件でジメチルスルフィドボランを入れ、添加終了後、40〜100℃で2〜8時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、ゆっくり氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、灰白色固体8を得たが、収率は85〜95％であった。
【0046】
工程i： 化合物8を無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴の条件で4-トルエンスルホン酸ピリジニウムおよび2-メトキシプロピレンを入れ、添加終了後、氷浴で1〜5時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチル-トリエチルアミンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色油状液体9を得たが、収率は65〜85％であった。
【0047】
工程j,k: 化合物9を無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件でn-ブチルリチウムを滴下し、滴下終了から-78℃で0.5〜4時間撹拌した後、化合物6を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴下し、添加終了後、-78℃で1〜5時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0048】
前の工程の粗製品をテトラヒドロフラン-メタノールに溶解させ、室温の条件でp-トルエンスルホン酸を入れ、添加終了後、室温で10〜24時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液を濃縮して大半のメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色油状物10を得たが、収率は50〜60％であった（連続の2工程）。
【0049】
工程l：化合物10をジクロロメタンに溶解させ、室温の条件でPCCおよびシリカゲルを入れ、添加終了後、室温で2〜7時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、白色固体11を得たが、収率は80〜90％であった。
【0050】
工程m： p-ブロモトルエンを無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件でn-ブチルリチウムを滴下し、滴下終了から-78℃で0.5〜4時間撹拌した後、化合物11を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴下し、添加終了後、-78℃で2時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色油状物12を得たが、収率は90〜95％であった。
【0051】
工程n： 化合物12をジクロロメタンに溶解させ、-20〜-40℃および窒素ガス保護の条件でEt3SiHおよびBF3・OEt2を入れ、添加終了後、-20〜-40℃で0.5〜4時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）によって分離・精製し、無色油状物13を得たが、収率は90〜95％であった。
【0052】
工程o：化合物13およびペンタメチルベンゼンをジクロロメタンに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件で三塩化ホウ素を入れ、添加終了後、-78℃で一晩撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、メタノールを入れ、反応系を室温に移し、反応系が室温に上がったら、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）によって分離・精製し、白色固体Aを得たが、収率は50〜85％であった。
【0053】
薬物組成物及びその用途本発明のもう一つの側面では、治療有効量の前記一般式（I）の化合物、その薬用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤及び/又は希釈剤を含む薬物組成物を提供する。前記補助剤は、例えば、付臭剤、芳香剤、甘味料などである。
本発明によって提供される薬物組成物は、重量比が1〜99％の活性成分を含むことが好ましく、その好適な比率は、一般式I化合物が活性成分として合計重量の65％〜99％を占め、残部が薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液であるものである。
本発明によって提供される化合物および薬物組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
本発明の薬物組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に0.05〜200mgの一般式Iの化合物が、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に0.1mg〜100mgの一般式Iの化合物が含まれる。
【0054】
本発明の化合物および薬物組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの投与経路を使用することができる。最も好ましくは経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg〜200mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg〜100mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
【0055】
本発明のさらにもう一つの側面では、前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種、ならびに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含むナトリウム・グルコース共役輸送体2阻害剤を提供する。本発明の化合物および組成物は、ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患の治療と予防に使用され、前記疾患は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【0056】
そのため、本発明のさらにもう一つの側面では、ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する薬物の製造における、前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供する。
【0057】
本発明のさらにもう一つの側面では、ナトリウム・グルコース共役輸送体2に関連する代謝系疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する方法であって、当該治療が必要な患者に前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供する。本発明の一つの好適な実施形態において、前記の式I化合物は対象の血糖レベルを低下させることに使用される。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の式I化合物は糖尿病を罹患する患者のブドウ糖摂取に対する耐性の向上、またはブドウ糖刺激によるインスリン放出能力の改善に使用される。
【0058】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【0059】
実施例1 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオールの製造（A1） 【化7】
【0060】
((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリ(ベンジルオキシ)-6-メトキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール (1-2)メチルα-D-グルコピラノシド1-1(20.00 g，103.00 mmol)およびイミダゾール(21.04 g，308.99 mmol)を180 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件でゆっくりTIPSCl(24.27 mL，113.30 mmol)を滴下し、約1時間かけ、滴下終了後、室温で24時間撹拌した。TLCでモニタリングして(塩基性過マンガン酸カリウムで呈色した)反応終了がわかったら、反応液に適量の水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0061】
前の工程の粗製品および臭化ベンジル(61.17 mL，514.98 mmol)を350 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件で水素化ナトリウム（60％、鉱物油に分散させたもの）(20.60 g，514.98 mmol)を分けて入れ、添加終了後、ゆっくり室温に上げて室温で12時間撹拌した。TLCでモニタリングして(塩基性過マンガン酸カリウムで呈色した)反応終了がわかったら、反応液にゆっくり適量の水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0062】
前の工程の粗製品およびTBAF(53.86 g，205.99 mmol)を350 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、室温で12時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液に適量の水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル2/1、v/v）によって分離・精製し、37.50 gの無色シロップ1-2を得たが、収率は78％であった（連続の3工程）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.27 (m, 15H), 4.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 3H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 487 [M+Na]+.
【0063】
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリ(ベンジルオキシ)-2-(ブロモメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン (1-3)化合物1-2(30.00 g，64.58 mmol)を300 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴の条件でPh3P (25.41 g，96.87 mmol)およびCBr4 (32.12 g，96.87 mmol)を入れ、添加終了後、氷浴で1時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、吸引ろ過し、得られたろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10/1、v/v）によって分離・精製し、33.70 gの無色シロップ1-3を得たが、収率は99％であった。
LRMS (ESI, m/z): 549 [M+Na]+.
【0064】
(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-6-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン (1-4)化合物1-3(31.89 g，60.46 mmol)を250 mLの無水トルエンに溶解させ、室温の条件でBu3SnH (19.45 ml，72.55 mmol)およびAIBN (992.82 mg，6.05 mmol)を入れ、添加終了後、80℃で4時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10/1、v/v）によって分離・精製し、23.59 gの無色シロップ1-4を得たが、収率は87％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.22 (m, 15H), 4.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 471 [M+Na]+.
【0065】
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ(ベンジルオキシ)-6-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール (1-5)化合物1-4(15.10 g，33.66 mmol)を300 mLの氷酢酸に溶解させ、室温の条件で3 M硫酸溶液(33.66 mL，100.99 mmol)を入れ、添加終了後、85℃で2.5時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、泡が生成しないまでゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル2/1、v/v）によって分離・精製し、13.01 gの白色固体1-5を得たが、収率は89％であった。
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+Na]+.
【0066】
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリ(ベンジルオキシ)-6-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン (1-6)化合物1-5(25.20 g，57.99 mmol)を200 mLのDMSOに溶解させ、室温の条件で50 mLの酢酸無水物を入れ、添加終了後、室温で一晩撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、泡が生成しないまでゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10/1、v/v）によって分離・精製し、24.70 gの白色固体1-6を得たが、収率は98％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 - 7.19 (m, 15H), 4.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
【0067】
(2-ブロモ-1,4-フェニレン)ジメタノール (1-8)2-ブロモテレフタル酸1-7(15.00 g，61.22 mmol)を200 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴の条件でジメチルスルフィドボラン（2.0 Mテトラヒドロフラン溶液）(91.83 mL，183.65 mmol)を入れ、添加終了後、70℃で4時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に冷却し、ゆっくり氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、11.90 gの灰白色固体1-8を得たが、収率は89％であった。
【0068】
2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン (1-9)化合物1-8(11.90 g，54.82 mmol)を200 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴の条件で4-トルエンスルホン酸ピリジニウム(275.55 mg，1.10 mmol)および2-メトキシプロピレン(51.61 mL，548.24 mmol)を入れ、添加終了後、氷浴で2時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチル-トリエチルアミン（酢酸エチル-トリエチルアミン320/1、v/v）で抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル20/1、v/v）によって分離・精製し、13.62 gの無色油状液体1-9を得たが、収率は69％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 6H).
【0069】
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)-3’,4’,5’-トリ(ベンジルオキシ)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メタノール (1-10)化合物1-9(10.00 g，27.68 mmol)を100 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件でn-ブチルリチウム(2.4 Mヘキサン溶液) (12.69 mL，30.45 mmol)を滴下し、滴下終了から-78℃で1時間撹拌した後、化合物1-6(10.54 g，24.36 mmol)を50 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴下し、添加終了後、-78℃で2時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をそのままで次の反応に使用した。
【0070】
前の工程の粗製品を150 mLのテトラヒドロフラン-メタノール（テトラヒドロフラン/メタノール2/1，v/v）に溶解させ、室温の条件でp-トルエンスルホン酸(5.24 g，30.45 mmol)を入れ、添加終了後、室温で15時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液を濃縮して大半のメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル4/1、v/v）によって分離・精製し、7.67 gの無色油状物1-10を得たが、収率は57％であった（連続の2工程）。LRMS (ESI, m/z): 553 [M+H]+.
【0071】
(1S,3’R,4’S,5’R,6’R)-3’,4’,5’-トリ(ベンジルオキシ)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-カルバルデヒド (1-11)化合物1-10(11.20 g，20.27 mmol)を120 mLのジクロロメタンに溶解させ、室温の条件でPCC(6.55 g，30.40 mmol)および200〜300メッシュのシリカゲル(15.00 g)を入れ、添加終了後、室温で4時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10/1、v/v）によって分離・精製し、9.00 gの白色固体1-11を得たが、収率は81％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.86 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 10H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 4.73 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 573 [M+Na]+.
【0072】
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A1）p-ブロモトルエン(1.00 g，5.85 mmol)を30 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件でn-ブチルリチウム(2.4 Mヘキサン溶液) (2.44 mL，5.85 mmol)を滴下し、滴下終了から-78℃で1時間撹拌した後、化合物1-11(321.95 mg，0.58 mmol)を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴下し、添加終了後、-78℃で2時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル4/1、v/v）によって分離・精製し、338.45 mgの無色油状物1-12aを得たが、収率は90％であった。
【0073】
化合物1-12a(338.00 mg，0.53 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解させ、-40℃および窒素ガス保護の条件でEt3SiH (0.42 mL，2.63 mmol)およびBF3・OEt2 (0.071 mL，0.58 mmol)を入れ、添加終了後、-40℃で1時間撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、反応系を室温に移し、適量の水を入れ、反応系が室温に上がったら、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル10/1、v/v）によって分離・精製し、310.00 mgの無色油状物1-13aを得たが、収率は94％であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.27 (m, 10H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.99 (s, 4H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 5.18 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【0074】
化合物1-13a (310.00 g，0.49 mmol)およびペンタメチルベンゼン(733.21 mg，4.95 mmol)を30 mLのジクロロメタンに溶解させ、-78℃および窒素ガス保護の条件で三塩化ホウ素(1.0 Mトルエン溶液) (4.95 mL，4.95 mmol)を入れ、添加終了後、-78℃で一晩撹拌した。TLCでモニタリングして(紫外線で呈色した)反応終了がわかったら、15 mLのメタノールを入れ、反応系を室温に移し、反応系が室温に上がったら、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール20/1、v/v）によって分離・精製し、100.00 mgの白色固体A1を得たが、収率は57％であった。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
【0075】
実施例2 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-エチルベンジル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A2）p-ブロモトルエンをp-ブロモエチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A2を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
【0076】
実施例3 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-n-プロピルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A3）p-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-プロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A3を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
【0077】
実施例4 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-イソプロピルベンジル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A4）p-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A4を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 4H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
【0078】
実施例5 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-メトキシベンジル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A5）p-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A5を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
【0079】
実施例6 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-エトキシベンジル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A6）p-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A6を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
【0080】
実施例7 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A7）p-ブロモトルエンを2-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A7を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
【0081】
実施例8 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A8）p-ブロモトルエンを2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A8を合成した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
【0082】
実施例9 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-n-プロピルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A9）p-ブロモトルエンを2-n-プロピルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A9を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 (dd, J = 20.4, 9.3 Hz, 3H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
【0083】
実施例10 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A10）p-ブロモトルエンを2-クロロチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A10を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.33 - 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
【0084】
実施例11 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A11）p-ブロモトルエンを2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A11を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.16 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 163.48 (d, J = 243.6 Hz), 145.03, 142.95, 141.45, 140.50, 140.34, 132.43, 132.40, 130.88, 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 127.59, 124.03, 123.26, 122.06, 116.63 (d, J = 21.9 Hz) , 111.53, 77.38, 76.11, 75.26, 73.47, 71.48, 36.81, 18.20.
LRMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
【0085】
実施例12 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A12）p-ブロモトルエンを2-フェニルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A12を合成した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
【0086】
実施例13 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A13）p-ブロモトルエンを2-(チオフェン-2-イル)ピリジンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A13を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.45 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
【0087】
実施例14 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ナフタレン-2-イルメチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A14）p-ブロモトルエンを2-ブロモナフタレンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A14を合成した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
【0088】
実施例15 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(ベンゾ［b］チオフェン-2-イルメチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A15）p-ブロモトルエンをベンゾチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A15を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
【0089】
実施例16 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A16）p-ブロモトルエンを2,3-ベンゾフランに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A16を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
【0090】
実施例17 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A17）p-ブロモトルエンを5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A17を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 416 [M+H]+.
【0091】
実施例18 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A18）p-ブロモトルエンを5-(チオフェン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A18を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+.
【0092】
実施例19 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A19）p-ブロモトルエンを5-(4-フルオロフェニル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A19を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.63 (m, 6H), 7.51 (dt, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 4H), 4.26 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
【0093】
実施例20 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-フェニルチアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A20）p-ブロモトルエンを5-フェニルチアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A20を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (p, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 5H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
【0094】
実施例21 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A21）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A21を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dq, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
【0095】
実施例22 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-エチルベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A22）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびp-ブロモエチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A22を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
【0096】
実施例23 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-プロピルベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A23）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-プロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A23を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
【0097】
実施例24 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-イソプロピルベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A24）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A24を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 19.9, 6.8 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
【0098】
実施例25 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メトキシベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A25）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A25を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
【0099】
実施例26 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-エトキシベンジル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A26）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A26を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
【0100】
実施例27 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A27）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A27を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
【0101】
実施例28 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A28）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A28を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
【0102】
実施例29 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-プロピルチオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A29）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-プロピルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A29を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dt, J = 21.1, 1.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.81 (td, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (ddtd, J = 20.6, 12.6, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
【0103】
実施例30 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A30）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-クロロチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A30を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【0104】
実施例31 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A31）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A31を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
【0105】
実施例32 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A32）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-フェニルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A32を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 18.1, 1.0 Hz, 2H), 7.48 (pd, J = 3.9, 2.0 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
【0106】
実施例33 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A33）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(チオフェン-2-イル)ピリジンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A33を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (h, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 460 [M+H]+.
【0107】
実施例34 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ナフタレン-2-イルメチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A34）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-ブロモナフタレンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A34を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
【0108】
実施例35 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ベンゾ［b］チオフェン-2-イルメチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A35）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびベンゾチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A35を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
【0109】
実施例36 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ベンゾ［b］フラン-2-イルメチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A36）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2,3-ベンゾフランに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A36を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【0110】
実施例37 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A37）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A37を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 450 [M+H]+.
【0111】
実施例38 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A38）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A38を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 375 [M+H]+.
【0112】
実施例39 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メトキシベンジル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A39）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A39を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 22.1, 5.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
【0113】
実施例40 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-エトキシベンジル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A40）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A40を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
【0114】
実施例41 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A41）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A41を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (dt, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
【0115】
実施例42 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A42）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A42を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dt, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
【0116】
実施例43 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A43）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-クロロチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A43を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dt, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
【0117】
実施例44 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A44）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A44を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
【0118】
実施例45 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A45）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-フェニルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A45を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (pd, J = 3.9, 2.0 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
【0119】
実施例46 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A46）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(チオフェン-2-イル)ピリジンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A46を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (dt, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
【0120】
実施例47 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ベンゾ［b］チオフェン-2-イルメチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A47）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびベンゾチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A47を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【0121】
実施例48 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(ベンゾ［b］フラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A48）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2,3-ベンゾフランに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A48を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
【0122】
実施例49 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A49）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-フルオロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A49を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 434 [M+H]+.
【0123】
実施例50 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-メチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A50）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A50を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
【0124】
実施例51 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-エチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A51）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよびp-ブロモエチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A51を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 2H), 4.23 (dp, J = 12.2, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
【0125】
実施例52 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-プロピルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A52）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-4-プロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A52を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 1.55 (dddd, J = 16.0, 8.0, 4.0, 2.8 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
【0126】
実施例53 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-イソプロピルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A53）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A53を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.15 (m, 5H), 4.79 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
【0127】
実施例54 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-メトキシベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A54）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A54を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
【0128】
実施例55 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(4-エトキシベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A55）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A55を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
【0129】
実施例56 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A56）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A56を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dp, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
【0130】
実施例57 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A57）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A57を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.80 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
【0131】
実施例58 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-プロピルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A58）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-n-プロピルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A58を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35 (ddt, J = 12.5, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
【0132】
実施例59 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A59）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-クロロチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A59を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.14 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dp, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
【0133】
実施例60 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A60）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A60を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (ddt, J = 12.5, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
【0134】
実施例61 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A61）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-フェニルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A61を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
【0135】
実施例62 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A62）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(チオフェン-2-イル)ピリジンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A62を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 12.4, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
【0136】
実施例63 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(ナフタレン-2-イルメチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A63）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-ブロモナフタレンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A63を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (ddt, J = 21.4, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.23 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 3H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
【0137】
実施例64 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(ベンゾ［b］チオフェン-2-イルメチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A64）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよびベンゾチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A64を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (dq, J = 14.8, 1.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.42 (dq, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
【0138】
実施例65 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-(ベンゾ［b］フラン-2-イルメチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A65）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2,3-ベンゾフランに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A65を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.35 (m, 4H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
【0139】
実施例66 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A66）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A66を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
【0140】
実施例67 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A67）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび5-(チオフェン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A67を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
【0141】
実施例68 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A68）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび5-(4-フルオロフェニル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A68を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
【0142】
実施例69 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-フェニルチアゾール-2-イル)メチル)--3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A69）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび5-フェニルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A69を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 5H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
【0143】
実施例70 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(4-トリフルオロメチル)フェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A70）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A70を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 4H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
【0144】
実施例71 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(4-メチル)フェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A71）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(4-メチルフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A71を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
【0145】
実施例72 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(3-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A72）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(3-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A72を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
【0146】
実施例73 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(2,4-ジフルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A73）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(2,4-ジフルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A73を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
【0147】
実施例74 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(2-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A74）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(2-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A74を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (ddd, J = 7.6, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
【0148】
実施例75 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジチル-6-((5-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-クロロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A75）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-(4-メトキシフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A75を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
【0149】
実施例76 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A76）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-メトキシチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A76を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.3, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
【0150】
実施例77 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-ジメチル-6-((5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A77）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-トリフルオロメチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A77を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.13 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
【0151】
実施例78 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,-5’-トリヒドロキシ-5,6’-ジメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-ニトリル （A78）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよび2-シアノチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A78を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (ddt, J = 12.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+.
【0152】
実施例79 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,-5’-トリヒドロキシ-5,6’-ジメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル （A79）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよびチオフェン-2-カルボン酸メチルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A79を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
【0153】
実施例80 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,-5’-トリヒドロキシ-5,6’-ジメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルボン酸フェニル （A80）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよびチオフェン-2-カルボン酸フェニルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A80を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 5H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 12.3, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
【0154】
実施例81 N-メチル-5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,-5’-トリヒドロキシ-5,6’-ジメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド （A81）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)-4-メチルベンゼンおよびN-メチルチオフェン-2-カルボキサミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A81を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.35 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
【0155】
実施例82 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A82）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A82を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 20.3, 5.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (dq, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
【0156】
実施例83 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A83）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A83を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
【0157】
実施例84 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A84）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A84を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
【0158】
実施例85 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A85）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A85を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
【0159】
実施例86 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-(4-メトキシベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A86）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A86を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
【0160】
実施例87 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-エチニル-6’-メチル-6-(4-エトキシベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A87）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-エチニル-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A87を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 3.99 (m, 5H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
【0161】
実施例88 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)--3’,4’,-5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-6-(4-メチルフェニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A88）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A88を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
【0162】
実施例89 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A89）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A89を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
【0163】
実施例90 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A90）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A90を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
【0164】
実施例91 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A91）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A91を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 402 [M+H]+.
【0165】
実施例92 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6’-メチル-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A92）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A92を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 13.3, 1.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+.
【0166】
実施例93 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6-(4-エトキシフェニル)-6’-メチル-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-5-ニトリル （A93）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを4-ブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A93を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 14.2, 1.1 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
【0167】
実施例94 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-5-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A94）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A94を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
【0168】
実施例95 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A95）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A95を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 521 [M+H]+.
【0169】
実施例96 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-5-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A96）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A96を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
【0170】
実施例97 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-フルオロ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A97）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A97を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
【0171】
実施例98 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A98）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A98を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dt, J = 15.5, 1.1 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
【0172】
実施例99 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-メチル-6-(4-エトキシベンジル)-5-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A99）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1,4-ジブロモ-2,5-ビス(((2-エトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A99を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dt, J = 4.8, 1.1 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
【0173】
実施例100 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-メトキシ-6’-メチル-6-(4-メチルベンジル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A100）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)を1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A100を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
【0174】
実施例101 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-5-メトキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A101）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(4-フルオロフェニル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A101を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
【0175】
実施例102 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(フラン-2-イル)チアゾール-2-イル)メチル)-5-メトキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A102）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-(フラン-2-イル)チアゾールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A102を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
【0176】
実施例103 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)メチル)-5-メトキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A103）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A103を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
【0177】
実施例104 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-メトキシ-6-(4-メトキシフェニル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A104）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-メトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A104を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
【0178】
実施例105 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-メトキシ-6-(4-エトキシフェニル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A105）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-メトキシ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A105を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【0179】
実施例106 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(ベンゾフラン-5-イルメチル)-5-クロロ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A106）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび5-ブロモベンゾフランに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A106を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (dq, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【0180】
実施例107 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A107）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび4-ブロモ-2-フルオロフェニルエチルエーテルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A107を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 8.7, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.6, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.40 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
【0181】
実施例108 1-(4-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル （A108）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A108を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
【0182】
実施例109 1-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル （A109）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-チオフェン-2-イルシクロプロパンカルボニトリルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A109を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 448 [M+H]+.
【0183】
実施例110 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6’-メチル-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A110）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび4-ブロモトリフルオロメチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A110を合成した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.3, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
【0184】
実施例111 ((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル))(4-(トリフルオロ)フェニル)ケトン （A111）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび4-ブロモトリフルオロメチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A111を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.23 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 3.91 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.6, 8.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
【0185】
実施例112 ((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル))(3-フルオロ-4-(トリフルオロ)フェニル)ケトン （A112）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび4-ブロモ-2-フルオロトリフルオロメチルベンゼンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A112を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
【0186】
実施例113 ((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル))(5-エチルチオフェン-2-イル)ケトン （A113）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A113を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
【0187】
実施例114 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A114）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(2-メトキシエチル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A114を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 9.3, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
【0188】
実施例115 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A115）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(2-エトキシエチル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A115を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 5.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.2, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
【0189】
実施例116 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(2-プロポキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A116）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(2-プロポキシエチル)チオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A116を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.3, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
【0190】
実施例117 1-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)エタノン （A117）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-アセチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A117を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.10 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
【0191】
実施例118 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A118）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-(チオフェン-2-イル)-1-エタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A118を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
【0192】
実施例119 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A119）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-チオフェンエタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A119を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 9.3, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
【0193】
実施例120 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-エチルチオフェン-2-イル)(ヒドロキシメチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A120）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A120を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
【0194】
実施例121 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)酢酸 （A121）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびチオフェン-2-酢酸に変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A121を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 11.5, 1.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.35 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
【0195】
実施例122 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)酢酸メチル （A122）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびチオフェン-2-酢酸メチルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A122を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+
【0196】
実施例123 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)酢酸エチル （A123）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびチオフェン-2-酢酸エチルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A123を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.49 (qd, J = 8.7, 8.0, 6.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 16.6, 12.3, 1.5 Hz, 2H), 3.79 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
【0197】
実施例124 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-N-メチルアセトアミド （A124）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN-メチルチオフェン-2-アセトアミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A124を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+
【0198】
実施例125 2-(5-(((1S,3’R,5’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-N-エチルアセトアミド （A125）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN-エチルチオフェン-2-アセトアミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A125を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 10.2, 1.1 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.62 (m, 5H), 3.52 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 2.92 (dq, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
【0199】
実施例126 2-(5-(((1S,3’R,6’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド （A126）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN,N-ジメチルチオフェン-2-アセトアミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A126を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 18.4, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 3H), 3.38 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
【0200】
実施例127 2-(5-(((7S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン （A127）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-(ピロール-1-イル)-2-チエニルエタノンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A127を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 6.86 - 6.74 (m, 6H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.73 - 4.58 (m, 11H), 4.58 - 4.47 (m, 4H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 8H), 3.81 (s, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 7H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.11 - 3.01 (m, 6H), 1.86 - 1.61 (m, 12H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
【0201】
実施例128 2-(5-(((8S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)-1-モルホリルエタン-1-オン （A128）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-(モルホリン-1-イル)-2-チエニルエタノンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A128を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 18.4, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 3.93 (m, 6H), 3.87 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 3H), 3.39 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
【0202】
実施例129 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルバルデヒド （A129）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびチオフェン-2-カルバルデヒドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A129を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+
【0203】
実施例130 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A130）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-チオフェンメタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A130を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 12.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+
【0204】
実施例131 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A131）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-ジフルオロメチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A131を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 19.2, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 18.9, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+
【0205】
実施例132 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6’-メチル-6-((5-(ピロリジン-1-イルメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A132）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび1-(チオフェン-2-イル)メチルピロールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A132を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.79 (qd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.5, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 4H), 4.29 (ddd, J = 16.5, 12.5, 1.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 1.99 (td, J = 9.6, 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (dhept, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+
【0206】
実施例133 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6’-メチル-6-((5-モルホリルメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A133）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび4-(チオフェン-2-イル)メチルモルホリンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A133を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 12.5, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
LRMS (ESI, m/z): 482 [M+H]+
【0207】
実施例134 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル （A134）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-チオフェンカルボン酸メチルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A134を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 10.1, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 4H), 4.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
【0208】
実施例135 2-(5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-カルボン酸エチル （A135）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-チオフェンカルボン酸エチルに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A135を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.08 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+
【0209】
実施例136 (5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)ケトン （A136）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび（ピロール-1-イル）(チエニル-2-イル）ケトンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A136を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 16.5, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.3, 1.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 10.8, 9.3, 5.9 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 2H), 1.77 (tdd, J = 11.3, 6.1, 2.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
【0210】
実施例137 (5-(((1S,3’R,4’S,5’S,7’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)チオフェン-2-イル)(モルホリル)ケトン （A137）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびモルホリル(チエニル-2-イル）ケトンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A137を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 20.5, 1.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.5, 2.6, 1.1 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 496 [M+H]+.
【0211】
実施例138 (5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド （A138）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN-メチルチオフェン-2-カルボキサミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A138を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 9.7, 1.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
【0212】
実施例139 (5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)-N-エチルチオフェン-2-カルボキサミド （A139）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN-エチルチオフェン-2-カルボキサミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A139を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (td, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
【0213】
実施例140 (5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-3’,4’,5’-トリヒドロキシ-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-6-イル)メチル)-N,N-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミド （A140）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよびN,N-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミドに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A140を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.62 (dt, J = 6.5, 1.1 Hz, 8H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 4H), 4.63 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 10H), 4.53 - 4.47 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 8H), 3.51 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 4H), 2.89 (s, 23H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
【0214】
実施例141 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-エチル-4-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A141）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチル-3-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A141を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.16 (dqd, J = 12.4, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.62 (dqd, J = 12.5, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+
【0215】
実施例142 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A142）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-ヒドロキシエチル-3-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A142を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 12.4, 11.0, 3.9, 1.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
【0216】
実施例143 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-エチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A143）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-ヒドロキシエチル-3-フルオロチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A143を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+
【0217】
実施例144 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-4-クロロ-6-((4-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A144）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-(3-フルオロチオフェン-2-イル)エタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A144を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.2, 5.6 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+
【0218】
実施例145 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-4,5-クロロ-6-((4,5-ジメチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A145）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2,3-ジメチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A145を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+
【0219】
実施例146 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-クロロ-4-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A146）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-クロロ-3-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A146を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dt, J = 9.6, 1.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 4H), 4.00 (dd, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+
【0220】
実施例147 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-フルオロ-4-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A147）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-フルオロ-3-メチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A147を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+
【0221】
実施例148 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-((R)-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A148）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび(R)-1-(チオフェン-2-イル)-1-エタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A148を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
【0222】
実施例149 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-((S)-1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A149）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび(S)-1-(チオフェン-2-イル)-1-エタノールに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A149を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
【0223】
実施例150 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-((S)-(5-エチルチオフェン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A150）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A150を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
【0224】
実施例151 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-クロロ-6-((5-((R)-(5-エチルチオフェン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-6’-メチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,2’-ピラン]-3’,4’,5’-トリオール （A151）2-ブロモ-1,4-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(1-9)およびp-ブロモトルエンを1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ビス(((2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゼンおよび2-エチルチオフェンに変更し、A1の合成方法に従い、目的化合物A151を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
【0225】
物理・化学的性質の実施例 【表2】
結論：このような化合物の物理・化学的属性(LogP、CLogPやtPSAなど)は陽性薬物（ダパグリフロジン）に相当し、優れた薬らしさも有することが示された。
【0226】
薬理活性試験の実施例実験実施例1
実験によって一般式I化合物のヒト由来ナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）に対する抑制作用を測定し、実験操作は参考文献を参照した。実験データは表1に示す。
（1）試薬と装置
主要試薬： メチル-a-D- [U-14C]グルコピラノシド (Perkin Elmer)
ジメチルスルホキシド(Genebase、製品番号:0231)
主要装置： Perkin Elmer 1450-023
群分けと投与量の設定
投与量の設定基準：
初歩的選別およびIC50測定の要求に応じ、化合物の測定濃度勾配および重複ウェルを設定した。
【0227】
投与量の設定と群分け：(1)初歩的選別hSGLT2は100 nMと10 nMとの2つの濃度を使用した。
(2)IC50を測定するすべての被験化合物は、hSGLT2測定濃度が100 nMから、いずれも3倍勾配で希釈され、合計6つの濃度が設定され、各濃度に3つの重複ウェルが設けられた。すべての被験化合物は、hSGLT1測定濃度が100 uMから、いずれも3倍勾配で希釈され、合計6つの濃度が設定され、各濃度に3つの重複ウェルが設けられた。
（2）実験原理：
SGLT2はナトリウム-グルコース1:1の比率でD-グルコースを輸送し、グルコースの代わりに非代謝形態の同位元素で標識されたメチル-a-D-[U-14C]グルコピラノシドおよびメチル-a-D-グルコピラノシドを使用し、細胞内に輸送された同位元素量を測定した。
【0228】
（3）実験手順：1）96ウェルプレートに0.2％のゼラチンを敷いて37℃インキュベーターに置いて使用に備えた。
2）NIH3T3-hSGLT2細胞を96ウェルプレートに40000個/ウェルで接種し、各ウェルに培地を100 μLずつ入れた。
3）2日目に培養液を1回置換し、同時に培地に最終濃度が2 mMになるように酪酸ナトリウムを入れた。
4）KRH-Na+ 100 μLで細胞を3回洗浄した後、50 μLで細胞を30分インキュベートした。細胞は50 μLのKRH-Na+に溶解させた化合物に置換し、uptake buffer (KRH-Na+とメチル-a-D-[U-14C]グルコピラノシドおよび1/6 mM メチル-a-D-グルコピラノシド、各ウェル10 μLずつ)を入れ、バックグラウンド対照はKRH-Na+の代わりにKRH-アセチルコリン溶液を使用した。
5）100 μLのPBSで3回洗浄し、加熱乾燥し、50 μLの分解液および150 μLのシンチレーション液を入れ、メンブレンを被り、平面にし、シェーカーで振とうして均一に混合し、4℃、1500 rで3分遠心し、取り出し、数値を読み取った。
6）結果分析。
【0229】
（4）データ処理と統計分析化合物ウェルの読み取り値からバックグラウンド値を引いた数値とDMSO対照ウェルからバックグラウンド値を引いた数値の比から、各サンプルの各濃度条件における抑制率(％ Inhibiton)を算出した。
【表3】
【表4】
【0230】
実験実施例2 実験方法
(1)化合物を急性投与してそれによるSDラット尿糖含有量の変化を観察した
オスの正常SDラット38匹を取り、体重および血糖でランダムに5つの群に6〜8匹/群で分けた。正常状態において、それぞれ陽性のダパグリフロジンを1 mg/kg、測定化合物を1 mg/kg、ブランク対照群では0.5％のMC溶液を経口投与し、経口胃内投与後ラット代謝ケージに置き、投与24 h後尿液を収集し、尿体積を記録し、かつ尿糖濃度を検出し、かつ以下の公式で尿糖含有量を計算した。
尿糖含有量=尿糖濃度×尿体積
（2）ブドウ糖濃度の検出
ブドウ糖検出キットによって尿液におけるブドウ糖レベルを検出した。
（3）データ処理と統計分析
データは平均値±標準偏差
実験結果は下記表および図1、図2に示す。
【表5】
【表6】
【0231】
実験実施例3実験方法：
健康なラット6匹をランダムに2つの群に3匹ずつ分けた。それぞれA28を胃内と静脈注射で投与し、薬物を研磨して0.5％MCに溶解させた。試験前、8h断食した。
3匹のラットに2 mg/kgの被験化合物A28を静脈投与し、3匹のラットに10 mg/kgの被験化合物A28を経口投与し、それぞれ投与前、投与後15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 hでラットの眼窩静脈叢から採血し、各時点で各投与量はそれぞれ3匹のラットから採取し、すぐ遠心して血漿を取った。
【0232】
実験結果：ラットへのA28の静脈注射と胃内投与後の平均の薬物動態学的パラメーターを表5に示す。
ラットにA28を胃内投与で10 mg/kg投与した後、平均血漿濃度がピークに達した時間Tmaxは1.67hで、ピークに達した時の濃度Cmaxは272.7 ng/mlで、薬物-時間曲線下面積AUC0-tは1348.7 ng・h/mlで、末端消失半減期t1/2は1.69 hであった。A28を静脈注射で2 mg/kg投与した後、AUC0-tは251.9 ng・h/mlで、投与量を正規化した後、ラットのA28を胃内投与で10 mg/kg投与した後の絶対生物利用能は107％であった。
表5．ラットの胃内投与および静脈注射でA28を投与した後の平均の薬物動態学的パラメーター
【表7】
【0233】
実験実施例4複数の投与量でA28を急性投与してそれによるSDラット尿糖含有量に対する影響を観察した
実験方法：
（1）オスの正常SDラット72匹を取り、体重および血糖でランダムに9つの群に8匹/群で分けた。正常状態において、それぞれ陽性のダパグリフロジンを1および3 mg/kg、化合物A28を0.3、1、3および10 mg/kg、溶媒対照群では0.5％のMC溶液を経口投与し、経口胃内投与後ラット代謝ケージに置き、投与24 h後尿液を収集し、尿液体積を記録し、-20℃で保存した。実験過程においてラットを自由に餌と水を摂らせた。
（2）指標測定：ブドウ糖検出キットによって尿液におけるブドウ糖レベルを検出した。
実験結果：
【表8】
【0234】
実験実施例5複数の投与量でA28を急性投与してそれによるSDラット耐糖能に対する影響を観察した
実験方法：
（1）SDラット80匹を取り、一晩断食させ、自由に水を摂らせ、体重、血糖でランダムに10つの群に8匹/群で分けた。それぞれ陽性のダパグリフロジンを1および3 mg/kg、化合物A28を0.3、1、3および10 mg/kg、ブランク対照群と溶媒対照群では0.5％のMC溶液を経口投与し、経口胃内投与1 h後、ブランク対照群以外、ほかの各群はブドウ糖を3 g/kg経口投与し、それぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90 minおよび120 minで血糖をモニタリングした。
(2)血糖測定：ブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90および120 minにおける血糖値を測定し、120 min内の血糖曲線下面積(AUC)を計算した。
AUC(mmol/L・h)=(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2 + (BG60+BG120)×1.0/2
注：BG0、BG15、BG30、BG60およびBG120はそれぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90および120 minにおける血糖値を表す。
平均血糖降下率％=(溶媒対照群AUC0-120 min-投与群AUC0-120 min)/(溶媒対照群AUC0-120 min -ブランク対照群AUC0-120 min)・100％
実験結果：
【表9】
【0235】
実験実施例6複数の投与量でA28を急性投与してそれによるC57マウス尿糖含有量に対する影響を観察した
実験方法：
（1）オスの正常C57BL/6Jマウス90匹を取り、体重および血糖でランダムに9つの群に10匹/群で分けた。正常状態において、それぞれ陽性のダパグリフロジンを1および3 mg/kg、化合物A28を0.3、1、3および10 mg/kg、溶媒対照群では0.5％のMC溶液を経口投与し、経口胃内投与後ラット（またはマウス）代謝ケージに置き、経口胃内投与後マウス代謝ケージに置き、投与24 h後尿液を収集し、尿液体積を記録し、-20℃で保存した。実験過程においてラットを自由に餌と水を摂らせた。
（2）指標測定：ブドウ糖検出キットによって尿液におけるブドウ糖レベルを検出した。
実験結果：
【表10】
【0236】
実験実施例7複数の投与量でA28を急性投与してそれによるC57マウス尿糖含有量に対する影響を観察した
実験方法：
（1）実験方法：C57BL/6Jマウス56匹を取り、6 h断食させ、自由に水を摂らせ、体重、血糖でランダムに7つの群に8匹/群で分けた。それぞれ化合物A28を0.3、1および3 mg/kg、陽性のダパグリフロジンを0.1、1および3 mg/kg、溶媒対照群では0.5％のMC溶液を経口投与し、経口胃内投与1 h後、各群はブドウ糖を3 g/kg経口投与し、それぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90 minおよび120 minで血糖をモニタリングした。
(2)血糖測定：ブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90および120 minにおける血糖値を測定し、120 min内の血糖曲線下面積(AUC)を計算した。
AUC(mmol/L・h)=(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2 + (BG60+BG120)×1.0/2
注：BG0、BG15、BG30、BG60およびBG120はそれぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90および120 minにおける血糖値を表す。
平均血糖降下率％=(溶媒対照群AUC0-120 min-投与群AUC0-120 min)/(溶媒対照群AUC0-120 min -ブランク対照群AUC0-120 min)・100％
実験結果：
【表11】
【0237】
実験実施例8複数の投与量で化合物を急性投与してそれによるdb/dbマウスの随時血糖に対する影響を観察した
実験方法：
（1）127匹のdb/dbマウス(メスとオスは半々)で、7週齢で本所の動物実験室に入れ、10週齢まで飼育したら群分けした。すべてのdb/dbマウスは午前9:00に随時血糖と随時体重を測定した後、6時間断食させ(自由に水を摂らせ)、空腹血糖、空腹体重を測定して採血し(10μl EDTA+20μl尾部血で、遠心して上清を取った)、インスリン含有量を測定した。随時血糖11.1mmol/l超の80匹のマウスを選択し、かつマウスの随時血糖、随時体重、空腹血糖、空腹体重およびインスリン含有量によってマウスを7つの群に10匹(メスとオスは半々)分け、それぞれモデル対照群、2つの陽性群(ダパグリフロジン 1 mg/kgおよび3 mg/kg)および4つの投与量の被験物群(A28 0.3、1、3および10 mg/kg)で、別にのdb/dbマウスと同じ由来の正常マウス(wild type、WT)でもう1つの群を設けて正常対照とした。db/dbマウスに単回経口投与し、投与容積10 mL/kgで、投与前、投与後1 h、2 h、3 h、4 h、6 hの各時点における血糖を測定し、投与時間と体重を記録した。実験過程においてマウスを自由に餌と水を摂らせた。
(2)360 min内の血糖曲線下面積(AUC)を計算した。
AUC(mmol/L・h)=(BG0+BG60)×0.25/2+(BG60+BG120)×0.25/2+(BG120+BG180)×0.5/2+ (BG180+BG240)×0.5/2+ (BG240+BG360)×0.5/2
注：BG0、BG60、BG120、BG180、BG240およびBG360はそれぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後60、120、180 、240および360 minにおける血糖値を表す。
平均血糖降下率％=(モデル対照群-投与群)/(モデル対照群-ブランク対照群)×100％
実験結果：
【表12】
【0238】
実験実施例9複数の投与量で化合物を慢性投与してそれによるdb/dbマウスの血糖などに対する影響を観察した
実験方法
実験実施例8で群分けしたdb/dbマウスに経口胃内投与し、モデル対照群、2つの陽性群(ダパグリフロジン 1 mg/kgおよび3 mg/kg)および4つの投与量の被験物群(A28 0.3、1、3および10 mg/kg)で、別にのdb/dbマウスと同じ由来の正常マウス(WT)でもう1つの群を設けて正常対照とした。
（1）投与量、投与形態および頻度
経口胃内投与で、毎日の投与容積は10 mL/kgで、毎日1回投与した。投与時間は毎日の9:00〜10:00で、投与周期は5週間である。
【0239】
（2）随時血糖と空腹血糖正常対照群、モデル対照群、被験物投与群および陽性対照群で、マウスは1回目の投与後毎週7、14、21、28日目(9:00-10:00)に各群のマウスの随時血糖を測定し、餌を外して6時間断食させた後、各群のマウスの空腹血糖を測定した。断食過程において自由に水を摂らせた。平均血糖降下率％=(モデル対照群血糖-投与群血糖)/モデル対照群×100％、という公式で血糖降下率を計算した。
（3）随時体重と空腹体重
毎日投与前に随時体重を測定し、各群のマウスは随時血糖と空腹血糖を測定する前に随時体重と空腹体重を測定した。
（4）摂食量：毎日各マウスの摂食量を測定した。
（5）経口投与耐糖量
【0240】
正常対照群、モデル対照群、被験物群および陽性対照群では、マウスへの投与の3週間後耐糖量を検出したが、1.5 g/kgのブドウ糖を投与し、尾部から2 μL採血し、96ウェル尖底プレートに4 μLの生理食塩水を入れて均一希釈した後血糖を測定し、ブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60、90および120 min時点における血糖値を測定した。実際の血糖値を計算し、かつ以下の公式で120 min内の血糖曲線下面積を計算した。AUC0-2h (mmol/L・h) =(BG0+BG15) × 0.25/2+ (BG15+BG30) ×0.25/2 + (BG30+BG60) × 0.5/2 + (BG60+BG120) × 1.0/2
注：BG0、BG15、BG30、BG60およびBG120はそれぞれブドウ糖投与前、ブドウ糖投与後15、30、60 、90および120 minにおける血糖値を表す。
平均血糖降下率％=(溶媒対照群AUC0-2h-投与群AUC0-2h)/溶媒対照群AUC0-2h×100％
（6）ブドウ糖刺激によるインスリン放出
投与後4週目に、あさマウスに投与してから6 h断食させた後、ブドウ糖を1.5 g/kg経口投与し、後尾部から採血し(10 μL EDTA+20 μL尾部血)、遠心して上清を取り、-20℃に保存してインスリンの測定に備えた。
（7）排尿量と尿糖排泄量
正常対照群、モデル対照群、被験物群および陽性対照群では、マウスは投与5週間後分けて代謝ケージに置き、尿液を24 h収集し、マウスを自由に餌と水を摂らせた。グルコースオキシダーゼ法キットによって各群の動物の24 h尿液ブドウ糖含有量を測定し、各群のマウスの尿糖排泄総量を計算した。
【0241】
（8）解剖：各群の動物は、上記実験終了後、眼窩から採血し、2つの管に分けて入れ、1つは遠心後血球を取ってグリコヘモグロビン含有量の測定に使用し、もう1つは予め25 μLのEDTAを入れ、遠心して上清を取って血清におけるトリグリセリド(TG)、総コレステロール(TC)、総タンパク質(TP)、アルブミン、低密度リポタンパク質(LDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、遊離脂肪酸(NEFA)などの指標の測定に使用した。
採血後マウスを脱臼で殺処分し、肝臓、腎臓、膵臓、皮下脂肪、副睾丸脂肪および腎周囲脂肪などの組織を分離し、重量を量り、かつそれと体重の比を計算した。肝臓、腎臓、膵臓、皮下脂肪、副睾丸脂肪および腎周囲脂肪などの組織を分離し、重量を量り、かつそれと体重の比を計算した。
（9）各生物化学指標の測定
生物化学分析装置によってトリグリセリド、総コレステロール、総タンパク質、アルブミン、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質などの含有量を測定し、キットで人工的に尿酸などの指標を測定した。
【0242】
実験結果：（1）複数の投与量で化合物A28を慢性投与してそれによるdb/dbマウスの空腹血糖に対する影響を観察した
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【0243】
結果分析:A28の慢性投与の4週間後、顕著に投与量に依存してdb/dbマウスの空腹血糖、随時血糖およびHbA1cレベルを低下させ、最小有効投与量は0.3 mg/kgで、その降下幅は同投与量のダパグリフロジンに相当する。A28の慢性投与の3週間後、顕著に投与量に依存してdb/dbマウスの経口投与耐糖能を改善し、かつ効果が同等の投与量のダパグリフロジンよりも強かった。A28の慢性投与の4週間後、投与量0.3mg/kgおよび1mg/kgでは顕著に投与量に依存してdb/dbマウスのブドウ糖刺激によるインスリン放出能力を改善することができた。
【0244】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。