特許 6649504 ホウ素中性子捕捉療法システムおよび腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6649504

(24)【登録日】2020年1月20日

(45)【発行日】2020年2月19日

(54)【発明の名称】ホウ素中性子捕捉療法システムおよび腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用

(51)【国際特許分類】

   A61N 5/10 20060101AFI20200210BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20200210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200210BHJP

   A61K 31/69 20060101ALN20200210BHJP

【ＦＩ】

   A61N5/10 H

   A61K41/00

   A61P35/00

   A61P43/00 125

   !A61K31/69

【請求項の数】14

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2018-549835(P2018-549835)

(86)(22)【出願日】2017年3月16日

(65)【公表番号】特表2019-510564(P2019-510564A)

(43)【公表日】2019年4月18日

(86)【国際出願番号】CN2017076946

(87)【国際公開番号】WO2017162093

(87)【国際公開日】20170928

【審査請求日】2018年11月12日

(31)【優先権主張番号】201610180136.4

(32)【優先日】2016年3月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610180591.4

(32)【優先日】2016年3月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201620241984.7

(32)【優先日】2016年3月25日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】515153495

【氏名又は名称】南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｎｅｕｂｏｒｏｎ Ｍｅｄｔｅｃｈ Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】100169904

【弁理士】

【氏名又は名称】村井 康司

(74)【代理人】

【識別番号】100159916

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 貴之

(72)【発明者】

【氏名】王正

(72)【発明者】

【氏名】李世▲紅▼

(72)【発明者】

【氏名】▲羅▼志▲剛▼

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼渊豪

【審査官】 石田 智樹

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１４−１９５５０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０９９４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Zhibo Liu et al.，Boramino acid as a marker for amino acid transporters，SCIENCE，米国，２０１５年 ９月１１日，Vol.1 No.8，e1500694-e1500694

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｎ ５／１０

Ａ６１Ｋ ４１／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ホウ素中性子捕捉療法システムであって、
ホウ素中性子捕捉療法装置と、
α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物とを含み、
前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

ここで、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルまたはヒドロキシベンジルであり、ＭはＨまたは金属原子であり、
前記ホウ素中性子捕捉療法装置が発生させた中性子ビームが前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物に作用した後に発生したエネルギーは、腫瘍細胞ＤＮＡを破壊することを特徴とする、
ホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項2】

前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、中性子発生部およびビーム成形体を含み、
前記ビーム成形体は、前記中性子発生部が発生させた中性子ビームエネルギースペクトルを超熱中性子エネルギー領域に調整するために用いられることを特徴とする、
請求項１に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項3】

前記ビーム成形体は、前記中性子発生器に隣接した減速体、前記減速体の外に囲まれた反射体、前記減速体に隣接した熱中性子吸収体および前記ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体を含み、
前記中性子発生部は、入射された陽子ビームと核反応を起こして中性子を発生させ、
前記減速体は、前記中性子発生部によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、
前記反射体は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、
前記熱中性子吸収体は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、
前記放射線遮蔽体は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられることを特徴とする、
請求項２に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項4】

前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、さらに、ビーム出口に設けられて前記超熱中性子を収束させるためのコリメータを含むことを特徴とする、
請求項３に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項5】

式（Ｉ）において、Ｍはカリウムまたはナトリウムであることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項6】

式（Ｉ）において、Ｂは^１０Ｂであることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項7】

前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物における^１０Ｂの純度は９５％以上であることを特徴とする、
請求項６に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項8】

式（Ｉ）において、少なくとも１つのＦは^１８Ｆであることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。

【請求項9】

腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の使用方法であって、
前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

ここで、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルまたはヒドロキシベンジルであり、ＭはＨまたは金属原子であることを特徴とする、
使用方法。

【請求項10】

式（Ｉ）において、Ｍはカリウムまたはナトリウムであることを特徴とする、
請求項９に記載の使用方法。

【請求項11】

前記腫瘍治療は、腫瘍のホウ素中性子捕捉療法を指すことを特徴とする、
請求項９または１０に記載の使用方法。

【請求項12】

前記腫瘍は、悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であることを特徴とする、
請求項１１に記載の使用方法。

【請求項13】

前記腫瘍は、グリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌であることを特徴とする、
請求項１１に記載の使用方法。

【請求項14】

前記腫瘍は、グリオーマまたは悪性黒色腫であることを特徴とする、
請求項１３に記載の使用方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の一方面は、放射性放射線照射治療システムに関し、特にホウ素中性子捕捉療法システムに関し、本発明の別の方面は医学分野に関し、具体的には腫瘍関連医薬の分野に関し、より具体的には、腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用に関する。

【背景技術】

【0002】

原子科学の発展に従って、コバルト60、線形加速器、電子ビームなどの放射線療法は、すでにがん治療の主な手段の一つとなった。しかし、従来の光子または電子療法は、放射線そのものの物理的条件の制限で腫瘍細胞を殺すとともに、ビーム経路上の数多くの正常組織に損傷を与える。また、腫瘍細胞により放射線に対する感受性の度合いが異なるので、従来の放射線療法では、放射線耐性の高い悪性腫瘍（例、多形神経膠芽腫（glioblastoma multiforme）、黒色腫（melanoma））に対する治療効果が良くない。
腫瘍の周囲の正常組織への放射線損傷を軽減するすために、化学療法（chemotherapy）における標的療法が、放射線療法に用いられている。また、放射線耐性の高い腫瘍細胞に対し、現在では生物学的効果比（relative biological effectiveness, RBE）の高い放射線源が積極的に開発されて、例えば、陽子線治療、重粒子治療、中性子捕捉療法などがある。このうち、中性子捕捉療法は、上記の2つの構想を結びつけたものである。例えば、ホウ素中性子捕捉療法では、ホウ素含有薬物が腫瘍細胞に特異的に集まることより、高精度な中性子ビームの制御と合わせることで、従来の放射線と比べて、より良いがん治療オプションを提供する。

【0003】

ホウ素中性子捕捉療法（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）はホウ素（¹⁰B）含有薬物が熱中性子に対し大きい捕獲断面積を持つ特性を利用し、¹⁰B(n,α)⁷Liによる中性子捕捉と核分裂反応により⁴Heと⁷Liという2種の重荷電粒子を生成する。以下¹⁰B(n,α)⁷Liによる中性子捕獲反応式を参照して説明する。

【化1】

両荷電粒子は平均エネルギーが2.33MeVであり、高い線エネルギー付与(Linear Energy Transfer, LET)及び短い射程という特徴を持つ。α粒子の線エネルギー付与と射程はそれぞれ150 keV/μm、8μmであり、⁷Li重荷粒子の場合、それぞれ175 keV/μm、5μmである。両粒子の合計射程が細胞のサイズに近いので、生体への放射線損害を細胞レベルに抑えられる。ホウ素含有薬物を選択的に腫瘍細胞に集め、適切な中性子源と合わせることで、正常組織に大きな損害を与えないという前提で、腫瘍細胞を部分的に殺せるという目的を達成する。

【0004】

ホウ素中性子捕捉療法の効果は、腫瘍細胞のある箇所でのホウ素含有薬物の濃度と熱中性子数によって決まるので、二元放射線癌治療（binary cancer therapy）とも呼ばれる。このことから分かるように、ホウ素含有薬物の開発及び中性子源の放射フラックスと品質の向上も、ホウ素中性子捕捉療法の研究において非常に重要な役割がある。
腫瘍、特に悪性腫瘍は、今日の世界の人の健康を重大に危険にさらす病気であり、その死亡率は心血管疾患のみより低くて、さまざまな疾病の死亡率で2位にランクされ、近年来、その発症率は有意な上昇傾向を示す。現在の癌の発生傾向によると、世界の新たな癌患者の数は毎年1500万人に達する。癌の発症の正確なメカニズムはまだ不明であるが、もし早期に癌を診断し、かつ早期手術、放射線療法または化学療法（またはこれらの方法の組み合わせ）を行うことができれば、ほとんどの癌患者の生存可能性がある。
有望な新たな形態の高ＬＥＴ放射線癌療法は、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）である。ＢＮＣＴは、新規な二元標的放射線療法であり、それはホウ素−１０または^１０Ｂと呼ばれるホウ素が腫瘍における安定したホウ素の選択的蓄積に基づいて、次に腫瘍に熱中性子で照射する。熱中性子はホウ素−１０に衝突し、核分裂（崩壊反応）を引き起こす。核分裂反応は、線形エネルギー移動（エネルギー伝達密度、ＬＥＴ）放射の形態で多くのエネルギーを局部で大量放出し、Ｘ線などの低ＬＥＴ放射線と比較し、それは細胞をより効率的に殺すことができる（生物学的効果がより高い）。

【0005】

ＢＮＣＴにおいて、治療有効量で与えられる時に、ホウ素含有化合物は、非毒性または低毒性ではなければならなくて、そして腫瘍組織に選択的に蓄積する。ＢＰＡは化学毒性が低いという利点があるが、それは臨界正常組織に所望のレベル以下で蓄積される。特に、腫瘍におけるホウ素濃度は正常な脳に対する割合および腫瘍が血液に対する割合は約３：１である。この低い特異性（特有性）は、正常組織の許容用量が制限因子であるため、ＢＰＡの腫瘍への最大用量を制限する。
したがって、腫瘍においてより長い保持時間を有し、かつ正常組織への最小の損傷で腫瘍細胞を選択的に標的とし破壊する新規な化合物を開発する必要がある。

【0006】

α−アミノ酸はタンパク質の主成分であり、生物において最も重要なアミノ酸であり、ＡＴＰの産生および神経伝達の過程において非常に重要な役割を果たす。さらに、α−アミノ酸はまた、癌細胞の生存および増殖にとって重要な栄養素でもある。α−アミノ酸中の−ＣＯＯＨは−ＢＦ_３で置換されると、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物が得られ、それは、α−アミノ酸の等電子化合物である。研究により、細胞がα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物を摂取する経路がα−アミノ酸と同じであり、いずれも酵素媒介経路によるものであり、かつ両方が同じトランスポーターを有することを示す。α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、ＢＮＣＴ用の新しいホウ素キャリア化合物の設計において強い関心を引き起こし、該化合物の安定性が高く、標的性が高く、および腫瘍細胞における高濃縮度を有する。ＦＤＧと比較し、炎症領域においてこの化合物への吸収はほとんど無視することができる。さらに、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は合成しやすく、一般に、対応するボロン酸エステルを酸性条件下でＫＨＦ_２と反応させることによって調製される。

【0007】

さらに、ＢＮＣＴにおいて^１８Ｆでマークされたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、放射線治療容積内の腫瘍と全ての組織中および周囲のホウ素濃度および分布は、照射前および照射中に非侵襲的かつ迅速に決定することができる。該診断情報は、高レベルのホウ素を含むことが知られている組織領域への超熱中性子の暴露を低減することによって、ホウ素中性子捕捉療法をより迅速に、より正確に、より安全に行うことを可能にする。

【発明の概要】

【0008】

既存のホウ素中性子捕捉療法システムを改善するために、本発明の一態様は、ホウ素中性子捕捉療法システムを提供し、それは、ホウ素中性子捕捉療法装置およびα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物を含む。
前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化2】

ここで、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルまたはヒドロキシベンジルであり、ＭはＨまたは金属原子である。

【0009】

前記ホウ素中性子捕捉療法装置が発生させた中性子ビームが前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物に作用した後に発生したエネルギーは、腫瘍細胞ＤＮＡを破壊する。
ＢＮＣＴは、腫瘍治療の理想的な方法であり、それは従来の方法で治療できない多くの腫瘍に対して新しい治療方法を提供する。
さらに、腫瘍は悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であり、好ましくはグリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌である。悪性腫瘍は常に癌と呼ばれ、それは１００以上の関連疾患の総称である。体内の細胞が突然変異した場合、それは分裂を続け、体によって制御されず、最後に癌を形成する。悪性腫瘍の細胞は、隣接した組織および器官に侵入して破壊することができ、かつ該細胞は腫瘍を通過して血液またはリンパ系に入ることができ、これは、悪性腫瘍がどのように原発部位から他の器官へ新しい腫瘍を形成するプロセスであり、このプロセスは、悪性腫瘍の転移と呼ばれる。
さらに、前記腫瘍は脳腫瘍または黒色腫である。脳腫瘍は、脳内で増殖する腫瘍を指し、脳実質内に発生する原発性脳腫瘍および身体の他の部位から脳内に転移する二次性脳腫瘍を含む。黒色腫は、また悪性黒色腫と呼ばれ、メラニンを生成できる悪性腫瘍であり、皮膚または皮膚に近い粘膜に多く発生し、また軟膜および脈絡膜にも見られる。

【0010】

好ましく、前記脳腫瘍はグリオーマである。神経上皮由来の腫瘍はグリオーマと呼ばれ、脳腫瘍の４０〜５０％を占め、一般的な頭蓋内悪性腫瘍である。
前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、該ホウ素中性子捕捉療法システムの応用において重要な役割を果たし、以下で詳細に説明する。
好ましく、前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中のＭはカリウムまたはナトリウムである。

【0011】

好ましく、前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中のＢは^１０Ｂである。
ホウ素含有薬剤中の^１０Ｂ含有量をさらに増加させるために、前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中の^１０Ｂの純度は９５％以上である。
前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中の少なくとも１つのＦは^１８Ｆであり、このようにして放射線治療容積内の腫瘍と全ての組織中および周囲のホウ素濃度および分布は、照射前および照射中に非侵襲的かつ迅速に決定することができる。該診断情報は、高レベルのホウ素を含むことが知られている組織領域への超熱中性子の暴露を低減することによって、ホウ素中性子捕捉療法をより迅速に、より正確に、より安全に行うことを可能にする。

【0012】

さらに、ホウ素中性子捕捉療法装置は、中性子発生部およびビーム成形体を含み、前記ビーム成形体は、中性子発生部が発生させた中性子ビームエネルギースペクトルを超熱中性子エネルギー領域に調整するために用いられる。
中性子ソースフラックスおよび品質を改善するには、ビーム成形体も重要な役割を果たす。前記ビーム成形体は、前記中性子発生器に隣接した減速体、前記減速体の外に囲まれた反射体、前記減速体に隣接した熱中性子吸収体、前記ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体およびビーム出口を含み、前記中性子発生部は、入射された陽子ビームと核反応を起こして中性子を発生させ、前記減速体は、前記中性子発生部によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、前記反射体は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、前記熱中性子吸収体は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、前記放射線遮蔽体は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられる。
前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、さらに、ビーム出口に設けられて前記超熱中性子を収束させるためのコリメータを含む。
本発明の別の態様の目的は、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の新たな用途を提供することであり、具体的には、抗腫瘍薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用に関する。

【0013】

前記腫瘍治療は、腫瘍に対するホウ素中性子捕捉療法を指す。ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）は、腫瘍細胞におけるホウ素（^１０Ｂ）核分裂反応によって癌細胞を破壊する新規な二元標的放射線療法である。まず、腫瘍細胞に対して強い親和性を有するホウ素キャリアを経口または静脈内注射し、薬剤が腫瘍細胞に富んだ後に中性子で照射し、^１０Ｂ原子が核分裂反応を発生し、高い放射エネルギーと小さな放射範囲を有するαおよび^７Ｌｉ粒子を発生し、さらに、それが位置する腫瘍細胞を選択的に死滅させる。ＢＮＣＴは、腫瘍治療の理想的な方法であり、それは従来の方法で治療できない多くの腫瘍に対して新しい治療方法を提供する。
さらに、腫瘍は悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であり、好ましくはグリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌である。悪性腫瘍は常に癌と呼ばれ、それは１００以上の関連疾患の総称である。体内の細胞が突然変異した場合、それは分裂を続け、体によって制御されず、最後に癌を形成する。悪性腫瘍の細胞は、隣接した組織および器官に侵入して破壊することができ、かつ該細胞は腫瘍を通過して血液またはリンパ系に入ることができ、これは、悪性腫瘍がどのように原発部位から他の器官へ新しい腫瘍を形成するプロセスであり、このプロセスは、悪性腫瘍の転移と呼ばれる。
さらに、前記腫瘍は脳腫瘍または黒色腫である。脳腫瘍は、脳内で増殖する腫瘍を指し、脳実質内に発生する原発性脳腫瘍および身体の他の部位から脳内に転移する二次性脳腫瘍を含む。黒色腫は、また悪性黒色腫と呼ばれ、メラニンを生成できる悪性腫瘍であり、皮膚または皮膚に近い粘膜に多く発生し、また軟膜および脈絡膜にも見られる。
好ましく、前記脳腫瘍はグリオーマである。神経上皮由来の腫瘍はグリオーマと呼ばれ、脳腫瘍の４０〜５０％を占め、一般的な頭蓋内悪性腫瘍である。

【0014】

前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化3】

ここで、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルまたはヒドロキシベンジルである。
式（１）による化合物は、以下の調製方法で実現することができ、調製ルートは以下のとおりであり、

【化4】

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】加速器型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図である。

【図2】は原子炉型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下は、具体的な実施例および図面を参照しながら本発明をさらに詳細に説明し、当業者が明細書を参照すると実施できるようにする。前記実施例の目的は、単に本発明の現在の最良の形態を例示および説明することに過ぎない。本発明の保護範囲は、本明細書に記載の実施例に限定されるものではない。

【0017】

理解すべきことは、本明細書に使用される「有する」、「含まれる」、および「含む」などの用語は、１つまたは複数の他の成分またはその組み合わせの存在または添加を除外しない。

【0018】

本明細書に記載の高速中性子は、40keVより大きいエネルギー領域を有する中性子であり、超熱中性子エネルギー領域は0.5eV~40keVであり、熱中性子エネルギー領域は0.5eV未満である。
中性子捕捉療法は効果的ながん治療の手段として、近年ではその応用が増加しており、そのうち、ホウ素中性子捕捉療法が最も一般的なものとなった。ホウ素中性子捕捉療法に用いられる中性子は原子炉または加速器で供給できる。本発明の実施形態は加速器ホウ素中性子捕捉療法（Accelerated-based Boron Neutron Capture Therapy）を例とする。加速器ホウ素中性子捕捉療法の基本モジュールは、一般的に荷電粒子（陽子、デューテリウム原子核など）の加速に用いられる加速器、ターゲット、熱除去システム及びビーム整形体を含む。加速後の荷電粒子と金属ターゲットとの作用により中性子が生成され、必要な中性子収率及びエネルギー、提供可能な加速荷電粒子のエネルギー及び電流、及び、金属ターゲットの物理的・化学的特性などにより、適切な原子核反応が選定される。よく検討されている原子核反応は⁷Li(p,n)⁷Be及び⁹Be(p,n)⁹Bであり、この両方はすべて吸熱反応である。エネルギー閾値がそれぞれ1.881MeVと2.055MeVであって、ホウ素中性子捕捉療法の理想的中性子源はkeVエネルギーレベルの熱外中性子なので、理論的には、エネルギーが閾値よりやや高い陽子によるリチウムターゲットへの衝撃で、比較的低いエネルギーの中性子が生成され、あまり多くの減速処理を要しないで臨床応用が可能になる。しかし、リチウム（Li）及びベリリウム（Be）の2種のターゲットは、閾値エネルギーの陽子と作用する断面が大きくないので、十分な中性子束を確保するために、一般的には比較的高いエネルギーを持つ陽子で原子核反応を引き起こされる。
理想的なターゲットには、中性子収率が高く、生成した中性子のエネルギー分布が熱外中性子エネルギー領域（後ほど詳細に説明）に近く、強い透過性のある放射線をあまり多く生成せず、安全かつ簡単で操作しやすく、耐高温性を持つなどの特性が必要とされるが、実際にすべての要件を満たす原子核反応は見つからないので、本発明の実施形態ではリチウムターゲットを採用する。ただし、この分野の技術者がよく知っていることとして、ターゲットの材料に、上記の金属材料を除くその他の金属材料を採用できる。
熱除去システムの要件は、選定された原子核反応により異なる。例えば、⁷Li(p,n)⁷Beの場合、金属ターゲット（リチウム）の低い融点と低い熱伝導率により、熱除去システムに対する要求は⁹Be(p,n)⁹Bより厳しくなる。本発明の実施形態では、⁷Li(p,n)⁷Beの原子核反応を採用する。

【0019】

ホウ素中性子捕捉療法の中性子源は原子炉或いは加速器による荷電粒子とターゲットとの原子核反応によるものであり、生成するのはすべて混合放射線場である。即ち、ビームは低エネルギーから高エネルギーまでの中性子及び光子を含む。深部腫瘍のホウ素中性子捕捉療法について、熱外中性子を除くその他の放射線の含有量が多ければ多いほど、正常組織での非選択的線量沈着の割合も大きくなるので、これらの不必要な線量を引き起こす放射線をできる限り低減する必要がある。エアビームの品質要素の他、中性子による人体における線量分布をさらに理解するために、本発明の実施形態は、人間の頭部組織の人工器官を用いて線量を算出し、そして人工器官におけるビームの品質要素を中性子ビーム設計の参考とする。後ほど詳細に説明する。

【0020】

国際原子力機関（IAEA）は臨床ホウ素中性子捕捉療法に用いられる中性子源について、エアビームの品質要素に関する5提案を出している。この5提案は異なる中性子源の長所と短所を比較するために利用できて、そして中性子生成経路の選定及びビーム整形体の設計をする時の参考として利用できる。この5提案は次の通りである。
・熱外中性子束（epithermal neutron flux）> 1×10⁹ n/cm²s
・高速中性子汚染（fast neutron contamination）< 2×10^-13 Gy-cm²/n
・光子汚染（photon contamination）< 2×10^-13 Gy-cm²/n
・熱中性子束と熱外中性子束との比（thermal to epithermal neutron flux ratio）< 0.05
・中性子流とフラックスとの比（epithermal neutron current to flux ratio）> 0.7
注：熱外中性子エネルギー領域は0.5eV〜40keVであり、熱中性子エネルギー領域は0.5eVより小さく、高速中性子エネルギー領域は40keVより大きい。

【0021】

１．熱外中性子束：
中性子束と腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度とで共同に臨床治療の時間が決まる。腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が十分に高ければ、中性子束への要求を緩められる。逆に、腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が低ければ、高フラックスの熱外中性子で腫瘍に十分な線量を与える必要がある。IAEAは熱外中性子束に対して、平方センチメートル当たり1秒の熱外中性子が10⁹個より多いことを求めている。既存のホウ素含有薬物にとって、このフラックスでの中性子ビームで治療時間を大体1時間以内に抑えられる。短い治療時間は、患者位置決めと快適さに対して優れている以外、腫瘍におけるホウ素含有薬物の限られた滞留時間も効果的利用できる。

【0022】

２．高速中性子汚染：
高速中性子は、正常組織への不必要な線量を引き起こすので、汚染とみなされて、この線量と中性子エネルギーとには、正の相関関係があるので、中性子ビームの設計において、できる限り高速中性子の含有量を減らす必要がある。高速中性子汚染は、単位熱外中性子束に伴う高速中性子の線量と定義される。IAEAは、高速中性子汚染を2×10^-13Gy-cm²/nより小さくすることを推奨している。

【0023】

３．光子汚染（γ線汚染）：
γ線は強い透過性の放射線に属し、非選択的にビーム経路にあるすべての組織で線量沈着を引き起こすので、γ線の含有量を減らすことも中性子ビームの設計の必要条件であって、γ線汚染は、単位熱外中性子束に伴うγ線の線量と定義されて、IAEAは、γ線汚染を2×10^-13Gy-cm²/nより小さくすることを推奨している。

【0024】

４．熱中性子束と熱外中性子束との比：
熱中性子は、減衰速度が速く、透過性も弱く、人体に入ると大部分のエネルギーが皮膚組織に沈着するので、黒色腫など皮膚腫瘍にホウ素中性子捕捉療法の中性子源として熱中性子を使用する場合以外、例えば脳腫瘍などの深部腫瘍に対して、熱中性子の含有量を減らす必要がある。IAEAは、熱中性子束と熱外中性子束との比を0.05より小さくすることを推奨している。

【0025】

５．中性子流とフラックスとの比：
中性子流とフラックスとの比は、ビームの方向性を示して、その比が大きいほど、ビームの前向性が優れて、強い前向性を持つ中性子ビームでは、中性子の発散による周辺の正常組織への線量を減らせる他、治療可能デプス及び位置決め姿勢の柔軟性を向上させることができる。IAEAは、中性子流とフラックスとの比を0.7より大きくすることを推奨している。

【0026】

人工器官を利用して組織内の線量分布を取得され、正常組織及び腫瘍の線量−デプス曲線により、人工器官におけるビーム品質要素が導き出される。以下の3つのパラメータは異なる中性子ビーム療法の治療効果の比較に利用できる。

【0027】

１．有効治療デプス：
腫瘍線量は最大正常組織線量のデプスと等しくて、このデプスより後ろでは、腫瘍細胞が受ける線量は最大正常組織線量より小さくて、つまり、ホウ素中性子捕捉上の優位性がなくなる。このパラメータは中性子ビームの透過性を示し、有効治療デプスが大きいほど、治療可能な腫瘍のデプスが深くなる。単位はcmである。

【0028】

２．有効治療デプスの線量率：
即ち、有効治療デプスにおける腫瘍線量率であり、最大正常組織線量率と等しい。正常組織で受け取る総線量は、与えられ得る腫瘍総線量に影響する要因であるので、このパラメータが治療時間の長さを影響して、有効治療デプスの線量率が大きいほど、腫瘍に一定の線量を与える必要な照射時間が短くなる。単位はcGy/mA-minである。

【0029】

３．有効治療線量比：
脳表面から有効治療デプスまでに、腫瘍と正常組織とが受け取る平均線量の比は有効治療線量比と呼ばれる。平均線量は線量−デプス曲線の積分により算出できる。有効治療線量比が大きいほど、当該中性子ビームの治療効果がよくなる。

【0030】

ビーム整形体の設計における比較根拠として、IAEAによるエアビームの品質要素の5提案、及び上記の3つのパラメータの他に、本発明の実施形態では、中性子ビーム線量のパフォーマンスの優劣を評価するための以下のパラメータを利用する。
１．照射時間≦30min（加速器で使用する陽子流は10mA）
２．30.0RBE-Gy治療可能なデプス≧7cm
３．最大腫瘍線量≧60.0RBE-Gy
４．最大正常脳組織線量≦12.5RBE-Gy
５．最大皮膚線量≦11.0RBE-Gy
注：RBE（Relative Biological Effectiveness）は生物学的効果比であり、光子及び中性子による生物学的効果が異なるため、等価線量を算出するために、上記の線量にそれぞれ異なる組織の生物学的効果比を掛ける。
図１に示すとおり、それは、加速器型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図を開示し、ホウ素中性子捕捉療法システムは、加速器１０、ビームエキスパンダー２０、荷電粒子ビームＰを通過させる荷電粒子ビーム入口、荷電粒子ビームＰ、荷電粒子ビームＰとの核反応により中性子ビームＮを発生させる中性子発生部Ｔ、中性子発生部Ｔで発生した中性子ビームフラックスおよび品質を調整するためのビーム成形体３０、ビーム成形体３０に隣接したコリメータ４０、コリメータ４０から放出されたビームによって照射されたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物５０を含む。そのうち、加速器１０は、荷電粒子ビームＰを加速させるために用いられ、回転加速器または直線加速器等の加速器型中性子捕捉療法システムに応用された加速器であってもよく、ここでの荷電粒子ビームＰは陽子ビームが好ましく、ビームエキスパンダー２０は加速器１０と中性子発生部Ｔとの間に設けられ、荷電粒子ビーム入口は中性子発生部Ｔに隣接しかつビーム成形体３０内に収容され、中性子発生部Ｔとビームエキスパンダー２０との間の３つの矢印は荷電粒子ビーム入口とし、中性子発生部Ｔはビーム成形体３０内に収容され、ここでの中性子発生部Ｔはリチウム金属が好ましく、ビーム成形体３０は、反射体３１、反射体３１で囲まれかつ中性子発生部Ｔに隣接した減速体３２、減速体３２に隣接した熱中性子吸収体３３、ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体３４を含み、中性子発生部Ｔは、荷電粒子ビーム入口から入射された荷電粒子ビームＰと核反応により中性子ビームＮを発生させ、減速体３２は、中性子発生部Ｔによって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、反射体３１は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、熱中性子吸収体３３は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、放射線遮蔽体３４は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられ、コリメータ４０は、中性子ビームを収集するために使用され、コリメータ４０で放出された中性子ビームをα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物５０に作用した後に発生したエネルギーは腫瘍細胞ＤＮＡを破壊する。
図２に示すとおり、それは、原子炉型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図であり、ホウ素中性子捕捉療法システムは、原子炉１００（中性子ビームは前記原子炉内で発生され、したがって中性子発生部とも呼ばれる）、ビームエキスパンダー２００、中性子ビーム入口、中性子発生部で発生した中性子ビームフラックスおよび品質を調整するためのビーム成形体３００、ビーム成形体３００に隣接したコリメータ４００、およびコリメータ４００から放出されたビームによって照射されたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物５００を含む。そのうち、原子炉１００は、当業者によって要求されたエネルギーを発生できる中性子の関連核反応であってもよく、例えばウラン−２３５またはプルトニウム−２３９の核分裂反応時に放出された高速中性子であり、ビームエキスパンダー２００は、原子炉１００と中性子ビーム入口との間に設けられ、ビームエキスパンダー２００の後の３つの矢印は中性子ビーム入口とし、ビーム成形体３００は、反射体３１０、反射体３１０で囲まれた減速体３２０、減速体３２０に隣接した熱中性子吸収体３３０、ビーム成形体３００内に設けられた放射線遮蔽体３４０を含み、減速体３２０は、中性子発生部１００によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、反射体３１０は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、熱中性子吸収体３３０は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、放射線遮蔽体３４０は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられ、コリメータ４００は、中性子ビームを収集するために使用され、コリメータ４００で放出された中性子ビームをα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物５００に作用した後に発生したエネルギーは腫瘍細胞ＤＮＡを破壊する。

【0031】

ビーム成形体３０、３００は、中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、かつ熱中性子および高速中性子の含有量を低減することができる。反射体３１、３１０は、中性子反射能力の強い材料で製造され、好ましい実施例とし、反射体３１、３１０は、ＰｂまたはＮｉのうちの少なくとも１つで製造される。減速体３２、３２０は、高速中性子作用断面が大きく、超熱中性子作用断面が小さい材料で製造され、好ましい実施例とし、減速体３２、３２０は、Ｄ_２Ｏ、ＡｌＦ_３、ＦｌｕｅｎｔａｌＴＭ、ＣａＦ_２、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＭｇＦ_２およびＡｌ_２Ｏ_３のうちの少なくとも１つで製造される。熱中性子吸収体３３、３３０は、熱中性子との作用断面が大きい材料で製造され、好ましい実施例とし、熱中性子吸収体３３、３３０は、^６Ｌｉで製造される。放射線遮蔽体３４、３４０は、光子遮蔽および中性子遮蔽を含み、好ましい実施例とし、放射線遮蔽体３４、３４０は、鉛（Ｐｂ）で製造された光子遮蔽およびポリエチレン（ＰＥ）で製造された中性子遮蔽を含む。コリメータ４０、４００は、中性子への集中能力が強い材料で製造され、好ましい実施例とし、コリメータ４０、４００は、グラファイト、鉛のうちの少なくとも１つで製造される。
当業者であれば、上記加速器型および原子炉型の中性子発生方式に加え、さらに、他の中性子発生方式を採用することができ、例えばＤ−Ｄ中性子発生器、Ｄ−Ｔ中性子発生器などであり、実際の必要に応じてビーム成形体の材料、構造および構成に対して対応する調整を行うことができる。
ＢＮＣＴにおいて、治療有効量で与えられる時に、ホウ素含有化合物は、非毒性または低毒性ではなければならなくて、そして腫瘍組織に選択的に蓄積する。ＢＰＡは化学毒性が低いという利点があるが、それは臨界正常組織に所望のレベル以下で蓄積される。特に、腫瘍におけるホウ素濃度は正常な脳に対する割合および腫瘍が血液に対する割合は約３：１である。この低い特異性（特有性）は、正常組織の許容用量が制限因子であるため、ＢＰＡの腫瘍への最大用量を制限する。
したがって、腫瘍においてより長い保持時間を有し、かつ正常組織への最小の損傷で腫瘍細胞を選択的に標的とし破壊する新規な化合物を開発する必要がある。
α−アミノ酸はタンパク質の主成分であり、生物において最も重要なアミノ酸であり、ＡＴＰの産生および神経伝達の過程において非常に重要な役割を果たす。さらに、α−アミノ酸はまた、癌細胞の生存および増殖にとって重要な栄養素でもある。α−アミノ酸中の−ＣＯＯＨは−ＢＦ３で置換されると、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物が得られ、それは、α−アミノ酸の等電子化合物である。研究により、細胞がα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物を摂取する経路がα−アミノ酸と同じであり、いずれも酵素媒介経路によるものであり、かつ両方が同じトランスポーターを有することを示す。α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、ＢＮＣＴ用の新しいホウ素キャリア化合物の設計において強い関心を引き起こし、該化合物の安定性が高く、標的性が高く、および腫瘍細胞における高濃縮度を有する。ＦＤＧと比較し、炎症領域においてこの化合物への吸収はほとんど無視することができる。さらに、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は合成しやすく、一般に、対応するボロン酸エステルを酸性条件下でＫＨＦ２と反応させることによって調製される。
さらに、ＢＮＣＴにおいて^１８Ｆでマークされたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、放射線治療容積内の腫瘍と全ての組織中および周囲のホウ素濃度および分布は、照射前および照射中に非侵襲的かつ迅速に決定することができる。該診断情報は、高レベルのホウ素を含むことが知られている組織領域への超熱中性子の暴露を低減することによって、ホウ素中性子捕捉療法をより迅速に、より正確に、より安全に行うことを可能にする。
以下は、具体的な実施例を参照しながらα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物をさらに詳細に説明する。
実施例１ Ｐｈｅ−ＢＦ_３調製

【化5】

ベンジルボレート（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）溶液、ＨＣｌ（０．２ｍｍｏｌ、０．０３ｍＬ）溶液、０．１ｍＬのＭｅＣＮ溶液を１．５ｍＬのマイクロリアクターに加え、室温で２ｈ反応させ、粗生成物Ｐｈｅ−ＢＦ_３を得る。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製し、Ｐｈｅ−ＢＦ_３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δｐｐｍ７．３０（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）；［Ｍ−Ｈ］⁻１８８．０９０１、Found:１８８．０５８９。
本発明による化合物のインビトロ研究
本実施例１の精製材料（以下、Ｐｈｅ−ＢＦ_３と呼ばれる）に対して行われたインビトロ試験は、４つの異なるヒト由来腫瘍細胞株Ｕ３４３ｍｇａ、ヒト肝癌細胞株Ｈｅｐ３Ｂ、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ７およびヒト肉腫細胞株４ＳＳを採用する。細胞をコーティングされない組織培養皿上に平坦に置き、かつ３７℃で、５％ＣＯ_２で平衡化した湿った空気インキュベーターで培養する（前記培地に１０％のＦＣＳおよびＰＥＳＴ（ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬ）を添加した）。細胞を通過させるために、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５％のトリプシンおよび０．０２％のＥＤＴＡを含み、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））でトリプシン処理を行う。
実施例２ Ｐｈｅ−ＢＦ_３の細胞摂取
Ｕ３４３ｍｇａ細胞をＰｅｔｒｉ培養皿上で７５％の細胞密度で平坦に置き、かつ組織培地に溶解した１，４−ジヒドロキシボリルフェニルアラニン（ＢＰＡ）またはＰｈｅ−ＢＦ_３で６時間インキュベートする。２種類のホウ素含有化合物はいずれもホウ素含有量（５×１０^−４ｍｏｌ／Ｌホウ素）に対して等モル濃度で添加しかつ組織培地に溶解する。ホウ素含有組織培地を除去し、および細胞から過剰の培地を洗浄するために、冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ緩衝液）を添加することによって、インキュベーションを終了させる。ゴム箒を使用して培養皿からそれらをすくい取りすることによってすぐに細胞を収穫し、それらを冷ＰＢＳで回収し、かつ遠心分離により沈殿させる。
Ｂｒａｄｆｏｒｄ標準プログラムに従って細胞サンプルに対して全タンパク質分析を行う。直流プラズモン原子発光分光法（ＤＣＰ−ＡＥＳ）によって沈殿細胞に対してホウ素分析を行う。６０℃で硫酸／硝酸（１／１）を用いてサンプル（５０〜１３０ｍｇ）を消化する。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および水を添加して、５０ｍｇ組織／ｍＬ、１５％全酸ｖ／ｖおよび５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ｖ／ｖの濃度を得る。ホウ素濃度は既知の対照サンプルに基づく。結果は以下の表１に示す。表１から分かるように、Ｐｈｅ−ＢＦ_３はホウ素フェニルアラニン（ＢＰＡ）とするホウ素への摂取より優れる。

【表1】

実施例３ 異なる腫瘍細胞によるＰｈｅ−ＢＦ_３への摂取
Ｕ３４３ｍｇａ、Ｈｅｐ３Ｂ、ＭＣＦ７および４ＳＳという４つのヒト由来の異なる腫瘍細胞株を、４０〜５０％（低）および９０〜１００％（高）の細胞密度でＰｅｔｒｉ培養皿上に平坦に置き、上記のように組織培地に溶解したＰｈｅ−ＢＦ_３で６時間インキュベートする。ホウ素含有組織培地を除去し、および細胞から過剰の培地を洗浄するために、冷ＰＢＳ緩衝液を添加することによって、インキュベーションを終了させる。ゴム箒を使用して培養皿からそれらをすくい取りすることによってすぐに細胞を収穫し、それらを冷ＰＢＳで回収し、かつ遠心分離により沈殿させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ標準プログラムに従って細胞サンプルに対して全タンパク質分析を行う（上記のように）。結果は以下の表２に示す。低および高細胞密度で試験したすべての４つのヒトの腫瘍細胞株（神経膠芽細胞腫（Ｕ３４３ｍｇａ）、肝癌（Ｈｅｐ３Ｂ）、乳癌（ＭＣＦ７）、肉腫（４ＳＳ））の比較について、Ｐｈｅ−ＢＦ_３が非常に効率的なホウ素キャリアであると発見される。

【表2】

実施例４ Ｐｈｅ−ＢＦ_３の細胞内保持
Ｕ３４３ｍｇａ細胞をＰｅｔｒｉ培養皿上で７５％の細胞密度で平坦に置き、かつ組織培地に溶解した１，４−ジヒドロキシボリルフェニルアラニン（ＢＰＡ）またはＰｈｅ−ＢＦ_３で１８時間インキュベートする。２種類のホウ素含有化合物はいずれもホウ素含有量（５×１０^−４ｍｏｌ／Ｌホウ素）に対して等モル濃度で添加する。ホウ素含有培地をホウ素フリー培地で置き換えることによって、インキュベーションを終了させる。細胞サンプルは、それぞれ０、２および７時間の時点でそれぞれ採取され、ここで、０時点はホウ素化合物とのわずか１８時間のインキュベーションを表す。

【0032】

細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、かつゴム箒を使用して培養皿からそれらをすくい取りすることによってすぐに細胞を収穫し、それらを冷ＰＢＳの中で回収し、かつ遠心分離により沈殿させる。上記操作と同様に、細胞沈殿に対して全タンパク質およびホウ素含有量の分析を行う。結果は以下の表３に示す。細胞内の摂取と共に、培地中のＩａが完全に消耗されてから７時間後、腫瘍細胞中に保持された式（Ｉ）の化合物は総摂取量の５０％である。

【表3】

要約すると、実施例２〜４に示すように、化合物Ｐｈｅ−ＢＦ_３は、既にインビトロ試験で期待された結果を示し、それが腫瘍細胞の摂取、蓄積および保持においていずれもＢＰＡより優れる。
実施例５ Ｐｈｅ−ＢＦ_３細胞毒性研究試験
ペプチドウシ血清を含む細胞培養液を３７℃で２４時間培養する。継代培養したマウス線維芽細胞Ｌ−９２９細胞を、細胞培養液で１×１０５個／ｍＬの細胞懸濁液に調製し、該細胞懸濁液を９６ウェル細胞培養プレート（１００μｌ／ウェル）に接種し、３７℃で二酸化炭素インキュベーターに置いて２４時間培養する。細胞が付着成長した後、上清液を除去し、対照液（化合物Ｉａを含まない）を添加し、試験群（Ｐｈｅ−ＢＦ_３の濃度は５ｍｍｏｌ／Ｌである）の培養液を交換し、３７℃の二酸化炭素インキュベーターに置いて培養し続ける。２日後に取り出して、ＭＴＴ溶液を加えて４時間培養し続ける。原液を吸引し、ＤＭＳＯを加え、１０分間振盪する。６３０ｎｍの波長で酵素結合免疫検出器を用いてその吸光度値を測定し、かつその吸光度に基づいて式に従って細胞の相対増殖度（ＲＧＲ）を計算する。結果は以下の表４に示す。

【表4】

【表5】

結論：表５から分かるように、Ｐｈｅ−ＢＦ_３はいずれの毒性の徴候を示されない。

【0033】

本発明の開示するホウ素中性子捕捉療法システム及び本発明別の方面で開示した腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用は、上記実施例に記載の内容および図示の構造に限定されるものではない。本発明の基礎上にその構成要素の材料、形状、および位置に対して行われる明らかな変化、置換、または改変は、いずれも本発明の保護範囲内である。

【図1】

【図2】