特許 6648700 溶解性の高いアセトン付加ピロロキノリンキノン塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6648700

(24)【登録日】2020年1月20日

(45)【発行日】2020年2月14日

(54)【発明の名称】溶解性の高いアセトン付加ピロロキノリンキノン塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20200203BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20200203BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20200203BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20200203BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200203BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200203BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20200203BHJP

   A61K 47/36 20060101ALN20200203BHJP

   A61K 9/20 20060101ALN20200203BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   A61K31/4745

   A61K8/49

   A61Q19/00

   A61P17/00

   A61P43/00 107

   A61K9/48

   !A61K47/36

   !A61K9/20

【請求項の数】7

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2016-570511(P2016-570511)

(86)(22)【出願日】2015年12月15日

(86)【国際出願番号】JP2015085064

(87)【国際公開番号】WO2016117242

(87)【国際公開日】20160728

【審査請求日】2018年8月3日

(31)【優先権主張番号】特願2015-7414(P2015-7414)

(32)【優先日】2015年1月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000004466

【氏名又は名称】三菱瓦斯化学株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】池本 一人

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０６−１２８２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／００７６３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 最新 創薬化学 下巻，１９９９年，第３４７−３６５頁

【文献】 Nature，１９７９年，280(5725)，p.843-844

【文献】 Journal of the American Chemical Society，１９８１年，103(18)，p.5599-5600

【文献】 Journal of Organic Chemistry，１９８１年，46(21)，p.4317-4319

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ａ６１Ｋ ８／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１）で示される、アルカリ金属塩。

【化1】

（上記式（１）中、Ｍ₁、Ｍ₂、及びＭ₃は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ₁、Ｍ₂、及びＭ₃の２つ以上が、アルカリ金属である。）

【請求項2】

Ｍ₁、Ｍ₂及びＭ₃の２つが、アルカリ金属である、
請求項１記載のアルカリ金属塩。

【請求項3】

前記アルカリ金属が、ナトリウムである、請求項１又は２記載のアルカリ金属塩。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載のアルカリ金属塩と、
アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。

【請求項5】

請求項１又は２に記載のアルカリ金属塩の製造方法であって、
５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。

【請求項6】

前記溶媒が、水を含む、請求項５に記載の製造方法。

【請求項7】

前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項５に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸のアルカリ金属塩、共結晶およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（以下、「ＨＯＰ」ともいう）は、下記式（２）で示される化合物である。

【化1】

【0003】

この物質はアセトン付加体ピロロキノリンキノンと呼ばれることがある。ＨＯＰの構造はピロロキノリンキノンの構造決定に使われた（例えば、非特許文献１参照）。ＨＯＰは白色から黄色の物質である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｎａｔｕｒｅ， １９７９， ２８０， ８４３−８４４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

細胞増殖活性は、培地成分、化粧品、又は医薬品として使用する場合、培養の生産性を上げる、または肌の新陳代謝を上げるために重要とされる機能である。このような細胞増殖活性を有する物質としては、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）が知られている。

【0006】

しかしながら、ピロロキノリンキノンは、水に対する溶解性に乏しく、また変色を伴った変質を生じやすく安定性に乏しいことが問題である。そこで、ピロロキノリンキノンと同等の作用効果が期待でき、かつ、溶解性に優れ、耐変質性、耐変色性に優れる化合物が望まれていた。

【0007】

ここで、ＰＱＱのアルドール付加物であるＨＯＰは、比較的簡単にピロロキノリンキノンに戻り易いため、ピロロキノリンキノンの発生剤としての使用が期待される。ＨＯＰ自体は、ＰＱＱと同様に水に対する溶解性が低いことが問題であるが、もし、ＨＯＰ誘導体がピロロキノリンキノンと同等の作用効果を奏し、溶解性に優れ、耐変質性、耐変色性に優れるのであれば、培地成分、化粧品、医薬品等の用途における応用が期待できる。この点、本発明者の検討により、ＨＯＰが細胞増殖活性を有することが明らかとなり、また、ＨＯＰの方がＰＱＱと比較してより高濃度で用いた場合でも、濃度に対する細胞増殖率の低下が生じにくいことが分かった。さらに、ＨＯＰのアルカリ金属塩、ＨＯＰのアルカリ金属塩を含む共結晶に関しては、これまでに報告はされていない。特に、ＨＯＰはｐＨの変化で着色しやすいことが本発明者の検討過程で明らかになり、アルカリ金属塩の単離方法は水溶液中でアルカリ金属水酸化物とトリカルボン酸を反応して水分を除去するという単純な方法ではきれいな固体として単離することは困難であるという問題がある。

【0008】

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、溶解度が高く、かつ変色しにくい、新規なＨＯＰのアルカリ金属塩及びその製造方法、並びに、ＨＯＰのアルカリ金属塩を含む新規な共結晶を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、ＨＯＰは細胞増殖活性を有し、ピロロキノリンキノンよりも還元剤、アミノ酸等の他の物質との反応性が低く、安定で変質しにくいことを見出した。また、ＨＯＰはアルカリ金属塩とすることにより、飛躍的に溶解性が向上すること、並びに、着色が抑制された塩を安定して製造できる方法を見出し、以下に示す項目によって、上記課題を解決できることを見出した。

【0010】

すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕
下記式（１）で示される、アルカリ金属塩。

【化2】

（上記式（１）中、Ｍ₁、Ｍ₂、及びＭ₃は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ₁、Ｍ₂、及びＭ₃の２つ以上が、アルカリ金属である。）
〔２〕
Ｍ₁、Ｍ₂及びＭ₃の２つが、アルカリ金属である、
〔１〕記載のアルカリ金属塩。
〔３〕
前記アルカリ金属が、ナトリウムである、〔１〕又は〔２〕記載のアルカリ金属塩。
〔４〕
〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載のアルカリ金属塩と、
アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。
〔５〕
〔１〕又は〔２〕に記載のアルカリ金属塩の製造方法であって、
５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。
〔６〕
前記溶媒が、水を含む、〔５〕に記載の製造方法。
〔７〕
前記溶媒が、有機溶媒を含む、〔５〕に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0011】

本発明により、ＨＯＰアルカリ金属塩及びその安定的な製造方法を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】実施例１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。

【図2】実施例１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。

【図3】比較例２で得られた粉末の粉末Ｘ線回折スペクトル。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。

【0014】

〔アルカリ金属塩〕
本実施形態のアルカリ金属塩は、下記式（１）で示される。なお、本願明細書において、本実施形態のアルカリ金属塩を「ＨＯＰアルカリ金属塩」ともいい、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３の全てが水素原子である化合物を「ＨＯＰフリー体」ともいう。

【化3】

（上記式（１）中、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３の１つ以上が、アルカリ金属である。）

【0015】

Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３のうち１つ以上は、アルカリ金属であり、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３のうち２つ以上又は３つが、アルカリ金属であることが好ましい。Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３の１つ以上がアルカリ金属であることにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の水に対する溶解度がより向上する。具体的には、アルカリ金属の置換数が増加するに従い、ｐＨはアルカリ側になり、溶解度は上昇する傾向にあり、アルカリ金属数が３の場合に最も溶解度が高くなる。ＨＯＰアルカリ金属塩のアルカリ金属の置換数は溶媒における結晶化の際のｐＨによって変わると考えられ、酸性からアルカリ性になるに従い置換数が上昇する。また、被混合物への着色をより抑制することができる。そのため、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、より使用用途の制限がされにくいものとなる。

【0016】

なお、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３のうち１つ以上がアルカリ金属であれば、例えば、Ｍ_１のみがアルカリ金属である単一の化合物であっても、Ｍ_１のみがアルカリ金属である化合物と、Ｍ_２のみがアルカリ金属である化合物等の２種以上の化合物を含む混合物であっても、Ｍ_１のみがアルカリ金属である化合物と、Ｍ_２、及びＭ_３がアルカリ金属である化合物等の２種以上の化合物を含む混合物であってもよい。本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩が混合物である場合には、混合物全体のＨＯＰアルカリ金属塩１モル当たりに含まれるアルカリ金属のモル数は、好ましくは１モル以上であり、より好ましくは２〜３モルであり、さらに好ましくは２．５〜２．９モルである。ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに含まれるアルカリ金属のモル数が上記範囲内であることにより、溶解度がより高く、かつ、変色がより抑制される傾向にある。

【0017】

アルカリ金属としては、特に限定されないが、好ましくはＬｉ，Ｎａ，及びＫであり、より好ましくはＮａ及びＫであり、さらに好ましくはＮａである。このようなアルカリ金属を用いることにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の水に対する溶解度がより向上する傾向にある。特に、Ｎａ及びＫは、生体内に常態的に存在するイオンであるため、Ｎａ及び／又はＫを含むＨＯＰアルカリ金属塩は、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。

【0018】

特に、ＨＯＰアルカリ金属塩のなかでも、ＨＯＰトリナトリウム塩、ＨＯＰトリカリウム塩、ＨＯＰジナトリウム塩、及びＨＯＰジカリウム塩が好ましい。このようなＨＯＰアルカリ金属塩は、水に対する溶解度が高いだけでなく、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。

【0019】

ＨＯＰアルカリ金属塩は、−ＣＯＯＭ_１基、−ＣＯＯＭ_２基、−ＣＯＯＭ_３基、及び−ＯＨ基を有し、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３のうち１つ以上はアルカリ金属であるため、水素イオンが脱離可能な官能基を最大で３つ有する。これら官能基のうち、いずれかの官能基の水素イオンが脱離して、−ＣＯＯ⁻基又は−Ｏ⁻基となっていてもよい。なお、水素イオンの脱離状態は、ＨＯＰアルカリ金属塩の結晶状態によっても変化する可能性がある。

【0020】

また、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、１又は２以上の水分子が水和した含水塩、１又は２以上の溶媒分子が溶媒和した含溶媒塩であってもよい。

【0021】

〔共結晶〕
本実施形態の共結晶（以下、「ＨＯＰ共結晶」ともいう。）は、上記ＨＯＰアルカリ金属塩と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む。ＨＯＰ共結晶は、水に対する溶解度が高く、かつ、ＨＯＰアルカリ金属塩と比較して、安定性がより高く、より変色しにくい。そのため、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の用途において、好適に用いることができる。

【0022】

アルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ金属炭酸塩に含まれるアルカリ金属としては、好ましくはＬｉ，Ｎａ，及びＫであり、より好ましくはＮａ及びＫであり、さらに好ましくはＮａである。このようなアルカリ金属を用いることにより、ＨＯＰ共結晶の水に対する溶解度がより向上する傾向にある。特に、Ｎａ及びＫは、生体内に常態的に存在するイオンであるため、Ｎａ及び／又はＫを含むＨＯＰ共結晶は、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の有効成分としてより安全に用いることができる。

【0023】

ＨＯＰ共結晶中のアルカリ金属炭酸水素塩の含有量は、ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに対し、好ましくは１〜４モルであり、より好ましくは２〜３モルである。また、ＨＯＰ共結晶中のアルカリ金属炭酸塩の含有量は、ＨＯＰアルカリ金属塩１モルに対し、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは１〜２モルであり、さらに好ましくは１〜１．５モルである。

【0024】

ＨＯＰトリアルカリ金属塩に比べ、ＨＯＰトリアルカリ金属炭酸水素共結晶は安定で、変色しにくい。そのため、溶解度を高く保ち安定な物質である利点を有している。なお、このＨＯＰ共結晶は固体状態では存在するが、水に溶かした場合、炭酸および炭酸水素は炭酸ガスとして抜け、上記ＨＯＰアルカリ金属塩とほぼ同じ様に取り扱うことができる。共結晶は水と接触した際に炭酸ガスの発泡が生じ、粉末の液への溶解が促進される点において、炭酸ガスによる生理活性の付与が利点として挙げられる。

【0025】

〔ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法〕
本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法は、５−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソプロピル）−４，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び／又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する方法であれば、特に限定されない。

【0026】

〔ＨＯＰフリー体の製造工程〕
上記工程の説明の前に、ＨＯＰフリー体の製造工程について説明する。ＨＯＰフリー体の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、ピロロキノリンキノン又はその塩をアセトンと混合してアルドール反応させる方法が挙げられる。該アルドール反応は、溶液下、懸濁状態、又はゲル状態のいずれで行ってよいが、水中で行うことが好ましい。

【0027】

反応温度は、好ましくは０〜１８０℃であり、より好ましくは５〜１３０℃である。反応温度が０℃以上であることにより、反応速度がより向上するため、工業的に好ましい。また、反応温度が１８０℃以下であることにより、必要とされる反応容器の耐圧性が低下し、高耐圧性の高価な加圧容器の使用を省くことができるため、工業的に好ましい。

【0028】

反応系中のピロロキノリンキノンの濃度は、好ましくは０．１〜３０質量％であり、より好ましくは０．５〜２５質量％であり、さらに好ましくは１〜２０質量％である。また、反応系中のアセトンの使用量は、ピロロキノリンキノン１質量部に対して、好ましくは０．３〜５０質量部であり、より好ましくは０．５〜４５質量部であり、さらに好ましくは１〜４０質量部である。

【0029】

上記アルドール反応は、系中のｐＨを７超過のアルカリ性にすることにより開始し、３日〜１週間後に、系中のｐＨを１〜４の酸性にすることでＨＯＰフリー体を析出させつつ、反応を停止することができる。その後、析出したＨＯＰフリー体を濾別することでＨＯＰフリー体を得ることができる。アルカリ性にするための塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。また、酸性にするための酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等使用できる。

【0030】

上記アルドール反応の進行は系中の色の変化で判定することができる。例えば、当初、赤系の色であった溶液が、無色又は黄色に変化することでアルドール反応が進行していることが確認できる。その他、より定量的な方法として、液体クロマトグラフィーやペーパークロマトグラフィー等の一般的な分析手法も使用できる。

【0031】

また、上記のようにして得られたＨＯＰフリー体は、さらに再結晶やクロマトグラフィー等の通常の方法を用いて精製してもよい。また、上記反応により得られたＨＯＰフリー体を含む水溶液に対して酸を加えてｐＨを２以下にすることで、より高純度のＨＯＰフリー体を得ることができる。この際使用する酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等使用できる。得られるＨＯＰフリー体はアルカリ金属を含んでおらず、ＨＯＰ塩の原料として使用できる。

【0032】

〔混合工程〕
本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、ＨＯＰフリー体と、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩と、を溶媒中で混合した後に、精製して製造することができる。混合温度は、好ましくは０〜５０℃であり、より好ましくは５〜４５℃であり、さらに好ましくは１０〜４０℃である。なお、混合工程で用いるＨＯＰフリー体としては、ＨＯＰフリー体の製造工程において純度が９０％以上となるまで精製したＨＯＰのフリー体を使用することが好ましい。

【0033】

ＨＯＰアルカリ金属塩は、酸性条件下で溶媒が十分な際には変色し難い傾向にある。そのため、補助的にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドも併せて混合することができる。

【0034】

混合工程において使用する溶媒としては、特に限定されないが、例えば、水、有機溶媒又は水と有機溶媒の混合溶媒が挙げられる。溶媒が水を含むことにより、ＨＯＰアルカリ金属塩の収率がより向上する傾向にある。また、溶媒が有機溶媒を含むことにより、後述するＨＯＰ共結晶の収率がより向上する傾向にある。ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法においては、溶媒に含まれる水の含有量は、溶媒１００質量％に対して、９０質量％以上であり、より好ましくは９５質量％以上である。

【0035】

なお、有機溶媒としては、水溶性有機溶媒が好ましい。水溶性有機溶媒としては、具体的には、アセトン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル；プロピレングリコール等のグリコール類；グリセリン等が挙げられる。

【0036】

アルカリ金属塩の置換数は、ＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル比で制御することができる。例えば、ＨＯＰフリー体１モルとアルカリ金属炭酸水素塩２モルを溶媒中で混合し、減圧して水を除去することで、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３の２つがアルカリ金属であるＨＯＰアルカリ金属塩を容易に得ることができる。

【0037】

反応後の精製方法としては、特に限定されないが、例えば、溶媒の除去又は再結晶が挙げられる。塩析や水溶性有機溶媒を加え、塩を析出させることもできる。例えば、Ｍ_１、Ｍ_２、及びＭ_３の３つがアルカリ金属であるＨＯＰアルカリ金属塩の場合、変色しやすいために、低温で精製処理することが好ましい。この場合の精製処理温度は、好ましくは３０℃以下であり、より好ましくは２０℃以下である。

【0038】

また、溶媒除去で析出させる際には、ＨＯＰアルカリ金属塩又はＨＯＰ共結晶の変色を抑える為に、短時間で行うことが好ましい。

【0039】

さらに、変色を防止する観点から、混合工程を水溶媒中行った後、有機溶媒を加え迅速にＨＯＰアルカリ金属塩を析出させることが好ましい。

【0040】

ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法において、水中でＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩を反応させ、水分を除去する場合、混合工程で使用するアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数は、ＨＯＰフリー体１モルに対して、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは２〜３モルであり、さらに好ましくは２〜２．９モルである。アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数が上記範囲内であることにより、得られるＨＯＰアルカリ金属塩の変色がより抑制され、水に対する溶解度がより向上する傾向にある。

【0041】

また、ＨＯＰアルカリ金属塩の製造方法において、水中でＨＯＰフリー体とアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩を反応させ、有機溶媒を添加して析出させる場合、混合工程で使用するアルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のモル数は、ＨＯＰフリー体１モルに対して、好ましくは１〜３モルであり、低温で処理することを考慮すると２．７〜３モルがより好ましい。

【0042】

〔共結晶の製造方法〕
本実施形態の共結晶は、上記ＨＯＰアルカリ金属塩の製法において、少なくとも有機溶媒を含む溶媒中で行った場合に得ることができる。有機溶媒としては、上記と同様のものが挙げられる。

【0043】

溶媒には目的とする共結晶に合わせて水が含まれていてもよい。溶媒に含まれる水の含有量は、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩が溶媒中に完全には溶解せず残るような量であることが好ましく、原料の仕込み量によって最適値は異なる。例えば、溶媒に含まれる水の含有量は、溶媒１００質量％に対して、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは７．５質量％以下であり、さらに好ましくは５質量％以下である。水分量が上記範囲内であることにより、共結晶の収率がより向上し、再現性よく、共結晶が得られる傾向にある。

【0044】

以下、具体的な共結晶の製造方法の例を記載する。ＨＯＰフリー体、アルカリ金属化合物を、少なくとも有機溶媒を含む溶媒で混合する。ＨＯＰフリー体は水に溶解しないが、アルカリ金属化合物を混合することで溶解度が上がり、水に溶解しやすくなる。この時の温度は０〜１２０℃が使用できるが、好ましくは０−５０℃である。一般的には温度を上げるほうが溶けやすいが、変質しやすいため低温で混合することが好ましい。混合は攪拌を行う方が均一性の面から好ましい。混合物が完全に溶解することが好ましい。混合物は０．０１〜９６時間に置いた後に、水を除去する。除去は減圧乾燥、スプレードライ、凍結乾燥等使用できる。乾燥した粉末としてＨＯＰの塩を得ることができる。

【0045】

〔用途〕
本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、細胞の増殖促進作用を有している。また、ピロロキノリンキノンの発生剤として使用することができる。そのため、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、ピロロキノリンキノンの機能の抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギー作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌作用、神経線維再生など多く薬理効果を有する。

【0046】

したがって、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、医薬または機能性食品の有効成分とすることができる。即ち、皮膚外用剤、注射剤、経口剤、坐剤等の形態、あるいは、日常食する飲食物、栄養補強食、各種病院食等の形態で提供可能である。なお、これらの形態に適するよう調製する際に使用される添加剤としては、特に限定されない。例えば、液剤としては、特に限定されないが、例えば、水、果糖、ブドウ糖等の糖類、落下生油、大豆油、オリーブ油等の油類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類を用いることができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤の賦型剤としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット等の糖類が挙げられる。さらに、滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム等、崩壊剤としてデンプン、アルギン酸ナトリウム、結合剤としてポリビニルアルコール、セルロース、ゼラチン等が挙げられる。また、界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、脂肪酸エステル等が挙げられる。さらに、可塑剤としては、特に限定されないが、例えば、グリセリン等が挙げられる。また、必要に応じて溶解促進剤、充填剤等を加えてもよい。

【0047】

本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩および共結晶は、単独で用いてもよいし、他の素材と組み合わせて用いてもよい。組み合わせ可能な他の素材としては、ビタミンＢ群、ビタミンＣおよびビタミンＥ等のビタミン類、アミノ酸類、アスタキサンチン、α−カロテン、β−カロテン等のカロテノイド類、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等のω３脂肪酸類、アラキドン酸等のω６脂肪酸類などが例示されるが、これらに限定されるものではない。

【0048】

本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は、溶解性が高く、保存安定性に優れたものなので長期貯蔵可能で、医薬や機能性食品の有効成分として好適に使用することができる。

【実施例】

【0049】

以下に実施例及び比較例を用いて本実施形態を更に詳しく説明するが、本実施形態はこれら実施例および比較例のみに限定されるものではない。

【0050】

本実施例は特に断りがない限り、和光純薬製の試薬を用いた。吸光度測定にはＵＶスペクトルメーター島津製ＵＶ１８００を使用した。

【0051】

ＬＣ条件：吸光度検出器で２５９ｎｍを検出波長とした。 ４０℃、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ （１５０ｍｍ， ４．６ｍｍ）カラムを使用し， ３０ｍＭ酢酸−７０ｍＭ酢酸アンモニウムを展開液として１ｍL/minの流速で分析した。装置はＬＣ２０１０（島津製作所社製）を使用した。

【0052】

〔参考例１ 原料となるＨＯＰフリー体の製造〕
ＰＱＱジナトリウム（三菱瓦斯化学製ＢｉｏＰＱＱ）１１．２ｇを水１Ｌに加え水溶液を調製し、得られた水溶液にＮａＯＨを加え、水溶液のｐＨを９にした。この水溶液にアセトン２００ｇ加えると２０分で赤から薄い黄色に変色した。次いで、水溶液に塩酸を加え、水溶液のｐＨを２．５にした。その後、水溶液中に水分をエバポレートして、水溶液の総量が４００ｇとなるまで濃縮した。濃縮後の水溶液中には黄色い固体が析出していた。これを、さらに減圧乾燥して８．０１ｇの固体を得た。

【0053】

（アルカリ金属分析）
上記のようにして得られた固体1mｇを1％コリン水１ｇに溶解させて試験液を得た。得られた試験液をホリバ製ナトリウム電極を使用して室温（２５℃）で分析した結果、アルカリ金属イオンは検出されなかった。このことから、得られた固体が、ＨＯＰフリー体であることが確認された。

【0054】

〔実施例１ ＨＯＰジナトリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２０ｇと炭酸水素ナトリウム０．１６ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。ｐH４であった。この混合溶液を２３℃で５時間攪拌した後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジナトリウム塩が０．４７ｇ得られたことが確認された。

【0055】

〔実施例２ ＨＯＰトリナトリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸水素ナトリウム０．２５ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に５分かけたところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリナトリウムが０．５０ｇ得られたことが確認された。

【0056】

〔実施例３ ＨＯＰ２．５ナトリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、で水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰ２．５ナトリウムが１．００ｇ得られたことが確認された。

【0057】

〔実施例４ ＨＯＰ２．９ナトリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．４９ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。ｐH７であった。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰ２．９ナトリウムが０．９５ｇ得られたことが確認された。

【0058】

〔実施例５ 有機溶媒沈殿法によるＨＯＰトリナトリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと水４ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に５分かけたところ混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。メタノール３６ｍＬ加え、冷温庫（４℃）に一晩保存すると固体が析出した。固体を遠心分離して取り出し、白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリナトリウムが０．４１ｇ得られたことが確認された。

【0059】

〔実施例６ ＨＯＰトリカリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸水素カリウム０．３０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去してグレーの結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリカリウムが０．５５ｇ得られたことが確認された。

【0060】

〔実施例７ ＨＯＰジカリウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水１０ｇと炭酸水素カリウム０．２０ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジカリウムが０．５１ｇ得られたことが確認された。

【0061】

〔実施例８ ＨＯＰトリリチウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸リチウム０．１１ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰトリカリウムが０．３９ｇ得られたことが確認された。

【0062】

〔実施例９ ＨＯＰジリチウム製造〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇと水２ｇと炭酸リチウム０．０７４ｇを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を２３℃で１時間攪拌した。その後、３５℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで２００ｍｂａｒから徐々に圧力を３０ｍｂａｒまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ＨＯＰジリチウムが０．４３ｇ得られたことが確認された。

【0063】

〔実施例１０ ＨＯＰ炭酸水素トリナトリウム共結晶〕
ＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇをエタノール２０ｍＬ混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を２３℃で２０時間撹拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶１．０８ｇを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ナトリウム／ＨＯＰは３であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。

【0064】

〔実施例１１ ＨＯＰ炭酸水素ジナトリウム共結晶〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．３３ｇをエタノール２０ｍＬ混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を２３℃で２０時間攪拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶０．９１ｇを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、ナトリウム／ＨＯＰは２であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。

【0065】

〔比較例１ ＨＯＰの水酸化ナトリウムでの中和〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．３９ｇを水２０ｍＬと混合した。さらに、Ｎａの添加モル数がＨＯＰフリー体のモル数の３倍となるよう、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。すると、フラスコ内の混合溶液は、すぐに褐色に変化した。ｐH７であった。この混合溶液の水分をエバポレーターで除去すると黒色の固体が得られた。ＬＣ２０１０（島津製作所社製）を用いた液体クロマトグラフ分析（ＬＣ分析）から、固体１００質量％中に含まれるＨＯＰの含有量は８０質量％に減少しており、分解が進んでいることがわかった。この結果より、水酸化ナトリウムを使用した場合では、変色や分解が進行しやすく、ＨＯＰの塩が適切に得られていないことが分かった。

【0066】

〔比較例２ ＨＯＰと炭酸水素ナトリウムの乳鉢での混合〕
フラスコ内でＨＯＰフリー体０．７８ｇと炭酸水素ナトリウム０．５０ｇをマグネチックスタラー駆動乳鉢を用いて１８時間粉砕混合し、薄い黄色の粉末を得た。この粉末はＨＯＰと炭酸水素ナトリウムの混合物であり、アルカリ金属塩ではなかった。

【0067】

〔ＨＯＰアルカリ金属塩の水溶解度測定（３０℃）〕
各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩１００ｍｇに対し、ＨＯＰアルカリ金属塩が溶け残る量の水を加えた。その溶液を、３０℃で１時間以上静置した。次いで、遠心分離により、上澄み液と溶け残ったＨＯＰアルカリ金属塩を分離した後、上澄みを希釈して３６０ｎｍの吸光度を測定した。得られた吸光度から溶解度を算出した。その結果を以下の表１に示す。なお、参考例２−１，３−１，４−１として、ＰＱＱフリー体、ＰＱＱトリナトリウム、及びＰＱＱジナトリウムの飽和溶解度のデータも併記する。

【0068】

【表1】

【0069】

上記表１の結果から、参考例１−１と各実施例との対比より、ＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は水への溶解度がＨＯＰフリー体と比較して非常に大きいことが分かった。特に、実施例３−１，４−１より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．５以上である場合、水への溶解度が高いことがわかった。また、実施例１０−１，１１−１より、炭酸根を有する共結晶もＨＯＰアルカリ金属塩と同様に水への溶解度が高いことが分かった。また、炭酸根を有する実施例１０−１、１１−１の共結晶は水を加えた際に発泡が確認されたことから、共結晶内に炭酸根が残留していることも確認された。

【0070】

さらに、参考例２−１，３−１，４−１によれば、ＨＯＰと構造が類似するＰＱＱでは、ＨＯＰに匹敵するような１００倍以上の溶解度の向上は認められず、ＨＯＰの溶解度の向上効果は、ＨＯＰ特有のものと認められる。

【0071】

〔保存安定性〕
各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩を、固体の状態で、冷温保存（４℃）および室温保存（２３℃）し、１ヶ月経過した後の変化を目視で確認した。その結果を表２に示す。

【0072】

【表2】

【0073】

上記表２の結果から、ＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶はすべて冷温保存で安定に取り扱うことが可能であることが分かった。また、ジアルカリ金属塩は、冷温保存及び室温保存の双方で安定であることもわかった。さらに、実施例２−２、４−２より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．９以下であることにより、室温保存における安定がより向上することが分かった。特に、実施例４−２より、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が２．９であるＨＯＰアルカリ金属塩は、溶解度も高いため、多種の用途に使用しやすいことが分かった。また、実施例１０−２，１１−２より、共結晶は冷温保存及び室温保存の双方で非常に安定であった。実施例２−２と、実施例１０−２，１１−２との対比から、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が３であるＨＯＰアルカリ金属塩に比べ、ＨＯＰアルカリ金属塩の全体を１モルとしてみた場合に含まれるアルカリ金属のモル数が３であるＨＯＰ共結晶の方が室温保存における安定性に優れており、多種の用途に使用しやすいことが分かった。

【0074】

〔細胞活性試験〕
ヒト子宮がん細胞ＨｅＬａ細胞を、９６ウェルに１０００個／ウェルなるように撒き、DMEM(インビトロジェン社)+10%FBS培地中で、５％ＣＯ_２濃度、３７℃の条件で、インキュベーターで１晩培養した。その後、各実施例で作製したＨＯＰアルカリ金属塩の濃度が４．９ｍｇ／Ｌ、１９．５ｍｇ／Ｌになるように、ＨＯＰアルカリ金属塩を培地に加えた。さらに２日間培養を継続した後、ウェルから培地を取り除き、ウェル内を洗い、同仁化学製ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ ８を使用してウェル内の細胞数を測定した。ＨＯＰアルカリ金属塩を培地に加えていないときの細胞数を１００とした場合の結果を以下の表に示す。

【0075】

【表3】

【0076】

上記表３の結果から、本実施形態のＨＯＰアルカリ金属塩は細胞の増殖活性が高いことがわかった。また、ＨＯＰの分解・変色が進行し、適切に塩が得られない条件下で調整したものは増殖活性が低い。また、溶解した状態でＨＯＰアルカリ金属塩と同挙動を示すと考えられるＨＯＰ共結晶においてもＨＯＰアルカリ金属塩と同様の結果が得られると推定される。

【0077】

〔粉末Ｘ線回折〕
株式会社理学の粉末Ｘ線装置を使用し、Ｃｕ−Ｋα４０ｋＶ１００ｍＡで測定を行った。その結果を表４、図１、２，３に示す。

【0078】

【表4】

【0079】

図１、２，３の結果より、ＨＯＰと炭酸水素ナトリウムはアルコール中で混合することで結晶を形成していることがわかった。また、比較例２より、乳鉢で混合したサンプルは一部実施例１０と重複するピークが認められるものの他のピークは認められず、全体にブロードなシグナルを示しており、アモルファスを主成分とする物質であった。これら結果より、物理的に混合した場合と異なり、本実施形態のように有機溶媒中で混合することで結晶形成が生じていることが確認された。

【0080】

〔化学的安定性〕
実施例１で作成したＨＯＰジナトリウムとピロロキノリンキノンジナトリウムを試験した。サンプル１０ｍｇをテストチューブにいれ、１０質量％アスコルビン酸水溶液を２００μＬ混合した。その結果、ＨＯＰジナトリウムでは色の大きな変化は認められなかった。一方、ピロロキノリンキノンジナトリウムは黒く変色した。この結果から、ＨＯＰアルカリ金属塩はピロロキノリンキノン塩と比べて耐変色性に優れることが分かった。また、溶解した状態でＨＯＰアルカリ金属塩と同挙動を示すと考えられるＨＯＰ共結晶においてもＨＯＰアルカリ金属塩と同様の結果が得られると推定される。

【0081】

〔錠剤成形〕
実施例１〜１１で作製したＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶１０ｍｇをコメ粉で方いっぱいになるようにつめ、市橋精機株式会社ＨＡＮＤＴＡＢ−１００（Ｒ） ８ｍＭ錠剤形を使用して１０ｋＮの力をかけることにより、タブレットを作ることができた。このようにＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、錠剤成形性に優れ、経口摂取等の用途に好適に用いることができる。

【0082】

〔油との混合〕
実施例１〜１１で作製したＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶１ｍｇを中佐脂肪酸オイル１０ｍＬに混合した。その後、３０℃で１日放置したが色などの変化は認められなかった。このようにＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、油中での安定性に優れ、化粧品やソフトカプセルに使用する用途の基材等の用途に好適に用いることができる。

【0083】

本出願は、２０１５年１月１９日に日本国特許庁へ出願された日本特許出願（特願２０１５−００７４１４）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

【産業上の利用可能性】

【0084】

本発明のＨＯＰアルカリ金属塩及びＨＯＰ共結晶は、溶解度が高く、医薬品、試薬、培地、食品、化粧品、樹脂添加剤分野で使用することができる。

【図1】

【図2】

【図3】